JP2016518403A - トレハロースの非経口投与によるタンパク質凝集ミオパシーおよび神経変性疾患の治療 - Google Patents
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Abstract
Description
トリヌクレオチド反復配列突然変異から生じる数グループの疾患が知られている。これらの疾患は突然変異した遺伝子にコードされた特定のタンパク質中のアミノ酸の異常なストレッチを特徴とする。突然変異タンパク質は細胞中で凝集し、典型的な細胞毒性細胞封入体を生じる。
(a) 医薬的に許容されるトレハロースまたはその活性誘導体;
(b) 少なくとも1の医薬的に許容される添加剤、担体、賦形剤、および希釈剤;
(c) 該トレハロースと該添加剤、担体、賦形剤、および希釈剤の少なくとも1を混合することにより該トレハロースの注射可能水性溶液を製造するための手段;
(d) 該注射可能溶液を必要とする患者に非経口投与する手段;
(e) 使用説明書。
添加剤および希釈剤は当該分野でよく知られている。
したがって、ある態様において、本明細書に記載の医薬製剤は0.74エンドトキシン単位/ml溶液未満を含む。
したがって、他の態様において、本明細書に記載のトレハロースの治療的有効量は、各単回注射につき約1g〜約100g、および約1g/kg該対象体重/日以下である。
ある態様において、本明細書に記載の頻度は1日に1回〜1月に1回であり、すなわち、治療的有効量の該トレハロースまたはそれを含む医薬製剤を1日に1回〜1月に1回の頻度で投与する。
(a) 医薬的に許容されるトレハロースまたはその活性誘導体;
(b) 少なくとも1の医薬的に許容される添加剤、担体、賦形剤、および希釈剤;
(c) 該トレハロースと該添加剤、担体、賦形剤、および希釈剤の少なくとも1を混合することにより該トレハロースの注射可能水性溶液を製造するための手段;
(d) 該注射可能溶液を必要とする患者に非経口投与する手段;
(d) 使用説明書。
さらなる詳述なしに、当業者は先の説明を用いて本発明を最大限に利用することができると考えられる。したがって、下記の好ましい特定の態様は単なる例示であって、本発明なんら限定するものではないと解釈すべきである。
トレハロース二水和物を2つの異なる市販供給源(HayashibaraおよびPfanstiehl)から得た。試料を分析するまで室温に保ち、許容された方法で分析し詳細を検証した。結果を下記表1に示す。
表1トレハロース二水和物の分析
トレハロースを含む製剤を、無菌条件下でトレハロース二水和物を水に溶解して製造し、得られた透明無色の液体を分析しあらゆる不純物または夾雑物を同定する。
雄Sprague-Dawley(SD)ラットにおけるトレハロースの血漿および筋肉濃度を静脈内ボーラス(IV)および経口胃管栄養(PO)投与後に測定した。
試験のすべての適用部分を動物ケアと福祉に関する以下の規制および指針で確認した:「Guide for the Care and Use of Laboratory Animals」、National Research Council ILAR、1996年改訂で報告されたAAALAC International(国際実験動物ケア評価認証協会)およびNIHの指針。
本試験は42匹のSDラット(雄、体重250〜350g、the Shanghai SLAC Laboratory Animal Co. Ltd.)を含んだ。動物に用量5ml/kgでトレハロース製剤(無菌水中のトレハロース二水和物200mg/mL)を静脈内または経口投与し、名目用量1gr/kgを達成した。
各用量の投与後に血液試料を採取し、血漿を得た。筋肉試料(後肢筋肉)を採取し、ホモゲナイズした。血漿および筋肉ホモゲネート試料中のトレハロース濃度を適当な生物分析LC/MS/MS法により分析した。
トレハロースの血漿濃度データをWinNonlinソフトウエアプログラム(バージョン6.3、Pharsight、Mountain View、CA)を用いる非コンパートメント薬物動態分析にかけた。0時インターセプト濃度(C0)、分布容量(Vdss)、クリアランス(Cl)、ピーク血漿濃度(Cmax)、および対応するピーク時間(Tmax)、終末相半減期(T1/2)、0時〜最終時点の平均滞留時間(MRT)(MRT0-last)、0時〜無限大のMRT(MRT0-inf)、0時〜最終時点の血漿濃度-時間曲線下面積(AUC)(AUC0-last)、および0時〜無限大のAUC(AUC0-inf)を線形/対数台形公式を用いて計算した。実際のサンプリング時間と名目サンプリング時間の間に5%より大きいいかなる偏差もなかったので、名目サンプリング時間を用いてすべての薬物動態パラメーターを計算した。血漿濃度に対する筋肉濃度値、および筋肉対血漿濃度およびAUC比の値(M/P比)の両方を計算した。
雄SDラットに1000mg/kgのトレハロース二水和物溶液(200mgトレハロース二水和物/1mL滅菌水)を単回静脈内または経口投与後の血漿および筋肉中のトレハロースの薬物動態パラメーターを下記表3に示す。
容量分布(Vdss)は0.685L/kgであった。平均血漿暴露AUC0-last(48hr)は778,000ng・hr/mLであった。
雄SDラットに1000mg/kgの滅菌水中トレハロース二水和物溶液を静脈内または経口投与後の血漿および筋肉組織中のトレハロースを測定した。また、薬剤処置群の試験動物から得た各試料で血漿グルコースをモニターした。以下のように結論できる:
最初に、IV投与後のトレハロースの総クリアランス(Cl)は17.2mL/min/kgであり、肝臓血流量の約31.3%(肝除去率の中等度の値)を占めた。VdssおよびT1/2はそれぞれ0.685L/kgおよび2.07時間であった。平均血漿暴露AUC0-lastは778,000ng・hr/mLであった。
最後に、ラットはトレハロース二水和物に所定の用量で十分耐容性であることがわかった。
静脈内投与した製剤中のエンドトキシンの最大許容レベルは5エンドトキシン単位(EU)/kg体重/時間(5EU/kg/hr)であると認められる。トレハロース製剤(トレハロース二水和物の滅菌水溶液)の理論的最大エンドトキシンレベルIV/kg体重/時間(K)を決定するために、下記計算を行った:
トレハロースの安全性および耐容性を下記のごとく広範に検討した。トレハロースの半数致死量(LD50)をマウス、ラット、およびイヌで試験した。いずれの種も経口および静脈内投与後にいかなる毒性の兆候も示さず、死亡もなかった。結果を下記表5にまとめる。
表5 動物におけるトレハロースのLD50
OPMDの症状を緩和しまたはOPMD患者の悪化を遅らせるトレハロースの潜在的有用性をヒト患者の臨床試験で現在実験中である。
該試験は、3医療センターで実施する眼咽頭型筋ジストロフィー(OPMD)IV患者のトレハロース水性注射可能溶液による治療の無作為化、二重盲検、用量増加、および並行群間用量制御試験である。
スクリーニング期間(第−4週/第−28日〜第0週/第0日)
スクリーニング評価は、「評価のスケジュール」に記載の治療開始前28日以内に2回の来院で行う。
すべての適格患者は試験治療を1週間に1回受ける。
最初に、すべての適格患者に1週間あたり10%(w/v)注射可能水溶液のトレハロース(8g)の1用量(80ml溶液)を静脈内投与する。これに次いで、次の週に10%(w/v)注射可能水溶液の単回トレハロース用量(15g)を静脈内投与した。安全性の検討後、後の週の次の来院時に患者を15gまたは30gのトレハロース(水性10%(w/v)溶液)を24週間投与する1:1の比(二重盲検)に無作為化する。最初の4注入を専門家の指示のもと診療所で行う。患者は「処置のスケジュール」に記載のごとく薬剤注入と試験評価のために1月に1回診療所に戻る。すべての他の1週間に1回の注入は患者の家または診療所で行うことができる。
治療期間2(第25週〜第72週)
患者にトレハロース水性注射可能溶液の1週間に1回のIV注入を続ける。
患者は、第24週の最終投与後4週間、治療後の経過観察で来院する。
最大15名までの成人OPMD患者を3試験センターのそれぞれでの試験に登録する。合計で最小42名の患者を登録する。処置を受けないコントロール群を加えることができる。
1. 男性および女性
2. 年齢18〜80歳(含む)
3. 遺伝的にOPMDと診断
4. 中等度の嚥下障害(スクリーニング時および最初の投与日(薬剤投与前)に異常飲水試験)
5. 患者は、歩行可能で、筋肉の機能および強度評価を行うことができなければならない。
6. 本試験に参加するためのインフォームドコンセントを書面で与える患者。
7. 肥満度指数(BMI) <30kg/m2
8. 出産可能性のある女性患者はスクリーニングで血清妊娠検査で陰性でなければならない。
9. 男性および女性は許容される受胎調節に同意しなければならない。
1. 1型または2型糖尿病
2. 他の大きな疾患、例えば腎不全(クレアチニンクリアランス<60ml/min)、肝不全、および慢性肝疾患(例えばB型またはC型肝炎)、HIV担体、結核、SLE、リウマチ性多発性関節炎、結合組織病。
3. コントロール不良の心臓病、例えばCHF
4. 他の神経筋疾患
5. 他の食道嚥下障害関連疾患:例えば、胃食道逆流(GERD)、機械的または化学的外傷による食道狭窄、感染症(例えば食道モリニア症)、薬剤性嚥下障害(例えばビスホスホネート)、食道輪および膜、食道の痙性運動障害
6. 悪性腫瘍の病歴
7. 頸部放射線照射の病歴
8. 妊娠または現在授乳中の女性
9. 肥満(BMI>30)および関連病状
10. 以前に喉頭筋切除術
11. 過去12カ月間に10%以上の体重減少
12. 注射による何らかの成分への既知の過敏症。
10%(w/v)トレハロースIV溶液を1週間に1回、単回注射で72週間投与する。該溶液を約70〜約120分間かけて送達する。第1週の初期用量/注射は8gトレハロースである。第2週の用量は15gで第3〜72週の用量は15または30gである。
一次安全性エンドポイントは、トレハロース注射可能溶液を投与後の臨床的に有意な検査所見の異常を含む有害事象(AE)の頻度、重症度、および持続時間である。
安全性は、AEおよび併用薬;身体検査;バイタルサイン(投与前、投与中30分毎、および投与後30分間)に基づいて評価する。検査には、全血球算定(CBC)、電解質(Na、K、Cl)、BUN、クレアチニン、グルコース、肝機能検査(ALT、AST、総ビリルビン、直接ビリルビン、アルカリホスファターゼ、および血清アルブミン)、および尿検査が含まれる。
下記疾患マーカーを特定の時間に評価する:
・嚥下機能評価スコア(ビデオ蛍光観察を用いる)
・SWAL-QOL
・筋肉定時機能および強度評価
体重と飲酒をさらに評価することがある。
経皮的針生検(Percutaneous Core Needle Biopsy)(PCNB)を行い、組織学的検査用に筋繊維を得る。
トレハロースの薬物動態を患者で15gまたは30gトレハロースの用量で評価する。トレハロースの血中濃度を投与前(薬剤投与前60分以下)と、投与開始後30分間毎に5時間またはグルコースレベルが正常にもどるまで(いずれかが最初に生じるまで)測定する。
本発明をその詳細な説明と共に記載したが、前記説明は例示であって本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によって定義される。他の局面、利点、および修飾は下記特許請求の範囲の範囲内である。
Claims (59)
- それを必要とするヒト対象の筋細胞、ニューロン、および他の細胞、または細胞外コンパートメントにおける異常なタンパク質凝集および/または封入体形成と関連する疾患、または少なくとも1のその関連症状の治療または緩和方法であって、該対象に、治療的有効量のトレハロースまたは治療的有効量のトレハロースを含む医薬製剤を非経口投与することを含む方法。
- 該疾患がポリアラニン凝集障害、ポリグルタミン凝集障害、およびタウオパシーのいずれかである請求項1記載の方法。
- 該疾患が、眼咽頭筋ジストロフィー(OPMD)、脊髄小脳変性症(SCA)、フリードライヒ運動失調症、球脊髄性筋萎縮症(SBMA)、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、および筋萎縮性側索硬化症(ALS)、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症(DRPLA)、ピック病、大脳皮質基底核変性症(CBD)、進行性核上性麻痺(PSP)、および17番染色体関連前頭側頭型認知症およびパーキンソン症候群(FTDP-17)のいずれかである請求項1または2記載の方法。
- 該医薬製剤が非経口投与用の注射可能溶液である請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- 該医薬製剤が唯一の活性成分としてトレハロースを含み、所望によりさらに少なくとも1の医薬的に許容される添加剤、担体、賦形剤、または希釈剤を含む請求項1〜4のいずれかに記載の方法。
- 該製剤中のトレハロース濃度が約0.1%(w/v)〜約50%(w/v)である先の請求項のいずれかに記載の方法。
- 該製剤中のトレハロースの濃度が約10%(w/v)である先の請求項のいずれかに記載の方法。
- トレハロースを含む医薬製剤が約280〜約330 mOsm/Kgの重量モル濃度を有する先の請求項のいずれかに記載の方法。
- 該投与が静脈内、筋肉内、および腹腔内投与のいずれかである請求項1〜8のいずれかに記載の方法。
- 該医薬製剤が0.74エンドトキシン単位/ml溶液未満を含む先の請求項のいずれかに記載の方法。
- 該治療的有効量のトレハロースが各単回注射につき約1g〜約100gであり、約1g/kg該対象体重/日以下である先の請求項のいずれかに記載の方法。
- 該治療的有効量のトレハロースまたはそれを含む医薬製剤を慢性的に投与する請求項1〜11のいずれかに記載の方法。
- 該治療的有効量のトレハロースまたはそれを含む医薬製剤を1日に1回〜1月に1回の頻度で投与する請求項1〜12のいずれかに記載の方法。
- 該治療的有効量のトレハロースまたは該医薬製剤中に含まれるトレハロースを、トレハロース約10mg/kg/日〜約1g/kg/日で1日に1回投与する請求項13記載の方法。
- 該治療的有効量のトレハロースまたは該医薬製剤中に含まれるトレハロースを1週間に1回、単回注射で投与する請求項1〜12のいずれかに記載の方法。
- 該治療的有効量のトレハロースまたはそれを含む医薬組成物を、約5〜約35gトレハロースの単回用量で静脈内投与し、該投与が1日に1回、1日おきに、1週間に2回、1週間に1回、2週間に1回、3週間に1回、または1月に1回でありうる請求項13または15記載の方法。
- 該治療的有効量のトレハロースまたは該医薬製剤中に含まれるトレハロースを、5、8、15、30、40、または50gトレハロースの単回用量で投与する請求項13または15に記載の方法。
- 該医薬製剤が注射可能溶液であり、投与速度を最大エンドトキシンレベルが5エンドトキシン単位/kg体重/時間未満であるようにする請求項1〜17のいずれかに記載の方法。
- 静脈内投与に適応した該医薬製剤中に含まれる該治療的有効量のトレハロースの投与を約75〜約120分間以内、具体的には90分間未満に完結する請求項1〜18のいずれかに記載の方法。
- 該投与が、等用量、または徐々に増加する用量、または徐々に減少する用量のトレハロースまたはそれを含む医薬製剤の投与計画を含む請求項12〜19のいずれかに記載の方法。
- 該治療的有効量のトレハロースまたはそれを含む医薬製剤を定期的に投与する請求項1〜11のいずれかに記載の方法。
- それを必要とするヒト対象の筋細胞、ニューロン、および他の細胞、または細胞外コンパートメントにおける異常なタンパク質凝集および/または封入体形成と関連する疾患、または少なくとも1のその関連症状の治療または緩和方法であって該対象に治療的有効量のトレハロースまたはそれを含む医薬製剤を非経口投与することを含む方法、に用いるためのトレハロースまたはそれを含む医薬製剤。
- 該疾患がポリアラニン凝集障害、ポリグルタミン凝集障害、およびタウオパシーのいずれかである請求項22に記載のごとく用いるためのトレハロースまたはそれを含む医薬製剤。
- 該疾患が、眼咽頭筋ジストロフィー(OPMD)、脊髄小脳性運動失調(SCA)、フリードライヒ運動失調症、球脊髄性筋萎縮症(SBMA)、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症(DRPLA)、ピック病、大脳皮質基底核変性症(CBD)、進行性核上性麻痺(PSP)、および17番染色体関連前頭側頭型認知症およびパーキンソン症候群(FTDP-17)のいずれかである請求項22または23に記載のごとく用いるためのトレハロースまたはそれを含む医薬製剤。
- 該医薬製剤が非経口投与用の注射可能溶液である請求項22〜24のいずれかに記載のごとく用いるためのトレハロースまたはそれを含む医薬製剤。
- 該医薬製剤が唯一の活性成分としてトレハロースを含み、所望によりさらに少なくとも1の医薬的に許容される添加剤、担体、賦形剤、または希釈剤を含む請求項22〜25のいずれかに記載のごとく用いるためのトレハロースまたはそれを含む医薬製剤。
- 該製剤中のトレハロース濃度が約0.1%(w/v)〜約50%(w/v)である請求項22〜26のいずれかに記載のごとく用いるためのトレハロースまたはそれを含む医薬製剤。
- 該製剤中のトレハロース濃度が約10%(w/v)である請求項22〜27のいずれかに記載のごとく用いるためのトレハロースまたはそれを含む医薬製剤。
- トレハロースを含む医薬製剤が約280〜330mOsm/Kgの重量モル濃度を有する請求項22〜28のいずれかに記載のごとく用いるためのトレハロースまたはそれを含む医薬製剤。
- 該投与が、静脈内、筋肉内、および腹腔内投与のいずれかである請求項22〜29のいずれかに記載のごとく用いるためのトレハロースまたはそれを含む医薬製剤。
- 該医薬製剤が0.74エンドトキシン単位/ml溶液未満を含む請求項22〜30のいずれかに記載のごとく用いるためのトレハロースまたはそれを含む医薬製剤。
- 該治療的有効量のトレハロースが各単回注射につき約1g〜約100gであり、約1g/Kg該対象体重/日以下である請求項22〜31のいずれかに記載のごとく用いるためのトレハロースまたはそれを含む医薬製剤。
- 該治療的有効量のトレハロースまたはそれを含む医薬製剤を慢性的に投与する請求項22〜32のいずれかに記載のごとく用いるためのトレハロースまたはそれを含む医薬製剤。
- 該治療的有効量のトレハロースまたはそれを含む医薬製剤を1日に1回〜1月に1回の頻度で投与する請求項22〜33のいずれかに記載のごとく用いるためのトレハロースまたはそれを含む医薬製剤。
- 該治療的有効量のトレハロースまたは該医薬製剤中に含まれるトレハロースを1日に1回、約10mg/kg/日〜約1g/kg/日のトレハロースで投与する請求項34に記載のごとく用いるためのトレハロースまたはそれを含む医薬製剤。
- 該治療的有効量のトレハロースまたは該医薬製剤中に含まれるトレハロースを1週間に1回、単回注射で投与する請求項22〜33のいずれかに記載のごとく用いるためのトレハロースまたはそれを含む医薬製剤。
- 該治療的有効量のトレハロースまたは該医薬製剤中に含まれるトレハロースを、約5〜約35gのトレハロースの単回用量で、1日に1回、1日おきに、1週間に2回、1週間に1回、2週間に1回、3週間に1回、または1月に1回、静脈内投与する請求項34または36に記載のごとく用いるためのトレハロースまたはそれを含む医薬製剤。
- 該治療的有効量のトレハロースまたは該医薬製剤中に含まれるトレハロースを5、8、15、30、40、または50gのトレハロースの単回用量で投与する請求項34または36に記載のごとく用いるためのトレハロースまたはそれを含む医薬製剤。
- 該治療的有効量のトレハロースまたはそれを含む医薬製剤が注射可能溶液であり、投与速度を最大エンドトキシンレベルが5エンドトキシン単位/kg体重/時間未満であるようにする、請求項22〜38のいずれかに記載のごとく用いるためのトレハロースまたはそれを含む医薬製剤。
- 該治療的有効量のトレハロースまたはそれを含む医薬製剤が静脈内投与に適しており、該投与が約75〜約120分間以内、特に90分間未満に完結する請求項22〜39のいずれかに記載のごとく用いるためのトレハロースまたはそれを含む医薬製剤。
- 該投与が、等用量、または徐々に増加する用量、または徐々に減少する用量のトレハロースまたはそれを含む医薬製剤の投与計画を含む請求項33〜40のいずれかに記載のごとく用いるためのトレハロースまたはそれを含む医薬製剤。
- 該治療的有効量のトレハロースまたはそれを含む医薬製剤を定期的に投与する請求項22〜32のいずれかに記載のごとく用いるためのトレハロースまたはそれを含む医薬製剤。
- pH約4.5〜7.0であり、0.74エンドトキシン単位/ml未満を含み、非経口投与に適している、治療的有効量のトレハロースを唯一の活性成分として含む水性医薬製剤。
- 静脈内、筋肉内、または腹腔内投与に適している請求項43記載の水性医薬製剤。
- 所望によりさらに少なくとも1の医薬的に許容される添加剤、担体、賦形剤、または希釈剤を含む請求項43または44記載の水性医薬製剤。
- トレハロース濃度が約0.1%(w/v)〜約50%(w/v)である請求項43〜45のいずれかに記載の水性医薬製剤。
- トレハロース濃度が約10%(w/v)である請求項43〜46のいずれかに記載の水性医薬製剤。
- 約280〜330mOsm/kgの重量モル濃度を有する請求項43〜47のいずれかに記載の水性医薬製剤。
- 1日に1回〜1月に1回の投与で投与される請求項43〜48のいずれかに記載の水性医薬製剤。
- 該治療的有効量のトレハロースが各1日1回の注射につき約1g〜約100gであり、約1g/kg該対象体重/日未満である請求項43〜47のいずれかに記載の水性医薬製剤。
- 約10mg/kg/日〜約1g/kg/日のトレハロースを1日1回投与する請求項43〜50のいずれかに記載の水性医薬製剤。
- 該製剤を1日に1回〜1月に1回の頻度でその中に含まれる約5〜約35gのトレハロースの用量で投与する請求項43〜51のいずれかに記載の水性医薬製剤。
- 1日に1回、1日おきに、1週間に2回、1週間に1回、2週間に1回、3週間に1回、または1月に1回投与するための請求項52記載の水性医薬製剤。
- 該用量が5、8、15、30、40、または50gである請求項53記載の水性医薬製剤。
- 投与速度を最大エンドトキシンレベルが5エンドトキシン単位/kg体重/時間未満になるようにする請求項43〜54のいずれかに記載の水性医薬製剤。
- 該投与を約75〜約120分間以内、特に90分間未満に完結する請求項43〜55のいずれかに記載の水性医薬製剤。
- 筋細胞、ニューロン、および他の細胞、または細胞外コンパートメントにおける異常なタンパク質凝集および/または封入体形成と関連する疾患を治療するため、またはそれを必要とするヒト対象におけるそれと関連する兆候または症状を緩和するための請求項43〜56のいずれかに記載の水性医薬製剤。
- 該疾患が、眼咽頭筋ジストロフィー(OPMD)、脊髄小脳性運動失調(SCA)、フリードライヒ運動失調症、球脊髄性筋萎縮症(SBMA)、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症(DRPLA)、ピック病、大脳皮質基底核変性症(CBD)、進行性核上性麻痺(PSP)、および17番染色体関連前頭側頭型認知症およびパーキンソン症候群(FTDP-17)のいずれかである請求項57記載の水性医薬製剤。
- 以下を含むキット:
(a) 医薬的に許容されるトレハロースまたはその活性誘導体;
(b) 少なくとも1の医薬的に許容される添加剤、担体、賦形剤、および希釈剤;
(c) 該トレハロースと該添加剤、担体、賦形剤、および希釈剤の少なくとも1を混合することにより該トレハロースの注射可能水性溶液を製造するための手段;
(d) 必要とする患者に該注射可能溶液を非経口投与する手段;
(e) 使用説明書。
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