KR20130098154A - 아밀로이드 또는 아밀로이드-유사 단백질과 관련된 질환의 치료를 위한 신규 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 알츠하이머 병과 같은, 아밀로이드 단백질과 관련된 장애 및 이상, 및 아밀로이드-유사 단백질과 관련된 질환 또는 병태의 그룹의 치료에 이용될 수 있는 신규 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 또한 시각계의 조직의 병리학적 이상/변화와 관련된 안구 질환의 치료에 사용될 수 있다. 본 발명은 또한 아밀로이드 및/또는 아밀로이드-유사 단백질과 관련된 질환 또는 병태의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 이들 화합물의 용도 및 이들 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 아밀로이드 및/또는 아밀로이드-유사 단백질과 관련된 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법 또한 기재된다.

Description

아밀로이드 또는 아밀로이드-유사 단백질과 관련된 질환의 치료를 위한 신규 화합물{NOVEL COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF DISEASES ASSOCIATED WITH AMYLOID OR AMYLOID-LIKE PROTEINS}
본 발명은 알츠하이머병(Alzheimer's Disease)과 같은 아밀로이드 단백질과 관련된 장애 및 이상(abnormality), 및 아밀로이드-유사 단백질과 관련된 질환 또는 병태(condition)의 그룹의 치료에 이용될 수 있는 신규 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 화합물들을 포함하는 약학적 조성물 및 아밀로이드 또는 아밀로이드-유사 단백질과 관련된 질환 또는 병태의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 이들 화합물들의 용도에 관한 것이다. 아밀로이드 또는 아밀로이드-유사 단백질과 관련된 질환 또는 병태의 치료 방법 또한 기재된다.
본 발명의 화합물들은 또한 시각계의 조직에서의 병리학적 이상/변화와 관련된, 특히 신경 분해(neuronal degradation)와 같은, 시각계의 조직에서의 아밀로이드-베타-관련 병리학적 이상/변화와 관련된 안구 질환의 치료에 사용될 수 있다. 상기 병리학적 이상은, 예를 들어, 피질 시각 결손(cortical visual deficit)을 가져오는 시각 피질; 녹내장을 가져오는 시신경 및 전안방(anterior chamber); 베타-아밀로이드 침착에 기인한 백내장을 가져오는 수정체; 안구 아밀로이드증(amyloidosis)을 가져오는 유리체; 원발성 망막 변성 및 황반 변성, 예컨대 연령-관련 황반 변성을 가져오는 망막; 시신경 드루젠(drusen), 시각 신경병증 및 시신경염을 가져오는 시신경; 및 격자 이영양증(lattice dystrophy)을 가져오는 각막과 같이 눈의 여러 조직들에서 발생할 수 있다.
많은 노화 질환은 아밀로이드 또는 아밀로이드-유사 단백질에 기반하거나 또는 이와 관련되고, 질환의 발병기전뿐만 아니라 진행에 기여하는 아밀로이드 또는 아밀로이드-유사 물질의 세포외 침착물의 형성을 일부 특징으로 한다. 이들 질환은, 이에 한정되는 것은 아니지만 신경계 장애, 예컨대 알츠하이머병(AD), 인지 기억 능력의 손실을 특징으로 하는 질환 또는 병태, 예컨대, 예를 들어 경도 인지 장애(MCI), 루이 소체 치매(Lewy body dementia), 다운증후군(Down's syndrome), 아밀로이드증성 유전성 뇌출혈(네덜란드형)(hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis(Dutch type)); 괌 파킨슨-치매 복합증(Guam Parkinson-Dementia complex)을 포함한다. 아밀로이드-유사 단백질에 기반하거나 또는 이와 관련된 다른 질환으로는 진행성 핵상 마비(progressive supranuclear palsy), 다발성 경화증(multiple sclerosis); 크로이츠펠트 야콥병(Creutzfeld Jacob disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), HIV-관련 치매, 근육위축가쪽경화증(ALS; amyotropic lateral sclerosis), 봉입체 근염(inclusion-body myositis, IBM), 성인 발병형 당뇨병(Adult Onset Diabetes); 노인성 심아밀로이드증(senile cardiac amyloidosis); 내분비 종양, 및 안구의 상이한 조직들, 예컨대 피질 시각 결손을 포함하는 시각 피질; 녹내장을 포함하는, 시신경 및 전안방(anterior chamber); 베타-아밀로이드 침착에 기인한 백내장을 포함하는 수정체; 안구 아밀로이드증(amyloidosis)을 포함하는 유리체; 원발성 망막 변성 및 황반 변성, 특히 연령-관련 황반 변성을 포함하는 망막; 시신경 드루젠(drusen), 시각 신경병증 및 시신경염을 포함하는 시신경; 및 격자 이영양증을 포함하는 각막을 타겟으로 하는 아밀로이드-관련 안구 질환들을 포함하는, 그 밖의 질환이 있다.
비록 이들 질환의 발병기전은 다양할 수 있지만, 이들의 특징적인 침착물은 종종 많은 공통의(shared) 분자 성분을 함유한다. 상당한 정도로, 이는 전-염증성(pro-inflammatory) 경로의 국부적 활성화에 기여할 수 있어, 활성화된 보체 성분(complement component), 급성기 반응물질(acute phase reactant), 면역 조절물질(immune modulator), 및 다른 염증 매개체(inflammatory mediator)의 동시 침착(concurrent deposition)을 가져올 수 있다.
알츠하이머병(AD)은 뇌 내 단백질의 이상 침착물의 축적물인 아밀로이드 플라크에 기인하는 것으로 주로 생각되는 신경계 장애이다. 병에 걸린 개체의 뇌에서 발견되는 가장 흔한 아밀로이드의 유형은 주로 Aβ 피브릴(fibril)로 구성된다. 과학적 증거는, 플라크에서의 베타-아밀로이드 단백질의 생산 및 축적의 증가가 신경 세포 사멸을 초래한다는 것을 증명하고 있는데, 신경 세포의 사멸은 AD의 발생 및 진행에 기여한다. 이어서, 중요한(strategic) 뇌 영역에서의 신경세포의 상실은 신경 전달 물질의 감소와 기억의 손상을 유발한다. 플라크 형성에 주로 필수적인 단백질은 아밀로이드 전구체 단백질(APP) 및 2개의 프레세닐린(presenilin)(프레세닐린 Ⅰ 및 프레세닐린 Ⅱ)을 포함한다. 효소 β 및 γ 세크레타아제(secretase)에 의한, 대부분의 세포에서 구성적으로 발현되고 이화되는(catabolized) 아밀로이드 전구체 단백질(APP)의 순차적 분할(cleavage)은 39 내지 43 아미노산 Aβ 펩티드를 방출시킨다. APP의 분해는 마찬가지로 플라크로 응집하려는 그들의 경향을 증가시킨다. 응집체 축적 경향이 높은 것은 특히 Aβ(1-42) 단편(fragment)인데, 이는 그의 C-말단에서의 2개의 극소수성(very hydrophobic) 아미노산 잔기에 기인한다. 따라서, 상기 Aβ(1-42) 단편은 AD에서 신경 플라크(neutritic plaque) 형성의 개시에 주로 관여하고 또한 필수적이라고 여겨지며, 따라서 높은 병리적 가능성을 갖는 것으로 여겨진다. 따라서 아밀로이드 플라크 형성을 타겟으로 하고 분산시킬 수 있는 특이적 분자에 대한 필요성이 존재한다.
AD의 증상은 더디게 나타나며, 제1 증상은 단지 가벼운 건망증뿐일 수 있다. 이 단계에서, 개인은 최근의 사건, 활동, 잘 아는 사람들 또는 사물들의 이름을 잊어버릴 수 있으며, 간단한 수학 문제를 풀 수 없을 수도 있다. 질환이 진행함에 따라, 증상은 보다 쉽게 인지되고 AD에 걸린 사람 또는 그의 가족 구성원이 의학적 도움을 찾을 만큼 심각해진다. AD의 중간 단계의 증상은 몸치장(grooming)과 같은 간단한 일을 하는 법을 잊어버리는 것을 포함하고, 말하기, 이해하기, 읽기 또는 쓰기에서 문제점이 발생한다. 후반 단계의 AD 환자는 불안해하거나 또는 공격적이 될 수 있고, 집을 잃어버릴 수 있으며 결국 종합 간병을 필요로 한다.
현재, AD을 진단하기 위한 확실한 방법은 개체의 사망 후 부검에서 뇌 조직의 플라크 및 매듭(tangle)을 확인하는 것이 유일하다. 따라서, 사람이 아직 살아있는 동안, 의사는 "있을법한(possible)" 또는 "유력한(probable)" AD의 진단만을 수행할 수 있다. 현재의 방법을 사용하여, 내과의사는 "유력한" AD을 진단하기 위한 여러 도구를 이용하여 90 퍼센트 이하의 정확도로 AD을 진단할 수 있다. 내과의사는 사람의 전체적인 건강, 과거의 의료 문제, 및 일상 활동을 수행하며 갖는 모든 어려움의 히스토리(history)에 대해 질문한다. 기억력, 문제 해결, 집중력, 계산, 및 언어의 행동 테스트는 인지 퇴행의 정보를 제공하며, 혈액, 소변, 또는 척수액의 테스트 및 뇌 스캔과 같은 의학적 테스트는 일부 추가적 정보를 제공할 수 있다.
AD의 관리는 투약-기반 및 비투약 기반 치료로 구성된다. 질환의 근원적 과정의 변화(진행의 지연 또는 역행)를 목표로 한 치료는 그동안 대부분 실패해 왔다. 신경 세포의 화학적 전달자(신경전달물질), 특히 타크린(tacrine) 및 리바스티그민(rivastigmine)과 같은 콜린에스테라제 억제제(ChEI)의 결핍(결손), 또는 기능부전(malfunctioning)을 회복시키는 약은 증상의 개선을 나타내어 왔다. ChEI는 신경전달물질의 효소적 분해를 방해하여 뇌에서의 신경 신호를 전달할 수 있는 화학적 전달자의 양을 증가시킨다.
질환 초기 및 중기 단계의 일부 사람들을 위한 약물들인, 타크린 (COGNEX®, Morris Plains, NJ), 도네페질(donepezil) (ARICEPT®, Tokyo, JP), 리바스티그민 (EXELON®, East Hanover, NJ), 또는 갈란타민(galantamine) (REMINYL®, New Brunswick, NJ)은 제한된 시간 동안 일부 증상이 악화되는 것을 예방하는 것을 도울 수 있을 것이다. 다른 약물인, 메만틴(memantine) (NAMENDA®, New York, NY)은 중등도(moderate) 내지 중증 AD의 치료를 위해 승인되었다. 투약은 또한 AD의 정신병적 증상(manifestation)을 다룰(address) 수 있다. 또한, 일부 약은 불면, 초조, 방랑(wandering), 불안 및 우울증과 같은 AD의 행동 증상의 제어를 도울 수 있다. 이들 증상의 치료는 종종 환자를 보다 편안하게 만들고 또한 간병인에게는 간병이 보다 수월해지도록 한다. 불행히도, 현저한 치료 진보는 이 클래스의 제제가 위약(placebo)보다 일관적으로 나은 것으로 나타남에도 불구하고, 질환은 계속 진행되고, 정신 기능의 평균 효과는 그다지 크지 않다. 예를 들어, ChEI 등 AD 약물처치에 사용되는 다수의 약물은 위장관 기능장애, 간 독성 및 체중 감소를 포함하는 부작용도 갖는다.
아밀로이드-유사 단백질의 축적 및 침착에 기반하거나 또는 이와 관련된 기타 질환들로는 경도 인지 장애(MCI), 루이 소체 치매(LBD), 근육위축가쪽경화증(ALS), 봉입체 근염(IBM) 및 황반 변성, 특히 연령-관련 황반 변성(AMD)이 있다.
경도 인지 장애 (MCI)는 미묘하지만 측정가능한 기억 장애로서 가장 통상적으로 정의되는 일반적인 용어이다. MCI를 가진 사람들은 노화와 함께 통상적으로 예측되는 것보다 더 큰 기억력 문제를 경험하지만, 판단 또는 이성의 손상과 같은, 치매의 다른 증상을 보이지는 않는다.
루이 소체 치매(LBD)는 65세 이상의 사람들에서 발생할 수 있는 신경변성 장애이며, 이는 통상적으로 인지(사고) 장애 및 비정상적 행동 변화의 증상을 가져온다. 증상들은 인지 장애, 신경계 신호(neurological sign), 수면 장애, 및 자율신경 부전(autonomic failure)을 포함할 수 있다. 인지 장애는 대부분의 경우 LBD의 대표적인 특징이다. 환자들은 진행적으로 악화되는 의식장애(confusion)의 재발하는 에피소드를 가진다. 인지 능력의 기복은 종종 주의력 및 각성도의 정도가 바뀌는 것과 관련이 있다. 인지 장애 및 사고의 기복은 몇 분, 몇 시간, 또는 몇 일 동안 변할 수 있다.
근육위축가쪽경화증(ALS)은 상부 및 하부 운동 뉴런의 변성을 특징으로 한다. 일부 ALS 환자들에게서는, 치매 또는 실어증이 나타날 수 있다(ALS-D). 치매는 가장 통상적으로 전측두엽 치매(FTD)이며, 많은 이들 케이스들이 전두엽 및 측두엽의 표면층 및 치아 이랑(dentate gyrus)의 뉴런에 유비퀴틴-양성, 타우(tau)-음성 봉입을 갖는다.
봉입체 근염(IBM)은 50세 이상의 사람들에서 통상적으로 발견되는 큰 손상을 주는 질환이며, 근 섬유들에 염증이 진행되고, 위축되기 시작하지만 - 뇌는 손상받지 않고, 환자들은 그들의 완전한 사고력을 유지한다. 아밀로이드-β 단백질의 생성과 관련된 2개의 효소들이, 고령자의 이러한 가장 통상적인 진행성 근육 질환을 가진 환자들의 근 세포 내에서 증가하는 것으로 밝혀졌고, 아밀로이드-β도 또한 증가된다.
황반 변성은 흔한 안질환으로, 망막 (감광(light-sensitive) 세포가 뇌로 시각 신호를 보내는 눈 뒤쪽의 종이처럼 얇은 조직)의 중앙 구역인 황반의 악화(deterioration)를 유발한다. 선명하고, 맑은, '똑바른(straight ahead)' 시력은 황반에 의해 처리된다. 황반에의 손상은 맹점(blind spot) 및 흐려보임 또는 난시를 야기한다. 연령-관련 황반 변성(AMD)은 미국 내의 65세가 넘은 사람들에게서 시각 손상의 주된 원인이며, 백인 중 법적 맹인의 주요 원인이다. 약 180만명의 40세 이상의 미국인들이 진행된(advanced) AMD에 걸려 있으며, 중간(intermediate) AMD에 걸린 다른 730 만명의 사람들은 시력 상실에 대한 실질적 위험에 처해 있다. 정부는 2020년까지 290 만명의 사람이 진행된 AMD에 걸릴 것으로 추정한다. AMD의 희생자는 종종, 이와 같이 눈을 멀게 하는 병태의 치료 및 원인에 대해 알려진 바가 거의 없다는 것을 발견하고 놀라고 좌절한다.
황반 변성은, 건성 황반 변성(dry macular degeneration) 및 습성 황반 변성(wet macular degeneration)의 두 형태가 있다. 황반의 세포가 천천히 파괴되기 시작하는 건성 형태는, 황반 변성 사례의 85 퍼센트에서 진단된다. 한쪽 눈이 시력을 상실하고, 다른쪽 눈이 손상되지 않은 상태로 남을 수 있지만, 통상적으로 양쪽 눈 모두 AMD에 걸린다. 망막 아래의 황색 침착물인 드루젠(drusen)은, 건성 AMD의 통상적인 초기 징후이다. 진행된 건성 AMD 또는 습성 AMD의 발전 위험은 드루젠의 크기 또는 수가 증가할수록 증가한다. 건성 AMD는 진행하여, 질환의 습성 형태로 변하지 않고 시력 상실을 유발하는 것이 가능하다; 그러나, 초기 단계의 건성 AMD가 갑자기 습성 형태로 변화하는 것 또한 가능하다.
습성 형태는, 비록 사례의 15 퍼센트만을 차지하지만, 실명의 90퍼센트를 야기하고, 진행된 AMD로 여겨진다 (습성 AMD의 초기 또는 중기 단계는 없다). 습성 AMD는 언제나 건성 형태의 질환이 선행한다. 건성 형태가 악화되면, 일부 사람들은 황반 뒤에 비정상적인 혈관이 자라기 시작한다. 이들 혈관들은 매우 연약하여 유체와 혈액이 새게 되고(따라서, '습성' 황반 변성), 이는 황반에 대한 급속한 손상을 유발한다.
AMD의 건성 형태는 처음에 종종 약간 흐려보이는 것을 유발할 것이다. 그 후 특히 시야의 중심이 흐려지고, 질환이 진행될수록 이 영역은 더욱 커진다. 한쪽 눈만 걸렸다면 어떠한 증상도 인지하지 못할 수 있다. 습성 AMD에서는, 직선이 물결모양인 것처럼 보일 수 있고, 중심 시력 상실이 급속히 발생할 수 있다.
황반 변성의 진단은 일반적으로 확장된 눈 검사(dilated eye exam), 시력 테스트(visual acuity test), 및 AMD의 진단을 돕기 위한 안저검사(fundoscopy)로 불리는 절차를 이용하여 눈의 뒤쪽을 보는 것을 포함하고, 또한 - 만약 습성 AMD가 의심된다면 - 형광 혈관조영술(fluorescein angiography)도 수행될 수 있다. 만약 건성 AMD가 진행 단계에 도달했다면, 시력 상실을 예방할 수 있는 통용되는 치료는 존재하지 않는다. 그러나, 항산화제 및 아연의 특정 고용량 제형은, 중간 AMD의 진행된 단계로의 진행을 지연시키거나 또는 예방할 수 있다. 마큐젠(Macugen)®(페갑타닙 나트륨 주사액(pegaptanib sodium injection)), 레이저 광응고(laser photocoagulation) 및 광선역학요법(photodynamic therapy)은 황반에서의 비정상적인 혈관 성장 및 출혈을 제어할 수 있으며, 이는 습성 AMD에 걸린 일부 사람들에게 도움이 된다; 그러나, 이미 상실한 시력은 이들 기술에 의해 회복되지 않을 것이다. 시력이 이미 상실되었다면, 존재하는 저시력 보조기(low vision aid)가 삶의 질을 향상시키는데 도움될 수 있다.
연령-관련 황반 변성(AMD)의 최초의 징후 중 하나는 브루크막(Bruch's membrane; BM)과 망막색소상피(retinal pigmented epithelium; RPE)의 바닥판(basal lamina) 사이에 드루젠으로 알려진 세포외 침착물의 축적이다. Anderson 등에 의해 수행된 최근의 연구는 드루젠이 아밀로이드 베타를 함유하는 것을 확인하였다. (Experimental Eye Research 78 (2004) 243-256).
프리온은 신경변성 질환, 예컨대 양의 스크라피, 소의 소해면양뇌증 및 인간의 크로이츠펠트 야콥병을 일으킨다. 이 입자의 유일한 알려진 성분은 단백질의 스크라피 이소폼인, PrPSc이다. 비록 프리온은 증식하지만, 이들이 핵산을 보유한다는 어떠한 증거도 없다. PrPC가 심오한 입체형태적 변화를 수행하는 동안의 번역후(posttranslational) 프로세스에 의해, 비-감염성의 세포 단백질(cellular protein) PrPC로부터 PrPSc가 유도된다.
스크라피 단백질 PrPSc는 신경 변성에서 결정적인 역할을 갖고, 질환 진행 도중 다음과 같은 세 단계의 전이를 겪는다 : PrPC (단백질의 통상적인 세포내 이소폼) - PrPSc: 감염 형태(단백질의 스크라피 이소폼) - 단백질 PrP27-30.
그러한 일련의 일들이 크로이츠펠트 야콥병(CJD), 구루병(Kuru), 게르스트만-슈트로이슬러-샤인커 증후군(GSS), 남성의 치명적 가족성 불면증, 양 및 염소의 스크라피, 밍크의 뇌병증 및 소의 소해면양뇌증의 진행 도중에 일어난다.
세포의 비-독성 단백질(PrPC)은 신경에서 주로 발현되는 분자량 33000 내지 35000의 시알로당단백질(sialoglycoprotein)이다. 전술한 질환들에서, PrPC는 변형된 형태(PrPSc)로 변환되며, 이는 프로테아제 소화에 대한 상대적인 내성에 의해 그 정상의 동족체(normal homologue)와 구별가능하다. PrPSc는 감염된 동물 및 개체의 중추 신경계에 축적되며, 그 프로테아제-내성 코어는 세포외로 응집한다.
아밀로이드증(amyloidosis)은 단일 질환(single disease entity)이 아니라 오히려, 하나 이상의 기관 또는 신체 내에 축적되는, 아밀로이드로 불리는 밀랍상(waxy), 전분-유사 단백질의 세포외 조직 침착(deposit)을 특징으로 하는 진행성 질환 과정의 다양한 그룹이다. 상기 아밀로이드 침착물이 축적됨에 따라, 이는 상기 기관 또는 신체의 정상 기능을 방해하기 시작한다. 적어도 15개의 상이한 유형의 아밀로이드증이 있다. 주된 형태는 공지된 선행징후(antecedent)가 없는 원발성 아밀로이드증(primary amyloidosis), 일부 다른 병태(condition)에 따르는 속발성 아밀로이드증(secondary amyloidosis), 및 유전성 아밀로이드증이다.
속발성 아밀로이드증은 결핵(tuberculosis), 가족성 지중해열(familial Mediterranean fever)로 불리는 세균 감염, 뼈 감염(골수염(osteomyelitis)), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 소장염(육아종회장염(granulomatous ileitis)), 호지킨병(Hodgkin's disease), 및 나병(leprosy)과 같은 만성 감염 또는 염증성 질환을 가진 사람들에서 발생한다.
녹내장은 시각 신경병증의 특징적인 패턴으로 망막 신경절 세포들(RGCs)의 손실과 관련된 시신경 질환의 그룹이다. 녹내장은 항상 그런 건 아니지만, 종종, 안압의 증가를 수반하며, 이는 수성액(aqueous)의 순환, 또는 그 배출의 차단의 결과일 수 있다.
안압의 증가가 녹내장 진행에 대한 상당한 위험 요소이긴 하지만, 녹내장을 유발하기 위해 결정적인 안압의 어떠한 역치도 정의될 수 없다.
또한 중대한 시신경 섬유에 대한 열악한 혈액 공급, 신경 구조의 약화, 및/또는 신경 섬유들 그 자체의 건강상 문제점에 의해 손상이 유발될 수 있다.
치료되지 않은 녹내장은 시신경의 영구적인 손상 및 결과적인 시야 손실을 가져오며, 실명으로 진행될 수 있다.
RGC는 눈으로부터 뇌로 시각 신호를 전달하는 신경 세포이다. 카스파아제-3 및 카스파아제-8은 세포자멸 프로세스(apoptotic process)에서 두 개의 주요한 효소이며, RGC의 세포자멸을 가져오는 프로세스에서 활성화된다. 카스파아제-3은 아밀로이드 전구체 단백질(APP)을 분해하여, 아밀로이드 β를 포함하는 신경독성 단편을 생성한다. APP의 보호 효과 없이, 망막 신경절 세포층에서 아밀로이드 β 축적은 RGC의 사멸 및 비가역적 시력 손실을 초래한다.
상이한 유형의 녹내장은 병태가 만성일 경우, 개방각(open-angle) 녹내장, 또는 급성 녹내장이 갑자기 발생한 경우, 폐쇄각(closed-angle) 녹내장으로 분류된다. 녹내장은 보통 양쪽 눈에 영향을 미치지만, 이 질환은 한 쪽 눈이 다른 쪽 눈보다 더욱 신속하게 진행할 수 있다.
원발성 개방각 녹내장(POAG)으로도 알려진 만성 개방각 녹내장(COAG)은 가장 통상적인 유형의 녹내장이다. COAG는 잔기둥 그물(trabecular meshwork)에서의 극미세한 차단에 의해 유발되며, 이는 슐렘 관(Schlemm's canal)으로의 수성액 유출의 배출을 감소시키고, 안압(IOP)을 증가시킨다. POAG는 통상적으로 양 쪽 눈에 영향을 미치고, 연령 및 양성 가족력과 깊이 관련된다. 노화에 따라 눈의 배출 메커니즘이 점차적으로 막히게 됨에 따라서 나이든 사람들에서 그 빈도가 증가한다. 만성적인 개방각 녹내장에 걸린 대상에서 안압의 증가는 중심 시각 영역에서의 손실을 느낄 때까지는 어떠한 증상도 동반하지 않는다.
급성 폐쇄각(Acute Angle Closure) 녹내장(AACG) 또는 폐쇄각 녹내장은 심각한 통증 및 비가역적인 시력 손실을 가져오는, 35 에서 80 mmHg까지 안압의 갑작스러운 증가를 특징으로 하는 상대적으로 희귀한 유형의 녹내장이다. 갑작스러운 압력 증가는 배출 채널의 폐색(blockage) 및 필터링 각(filtering angle)의 막힘에 의해 일어난다. 협각(narrow angle)을 갖는 개체는 각의 갑작스러운 폐쇄에 대한 위험이 높다. AACG는 보통 한쪽 눈에 발생하지만, 위험은 양족 눈에 존재한다. 연령, 백내장 및 가성낙설(pseudoexfoliation)도 또한 위험 인자인데, 그 이유는 이들이 각의 축소 또는 확장 및 수정체의 확대와 관련이 있기 때문이다. 갑작스러운 녹내장 발병은 극심한 눈의 통증 및 두통, 충혈된 눈, 구역, 구토, 및 흐릿한 시야와 관련될 수 있다.
혼합된 또는 조합된 메커니즘 녹내장은 개방각 또는 폐쇄각 녹내장의 혼합 또는 조합이다. 이는 각의 협소화가 점차적으로 진행하는 가성낙설 녹내장 또는 POAG를 가진 환자들에게서 뿐만 아니라, 레이저 홍채절개 후 그들의 각이 개방되지만, IOP 조절을 위한 약물처치를 지속적으로 필요로 하는 급성 ACG를 가진 환자들에게 영향을 미친다.
정상 안압 녹내장(NTG)은 저 안압 녹내장(LTG)으로도 알려져 있으며, 다른 유형의 녹내장에서 볼 수 있는 것과 유사한 주변시(peripheral vision)의 손실 및 진행성 시신경 손상을 특징으로 하지만; 안압은 정상 범위이거나 또는 심지어 정상보다 낮다.
선천성(영아) 녹내장은 상대적으로 드문, 유전적 유형의 개방각 녹내장이다. 배출 영역의 불충분한 발달은, 시신경 손상으로부터의 시력 손실 및 확대된 눈(enlarged eye)을 가져올 수 있는 눈의 압력의 증가를 가져온다. 이 질환에 걸린 영아 및 유아의 시력을 보존하기 위해서는 조기 진단 및 치료가 필수이다.
속발성 녹내장은 안구 손상, 눈의 홍채에서의 염증(홍채염), 당뇨병, 백내장, 또는 스테로이드-감수성 개체에서의 스테로이드 사용에 기인할 수 있다. 속발성 녹내장은 또한 망막 박리 또는 망막 정맥 폐쇄 또는 폐색과 관련될 수 있다.
색소 녹내장은 홍채로부터 색소의 과립의 박리를 특징으로 한다. 이 과립은 눈의 배출 시스템의 폐색을 유발하며, 안압의 상승 및 시신경의 손상을 가져온다.
박리성 녹내장(가성낙설)은 눈의 각 및 관절낭(anterior capsule)에 조각 모양의 물질(flaky material)의 침착을 특징으로 한다. 조각 모양의 물질의 축적은 배출 시스템을 막고, 안압을 상승시킨다.
녹내장의 진단은 다양한 테스트를 사용하여 행할 수 있다. 안압측정(tonometry)은 그 표면의 톤 또는 단단함을 측정함으로서 눈의 압력을 측정한다. 몇몇 유형의 토노미터(tonometer)는 이러한 테스트에 이용 가능하며, 가장 일반적인 것은 어플리케이션 토노미터이다. 각막두께측정(pachymetry)은 각막의 두께를 측정하고, 이어서 안압을 측정한다. 전방각경검사(gonioscopy)는 눈의 배출 영역 및 필터링 각의 검사를 가능하게 한다. 전방각경검사는 또한 비정상적인 혈압이 눈으로부터 방수(aqueous fluid)의 배출을 차단하는지 여부를 측정할 수 있다. 검안경검사는 시신경의 검사를 가능하게 하며, 시신경 유두에서의 변화 또는 신경 섬유 층 강하, 또는 이러한 구조의 만입 (함몰)을 검출할 수 있는데, 이는 안압의 증가 또는 축삭 탈락(axonal drop out)에 의해 유발될 수 있다. 전방각경검사는 또한 증가된 안압 또는 부족한 혈류로부터 신경에 대한 손상을 평가하는데 유용하다. 시야 검사는 시야를 측량하고, 주관적으로, 이는 시신경에 대한 녹내장성 손상의 징후를 검출할 수 있다. 이는 시야 손실의 특정 패턴에 의해 나타내어진다. 신경 섬유 층 손실의 객관적인 측정인, 안구 결합력 단층촬영술(ocular coherence tomography)은, 손상된 축삭 조직을 통한 빛 전달의 차이(differential)를 통해 (녹내장에서 변형된) 시신경 섬유 층의 두께를 조사함으로서 수행된다.
시신경 드루젠(optic nerve drusen)은 축삭 신경 섬유 층에 영향을 미치는 선천적으로 변형된 혈관 구조를 통한 분비물을 나타내는 것으로 생각되는 칼슘 염 및 단백질의 구상의 결석(globular concretion)이다. 이들 축적물은 유두주위의(peripapillary) 신경 섬유 층에 생기고, 압박에 의해 직접적으로 또는 신경 섬유 층에 대한 혈관 공급의 파열을 통해 간접적으로 신경 섬유 층을 손상시키는 것으로 생각된다. 이들은 통상적으로 병에 걸린 개체의 인생의 최초의 10년 후에 관찰가능하게 된다. 이들은 양쪽 눈에서 가장 빈번하게 발생하지만, 또한 한 쪽 눈만 병에 걸릴 수도 있고, 수년에 걸쳐 가벼운 주변시의 손실을 일으킬 수도 있다.
시각 신경병증은 말이집탈락(demyelination), 혈액 공급의 폐색, 영양 결핍, 또는 독소에 의해 유발되는 시신경에 대한 손상을 특징으로 하는 질환이다. 말이집탈락 시각 신경병증(하기의 시신경염 참조)은 다발성 경화증과 같은 근원적 말이집탈락 프로세스에 의해 전형적으로 유발된다. 허혈성 시각 신경병증으로 알려진, 혈액 공급의 폐색은 시신경 세포의 기능장애 또는 사멸을 가져올 수 있다. 비-동맥염 허혈성 시각 신경병증은 중년층에서 주로 발병한다. 위험 요인은 고혈압, 당뇨병 및 죽상경화증을 포함한다. 동맥염 허혈성 시각 신경병증은 동맥의 염증(동맥염) 후에, 특히 관자놀이 동맥의 염증(관자놀이 동맥염) 후에 노년층에서 통상적으로 발병한다. 시력 손실은 신속하거나, 또는 2 내지 7일에 걸쳐 점차적으로 진행될 수 있고, 손상은 한쪽 눈 또는 양쪽 눈에 가해질 수 있다. 독소 또는 영양 결핍에 대한 노출에 기인하는 시각 신경병증을 가진 사람들에서는, 보통 양쪽 눈이 손상된다.
비-동맥염 허혈성 시각 신경병증을 가진 약 40%의 사람들은 시간에 따른 자발적인 개선을 경험한다. 비-동맥염 허혈성 시각 신경병증은 혈압, 당뇨병 및 콜레스테롤 수준을 조절함으로서 치료된다. 동맥염 허혈성 시각 신경병증은 제2의 눈에서 시력 손실을 방지하기 위하여 고용량의 코르티코스테로이드로 치료된다.
시신경염은 한쪽 또는 양쪽 눈에서 경증 또는 심각한 시력 손실과 관련되며, 전신성 말이집탈락 프로세스(상기 참조), 바이러스 감염, 예방접종, 수막염, 매독, 다발성 경화증 및 안내(intraocular) 염증(포도막염)에 의해 유발될 수 있다. 안구 운동은 고통스러울 수 있고, 시각은 반복된 에피소드로 악화될 수 있다. 진단은 동공의 반응 검사 및 시신경 유두가 팽창되었는지 여부를 측정하는 것과 관련된다. 자기 공명 영상(MRI)은 다발성 경화증 또는, 드물게는, 시신경을 압박하는 종양의 증거를 보여줄 수 있으며, 이 경우, 일단 종양 압력이 경감되면 시력이 개선된다. 시신경염의 대부분은 치료 없이 몇달(a few months)에 걸쳐 개선된다. 일부의 경우, 정맥내 코르티코스테로이드로의 치료가 필요할 수 있다.
백내장은 눈의 수정체 또는 그 외피에서 진행하는 혼탁이다. 백내장은 통상적으로 진행성 시력 손실을 유발하고, 치료되지 않고 방치된 경우 실명을 일으킬 수 있다. 모르가니형(Morgagnian) 백내장에서, 백내장 피질(cataract cortex)은 점차 액화되어 우윳빛 흰색 유체를 형성하고, 수정체 피막이 파열 및 누설하는 경우, 심각한 염증을 일으킬 수 있다. 만일 치료없이 방치되면, 이 백내장은 또한 수정체팽대 녹내장을 일으킬 수 있다. 백내장은 원래 선천적이거나, 또는 유전적 요인, 노화, 장기간 자외선 노출, 방사선 노출, 당뇨병, 안구 손상 또는 신체적 외상에 의해 유발될 수 있다.
피막외(ECCE) 수술은 백내장을 치료하기에 가장 효과적인 치료법이다. 이러한 수술에서, 수정체는 제거되지만, 수정체 피막의 대부분은 손상되지 않고 남아있다. 수정체유화(Phacoemulsification), 각막 측면의 소규모 절개는, 적출 전 수정체를 분해(break up)하기 위해 통상적으로 사용된다.
안구 아밀로이드증은 제 1형(Type I) 가족적 아밀로이드 다발신경병증(Familial Amyloidotic Polyneuropathy)(FAP)과 관련된 유전적 장애이며, 비정상적 결막 혈관, 건조각막결막염, 동공 이상 및, 일부의 경우 유리체 혼탁 및 속발성 녹내장을 특징으로 한다. 제 1형 FAP는 간에서 합성되는 사합체 혈장 단백질(프리알부민), 망막 색소 상피2, 뇌의 맥락 얼기, 및 트란스타이레틴(TTR)의 돌연변이와 관련이 있다. 상이한 돌연변이는 트란스타이레틴으로 하여금 아밀로이드 피브릴의 플리트된 구조로 중합되게 하여, 유전적 아밀로이드증을 일으킨다. 가장 빈번한 돌연변이는 TTR-met303이며, 여기서 트란스타이레틴의 위치 30에서 메티오닌이 발린을 치환한다.
제4형 FAP는 격자 각막 이상증(LCD)과 관련이 있다. 격자 각막 이상증은, 각막 버팀질에서 이중 윤곽을 가진 굴절반사 격자 라인(refractile lattice line)의 존재를 특징으로 하는, 유전성, 원발성, 통상적으로 양측성 각막 아밀로이드증이다. 제1형 LCD는(Biber-Haab-Dimmer) 중심 버팀질의 표면 및 중간 층에서 페인트 헤이즈(faint haze) 및 백색의 돗트를 가지는 수많은 투명한 미세 격자 라인의 존재를 특징으로 하는 보통염색체 우성, 양측성의 대칭적 각막 장애이다. 증상은 일생의 첫번째 또는 두번째 십년 동안에 개시되며, 진행성 시력 손실을 일으킨다. 대부분의 환자는 40세까지 각막 이식을 필요로 한다. 제2형 LCD는 전신성 아밀로이드증(Meretoja's syndrome)과 관련되며, 가장자리(limbus), 중심 각막 및 버팀질에서 두꺼운 격자 라인의 존재를 특징으로 한다. 시력은 일생의 말년이 될 때까지는 영향받지 않는다. 제3형 LCD는 중년층의 사람들에게 영향을 미치며, 가장자리로부터 가장자리로 연장하는 두꺼운 격자 라인의 존재를 특징으로 한다. 제3A형 LCD는 버팀질에서 아밀로이드 침착물의 축적과, 버팀질 및 보우만 층(Bowman's layer) 사이의 리본의 존재를 특징으로 하며, 각막 미란의 존재, 백색의 발생 및 보통염색체 우성 유전 패턴 때문에 제3A형 LCD는 제 3형 LCD와 상이하다.
다운 증후군(DS) 또는 21 세염색체증(trisomy)은 약 1:700 생존 출생의 빈도를 가진 가장 일반적인 유전 장애이며, 종종 다양한 선천성 기형과 관련이 있다. 여분의 21번 염색체의 존재에 의해 유발되는 이 장애는 플라크-형성 단백질 아밀로이드-베타의 조기 침착 및 중년까지 알츠하이머 질환의 진행과 관련이 있다. 또한, DS를 가진 많은 사람들은 어릴때부터 시작된 백내장으로 고통받고, 많은 이들은 선천성 녹내장으로 고통받는다. 분해되어 아밀로이드 베타를 형성하는 아밀로이드 전구체 단백질에 대한 유전자는, 인간에서 21번 염색체의 긴 아암(long arm)에 위치되기 때문에, 이러한 유전자의 과잉발현은 다운증후군에서 증가된 수준의 아밀로이드 전구체 단백질 및 아밀로이드 침착을 가져올 수 있다.
녹내장에 대한 치료법은 없다. 녹내장의 치료를 위한 약물처치는 눈에서 안구 방수(aqueous humor)의 생성을 감소시키는 제제, 예컨대 베타 차단제 (Timoptic, Betoptic), 탄산탈수효소저해물질(Trusopt, Azopt), 및 알파 작용제(Alphagan, Iopidine), 및 눈의 뒷쪽에서 상이한 경로를 통해 안구 방수의 배출방향을 돌리는 제제, 예컨대 프로스타글란딘(Xalatan)을 포함한다. 레이저 수술은 안구 방수가 눈에서 보다 효율적으로 방출되는 것을 보조하는 절차인 섬유주성형(trabeculoplasty)을 포함한다. 녹내장 협회(Glaucoma Foundation)에 따르면, 거의 80%의 환자가 추가적인 수술을 지연하거나 회피하기 위한 과정에 충분히 잘 반응한다. 그러나, 국립 안구 협회(National Eye Institute)에 따르면, 레이저 수술 후 2년 내에 모든 환자들의 절반의 눈에서 압력은 다시 증가한다. 만일 약물처치 및 최초의 레이저 치료가 눈에서 압력을 감소시키는데 성공적이지 못한 경우, 절개 수술이 행해진다. 수술의 한 유형인, 섬유주절제는 안구 방수가 배수될 수 있도록 눈의 벽에 개구를 생성한다. 그러나, 녹내장 협회에 따르면, 섬유주절제 환자들의 약 1/3이 5년 이내에 백내장이 진행된다. 만일 섬유주절제가 실패하는 경우, 추가적인 절개 과정으로는 각막 및 홍채 사이에 눈으로의 배관 튜브를 위치시키는 것, 및 레이저의 사용 또는 냉동 처리하여 안구 방수를 만드는 눈의 조직을 파괴하는 것을 포함한다. 수술은 환자에게서 남아있는 시력을 유지시킬 수 있지만, 시력을 향상시키지는 않는다. 시력은 수술 후 실제로 더 나빠질 수도 있다.
연령-관련 황반 변성(AMD)은 65세 이상의 백인들 중에서 실명의 주요한 원인이다. 비록 황반 변성 연구에서 최근까지 많은 발전이 이루어졌지만, 이 질환의 과정 도중에 발생하는 뉴우런 세포 사멸을 구제하는 어떠한 치료법도 존재하지 않는다. 또한 아밀로이드 베타-관련 신경 분해, 예컨대 피질 시각 결손, 시신경 드루젠, 시각 신경병증, 시신경염, 안구 아밀로이드증 및 격자 이영양증과 관련된 기타 안구 질환에 대한 명확한 치료법도 존재하지 않는다.
아밀로이드 침착물은 통상적으로 세 가지 성분을 함유한다. 아밀로이드 물질의 약 90%를 차지하는 아밀로이드 단백질 피브릴(fibril)는 여러 상이한 유형의 단백질 중 하나를 포함한다. 이들 단백질들은 아밀로이드 단백질의 독특한 염색 특성을 야기하는 콩고 레드(Congo red)에 대한 결합 부위를 나타내는 독특한 단백질 입체형상(configuration)인, 소위 "베타-플리트된(beta-pleated)" 시트 피브릴로 접힐 수 있다. 또한, 아밀로이드 침착물은 아밀로이드 P (오각형) 성분(AP), 정상 혈청 아밀로이드 P (SAP)에 관계되는 당단백질, 및 연결 조직의 복합 탄수화물인 황산화 글리코스아미노글리칸 (sulfated glycosaminoglycan; GAG)을 포함한다.
알츠하이머 병 및 프리온 질환의 치료법에 대한 한 개발은 각각, Aβ 및 PrP의 비정상 β-시트 입체 형태와 결합하여, 이들 분자의 응집을 방지하는 분자의 디자인이다. 펩티드의 β-시트 입체 형태는 수소 결합이 이웃하는 아미노산 스트랜드 사이에 통상적인 패턴으로 형성되는 것을 특징으로 한다. 이러한 배열은 안정한 3차원 구조를 가져온다. H-결합 수용체(C=O 기) 및 H-결합 도너(NH 기)가, 한 라인에서 대략적으로 결합되는 분자들을 구비한, 천연적으로 발생하는 β-시트 펩티드에서 교호(alternate)한다. 각각의 아미노산 스트랜드 내에서, 이웃하는 H-결합 도너들 및 H-결합 수용체들 사이의 거리는 특정 범위 내에 있다. 특히, 한 아미노산 잔기 내에 있는 H-결합 도너(NH 기) 및 H-결합 수용체(C=O 기) 사이의 거리는 3.5 내지 4.0 Å이다. 한 아미노산 잔기의 H-결합 수용체(C=O 기) 및 스트랜드 내 결합(inter-strand bonding)에 관여하는 다음 아미노산 잔기의 H-결합 도너(NH 기) 사이의 거리는 2.6 내지 2.9 Å이다. 다시 말해, 한 아미노산 스트랜드 내에서 이웃하는 H-결합 도너들 및 H-결합 수용체들 사이의 거리는 하기 범위 내에서 교호한다.
H-결합 도너 (아미노산1) - H-결합 수용체 (아미노산l) = 3.5 내지 4.0 Å
H-결합 수용체(아미노산1) - H-결합 도너 2 (아미노산2) = 2.6 내지 2.9 Å
β-시트에 결합하도록 디자인된 리간드들은 이상적으로 β-시트의 아미노산 스트랜드에서 H-결합 도너들 및 H-결합 수용체들의 순서에 상보적인 H-결합 도너들 및 H-결합 수용체들의 순서를 가진다.
WO 2007/002433은 단백질 키나아제 억제제로서 적절한 것으로 기술되는 특정의 피롤로[2,3-B]피리딘 유도체를 기재하고 있다.
본 발명의 목적은 아밀로이드 또는 아밀로이드-유사 단백질과 관련된 질환 또는 병태, 예컨대 아밀로이드증의 치료에 이용될 수 있는 화합물을 제공하는 것이 다. 이러한 화합물은 혈뇌 장벽을 통과할 수 있어야만 한다. 또한, 이들은 약학적으로 허용가능해야만 하며, 특히, 이들은 돌연변이 발생률이 높거나, 발암성이거나 대사적으로 불안정해서는 안된다.
본 발명의 추가의 목적은 시각계 조직의 병리학적 이상/변화, 특히, 예를 들어, 신경 분해와 같이, 시각계 조직의 아밀로이드-베타-관련 병리학적 이상/변화와 관련된, 안구 질환에 걸린 대상을 위한 개선된 치료 옵션을 제공하는 것이다. 상기 병리학적 이상은, 예를 들어, 피질 시각 결손(cortical visual deficit)을 가져오는 시각 피질; 녹내장을 가져오는 시신경 및 전안방(anterior chamber); 베타-아밀로이드 침착에 기인한 백내장을 가져오는 수정체; 안구 아밀로이드증(amyloidosis)을 가져오는 유리체; 원발성 망막 변성 및 황반 변성, 예컨대 연령-관련 황반 변성을 가져오는 망막; 시신경 드루젠(drusen), 시각 신경병증 및 시신경염을 가져오는 시신경; 및 격자 이영양증(lattice dystrophy)을 가져오는 각막과 같이 눈의 여러 조직들에서 발생할 수 있다.
본 발명자들은 놀랍게도 이들 목적이 이하 상세히 설명되는 일반식 (I)의 화합물에 의해 달성될 수 있음을 발견했다.
따라서, 본 발명은 일반식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 본 발명은 일반식 (I)의 화합물을 포함하는 약학적 조성물 또는 방사성약학적 제형에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 측면은 아밀로이드증을 포함하는, 아밀로이드 또는 아밀로이드-유사 단백질과 관련된 질환 또는 병태의 치료용 약제의 제조를 위한, 일반식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한 여기에는 일반식 (I)의 화합물의 유효량을 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 아밀로이드 또는 아밀로이드-유사 단백질과 관련된 질환 또는 병태를 치료하는 방법이 기재되어 있다.
본 발명의 또다른 측면은, 시각계의 조직에서의 병리학적 이상/변화와 관련된 안구 질환의 영향을 경감 또는 치료하기 위한 약제의 제조를 위한, 일반식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한 여기에는 일반식 (I)의 화합물의 유효량을 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 시각계의 조직에서의 병리학적 이상/변화와 관련된 안구 질환의 영향을 경감 또는 치료하는 방법이 기재되어 있다.
시각계의 조직에서의 병리학적 이상/변화와 관련된 안구 질환은 특히 예를 들어, 신경 분해와 같은, 시각계의 조직에서의 아밀로이드-베타-관련 병리학적 이상/변화와 관련되어 있다. 상기 병리학적 이상은, 예를 들어, 피질 시각 결손(cortical visual deficit)을 가져오는 시각 피질; 녹내장을 가져오는 시신경 및 전안방(anterior chamber); 베타-아밀로이드 침착에 기인한 백내장을 가져오는 수정체; 안구 아밀로이드증(amyloidosis)을 가져오는 유리체; 원발성 망막 변성 및 황반 변성, 예컨대 연령-관련 황반 변성을 가져오는 망막; 시신경 드루젠(drusen), 시각 신경병증 및 시신경염을 가져오는 시신경; 및 격자 이영양증(lattice dystrophy)을 가져오는 각막과 같이 눈의 여러 조직들에서 발생할 수 있다.
추가의 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물 및 임의로 적어도 하나의 추가적인 생물학적 활성 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 희석제 및/또는 부형제(excipient)를 포함하는, (약학적 조성물과 같은) 혼합물에 관한 것이다. 상기 추가적인 생물학적 활성 물질은, 알츠하이머 병과 연관된 Aβ 단백질과 같이 아밀로이드 또는 아밀로이드-유사 단백질과 관련된 질환 및 장애의 그룹, 아밀로이드증을 포함하는 아밀로이드 또는 아밀로이드-유사 단백질과 관련되거나 또는 이에 의해 유발되는 질환 및 장애의 약물처치에 사용되는 공지의 화합물일 수 있다.
상기 추가적인 생물학적 활성 물질 또는 화합물은 본 발명에 따른 화합물과 동일 또는 유사한 메커니즘에 의해, 또는 관련없는 활성 메커니즘에 의해, 또는 관련된 및/또는 관련없는 활성 메커니즘의 복합에 의해 그 생물학적 효과를 발휘할 수 있다.
샘플 또는 환자에서 아밀로이드-관련 질환 또는 병태의 진단을 위한 데이터를 수집하는 방법 또한 기재되며, 이는 하기를 포함한다 :
(a) 아밀로이드 단백질을 함유하는 것으로 의심되는 샘플 또는 특정 신체 부위 또는 신체 영역을 본 발명에 따른 화합물과 접촉시키는 단계
(b) 상기 화합물을 상기 아밀로이드 단백질에 결합하도록 하는 단계;
(c) 상기 단백질에 부착된 화합물을 검출하는 단계; 및
(d) 임의로, 상기 아밀로이드 단백질과 결합한 화합물의 존재 또는 부존재를, 상기 샘플 또는 특정 신체 부위 또는 신체 영역 내의 아밀로이드 단백질의 존재 또는 부존재와 관련시키는 단계.
본 발명의 추가의 구현예는 하기를 포함하는 조직 및/또는 체액 내 아밀로이드형성 플라크 부하(burden)의 정도를 측정하는 방법이다 :
(a) 조사 중인 조직 및/또는 체액을 대표하는 샘플을 제공하는 단계;
(b) 본 발명에 따른 화합물로 아밀로이드 단백질의 존재에 대해 상기 샘플을 테스트하는 단계;
(c) 상기 아밀로이드 단백질에 결합된 화합물의 양을 측정하는 단계; 및
(d) 상기 조직 및/또는 체액 내의 플라크 부하를 계산하는 단계.
추가의 측면은 샘플 내 또는 인 시투(in situ)에서 아밀로이드 단백질에 대해 본 발명에 따른 화합물의 특이적 결합을 검출하는 것을 포함하는, 환자에서 아밀로이드-관련 질환 또는 병태에 대한 소인(predisposition)을 측정하기 위한 데이터를 수집하는 방법으로서, 하기 단계를 포함한다:
(a) 아밀로이드 단백질을 함유하는 것으로 의심되는 샘플 또는 특정 신체 부위 또는 신체 영역을 본 발명에 따른 화합물과 접촉시키는 단계로서, 이 화합물이 상기 아밀로이드 단백질에 특이적으로 결합하는 것인 단계;
(b) 상기 화합물이 상기 아밀로이드 단백질에 결합하도록 허용하여 화합물/단백질 복합체를 형성하는 단계;
(c) 상기 화합물/단백질 복합체의 형성을 검출하는 단계;
(d) 임의로, 상기 화합물/단백질 복합체의 존재 또는 부존재를 상기 샘플 또는 특정 신체 부분 또는 신체 영역 내의 아밀로이드 단백질의 존재 또는 부존재와 서로 관련시키는 단계; 및
(e) 임의로, 상기 화합물/단백질 복합체의 양을 정상의 대조군 값에 비교하는 단계.
본 발명의 추가의 측면은 항체 또는 백신 조성물로 치료한 후 환자에서 최소 잔류 질환(minimal residual disease)을 모니터링하기 위한 데이터를 수집하는 방법으로서, 이 방법은 하기를 포함한다:
(a) 아밀로이드 단백질을 함유하는 것으로 의심되는 샘플 또는 특정 신체 부위 또는 신체 영역을 본 발명에 따른 화합물과 접촉시키는 단계로서, 상기 화합물은 아밀로이드 단백질에 특이적으로 결합하는 것인 단계;
(b) 상기 화합물이 상기 아밀로이드 단백질에 결합하도록 허용하여 화합물/단백질 복합체를 형성하는 단계;
(c) 상기 화합물/단백질 복합체의 형성을 검출하는 단계;
(d) 임의로, 상기 화합물/단백질 복합체의 존재 또는 부존재를 상기 샘플 또는 특정 신체 부분 또는 신체 영역 내의 아밀로이드 단백질의 존재 또는 부존재와 서로 관련시키는 단계; 및
(e) 임의로, 상기 화합물/단백질 복합체의 양을 정상의 대조군 값에 비교하는 단계.
항체 또는 백신 조성물로 치료되는 환자의 반응성을 예측하기 위한 데이터를 수집하는 방법 또한 기재되며, 이는 하기를 포함한다:
(a) 아밀로이드 단백질을 함유하는 것으로 의심되는 샘플 또는 특정 신체 부위 또는 신체 영역을 본 발명에 따른 화합물과 접촉시키는 단계로서, 상기 화합물은 아밀로이드 단백질에 특이적으로 결합하는 것인 단계;
(b) 상기 화합물이 상기 아밀로이드 단백질에 결합하도록 허용하여 화합물/단백질 복합체를 형성하는 단계;
(c) 상기 화합물/단백질 복합체의 형성을 검출하는 단계;
(d) 임의로, 상기 화합물/단백질 복합체의 존재 또는 부존재를 상기 샘플 또는 특정 신체 부분 또는 신체 영역 내의 아밀로이드 단백질의 존재 또는 부존재와 서로 관련시키는 단계; 및
(e) 임의로, 상기 화합물/단백질 복합체의 양을 정상의 대조군 값에 비교하는 단계.
본 발명의 추가의 측면은 본 발명에 따른 화합물을 포함하는, 아밀로이드-관련 질환 또는 병태의 검출 및 진단을 위한 테스트 키트이다.
본 발명의 다른 측면에서, 본 발명에 따른 화합물은 단백질 응집을 억제하는데 사용하기 위한, 특히 Aβ1-42 응집, 타우 응집 또는 알파-시누클레인 응집을 억제하는데 사용하기 위한 것이다.
본 발명의 한 측면에서, 본 발명에 따른 화합물의 용도는 (a) β-아밀로이드 플라크 로드를 감소, 및/또는 (b) β-아밀로이드 플라크의 형성을 억제 및/또는 (c) 환자의 뇌에서 아밀로이드 로드의 증가를 지연시키기 위한 약제의 제조에 대해 기재하고 있다.
본 발명의 추가의 구현예는 본 발명에 따른 화합물의 유효량을 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, (a) β-아밀로이드 플라크 로드를 감소, 및/또는 (b) β-아밀로이드 플라크의 형성을 억제, 및/또는 (c) 환자의 뇌에서 아밀로이드 로드의 증가를 지연시키는 방법을 제공하는 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물은 (a) β-아밀로이드 플라크 로드를 감소, 및/또는 (b) β-아밀로이드 플라크의 형성을 억제, 및/또는 (c) 환자의 뇌에서 아밀로이드 로드의 증가를 지연시키는데 사용하기 위한 것이다.
추가의 측면에 따르면, 본 발명은 기억 장애(memory impairment)로 고통받는 대상의 인지 기억 능력을 유지 또는 증가시키기 위한 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
또다른 측면에 따르면, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 유효량을 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 기억 장애로 고통받는 대상의 인지 기억 능력을 유지 또는 증가시키는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 기억 장애로 고통받는 대상의 인지 기억 능력을 유지 또는 증가시키는데 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 구현예는 종속항에 기재되어 있다.
WO 2007/002433으로부터 알려져 있는 개별적인 화합물은 화합물 또는 약학적 조성물에 관한 본 발명의 범주에 포함되지 않는다. 그러한 화합물은, 예를 들어, 하기에 나열된다.
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
이러한 화합물들은 다른 청구항들의 범주에 포함될 수 있거나, 또는 다른 청구항들의 범주로부터 배제될 수 있다. 상기 화합물들은 단독으로, 둘 이상의 조합으로 배제될 수 있거나, 또는 상기 화합물들 모두가 임의의 다른 청구항들로부터 배제될 수 있다.
도 1은 피질(a 및 b) 및 해마(c 및 d) 6E10 면역형광의 정량을 도시한다.
도 2A 및 2B에서는, PBS 및 ACI-636으로 처리된 APPV171I 트랜스제닉 마우스를 분석하였다.
도 3은 키랄 HPLC에 의한 화합물 26의 Boc-보호된 전구체의 분리를 도시한다.
도 4는 분리 후 초기 거울상이성질체를 도시한다.
도 5는 분리 후 말기 거울상이성질체를 도시한다.
도 6은 결정화 전 라세미 혼합물을 도시한다.
도 7은 결정화 후 초기 용출 거울상이성질체 A (이염산 염)를 도시한다.
도 8은 결정화 후 말기 용출 거울상이성질체 B (이염산 염)를 도시한다.
도 9는 말기 부분입체이성질체로부터 유도된 화합물 214b의 Boc-보호된 전구체를 도시한다.
도 10은 초기 부분입체이성질체로부터 유도된 214a의 Boc-보호된 전구체를 도시한다.
도 11은 초기 부분입체이성질체(방향족 영역만, 불순물은 영역 7.1-7.3 ppm에 존재함)의 1H-NMR 데이터를 도시한다.
도 12는 말기 부분입체이성질체(방향족 영역만, 불순물은 영역 7.1-7.3 ppm에 존재함)의 1H-NMR 데이터를 도시한다.
정의
본 발명의 의미 내에서, 하기 정의가 적용된다:
"알킬"은 탄소 및 수소 원자로 구성된 포화된 유기 모이어티를 나타낸다. 적절한 알킬기의 예는 1 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖고, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸을 포함한다.
"사이클로알킬"은 탄소 및 수소 원자로 구성된 사이클릭 유기 모이어티를 나타낸다. 적절한 알킬기의 예는 5 내지 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 5 내지 6개의 탄소 원자를 갖고, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다.
"헤테로사이클로알킬"은 하나 이상의 탄소 원자가 헤테로원자, 예를 들어 N, O 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자, 또는 헤테로원자(예를 들어, N, O 및/또는 S)-함유 모이어티에 의해 대체된 전술한 바와 같은 사이클로알킬기를 나타낸다. 가능한 헤테로사이클로알킬기의 예는 피롤리딘, 테트라하이드로푸란, 피페리딘, 등을 포함한다.
"알케닐"은 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 탄소 및 수소 원자로 구성된 유기 모이어티를 나타낸다. 적절한 알케닐기의 예는 2 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖고, 프로페닐 및 부테닐을 포함한다.
"알키닐"은 하나 이상의 삼중 결합을 포함하는 탄소 및 수소 원자로 구성된 유기 모이어티를 나타낸다. 적절한 알키닐기의 예는 2 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖고, 프로피닐 및 부티닐을 포함한다.
"아릴"은 바람직하게는 5 내지 10개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 탄소 및 수소 원자로 구성된 방향족 유기 모이어티를 나타낸다. 예로는 페닐 고리이다.
"헤테로아릴"은 하나 이상의 탄소 원자가 헤테로원자, 예를 들어 N, O 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자, 또는 헤테로원자(예를 들어, N, O 및/또는 S)-함유 모이어티에 의해 대체된 전술한 바와 같은 아릴기를 나타낸다. 가능한 헤테로아릴기의 예는 피리딘 등을 포함한다.
"알콕시"는 기 -O-알킬을 나타낸다.
"아미노알킬"은 기 알킬-NR1R2를 나타낸다.
"Hal" 또는 "할로겐"은 F, Cl, Br, 및 I를 나타낸다. 바람직한 Hal은 F 및 Cl이고, 보다 바람직하게는 F이다.
"아릴알킬"은 기 아릴-알킬-을 나타낸다.
"사이클로알킬알킬"은 기 사이클로알킬-알킬-을 나타낸다.
"플루오로알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 플루오로 원자에 의해 대체된 알킬기를 나타낸다.
"할로알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자에 의해 대체된 알킬기를 나타낸다.
"헤테로아릴알킬"은 기 헤테로아릴-알킬-을 나타낸다.
"헤테로사이클로알킬알킬"은 기 헤테로사이클로알킬-알킬-을 나타낸다.
"헤테로원자-함유 모이어티"는 예를 들어, N, O 및/또는 S를 함유하는 모이어티이다. 그러한 모이어티의 예는 -C(O)-, -C(O)O- 및 -N(R50)-을 포함하고, 여기서 R50은, 각각의 발생에 대해, R20, S(O)tNR20R21, S(O)tR20, C(O)OR20, C(O)R20C(=NRa)NR20R21, C(=NR20)NR21Ra, C(=NOR20)R21 및 C(O)NR20R21로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다. 특수한 예는 -C(O)-, -C(O)O- 및 -N(R50)-을 포함하고, 여기서 R50은, 각각의 발생에 대해 H 또는 C1 -4 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
기가 "임의로 치환된" 것으로 정의된 경우, 이는 Hal, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, -SO2-알킬, -NH2, -NH(C1 -6 알킬) 또는 -N(C1 -6 알킬)2로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 가질 수 있다.
하나 이상의 광학적으로 활성인 탄소를 갖는 본 발명의 화합물은 라세미체 및 라세미 혼합물, 입체이성질체(부분입체이성질체 혼합물 및 개별적인 부분입체이성질체, 거울상이성질체 혼합물 및 단일 거울상이성질체, 형태이성질체의 혼합물 및 단일 형태이성질체를 포함함), 호변이성질체, 아트로프이성질체, 및 로타머(형태이성질체)로서 존재할 수 있다. 모든 이성질체 형태는 본 발명에 포함된다. 올레핀 이중 결합을 포함하는 본 발명에 기재된 화합물은 E 및 Z 기하 이성질체를 포함한다. 또한 모든 염 형태, 다형체, 수화물 및 용매화합물(solvate)도 본 발명에 포함된다.
용매화합물에 포함된 용매는 특별히 한정되지 않고, 임의의 약학적으로 허용가능한 용매일 수 있다. 예로는 물 및 C1 -4 알코올 (예컨대 메탄올 또는 에탄올)을 포함한다.
본 발명으로 치료될 수 있는 환자 또는 대상은 통상적으로는 동물, 특히 포유동물, 보다 특히 인간이다.
"정의" 섹션에 주어진 바람직한 정의는 다른 언급이 없는 경우 하기에 기재된 모든 구현예에 적용된다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 하기 식 (I)의 화합물:
Figure pct00006
및 그의 모든 입체이성질체, 라세미 혼합물, 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화합물(solvate) 및 다형체(polymorp)에 관한 것이다.
A는 하기로 구성된 군에서 선택된다.
Figure pct00007
L1은 하기로 구성된 군에서 방향이 있게 선택된다(directionally selected).
Figure pct00008
용어 "방향이 있게"는 식 (a)의 좌측에 도시된 결합 및 식 (b)의 좌측에 도시된 2개의 결합이 A에 결합되고, 한편 식 (a)의 우측에 도시된 결합 및 식 (b)의 우측에 도시된 결합이 B 에 결합되는 것을 의미한다. 당업자들에게 즉시 명백한 바와 같이, 식 (b)는 A의 선택사항으로서 단지 식 (vii)와 결합될 것이다. 바람직한 구현예에서 L1은 (a)이다.
B는 하기로 구성된 군에서 선택된다.
Figure pct00009
R1은 수소, 할로겐, CN, CF3, -CONR30R31, -N(R30)-C(O)-R31, 알킬, -O-알킬, -C(O)O-알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬은 임의로 치환될 수 있다. 바람직한 구현예에서 R1은 수소, 할로겐 (예컨대 F), CN, CF3, -CONR30R31, -N(R30)-C(O)-R31, -O-알킬, 헤테로사이클로알킬 (예컨대
Figure pct00010
,
Figure pct00011
또는
Figure pct00012
)로부터 각각 독립적으로 선택된다. 보다 바람직하게는 R1은 수소, F, CN, CF3,
Figure pct00013
,
Figure pct00014
및
Figure pct00015
로부터 각각 독립적으로 선택된다.
R2는 수소, 할로겐, CN, CF3, -CONR30R31, -N(R30)-C(O)-R31, 알킬, -O-알킬, -C(O)O-알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬은 임의로 치환될 수 있다. 바람직한 구현예에서 R2는 수소, 할로겐 (예컨대 F), CN, CF3, -CONR30R31, -N(R30)-C(O)-R31, -O-알킬, 헤테로사이클로알킬 (예컨대
Figure pct00016
,
Figure pct00017
또는
Figure pct00018
)로부터 각각 독립적으로 선택된다. 바람직한 구현예에서 R2는 수소, F, CN, CF3, -CONR30R31, -O-알킬,
Figure pct00019
,
Figure pct00020
및
Figure pct00021
로부터 각각 독립적으로 선택된다.
R3은 수소, 할로겐, CN, CF3, -CONR30R31, -N(R30)-C(O)-R31, 알킬, -O-알킬, -C(O)O-알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬은 임의로 치환될 수 있다. 바람직한 구현예에서 R3은 수소, 할로겐 (예컨대 F), CN, CF3, -CONR30R31, -N(R30)-C(O)-R31, -O-알킬, 헤테로사이클로알킬 (예컨대
Figure pct00022
,
Figure pct00023
또는
Figure pct00024
)로부터 각각 독립적으로 선택된다. 보다 바람직하게는 R3은 수소, F, -O-알킬, CF3,
Figure pct00025
,
Figure pct00026
및
Figure pct00027
로부터 각각 독립적으로 선택된다.
R4는 수소, 할로겐, CN, CF3, -CONR30R31, -N(R30)-C(O)-R31, 알킬, -O-알킬, -C(O)O-알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬은 임의로 치환될 수 있다. 바람직한 구현예에서 R4는 수소, 할로겐 (예컨대 F), CN, CF3, -CONR30R31, -N(R30)-C(O)-R31, -O-알킬, 헤테로사이클로알킬 (예컨대
Figure pct00028
,
Figure pct00029
또는
Figure pct00030
)로부터 각각 독립적으로 선택된다. 보다 바람직하게는 R4는 수소이다.
추가의 구현예에서 임의의 그룹들 R1/R2/R3/R4가 인접한 경우, 이들은 임의로 합쳐져서, 탄소 원자 및 임의로 O, S, 또는 N에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자 또는 헤테로원자(예를 들어, N, O 및/또는 S)-함유 모이어티를 함유하는 5- 내지 8-멤버의 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 5- 내지 8-멤버의 고리는 NR20R21 또는 -O-알킬에 의해 치환될 수 있고, 여기서 상기 알킬은 임의로 치환될 수 있거나, 또는
Figure pct00031
에 의해 치환될 수 있다. 한 구현예에서 R1 및 R2는 합쳐져서 5- 내지 8-멤버의 탄소 원자를 함유하는 고리, 예컨대 6-멤버의 카르보사이클릭 고리를 형성할 수 있다. 상기 고리는 포화되거나 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있다(방향족 고리를 포함함). 고리를 형성하는 기의 예는 -(CH2)3- (즉, 포화된 5-멤버의 고리), -(CH2)4-, -O-(CH2)-O-이다. 이들 고리는 임의로 치환될 수 있다.
5- 내지 8-멤버의 고리의 임의의 치환체의 예는 -O-알킬, -O-알킬-Hal, -O-알킬-O-알킬, -NH-알킬-O-알킬, 및 -알킬-SO2알킬을 포함한다.
Ra는 수소, 알킬, 할로알킬, S(O)tNR30R31, S(O)tR30, C(O)OR30, C(O)R30, 및 C(O)NR30R31로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다. 바람직한 구현예에서, Ra는 수소 또는 알킬이다.
각각의 발생에 대해, Rb는 수소, 할로겐, CN, CF3, CONR30R31, 알킬, -O-알킬, -C(O)O-알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 아미노알킬은 임의로 치환될 수 있다. 바람직한 구현예에서 Rb는 수소, 할로겐 (예컨대 F), CONR30R31 또는 알킬이다.
각각의 발생에 대해 R20은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 아미노알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 아미노알킬은 임의로 치환될 수 있다. 바람직한 구현예에서 R20은 수소 또는 알킬이다.
각각의 발생에 대해 R21은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 아미노알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 아미노알킬은 임의로 치환될 수 있다. 바람직한 구현예에서 R21은 수소 또는 알킬이다.
한 구현예에서 R20 및 R21은 이들이 부착되는 질소와 합쳐져서, 탄소 원자 및 임의로 O, S, 또는 N에서 선택된 하나 이상의 추가의 헤테로원자 또는 헤테로원자(예를 들어, N, O 및/또는 S)-함유 모이어티를 함유하는 3- 내지 8-멤버의 고리를 형성할 수 있고, 여기서 3- 내지 8-멤버의 고리는 임의로 치환될 수 있다. 상기 고리는 포화되거나 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있다(방향족 고리를 포함함). 한 구현예에서 상기 고리는 R20 및 R21이 부착되는 질소 원자와 별개의 카르보사이클릭이다. 다른 구현예에서, 상기 고리는 R20 및 R21이 부착되는 질소 원자에 더하여 하나의 추가적인 헤테로원자 (예컨대 N 또는 O)를 포함한다.
각각의 발생에 대해 R30은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 아미노알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 아미노알킬은 임의로 치환될 수 있다. 바람직한 구현예에서 R30은 수소 또는 알킬이다.
각각의 발생에 대해 R31은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 아미노알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 아미노알킬은 임의로 치환될 수 있다. 바람직한 구현예에서 R31은 수소 또는 알킬이다.
R1/R2/R3/R4에 의해 형성된 고리 또는 R20 및 R21에 의해 형성된 고리에 질소 원자가 존재할 때, 이는 임의의 적절한 형태일 수 있다. 가능한 형태는 -N(R50)-, 및 -N=을 포함한다.
X는 CRb 및 N으로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된다.
Y는 CRb 및 N으로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된다.
t는 1 또는 2이다.
p는 0, 1 또는 2이다. 한 구현예에서 p는 0이다.
바람직한 구현예에서 A는 하기로 구성된 군에서 선택된다.
Figure pct00032
Figure pct00033
L1은
Figure pct00034
이다.
B는 하기로 구성된 군에서 선택되고,
Figure pct00035
여기서, R1, R2, R3, R4, Ra, R20, X 및 Y는 위에서와 동일한 의미를 갖고;
V는 부존재 또는 NR20R21이고,
z는 1 또는 2이다.
전술한 정의의 임의의 조합 또한 본 명세서에서 고려된다.
한 구현예에서 A는 하기 식 (i)을 갖는다.
Figure pct00036
식 (i)의 바람직한 구현예는
Figure pct00037
를 포함한다. 한 바람직한 구현예에서 상기 식 (i)은
Figure pct00038
이다. 다른 바람직한 구현예에서 상기 식 (i)은
Figure pct00039
이다.
이러한 구현예에서, R1, R2, R3 및 Rb는 전술한 바와 같다.
한 구현예에서 A 하기 식 (ii)을 갖는다.
Figure pct00040
식 (ii)의 바람직한 구현예는 Ra가 수소 또는 C1 -4 알킬인 것들을 포함한다. 추가의 바람직한 구현예에서 R1 및 R2는 수소이고, 바람직하게는 R1 및 R2는 함께 -(CH2)4-를 형성한다. 대안의 구현예에서 R2 및 Ra는 수소이고, R1은
Figure pct00041
,
Figure pct00042
또는
Figure pct00043
이고, 바람직하게는 R2 및 Ra는 수소이고, R1은
Figure pct00044
또는
Figure pct00045
이다 .
한 구현예에서 A는 하기 식 (iii)을 갖는다.
Figure pct00046
식 (iii)의 바람직한 구현예는 Ra가 수소 또는 C1 -4 알킬인 것들을 포함한다. 추가의 바람직한 구현예에서 R1 및 R2는 수소이고, 또는 바람직하게는 R2는 수소이고, R1은
Figure pct00047
,
Figure pct00048
또는
Figure pct00049
이다. 한 바람직한 구현예에서 바람직하게는 R2는 수소이고, R1은
Figure pct00050
또는
Figure pct00051
이다.
한 구현예에서 A는 하기 식 (iv)를 갖는다.
Figure pct00052
식 (iv)의 바람직한 구현예는 Ra가 수소 또는 C1 -4 알킬인 것들을 포함한다. 추가의 바람직한 구현예에서 R1 및 R2는 수소이고, 또는 바람직하게는 R2는 수소이고, R1은
Figure pct00053
,
Figure pct00054
또는
Figure pct00055
이다. 한 바람직한 구현예에서 바람직하게는 R2는 수소이고, R1은
Figure pct00056
또는
Figure pct00057
이다.
한 구현예에서 A는 하기 식 (v)를 갖는다.
Figure pct00058
식 (v)의 바람직한 구현예는 Ra가 수소 또는 C1 -4 알킬인 것들을 포함한다. 추가의 바람직한 구현예에서 R1 및 R2는 수소이고, 또는 바람직하게는 R2는 수소이고, R1은
Figure pct00059
,
Figure pct00060
또는
Figure pct00061
이다. 한 바람직한 구현예에서 바람직하게는 R2는 수소이고, R1은
Figure pct00062
또는
Figure pct00063
이다.
한 구현예에서 A는 하기 식 (vi)를 갖는다.
Figure pct00064
식 (vi)의 바람직한 구현예는 Ra가 수소 또는 C1 -4 알킬인 것들을 포함한다. 추가의 바람직한 구현예에서 R1 및 R2는 수소이고, 또는 바람직하게는 R2는 수소이고, R1은
Figure pct00065
,
Figure pct00066
또는
Figure pct00067
이다. 한 바람직한 구현예에서 바람직하게는 R2는 수소이고, R1은
Figure pct00068
또는
Figure pct00069
이다.
한 구현예에서 A는 하기 식 (vii)를 갖는다.
Figure pct00070
식 (vii)의 바람직한 구현예는 R1, R2, R3 및 R4가 수소인 것을 포함한다. 식 (vii)의 추가의 바람직한 구현예는 다음을 포함한다.
Figure pct00071
한 구현예에서 A는 하기 식 (viii)를 갖는다.
식 (viii)의 바람직한 구현예는 R3이 F이고, Ra가 수소이거나, 또는 R3 및 Ra가 수소인 것을 포함한다.
한 구현예에서 L1은 하기 식 (a)을 갖는다.
Figure pct00073
바람직한 구현예에서 p = 0이다.
한 구현예에서 B는 하기 식 (ix)을 갖는다.
Figure pct00074
식 (ix)의 바람직한 구현예는 Ra가 수소 또는 C1 -4 알킬인 것들을 포함한다. 추가의 바람직한 구현예에서 R1 및 R2는 수소이다. 추가의 바람직한 구현예에서, R1은 전술한 일반적 정의에 정의된 바와 같고(예로 CN, -COO(C1 -4 알킬),
Figure pct00075
,
Figure pct00076
또는
Figure pct00077
이고; 보다 보람직하게는 CN,
Figure pct00078
,
Figure pct00079
이다), R2는 수소이다. 추가의 바람직한 구현예에서 R1 및 R2는 임의로 치환된 고리를 형성할 수 있다. 고리를 형성하는 R1 및 R2의 예는 임의로 치환될 수 있는 -(CH2)3- 및 -(CH2)4- 이다.
한 구현예에서 B는 하기 식 (x)을 갖는다.
Figure pct00080
식 (x)의 바람직한 구현예는 Ra가 수소 또는 C1 -4 알킬인 것들을 포함한다. 추가의 바람직한 구현예에서 R1 및 R2는 수소이다. 추가의 바람직한 구현예에서, R1은 전술한 일반적 정의에 정의된 바와 같고(예로 CN, -COO(C1 -4 알킬),
Figure pct00081
,
Figure pct00082
,
Figure pct00083
이고; 보다 보람직하게는 CN,
Figure pct00084
,
Figure pct00085
이다), R2는 수소이다. 추가의 바람직한 구현예에서 R1 및 R2는 임의로 치환된 고리를 형성할 수 있다. 고리를 형성하는 R1 및 R2의 예는 임의로 치환될 수 있는 -(CH2)3- 및 -(CH2)4- 이다.
한 구현예에서 B는 하기 식 (xi)을 갖는다.
Figure pct00086
식 (xi)의 바람직한 구현예는 Ra가 수소 또는 C1 -4 알킬인 것들을 포함한다. 추가의 바람직한 구현예에서 R1 및 R2는 수소이다. 추가의 바람직한 구현예에서, R1은 전술한 일반적 정의에 정의된 바와 같고(예로 CN, -COO(C1 -4 알킬),
Figure pct00087
,
Figure pct00088
,
Figure pct00089
이고; 보다 보람직하게는 CN,
Figure pct00090
,
Figure pct00091
이다), R2는 수소이다. 추가의 바람직한 구현예에서 R1 및 R2는 임의로 치환된 고리를 형성할 수 있다. 고리를 형성하는 R1 및 R2의 예는 임의로 치환될 수 있는 -(CH2)3- 및 -(CH2)4- 이다.
한 구현예에서 B는 하기 식 (xii)을 갖는다.
Figure pct00092
식 (xii)의 바람직한 구현예는 Ra가 수소 또는 C1 -4 알킬인 것들을 포함한다. 추가의 바람직한 구현예에서 R1 및 R2는 수소이다. 추가의 바람직한 구현예에서, R1은 전술한 일반적 정의에 정의된 바와 같고(예로 CN, -COO(C1 -4 알킬),
Figure pct00093
,
Figure pct00094
,
Figure pct00095
이고; 보다 보람직하게는 CN,
Figure pct00096
,
Figure pct00097
이다), R2는 수소이다. 추가의 바람직한 구현예에서 R1 및 R2는 임의로 치환된 고리를 형성할 수 있다. 고리를 형성하는 R1 및 R2의 예는 임의로 치환될 수 있는 -(CH2)3- 및 -(CH2)4- 이다.
한 구현예에서 B는 하기 식 (xiii)을 갖는다.
Figure pct00098
식 (xiii)의 바람직한 구현예는 Ra가 수소 또는 C1 -4 알킬인 것들을 포함한다. 추가의 바람직한 구현예에서 R1 및 R2는 수소이다. 추가의 바람직한 구현예에서, R1은 전술한 일반적 정의에 정의된 바와 같고(예로 CN, -COO(C1 -4 알킬),
Figure pct00099
,
Figure pct00100
,
Figure pct00101
이고; 보다 보람직하게는 CN,
Figure pct00102
,
Figure pct00103
이다), R2는 수소이다. 추가의 바람직한 구현예에서 R1 및 R2는 임의로 치환된 고리를 형성할 수 있다. 고리를 형성하는 R1 및 R2의 예는 임의로 치환될 수 있는 -(CH2)3- 및 -(CH2)4- 이다.
한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 바람직하게는 하기 식 (I):
Figure pct00104
및 그의 모든 입체이성질체, 라세미 혼합물, 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화합물 및 다형체를 갖고:
여기서,
A는
Figure pct00105
이고,
L1은
Figure pct00106
이고,
B는
Figure pct00107
Figure pct00108
또는
Figure pct00109
이고,
여기서,
R1 및 R2는 수소, 할로겐, CN, CF3, -CONR30R31, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬은 임의로 치환될 수 있거나, 또는 R1 및 R2가 인접한 경우, 이들은 임의로 합쳐져서, 탄소 원자 및 임의로 O, S, 또는 N에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 모이어티 NR50을 함유하는 5- 또는 6-멤버의 고리를 형성할 수 있고;
R3은 수소 또는 할로겐이고;
Ra는 수소 또는 알킬이고;
각각의 발생에 대해, Rb는 수소, 할로겐, CN, CF3, CONR30R31, 알킬, -O-알킬, -C(O)O-알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 아미노알킬은 임의로 치환될 수 있고;
각각의 발생에 대해, R30, R31, R20 및 R21은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 아미노알킬로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 아미노알킬은 임의로 치환될 수 있고;
R50은 각각의 발생에 대해 R20, S(O)tNR20R21, S(O)tR20, C(O)OR20, C(O)R20C(=NRa)NR20R21, C(=NR20)NR21Ra, C(=NOR20)R21 또는 C(O)NR20R21이고;
Y는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고;
t는 1 또는 2이고;
z는 1 또는 2이다.
추가의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 바람직하게는 하기 식 (I):
Figure pct00110
및 그의 모든 입체이성질체, 라세미 혼합물, 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화합물 및 다형체를 갖고:
여기서,
A는
Figure pct00111
이고,
L1은
Figure pct00112
이고,
B는
Figure pct00113
이고,
여기서,
R1 및 R2는 수소, 할로겐, CN, CF3, CONR30R31, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬은 임의로 치환될 수 있거나, 또는 R1 및 R2가 인접한 경우, 이들은 임의로 합쳐져서, 탄소 원자 및 임의로 O, S, 또는 N에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 모이어티 NR50을 함유하는 5- 또는 6-멤버의 고리를 형성할 수 있고;
R3은 수소 또는 할로겐이고;
Ra는 수소 또는 알킬이고;
각각의 발생에 대해, Rb는 수소, 할로겐, CN, CF3, CONR30R31, 알킬, -O-알킬, -C(O)O-알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 아미노알킬은 임의로 치환될 수 있고;
각각의 발생에 대해, R30, R31, R20 및 R21은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 아미노알킬로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 아미노알킬은 임의로 치환될 수 있고;
R50은 각각의 발생에 대해 R20, S(O)tNR20R21, S(O)tR20, C(O)OR20, C(O)R20C(=NRa)NR20R21, C(=NR20)NR21Ra, C(=NOR20)R21 또는 C(O)NR20R21이고;
Y는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고;
t는 1 또는 2이고;
z는 1 또는 2이다.
추가의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 바람직하게는 하기 식 (I):
Figure pct00114
및 그의 모든 입체이성질체, 라세미 혼합물, 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화합물 및 다형체를 갖고:
여기서,
A는
Figure pct00115
이고,
L1은
Figure pct00116
이고,
B는
Figure pct00117
이고,
여기서,
R1 및 R2는 수소, 할로겐, CN, CF3, CONR30R31, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬은 임의로 치환될 수 있거나, 또는 R1 및 R2가 인접한 경우, 이들은 임의로 합쳐져서, 탄소 원자 및 임의로 O, S, 또는 N에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 모이어티 NR50을 함유하는 5- 또는 6-멤버의 고리를 형성할 수 있고;
R3은 수소 또는 할로겐이고;
Ra는 수소 또는 알킬이고;
각각의 발생에 대해, Rb는 수소, 할로겐, CN, CF3, CONR30R31, 알킬, -O-알킬, -C(O)O-알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 아미노알킬은 임의로 치환될 수 있고;
각각의 발생에 대해, R30, R31, R20 및 R21은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 아미노알킬로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 아미노알킬은 임의로 치환될 수 있고;
R50은 각각의 발생에 대해 R20, S(O)tNR20R21, S(O)tR20, C(O)OR20, C(O)R20C(=NRa)NR20R21, C(=NR20)NR21Ra, C(=NOR20)R21 또는 C(O)NR20R21이고;
Y는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고;
t는 1 또는 2이다.
전술한 구현예의 임의의 조합도 본 명세서에서 고려된다.
바람직한 화합물은 표 6에 요약하였다.
본 발명의 화합물은 스킴 1 내지 20에 나타낸 일반적인 방법 중 하나에 의해 합성될 수 있다. 이들 방법은 단지 예시적인 목적으로 제공된 것이며, 이에 한정되는 것은 아니다.
6-아미노- 또는 6-브로모-7-아자인돌 빌딩 블록의 제조를 위한 일반적인 합성 스킴은 아래에 나타낸다.
스킴 1
Figure pct00118
상업적으로 입수가능한 7-아자인돌 또는 대략적으로 치환된 7-아자인돌 유도체를 적절한 용매 중에서 메타-클로로퍼벤조산으로 처리하여 대응하는 N-옥사이드/메타-클로로벤조산 염을 얻었다. 적절한 용매 중에서 디메틸술페이트로 N-옥사이드/염의 처리에 이어 적절한 용매 중에서 암모니아와 중간체의 반응으로 소망의 6-아미노 7-아자인돌 빌딩 블록을 얻었다.
적절한 용매 중에서 염기로 N-옥사이드 염을 처리하고 정제 후 N-옥사이드를 얻었다. 적절한 용매 중에서 헥사메틸디실라잔 및 벤조일브로마이드와 N-옥사이드의 반응으로 대응하는 N1-벤조일 보호된 6-브로모 7-아자인돌 유도체를 얻었다. 적절한 용매 중에서 수산화나트륨로 보호기를 비누화하고 정제 후 대응하는 6-브로모 7-아자인돌 유도체를 얻었다. 트리이소프로필실릴 모이어티로 N1-위치의 보호는 정제 후 소망의 N1-보호된 6-브로모 7-아자인돌 유도체를 얻었다.
R = Boc, CH3 및 X = CH, N을 갖는 3-치환된 6-브로모 4-아자인돌 및 6-브로모 인돌 빌딩 블록의 제조를 위한 일반적인 합성 스킴.
스킴 2
Figure pct00119
상업적으로 입수가능한 6-브로모 4-인돌 (X = CH)을 적절한 용매 중에서 수소화나트륨으로 처리하고, 이어서 트리이소프로필실릴 클로라이드를 가하여 정제 후 N1-보호된 유도체를 얻었다.
상업적으로 입수가능한 6-브로모 4-인돌 (X = CH) 또는 6-브로모 4-아자인돌 (X = N)을 적절한 용매 중에서 N-Boc-피페리딘-4-온 또는 N-메틸-피페리딘-4-온 및 적절한 염기로 처리하여 정제 후 축합 생성물을 얻었다. 적절한 촉매 및 용매를 사용한 이중 결합의 수소화 및 정제 후 대응하는 환원 생성물을 얻었다. 트리이소프로필실릴 모이어티로 N1-위치의 보호는 정제 후 소망의 3-치환된 및 N1-보호된 유도체를 얻었다.
R = Boc, CH3을 갖는 3-치환된 5-브로모 7-아자인돌 및 5-브로모 7-인돌 빌딩 블록의 제조를 위한 일반적인 합성 스킴.
스킴 3
Figure pct00120
상업적으로 입수가능한 5-브로모 인돌 (X = CH) 또는 5-브로모 7-아자인돌 (X = N)을 적절한 용매 중에서 N-Boc-피페리딘-4-온 또는 N-메틸-피페리딘-4-온 및 적절한 염기로 처리하고 정제 후 축합 생성물을 얻었다. 트리이소프로필실릴 모이어티로 N1-위치의 보호는 정제 후 소망의 N1-보호된 유도체를 얻었다.
R = Boc, CH3을 갖는 본 발명의 3-치환된 6-아미노 인돌 빌딩 블록의 제조를 위한 일반적인 합성 스킴.
스킴 4
Figure pct00121
상업적으로 입수가능한 6-니트로 인돌을 적절한 용매 중에서 N-Boc-피페리딘-4-온 또는 N-메틸-피페리딘-4-온 및 적절한 염기로 처리하고 정제 후 축합 생성물을 얻었다. 적절한 촉매 및 용매를 사용하여 이중 결합 및 니트로-기의 환원으로 정제 후 소망의 6-아미노 인돌 유도체를 얻었다. 트리이소프로필실릴 모이어티로의 최초 축합으로부터의 니트로 유도체의 N1-위치의 보호로 대응하는 화합물을 얻었으며, 이를 정제 없이 수소화를 위해 사용하였다. 적절한 촉매 및 용매를 사용하여 이중 결합 및 니트로-기의 환원으로 정제 후 소망의 N1-TIPS 보호된 6-아미노 인돌 유도체를 얻었다. 메틸기를 갖는 N-Boc 보호된 피페리딘 모이어티를 함유하는 최초 축합으로부터의 니트로 유도체의 N1-위치의 보호는 정제 후 소망의 화합물을 얻었다. 적절한 촉매 및 용매를 사용한 이중 결합 및 니트로기의 촉매적 환원은 정제 후 소망의 N1-메틸 보호된 6-아미노 인돌 유도체를 얻었고, 여기서 피페리딘 모이어티의 질소는 Boc-모이어티로 보호된다.
R1 및 R2이 합쳐져서 탄소 원자를 함유하는 5- 또는 6-멤버의 고리를 형성할 때 트리사이클릭 2-브로모 또는 2-아미노 테트라하이드로-피리도[2,3-b]인돌 빌딩 블록의 제조를 위한 일반적인 합성 스킴
스킴 5
Figure pct00122
상업적으로 입수가능한 2,6-디브로모 피리딘을 적절한 용매 중에서 히드라진 수화물로 처리하여 모노 히드라진 유도체를 얻었다. 적절한 용매 중에서 적절한 사이클릭 케톤으로 축합하여 소망의 히드라존 화합물을 얻었다. 열적 피셔(Fischer)-인돌 합성으로 정제 후 트리사이클릭 환화 생성물을 얻었다. 암모니아로 구리(I)-옥사이드 매개된 브로모 유도체의 변경은 정제 후 소망의 트리사이클릭 2-아미노 피리도[2,3-b]인돌 유도체를 얻었다.
R1 및 R2이 합쳐져서 탄소 원자를 함유하는 6-멤버의 고리를 형성하고, 상기 6-멤버의 고리는 NCH3Boc로 치환될 때 트리사이클릭 2-브로모 테트라하이드로-피리도[2,3-b]인돌 (X = N, Y = Br, Z = H) 또는 6-브로모 테트라하이드로-카르바졸 (X = CH, Y = H, Z = Br) 또는 7-브로모 테트라하이드로-카르바졸 (X = CH, Y = Br, Z = H) 빌딩 블록의 제조를 위한 일반적인 합성 스킴.
보호된 4-아미노- 및 4-히드록시사이클로헥사논 유도체 및 비보호된 4-히드록시사이클로헥사논 유도체의 제조를 위한 일반적인 합성 스킴.
스킴 6
Figure pct00123
적절한 용매 중에서 프탈이미드 시약 및 탄산칼륨을 사용하여 상업적으로 입수가능한 4-아미노-사이클로헥사놀 염화수소 염을 대응하는 프탈이미드-보호된 4-아미노-사이클로헥사놀로 변환하였다. 적절한 용매 중에서 피리디늄 클로로크로메이트를 사용하여 알코올을 케톤으로 산화하고 정제 후 프탈이미드-보호된 4-아미노-사이클로헥사논을 얻었다. 상업적으로 입수가능한 1,4-사이클로헥산디온 모노에틸렌 아세탈을 적절한 용매 중에서 수소화붕소나트륨으로 처리하여 대응하는 알코올을 얻었다. 미츠노부 반응 조건을 이용한 프탈이미드로의 알코올의 처리는 정제 후 소망의 화합물을 얻었다. 아세탈의 분해는 적절한 용매 혼합물 중에서 소량의 p-톨루엔 술폰산으로 출발 물질을 환류하는 것에 의해 수행되어 대응하는 프탈이미드-보호된 4-아미노-사이클로헥사논을 얻었다. 벤조일 클로라이드로 알코올 환원 생성물의 처리에 이어 적절한 용매 혼합물 중에서 환류하면서 소량의 p-톨루엔 술폰산을 사용한 아세탈의 분해로 대응하는 벤조일-보호된 4-히드록시-사이클로헥사논을 얻었다. 적절한 용매 혼합물 중에서 환류하면서 소량의 p-톨루엔 술폰산을 사용한 알코올 환원 생성물의 처리로 대응하는 4-히드록시-사이클로헥사논을 얻었다.
R1 및 R2이 합쳐져서 탄소 원자를 함유하는 6-멤버의 고리를 형성하고, 상기 6-멤버의 고리는 NR20Boc로 치환될 때 트리사이클릭 2-브로모 테트라하이드로-피리도[2,3-b]인돌 (X = N, Y = Br, Z = H) 또는 3-브로모 테트라하이드로-피리도[2,3-b]인돌 (X = N, Y = H, Z = Br) 또는 6-브로모 테트라하이드로-카르바졸 (X = CH, Y = H, Z = Br) 또는 7-브로모 테트라하이드로-카르바졸 (X = CH, Y = Br, Z = H) 빌딩 블록의 제조를 위한 일반적인 합성 스킴
스킴 7
Figure pct00124
적절한 용매 중에서 프탈이미드 보호된 4-아미노-사이클로헥사논 유도체를 갖는 2-브로모-6-히드라지노 피리딘 (X = N, Y = Br, Z = H) 또는 3-브로모-6-히드라지노 피리딘 (X = N, Y = H, Z = Br) 또는 4-브로모-페닐히드라진 (X = CH, Y = H, Z = Br) 또는 3-브로모-페닐히드라진 (X = CH, Y = Br, Z = H)의 축합으로 소망의 히드라존 축합 생성물을 얻었다. 히드라존의 열적 피셔-인돌 합성으로, 정제 후 트리사이클릭 환화 생성물을 얻었다. 적절한 용매 중에서 히드라진 수화물로 처리하는 것에 의해 프탈이미드 보호기를 제거하여 1차 아민을 얻었다. 적절한 용매 중에서 적절한 염기 및 Boc-무수물로 유리 아민을 처리하여, 정제 후 모노-Boc 및 비스-Boc 보호된 유도체를 얻었다. 적절한 용매 중에서 수소화나트륨으로 모노-Boc 유도체를 처리하고, 이어서 메틸 요오드로 처리하여, 정제 후 소망의 디-메틸 트리사이클릭 유도체를 얻었다. 비스-Boc-보호된 화합물은 적절한 용매 중에서 수소화나트륨으로 처리하고, 이어서 적절한 알킬화제를 첨가하여 정제 후 X = CH의 모노-알킬화된 생성물을 얻었다. 알킬화제의 반응성에 따라 반응은 실온에서 진행되거나 또는 상승된 온도를 필요로 한다. 적절한 용매 중에서 적절한 염기를 가하는 것에 의해 X = N의 피롤 고리에 부착된 Boc 보호기의 선택적 분해가 달성되어 소망의 화합물을 얻는다. 트리이소프로필실릴 모이어티로 피롤 고리의 NH-모이어티를 보호하여, 정제 후 X = N의 소망의 트리사이클릭 유도체를 얻는다.
R1 및 R2이 합쳐져서 탄소 원자를 함유하는 6-멤버의 고리를 형성하고, 상기 6-멤버의 고리는 NR20Boc로 치환될 때 트리사이클릭 2-브로모 테트라하이드로-피리도[2,3-b]인돌 (X = N, Y = Br, Z = H) 또는 3-브로모 테트라하이드로-피리도[2,3-b]인돌 (X = N, Y = H, Z = Br) 빌딩 블록의 제조를 위한 일반적인 합성 스킴
스킴 8
Figure pct00125
적절한 용매 중에서 적절한 히드라진 유도체와 함께 상업적으로 입수가능한 2,6-디-브로모 피리딘 (X = N, Y = Br, Z = H) 또는 2,5-디-브로모 피리딘 (X = N, Y = H, Z = Br)을 가열하여, 정제 후 대응하는 2-브로모-6-히드라지노 피리딘 또는 3-브로모-6-히드라지노 피리딘 유도체를 얻었다. 피셔-인돌 합성을 위해 이용되는 산성 조건 하에서 적절한 용매 중에서, 상업적으로 입수가능한 4-(메틸아미노)사이클로헥사논 2,2-디메틸트리메틸렌 케탈 하이드로클로라이드와 히드라진 유도체의 축합으로 트리사이클릭 환화 생성물을 얻었다. 염기와의 처리로 유리 염기로서 대응하는 트리사이클릭 환화 생성물을 얻었다. 적절한 용매 중에서 Boc-무수물 및 적절한 염기로 유리 아민을 처리하여, 정제 후 모노-Boc 보호된 유도체를 얻었다.
R1 및 R2이 합쳐져서 탄소 원자를 함유하는 6-멤버의 고리를 형성하고, 상기 6-멤버의 고리는 동일 위치에서 -CH3 및 NR20Boc로 치환될 때 트리사이클릭 2-브로모-6,9-디메틸-테트라하이드로-피리도[2,3-b]인돌 (X = N, Y = Br, Z = H)의 제조를 위한 일반적인 합성 스킴
스킴 9
Figure pct00126
상업적으로 입수가능한 4-히드록시사이클로헥산 카르복시산 에틸 에스테르를 적절한 염기와 함께 적절한 용매 중에서 트리이소프로필실릴-클로라이드로 처리하여 실릴-보호된 화합물을 얻었다. 적절한 용매 중에서 염기와 에스테르 모이어티의 비누화로 대응하는 카르복시산을 얻었다. 디이소프로필아민 상 n-부틸리튬의 작용에 의해 그 자리에서 제조된, 과량의 리튬 디이소프로필아민으로 카르복시산을 처리하여 아니온을 얻고, 이를 메틸 요오드의 첨가에 의해 퀀치하여, 정제 후 C-1 메틸화된 카르복시산을 얻었다. 이어서 쿠르티우스-자리옮김 반응을 통해 카르복시산이 보호된 아민으로 변환된다. 적절한 용매 중에서, 적절한 구핵원자, 즉 포타슘 tert-부틸레이트로 쿠르티우스 자리옮김의 이소시아네이트 중간체의 처리로, 정제 후 소망의 보호된 아민을 얻었다. 적절한 용매 중에서 테트라부틸 암모늄 플루오라이드로 보호된 아민의 처리로, 정제 후 소망의 4-히드록실 유도체를 얻었다. 적절한 용매 중에서 피리디늄 클로로크로메이트로 히드록실 모이어티의 산화로, 정제 후 대응하는 사이클로헥사논 유도체를 얻었다. 적절한 히드라진 유도체와 케톤의 축합으로 히드라존 화합물을 얻었다. 이어서 상기 히드라존 화합물을 적절한 용매 중에서 열적 피셔-인돌 합성의 조건 하에서 처리하여 환화 생성물을 얻고, 이를 적절한 용매 중에서 디-tert -부틸 디카보네이트로 직접 처리하였다. 이 반응으로 크로마토그래피에 의해 분리된 모노- 및 비스-Boc-보호된 생성물의 혼합물을 얻었다. 적절한 용매 중에서 염기로의 처리를 통해 비스-Boc 유도체를 모노-Boc 유도체로 변환하였다. 적절한 용매 중에서 수소화나트륨으로 모노-Boc 유도체를 처리하여 대응하는 나트륨 염을 얻었고, 이를 알킬화제로 처리하여 정제 후 소망의 생성물을 얻었다. 알킬화제의 반응성에 따라 반응은 실온에서 진행되거나 또는 상승된 온도를 필요로 한다.
R1 및 R2이 합쳐져서 탄소 원자를 함유하는 6-멤버의 고리를 형성하고, 상기 6-멤버의 고리는 OR20으로 치환될 때 트리사이클릭 2-브로모 테트라하이드로-피리도[2,3-b]인돌 (X = N, Y = Br, Z = H) 또는 3-브로모 테트라하이드로-피리도[2,3-b]인돌 (X = N, Y = H, Z = Br) 또는 6-브로모 테트라하이드로-카르바졸 (X = CH, Y = H, Z = Br) 또는 7-브로모 테트라하이드로-카르바졸 (X = CH, Y = Br, Z = H) 빌딩 블록의 제조를 위한 일반적인 합성 스킴.
스킴 10
Figure pct00127
벤조일 보호된 4-히드록시사이클로헥사논을 적절한 용매 중에서 적절한 히드라진-유도체로 처리하여 축합 생성물을 얻었다. 히드라존-유도체를 열적 피셔-인돌 합성 조건 하에서 마이크로파를 사용하여 처리하여, 정제 후 트리사이클릭 환화 생성물을 얻었다. 적절한 용매 중에서 수소화나트륨으로 트리사이클릭 생성물의 처리에 이어 메틸 요오드를 가하고, 정제 후 소망의 생성물을 얻었다. 마이크로파를 사용하여 적절한 용매 중에서 염기와 함께 가열하는 것에 의해 에스테르 보호기의 분해를 수행하여 소망의 히드록실 화합물을 얻었다. 수소화나트륨을 사용하여 히드록실기의 그 나트륨 염으로의 활성화 후, 적절한 용매 중에서 적절한 알킬화제로 히드록실기의 알킬화를 수행하였다. 알킬화제의 반응성에 따라 반응은 실온에서 진행되거나 또는 상승된 온도를 필요로 한다. 정제 후 소망의 생성물을 얻었다.
R1 및 R2이 합쳐져서 탄소 원자를 함유하는 6-멤버의 고리를 형성하고, 상기 6-멤버의 고리는 OCH3으로 치환될 때 트리사이클릭 2-브로모 테트라하이드로-피리도[2,3-b]인돌 (X = N, Y = Br, Z = H) 또는 3-브로모 테트라하이드로-피리도[2,3-b]인돌 (X = N, Y = H, Z = Br) 또는 6-브로모 테트라하이드로-카르바졸 (X = CH, Y = H, Z = Br) 또는 7-브로모 테트라하이드로-카르바졸 (X = CH, Y = Br, Z = H) 빌딩 블록의 제조를 위한 일반적인 합성 스킴
스킴 11
Figure pct00128
비보호된 4-히드록시사이클로헥사논을 적절한 용매 중에서 적절한 메틸-히드라진-유도체로 처리하여 축합 생성물을 얻었다. 메틸-히드라존-유도체를 열적 피셔-인돌 합성 조건 하에서 마이크로파를 사용하여 처리하여, 정제 후 트리사이클릭 환화 생성물을 얻었다. 적절한 용매 중에서 수소화나트륨으로 트리사이클릭 생성물의 처리에 이어 메틸 요오드를 가하고, 정제 후 소망의 생성물을 얻었다.
본 발명의 화합물의 제조를 위한 일반적인 합성 스킴.
스킴 12
Figure pct00129
적절한 용매 중에서 적절한 Pd-촉매 및 적절한 리간드로 Pd-커플링 화학을 활용하여 (X = CH, Y = N, Z= N, W = CH3 또는 TIPS) 또는 (X = N, Y = CH, Z = CH, W = CH3 또는 TIPS) 또는 (X, Z = CH, Y = N, W = CH3 또는 TIPS) 또는 (X, Y, Z = CH, W = CH3 또는 Boc)을 갖는 N-보호된 브로모 빌딩 블록을, 적절한 아민 또는 (X, Y = CH, s = 0) 또는 (X = N, Y =CH, s = 0) 또는 (X = CH, Y = N, s = 0, 1, 2)를 갖는 아민 빌딩 블록과 반응시켜, 정제 후 소망의 아미노화 생성물을 얻었다. 적절한 용매 중에서 테트라-n-부틸 암모늄 플루오라이드로 N-TIPS 보호된 화합물의 탈보호로, 정제 후 소망의 화합물을 얻었다. 적절한 용매 중에서 염화수소로 N-비보호된 화합물의 처리로 최종 화합물을 얻었다. W = CH3 또는 Boc를 갖는 화합물에 대해서 적절한 용매 중에서 염화수소로 처리하여 최종 화합물을 얻었다.
본 발명의 화합물의 제조를 위한 일반적인 합성 스킴.
스킴 13
Figure pct00130
적절한 용매 중에서 적절한 Pd-촉매 및 적절한 리간드로 Pd-커플링 화학을 활용하여 적절한 아민 또는 (X, Z = CH) 또는 (X = N, Z = CH)를 갖는 아민 빌딩 블록과 N-보호된 브로모 빌딩 블록 (Y = CH, W = CH3, TIPS 또는 Boc 또는 Y = N, W = CH3 또는 TIPS)을 반응시켜, 정제 후 소망의 아미노화 생성물을 얻었다. 적절한 용매 중에서 테트라-n-부틸 암모늄 플루오라이드로 N-TIPS 보호된 화합물의 탈보호로, 정제 후 소망의 화합물을 얻었다. 적절한 용매 중에서 염화수소로 N-비보호된 화합물의 처리로 최종 화합물을 얻었다. W = CH3 또는 Boc를 갖는 화합물에 대해서 적절한 용매 중에서 염화수소로 처리하여 최종 화합물을 얻었다.
본 발명의 화합물의 제조를 위한 일반적인 합성 스킴.
스킴 14
Figure pct00131
적절한 용매 중에서 적절한 Pd-촉매 및 적절한 리간드로 Pd-커플링 화학을 활용하여 (Z = CH, W = H 또는 CH3 또는 TIPS) 또는 (Z = N, W = H 또는 CH3 또는 TIPS)를 갖는 적절한 아민 빌딩 블록과, (X = CH, Y = N, W = CH3 또는 TIPS) 또는 (X = N, Y = CH, W = CH3 또는 TIPS) 또는 (X, Y = CH, W = CH3 또는 TIPS)를 갖는 N-보호된 브로모 빌딩 블록을 반응시켜, 정제 후 소망의 아미노화 생성물을 얻었다. 적절한 용매 중에서 테트라-n-부틸 암모늄 플루오라이드로 N-TIPS 보호된 화합물의 탈보호로, 정제 후 소망의 화합물을 얻었다. 적절한 용매 중에서 염화수소로 N-비보호된 화합물의 처리로 최종 화합물을 얻었다. (W = H 또는 CH3)을 갖는 화합물에 대해서 적절한 용매 중에서 염화수소로 처리하여 최종 화합물을 얻었다.
본 발명의 화합물의 제조를 위한 일반적인 합성 스킴.
스킴 15
Figure pct00132
적절한 용매 중에서 적절한 Pd-촉매 및 적절한 리간드로 Pd-커플링 화학을 활용하여 (Z = CH, W = H 또는 CH3 또는 TIPS) 또는 (Z = N, W = H 또는 CH3 또는 TIPS)를 갖는 적절한 아민 빌딩 블록과, (X = CH, W = CH3 또는 TIPS) 또는 (X = N, W = CH3 또는 TIPS)를 갖는 N-보호된 브로모 빌딩 블록을 반응시켜, 정제 후 소망의 아미노화 생성물을 얻었다. 적절한 용매 중에서 테트라-n-부틸 암모늄 플루오라이드로 N-TIPS 보호된 화합물의 탈보호로, 정제 후 소망의 화합물을 얻었다. 적절한 용매 중에서 염화수소로 N-비보호된 화합물의 처리로 최종 화합물을 얻었다. (W = H 또는 CH3)을 갖는 화합물에 대해서 적절한 용매 중에서 염화수소로 처리하여 최종 화합물을 얻었다.
R1 및 R2이 합쳐져서 탄소 원자를 함유하는 (n+4)-멤버의 고리를 형성할 때 2-브로모-테트라하이드로-피리도[2,3-b]인돌 빌딩 블록의 제조를 위한 일반적인 스킴
스킴 16
Figure pct00133
적절한 용매 중에서 상업적으로 입수가능한 2,6-디브로모 피리딘을 히드라진 유도체(R=H, CH3)로 처리하여 모노 히드라진 유도체를 얻었다. 적절한 용매 중에서 적절한 사이클릭 케톤과의 축합으로 소망의 히드라존 화합물을 얻었다. 열적 피셔-인돌 합성으로, 정제 후 트리사이클릭 환화 생성물을 얻었다.
R1 및 R2이 합쳐져서 탄소 원자 및 NR20을 함유하는 (n+4)-멤버의 고리를 형성할 때 트리사이클릭 7-브로모 테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌 (X = Br, Y = H) 또는 8-브로모 테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌 (X = H, Y = Br) 빌딩 블록의 제조를 위한 일반적인 합성 스킴.
스킴 17
Figure pct00134
적절한 용매 중에서 상업적으로 입수가능한 페닐히드라진 유도체를 적절한 사이클릭 케톤으로 처리하여 소망의 히드라존 화합물을 얻었다. 피셔-인돌 합성으로, 정제 후 트리사이클릭 환화 생성물을 얻었다. 적절한 용매 중에서 수소화나트륨으로 트리사이클릭 유도체를 처리하고, 이어서 적절한 할로겐화된 알킬로 처리하여 대응하는 N-알킬화된 생성물을 얻었다. 환류 조건 하에서 적절한 용매 중에서 수산화나트륨을 가하는 것에 의해 카바메이트 유도체의 후속하는 탈보호가 행해져서 소망의 화합물을 얻었다. 최종적으로, 지방족 NH 유도체를 적절한 용매 중에서 수소화나트륨으로 처리하고 이어서 적절한 할로겐화된 알킬을 가하여 유도체화하여 소망의 트리사이클릭 유도체를 얻었다.
R1 및 R2이 합쳐져서 탄소 원자 및 NR20을 함유하는 (n+4)-멤버의 고리를 형성할 때 트리사이클릭 2-브로모-테트라하이드로-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘 (X=N, Y=H, Z=Br), 3-브로모-테트라하이드로-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘 (X=N, Y=Br, Z=H), 7-브로모 테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌 (X = CH, Y = H, Z= Br) 또는 8-브로모 테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌 (X = CH, Y = Br, Z=H) 빌딩 블록의 제조를 위한 일반적인 합성 스킴.
스킴 18
Figure pct00135
상업적으로 입수가능한 히드라진 유도체를 적절한 용매 중에서 적절한 산의 존재 중에서 적절한 사이클릭 케톤으로 처리하여, 산성 피셔-인돌 합성을 통해 소망의 화합물을 정제 후 얻었다.
R1 및 R2이 합쳐져서 탄소 원자 및 SO2를 함유하는 (n+4)-멤버의 고리를 형성할 때 트리사이클릭 2-브로모-테트라하이드로티오피라노[3',4':4,5]-피롤로[2,3-b]피리딘-6,6-디옥사이드 (X=Br, Y=H) 또는 3-브로모-테트라하이드로티오피라노[3',4':4,5]-피롤로[2,3-b]피리딘-6,6-디옥사이드 (X=H, Y=Br) 빌딩 블록의 제조를 위한 일반적인 합성 스킴.
스킴 19
Figure pct00136
적절한 용매 중에서 상업적으로 입수가능한 페닐히드라진 유도체를 적절한 사이클릭 케톤으로 처리하여 소망의 히드라존 화합물을 얻었다. 피셔-인돌 합성으로, 정제 후 트리사이클릭 환화 생성물을 얻었다. 적절한 용매 중에서 수소화나트륨으로 트리사이클릭 유도체의 처리에 이어 적절한 할로겐화된 알킬로의 처리로 대응하는 N-알킬화된 생성물을 얻었다. 적절한 산화제를 사용하여 황 유도체의 후속하는 산화로 소망의 술폰 화합물을 얻었다.
할로겐화된 알킬 술폰의 제조를 위한 일반적인 합성 스킴.
스킴 20
Figure pct00137
적절한 용매 중에서 적절한 산화제로 상업적으로 입수가능한 메틸티오알코올 유도체를 처리하여 소망의 히드록시술폰 유도체를 얻었다. 적절한 용매 중에서 아펠 조건을 사용하여 1가 알코올 화합물을 대응하는 할로겐 유도체로 변환하였다.
모든 시약 및 용매는 시판중인 것으로부터 얻었고, 추가의 정제 없이 사용하였다. 프로톤 (1H) 스펙트럼은 듀테로화된(deuterated) 용매 중에서 Bruker EPX 400 MHz NMR 분광계로 기록하였다. 질량 스펙트럼 (MS)은 Finnigan MAT TSQ 7000 분광계로 기록하였다. 특정 실시예에 나타낸 용매 그래디언트 및 HP-Sil SNAP 카트리지 (Biotage)를 사용하여 Biotage Isolera One 플래시 정제 시스템으로 플래시 정제를 수행하였다. UV 보호와 함께 실리카 겔 플레이트 상에서 박층 크로마토그래피(TLC)를 행하였다. 특정 실시예에 나타낸 용매 및 0.5 mm 또는 1 mm 실리카 겔 플레이트(Analtech: Uniplate, F254)로 분취 박층 크로마토그래피 (Prep-TLC)를 행하였다.
본 발명의 화합물이 단독으로 투여되는 것도 가능하지만, 표준의 약학적 관행에 따라 이를 약학적 조성물로 제형화하는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명은 또한 약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합하여 치료적 유효량의 식 (I)의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
약학적으로 허용가능한 부형제는 약학 기술분야에서 잘 알려져 있으며, 예를 들어 Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Mack Publishing Co., New Jersey (1991)에 기재되어 있다. 약학적 부형제는 표준의 제약학 관행 및 의도된 투여의 경로를 고려하여 선택될 수 있다. 부형제는 그 수용자에 해롭지 않은 관점에서 수용가능해야 한다.
본 발명의 약학적 조성물의 제형에서 사용될 수 있는 약학적으로 유용한 부형제는 예를 들어, 담체, 비히클, 희석제, 용매, 예컨대 1가 알코올, 예컨대 에탄올, 이소프로판올 및 다가 알코올, 예컨대 글리콜 및 식용 유지, 예컨대 대두유, 코코넛 오일, 올리브 오일, 홍화유, 면실유, 유성 에스테르, 예컨대 에틸 올리에이트, 이소프로필 미리스테이트, 바인더, 애주번트, 용해제, 농후제, 안정화제, 붕괴제(붕괴제), 활택제(glidant), 윤활제, 완충제, 유화제, 습윤제, 현탁화제, 감미제, 착색제, 향료, 코팅제, 보존제, 산화방지제, 프로세싱제(processing agent), 약물 전달 조절제(drug delivery modifier) 및 향상제(enhancer), 예컨대 칼슘 포스페이트, 마그네슘 스테이트, 탈크, 단당류, 이당류, 전분, 겔라틴, 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 덱스트로스, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스티린, 폴리비닐피롤리돈, 저융점 왁스, 및 이온 교환 수지를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 투여(전달)을 위한 경로는, 이에 한정되는 것은 아니지만 : 경구(예를 들어, 타블렛, 캡슐로서, 또는 섭취가능한(ingestible) 용액으로서), 국소, 점막(예를 들어, 흡입을 위한 에어로졸 또는 비강 스프레이로), 비강, 비경구(예를 들어, 주사가능한 형태에 의해), 위장, 척수강내, 복막내, 근육내, 정맥내, 자궁내, 안내, 진피내, 두개내, 기관내, 질내, 뇌실내(intracerebroventricular), 뇌내, 피하, 눈(유리체내 또는 전방내 포함), 경피, 직장, 볼점막, 경막외 및 설하의 하나 이상을 포함한다.
예를 들어, 상기 화합물은 타블렛, 캡슐, 소란(ovule), 엘릭시르, 용액 또는 현탁액 형태로 경구로 복용될 수 있고, 이들은 예를 들어, 즉시-, 지연된-, 변형된-, 지효성-, 펄스의-, 또는 조절된-방출 적용을 위한 착향 또는 착색제를 포함할 수 있다.
타블렛은 부형제, 예컨대 미정질 셀룰로오스, 락토오스, 구연산나트륨, 탄산칼슘, 제2 인산칼슘 및 글리신(glycine), 붕괴제, 예컨대 전분(바람직하게는, 옥수수, 감자, 또는 타피오카 전분), 소듐 전분 글리콜레이트(glycollate), 크로스카멜로스 소듐 및 일부의 복합 규산염, 및 과립화 바인더(granulation binder), 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC), 수크로스, 겔라틴 및 아카시아를 포함할 수 있다. 또한, 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 글리세릴 베헤네이트 및 탈크가 도입될 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물이 겔라틴 캡슐로 충전재로서 또한 채택될 수 있다. 이러한 점에서 바람직한 부형제는 락토오스, 전분, 셀룰로오스, 유당(milk sugar) 또는 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁액 및/또는 엘릭시르로서, 제제는 다양한 감미 또는 착향제, 착색 물질 또는 염료와, 유화제 및/또는 현탁화제와, 및 희석제, 예컨대 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜 및 글리세린과, 및 이들의 조합과 결합될 수 있다.
본 발명의 화합물이 비경구로 투여되는 경우, 그러한 투여의 예로는 정맥내로, 동맥내로, 복막내로, 경막내로, 뇌실내로, 요도관내로, 복장내로, 두개내로, 근육내로 또는 피하로 상기 화합물을 투여하는 것의 하나 이상; 및/또는 주입 기법(infusion technique)을 사용하는 것을 포함한다. 비경구 투여를 위해, 상기 화합물은 다른 물질, 예를 들어, 혈액과 등장성인 용액을 만들기 위한 충분한 염 또는 글루코오스를 포함할 수 있는 무균 수용액 형태로 가장 잘 사용된다. 수용액은, 필요에 따라 적절하게 완충되어야 한다(바람직하게는 3 내지 9의 pH로). 무균 상태 하에서 적절한 비경구 제형의 제조는 기술분야의 당업자에게 잘 알려진 표준의 제약학적 기법에 의해 손쉽게 달성된다.
나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 비강내로 또는 흡입에 의해 투여될 수 있고, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라-플루오로에탄, 하이드로플루오로알칸, 예컨대 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 (HFA134AT) 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판(HFA 227EA), 이산화탄소 또는 기타 적절한 가스와 같이 적절한 추진체의 사용과 함께 분무기(nebulizer) 또는 스프레이, 펌프, 가압된 용기로부터의 에어로졸 스프레이 제공 또는 건조 분말 흡입기의 형태로 통상적으로 전달된다. 가압된 에어로졸의 경우에, 투여량 단위(dosage unit)는 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로서 결정될 수 있다. 가압된 용기, 펌프, 스프레이 또는 분무기는, 예를 들어 용매로서 추진체 및 에탄올의 혼합물을 사용하여, 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 포함할 수 있고, 이는 추가로 윤활제, 예를 들어 소르비탄 트리올리에이트(sorbitan trioleate)를 포함할 수 있다. 흡입기 또는 취입기(insufflator)에서의 사용을 위한 (예를 들어, 겔라틴으로부터 만들어진) 카트리지 및 캡슐은, 상기 화합물 및 적절한 파우더 베이스, 예컨대 락토오스 또는 전분의 파우더 믹스를 포함하도록 제형화될 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 화합물은 좌약 또는 페서리(pessary)의 형태로 투여될 수 있거나, 또는 겔, 하이드로겔, 로션, 용액, 크림, 연고 또는 살포제(dusting powder)의 형태로 국소로 적용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한, 예를 들어 피부 패치의 사용에 의해, 진피로(dermally) 또는 경피로 투여될 수 있다.
이들은 또한 폐 또는 직장 경로에 의해 투여될 수도 있다. 이들은 또한 안구 경로에 의해 투여될 수도 있다. 안과적 사용을 위해, 상기 화합물은, 임의로 벤잘코늄 클로라이드와 같은 보존제와 조합하여, 등장성, pH 조정된, 무균 염수에 미소화된 현탁액으로서, 바람직하게는, 등장성, pH 조정된, 무균 염수에 용액으로서 제형화될 수 있다. 대안적으로, 이들은 바세린(petrolatum)과 같은 연고로 제형화될 수 있다.
이들은 또한 폐 또는 직장 경로에 의해 투여될 수도 있다. 이들은 또한 안구 경로에 의해 투여될 수도 있다. 안과적 사용을 위해, 상기 화합물은, 임의로 벤잘코늄 클로라이드와 같은 보존제와 조합하여, 등장성, pH 조정된, 무균 염수에 미소화된 현탁액으로서, 바람직하게는, 등장성, pH 조정된, 무균 염수에 용액으로서 제형화될 수 있다. 대안적으로, 이들은 바세린(petrolatum)과 같은 연고로 제형화될 수 있다.
피부에 대한 국소 적용을 위해서, 본 발명의 화합물은, 미네랄 오일(mineral oil), 액체 바셀린(liquid petrolatum), 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 유화 왁스 및 물: 중의 하나 이상과의 혼합물에 현탁 또는 용해된 활성 화합물을 함유하는 적절한 연고로 제형화될 수 있다. 대안적으로 이들은 예를들어, 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 액체 파라핀, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물 : 중의 하나 이상과의 혼합물에 현탁 또는 용해된 적절한 로션 또는 크림으로서 제형화될 수 있다.
통상적으로, 내과의사는 개별적인 대상에 대해 최적일 실제 투여량을 결정할 것이다. 개별 개체에 대한 투여량의 빈도 및 특정 투여 수준은 변할 수 있고, 채택된 특정 화합물의 활성, 그 화합물의 활성의 길이 및 대사 안정성, 연령, 체중, 일반적인 건강(general health), 성별, 식이요법, 투여의 시간 및 모드, 배출 속도, 약물 조합, 특정 병태의 심각성, 및 치료를 수행하는 개체를 포함하는 다양한 인자에 의존할 것이다.
(대략 70kg 체중의) 인간에게 투여하기 위한 본 발명에 따른 화합물의 바람직한 투여량은 단위 투여량 당 활성 성분의 0.1 mg 내지 1 g, 바람직하게는 1 mg 내지 500 mg이다. 상기 단위 투여량은 예를 들어, 하루에 1 내지 4회 투여될 수 있다. 상기 투여량은 투여의 경로에 의존할 것이다. 환자의 연령 및 체중 뿐 아니라, 치료될 병태의 심각성에 의존하는 투여량에 대한 일상적인 변형(routine variation)을 행하는 것이 필수인 것으로 이해될 것이다. 정확한 투여량 및 투여의 경로는 궁극적으로, 수행하는 내과의사 또는 수의사의 판단에 따를 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 기타 치료제와 조합하여 사용될 수도 있다. 본 발명의 화합물이 동일한 질환에 대한 제 2의 치료제와 조합하여 사용되는 경우, 각각의 화합물의 투여량은 이들 화합물이 단독으로 사용되는 때의 투여량과 상이할 것이다.
전술과 같은 조합은 약학적 제형의 형태로의 사용을 위해 알맞게 제시될 수 있다. 그러한 조합의 개별적인 성분들은 임의의 편리한 경로에 의해 분리 또는 조합된 약학적 제형으로 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 투여가 순차적일 경우, 본 발명의 화합물 또는 제 2의 치료제 중 어느 하나가 먼저 투여될 수 있다. 투여가 동시일 경우, 상기 조합은 동일 또는 상이한 약학적 조성물로 투여될 수 있다. 동일한 제형에 조합된 경우, 두 화합물들이 안정하고, 서로 및 상기 제형의 다른 성분들과 융화가능해야만 하는 것이 이해될 것이다. 분리되어 제형화된 경우, 이들은 기술분야에서 그러한 화합물에 대해 공지된 것과 동일한 방식으로 편리하게, 임의의 편리한 제형으로 제공될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Mack Publishing Co., New Jersey (1991)에 기재된 바와 같이 당업자에게 공지된 방식으로 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 질환은 비정상 단백질 구조, 특히 비정상 β-시트 구조의 형성과 관련이 있을 수 있다. 본 발명의 문맥에서, 비정상 단백질 구조는, 일반적으로 건강한 개체와 관련된 3차원 구조로부터, 병리학적 병태와 관련된 상이한 3차원 구조로 단백질 또는 펩티드가 다시 접힐 때 발생하는 단백질 구조이다. 유사하게, 본 발명의 문맥에서 비정상 β-시트 구조는, 일반적으로 건강한 개체와 관련된 3차원 구조로부터, 병리학적 병태와 관련된 상이한 β-시트 구조로 단백질 또는 펩티드가 다시 접힐 때 발생하는 β-시트 구조이다.
특히, 한 구현예에서, 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 질환은 아밀로이드 또는 아밀로이드-유사 단백질과 관련된 질환 또는 병태이다.
이들 질환 및 장애의 그룹은 알츠하이머병(AD), 인지 기억 능력의 손실을 특징으로 하는 질환 또는 병태, 예컨대, 예를 들어 경도 인지 장애(MCI), 루이 소체 치매(Lewy body dementia), 다운증후군(Down's syndrome), 아밀로이드증성 유전성 뇌출혈(네덜란드형)(hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis(Dutch type)); 괌 파킨슨-치매 복합증(Guam Parkinson-Dementia complex)을 포함한다. 아밀로이드-유사 단백질에 기반하거나 또는 이와 관련된 다른 질환으로는 진행성 핵상 마비(progressive supranuclear palsy), 다발성 경화증(multiple sclerosis); 크로이츠펠트 야콥병(Creutzfeld Jacob disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), HIV-관련 치매, 근육위축가쪽경화증(ALS; amyotropic lateral sclerosis), 봉입체 근염(inclusion-body myositis, IBM), 성인 발병형 당뇨병(Adult Onset Diabetes); 노인성 심아밀로이드증(senile cardiac amyloidosis); 내분비 종양, 및 안구의 상이한 조직들, 예컨대 피질 시각 결손을 포함하는 시각 피질; 녹내장을 포함하는, 시신경 및 전안방(anterior chamber); 베타-아밀로이드 침착에 기인한 백내장을 포함하는, 수정체; 안구 아밀로이드증(amyloidosis)을 포함하는, 유리체; 원발성 망막 변성 및 황반 변성, 특히 연령-관련 황반 변성을 포함하는 망막; 시신경 드루젠(drusen), 시각 신경병증 및 시신경염을 포함하는, 시신경; 및 격자 이영양증을 포함하는, 각막을 타겟으로 하는 아밀로이드-관련 안구 질환들을 포함하는, 그 밖의 질환이 있다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 알츠하이머병, 경도 인지 장애(MCI), 루이 소체 치매(LBD), 근육위축가쪽경화증(ALS), 봉입체 근염(IBM) 및 연령-관련 황반 변성(AMD)의 치료를 위해 채택될 수 있다. 특히 바람직한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 알츠하이머병의 치료를 위해 채택될 수 있다.
Aβ의 응집을 억제하는 화합물의 능력은, 예를 들어 Rzepecki 등의, J. Biol. Chem., 2004, 279(46), 47497-47505에 기재된 바와 같은 형광 상관 분광법을 사용하여, 또는 티오플라빈 T 분광형광 분석을 사용하여 측정될 수 있다.
또다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 시각계의 조직에서의 병리학적 이상/변화와 관련된, 특히 시각계의 조직에서의 아밀로이드-베타-관련 병리학적 이상/변화와 관련된 안구 질환, 예를 들어 신경 분해(neuronal degradation)와 같은 안구 질환의 영향을 치료 또는 경감하기 위해 사용될 수 있다. 상기 병리학적 이상은, 예를 들어, 피질 시각 결손(cortical visual deficit)을 가져오는 시각 피질; 녹내장을 가져오는 시신경 및 전안방(anterior chamber); 베타-아밀로이드 침착에 기인한 백내장을 가져오는 수정체; 안구 아밀로이드증(amyloidosis)을 가져오는 유리체; 원발성 망막 변성 및 황반 변성, 예컨대 연령-관련 황반 변성을 가져오는 망막; 시신경 드루젠(drusen), 시각 신경병증 및 시신경염을 가져오는 시신경; 및 격자 이영양증(lattice dystrophy)을 가져오는 각막과 같이 눈의 여러 조직들에서 발생할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한, 적어도 하나의 추가적인 생물학적 활성 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 희석제 및/또는 부형제를 포함하는, 혼합물의 형태로도 제공될 수 있다. 상기 화합물 및/또는 추가적인 생물학적 활성 화합물은 바람직하게는 치료적으로 유효량으로 존재한다.
추가적인 생물학적 활성 화합물의 성질은 상기 혼합물의 의도된 용도에 의존할 것이다. 상기 추가적인 생물학적 활성 물질 또는 화합물은 본 발명에 따른 화합물과 동일 또는 유사한 메커니즘에 의해, 또는 관련없는 활성 메커니즘에 의해, 또는 관련된 및/또는 관련없는 활성 메커니즘의 복합에 의해 그 생물학적 효과를 발휘할 수 있다.
일반적으로, 상기 추가적인 생물학적 활성 화합물은 중성자-전달 증강제(neutron-transmission enhancer), 정신치료제(psychotherapeutic drug), 아세틸콜린 에스테라아제 억제제, 칼슘-채널 차단제(blocker), 생원성(biogenic) 아민, 벤조디아제핀 진정제(tranquillizer), 아세틸콜린 합성, 저장 또는 방출 증강제, 아세틸콜린 시냅스 후부의 수용체 작용제, 모노아민 옥시다아제-A 또는 -B 억제제, N-메틸-D-아스파르테이트 글루타메이트 수용체 길항제, 비스테로이드성 항염증제, 항산화제, 및 세로토닌 수용체(serotonergic receptor) 길항제를 포함할 수 있다. 특히, 상기 추가적인 생물학적 활성 화합물은 아밀로이드증의 치료에 사용되는 화합물, 산화적 스트레스에 대한 화합물, 항-세포자멸 화합물, 금속 킬레이터(chelator), 피렌제핀(pirenzepin) 및 대사물과 같은 DNA 수복 억제제, 3-아미노-1-프로판술폰산(3APS), 1,3-프로판디술포네이트(1,3PDS), α-세크레타아제 활성제(α-secretase activator), β- 및 γ-세크레타아제 억제제, 타우 단백질(tau protein), 신경전달물질(neurotransmitter), β-시트 파괴제(sheet breaker), 아밀로이드 베타 제거(clearing)/고갈(depleting) 세포 성분에 대한 유인물질(attractant), 피로글루타메이트화(pyroglutamated) 아밀로이드 베타 3-42를 포함하는 N-말단 잘린 아밀로이드 베타의 억제제, 항-염증 분자, 또는 타크린(tacrine), 리바스티그민(rivastigmine), 도네페질(donepezil), 및/또는 갈란타민(galantamine)과 같은 콜린에스테라아제 억제제(ChEIs), M1 작용제, 임의의 아밀로이드 또는 타우 변형 약물 및 영양 보조제를 포함하는 기타 약물, 기능적으로 동등한 항체 또는 그 기능 부위(functional part)를 포함하는 항체, Aβ 펩티드의 N-말단 부위로부터의 복수의 연속적인 아미노산 잔기의 단일 또는 반복적 스트레치(stretch)로 구성된 Aβ 항원성 펩티드 단편으로 구성된 군에서 선택될 수 있다.
추가의 구현예에서, 본 발명에 따른 혼합물은 본 발명에 따른 화합물과 함께 니아신(niacin) 또는 메만틴(memantine) 및, 임의로, 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 희석제 및/또는 부형제를 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예에서 제공되는 혼합물은, 환각(hallucination), 망상(delusion), (두드러진 사고산란(marked incoherence), 탈선(derailment), 사고이탈(tangentiality)로 표시되는) 사고 장애(thought disorder), 및 기묘한 또는 혼란된 행동, 뿐만 아니라 무쾌감증(anhedonia), 정서둔마(flattened affect), 무감동(apathy), 및 사회적 위축(social withdrawal)을 포함하는 양성 및 음성 정신병 증상의 치료를 위해, 예를 들어, 클로자핀(clozapine), 지프라시돈(ziprasidone), 리스페리돈(risperidone), 아리피프라졸(aripiprazole) 또는 올란자핀(olanzapine)과 같은, 추가적인 생물학적 활성 화합물인 "비전형적 항정신병약(atypical antipsychotics)"을, 본 발명에 따른 화합물 및, 임의로, 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 희석제 및/또는 부형제와 함께 포함한다.
본 발명에 따른 화합물과 조합되어 혼합물에 적절하게 사용될 수 있는 기타 화합물은, 치료 약물 타겟(36-39페이지), 알칸술폰산 및 알칸올황산(39-51페이지), 콜린에스테라아제 억제제(51-56페이지), NMDA 수용체 길항제(56-58페이지), 에스트로겐(58-59페이지), 비스테로이드성 항-염증제(60-61페이지), 항산화제(61-62페이지), 퍼옥시좀 증식체-활성화된 수용체(peroxisome proliferators-activated receptor; PPAR) 작용제(63-67페이지), 콜레스테롤-저하제(68-75페이지); 아밀로이드 억제제(75-77페이지), 아밀로이드 형성 억제제(77-78페이지), 금속 킬레이터(78-79페이지), 항-정신병약 및 항-우울제(80-82페이지), 영양 보충제(83-89페이지) 및 뇌 내 생물학적 활성 물질의 유용성을 증가시키는 화합물(89-3페이지 참조) 및 프로드러그(93 및 94페이지)를 포함하는, 본원에 인용에 의해 일체화된 문서인 WO 2004/058258 (특히 16 및 17페이지 참조)에 설명된다.
한 바람직한 구현예에서, 추가적인 생물학적 활성 화합물은 임의의 기능적으로 동등한 항체 또는 그 기능 부위를 포함하는 항체이다. 항체는 바람직하게는 단일클론성, 키메라 또는 인간화될 수 있다.
본 발명의 추가의 측면에서는, 본 발명의 화합물에 더하여 그 기능 부위를 포함하는 항체, 보다 구체적으로, 그 기능 부위를 포함하는 단일클론성 항체를 포함하는 혼합물이 제공되며, 이는 아밀로이드 β(Aβ), 특히 아밀로이드 β의 천연의 입체 형태, 즉 아밀로이드 올리고머 및 섬유를 인지, 및 이에 결합하지만, 선형화된 아밀로이드 종이 아닌 것에는 그러하지 않다.
특히, 상기 항체들은 시험관 내 및 생체 내에서, 아밀로이드형성 모노머성 펩티드, 특히 β-아밀로이드 모노머성 펩티드, 예를 들어, Aβ 모노머성 펩티드 1-39; 1-40, 1-41, 1-42, 또는 1-43, 그 중에서도 특히 Aβ1-42 모노머성 펩티드의, 고 분자량 폴리머성 아밀로이드 피브릴 또는 필라멘트로의 응집을 억제할 수 있다. 아밀로이드형성 모노머성 펩티드의 응집의 억제를 통해 이들 항체들은 아밀로이드 플라크, 특히, 2차 입체 형태의 변화에 의해 비용해성이 되고, 병에 걸린 동물 또는 인간의 뇌의 아밀로이드 플라크의 대부분인 것으로 알려진 아밀로이드 형태(1-42)의 형성을 예방 또는 지연시킬 수 있다.
본 발명의 또다른 측면에서, 상기 혼합물은 아밀로이드 모노머성 펩티드, 특히 β-아밀로이드 모노머성 펩티드, 예를 들어, Aβ 모노머성 펩티드 1-39; 1-40, 1-41, 1-42 또는 1-43, 그 중에서도 특히 Aβ1-42 모노머성 펩티드의 응집에 의해 형성된, 미리형성된(preformed) 고분자량 폴리머성 아밀로이드 피브릴 또는 필라멘트와 동시-인큐베이트(co-incubation)하면, 상기 고분자량 폴리머성 아밀로이드 피브릴 또는 필라멘트를 해체할 수 있는 항체를 포함한다. 아밀로이드형성 폴리머성 피브릴 또는 필라멘트의 해체를 통해, 이들 항체는 아밀로이드 플라크의 형성을 예방 또는 지연시킬 수 있으며, 이는 질환과 관련된 증상의 경감 및 그 진행의 지연 또는 반전(reversal)을 가져온다.
본 발명의 또다른 측면에서, 상기 혼합물은 항체, 그 중에서도 특히 단일클론성 항체 또는 그 기능 부위를 포함하며, 이 항체는 특히 높은 정도의 입체형태적 감도(sensitivity)와 함께, 전술한 바와 같은 해체 특성 뿐만 아니라 응집 억제 특성 양자를 나타내는 점에서 이기능성 또는 이중특이적이다.
한 구현예에서, 혼합물은 입체형태적 에피토프, 특히 아밀로이드 β 펩티드의 N-말단 부위에 존재하는, 특히 아밀로이드 β 펩티드의 N-말단 부위의 하기 코어 영역 내에 끼워진 입체형태적 에피토프를 인지하고 이에 결합하는 항체를 포함한다.
Figure pct00138
특히, 에피토프는 아미노산 잔기 12 내지 24 사이, 특히 잔기 14 내지 23 사이, 보다 특히 아미노산 잔기 14 내지 20 사이의 β-아밀로이드 단백질의 영역 내에 국소화되며, 잔기들이 β-아밀로이드 단백질의 결합에 주로 관여하며, 위치 16, 17 및 위치 19 및 20, 및 위치 14에 각각 위치되는 세 개의 독특한 인지 및 결합 사이트를 포함한다.
특정의 구현예에서, 본 발명의 혼합물은 본 발명의 화합물 외에도, 임의의 기능적으로 동등한 항체 또는 그 기능 부위를 포함하는 항체, 특히 이기능성 항체, 특별히 단일클론성 항체, 특히 이기능성 단일클론성 항체를 포함하며, 상기 항체는 각각 DSM ACC2752, DSM ACC 2750 및 DSM ACC2751으로, 각각 2005년 12월 01일 및 2005년 12월 09일자로 기탁된 FP 12H3, FP 12H3-C2, 및 FP 12H3-G2 및 DSM ACC2755로 2005년 12월 08일자로 기탁된 ET 7E3, 및 DSM ACC2756으로 2005년 12월 08일자로 기탁된 EJ 7H3으로 구성된 군에서 선택된 하이브리도마 세포주에 의해 제조된 항체의 특징적인 특성을 갖는다.
보다 특히, 본 발명은 각각 DSM ACC2752, DSM ACC 2750 및 DSM ACC2751으로, 각각 2005년 12월 01일 및 2005년 12월 09일자로 기탁된 FP 12H3, FP 12H3-C2, 및 FP 12H3-G2 및 DSM ACC2755로 2005년 12월 08일자로 기탁된 ET 7E3, 및 DSM ACC2756으로 2005년 12월 08일자로 기탁된 EJ 7H3으로 구성된 군에서 선택된 하이브리도마 세포주에 의해 제조된 임의의 기능적으로 동등한 항체 또는 그 기능 부위를 포함하는 항체에 관한 것이다.
상기 항체는 여기에 인용에 의해 일체화된, 간행된 국제 출원 WO 2007/068412에 기재되어 있다.
추가의 측면에서, 본 발명에 따른 혼합물에 포함된 항체는 키메라 항체 또는 그 단편이거나, 또는 인간화된 항체 또는 그 단편이다. 본 발명에 따른 혼합물에서 적절하게 사용될 수 있는 이들 및 추가의 항체들은, 예를 들어 국제 출원 PCT/US2007/073504(2007년 7월 13일자로 출원)에 기재되어 있다.
상기 항체가 인간화된 항체인 경우, 바람직게는 국제 출원 제PCT/US2007/073504호의 서열 번호 2 및 서열 번호 4에 기재된 경쇄 및 중쇄를 나타내거나 또는 국제 출원 제PCT/US2007/073504호의 서열 번호 1 및 서열 번호 3에 기재된 바와 같은 경쇄 가변 영역 및 중쇄 가변 영역을 나타낸다. 이들 서열들은 또한 첨부한 염기 서열에 나타낸다.
본 발명의 또다른 측면에서, 본 발명에 따른 화합물에 더하여, 및 전술한 바와 같이, Aβ 펩티드의 N-말단 부위로부터의 펩티드 단편, 특히 Aβ 펩티드의 N-말단 부위로부터의 13 내지 15 연속적인 아미노산 잔기의 단일 또는 반복적 스트레치로 구성된 Aβ 펩티드 단편, 특별히 Aβ 펩티드의 N-말단 부위로부터의 잔기 1-15, 1-14, 및 1-13으로 구성된 군에서 선택된, 보다 특히 그 기능적으로 동등한 단편을 포함하는 잔기 1-15의 아미노산 잔기로 구성된 Aβ 펩티드 단편, 보다 특별히 전술한 바와 같이, 예를 들어, 리포좀과 같은 담체 입자/애주번트에 부착, 또는 도입 또는 재구성된 전술한 Aβ 펩티드 단편을 포함하는 혼합물이 제공된다. 상기 펩티드 단편은 백신 조성물에 포함될 수 있다. 특히, 펩티드 항원은 리포좀 담체/면역 애주번트의 지질 이중층 내로의 삽입을 용이하게 하는 친지질성(lipophilic) 또는 소수성 모이어티에 의해, 특히 지질 이중층에서 펩티드에 대한 고정(anchor)으로서 작용하고, 상기 펩티드가 리포좀 표면에 아주 근접하게 위치되고 고정되도록 하는 크기를 갖는 친지질성 또는 소수성 모이어티에 의해 변형된다.
본 발명의 추가의 구현예에서, 상기 친지질성 또는 소수성 모이어티는 지방산, 트리글리세라이드 또는 인지질이며, 특히 지방산, 트리글리세라이드 또는 인지질이다. 특히, 상기 소수성 모이어티는 팔미트산이고 상기 리포좀 제제는 또한 애주번트, 예를 들어, 지질 A, 명반, 인산칼슘, 인터루킨 1, 및/또는 다당류 및 단백질의 마이크로캡슐, 특히 독을 제거한 지질 A, 예컨대 모노포스포릴(monophosphoryl) 또는 디포스포릴(diphosphoryl) 지질 A, 또는 명반을 포함할 수 있다.
본 발명의 혼합물에서 적절하게 사용될 수 있는 이들 및 추가의 조성물들은, 예를 들어, 공개된 국제 출원 WO 2007/068411에 기재되어 있다.
환자에서 아밀로이드-관련 질환 또는 병태에 대한 소인(predisposition) 또는 아밀로이드-관련 질환 또는 병태의 진단은, 샘플 내 또는 인 시투에서 아밀로이드 단백질에 대한 본 발명에 따른 화합물의 특이적 결합을 검출하는 단계로서, 아밀로이드 항원을 함유하는 것으로 의심되는 샘플 또는 특정 신체 부위 또는 신체 영역을 본 발명에 따른 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는 단계, 본 발명의 화합물이 상기 아밀로이드 단백질에 결합하도록 허용하여 화합물/단백질 복합체를 형성하는 단계, 상기 화합물/단백질 복합체의 형성을 검출하는 단계, 상기 화합물/단백질 복합체의 존재 또는 부존재를 상기 샘플 또는 특정 신체 부분 또는 신체 영역 내의 아밀로이드 단백질의 존재 또는 부존재와 서로 관련시키는 단계, 임의로, 상기 화합물/단백질 복합체의 양을 정상의 대조군 값에 비교하는 단계에 의해 달성될 수 있고, 여기서 정상의 대조군 값 대비 상기 응집체의 양의 증가는 상기 환자가 아밀로이드-관련 질환 또는 병태로 고통받고 있거나, 또는 진행하는 위험에 처해 있음을 나타낼 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 또는 혼합물로 치료한 후 환자에서 최소 잔류 질환을 모니터링하는 것은, 샘플 내 또는 인 시투에서 아밀로이드 단백질에 대한 본 발명에 따른 화합물의 특이적 결합을 검출하는 단계로서, 아밀로이드 항원을 함유하는 것으로 의심되는 샘플 또는 특정 신체 부위 또는 신체 영역을 아밀로이드 단백질과 결합하는 본 발명의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는 단계, 상기 화합물이 상기 아밀로이드 단백질에 결합하도록 허용하여 화합물/단백질 복합체를 형성하는 단계, 상기 화합물/단백질 복합체의 형성을 검출하는 단계, 및 상기 화합물/단백질 복합체의 존재 또는 부존재를 상기 샘플 또는 특정 신체 부분 또는 신체 영역 내의 아밀로이드 단백질의 존재 또는 부존재와 서로 관련시키는 단계, 임의로, 상기 화합물/단백질 복합체의 양을 정상의 대조군 값에 비교하는 단계에 의해 달성될 수 있고, 여기서 정상의 대조군 값 대비 상기 응집체의 양의 증가는 상기 환자가 최소 잔류 질환으로부터 여전히 고통받고 있음을 나타낼 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 또는 조성물 또는 혼합물로 치료하는 것에 대한 환자의 반응성을 예측하는 것은, 샘플 내 또는 인 시투에서 아밀로이드 단백질에 대해 본 발명에 따른 화합물의 특이적 결합을 검출하는 단계로서, 아밀로이드 항원을 함유하는 것으로 의심되는 샘플 또는 특정 신체 부위 또는 신체 영역을 아밀로이드 단백질과 결합하는 본 발명의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는 단계, 상기 화합물이 상기 아밀로이드 단백질에 결합하도록 허용하여 화합물/단백질 복합체를 형성하는 단계, 상기 화합물/단백질 복합체의 형성을 검출하는 단계, 및 상기 화합물/단백질 복합체의 존재 또는 부존재를 상기 샘플 또는 특정 신체 부분 또는 신체 영역 내의 아밀로이드 단백질의 존재 또는 부존재와 서로 관련시키는 단계, 임의로, 치료의 개시 전 후의 상기 화합물/단백질 복합체의 양을 비교하는 단계에 의해 달성될 수 있고, 여기서 상기 응집체의 양의 감소는 여기서 상기 응집체의 양의 감소는 상기 환자가 상기 치료에 반응하는 높은 잠재성을 가지는 것을 나타낼 수 있다.
본 발명의 추가의 측면에서, 식 (I)의 화합물은 방사성핵종 (예를 들어, 125I, 124I, 123I 또는 18F)을 함유할 수 있다. 이들 화합물은 아밀로이드-관련 질환, 바람직하게는 알츠하이머병의 생체 내 진단 또는 이미징을 위해, 예를 들어 예컨대 단일 광자 방출 단층촬영 (SPECT 이미징) 또는 양전자 방출 단층촬영 (PET)과 같은 방법에 유용할 수 있다.
방사성약학적 적용에서, 본 발명의 화합물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을 포함하는 방사성약학적 제형으로 투여된다. "방사성약학적 제형"은 본 발명에서 포유동물, 예컨대 인간에 투여하기 적절한 형태로 본 발명의 화합물(예컨대 식 (I)의 화합물 또는 이들의 염)을 포함하는 제형으로서 정의된다. 바람직하게는 방사성약학적 제형은 생리학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함한다. 투여는 바람직하게는 수용액으로서의 제형의 주사에 의해 수행된다. 그러한 제형은 임의로 추가의 성분, 예컨대 완충제; 약학적으로 허용가능한 용해제 (예를 들어, 사이클로덱스트린 또는 계면활성제 예컨대 Pluronic, Tween 또는 인지질); 약학적으로 허용가능한 안정화제 또는 산화방지제(예컨대 아스코르브산, 겐티신산 또는 파라-아미노벤조산)을 함유할 수 있다. 본 발명의 화합물의 투여량은 투여될 정확한 화합물, 환자의 체중, 및 기술분야의 당업자인 내과의사에게 명백한 바와 같은 기타 변수에 따라 상이할 것이다. 일반적으로, 투여량은 0.001μg/kg 내지 10 μg/kg, 바람직하게는 0.01 μg/kg 내지 1.0 μg/kg의 범위이다.
아밀로이드-관련 질환 또는 병태에 대한 소인의 진단 또는, 환자에서 최소 잔류 질환을 모니터링, 또는 전술한 바와 같은, 및 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물 또는 혼합물로 치료하는 것에 대한 환자의 반응성을 예측하기 위한 아밀로이드-관련 질환 또는 병태의 진단에 사용될 수 있는 생물학적 샘플은 예를 들어, 혈청, 혈장, 타액, 소화분비물, 점액, 척수액, 림프액 등과 같은 유체, 또는 신경, 뇌, 심장 또는 혈관 조직과 같은 유기체로부터 수득한 조직 또는 세포 샘플이다. 샘플 내의 아밀로이드 단백질의 존재 또는 부존재를 측정하기 위해, 예를 들어, 검출을 위한 이차 시약을 사용하는 간접적 검출 방법을 사용하는 분석, ELISA's 및 면역침강 및 응집(agglutination) 분석과 같은 당업계의 통상의 기술을 가진 자에게 알려진 임의의 면역분석 (Harlow 및 Lane, Antibodies: A Laboratory Manual (Cold Spring Harbor Laboratory, New York 1988 555-612) 참조)이 사용될 수 있다. 이들 분석의 상세한 설명은 예를 들어, Maertens 및 Stuyver의 WO96/13590, Zrein 등 (1998), 및 WO96/29605에 제공된다.
인 시투 진단을 위해, 전술한 바와 같은, 및 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물 또는 혼합물은, 예를 들어, 정맥내, 비강내, 복막내, 뇌내, 동맥내 주사와 같은 당업계에 공지된 방법에 의해 진단될 생체에 투여될 수 있으며, 이로서 본 발명에 따른 화합물과 아밀로이드 항원 사이의 특이적 결합이 발생할 수 있다. 화합물/단백질 복합체는 상기 화합물에 부착된 라벨(label)을 통해 검출될 수 있다.
진단적 적용, 또는 아밀로이드-관련 질환 또는 병태에 대한 소인의 진단 또는, 환자에서 최소 잔류 질환을 모니터링, 또는 전술한 바와 같은, 및 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물 또는 혼합물로 치료하는 것에 대한 환자의 반응성을 예측하기 위한 적용에 사용되는 면역분석은, 일반적으로 검출을 위해 라벨된 항원, 항체, 또는 이차 시약에 의존한다. 이들 단백질 또는 시약은 효소, 방사능동위원소, 및 형광물질, 발광물질 및 콜로이드 금 및 라텍스 비드와 같은 착색 입자를 포함하는 발색성(chromogenic) 물질을 포함하는, 일반적으로 당업자에게 알려진 화합물로 라벨될 수 있다. 이들 중, 방사능 라벨은 대부분의 모든 유형의 분석을 위해 또한 대부분의 변형물과 함께 사용될 수 있다. 효소-컨주게이트된 라벨은 방사능활성이 회피되어야할 때 또는 빠른 결과가 필요할 때 특히 유용하다. 플루오로크롬은, 그들의 사용에 값비싼 장비가 요구됨에도 불구하고, 매우 민감한 검출 방법을 제공한다. 이들 분석에 유용한 항체는 단일클론성 항체, 다클론성 항체, 및 친화도 정제된 다클론성 항체를 포함한다.
대안적으로, 본 발명의 화합물은, 단백질 A 또는 G와 같은 면역글로불린 또는 이차 항체에 대한 친화도를 갖는 라벨된 물질과의 작용에 의해 간접적으로 라벨될 수 있다. 상기 항체는 이차 물질과 컨주게이트될 수 있고, 상기 항체에 컨주게이트된 상기 이차 물질에 대한 친화도를 갖는 라벨된 삼차 물질(third substance)로 검출될 수 있다. 예를 들어, 상기 항체는 비오틴에 컨주게이트될 수 있고, 상기 항체-비오틴 컨주게이트는 라벨된 아비딘 또는 스트렙타비딘을 사용하여 검출될 수 있다. 유사하게, 상기 항체는 합텐에 컨주게이트 될 수 있고, 상기 항체-합텐 컨주게이트는 라벨된 항-합텐 항체를 사용하여 검출될 수 있다.
당업자는 본 발명에 따라 채택될 수 있는 이들 및 기타 적절한 라벨을 잘 알 것이다. 항체 또는 이의 절편에의 이들 라벨의 결합은 당업자에게 일반적으로 알려진 표준 기술을 이용하여 달성될 수 있다. 일반적인 기술은 Kennedy, J. H., 등, 1976 (Clin. Chim. Acta 70:1-31), 및 Schurs, A. H. W. M., 등 1977 (Clin. Chim Acta 81:1-40)에 의해 기재되었다. 후자(latter)에 언급된 커플링 기술은 글루타르알데히드 방법, 과요오드산염(periodate) 방법, 디말레이미드 방법, 및 그 외이고, 이들 모두는 본원에 인용에 의해 일체화되었다.
현재의 면역분석은 분석물의 존재를 검출하기 위해 이중 항체 방법을 사용하며, 여기서 상기 항체는 검출가능한 라벨로 라벨된 이차 항체와의 반응성에 의해 간접적으로 라벨된다. 상기 이차 항체는 바람직하게는 단일클론성 항체가 유래된 동물의 항체에 결합하는 것이다. 바꿔 말하면, 만약 상기 단일클론성 항체가 마우스 항체라면, 라벨된 이차 항체는 항-마우스 항체이다. 이하에 기재된 분석에서 사용되는 단일클론성 항체에 대해, 이 라벨은 바람직하게는 항체-코팅된 비드, 특히 자성 비드이다. 본원에 기재된 면역분석에서 사용되는 다클론성 항체에 대해, 상기 라벨은 바람직하게는 방사성(radioactive), 형광 또는 전기화학발광 물질과 같은 검출가능한 분자이다.
분석물의 존재의 빠른 측정에 대해 유연하게 변경되기 때문에 종종 빠른 포맷 시스템으로 언급되는, 대안의 이중 항체 시스템(alternative double antibody system) 또한 본 발명의 범주 내에서 사용될 수 있다. 상기 시스템은 항체와 분석물 간에 높은 친화도를 요구한다. 본 발명의 한 구현예에 따라, 아밀로이드 항원의 존재는, 각각 아밀로이드 항원에 특이적인 한 쌍의 항체를 사용하여 측정된다. 상기 한 쌍의 항체 중 하나는 "디텍터 항체(detector antibody)"로서 본원에서 언급되고, 상기 한 쌍의 항체 중 다른 하나는 "캡쳐 항체(capture antibody)"로서 본원에서 언급된다. 상기 단일클론성 항체는 캡쳐 항체 또는 디텍터 항체 중 어느 것으로도 사용될 수 있다. 상기 단일클론성 항체는 단일 분석에서 함께, 캡쳐 및 디텍터 항체 모두로서 사용될 수도 있다. 따라서 본 발명의 한 구현예는 생물학적 유체의 샘플 내에서 아밀로이드 항원을 검출하기 위해 이중 항체 샌드위치 방법을 사용한다. 이 방법에서, 상기 분석물(아밀로이드 항원)은 디텍터 항체와 캡쳐 항체 사이에 샌드위치되고, 상기 캡쳐 항체는 고체 지지체 상에 비가역적으로 고정된다. 상기 디텍터 항체는 항체-분석물 샌드위치의 존재를 확인하여 상기 분석물의 존재를 확인하기 위해 검출가능한 라벨을 함유한다.
예시적인 고체 상 물질은, 이에 한정되는 것은 아니지만, 방사면역분석(radioimmunoassay) 및 효소 면역분석 분야에 공지된 마이크로타이터(microtiter) 플레이트, 폴리스티렌의 테스트 튜브, 자성, 플라스틱 또는 유리 비드 및 슬라이드를 포함한다. 항체를 고체상에 커플링시키기 위한 방법 또한 당업자에게 공지되어 있다. 보다 최근에, 나일론, 니트로셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 유리섬유 및 기타 다공성 폴리머와 같은 다수의 다공성 물질이 고체 지지체(solid support)로서 사용되어왔다.
조직 및/또는 체액(예컨대 동물, 특히 포유동물, 보다 특히 시각계의 조직에서의 병리학적 이상/변화와 관련된, 특히 시각계의 조직에서의 아밀로이드-베타-관련 병리학적 이상/변화와 관련된 안구 질환으로 고통받는 인간의 망막 신경절 세포 층)에 있는 플라크 부하는, Ding, J. -D. 등, "Targeting age-related macular degeneration with Alzheimer's disease based immunotherapies: Anti-amyloid-b antibody attenuates pathologies in an age-related macular degeneration mouse model", (Vision Research (2007), doi:10.1016/j.visres.2007.07.025)에 기재되어 있는 것과 같이 당업계에 공지된 방법에 의해 계산될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 아밀로이드 단백질의 검출을 위한 테스트 키트로 도입될 수도 있다. 상기 테스트 키트는 통상적으로 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 보유하는 용기 및 아밀로이드 단백질에 결합시켜 화합물/단백질 복합체를 형성하고 상기 화합물/단백질 복합체의 형성을 검출하여, 상기 화합물/단백질 복합체의 존재 또는 부존재를 상기 아밀로이드 단백질의 존재 또는 부존재와 서로 관련시키는 것을 목적으로 하는 상기 화합물의 사용을 위한 사용설명서를 포함한다.
용어 "테스트 키트"는 일반적으로 당업계에 공지된 임의의 진단 키트를 의미한다. 보다 구체적으로, 후자의 용어는 Zrein 등 (1998)에 기재된 바와 같은 진단 키트를 의미한다.
본 발명의 화합물에 의한 Aβ1-42의 응집의 억제는 당업계에 알려진 임의의 적절한 분석을 사용하여 측정될 수 있다. 응집의 억제를 측정하기 위한 표준의 시험관 내 분석이 기재된다.
Aβ1-42의 응집을 억제하는 본 발명의 화합물의 합성 및 그들의 생물학적 활성 분석은 하기 실시예에 기재되지만, 이는 어떠한 방식으로도 한정되려는 것은 아니다.
실시예
모든 시약 및 용매는 시판중인 것으로부터 얻었고, 추가의 정제 없이 사용하였다. 프로톤 (1H) 스펙트럼은 듀테로화된(deuterated) 용매 중에서 400 MHz NMR 분광계로 기록하였다. 질량 스펙트럼 (MS)은 Finnigan MAT TSQ 7000 분광계로 기록하였다. 특정 실시예에 나타낸 적절한 용매 및 실리카 겔(Fluka: 실리카 겔 60, 0.063-0.2 mm)을 사용하여 크로마토그래피를 수행하였다.
특정 실시예에 나타낸 용매 그래디언트 및 HP-Sil SNAP 카트리지 (Biotage)를 사용하여 Biotage Isolera One 플래시 정제 시스템으로 플래시 정제를 수행하였다. UV 보호와 함께 실리카 겔 플레이트 상에서 박층 크로마토그래피(TLC)를 행하였다. 특정 실시예에 나타낸 용매 및 0.5 mm 또는 1 mm 실리카 겔 플레이트(Analtech: Uniplate, F254)로 분취 박층 크로마토그래피 (Prep-TLC)를 행하였다.
제조 실시예 1
Figure pct00139
단계 A
상업적으로 입수가능한 7-아자인돌 (1.98 g, 16.8 mmol)을 1,2-디메톡시에탄 및 n-헵탄 (30 mL, 1:2)의 혼합물에 용해하고, 혼합물을 차가운 물 배쓰에 두었다. 이어서 m-클로로퍼옥시벤조산 (5.1 g, 19.5. mmol, ~77 %)을 부분적으로 교반하면서 가하였다. m-클로로퍼옥시벤조산의 절반을 가한 후 침전물이 형성되었다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 1,2-디메톡시에탄/n-헵탄 (10 mL, 1:2)으로 세척 및 공기 건조하여 표제 화합물의 m-클로로퍼옥시벤조산 염을 백색 고체로서 얻었다(4.41 g, 91 %). 상기 염을 물(45 mL)에 현탁하고, 탄산칼륨 수용액을 pH ~ 9가 될 때까지 가하였다. 용매를 제거하고, 이동 상으로서 디클로로메탄/메탄올(9/1)을 사용하여 잔류물을 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황백색 고체로서 얻었다(2 g, 91 %).
Figure pct00140
단계 B
상기 단계 A로부터의 표제 화합물(1 g, 7.46 mmol)을 톨루엔(150 mL)에 용해하였다. 이 용액에 톨루엔(75 mL) 중 헥사메틸디실라잔 (1.56 mL, 7.46 mmol) 용액 및 톨루엔(75 mL) 중 벤조일브로마이드 (2.24 mL, 18.64 mmol) 용액을 동시에 적가하였다. 동시 첨가가 완료된 후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 중탄산나트륨 (30 mL), 염수(30 mL)로 세척하고, 유기 상을 분리하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조하고, 여과 및 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/n-헵탄 (10/90)을 사용하여 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었고(1.48 g, 65 %), 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 C
상기 단계 B로부터의 표제 화합물(1.48 g, 4.9 mmol)을 메탄올(90 mL)에 용해하고, 1 M 수산화나트륨 용액을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 여과액을 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄(100 mL)에 현탁하였다. 혼합물을 초음파분해하고, 이어서 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발시켰다. 이동 상으로서 디클로로메탄/메탄올(9/1)을 사용하여 잔류물을 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (0.59 g, 60 %).
Figure pct00141

단계 D
상기 단계 C로부터의 표제 화합물 (0.59 g, 2.99 mmol)을 테트라하이드로푸란(10 mL)에 용해하고, 용액을 0℃로 냉각하였다. 0℃에서 수소화나트륨 (0.08 g, 3.3 mmol)을 부분적으로 가하였다. 첨가가 완료된 후 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서 트리이소프로필실릴-클로라이드 (0.4 mL, 3 mmol)를 가하고, 혼합물을 샌드 배쓰에서 3시간 동안 ~85℃에서 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL) 및 염수 (15 mL)로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4로 건조하고, 여과 및 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/n-헵탄 (10/90)을 사용하여 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다(0.53 g, 50 %).
Figure pct00142

단계 E
상기 제조 단계 D로부터의 표제 화합물 (0.045 g, 0.127 mmol) 및 상업적으로 입수가능한 2-(2-아미노에틸)-피리딘 (0.015 g, 0.127 mmol)을 톨루엔(2 mL)에 용해하고, 2,2-비스-(디페닐포스피노)-1,1-나프탈렌 (0.016 g, 0.025 mmol) 및 소듐 tert-부틸레이트 (0.031 g, 0.33 mmol)로 처리하였다. 이어서 반응 혼합물을 통한 아르곤 버블링에 의해 반응 혼합물을 탈기하고, 이어서 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 클로로포름 복합체 (0.011 g, 0.0126 mmol)를 가하였다. 반응 용기를 시일하고, 혼합물을 샌드-배쓰에서 45분 동안 ~115℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL), 포화된 중탄산나트륨 (5 mL) 및 염수 (5 mL)로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4로 건조하고, 여과 및 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/n-헵탄 (20/80)을 사용하여 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 덜 극성인 부산물을 용출하고, 이어서 에틸 아세테이트/n-헵탄 (40/60)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연한 오렌지색 오일로서 얻었다(0.04 g, 80 %).
Figure pct00143

제조 실시예 2
단계 A
Figure pct00144
제조 실시예 1 단계 D로부터의 표제 화합물 (0.045 g, 0.127 mmol) 및 상업적으로 입수가능한 2-(아미노메틸)-피리딘 (0.015 g, 0.127 mmol)을 톨루엔(2 mL)에 용해하고 2,2-비스-(디페닐포스피노)-1,1-나프탈렌 (0.016 g, 0.025 mmol) 및 소듐 tert-부틸레이트 (0.031 g, 0.33 mmol)로 처리하였다. 이어서 반응 혼합물을 통한 아르곤 버블링에 의해 반응 혼합물을 탈기하고, 이어서 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 클로로포름 복합체 (0.011 g, 0.0126 mmol)를 가하였다. 반응 용기를 시일하고, 혼합물을 샌드-배쓰에서 45분 동안 ~115℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL), 포화된 중탄산나트륨 (5 mL) 및 염수 (5 mL)로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4로 건조하고, 여과 및 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/n-헵탄 (20/80)을 사용하여 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 덜 극성인 부산물을 용출하고, 이어서 에틸 아세테이트/n-헵탄 (40/60)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연한 오렌지색 오일로서 얻었다(0.044 g, 90 %).
Figure pct00145

제조 실시예 3
Figure pct00146
단계 A
디에틸 에테르 (350 mL) 중 상업적으로 입수가능한 7-아자인돌 (5 g, 42.3 mmol) 용액에 m-클로로 퍼벤조산 (11 g, 63.4 mmol)을 실온에서 부분적으로 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 침전된 생성물을 여과 제거하고, 디에틸 에테르 (50 mL)로 세척하였다. 고체를 수집하고 가열하면서 물/아세톤 (50 mL/10 mL)의 혼합물에 용해하였다. 혼합물을 5℃로 냉각하고, 결정화된 생성물을 여과하고 공기 건조하여 표제 화합물을 얻었다(11.7 g, 96 %).
Figure pct00147

단계 B
건조 아세토니트릴 (15 mL) 중 상기 단계 A로부터의 표제 화합물(2 g, 6.92 mmol)의 현탁액에 디메틸술페이트 (0.885 g, 6.92 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 8시간 동안 70℃에서 가열하였다. 이어서 클리어 용액을 실온으로 냉각하였다. 상기 용액을 3개의 시일된 튜브에 분배하고, 아르곤 분위기 하에서 0℃로 냉각하였다. 이어서 메탄올(5 mL) 중 암모니아 7 M 용액을 각각의 튜브에 가하였다. 시일된 튜브를 50-60℃에서 48 시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 mL)에 용해하고, 유기 상을 희석된 Na2CO3 용액, 물, 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증발시키고, 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 상 크로마토그래피에 의해 조 생성물을 정제하여 표제 화합물을 얻었다(0.5 g, 54 %).
Figure pct00148

제조 실시예 4
Figure pct00149
단계 A
테트라하이드로푸란 (150 mL) 중 상업적으로 입수가능한 3-시아노-7-아자인돌 (2 g, 13.9 mmol) 용액에 m-클로로 퍼벤조산을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과 제거하고, 건조하여 표제 화합물을 얻었다(1.89 g, 86 %).
Figure pct00150

단계 B
건조 아세토니트릴 (15 mL) 중 상기 단계 A로부터의 표제 화합물(1.89 g, 11.8 mmol)의 현탁액에 디메틸술페이트 (1.5 g, 11.8 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 클리어 용액을 실온까지 냉각하고, 3개의 5 mL 튜브로 옮겼다. 이어서 메탄올(5 mL) 중 암모니아 7 M 용액을 각각의 튜브에 가하였다. 시일된 튜브를 70℃에서 48 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 에틸 아세테이트 및 n-헵탄으로부터 잔류물을 결정화하여 표제 화합물을 얻었다(0.9 g, 48 %).
Figure pct00151

제조 실시예 5
Figure pct00152
단계 A
테트라하이드로푸란 (20 mL) 중 상업적으로 입수가능한 6-브로모인돌 (0.5 g, 2.55 mmol) 용액에 수소화나트륨 (0.095 g, 3.22 mmol)을 실온에서 부분적으로 가하였다. 현탁액을 실온에서 10분 동안 교반하고, 트리이소프로필실릴 클로라이드 (0.489 g, 2.55 mmol)를 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 퀀치하고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (150 mL)에 용해하고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 감압 하에서 용매를 제거하여 잔류물을 얻었고, 이어서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/ n-헵탄 25/75)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(0.890 g, 99 %).
Figure pct00153

제조 실시예 6
Figure pct00154
단계 A
메탄올 (15 mL) 중 상업적으로 입수가능한 6-브로모인돌 (2.5 g, 12.7 mmol) 용액에 메탄올 (2 mL) 중 25 % 소듐 메톡사이드 용액을 가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 2일 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 그 체적의 1/3으로 농축하고, 얼음물(100 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 상을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 감압 하에서 용매를 제거하여 조 생성물을 얻고, 이어서 실리카 상 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/ n-헵탄 (20/80))에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(3.5 g, 72 %).
Figure pct00155

단계 B
메탄올 (25 mL) 중 단계 A로부터의 표제 화합물(1.5 g, 3.97 mmol)의 용액에 트리에틸 아민 (0.8 g, 7.94 mmol)을 가하고, 혼합물을 탈기하였다. 이어서, 플래티늄(IV)-옥사이드 (0.18 g, 0.79 mmol)를 반응 혼합물에 가하고, 이어서 배기하고 수소 가스로 다시 채웠다. 상기 과정을 2-3회 반복하고, 반응 혼합물을 수소 분위기 하에서 밤새 유지하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과 제거하였다. 여과액을 농축하고, 에틸 아세테이트 (200 mL)에 용해하고, 유기 상을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 감압 하에서 용매를 제거하여 조 생성물을 얻고, 이어서 실리카 상 컬럼 상에서 정제하여 표제 화합물을 얻었다(0.95 g, 63 %).
Figure pct00156

단계 C
테트라하이드로푸란 (10 mL) 중 상기 단계 B로부터의 표제 화합물 (0.7 g, 1.84 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (0.088 g, 3.68 mmol)을 가하고, 현탁액을 10분 동안 교반하였다. 이어서 트리이소프로필실릴 클로라이드 (0.353 g, 1.84 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)에 붓고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 감압 하에서 용매를 제거하여 조 생성물을 얻고, 이어서 에틸 아세테이트/n-헵탄 (5/95 내지 50/50)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상 정제하여 표제 화합물을 얻었다(0.9 g, 91 %).
Figure pct00157

제조 실시예 7
Figure pct00158
단계 A
메탄올 (30 mL) 중 상업적으로 입수가능한 6-브로모-4-아자-인돌 (3 g, 15.3 mmol) 및 1-Boc-4-피페리돈 (3.8 g, 19 mmol)의 용액에 메탄올 (4 mL, 18.5 mmol) 중 25 % 소듐 메톡사이드 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 이어서 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이때 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 얼음 물 (20 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(350 mL)로 추출하였다. 유기 상을 물, 및 염수 용액으로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에서 용매를 제거하여 조 생성물을 얻고, 이어서 실리카 겔 컬럼 상 정제하여 표제 화합물을 얻었다(3 g, 52 %).
Figure pct00159

단계 B
메탄올 (25 mL) 중 단계 A로부터의 표제 화합물(0.45 g, 1.19 mmol)의 용액에 트리에틸 아민 (54 mg, 0.53 mmol)을 가하고, 혼합물을 탈기하였다. 플래티늄(IV)-옥사이드 (0.062 g, 0.185 mmol)를 가한 후, 반응 혼합물을 배기하고 수소 가스로 다시 채웠다(2회 더 반복함). 반응 혼합물을 수소 분위기 하에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과 제거하고, 여과액을 농축하였다. 이어서 잔류물을 에틸 아세테이트/n-헵탄 (10/90)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 표제 화합물을 얻었다(0.185 g, 42 %).
Figure pct00160

단계 C
테트라하이드로푸란 (5 mL) 중 상기 단계 B로부터의 표제 화합물 (0.110 g, 0.28 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (0.014 g, 0.56 mmol)을 가하였다. 현탁액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 트리이소프로필실릴 클로라이드 (0.055 g, 0.28mmol)를 가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이때, 반응 혼합물을 물로 퀀치하고, 에틸 아세테이트 (150 mL)에 붓고, 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4로 건조하고, 감압 하에서 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 상 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.105 g, 70 %).
Figure pct00161

제조 실시예 8
Figure pct00162
단계 A
메탄올 (25 mL) 중 상업적으로 입수가능한 5-브로모-7-아자인돌 (3 g, 15.2 mmol) 및 1-Boc-4-피페리돈 (4.2 g, 21.1 mmol)의 용액에 메탄올 (4 mL, 18.5 mmol) 중 25 % 소듐 메톡사이드의 용액을 가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 80℃에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (350 mL)에 붓고, 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에서 용매를 제거하여 조 생성물을 얻고, 이어서 에틸 아세테이트/n-헵탄 혼합물로부터 결정화하여 표제 화합물을 얻었다 (4.2 g, 73 %).
Figure pct00163

단계 B
테트라하이드로푸란 중 상기 단계 A로부터의 표제 화합물(3.2 g, 8.4 mmol)의 교반된 용액에 수소화나트륨 (0.3 g, 12.6 mmol)을 가하고, 현탁액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서 트리이소프로필실릴 클로라이드 (1.62 g, 8.4 mmol)를 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이때, 반응 혼합물을 물로 퀀치하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (250 mL)에 용해하고, 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하여 조 생성물을 얻고, 이를 실리카 겔 컬럼 상 정제하여 표제 화합물을 얻었다(3.3 g, 75 %).
Figure pct00164

단계 C
메탄올 (20 mL) 중 상기 단계 B로부터의 표제 화합물 (1.63 g, 3.0 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.6 g, 6.0 mmol)을 가하였다. 혼합물을 탈기하고, 플래티늄(IV)-옥사이드 (0.14 g, 0.6 mmol)를 가하였다. 이어서 플라스크를 2회 배기하고 수소 가스로 다시 채웠다. 반응 혼합물을 수소 분위기 하에서 16시간 동안 교반하였다. 불균질한 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과 제거하였다. 감압 하에서 여과액을 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 실리카 겔 컬럼 상 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.240 g, 50 %).
Figure pct00165

제조 실시예 9
Figure pct00166
단계 A
메탄올 (50 mL) 중 상업적으로 입수가능한 5-브로모인돌 (3.5 g, 17.9 mmol)의 용액에 1-Boc-4-피페리돈 (5.1 g, 25.6 mmol) 및 메탄올 (8 mL, 37 mmol) 중25 % 소듐 메톡사이드의 용액을 가하고, 반응 혼합물을 2일 동안 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 여과 제거하였다. 고체를 에틸 아세테이트로 2회 세척하고, 진공 하에서 건조하여 표제 화합물 (3 g)을 얻었다. 여과액을 에틸 아세테이트(250 mL)로 희석하고, 물, 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하였다. 감압 하에서 용매를 제거하여 조 생성물을 얻고, 이를 실리카 겔 컬럼 상 정제하여 추가적인 표제 화합물 (2.9 g)을 얻었다. 조합된 수율은 5.9 g, 86 %였다.
Figure pct00167

단계 B
에틸 아세테이트 (50 mL) 중 상기 단계 A로부터의 표제 화합물 (1.8 g, 4.7 mmol)의 탈기된 용액에 플래티늄(IV)-옥사이드 (0.2 g, 0.88 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 배기하고, 수소 가스로 다시 채웠다. 상기 과정을 2회 반복하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 수소 분위기 하에 두었다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과 제거하고, 여과액을 농축하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트/n-헵탄 (10/90 내지 50/50)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상 정제하여 표제 화합물을 얻었다(0.75 g, 42 %).
Figure pct00168

단계 C
테트라하이드로푸란 (20 mL) 중 상기 단계 B로부터의 표제 화합물 (0.6 g, 1.58 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (0.056 g, 2.37 mmol)을 가하고, 현탁액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서 트리이소프로필실릴 클로라이드 (0.34 g, 1.58 mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 퀀치하고 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL)에 용해하고, 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조하고 감압 하에서 용매를 제거하여 조 생성물을 얻고, 이를 에틸 아세테이트/n-헵탄(10/90)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.6 g, 70 %).
Figure pct00169

제조 실시예 10
Figure pct00170
단계 A
THF (10 ml) 중 제조 실시예 9 단계 B로부터의 표제 화합물(0. 625 g, 1.64mmol)의 용액에 NaH (0.059 g, 2.4mmol)를 가하였다. 현탁액을 5분 동안 교반하였다. 이어서 메틸요오드 (0.346 g, 2.46 mmol)를 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 mL)에 붓고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조하였다. 감압 하에서 용매를 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 컬럼(20-50%; EtOAC 대 헵탄) 상 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0. 485 g, 75 %).
Figure pct00171

제조 실시예 11
Figure pct00172
THF (10 ml) 중 표제 화합물 (500 mg, 0.1.31mmol)의 용액에 NaH (63mg, 2.6 mmol)를 가하고, 현탁액을 5분 동안 교반하였다. 메틸 요오드 (185 mg, 0.131 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 퀀치하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (50ml x 3). 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 감압 하에서 용매를 제거하였다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼(EtOAc: 헵탄; 20:30) 상 정제하여 표제 화합물을 얻었다(485mg, 94%).
Figure pct00173

제조 실시예 12
Figure pct00174
단계 A
메탄올 (50 mL) 중 5-브로모인돌 (5 g, 25.3 mmol), 및 1-메틸피페리딘-4-온 (4.3g, 38.2 mmol)의 용액에 메탄올 (10 mL) 중 (28%) NaOMe를 가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 2일 동안 가열하였다. 생성물을 침전시키고, 여과 제거하고 진공 하에서 건조하여 표제 화합물을 얻었다 (6.3 g, 85 %).
Figure pct00175

단계 B
THF (100 mL) 중 상기 단계 A로부터의 표제 화합물 (0.5 g, 1.72 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (0.1 g, 4.28 mmol)을 부분적으로 가하고, 현탁액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서 트리이소프로필실릴 클로라이드 (0.33 g, 1.72 mmol)를 서서히 도입하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 퀀치하고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (150 mL)에 용해하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼(메탄올 대 EtOAc 10% 내지 20%) 상에서 정제하여 표제 화합물을 얻었다(0.498 g, 65 %).
Figure pct00176

단계 C
에틸 아세테이트 (50 mL) 중 상기 단계 B로부터의 표제 화합물(0.490 g, 1.09 mmol)의 용액을 탈기하고, 플래티늄(IV)-옥사이드(0.150 g, 0.67 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 배기하고, 수소 가스로 다시 채웠다. 상기 과정을 2-3회 반복하고, 반응 혼합물을 수소 분위기 하에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 아셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 농축하고, 에틸 아세테이트 (200 mL)에 용해하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 감압 하에서 용매를 제거하여 조 생성물을 얻고, 이어서 실리카 겔 컬럼(MeOH 대 에틸 아세테이트 5% 내지 12%) 상 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.15 g, 30 %).
Figure pct00177

제조 실시예 13
Figure pct00178
단계 A
메탄올 (50 mL) 중 1-메틸피페리딘-4-온 (3.4 g, 30.6 mmol) 및 6-브로모인돌 (3 g, 15.3 mmol)의 용액에 메탄올 (10 mL) 중 (28%) NaOMe를 가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 2일 동안 가열하였다. 침전된 생성물을 여과 제거하고 진공 하에서 건조하여 표제 화합물을 얻었다 (4.1 g, 91 %).
Figure pct00179

단계 B
THF/디옥산 (100 mL/10 mL) 중 상기 단계 A로부터의 표제 화합물 (2 g, 6.8 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (0.25 g, 10.3 mmol)을 부분적으로 가하고, 현탁액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 트리이소프로필실릴 클로라이드 (1.3 g, 6.8 mmol)를 서서히 도입하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 퀀치하고, 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 mL)에 용해하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼(메탄올 대 EtOAc 5% 내지 20%) 상 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (2.9 g, 95 %).
Figure pct00180

단계 C
에틸 아세테이트 (50 mL) 중 상기 단계 B로부터의 표제 화합물 (2.8 g, 6.2 mmol)의 용액을 탈기하고, 플래티늄(IV)-옥사이드(0.18 g, 0.79 mmol)를 가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 배기하고, 수소 가스로 다시 채웠다. 상기 과정을 2-3회 반복하고, 반응 혼합물을 수소 분위기 하에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과 제거하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 mL)에 용해하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 감압 하에서 용매를 제거하여 조 생성물을 얻고, 이어서 실리카 겔 컬럼(메탄올 대 에틸 아세테이트 5% 내지 12%) 상 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (2.3 g, 85 %).
Figure pct00181

제조 실시예 14
Figure pct00182
단계 A
메탄올 (20 mL) 중 상업적으로 입수가능한 7-아자인돌 (2 g, 16.8 mmol)의 용액에 1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리돈 (6.75 g, 34 mmol) 및 소듐 메톡사이드 (21.6 mL, 100 mmol)의 25 % 메탄올 용액을 가하고, 용액을 환류 하에서 2.5 시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 50 ml의 얼음 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 물로 세척하고, 건조 및 농축하였다. 결과로 얻어진 잔류물을 n-헥산/에틸 아세테이트로부터 결정화하여 상기 화합물을 얻었다(3.4 g, 67%).
Figure pct00183

단계 B
65 ml의 메탄올 중 상기 단계 A로부터의 표제 화합물 (1 g, 3.34 mmol)의 용액에 1 ml의 아세트산을 가하고, 이어서 500 mg의 10% Pd/C를 가하였다. 혼합물을 수소 분위기 하에서 48시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과하고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고, NaHCO3의 수용액으로 세척하였다. 유기 상을 증발시켜 노르스름한 화합물을 얻었고, 이를 Biotage 플래시 크로마토그래피 시스템(에틸 아세테이트/n-헵탄: 20 내지 66%)을 사용하여 정제하여 노르스름한 화합물을 얻었다(0.92 g, 91%).
Figure pct00184

단계 C
m-클로로퍼벤조산 (0.568 g, 1.69 mmol)을 20 mL의 디클로로메탄 중 상기 단계 B로부터의 표제 화합물 (0.51 g, 1.69 mmol)의 차가운 용액(0℃)에 가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 데우고 이어서 12 시간 동안 교반하였다. 중탄산나트륨의 포화된 수용액을 반응 혼합물에 가하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 무수 소듐 술페이트로 건조하고, 여과에 이어 농축하였다. 얻어진 잔류물을 Biotage 플래시 크로마토그래피 시스템 (메탄올/디클로로메탄: 3 내지 10%)을 사용하여 정제하여 백색 화합물을 얻었다 (0.4 g, 74%).
Figure pct00185

단계 D
24 mL의 톨루엔 중 상기 단계 C로부터의 표제 화합물 (0.38 g, 1.19 mmol)의 용액에, 12 mL의 톨루엔에 용해된 헥사메틸디실라잔 (0.25 mL, 1.19 mmol) 및 14 mL의 톨루엔에 용해된 벤조일 브로마이드 (0.42 ml, 3.59 mmol)를 동시에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 용매 증발 후 얻어진 잔류물을 10 mL의 메탄올에 용해하고, 3.5 mL의 1M 수산화나트륨 용액으로 처리하였다. 2시간 동안 교반 후, 시트르산 (10 mL)의 포화된 수용액을 가하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하였다. 유기 상을 중탄산나트륨 및 물로 세척하고 이어서 건조하였다. 용매 제거 후 얻어진 잔류물을 Biotage 플래시 크로마토그래피 시스템 (메탄올/디클로로메탄: 1 내지 5%)을 사용하여 정제하여 백색 화합물을 얻었다 (0.185 g, 2단계에 대해 40 %).
Figure pct00186

단계 E
상기 단계 D로부터의 표제 화합물 (0.1 g, 0.263 mmol)을 N,N’-디메틸포름아미드 (6 mL)에 용해하고, 용액을 0℃로 냉각하였다. 0℃에서 수소화나트륨 95%(0.007 g, 0.289 mmol)를 부분적으로 가하였다. 첨가가 완료된 후 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 트리이소프로필실릴클로라이드 (0.06 mL, 0.289 mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(50 mL)로 희석하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4로 건조하고, 여과 및 용매를 제거하였다. 잔류물을 메탄올/디클로로메탄: 1 내지 5%를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (0.1g, 71 %).
Figure pct00187

제조 실시예 15
Figure pct00188
단계 A
건조 테트라하이드로푸란 (25 ml) 중 제조 실시예 14 단계 D로부터의 표제 화합물 (1 g, 2.63 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨 60% (0.111 g, 2.89 mmol)를 부분적으로 가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고 이어서 메틸 요오드 (0.491 ml, 7.89 mmol)를 가하였다. 완료 후, 이를 TLC 플레이트에 의해 체크하고, 용액을 농축하여 건조하였다. 잔류물을 에틸아세테이트/n-헵탄 15% 내지 40%의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 상기 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (0.984 g, 95 %).
Figure pct00189

단계 B
디클로로메탄 (50 ml) 중 상기 단계 A로부터의 표제 화합물 (0.688g, 1.745 mmol)의 용액에 디에틸 에테르 (8.72 ml, 17.45 mmol) 중 염화수소 2 M을 가하였다. 결과로 얻어진 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 건조하고 베이지색 고체 화합물을 얻었다 (0.654g, 99%).
Figure pct00190

단계 C
MeOH (50 ml) 중 상기 단계 B로부터의 표제 화합물 (0.654 g, 2.223 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.781 ml, 5.56 mmol), 포름알데히드 용액 (0.196 ml, 2.445 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.565 g, 2.67 mmol)를 순차적으로 가하였다. 결과로 얻어진 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 건조하고, 이어서 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 추출은 NaOH 1 M 및 염수로 행하였다. 유기 층을 수집하고, Na2SO4로 건조하고 여과 및 농축하여 건조하여 기대하는 화합물을 노르스름한 고체로서 얻었다(0.411g, 60%).
Figure pct00191

제조 실시예 16
Figure pct00192
단계 A
MeOH (3 mL) 중 표제 화합물 (220mg, 0.55 mmol)의 용액에 MeOH (0.5 mL) 중3N HCl을 가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 감압 하에서 용매를 제거하여 표제 화합물을 얻었다 (180mg, 98%).
단계 B
MeOH (5 ml) 중 화합물 (220mg, 0.75mmol)의 용액에 NaCNBH3 ( 200mg, 3.1mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고 조 생성물을 MeOH/DCM 그래디언트 (1/99 => 5/95)를 이용한 Biotage Isolera One 정제 시스템을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 표제 화합물을 얻었다(92 mg, 30%).
Figure pct00193

제조 실시예 17
Figure pct00194
단계 A
디클로로메탄 (10 ml) 중 제조 실시예 14 단계 D로부터의 표제 화합물 (0.500 g, 1.315 mmol)의 용액에 염화수소 2 M 디에틸 에테르 (3.29 ml, 6.57 mmol)를 가하였다. 결과로 얻어진 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 후 슬러리를 농축하여 건조하여 베이지색 고체로서 상기 화합물을 얻었다(0.443g, 95%).
Figure pct00195

단계 B
메탄올 (5 ml) 중 상기 단계 A로부터의 표제 화합물 (0.443 g, 1.255 mmol) 및 트리에틸아민 (0.353 ml, 2.509 mmol)의 용액에 포름알데히드 용액 (0.121 ml, 1.506 mmol)에 이어서 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (30.99 g, 1.882 mmol)를 가하였다. 결과로 얻어진 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 건조하고, 이어서 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. NaOH 1M 및 염수로 추출을 행하였다. 유기 층을 수집하고, Na2SO4로 건조하고, 여과 및 농축하여 건조하여 기대한 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (0.328g, 89%).
Figure pct00196

단계 C
건조 테트라하이드로푸란 (10 ml) 중 상기 단계 B로부터의 표제 화합물 (0.328 g, 1.115 mmol)의 용액에 수소화나트륨 60% (0.045 g, 1.171 mmol)을 부분적으로 가하였다. 결과로 얻어진 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 트리이소프로필실릴 클로라이드 (0.255 ml, 1.204 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 건조하고 이어서 잔류물을 DCM/MeOH 97:3 내지 90: 10에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 기대한 화합물을 백색 무정형 고체로서 얻었다(0.184 g, 37 %).
Figure pct00197

제조 실시예 18
Figure pct00198
단계 A
상업적으로 입수가능한 6-니트로인돌 (2.15 g, 13.27 mmol)을 메탄올 (10 mL)에 용해하고, 상업적으로 입수가능한 N-Boc-4-피페리돈 (3.93 g, 19.8 mmol)을 가하였다. 메탄올 (8.22 mL, 38 mmol) 중 소듐 메톡사이드 25% 용액을 가한 후, 혼합물을 ~100℃에서 밤새 샌드-배쓰에서 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 mL)로 희석하고, 포화된 중탄산나트륨 (40 mL) 및 염수 (40 mL)로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하여 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/n-헵탄 (40/60)을 사용하여 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 출발 물질을 용출하고 이어서 에틸 아세테이트/n-헵탄 (60/40)으로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(2.56 g, 56 %).
Figure pct00199

단계 B
테트라하이드로푸란 (50 mL) 중 상기 단계 A로부터의 표제 화합물 (2.2 g, 6.3 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (0.18 g, 7.56 mmol)을 가하였다. 검은 현탁액을 10분 동안 교반하고, 이어서 트리이소프로필실릴 클로라이드 (1.24 g, 6.3 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이때, 반응 혼합물을 물로 퀀치하고 농축하였다. 결과로 얻어진 잔류물을 EtOAc (300 mL)에 용해하고 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조하고 감압 하에서 용매를 증발시켜서 조 생성물을 얻고, 이어서 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 표제 화합물을 얻었다(1.5 g, 46 %).
Figure pct00200

단계 C
에틸 아세테이트 (50 mL) 중 상기 단계 B로부터의 표제 화합물 (1.5 g, 3.0 mmol)의 용액에 10 % Pd/C를 가하였다. 혼합물을 진공 하에서 탈기하고 수소로 다시 채웠다. 반응 혼합물을 수소 분위기 하에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 이어서 에틸 아세테이트/n-헵탄 그래디언트 (20/80 -> 50/50)를 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체로서 표제 화합물을 얻었다(0.51 g, 36 %).
Figure pct00201

제조 실시예 19
Figure pct00202
단계 A
제조 실시예 17 단계 A로부터의 표제 화합물 (0.93 g, 2.71 mmol)을 N,N’-디메틸아세트아미드 (10 mL)에 용해하고, 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 0℃에서 수소화나트륨 (0.085 g, 3.45 mmol)을 가하고 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하고, 이어서 실온에서 15분 교반하였다. 메틸 요오드(0.175 mL, 2.72 mmol)를 가한 후, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL) 및 물 (30 mL)로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4로 건조하고 여과하여 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/n-헵탄 그래디언트 (5/95 -> 40/60)를 이용한 Biotage 시스템을 사용하여 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(0.87 g, 90 %).
Figure pct00203

단계 B
에탄올 (50 mL) 중 상기 단계 A로부터의 표제 화합물 (0.87 g, 2.44 mmol)의 용액에 10 % Pd/C 촉매 (0.4 g)를 가하였다. 혼합물을 진공 하에서 탈기하고 수소로 다시 채웠다. 반응 혼합물을 수소 분위기 하에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과 제거하고 용매를 증발시켰다. 에틸 아세테이트/n-헵탄 그래디언트 (5/95 -> 100/0)를 이용한 Biotage 시스템을 사용하여 잔류물을 정제하여 연한 핑크 폼(foam)으로서 표제 화합물을 얻었다(0.3 g, 38 %).
Figure pct00204

제조 실시예 20
Figure pct00205
단계 A
상업적으로 입수가능한 6-니트로인돌 (2.15 g, 13.27 mmol)을 메탄올 (15 mL)에 용해하고, 상업적으로 입수가능한 N-메틸-4-피페리돈 (2.19 mL, 19.8 mmol)을 가하였다. 메탄올 (8.22 mL, 38 mmol) 중 소듐 메톡사이드의 25% 용액을 가한 후, 혼합물을 ~100℃에서 30시간 동안 샌드-배치에서 가열하였다. 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 메탄올 (25 mL)로 세척하고, 공기-건조하여 표제 화합물을 오렌지색 고체로 얻었다(2.47 g, 72 %).
Figure pct00206

단계 B
테트라하이드로푸란 (25 mL) 중 상기 단계 A로부터의 표제 화합물 (1.1 g, 4.32 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨 (0.136 g, 5.5 mmol)을 가하였다. 검은 현탁액을 0℃에서 5분 동안 및 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서 트리이소프로필실릴 클로라이드 (0.58 mL, 4.35 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 ~85℃에서 2시간 동안 샌드-배쓰에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고, 포화된 바이카보네이트 (25 mL) 및 염수 (25 mL)로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4로 건조하고 여과하여 용매를 제거하여 출발 물질 및 표제 화합물의 혼합물을 얻었다. 이 혼합물을 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 C
에탄올 (30 mL) 중 상기 단계 B로부터의 혼합물의 용액에 10 % Pd/C 촉매 (0.4 g)를 가하였다. 혼합물을 진공 하에서 탈기하고 수소로 다시 채웠다. 반응 혼합물을 수소 분위기 하에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과 제거하고 용매를 증발시켰다. 이어서 잔류물을 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 (9/1) 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 이중 결합이 환원되지 않은 화합물과 함께 표제 화합물의 혼합물을 얻었다(0.22 g). 이 혼합물을 전술한 바와 같이 10 % Pd/C 촉매 (0.11 g)를 사용하여 에탄올 (15 mL) 중에서 다시 수소화하였다. 용액의 여과 및 용매의 증발로 무색 글래스로서 표제 화합물을 얻었다(0.2 g, 2단계에 대해 19 %).
Figure pct00207

제조 실시예 21
Figure pct00208
단계 A
상업적으로 입수가능한 4-아미노 벤조산 (5 g, 36 mmol)을 1 M 수산화나트륨 용액(40 mL, 40 mmol) 및 1,4 디옥산 (30 mL)에 용해하였다. 디-tert-부틸 디카보네이트 (7.85 g, 36 mmol)를 가한 후, 혼합물을 실온에서 주말 동안 교반하였다. 진공 중에서 디옥산을 제거하고 잔류물을 물 (100 mL)로 희석하였다. 이어서 농축된 염산 (~37 %)을 pH~3이 될 때까지 가하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 (100 mL)로 세척하고, 공기-건조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (6.3 g, 72 %).
단계 B
상기 단계 A로부터의 표제 화합물 (0.43 g, 1.8 mmol)을 테트라하이드로푸란 (10 mL)에 현탁하고, 카르보닐디이미다졸 (0.37 g, 2.26 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 클리어 용액에 테트라하이드로푸란 (2.25 mL, 4.5 mmol) 중 디메틸아민 2 M 용액을 가하였다. 교반을 밤새 지속하고 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL)에 용해하고, 염수 (15 ml) 및 물(15 ml) 중 10 % 시트르산 용액으로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4로 건조하고 여과하여 용매를 제거하여 무색 폼으로서 표제 화합물을 얻었다. (0.46 g, 96 %).

단계 C
상기 단계 B로부터의 표제 화합물 (0.46 g, 1.75 mmol)을 디클로로메탄 (2.2 mL)에 용해하고, 1,4-디옥산 (2.2 mL, 8.8 mmol) 중 염산 4 M 용액으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석하였다. 이어서 포화된 수성 탄산나트륨을 pH~10이 될 때까지 가하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4로 건조하고, 여과 및 용매를 제거하였다. 에틸 아세테이트를 사용하여 잔류물을 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황백색 고체로서 얻었다 (0.16 g, 55 %).
Figure pct00210

제조 실시예 22
Figure pct00211
단계 A
상업적으로 입수가능한 3-아미노 벤조산 (5 g, 36 mmol)을 1 M 수산화나트륨 용액 (40 mL, 40 mmol) 및 1,4-디옥산 (30 mL)에 용해하였다. 디-tert-부틸 디카보네이트 (7.85 g, 36 mmol)를 가한 후, 혼합물을 실온에서 주말동안 교반하였다. 디옥산을 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 물 (100 mL)로 희석하였다. 이어서 농축된 염산 (~37 %)을 pH~3이 될 때까지 가했다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 (100 mL)로 세척하고, 공기 건조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (7.3 g, 84 %).
단계 B
상기 단계 A로부터의 표제 화합물 (0.43 g, 1.8 mmol)을 테트라하이드로푸란 (10 mL)에 현탁하고, 카르보닐디이미다졸 (0.37 g, 2.26 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 클리어 용액에 테트라하이드로푸란 (2.25 mL, 4.5 mmol) 중 디메틸아민 2 M 용액을 가하였다. 교반을 밤새 지속하고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL)에 용해하고, 물 (15 mL) 및 염수 (15 ml) 중 10 % 시트르산 용액으로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4로 건조하고, 여과 및 용매를 제거하여 표제 화합물을 무색 폼으로서 얻었다 (0.36 g, 75 %).
Figure pct00212

단계 C
상기 단계 B로부터의 표제 화합물 (0.36 g, 1.37mmol)을 디클로로메탄 (2 mL)에 용해하고, 1,4-디옥산 (2 mL, 8 mmol) 중 염산 4 M 용액으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석하였다. 이어서 포화된 수성 탄산나트륨을 pH~10이 될 때까지 가하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4로 건조하고, 여과 및 용매를 제거하였다. 에틸 아세테이트를 사용하여 잔류물을 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황백색 고체로서 얻었다 (0.08 g, 36 %).
Figure pct00213

제조 실시예 23
Figure pct00214
단계 A
건조 아세토니트릴 (15 mL) 중 제조 실시예 3 단계 A로부터의 표제 화합물 (2 g, 6.92 mmol)의 현탁액에 디메틸술페이트 (0.885 g, 6.92mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 8시간 동안 가열하였다. 이어서, 클리어 용액을 실온까지 냉각하였다. 용액을 3개의 시일된 튜브에 분배하고, 아르곤 분위기 하에서 0℃로 냉각하였다. 이어서 메탄올 (5 mL) 중 4-아미노 피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르 (0.1 g)의 용액을 각각의 시일된 튜브에 가하고, 50-60℃에서 2일 넘게 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 mL)에 용해하였다. 유기 상을 희석된 Na2CO3 용액, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증발시키고 실리카 겔(EtOAc) 상에서 조 생성물을 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.130 g).
Figure pct00215

제조 실시예 24
Figure pct00216
단계 A
상업적으로 입수가능한 2,6-디브로모피리딘 (4.12 g, 16.6 mmol)을 에탄올 (40 mL)에 현탁하고, 물 (~50-60 %) 중의 히드라진 수화물 (10 mL, 97.6 mmol)을 가하였다. 혼합물을 샌드-배쓰에서 18시간 동안 ~115℃에서 가열하였다. 용매를 제거하고, 에틸 아세테이트/n-헵탄 (60/40)을 사용하여 잔류물을 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황백색 고체로서 얻었다 (3.05 g, 93 %).
Figure pct00217

단계 B
상기 단계 A로부터의 표제 화합물 (0.84 g, 4.49 mmol)을 에탄올 (16 mL) 및 물 (4 mL)에 용해하였다. 사이클로헥사논 (0.54 mL, 5.1 mmol)을 가한 후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 에탄올 (5 mL)로 세척하고, 공기-건조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(0.88 mg, 73 %).
Figure pct00218

단계 C
상기 단계 B로부터의 표제 화합물 (0.2 g, 0.75 mmol)을 디에틸렌 글리콜(2 mL)에 현탁하고, Biotage Initiator 마이크로파를 사용하여 250℃에서 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(40 mL) 및 물 (15 mL)로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/n-헵탄 (5/95 --> 30/70) 그래디언트를 사용한 Biotage Isolera One 시스템을 이용해 정제하여 표제 화합물을 황백색 고체로서 얻었다(0.096 mg, 51 %).
Figure pct00219

단계 D
상기 단계 C로부터의 표제 화합물 (0.06 g, 0.24 mmol)을 에틸렌 글리콜 (2 mL) 및 30 % 수산화암모늄 용액 (3 mL)에 현탁하였다. 구리(I)-옥사이드 (0.005 g, 0.035 mmol)를 가한 후, 혼합물을 Biotage Initiator 마이크로파를 사용하여 150℃에서 45분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL) 및 물/수산화암모늄의 혼합물 (10 mL, 1/1)로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 (95/5) PREP-TLC에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 얻었다 (0.022 g, 50 %).
Figure pct00220

제조 실시예 25
Figure pct00221
단계 A
에탄올 (50 mL) 중 제조 실시예 23 단계 A로부터의 표제 화합물(1 g, 5.37mmol)의 용액에 사이클로펜타논(0.45 g, 5.37 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이때, 감압 하에서 용매를 제거하여 표제 화합물을 얻었다 (1.36 g, 정량).
Figure pct00222
단계 B
디에틸렌 글리콜 (11 mL) 중 상기 단계 B로부터의 표제 화합물 (0.65 g, 2.55 mmol)의 용액을 마이크로파 적용가능한 글래스 튜브(20 mL)에 시일하였다. 이어서, 마이크로파를 사용하여 90분 동안 반응 혼합물을 250℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 에틸 아세테이트 (120 mL)에 붓고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조하고 감압 하에서 용매를 제거하여 조 생성물을 얻고, 이를 실리카 겔 컬럼(디클로로메탄) 상에서 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.120 g, 20 %).
Figure pct00223

단계 C
상기 단계 C로부터의 표제 화합물 (0.1 g, 0.42 mmol)을 디에틸렌 글리콜 (2 mL) 및 25 % 수산화암모늄 용액 (3 mL)에 용해하고, 구리(I)-옥사이드 (0.008 g, 0.058 mmol)를 가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 Biotage Initiator 마이크로파를 사용하여 90분 동안 150℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (200 mL)으로 희석하고, 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4로 건조하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (1/10, 메탄올/ 디클로로메탄) 상에서 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.06 g, 83 %).
Figure pct00224

제조 실시예 26
Figure pct00225
단계 A
에탄올 (50 mL) 중 2-6-디브로모피리딘 (5 g, 21.11 mmol)의 현탁액에 메틸히드라진 (3.33 mL, 63.3 mmol)을 가하였다. 결과로 얻어진 혼합물을 20시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하여 건조하고 에틸 아세테이트/n-헵탄 (15% 내지 35%)을 사용하여 플래시 크로마토그래피 (2 x)에 의해 잔류물을 정제하였다. 연한 불그스름한 액체로서의 생성물을 얻었다 (2.1g, 49%).
단계 B
상기 단계 A로부터의 표제 화합물 (0.500 g, 2.475 mmol) 및 사이클로헥사논 (0.256 ml, 2.475 mmol)의 혼합물에 에탄올 (비율: 1.000, 체적: 10.00 ml)을 가하였다. 결과로 얻어진 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 진공 하에서 용매를 제거하였다. 용매를 제거하였다. 진공 하에서. 오일을 디에틸렌 글리콜 (비율: 1.000, 체적: 10 ml)로 희석하고, 결과로 얻어진 혼합물을 250℃에서 35분 동안 마이크로파에 의해 가열하였다. 어두운 용액을 물에 붓고, 여과하였다. 고체를 에틸 아세테이트/n-헵탄 (10% 내지 30%)에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 기대한 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (0.307g, 47%).
Figure pct00226

제조 실시예 27
Figure pct00227
단계 A
제조 실시예 25 단계 A로부터의 표제 화합물 (0.500 g, 2.475 mmol) 및 사이클로펜타논 (0.208 g, 2.475 mmol)의 혼합물에 에탄올 (비율: 1.000, 체적: 10.00 ml)을 가하였다. 결과로 얻어진 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 진공 하에서 용매를 제거하였다. 오일을 디에틸렌 글리콜 (비율: 1.000, 체적: 10 ml)로 희석하고, 결과로 얻어진 혼합물을 250℃에서 35분 동안 마이크로파에 의해 가열하였다. 어두운 용액을 물에 붓고, 여과하였다. 고체를 에틸 아세테이트/n-헵탄 (10% 내지 30%)에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 기대한 화합물을 노르스름한 고체로서 얻었다 (0.264 g, 42 %).
Figure pct00228

제조 실시예 28
Figure pct00229
단계 A
상업적으로 입수가능한 1,4-사이클로헥사디온 모노에틸렌 아세탈 (5 g, 32 mmol)을 메탄올 (65 mL)에 용해하고, 혼합물을 차가운-물 배쓰에 두었다. 소듐 보로하이드라이드 (1.9 g, 50 mmol)를 소량으로 가하였다(발열). 첨가가 완료된 후, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (150 mL), 물 (40 mL) 및 1 M NaOH (10 mL)에 용해하였다. 유기 상을 분리하고 수성 상을 및 수성 상을 에틸 아세테이트 (4 x 75 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 상을 Na2SO4로 건조하고, 여과 및 용매를 제거하여 표제 화합물을 무색 액체로서 얻었다 (4.8 g, 94 %).
Figure pct00230

단계 B
트리페닐포스핀 (12.57 g, 48.6 mmol) 및 프탈이미드 (3.56 g, 24.22 mmol)를 테트라하이드로푸란 (90 mL)에 용해하고, 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 0℃에서, 테트라하이드로푸란 (90 mL) 중 상기 단계 A로부터의 표제 화합물 (3.84 g, 24.2 mmol)의 용액을 가하고, 이어서 톨루엔 (19.9 mL, 48.6 mmol) 중 디에틸 아조디카르복실레이트의 ~40 %-용액을 가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고 이동 상으로서 에틸 아세테이트/n-헵탄 (20/80)을 사용하여 잔류물을 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황백색 고체로서 얻었다 (3.5 g, 50 %).
Figure pct00231

단계 C
상기 단계 B로부터의 표제 화합물 (3.5 g, 12.1 mmol)을 테트라하이드로푸란 (30 mL) 및 물 (20 mL)에 현탁하였다. p-톨루엔 술폰산 (0.13 g, 0.67 mmol)을 가한 후, 혼합물을 샌드-배쓰에서 2시간 동안 ~115℃에서 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(200 mL)로 희석하고 중탄산나트륨 수용액을 pH~8-9가 될 때까지 가하였다. 유기 상을 분리하고 수성 상을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 상을 Na2SO4로 건조하고, 여과 및 용매를 제거하여 표제 화합물을 황백색 고체로서 얻었다 (3 g, 정량)
Figure pct00232

단계 D
제조 실시예 23 단계 A로부터의 표제 화합물(1.54 g, 8.23 mmol)을 에탄올 (50 mL)에 용해하고, 상기 단계 C로부터의 표제 화합물 (2 g, 8.23 mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하여 현탁액으로 만들었다. 용매를 제거하여 표제 화합물을 황백색 고체로서 얻었다 (3.3 g, 정량).
Figure pct00233

단계 E
상기 단계 D로부터의 표제 화합물 (1 g, 2.42 mmol)을 디에틸렌 글리콜 (10 mL)에 현탁하고, Biotage Initiator 마이크로파를 사용하여 250℃에서 35분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL) 및 염수 (20 mL)로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4로 건조하고, 여과 및 용매를 제거하였다. 반응을 전술한 바와 같이 2회 더 수행하고, 결합된 조 생성물을 메탄올 (15 mL)로 처리하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 메탄올 (5 mL)로 세척하고, 공기-건조하여 표제 화합물을 베이지색 고체로서 얻었다 (1.57 g, 49 %).
Figure pct00234

단계 F
상기 단계 E로부터의 표제 화합물 (1.57 g, 3.96 mmol)을 에탄올 (50 mL)에 현탁하고, 히드라진-수화물 (12 mL, 119 mmol)의 50-60 % 수용액으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하여 클리어 용액으로 만들었다. 용매를 제거하고 잔류물을 디클로로메탄 (150 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 5분 동안 초음파분해하고, 이어서 실온에서 30분 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 디클로로메탄 (15 mL)으로 세척하였다. 결합된 여과액을 증발시켜 표제 화합물을 베이지색 고체로서 얻었다 (0.74 g, 70 %).
Figure pct00235

단계 G
상기 단계 F로부터의 표제 화합물 (0.87 g, 3.28 mmol)을 테트라하이드로푸란 (60 mL)에 용해하고, 트리에틸아민 (1.1 mL) 및 디-tert-부틸 디카보네이트 (2.7 g, 12.4 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 샌드-배쓰에서 밤새 ~40℃에서 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 디에틸에테르 (20 mL)로 처리하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 고체를 디에틸에테르 (10 mL)로 세척하여 모노-Boc 보호된 중간체를 백색 고체로서 얻었다 (0.86 g). 여과액을 증발시켜 조 표제 화합물을 얻었다. 상기 모노-Boc 중간체 (0.86 g)를 테트라하이드로푸란 (60 mL)에 용해하고, 트리에틸아민 (2.2 mL) 및 디-tert-부틸 디카보네이트 (5.4 g, 24.8 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 용매를 제거하고 조 생성물을 최초 실행으로부터의 물질과 결합하였다. 에틸 아세테이트/n-헵탄 그래디언트 (5/95 -> 30/75)를 이용한 Biotage Isolera One 시스템을 사용한 실리카 상 조 생성물의 정제로 표제 화합물을 백색 고체/폼으로서 얻었다 (1.16 g, 76 %).
Figure pct00236

Figure pct00237

단계 H
상기 단계 G로부터의 표제 화합물 (1.16 g, 2.5 mmol)을 N,N’-디메틸아세트아미드 (8 mL)에 용해하고, 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 0℃에서, 수소화나트륨 (0.07 g, 3 mmol)을 가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 메틸요오드 (0.2 mL, 3.32 mmol)를 0℃에서 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(80 mL) 및 염수 (20 mL)로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4로 건조하고, 여과 및 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/n-헵탄 그래디언트 (5/95 -> 15/85)를 이용한 Biotage Isolera One 시스템을 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 출발 물질(0.23g, 20 %) 및 대응하는 N1-메틸-유도체 (0.053 g, 5 %, 백색 고체)와 함께 표제 화합물을 무색 폼으로서 얻었다(0.73 g, 61 %),
Figure pct00238

단계 I
상기 단계 H로부터의 표제 화합물 (0.88 g, 1.83 mmol)을 테트라하이드로푸란 (15 mL) 및 메탄올 (15 mL)에 용해하였다. 1 M 수산화나트륨 용액 (15 mL, 15 mmol)을 가한 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 유기 용매를 제거하고, 잔류물을 물 (20 mL)로 희석하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 (5 mL)로 세척하고 공기-건조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (0.67 g, 96 %).
Figure pct00239

단계 J
상기 단계 I로부터의 표제 화합물(0.38 g, 0.89 mmol)을 테트라하이드로푸란 (5 mL)에 현탁하고, 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 0℃에서, 수소화나트륨 (0.028 g, 1.15 mmol)을 가하고, 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반 교반하고, 실온에서 15분 동안 교반하여 클리어 용액으로 만들었다. 트리이소프로필실릴-클로라이드 (0.12 mL, 0.9 mmol)를 가한 후, 혼합물을 샌드 배쓰에서 1시간 동안 ~85℃에서 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL) 및 염수 (15 mL)로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/n-헵탄 그래디언트 (5/95 -> 100/0)를 이용하여 Biotage Isolera One 시스템을 사용한 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제하여, 출발 물질과 함께 (0.14 g, 39 %, 백색 고체) 표제 화합물을 무색 오일로 얻었다 (0.27 g, 52%).
Figure pct00240

제조 실시예 29
Figure pct00241
단계 A
에탄올 (50 mL) 중 상업적으로 입수가능한 4-브로모페닐 히드라진 (1.46g, 6.5 mmol)의 용액에 에탄올 (15 mL) 중 제조 실시예 28 단계 C (1.6g, 6.5mmol)의 물질을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 표제 화합물을 고체로 얻었다 (2.9g, 정량).
Figure pct00242

단계 B
디에틸렌글리콜 (45 mL) 중 단계 A로부터의 표제 화합물(2.9g, 7.0 mmol)의 용액을 마이크로파에 적용가능한 글래스 튜브 (20 mL)에 시일하였다. 이어서, 반응 튜브를 55분 동안 마이크로파를 사용하여 250℃로 가열하였다. 반응을 3개의 배치에서 수행하였다. 결합된 반응 혼합물을 수집하고, 에틸 아세테이트 (250 mL)에 용해하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조하고 감압 하에서 용매를 제거하여 조 생성물을 얻고, 이를 실리카 겔 컬럼 (에틸 아세테이트/n-헵탄 20%-40%) 상에서 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (2.1g, 72%).
Figure pct00243

단계 C
THF (50 mL) 중 단계 B로부터의 화합물 (2 g, 5.0 mmol)의 교반된 용액에 NH2NH2.H2O (500 mg 10 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 침전물을 여과 제거하고, 여과액을 농축하고, 추가 정제 및 캐릭터리제이션 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 D
THF (50 mL) 중 단계 C로부터의 화합물 (2.01 g)에 (Boc)2O (2g, 9.1mmol) 및 트리에틸아민 (1g, 10mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 에틸 아세테이트 및 헵탄 혼합물로부터 조 생성물을 결정화하여 모노-Boc 유도체를 얻었다 (1.15g). 결정화된 모노-Boc 유도체를 THF (50 mL)에 용해하고, 과량의 (Boc)2O (5g, 22.9 mmol) 및 트리에틸아민 (1.5ml)을 가하고, 반응 혼합물을 2일 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/n-헵탄 10-20%) 상에서 조 생성물을 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (1.35 g).
Figure pct00244

단계 E
DMA (7 mL) 중 단계 D로부터의 표제 화합물(370 mg, 0.79 mmmol)의 용액을 얼음 배쓰 온도까지 냉각하고, 이어서 NaH (40 mg, 1.59 mmol)를 부분적으로 가하였다. 반응 혼합물을을 실온에서 30분 동안 교반하고, 얼음 배쓰 온도까지 냉각하고, 메틸 요오드 (222 mg, 1.59 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 하여 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (250 mL)에 용해하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (0/100 내지 15/85; EtOAc/헵탄 혼합물)에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 백색 폼으로서 얻었다 (271 mg, 71%).
Figure pct00245

제조 실시예 30
Figure pct00246
단계 A
상업적으로 입수가능한 4-아미노사이클로헥사놀 염화수소 염 (25 g, 164 mmol)을 물(350 mL)에 용해하였다. 이어서 탄산칼륨 (72 g, 328 mmol)을 가하고, 이어서 테트라하이드로푸란 (300 mL) 중 상업적으로 입수가능한 N-카르브에톡시프탈이미드의 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 이어서 실온에서 3일 동안 격렬하게 교반하였다. 테트라하이드로푸란을 감압 하에서 증발시키고, 수성 상이 투명해질 때까지 남아있는 수성 상을 디클로로메탄 (2 x 300 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기 상을 Na2SO4로 건조하고, 여과 및 감압 하에서 용매를 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (28 g, 69 %).
Figure pct00247

단계 B
상기 단계 A로부터의 표제 화합물 (28 g, 114 mmol)을 디클로로메탄 (990 mL)에 용해하고, 피리디늄 클로로크로메이트 (33.6 g, 157 mmol)를 부분적으로 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 이어서 피리디늄 클로로크로메이트 (10.4 g, 48.6 mmol)의 또다른 배치(batch)를 부분적으로 가하고, 실온에서의 교반을 18시간 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 상기 셀라이트 패드를 디클로로메탄 (400 mL)으로 세척하였다. 결합된 여과액을 감압 하에서 농축하고, 이동 상으로서 에틸 아세테이트/n-헵탄 (60/40)을 사용하여 잔류물을 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (24.62 g, 88 %)
Figure pct00248

단계 C
제조 실시예 23 단계 A (19 g, 101 mmol)로부터의 표제 화합물을 에탄올 (570 mL)에 용해하고, 상기 단계 B로부터의 표제 화합물 (24.6 g, 101 mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하여 현탁액으로 만들었다. 용매를 제거하여 표제 화합물을 황백색 고체로서 얻었다 (41.8 g, 정량).
Figure pct00249

단계 D
상기 단계 C로부터의 표제 화합물 (1.3 g, 3.15 mmol)을 디에틸렌 글리콜 (13 mL)에 현탁하고, Biotage Initiator 마이크로파를 사용하여 245℃에서 35분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (90 mL)로 희석하고, 침전물을 여과에 의해 수집하고 공기 건조하였다. 상기 단계 C로부터의 표제 화합물(41.8 g)이 다 소비될 때까지 이러한 반응 시퀀스를 반복하여 표제 화합물을 회색 고체로서 얻었다(34.2 g, 85 %). 조 물질을 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.
단계 E
상기 단계 D로부터의 표제 화합물 (34.2 g, 86.36 mmol)을 에탄올 (1080 mL)에 현탁하고, 히드라진-수화물 (185 mL, 1990 mmol)의 50-60 % 수용액으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 여과에 의해 침전물을 분리하고, 에탄올 (150 mL)로 세척하였다. 결합된 여과액을 ~150 mL로 농축하고, 디클로로메탄 (2 x 450 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조하고, 여과 및 용매를 제거하여 조 표제 화합물을 어두운 고체로서 얻었다 (22.97 g, 정량).
단계 F
상기 단계 E로부터의 표제 화합물 (22.97 g, 90.1 mmol)을 테트라하이드로푸란 (1000 mL)에 용해하고, 트리에틸아민 (64 mL) 및 디-tert-부틸 디카보네이트 (79 g, 367 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 디에틸에테르 (600 mL)로 처리하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 디에틸에테르 (250 mL)로 세척하고, 공기-건조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(11 g, 33 %):
Figure pct00250

제조 실시예 31
Figure pct00251
단계 A
제조 실시예 30 단계 F (11 g, 30 mmol)로부터의 표제 화합물을 N,N’-디메틸아세트아미드 (140 mL)에 용해하고, 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 0℃에서, 수소화나트륨 (2.2 g, 92 mmol)을 가하고, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 메틸 요오드 (9 mL, 145 mmol)를 가하고, 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 아이스 배쓰를 제거하고, 5분 후 발열을 관찰하였다. 반응 혼합물을 간단히 물 배쓰에 두고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (700 mL)로 희석하고, 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 디클로로메탄/아세톤 (98/2)을 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 고체 물질을 추가로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (10.6 g, 85 %).
Figure pct00252

단계 B
상기 단계 A로부터의 표제 화합물 (0.1 g, 0.253 mmol)을 디클로로메탄 (2 mL)에 용해하고, 디에틸에테르 중 염화수소 (0.5 mL, 1 mmol) 2 M 용액으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서 트리에틸 아민 (0.07 mL, 0.316 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (0.316 mL, 1.034 mmol)를 반응 혼합물에 가하였다. 교반을 추가 2시간 동안 지속하고, 이어서 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 탄산나트륨의 포화된 수용액으로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4로 건조하고, 여과 및 용매를 제거하여 잔류물을 얻고, 이를 Biotage 플래시 크로마토그래피 시스템 (메탄올/디클로로메탄: 0->5%)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (0.065 g, 2단계에 대해 75%).
Figure pct00253

제조 실시예 32
Figure pct00254
단계 A
에탄올 (50 mL) 중 상업적으로 입수가능한 2,6-디브로모피리딘 (10 g, 42.2 mmol)의 현탁액에 상업적으로 입수가능한 메틸히드라진 (11.11 mL, 211 mmol)을 가하였다. 혼합물을 80℃(반응 혼합물 온도)에서 48시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하여 건조하고, 잔류물을 에틸 아세테이트/n-헵탄 그래디언트 (15/75 -> 35/65)를 이용한 Biotage Isolera One 정제 시스템을 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 불그스름한 오일로서 얻었고, 이를 실온에 두어 고체로 만들었다 (7.6 g, 89 %)
Figure pct00255

단계 B
디옥산 (30 mL) 중 상기 단계 A로부터의 표제 화합물 (3 g, 14.8 mmol) 및 상업적으로 입수가능한 4-(메틸아미노)사이클로헥사논-2,2-디메틸트리메틸렌 케탈 하이드로클로라이드 (3.7 g, 14.8 mmol)의 현탁액을 아이스 배쓰에 두었다. 교반된 현탁액에 농축된 H2SO4 (3 mL)를 서서히 가하였다. H2SO4의 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 샌드 배쓰(~140℃)를 사용하여 환류 온도에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 디옥산 층을 버리고, 얼음 물 (20 mL)을 가하였다. 끈끈한 물질이 용해될 때까지 혼합물을 교반하였다. 이어서 반응 혼합물의 pH를 수성 NaOH 용액을 사용하여 pH = 14로 조정하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (200 mL)으로 추출하고, 유기 상을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4로 건조하고, 감압 하에서 용매를 제거하여 조 표제 화합물을 황백색 고체로서 얻었다 (4.7 g, 정량).
단계 C
테트라하이드로푸란 (50 ml) 중 상기 단계 A로부터의 조 표제 화합물 (4.7 g)의 용액에 트리에틸아민 (5 mL) 및 디-tert-부틸 디카보네이트 (10 g, 45.8 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 디클로로메탄 (200 mL)에 용해하였다. 유기 상을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 감압 하에서 유기 용매를 제거하고, 에틸 아세테이트/n-헵탄 그래디언트 (20/80 -> 50/50)를 이용한 Biotage Isolera One 정제 시스템을 사용하여 실리카 겔 상에서 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (3.55 g, 2단계에 대해 61).
Figure pct00256

제조 실시예 33
Figure pct00257
단계 A
상업적으로 입수가능한 4-히드록시-사이클로헥산 카르복시산 에틸 에스테르 (10.32 g, 59.92 mmol)를 N,N’-디메틸포름아미드 (50 mL)에 용해하고, 이미다졸 (8.16 g, 119.5 mmol)을 가하였다. 트리이소프로필실릴클로라이드 (14.1 mL, 65.9 mmol)를 가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸에테르 (150 mL)로 희석하고, 1 M 염산 용액 (150 mL)으로 세척하였다. 유기 상을 분리하고 수성 상을 디에틸에테르 (150 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 상을 1 M 염산 용액 (150 mL) 및 염수 (150 mL)로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조하고, 여과 및 용매를 제거하여 조 표제 화합물을 무색 액체로서 얻었다 (18.7 g, 95 %).
단계 B
상기 단계 A로부터의 조 표제 화합물 (18.7 g, 65.17 mmol)을 테트라하이드로푸란 (90 mL) 및 메탄올 (60 mL)에 용해하였다. 수산화리튬 수화물(5.47 g, 130.6 mmol)을 가한 후, 샌드-배쓰를 사용하여 ~70℃에서 2시간 동안 및 실온에서 밤새 반응 혼합물을 가열하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 물 (100 mL)에 용해하였다. 반응 혼합물의 pH를 1 M 염산을 사용하여 pH ~3-4로 조정하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2 x 200 mL). 결합된 유기 상을 Na2SO4로 건조하고, 여과 및 용매를 제거하여 조 표제 화합물을 연한 황색 오일로서 얻었다(16.65 g, 97 %).
단계 C
디이소프로필아민 (9 mL, 65 mmol)을 테트라하이드로푸란 (100 mL)에 용해하고, 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 0℃에서, n-헥산 (38.5 mL, 61.6 mmol) 중 n-부틸리튬 1.6 M 용액을 가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 이어서 -78℃로 냉각하고, 테트라하이드로푸란 (30 mL) 중 상기 단계 B로부터의 조 표제 화합물(8.3 g, 30.9 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 냉각 배쓰를 제거하고, 반응 혼합물을 -60℃에서 2시간 동안 샌드 배쓰에서 가열하였다. 반응 혼합물을 다시 -78℃로 냉각하고, 메틸요오드 (2.1 ml, 34 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 밤새 실온까지 데웠다. 반응 혼합물을 디에틸에테르 (500 mL) 및 1 M 염산 (500 mL)의 혼합물에 부었다. 유기 상을 분리하고 수성 상을 디에틸에테르로 추출하였다 (2 x 200 mL). 결합된 유기 상을 Na2SO4로 건조하고, 여과 및 용매를 제거하였다. 이동 상으로서 에틸 아세테이트/n-헵탄/메탄올 (15/84/1)을 사용하여 잔류물을 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 연한 황색 오일로서 얻고(4.35 g, 50 %), 출발 물질을 연한 황색 오일로서 회수하였다(1.51 g, 18 %).
Figure pct00258

회수된 출발 물질:
Figure pct00259

단계 D
상기 단계 C로부터의 표제 화합물 (2.18 g, 6.92 mmol)을 톨루엔 (25 mL)에 용해하고, 트리에틸아민 (1.08 mL, 7.7 mmol)을 가하였다. 디페닐-포스포릴아지드 (1.63 mL, 7.54 mmol)의 첨가 후, 질소의 전개가 완료될 때까지 반응 혼합물을 ~115℃에서 1시간 동안 샌드-배쓰에서 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 포화된 중탄산나트륨 (15 mL), 물 (15 mL) 및 염수 (15 mL)로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4로 건조, 여과하고 용매를 증발시켜서 조 이소시아네이트 중간체를 얻었다. 조 중간체를 N,N’-디메틸아세트아미드 (10 mL)에 용해하고, 칼륨 tert-부톡사이드 (0.8 g, 7.13 mmol)를 부분적으로 가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (80 mL) 및 물 (30 mL)로 희석하였다. 유기 상을 분리하고 및 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조, 여과하고 용매를 증발시켰다. 이동 상으로서 에틸 아세테이트/n-헵탄 (10/90)을 사용하여 잔류물을 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다 무색 오일 (1.57 g, 59 %).
Figure pct00260

단계 E
상기 단계 D로부터의 표제 화합물 (1.45 g, 3.77mmol)을 아세토니트릴 (25 mL)에 용해하고, 테트라하이드로푸란 (14.8 mL, 14.8 mmol) 중 테트라-부틸 암모늄 플루오라이드 1 M 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 용매를 제거하였다. 에틸 아세테이트/n-헵탄 (80/20)을 사용하여 잔류물을 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다(0.86 g, 99 %).
Figure pct00261

단계 F
상기 단계 E로부터의 표제 화합물 (0.86 g, 3.76 mmol)을 디클로로메탄 (40 mL)에 용해하고, 피리디늄 클로로크로메이트 (1.18 g, 5.48 mmol)를 부분적으로 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 셀라이트를 디클로로메탄 (20 mL)으로 세척하였다. 감압 하에서 결합된 여과액을 농축하고, 이동 상으로서 에틸 아세테이트/n-헵탄 (60/40)을 사용하여 잔류물을 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다(0.76 g, 89 %).
Figure pct00262

단계 G
제조 실시예 23 단계 A로부터의 표제 화합물 (0.63 g, 3.35 mmol)을 에탄올 (20 mL)에 용해하고, 상기 단계 F로부터의 표제 화합물 (0.76 g, 3.35 mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하여 클리어 용액으로 만들었다. 용매를 제거하여 표제 화합물을 어두운 황색 오일로서 얻었다 (1.33 g, 정량).
Figure pct00263

단계 H
상기 단계 G로부터의 표제 화합물 (0.7 g, 1.76 mmol)을 디에틸렌 글리콜 (10 mL)에 용해하고, Biotage Initiator 마이크로파 (압력 : 10-11 bar)를 사용하여 245℃에서 60분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (15 mL) 및 디클로로메탄 (40 mL)으로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4로 건조하고, 여과 및 용매를 제거하여 조 표제 화합물을 어두운 오일로서 얻었다. 이 과정을 한 번 더 반복하고, 결합된 조 물질(combined crude material)을 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 I
상기 단계 H로부터의 조 표제 화합물을 테트라하이드로푸란 (45 mL)에 용해하고, 트리에틸아민 (1.7 mL) 및 디-tert-부틸 디카보네이트 (2 g, 9.3 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 에틸 아세테이트/n-헵탄 그래디언트 (5/95 -> 30/70)를 이용한 Biotage Isolera One 정제 시스템을 사용하여 잔류물을 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 3개의 상이한 분획을 얻었다.
분획 I: 비스-Boc 유도체; 황색 오일 (0.15 g, 9 %)
Figure pct00264

분획 II: 단계 G로부터 회수된 표제 화합물; 황색 오일 (0.13 g, 9 %)
분획 III: 모노-Boc 표제 화합물; 황백색 고체 (0.26 g, 19 %)
Figure pct00265

단계 J
상기 단계 I로부터의 비스-Boc 유도체 (0.15 g, 0.32 mmol)를 테트라하이드로푸란 (2.6 mL) 및 메탄올 (2.6 mL)에 용해하였다. 1 M 수산화나트륨 수용액(2.6 mL, 2.6 mmol)을 가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물 (20 mL)로 처리하고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 (5 mL)로 세척하고, 공기-건조하여 단계 I로부터의 모노-Boc 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(0.09 g, 76 %).
단계 K
상기 단계 I로부터의 모노-Boc 표제 화합물(0.35 g, 0.94 mmol)을 N,N’-디메틸아세트아미드 (5 mL)에 용해하고, 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 0℃에서 수소화나트륨(0.068 g, 2.8 mmol)을 가하고, 혼합물을 0℃에서 90분 동안 교반하였다. 이어서 메틸 요오드 (0.27 mL, 4.45 mmol)를 0℃에서 가하고, 아이스 배쓰를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL) 및 물 (20 mL)로 희석하였다. 유기 상을 분리하고 수성 상을 에틸 아세테이트(20 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 상을 Na2SO4로 건조하고, 여과 및 용매를 제거하였다. 에틸 아세테이트/n-헵탄 그래디언트 (5/95 -> 30/70)를 이용한 Biotage Isolera One 시스템을 사용하여 잔류물을 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(0.31 g, 81 %).
Figure pct00266

제조 실시예 34
Figure pct00267
단계 A
제조 실시예 28 단계 A로부터의 표제 화합물(12 g, 75.9 mmol)을 디클로로메탄 (240 mL)에 용해하고, 트리에틸아민 (14.5 mL)을 가하였다. 벤조일클로라이드 (12.7 g, 91.2 mmol)를 가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (100 mL)으로 희석하고, 물 (80 mL) 및 10 % 시트르산 수용액 (2 x 80 mL)으로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4로 건조하고, 여과 및 감압 하에서 용매를 증발시켜 조 표제 화합물을 오일로서 얻었다.
단계 B
상기 단계 A로부터의 조 표제 화합물을 테트라하이드로푸란 (85 mL) 및 물 (250 mL)에 용해하였다. 이어서 p-톨루엔 술폰산 (1 g, 5.8 mmol)을 가하고, 혼합물을 ~115℃에서 4시간 동안 샌드 배쓰에서 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, 에틸 아세테이트(250 mL)로 희석하고 유기 상을 분리하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조하고, 여과 및 용매를 제거하였다. 이동 상으로서 에틸 아세테이트/n-헵탄 (20/80)을 사용하여 잔류물을 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (10.7 g, 2단계에 대해 64 %).
Figure pct00268

단계 C
제조 실시예 23 단계 A로부터의 표제 화합물(3.69 g, 19.6 mmol)을 에탄올 (85 mL)에 용해하고, 상기 단계 B로부터의 표제 화합물 (4.28 g, 19.6 mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 감압 하에서 용매를 제거하여 표제 화합물을 황색 폼으로서 얻었다 (7.6 g, 정량).
Figure pct00269

단계 D
상기 단계 C로부터의 표제 화합물 (0.95 g, 2.45 mmol)을 디에틸렌 글리콜 (9.5 mL)에 용해하고, Biotage Initiator 마이크로파를 사용하여 245℃에서 35분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (25 mL) 및 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, 염수(25 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과 및 용매를 제거하였다. 이 과정을 7회 더 반복하고, 이동 상으로서 디클로로메탄/아세톤(98/2)을 사용하여 실리카 상에서 결합된 조 물질을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황백색 고체로서 얻었다 (3.4 g, 46 %).
Figure pct00270

단계 E
상기 단계 D로부터의 표제 화합물 (3.4 g, 9.19 mmol)을 N,N’-디메틸아세트아미드 (40 mL)에 용해하고, 용액을 0℃로 냉각하였다. 0℃에서 수소화나트륨 (0.29 g, 11.95 mmol)을 부분적으로 가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 메틸 요오드 (1.19 mL, 19.14 mmol)를 가하였다. 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하고, 이어서 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(250 mL), 시트르산 10 % 수용액 (80 mL) 및 염수 (50 mL)로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과 및 용매를 제거하였다. 에틸 아세테이트/n-헵탄 그래디언트 (5/95 -> 30/70)를 이용한 Biotage Isolera One 정제 시스템을 사용하여 잔류물을 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황백색 고체로서 얻었다 (2.42 g, 68 %).
Figure pct00271

단계 F
상기 단계 E로부터의 표제 화합물 (0.33 g, 0.86 mmol)을 테트라하이드로푸란 (8 mL) 및 물 (8 mL)에 용해하였다. 수산화칼륨 (0.75 g, 13.4 mmol)을 가한 후, Biotage Initiator 마이크로파를 사용하여 혼합물을 140℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL) 및 물 (10 mL)로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과 및 용매를 제거하였다. 이 과정을 6회 더 반복하여 표제 화합물을 황백색 고체로서 얻었다 (1.74 g, 98 %).
Figure pct00272

단계 G
상기 단계 F로부터의 표제 화합물 (0.2 g, 0.71 mmol)을 N,N’-디메틸아세트아미드 (3 mL)에 용해하고, 용액을 0℃로 냉각하였다. 0℃에서 수소화나트륨 (0.023 g, 0.92 mmol)을 가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 메틸 요오드 (0.09 mL, 1.47 mmol)를 가하였다. 혼합물 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL), 시트르산 10 % 수용액 (8 mL) 및 염수 (5 mL)로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, 염수(5 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과 및 용매를 제거하였다. 에틸 아세테이트/n-헵탄 그래디언트 (5/95 -> 40/60 ->100/0)를 이용한 Biotage Isolera One 정제 시스템을 사용하여 잔류물을 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 연한 오렌지색 오일로서 얻었고, 이를 실온에 두어 고체로 만들었다 (0.13 g, 63 %).
Figure pct00273

제조 실시예 35
Figure pct00274
단계 A
에탄올 (50 mL) 중 상업적으로 입수가능한 4-브로모페닐 히드라진 (2.6g, 11.6mmol)의 용액에 케톤 유도체 (2.54g, 11.6 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 표제 화합물을 고체로서 얻었다 (4.5g, 정량). 화합물을 다음 단계에서 더 이상의 정제 없이 사용하였다.
단계 B
디에틸렌글리콜 (45 mL) 중 상기 단계로부터의 표제 화합물(4.4g, 11.3 mmol)의 용액을 3개의 상이한 마이크로파에 적용가능한 글래스 튜브 (20 mL)에 시일하였다. 이어서, 마이크로파를 사용하여 55분 동안 반응 튜브를 250℃에서 가열하였다. 결합된 반응 혼합물을 수집하고, DCM (200 mL)에 용해하고 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에서 용매를 제거하여 조 생성물을 얻고, 이를 실리카 겔 컬럼 (에틸 아세테이트/n-헵탄 20%-30%) 상 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (1.77g, 42%).
Figure pct00275

단계 C
THF (50 mL) 중 상기 단계 B로부터의 화합물(200 mg, 0.54 mmol)의 교반된 용액에 NaH (25mg, 1.0mmol)를 가하였다. 현탁액을 10분 동안 교반하였다. 이어서 메틸 요오드 용액 (75mg, 0.5mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 퀀치하고, 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하고, 조 물질을 실리카 겔 컬럼 (용리액: 10:90 EtOAc: 헵탄) 상 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (200mg, 96%).
Figure pct00276

단계 D
THF:H2O (1:1, 8 mL) 중 단계 C로부터의 화합물(200mg, 0.52 mmol)의 용액에 KOH (450mg, 7.8 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파를 사용하여 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(150 mL)로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증발시키고 조 물질을 실리카 겔 컬럼 (용리액: 10:90 EtOAc:헵탄) 상 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (137mg, 69%).
Figure pct00277

단계 E
THF (10 mL) 중 단계 D로부터의 화합물(130 mg, 0.46 mmol)의 용액에 NaH (22 mg, 0.92 mmol)를 가하였다. 현탁액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서 메틸 요오드 용액 (129mg, 0.92mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 조심스럽게 물로 퀀치하고, 에틸 아세테이트(150 mL)로 추출하였다 (150 mL). 유기 상을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하고 실리카 겔 컬럼 (용리액: 10:90 EtOAc: 헵탄) 상 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (115 mg, 85.8%).
Figure pct00278

제조 실시예 36
Figure pct00279
단계 A
에탄올 (50 mL) 중 상업적으로 입수가능한 3-브로모페닐 히드라진 (2g, 9.1 mmol)의 용액에 케톤 유도체 (2 g, 9.1 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 제거하여, 표제 화합물을 고체로서 얻었다(3.52g, 정량). 생성물을 다음 단계에서 더 이상의 정제 없이 사용하였다.
단계 B
디에틸렌글리콜 (12 mL) 중 표제 화합물 (3.5g, 9.1mmol)의 용액을 마이크로파에 적용가능한 글래스 튜브 (20 mL)에 시일하였다. 이어서, 마이크로파를 사용하여 50분 동안 반응 혼합물을 245℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (250 mL)에 용해하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에서 용매를 제거하고, 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 (에틸 아세테이트/n-헵탄 10%-40%) 상 정제하여 2개의 레지오이성질체를 얻었다 (1.17, 32%).
레지오이성질체 A (7-브로모-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카르바졸-3-일 벤조에이트) (670mg)
Figure pct00280

레지오이성질체 B (5-브로모-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카르바졸-3-일 벤조에이트) (500mg)
Figure pct00281

단계 C
THF (15 mL) 중 단계 2로부터의 레지오이성질체 A 화합물(450mg, 1.2 mmol)의 교반된 용액에 NaH (58mg, 2.4 mmol)를 가하였다. 현탁액을 10분 동안 교반하였다. 이어서 메틸 요오드 용액 (338 mg, 2.4 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 퀀치하고, 에틸 아세테이트(200 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하고, 조 물질을 실리카 겔 컬럼 (에틸 아세테이트/n-헵탄 10%-30%) 상 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (357 mg, 77.6%).
Figure pct00282

단계 D
THF:H2O (1:1, 8 mL) 중 단계 3으로부터의 화합물(357mg, 0.92 mmol)의 용액에 KOH (450mg, 7.8 mmol)를 가하였다. 마이크로파를 사용하여 30분 동안 반응 혼합물을 140℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(150 mL)로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증발시키고 및 조 물질을 실리카 겔 컬럼 (에틸 아세테이트/n-헵탄 10%-40%) 상 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (160 mg, 62%).
Figure pct00283

단계 E
THF (5 mL) 중 단계 4로부터의 화합물(160 mg, 0.57 mmol)의 용액에 NaH (122 mg, 5.0 mmol)를 가하였다. 현탁액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서 메틸 요오드 용액 (400 mg, 2.83mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 조심스럽게 퀀치하고, 에틸 아세테이트(150 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고 및 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하고, 실리카 겔 컬럼 (아세테이트/n-헵탄 10%-40%) 상 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (120 mg, 71.8%).
Figure pct00284

제조 실시예 37
Figure pct00285
단계 A
THF (100 mL) 중 표제 화합물 (5g, 31.6 mmol)의 용액에 NaH (1.2g, 50 mmol)를 가하였다. 현탁액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 메틸 요오드 용액 (5.5g, 39 mmol)을 서서히 가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 조심스럽게 퀀치하고, 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (200 mL)에 용해하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 감압 하에서 용매를 제거하고, EtOAc/n-헵탄 그래디언트 (15/85 -> 50/50)를 이용한 Biotage Isolera One 정제 시스템을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (4.3g, 80%).
Figure pct00286

단계 B
THF: H2O (1:1; 50mL) 중 표제 화합물 (6.4g, 37.2mmol)의 용액에 p-톨루엔 술폰산 (640mg, 3.86mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200 mL)로 추출하였다 ( 200 mL). 유기 상을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 감압 하에서 용매를 제거하고, EtOAc/n-헵탄 그래디언트 (20/80 -> 50/50)를 이용한 Biotage Isolera One 정제 시스템을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (4.2g, 89%).
Figure pct00287

단계 C
에탄올 (50 mL) 중 단계 B로부터의 4-메톡시사이클로헥사논 (1.4g, 10.8mmol)의 용액에 (3-브로모페닐)히드라진 하이드로클로라이드 (2.4g, 10.8mmol)를 가하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서 감압 하에서 용매를 제거하여 표제 화합물을 얻었다 (3.1g, 정량). 생성물을 다음 단계에서 더 이상의 정제 없이 사용하였다.
단계 D
디에틸렌글리콜 (12 mL) 중 단계 D 로부터의 표제 화합물(3.1g, 10.4 mmol)의 용액을 마이크로파에 적용가능한 글래스 튜브 (20 mL)에 시일하였다. 이어서, 반응 혼합물을 마이크로파를 사용하여 50분 동안 250℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (250 mL)에 용해하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조하고 감압 하에서 용매를 제거하고, EtOAc/n-헵탄 그래디언트 (20/80 -> 30/70)를 이용한 Biotage Isolera One 정제 시스템을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 조 생성물을 정제하여 2개의 레지오이성질체의 혼합물을 얻었다 (1.6g, 53%).
단계 E
THF (30 mL) 중 상기 단계 D로부터의 표제 화합물(1.4g, 4.99mmol)의 용액에 디-tert-부틸 디카보네이트 (1.3g, 5.9mmol) 및 촉매량의 디메틸아미노 피리딘 (5 mg)을 가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, EtOAc/n-헵탄 그래디언트 (5/95 -> 25/75)를 이용한 Biotage Isolera One 정제 시스템을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 조 생성물을 정제하여 2개의 레지오이성질체를 얻었다 (1.6g, 53%). 빠른 용출 화합물은 레지오이성질체 A(700mg,37%), 느린 용출 화합물은 레지오이성질체 B였다 (1.1g 58%).
레지오이성질체 A: tert-부틸 5-브로모-3-메톡시-3,4-디하이드로-1H-카르바졸-9(2H)-카르복실레이트:
Figure pct00288

레지오이성질체 B: tert-부틸 7-브로모-3-메톡시-3,4-디하이드로-1H-카르바졸-9(2H)-카르복실레이트:
Figure pct00289

제조 실시예 38
Figure pct00290
단계 A
THF:H2O (100 mL, 1:1) 중 표제 화합물 (11g, 70mmol)의 용액을 110℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(250mL)로 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하였다. 감압 하에서 용매를 제거하여 표제 화합물을 얻었다 (5.2g, 65%).
단계 B
THF (50 mL) 중 2-브로모-6-(1-메틸히드라지닐)피리딘 (5.2g, 25.7 mmol)의 용액에 4-히드록시사이클로헥사논 (3.1g, 27.1 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 감압 하에서 용매를 제거하여 오일성 화합물을 얻었다 (7.6g, 정량). 화합물을 다음 단계에서 더 이상의 정제 없이 사용하였다.
단계 C
디에틸렌글리콜 (45 mL) 중 단계 B로부터의 표제 화합물(7.65g, 25.7 mmol)의 용액을 마이크로파에 적용가능한 글래스 튜브 (20 mL)에 시일하였다. 반응 튜브를 마이크로파를 사용하여 55분 동안 250℃에서 가열하였다. 반응을 3개의 배치에서 수행하였다. 결합된 반응 혼합물을 수집하고, 에틸 아세테이트 (250 mL)에 용해하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에서 용매를 제거하여 조 생성물을 얻고, 이를 실리카 겔 컬럼(에틸 아세테이트/n-헵탄 20%-40%) 상에서 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (3.6, 50%).

제조 실시예 39
Figure pct00292
단계 A
피리딘 및 톨루엔 (5 mL, 1:1) 혼합물 중 2-플루오로에탄올 (0.32 mL, 5mmol)의 용액에 p-톨루엔술포닐 클로라이드를 0℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (150 mL)에 용해하고 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 감압 하에서 용매를 제거하고, EtOAc/n-헵탄 (5/95=>30/70)을 이용한 Biotage Isolera One 정제 시스템을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 조 생성물을 정제하여 표제 화합물을 무색 액체로서 얻었다 (1.54g, 67%).
Figure pct00293

제조 실시예 40
Figure pct00294
단계 A
THF (15 mL) 중 제조 실시예 38 단계 C로부터의 표제 화합물 (150 mg, 0.53 mmol)의 용액에 NaH (25 mg, 1.06 mmol)를 가하고, 현탁액을 5분 동안 교반하였다. 이어서, 단계 A로부터의 화합물 (116mg, 0.53 mmol)의 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (100 ml)에 용해하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. EtOAc/n-헵탄 그래디언트 (10/90 => 20/80)를 이용한 Biotage Isolera One 정제 시스템을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 생성물을 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (78 mg, 45%).
Figure pct00295

제조 실시예 41
Figure pct00296
단계 A
2-요오드프로판 (28 mL) 중 표제 화합물 (5.6g, 35.4 mmol)의 용액에 Ag2O (16g, 69.2 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 4일 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축하고, EtOAc/n-헵탄 그래디언트 (5/95 => 20/80)를 이용한 Biotage Isolera One 정제 시스템을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상 조 생성물을 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (2.6g, 출발 물질 회수에 기반하여 57%).
Figure pct00297

단계 B
THF: H2O (20 mL, 1:1) 중 단계 A로부터의 표제 화합물(3g, 15.0 mmol)의 용액에 p-톨루엔 술폰산 (0.5g, 3 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (200 mL)로 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하고, EtOAc/n-헵탄 그래디언트 (20/80 => 50/50)를 이용한 Biotage Isolera One 정제 시스템을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상 조 생성물을 정제하여 표제 화합물을 얻었다(2.1g, 91%).
Figure pct00298

단계 C
THF (5 mL) 중 상업적으로 입수가능한 2-브로모-6-(1-메틸히드라지닐)피리딘 (620, 3.06 mmol)의 용액에 단계 B로부터의 케톤 유도체 (0.62g, 3.06 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 제거하여 표제 화합물을 오일성 물질로서 얻었다(1g, 정량). 생성물을 더 이상의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 D
디에틸렌글리콜 (12 mL) 중 단계 C로부터의 표제 화합물(1g, 3.9 mmol)의 용액을 마이크로파에 적용가능한 글래스 튜브 (20 mL)에 시일하였다. 이어서, 반응 혼합물을 마이크로파를 사용하여 50분 동안 245℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (250 mL)에 용해하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에서 용매를 제거하고, EtOAc/n-헵탄 그래디언트 (10/90 => 50/50)를 이용한 Biotage Isolera One 정제 시스템을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 조 생성물을 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (258mg, 26%).
Figure pct00299

제조 실시예 42
Figure pct00300
단계 A
에탄올 (100 mL) 중 상업적으로 입수가능한 3-브로모페닐 히드라진 (2.74g, 12.2 mmol)의 용액에 에탄올 (50 mL) 중 케톤 유도체 (3g, 12.2 mmol)를 가하였다. in 에탄올 (50 mL). 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 표제 화합물을 고체로서 얻었다 (5g, 정량). 생성물을 더 이상의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 B
디에틸렌글리콜 (12 mL) 중 단계 A로부터의 표제 화합물(5g, 12.1 mmol)의 용액을 마이크로파에 적용가능한 글래스 튜브 (20 mL)에 시일하였다. 이어서, 반응 혼합물을 마이크로파를 사용하여 50분 동안 245℃에서 가열하였다. 반응은 3개의 배치에서 수행하였다. 결합된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (250 mL)에 용해하고 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에서 용매를 제거하고, EtOAc/n-헵탄 그래디언트 (10/90 => 55/45)를 이용한 Biotage Isolera One 정제 시스템을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 조 생성물을 정제하여 표제 화합물을 2개의 레지오이성질체로서 얻었다 (3.3g, 70%).
레지오이성질체 A (1.9g) (2-(7-브로모-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카르바졸-3-일)이소인돌린-1,3-디온)
Figure pct00301

레지오이성질체 B (1.4g) (2-(5-브로모-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카르바졸-3-일)이소인돌린-1,3-디온)
Figure pct00302

단계 C
THF (25 mL) 중 상기 단계 B로부터의 레지오이성질체 A 화합물(980 mg, 2.48 mmol)의 교반된 용액에 NH2NH2 (2mL)를 가하였다. 반응 혼합물을 2일 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하였다. 감압 하에서 여과액을 농축하고, 조 생성물을 DCM (200mL)에 용해하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 감압 하에서 용매를 제거하고, 조 생성물을 더 이상의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 D
THF (25 mL) 중 상기 단계로부터의 조 생성물(1.1 g)에 (Boc)2O (4.5g, 20.6 mmol) 및 트리에틸아민 (2.5 mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, EtOAc/n-헵탄 그래디언트 (20/80 => 50/50)를 이용한 Biotage Isolera One 정제 시스템을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 조 생성물을 정제하여 빠른 용출 화합물을 디-Boc-(650 mg), 및 느린 용출 화합물을 모노-Boc-(830 mg) 보호된 화합물로서 얻었다.
디-Boc:( 650 mg)
tert-부틸 7-브로모-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3,4-디하이드로-1H-카르바졸-9(2H)-카르복실레이트
Figure pct00303

모노-Boc: (830 mg)
tert-부틸 7-브로모-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카르바졸-3-일카바메이트
Figure pct00304

단계 E
DMA (5 mL) 중 상기 단계로부터의 디-Boc 보호된 화합물(630 mg, 1.35 mmol)의 용액을 아이스 빼스 온도로 냉각하고, NaH (65 mg, 2.7 mmol)를 부분적으로 가하였다. 현탁액을 실온에서 5분 동안 교반하고, 메틸 요오드 용액 (380 mg, 2.7 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (250 mL)에 용해하고, 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하고, EtOAc/n-헵탄 그래디언트 (20/80 => 50/50)를 이용한 Biotage Isolera One 정제 시스템을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 조 생성물을 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (435 mg, 67%).
Figure pct00305

제조 실시예 43
Figure pct00306
단계 A
DMA (5 mL) 중 제조 실시예 41 단계 D로부터의 모노보호된 화합물 (750 mg, 2.05 mmmol)의 용액에 NaH (65 mg, 2.7 mmol)를 부분적으로 가하였다. 현탁액을 실온에서 5분 동안 교반하고, 메틸 요오드 용액 (380 mg, 2.7 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (150 mL)에 용해하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하고, EtOAc/n-헵탄 그래디언트 (20/80 => 50/50)를 이용한 Biotage Isolera One 정제 시스템을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 조 생성물을 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (455mg, 56%).
Figure pct00307

제조 실시예 44
Figure pct00308
단계 A
2,5-디브로모피리딘 (15g, 64 mmol)의 용액에 NH2NH2 H2O (20 mL)를 가하였다. 반응 혼합물을 2일 동안 환류하였다. 감압 하에서 용매를 제거하고, 조 생성물을 DCM (200 mL)에 용해하고, 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하고, EtOAc/n-헵탄 그래디언트 (20/80 => 50/50)를 이용한 Biotage Isolera One 정제 시스템을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 조 생성물을 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (5.1g, 출발 물질 회수에 기반하여 59%).
Figure pct00309

단계 B
에탄올 (100 mL) 중 상기 단계 A로부터의 표제 화합물(1.5g, 6.7 mmol)의 용액에 에탄올 (50 mL) 중 케톤 유도체 (1.6g, 6.7 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 표제 화합물을 고체로서 얻었다(3.1, 정량). 생성물을 더 이상의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 C
디에틸렌글리콜 (12 mL) 중 상기 단계 B로부터의 표제 화합물(3.7g, 8.9 mmol)의 용액을 마이크로파에 적용가능한 글래스 튜브 (20 mL)에 시일하였다. 이어서, 반응 혼합물을 마이크로파를 사용하여 50분 동안 245℃에서 가열하였다. 반응을 3개의 배치에서 수행하였다. 결합된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (250 mL) 에 용해하고 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조하고 감압 하에서 용매를 제거하고, EtOAc/n-헵탄 그래디언트 (20/80 => 70/30)를 이용한 Biotage Isolera One 정제 시스템을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 조 생성물을 정제하여 표제 화합물을 2개의 레지오이성질체로서 얻었다 (1g, 28.5%). 생성물을 더 이상의 캐릭터리제이션 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 D
THF (50 mL) 중 상기 단계 C로부터의 화합물 (1.2 mg, 3.0 mmol)의 교반된 용액에 NH2NH2 (5 mL)를 가하였다. 반응 혼합물을 2일 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하고, 조 생성물을 DCM (200mL)에 용해하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 감압 하에서 용매를 제거하여, 조 생성물 (890mg)을 더 이상의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 E
THF (20 mL) 중 상기 단계 D로부터의 조 생성물(0.89g)에 (Boc)2O (2g, 9.1 mmol) 및 트리에틸아민 (5 mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, EtOAc/n-헵탄 그래디언트 (20/80 => 60/40)를 이용한 Biotage Isolera One 정제 시스템을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 조 생성물을 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.77g, 24%, 3 단계로부터의 전체 수율).
Figure pct00310

단계 F
DMA (10 mL) 중 상기 단계 E로부터의 Boc-보호된 화합물(700 mg, 1.9 mmmol)의 용액에 NaH (180 mg, 7.5 mmol)를 부분적으로 가하였다. 현탁액을 실온에서 10분 동안 교반하고, 메틸 요오드 용액 (1.2g, 8 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (250 mL)에 용해하고 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하고, EtOAc/n-헵탄 그래디언트 (25/75 => 80/20)를 이용한 Biotage solera One 정제 시스템을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 조 생성물을 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (435mg, 67%).
Figure pct00311

제조 실시예 45
Figure pct00312
단계 A
DMA (5 mL) 중 표제 화합물 (0.25g, 0.88 mmol)의 용액에 NaH (60 mg, 2.5 mmol)를 가하고, 현탁액을 5분 동안 교반하였다. 이어서, 1-브로모-2-메톡시에탄 (245 mg, 1.77 mmol)의 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 샌드 배쓰에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (150 mL)에 용해하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. EtOAc/n-헵탄 그래디언트 (20/80 => 80/20)를 이용한 Biotage Isolera One 정제 시스템을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 생성물을 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.255g, 85%).
Figure pct00313

제조 실시예 46
Figure pct00314
단계 A
DMA (5 mL) 중 제조 실시예 28 단계 G로부터의 표제 화합물(400 mg, 0.858 mmol)의 용액에 NaH (31 mg, 1.29 mmol)를 가하였다. 현탁액을 실온에서 5분 동안 교반하고, 1-브로모-2-메톡시에탄 (120 mg, 0.869 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 에틸 아세테이트 (150 mL)에 용해하고 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 감압 하에서 용매를 제거하고, EtOAc/n-헵탄 그래디언트 (1/99 => 20/80)를 이용한 Biotage Isolera One 정제 시스템을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 조 생성물을 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (150 mg, 41%).
Figure pct00315

단계 B
DMA (2 mL) 중 상기 단계로부터의 모노-Boc 유도체(80 mg, 0.188 mmol)의 용액에 NaH (7 mg, 0.28 mmol)를 가하였다. 이 현탁액에 메틸 요오드 (39 mg, 0.28 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 mL)에 용해하고 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하고, EtOAc/n-헵탄 그래디언트 (10/90 => 60/40)를 이용한 Biotage Isolera One 정제 시스템을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 조 생성물을 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (70 mg, 85%).
Figure pct00316

제조 실시예 47
Figure pct00317
단계 A
-75℃에서 테트라하이드로푸란 (150 mL) 중 LDA 용액 1.8 M (33.0 mL, 59.3 mmol)의 용액에 상업적으로 입수가능한 2-플루오로피리딘 (4.25 mL, 49.4 mmol)을 가하였다. 상기 혼합물을 동일 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 결과로 얻어진 현탁액에, 에틸 트리플루오로아세테이트 (7.08 mL, 59.3 mmol)를 가하고, 이 때 내부 온도는 -45℃를 넘지 않도록 해야 한다. 반응 혼합물을 실온까지 데웠다. 니트로메탄 (5.31 mL, 99 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 슬러리를 에틸 아세테이트(100 mL) 및 50 mL의 1.2 M HCl로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4로 건조하고, 여과 및 농축하여 건조하였다. 잔류물을 디클로로메탄에 현탁하고, 여과하여 표제 화합물을 백색 결정으로서 얻었다(6.14 g). 모액을 농축하여 건조하고, 에틸 아세테이트/n-헵탄 (20/80 내지 35/65)에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 추가적인 물질(4.45 g)을 수득하였다. 전체 수율은 10.59 g (84 %)이었다.
단계 B
상기 단계 A로부터의 표제 화합물 (4.45 g, 17.51 mmol)을 에탄올 (50 mL)에 용해하고, 플래티늄(IV) 옥사이드 수화물 (0.398 g, 1.751 mmol)과 함께 수소 (0.141 g, 70.0 mmol) 하에서 교반하였다. 이론량의 수소의 소비 후, 상기 용액을 여과하고, 여과액을 밤새 환류하였다. 후속하여, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 디클로로메탄/메탄올 (98/2 내지 9/1)의 그래디언트를 사용하여 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물을 얻었다 (1.2 g, 34 %).
Figure pct00318

단계 C
테트라하이드로푸란 (15 mL) 및 피리딘 (0.951 mL, 11.76 mmol) 중 상기 단계 B로부터의 표제 화합물 (1.2 g, 5.88 mmol)의 용액에 0℃에서 티오닐 클로라이드 (0.858 mL, 11.76 mmol)를 가하였다. 결과로 얻어진 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 물에 부었다. 혼합물을 포화된 탄산나트륨 용액으로 중화하였다(pH 6). 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, Na2SO4로 건조하고, 여과 및 농축하여 건조하였다. 잔류 피리딘을 톨루엔을 첨가하여 제거하고, 3회 농축 건조하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 얻었다(1.13 g, 100 %).
Figure pct00319

단계 D
테트라하이드로푸란 (50 mL) 중 3-클로로퍼벤조산 (1.571 g, 9.11 mmol)의 용액에 0℃에서 상기 단계 C로부터의 표제 화합물 (1.130 g, 6.07 mmol)을 부분적으로 가하였다. 결과로 얻어진 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 건조하였다. 조 생성물을 디에틸 에테르로 분쇄하고, 이어서 여과하였다(이를 수 회 반복하였다). 모액을 농축하여 건조하고, 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (1.37 g, 67 %).
Figure pct00320

단계 E
드라이 톨루엔 (30 mL) 중 상기 단계 D로부터의 표제 화합물 (0.513 g, 1.430 mmol)의 용액에 톨루엔 중 헥사메틸디실라잔 (0.6 mL, 2.86 mmol)의 용액 및 톨루엔 중 벤조일 브로마이드 (0.421 mL, 3.58 mmol)의 용액을 동시에 가하였다. 결과로 얻어진 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 건조하였다. 에틸 아세테이트/n-헵탄 (15/85 내지 35/65)을 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (0.190 g, 36 %).
단계 F
메탄올 (10 ml) 중 상기 단계 E로부터의 표제 화합물 (0.19 g, 0.515 mmol)의 용액에 수산화나트륨의 1 M 수용액(1.544 mL, 1.544 mmol)을 가하였다. 결과로 얻어진 용액을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 이어서 감압 하에서 메탄올을 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 포화된 중탄산나트륨에 용해하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4로 건조하고, 농축하여 건조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (0.122 g, 89 %).
단계 G
드라이 테트라하이드로푸란 (10 ml) 중 상기 단계 F로부터의 표제 화합물 (0.122 g, 0.460 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨 60% (0.019 g, 0.483 mmol)를 부분적으로 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하고, 이어서 트리이소프로필실릴 클로라이드 (0.099 mL, 0.460 mmol)를 가하였다. 결과로 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 건조하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 포화된 바이카보네이트 및 염수로 추출을 행하였다. 유기 층을 수집하고, Na2SO4로 건조하고, 여과 및 농축하여 건조하였다. 에틸 아세테이트/n-헵탄 (15/85 내지 40/60)을 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 조 생성물을 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (0.188 g, 99 %).
Figure pct00321
Figure pct00322

제조 실시예 48
Figure pct00323
단계 A
피리딘 및 디클로로메탄 (10 mL) 중 불화수소 ~70 % 용액 0.6 mL의 혼합물을 -10℃로 냉각하고, 디클로로메탄 (10 mL) 중 상업적으로 입수가능한 에폭사이드 (2 g, 9.38 mmol) 용액을 적가하였다. 이어서 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 디클로로메탄으로 희석하고, 포화된 탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 용매를 제거하여 잔류물을 얻고, 이를 에틸 아세테이트/n-헵탄 그래디언트 (20/80 -> 50/50)를 사용하여 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다(1.44 g, 66 %).
Figure pct00324

단계 B
상기 단계 A로부터의 표제 화합물 (1.44 g, 6.17 mmol)을 피리딘 (6 mL)에 용해하고, 상기 용액을 0℃로 냉각하였다. p-톨루엔술포닐 클로라이드 (1.29 g, 6.79 mmol)를 가하고, 혼합물 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (250 mL)으로 희석하고, 물 (50 mL)로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조하고, 여과 및 용매를 제거하였다. Biotage 플래시 크로마토그래피 시스템 (에틸 아세테이트/n-헵탄: 20/80 -> 50/50)을 사용하여 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다 (2.2 g, 92 %).
Figure pct00325

단계 C
상기 단계 B로부터의 표제 화합물 (2.2 g, 5.68 mmol)을 N,N’-디메틸포름아미드 (22 mL)에 용해하였다. 칼륨 프탈이미드 (1.052 g, 5.68 mmol)를 가하고, 혼합물을 150℃에서 12시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각한 후, 물 (100 mL)을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 x 250 mL). 유기 상을 Na2SO4로 건조하고, 여과 및 용매를 제거하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻고 (2.45 g), 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
Figure pct00326

단계 D
상기 단계 C로부터의 표제 화합물 (2.45 g)을 에탄올아민 (6 mL)에 현탁하였다. 혼합물을 60℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각한 후, 물 (50 mL)을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 x 250 mL). 유기 상을 Na2SO4로 건조하고, 여과 및 용매를 제거하였다. Biotage 플래시 크로마토그래피 시스템 (메탄올/디클로로메탄: 20/80 -> 50/50)을 사용하여 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다 (0.67 g, 46 %, 3단계에 대해서).
Figure pct00327

제조 실시예 49
Figure pct00328
단계 A
드라이 테트라하이드로푸란 (25 ml) 중 제조 실시예 14, 단계 D로부터의 표제 화합물(1 g, 2.63 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨 (0.111 g, 2.89 mmol, 미네랄 오일 중 60 %)을 부분적으로 가하였다. 혼합물 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 메틸 요오드 (0.491 ml, 7.89 mmol)를 가하였다. 상기 용액을 농축하여 건조하였다. 에틸 아세테이트/n-헵탄 (15 % 내지 40 %)에서 플래시 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (0.98 g, 95 %).
Figure pct00329

제조 실시예 50
Figure pct00330
단계 A
1,2-디메톡시에탄 (3 mL)을 제조 실시예 3으로부터의 표제 화합물 (0.021 g, 0.156 mmol), 제조 실시예 1, 단계 D로부터의 표제 화합물 (0.050 g, 0.141 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 클로로포름 복합체 (0.013 g, 0.014 mmol), 4,5-bis(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (Xantphos, 0.008 g, 0.014 mmol) 및 탄산세슘 (0.09 g, 0.283 mmol)의 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에서 3분 동안 실온에서 탈기하고 초음파분해하였다. 이어서 바이알을 100℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 염수로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, Na2SO4로 건조하고, 여과 및 농축하여 건조하였다. 에틸 아세테이트/n-헵탄 혼합물을 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (0.07 g, 12 %).
Figure pct00331

제조 실시예 51
Figure pct00332
단계 A
메탄올 (50 mL) 중 상업적으로 입수가능한 5-니트로-인돌 (3.4 g, 20.9 mmol) 및 1-Boc-4-피페리돈 (6 g, 31.3 mmol)의 용액에 메탄올 (10 mL) 중 (28 %) 소듐 메톡사이드를 가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 2일 동안 가열하였다. 침전된 생성물을 여과하고 건조하여 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다 (5.1 g, 72 %).

단계 B
테트라하이드로푸란 (150 mL) 중 상기 단계 A로부터의 표제 화합물 (4 g, 11.6 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (0.42 g, 17.4 mmol)을 부분적으로 가하였다. 진한 적색으로 착색된 현탁액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서 트리이소프로필실릴 클로라이드 (2.23 g, 11.6 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 ㅂ밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 퀀치하고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 mL)에 현탁하고, 출발 물질을 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 농축하고, 실리카 겔 컬럼 (에틸 아세테이트/n-헵탄 (20/80) -> (60/40)) 상에서 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 얻었다(2 g, 66 %).
Figure pct00334

단계 C
에틸 아세테이트 (150 mL) 중 상기 단계 B로부터의 표제 화합물 (2 g, 4 mmol)의 용액에 10 % Pd/C (0.5 g)를 가하였다. 플라스크를 배기하고, 수소 가스로 다시 채웠다. 이어서, 반응 혼합물을 수소 분위기 하에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 건조하여 조 생성물을 얻고, 이를 에틸 아세테이트/n-헵탄 (20/80 -> 50/50)을 사용하여 실리카 겔 컬럼에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (1.31 g, 69 %).
Figure pct00335

제조 실시예 52
Figure pct00336
단계 A
드라이 테트라하이드로푸란 (체적: 10 ml) 중 제조 실시예 33 단계 F로부터의 표제 화합물(0.150 g, 0.534 mmol)의 용액에 수소화나트륨 60% (0.022 g, 0.560 mmol)를 부분적으로 가하였다. 실온에서 30분 후 d3-요오드메탄 (0.040 ml, 0.640 mmol)을 적가하였다. 결과로 얻어진 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 건조하였다. 에틸 아세테이트/n-헵탄 15% 내지 50%에서 플래시 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 기대한 화합물을 노르스름한 고체로서 얻었다 (0.95 g, 60%).
Figure pct00337

제조 실시예 53
Figure pct00338
단계 A
교반된 에탄올 (45 mL)에 에틸 카르브에톡시-4-피페리돈 (8.81 mL, 58.4 mmol) 및 4-브로모페닐히드라진 하이드로클로라이드 (13.06 g, 58.4 mmol)를 가하였다. 결과로 얻어진 혼합물을 2시간 동안 140℃로 가열하고, 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 슬러리를 여과하고, EtOH/물 1:1로 린스하였다. 케이크를 120℃에서 1시간 동안 건조하여 표제 화합물을 황백색 고체로서 얻었다 (12.75 g, 67 %).
Figure pct00339

단계 B
테트라하이드로푸란 (75 mL) 중 단계 A로부터의 표제 화합물 (2.5 g, 7.74 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨 60% (0.311 g, 8.12 mmol)를 부분적으로 가하였다. 실온에서 30분 후 요오드메탄 (0.532 mL, 8.51 mmol)을 적가하고, 결과로 얻어진 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 건조하였다. 에틸 아세테이트/n-헵탄 (15 내지 35%)에서 플래시 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (2.52 g, 97 %).
Figure pct00340

제조 실시예 54
Figure pct00341
단계 A
교반된 에탄올 (45 mL)에 에틸 카르브에톡시-4-피페리돈 (4.41 mL, 29.2 mmol) 및 3-브로모페닐히드라진 하이드로클로라이드 (6.53 g, 29.2 mmol)를 가하였다. 결과로 얻어진 혼합물을 12시간 동안 140℃로 가열하고, 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 슬러리를 여과하고, EtOH/물 1:1로 린스하여 표제 생성물을 2개의 이성질체의 혼합물로서 얻었다(2.98 g, 32 %).
단계 B
디클로로메탄 (150 mL) 중 단계 A로부터의 표제 화합물(2.979 g, 9.22 mmol)의 용액에 DMAP (0.056 g, 0.461 mmol)를 가하고, 이어서 Boc2O (2.68 mL, 11.52 mmol)를 가하였다. 결과로 얻어진 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 건조하였다. 에틸 아세테이트/n-헵탄 (10% 내지 20%)을 사용하여 플래시 크로마토그래피 (2 x)에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (1.82 g, 47 %).
Figure pct00342

단계 C
메탄올 (25 mL) 중 단계 B로부터의 표제 화합물 (1 g, 2.362 mmol)의 현탁액에 탄산칼륨 (0.979 g, 7.09 mmol)을 가하였다. 결과로 얻어진 혼합물을 3시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 농축하여 건조하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 염수로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, Na2SO4로 건조하고, 여과 및 농축하여 건조하였다. 에틸 아세테이트/n-헵탄 혼합물에서 플래시 크로마토그래피에 의해 조 생성물을 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (0.746 g, 98 %).
Figure pct00343

단계 D
드라이 테트라하이드로푸란 (25 mL) 중 단계 C로부터의 표제 화합물(0.746 g, 2.308 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨 60 % (0.101 g, 2.424 mmol)를 부분적으로 가하였다. 실온에서 30분 교반 후, 요오드메탄 (0.166 mL, 2.65 mmol)을 적가하였다. 결과로 얻어진 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 결과로 얻어진 혼합물을 농축하여 건조하고 에틸 아세테이트/n-헵탄 혼합물에서 플래시 크로마토그래피에 의해 조 생성물을 정제하여 기대한 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (0.657 g, 84 %).
Figure pct00344

제조 실시예 55
Figure pct00345
단계 A
(4-브로모페닐)히드라진, HCl (1 g, 4.47 mmol) 및 디하이드로-2H-티오피란-4(3H)-온 (0.520 g, 4.47 mmol)의 혼합물에 무수 에탄올 (체적: 20 ml)을 가하였다. 결과로 얻어진 슬러리를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 결과로 얻어진 슬러리를 농축하여 건조하고 대응하는 히드라존으로 만들었다. 고체를 마이크로파 바이알에 분할하고, 에탄올 (체적: 15 ml)에 현탁하였다. 결과로 얻어진 슬러리를 마이크로파에 의해 25분 동안 125℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 격렬히 교반하면서 물에 떨어뜨렸다. 결과로 얻어진 베이지색 현탁액을 여과하고, 이어서 공기 중에서 밤새 건조하였다. 조 생성물을 에탄올로 결정화하였다. 모액에 남아있는 생성물을 DCM/MeOH 2% 내지 5%에서 플래시 크로마토그래피에 의해 회수하였다. 그에 의해 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (4.16g, 87%).
Figure pct00346

단계 B
드라이 테트라하이드로푸란 (체적: 50 ml) 중 단계 A로부터의 표제 화합물(0.809 g, 3.02 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨 60% (0.139 g, 3.32 mmol)를 가하였다. 결과로 얻어진 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 요오드메탄 (0.283 ml, 4.53 mmol)을 가하였다. 결과로 얻어진 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 건조하고 에틸 아세테이트/n-헵탄 10-30%에서 플래시 크로마토그래피에 의해 조 생성물을 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다 (0.811g, 95%).
단계 C
에틸 아세테이트 (체적: 4 ml) 중 단계 B로부터의 표제 화합물(0.5 g, 1.772 mmol)의 용액에 0℃에서 과아세트산 (0.706 ml, 3.72 mmol)을 적가하였다. 밝은 황색 슬러리를 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 건조하였다. 에틸 아세테이트/n-헵탄 40% 내지 65%에서 플래시 크로마토그래피에 의해 조 생성물을 정제하여 기대한 화합물을 노르스름한 고체로서 얻었다 (0.320g, 57%).
Figure pct00347

제조 실시예 56
Figure pct00348
단계 A
(3-브로모페닐)히드라진, HCl (1 g, 4.47 mmol) 및 디하이드로-2H-티오피란-4(3H)-온 (0.520 g, 4.47 mmol)의 혼합물에 무수 에탄올 (체적: 20 ml)을 가하였다. 결과로 얻어진 슬러리를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 결과로 얻어진 슬러리를 농축하여 건조하고 대응하는 히드라존으로 만들었다. 고체를 마이크로파 바이알에 분할하고, 에탄올 (체적: 15 ml)에 현탁하였다. 결과로 얻어진 슬러리를 마이크로파에 의해 25분 동안 125℃로 가열하였다. 혼합물을 격렬히 교반하면서 물에 떨어뜨렸다. HCl 1M 및 물과 함께 DCM에서의 추출을 행하였다. 유기 층을 수집하고, Na2SO4로 건조하고, 여과 및 농축하여 건조하였다. DCM/MeOH 95:5에서 플래시 크로마토그래피에 의해 조 생성물을 정제하여 표제 화합물을 베이지색 고체로서 얻었다 (0.328 g, 27%).
Figure pct00349

단계 B
드라이 테트라하이드로푸란 (체적: 20 ml) 중 단계 A로부터의 표제 화합물 (0.298 g, 1.111 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨 60% (0.0488 g, 1.167 mmol)를 가하였다. 결과로 얻어진 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 요오드메탄 (0.076 ml, 1.222 mmol)을 가하였다. 결과로 얻어진 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 건조하고, 에틸 아세테이트/n-헵탄 10-30%에서 플래시 크로마토그래피에 의해 조 생성물을 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(0.310 g, 99%).
단계 C
에틸 아세테이트 (비율: 1.000, 체적: 20 ml) 중 단계 B로부터의 표제 화합물(0.3 g, 1.063 mmol)의 용액에 에틸 아세테이트 (비율: 1.000, 체적: 20.00 ml) 중 과아세트산 (0.403 ml, 2.126 mmol)의 용액을 실온에서 적가하였다. 결과로 얻어진 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 Na2CO3의 포화된 용액으로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, Na2SO4로 건조하고, 여과 및 농축하여 건조하였다. 에틸 아세테이트/n-헵탄 40% 내지 65%에서 플래시 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 기대한 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (0.160 g, 48%).
Figure pct00350

제조 실시예 57
Figure pct00351
단계 A
드라이 디클로로메탄 (체적: 250 ml) 중 4-(메틸티오)부탄-1-올 (2.5 g, 20.80 mmol)의 얼음-냉각된 용액에 메타-클로로퍼옥시벤조산 (mCPBA; 9.32 g, 41.6 mmol)을 부분적으로 가하였다. 결과로 얻어진 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하여 건조하였다. 잔류물을 디에틸 에테르 및 물의 혼합물에 용해하였다. 벤조산을 디에틸 에테르로 추출하였다. 물 층을 농축하여 건조하였다. 잔류물을 DCM으로 희석하고 농축된 용액을 샘플렛에 로드하였다. 조 생성물을 DCM/MeOH 3 내지 10%에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다(2.95g, 93%).
Figure pct00352

단계 B
디클로로메탄 (체적: 250 ml) 중 단계 A로부터의 표제 화합물 (2.95 g, 19.38 mmol), 트리페닐포스핀 (7.62 g, 29.1 mmol) 및 이미다졸 (1.979 g, 29.1 mmol)의 혼합물에, 요오드(7.38 g, 29.1 mmol) 용액을 적가하였다. 결과로 얻어진 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 반으로 농축하고, 이어서 물을 가하였다. 슬러리를 여과하고, Na2SO3의 용액으로 추출을 행하였다. 유기 층을 수집하고, Na2SO4로 건조하고, 여과 및 농축하여 건조하였다. 에틸 아세테이트/n-헵탄 40% 내지 60%에서 플래시 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 기대한 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (1.2g, 24%).
Figure pct00353

제조 실시예 58
하기 스킴에 나타낸 프로필-유도체를 사용한 점을 제외하고는, 제조 실시예 54에 기재된 과정을 따라서, 하기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00354
수율: 72%
Figure pct00355

제조 실시예 59
Figure pct00356
단계 A
아세톤 (체적: 100 ml) 중 디하이드로-2H-티오피란-4(3H)-온 (5 g, 43.0 mmol)의 혼합물에 OXONE (52.9 g, 86 mmol)을 가하였다. 결과로 얻어진 혼합물을 실온에서 12시간 동안 격렬하게 교반하였다. 슬러리를 여과하고, 고체를 아세톤으로 린스하였다. 유기 층을 농축하여 건조해서 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (5.83g, 91%).
단계 B
메탄올 (체적: 50 ml) 중 단계 A로부터의 표제 화합물(2 g, 13.50 mmol)의 혼합물에 0℃에서 수소화붕소나트륨 (0.511 g, 13.50 mmol)을 가하였다. 결과로 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 농축하여 건조하였다. DCM/MeOH 0% 내지 5%에서 플래시 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (1.74g, 86%).
Figure pct00357

단계 C
디클로로메탄 (체적: 50 ml) 중 단계 B로부터의 표제 화합물 (1.0 g, 6.66 mmol), 트리페닐포스핀 (2.62 g, 9.99 mmol) 및 이미다졸 (0.680 g, 9.99 mmol)의 혼합물에 요오드(2.53 g, 9.99 mmol) 용액을 적가하였다. 결과로 얻어진 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 이어서 농축하여 건조하였다. 에틸 아세테이트/n-헵탄 40% 내지 75%에서 플래시 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 기대한 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (0.684 g, 39%).
Figure pct00358

제조 실시예 60
Figure pct00359
단계 A
오븐 건조된 쉬링크 플라스크를 배기하고, 아르곤 가스로 다시 채웠다. 이 과정을 3-4회 반복하였다. 실온에서 디옥산 (3 mL)을 주사기로 가하고, 혼합물을 통해 아르곤을 버블링하여 탈기하였다. 이어서 2-디사이클로헥실포스피노-2′,4′,6′-트리이소프로필비페닐 (XPhos, 0.054 g, 0.112 mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트 (0.009 g, 0.037mmol)를 함께 가하였다. 혼합물을 1분 동안 110℃에서 가열하였다. 반응 혼합물이 선명한 적색 컬러의 용액이 되었다. 이어서 제조 실시예 3으로부터의 표제 화합물 (0.050 g, 0.375 mmol), 상업적으로 입수가능한 6-브로모-1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 (0.132 g, 0.375 mmol) 및 소듐 tert 부톡사이드 (0.12 g, 1.25 mmol)를 아르곤 분위기 하에서 함께 가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(150 mL)로 희석하였다. 유기 상을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하고, 에틸 아세테이트를 사용하여 잔류물을 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.045 g, 30 %).
Figure pct00360

제조 실시예 61 내지 140
Figure pct00361
Figure pct00362
Figure pct00363
Figure pct00364
Figure pct00365
Figure pct00366
Figure pct00367
Figure pct00368
Figure pct00369
Figure pct00370
Figure pct00371
Figure pct00372
Figure pct00373
Figure pct00374
Figure pct00375
Figure pct00376
Figure pct00377
Figure pct00378
Figure pct00379
Figure pct00380
Figure pct00381
Figure pct00382
Figure pct00383
Figure pct00384
Figure pct00385

제조 실시예 142
Figure pct00386
단계 A
THF (1 mL) 중 제조 실시예 75로부터의 표제 화합물(0.120 g, 0.2 mmol)의 용액에 테트라-부틸 암모늄 (0.052 g, 0.2 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 농축하였다. 실리카 겔 컬럼 (1:1, EtOAc: 헵탄)을 사용하여 조 생성물을 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.08 g, 94 %).
Figure pct00387

단계 B
THF (3 mL) 중 상기 단계 A로부터의 표제 화합물 (0.08 g, 0.187 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (0.007 g, 0.28 mmol)을 가하고, 이어서 메틸 요오드(0.026 g, 0.187 mmol)를 가하고, 결과로 얻어진 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 퀀치하고 및 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼(EtOAc: 헵탄; 40:60) 상에서 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.025 g, 30 %).
Figure pct00388
제조 실시예 143 및 144
Figure pct00389
단계 A
THF (3 mL) 중 제조 실시예 69로부터의 표제 화합물 (0.3 g, 0.323 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (0.08 g, 0.323 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (EtOAc 대 헵탄; 20 -100%) 상에서 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.127 g, 64 %).
Figure pct00390

단계 B
THF (5 mL) 중 상기 단계 A로부터의 표제 화합물 (0.05 g, 0.081 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (0.004 g, 0.16 mmol)에 이어 메틸 요오드 (0.022 g, 0.15 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 한 방울의 메탄올로 퀀치하고, 및 용매를 제거하였다. 조 혼합물을 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 디메틸화된 표제 화합물 (0.021 g) 및 트리메틸화된 표제 화합물 (0.010 g)을 얻었다.
디메틸화된 화합물 143,
Figure pct00391
트리메틸화된 화합물 144,
Figure pct00392

제조 실시예 145
Figure pct00393
단계 A
아르곤 스트림을 용액을 통해 통과시키면서 Tert-부탄올 (2 mL)을 1분 동안 초음파분해에 의해 탈기하였다. 탈기된 tert-부탄올 (1 mL)에 팔라듐(II) 아세테이트 (0.003 g, 0.0127 mmol) 및 2-디사이클로헥실포스피노-2′,4′,6′-트리이소프로필비페닐 (XPhos, 0.018 g, 0.038 mmol)을 가하였다. 이 혼합물을 ~100℃에서 1분 동안 샌드-배쓰에서 가열하여 촉매를 생성하였다. 이어서 연한 적색 촉매 용액에 탈기된 tert-부탄올 (1 mL) 중 상업적으로 입수가능한 3,4-디플루오로 아닐린 (0.019 g, 0.15 mmol) 및 제조 실시예 1, 단계 D로부터의 표제 화합물(0.045 g, 0.127 mmol)의 용액을 가하였다. 탄산칼륨 (0.039 g, 0.28 mmol)을 가한 후, 혼합물을 샌드-배쓰에서 3시간 동안 ~110℃에서 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL), 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4로 건조하고, 여과 및 용매를 제거하였다. 에틸 아세테이트/n-헵탄 (20/80)을 사용하여 잔류물을 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황백색 고체로서 얻었다 (0.045 g, 87 %).
Figure pct00394

제조 실시예 146 내지 256
하기 표에 나타낸 브로모-유도체 및 아민을 사용한 점을 제외하고는, 제조 실시예 145에 기재된 Pd-커플링 과정을 따라서, 하기 화합물들을 제조하였다.
Figure pct00395
Figure pct00396
Figure pct00397
Figure pct00398
Figure pct00399
Figure pct00400
Figure pct00401
Figure pct00402
Figure pct00403
Figure pct00404
Figure pct00405
Figure pct00406
Figure pct00407
Figure pct00408
Figure pct00409
Figure pct00410
Figure pct00411
Figure pct00412
Figure pct00413
Figure pct00414
Figure pct00415
Figure pct00416
Figure pct00417
Figure pct00418
Figure pct00419

제조 실시예 258
Figure pct00420
단계 A
THF (1 mL) 중 제조 실시예 66으로부터의 표제 화합물 (0.056 g, 0.091 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (0.024 g, 0.091 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 실리카 겔 컬럼 (25%-100% EtOAc/헵탄: 등용매 혼합물) 상에서 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.026 g, 63 %).
Figure pct00421

제조 실시예 259
Figure pct00422
단계 A
제조 실시예 150으로부터의 표제 화합물(0.049 g, 0.08 mmol)을 아세토니트릴 (1 mL) 및 디클로로메탄 (1 mL)에 용해하고, 테트라하이드로푸란 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (0.1 mL, 0.1 mmol, 1.25 eq. TIPS-그룹 당)의 1 M 용액으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 용매를 제거하였다. 디클로로메탄/아세톤 (95/5)을 사용하여 잔류물을 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 연한 황색 글래스로서 얻었다 (0.029 g, 82 %).
Figure pct00423

제조 실시예 260
Figure pct00424
단계 A
THF (5 mL) 중 제조 실시예 82로부터의 표제 화합물 (0.150 g, 0.3 mmol)의 용액에 폴리머 지지된 플루오라이드 (Aldrich 387789) (0.4 g)를 가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 여과 및 용매를 증발시켰다. 용매를 여과 제거 및 농축하고, 실리카 겔 컬럼 (메탄올 대 디클로로메탄; 5 내지 15%) 상에서 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.075 g, 73 %).
Figure pct00425

제조 실시예 261 내지 330
하기 표에 나타낸 제조 실시예로부터의 화합물을 사용한 점을 제외하고는, 제조 실시예 258(A), 259 (B), 260 (C)에 기재된 것과 유사한 과정을 따라서, 하기 화합물들을 제조하였다.
Figure pct00426
Figure pct00427
Figure pct00428
Figure pct00429
Figure pct00430
Figure pct00431
Figure pct00432
Figure pct00433
Figure pct00434
Figure pct00435
Figure pct00436
Figure pct00437
Figure pct00438
Figure pct00439
Figure pct00440
Figure pct00441
Figure pct00442

제조 실시예 331
Figure pct00443

제조 실시예 332
Figure pct00444
단계 A
무수 에탄올 (체적: 10 ml) 중 제조 실시예 227로부터의 표제 화합물 (0.127 g, 0.330 mmol)의 용액에 수산화나트륨 (0.132 g, 3.30 mmol)을 가하였다. 결과로 얻어진 혼합물을 마이크로파에 의해 20분 동안 180℃로 가열하였다. 상기 용액을 농축하여 건조하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 및 염수로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, Na2SO4로 건조하고, 여과 및 농축하여 건조하였다. DCM/MeOH에서 플래시 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 불그스름한 고체로서 얻었다(0.070g, 68%).
Figure pct00445

제조 실시예 333 내지 335
하기 표에 나타낸 카바메이트-유도체를 사용한 점을 제외하고는, 제조 실시예 332에 기재된 탈보호 과정을 따라서, 하기 화합물들을 제조하였다.
Figure pct00446
실시예 1
Figure pct00447
단계 A
제조 실시예 1로부터의 표제 화합물(0.048 g, 0.125 mmol)을 아세토니트릴 (1 mL)에 용해/현탁하고, 테트라하이드로푸란 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (0.15 mL, 0.15 mmol)의 1 M 용액으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 용매를 제거하였다. 에틸 아세테이트를 사용하여 PREP-TLC에 의해 잔류물을 정제하여 유리 염기를 오렌지색 오일로서 얻었다. 이 물질을 염화수소 (3 mL) 1 M 수용액으로 처리하였다. 냉동 건조기를 사용하여 용매를 제거하여 표제 화합물을 연한 황색 고체로서 얻었다(0.028 g, 73 %).
Figure pct00448

실시예 2 내지 23
하기 표에 나타낸 제조 실시예로부터의 화합물을 사용한 점을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 유사한 과정을 따라서, 하기 화합물들을 제조하였다. TIPS-보호기가 없는 제조 실시예에 대해서는, 단지 수성 염화수소 처리만을 행하였다. 실시예 19 내지 23에 대해서는 TIPS-보호기의 분해를 위해 폴리머 지지된 플루오르를 사용하였다.
하기의 모든 실시예 화합물들은 달리 나타내지 않은 경우 그들의 HCl-염으로서 얻어졌다.
Figure pct00449
Figure pct00450
Figure pct00451
Figure pct00452

실시예 24
Figure pct00453
단계 A
제조 실시예 259로부터의 표제 화합물(0.03 g, 0.07 mmol)을 디클로로메탄 (1 mL)에 용해하고, 디에틸에테르 중 염화수소 (1 mL)의 2 M 용액으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 상기 고체를 디에틸에테르 (5 mL)로 세척하고, 이어서 감압 하에서 건조하여 표제 화합물을 황백색 고체로서 얻었다 (0.021 g, 75 %).
Figure pct00454

실시예 25 내지 203
하기 표에 나타낸 제조 실시예로부터의 화합물을 사용한 점을 제외하고는, 실시예 24에 기재된 것과 유사한 과정을 따라서, 하기 화합물들을 제조하였다. 어떠한 침전물도 형성되지 않은 경우에는, 용매를 제거하고 잔류물을 물 (5 mL)에 용해하였다. 냉동 건조기를 사용하여 수용액을 증발시켜 표제 화합물들을 얻었다. 하기의 모든 실시예 화합물들은 달리 나타내지 않은 경우 그들의 HCl-염으로서 얻어졌다.
Figure pct00455
Figure pct00456
Figure pct00457
Figure pct00458
Figure pct00459
Figure pct00460
Figure pct00461
Figure pct00462
Figure pct00463
Figure pct00464
Figure pct00465
Figure pct00466
Figure pct00467
Figure pct00468
Figure pct00469
Figure pct00470
Figure pct00471
Figure pct00472
Figure pct00473
Figure pct00474
Figure pct00475
Figure pct00476
Figure pct00477
Figure pct00478
Figure pct00479
Figure pct00480
Figure pct00481
Figure pct00482
Figure pct00483
Figure pct00484
Figure pct00485
Figure pct00486
Figure pct00487
Figure pct00488
Figure pct00489
Figure pct00490

실시예 204
Figure pct00491
단계 A
제조 실시예 203으로부터의 표제 화합물(0.032 g, 0.093 mmol)을 메탄올 (2 mL)에 용해하고, 농축된 염화수소 수용액을 가하였다. 액체 질소 중에서 클리어 용액을 냉동하고, 냉동 건조기를 사용하여 용매를 증발시켜 표제 화합물을 황백색 고체로서 얻었다 (0.029 g, 81 %).
Figure pct00492

실시예 205
제조 실시예 204로부터의 표제 화합물을 사용한 점을 제외하고는, 실시예 204에 대해 기재된 것과 동일한 과정을 적용하였다.
Figure pct00493
수율: 76 %
Figure pct00494

실시예 206
Figure pct00495
단계 A
메탄올 (체적: 4 ml) 중 제조 실시예 332로부터의 표제 화합물(0.070 g, 0.223 mmol)의 용액에 포름알데히드 용액 (0.020 ml, 0.246 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(0.0568 g, 0.268 mmol)를 부분적으로 가하였다. 결과로 얻어진 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 물 중 1mL의 HCl 1.2M을 가하였다. 실온에서 5분 교반 후, 상기 용액을 물, 포화된 Na2CO3 및 염수의 혼합물에 부었다. 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 층을 수집하고, Na2SO4로 건조하고, 여과 및 농축하여 건조하였다. DCM/MeOH 98:2 내지 90:10에서 플래시 크로마토그래피에 의해 조 생성물을 정제하였다. 생성물을 DCM 및 HCl에 용해하고, 에테르를 서서히 가하여 대응하는 HCl 염을 형성하였다. 용매를 농축하여 건조하고 진공 하에서 고체를 건조하여 기대한 화합물을 보라색 고체로서 얻었다 (0.028 g, 34%).
Figure pct00496

실시예 207
Figure pct00497
단계 A
제조 실시예 334로부터의 표제 화합물(0.036 g, 0.107 mmol), 제조 실시예 54로부터의 표제 화합물(0.0281 mg, 0.107 mmol) 및 탄산칼륨(0.0297 mg, 0.215 mmol)의 혼합물에 테트라하이드로푸란 (비율: 1.000, 체적: 2 ml)을 가하고, 이어서 아세토니트릴 (비율: 1.000, 체적: 2.000 ml)을 가하였다. 결과로 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 건조하였다. DCM/MeOH 0% 내지 10%에서 플래시 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하였다. 생성물을 DCM 및 HCl에 용해하고, 에테르를 가하였다. 슬러리를 농축하여 건조하였다. 잔류물을 몇 방울의 MeOH에 용해하고 에틸 아세테이트를 가하여 침전을 유도했다. 슬러리를 농축 건조하여 기대한 화합물을 베이지색 고체로서 얻었다 (0.020g, 37%).
Figure pct00498

실시예 208 내지 210
하기 표에 나타낸 요오드-유도체를 사용하여 실시예 207에 기재된 과정에 따라서 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00499
Figure pct00500

실시예 211 내지 218:
실시예 207에 기재된 바와 같은 요오드-유도체로 제조 실시예들로부터의 표제 화합물들을 처리하는 경우, 하기 표에 나타낸 소망의 실시예들을 얻게 될 것이다.
Figure pct00501
Figure pct00502

실시예 219 내지 222:
WO2008/150799에 따른 비닐술폰 유도체로 제조 실시예들로부터의 표제 화합물들을 처리하는 경우, 하기 표에 나타낸 소망의 표제 화합물들을 얻게 될 것이다.
Figure pct00503
하나 이상의 광학적으로 활성인 탄소를 갖는 본 발명의 화합물들은 라세미체 및 라세미 혼합물, 부분입체이성질체 혼합물 및 개별적인 부분입체이성질체, 거울상이성질체 혼합물 및 단일 거울상이성질체, 호변이성질체, 아트로프이성질체 및 형태이성질체(rotamer)의 형태로 존재할 수 있고, 모든 이성질체 형태는 본 발명에 포함된다. 올레핀 이중 결합을 함유하는 본 발명에 기재된 화합물들은 E 및 Z 기하 이성질체 모두를 포함한다. 본 발명에는 모든 염 형태, 다형체, 수화물 및 용매화합물도 포함된다. 전술한 화합물 모두는 본 발명의 범주 내에 포함된다.
Aβ1-42 응집 억제의 측정
Ab1-42 펩티드의 응집을 억제하는 본 발명의 실시예 화합물의 능력을 아래에 기재된 티오플라빈 T 분광형광 분석(ThT-assay)을 사용하여 측정하였다.
Aβ 펩티드 필름의 제조
Aβ1-42 동결건조된 분말(Bachem)을 헥사플루오로이소프로판올(HFIP)에서 1 mM로 재구성하였다. 펩티드 용액을 실온에서 15분 동안 초음파분해(sonicated)하고, 밤새 교반하고, 일정부분(aliquot)을 비-실리콘화(non-siliconized) 마이크로원심분리 튜브에 두었다. 이어서 HFIP를 아르곤 스트림 하에서 증발시켰다. 결과로 얻어진 펩티드 필름을 진공 하 10분 동안 건조하고, 단단히 시일하여 사용할 때까지 -80℃에서 보관하였다.
Aβ1-42 응집의 억제 측정
Aβ1-42 응집의 작은 분자-매개 억제를 분석하기 위하여, 각각의 실험 전에 무수 디메틸술폭시드(DMSO, Sigma- Aldrich)에 실시예들로부터의 작은 분자들을 용해하여, 7.4 mM의 농도에 도달하도록 하였다. Aβ1-42 펩티드 필름을 DMSO에 용해하여 400 μM에 이르게 하였다. PBS 중 분석 용액을 비-실리콘화 인큐베이션 튜브에서 만들어 하기 농도에 이르게 하였다 : 330 μM 작은 분자, 33 μM Aβ1-42, 10 μM 티오플라빈 T (ThT), 및 12.8% DMSO. 따라서 작은 분자 대 Aβ1-42의 최종 몰비(molar ratio)는 10:1이었다. 작은 분자가 없는 양성 대조군(positive control)을 만들어서 최대 RFU를 측정하였다. 각각의 작은 분자에 대해 Aβ1-42가 없는 음성 대조군(negative control)을 만들었다. 모든 분석에서 3-아미노피라졸 삼량체 (Trimer)(Rzepecki 등. Synthesis 2003, 1815)를 참조 화합물로서 테스트하여 독립적인 실험들 간의 재현성을 확인하였다. 이어서 용액을 37℃에서 24시간 동안 인큐베이션하고, 분광형광 (relative fluorescence units; RFU)을 Perkin-Elmer FluoroCount 분광형광계 상에서 검은 384-웰 분석 플레이트(Perkin-Elmer) 내 여섯개의 복제물(replicate)에서 판독했다. 응집의 억제는 하기 식에 따라 평균 억제 % 또는 ± 1 표준 편차 (SD)로서 표현된다:
Figure pct00504

하기 실시예의 화합물들을 측정하였다.
Figure pct00505
Figure pct00506
Figure pct00507
Figure pct00508
Figure pct00509
Figure pct00510
Figure pct00511
Figure pct00512
Figure pct00513
Figure pct00514
Figure pct00515
Figure pct00516
Figure pct00517
Figure pct00518
Figure pct00519
Figure pct00520
Figure pct00521
Figure pct00522
Figure pct00523
Figure pct00524
Figure pct00525
Figure pct00526
Figure pct00527
Figure pct00528
Figure pct00529
Figure pct00530
Figure pct00531
Figure pct00532
Figure pct00533
Figure pct00534
Figure pct00535
Figure pct00536
Figure pct00537
표 10 :
분자들에 의해 미리 형성된 Aβ1-42 섬유의 Aβ1-42 응집의 억제. 결과는 2개의 독립적인 실험들의 평균 ± 표준 편차로서 표시된다.
미리 형성된 Aβ1-42 섬유의 Aβ1-42 응집의 억제는 매우 강한 자가형광(autofluorescence)에 기인하여 실시예 5 및 7에 대해서는 측정할 수 없었다.
실시예 211: hAPPSL 트랜스제닉 마우스의 플라크 형성에 대한 ACI-636의 효과
본 연구의 목적은 플라크 형성의 억제 및 존재하는 플라크의 해체에 관한 ACI636의 특성의 평가이다.
211.1 방법
인간 아밀로이드 단백질(hAPP)을 과발현하는 트랜스제닉 (Tg) 마우스는 아밀로이드 생성, 격리, 및 침착에 대한 약물의 영향을 연구하기에 적절한 모델이다. 이러한 연구를 위해, 마우스 Thy-1 프로모터(hAPPSL 마우스)의 조절 하에서 London (V717I) 및 Swedish (KM670/671NL) 돌연변이를 갖는 hAPP의 751 아미노산 형태를 과발현하는 마우스를 사용했다. hAPPSL 마우스는 β-아밀로이드 펩티드 (Aβ)의 연령-의존성 증가를 보였고, 초기 연령에서(4-6 개월에서 시작) 아밀로이드 침착으로 구성된 플라크가 진행되었다. 뇌 병리학의 심각성은 증가하는 연령 및 행동 결손과 관련이 있다. 13 내지 14개월의 연령에 시작하여, 암컷 hAPPSL Tg 마우스를 아래 표에 기재된 바와 같이 ACI-636의 10 mg/kg으로 위관영양에 의해 매일 한번 처리하였다.
Figure pct00538

치료 기간의 마지막에, 동물들을 희생시키고, 혈액(혈장) 및 뇌를 수집하였다. 4개의 상이한 뇌 호모지네이트 분획(TBS, Triton X-100, SDS 및 FA)에서 Aβ 수준 (Aβ38, Aβ40, Aβ42)에 대한 ACI-636의 효과를 Mesoscale Discovery로부터의 Aβ-키트로 측정하였다. 또한, 6E10 항체에 의해 검출된 뇌 샘플에서 면역조직화학적으로 아밀로이드 침착을 측정하였다. pg/mg 수종 뇌 중량으로서 펩티드 표준과 비교하여 Aβ 수준을 평가하였다.
211.2 결과
종합적으로, 14일 동안 ACI-636을 받은 동물들은 PBS 처리된 동물들에 비해 가용성 Aβ 수준 (TBS 및 Triton X-100 분획)의 증가 및 비가용성 Aβ 수준 (SDS 및 FA 분획)의 감소에 대한 경향을 보였다. 비히클 대비 ACI-636으로 동물들을 처리하는 효과는 "치료로 유도된 차이(treatment induced difference)"로 언급된다. 피질 (a 및 b) 및 해마 (c 및 d) 6E10 면역형광의 정량은 도 1에 도시된다. 14일 동안 치료된 암컷 마우스의 치료의 효과는 플라크의 수 및 전체 영역(주: 최소 목표 크기 > 150 μm2)에 영향을 준다. 약어 : 비히클 (A); ACI-636 10 mg/kg/일 (B).
비히클 대비, ACI636으로의 치료는 치료 14일 후 암컷 Tg 마우스에서 일관되게 플라크 로드를 감소시켰다.
211.3 결론
14일 동안 ACI-636을 받은 동물들은 비히클 처리된 동물들에 비해 가용성 Aβ 수준 (TBS 및 Triton X-100 분획)의 증가 및 비가용성 Aβ 수준 (SDS 및 FA 분획)의 감소에 대한 경향을 보였다. 14일 동안 투여된 경우, ACI636은 세포내 아밀로이드를 포함하여, 세포외 플라크 로드 및 전체 아밀로이드 부하 모두에서, 암컷 hAPP751SL 트랜스제닉 마우스에서 아밀로이드 부하를 선택적으로 감소시켰다. 효과는 해마에서보다 피질에서 보다 뛰어났다.
실시예 212: APPV171I 트랜스제닉 마우스의 행동에 대한 ACI-636의 효과
본 연구의 목적은 알츠하이머병의 마우스 모델에서 ACI-636의 효능을 측정하기 위한 것이다. 기억력 치료의 영향을 공간 인지 테스트 (SRT)에 의해 평가하였다.
212.1 방법
212.1.1 공간 인지 테스트 (SRT)
새로운 물체 인지 테스트(ORT)는 설치류(마우스, 랫트)에서 테스트 물질의 기억력에 대한 효과를 조사하기 위한 인 비보 테스트이다. 이 테스트는 설치류에서 익숙하지 않은 환경에서 새로운 물체를 인식하는 그들의 능력에 의해 비 공간 기억을 측정하기 위해 도입되었다(Ennaceur, A. 및 Delacour, J. Behav. Brain Res. 1988, 31, 47-59). 테스트는 단기 또는 장기 기억, 테스트 물질의 기억촉진 또는 건망 효과 및 주의력과 관련이 있는 탐색 행동에 대한 정보를 제공한다. 테스트의 학습 상(learning phase)에서, 동물은 개방된 필드에 위치된 2개의 동일한 물체에 직면하여, 그 물체에 익숙해지도록 한다. 기억(memory) 상에서, 동물은 개방된 필드에 위치된 2개의 다른 물체에 노출되는데: 하나는 학습 상에서 사용된 것과 유사한 물체이고, 하나는 새로운 물체이다. 기억 상에서, 각각의 물체를 탐색하는데 소비된 시간을 측정한다. 물체의 탐색은 물체의 2센티미터 내에서 머리가 향하고 있을 때의 시간 소비로서 정의된다. 비-건망 동물은 익숙한 물체에 비해 새로운 물체를 탐색하는데 보다 많은 시간을 소비할 것이다. 동물들에 대해 챌린지를 증가시키기 위하여, ORT 테스트는 2개의 동일한 물체를 사용한 공간 기억 요소(공간 인지 테스트 (SRT))를 포함하도록 수정되었다. SRT-세팅에서, 한 물체는 이전의 학습 상에서와 동일한 위치에서 기억 상(retention phase)에 남아 있고, 반면 다른 물체는 상이한 위치에 위치된다. 총 24마리의 암컷 APPV171I 트랜스제닉 마우스 (10 개월 령)를 하루에 한번 위관영양에 의해(12 마우스를 ACI-636으로 치료; 10 mg/kg)) 및 PBS (12 마우스 치료)에 의해 치료하였다. 치료 21일 후에 회색의 폴리프로필렌 미로(원형 개발 필드, 직경 40 cm, 높이 32.4 cm)에서 2개의 상이한 물체(1 정육면체의 레고(2.9 cm x 5.8 cm) 및 검은색 유리 병(5.3 cm x 5.3 cm)을 사용하여 SRT-테스트를 수행하였다. 실험을 아래와 같이 디자인하였다.
1일:
- 물체 없이 각각의 동물에 대해 기구에 대해 둔감화(10 분).
2일:
- 학습 세션 : 미로의 한쪽 면에 2개의 동일한 물체(정육면체의 레고 또는 검은 유리병)를 제시했다(10 분).
- 기억력 테스트 (학습 후 3시간) : 동일한 물체 중 하나를 미로의 반대쪽으로 이동시켜 제시했다(10 분).
212.2 결과
도 2A 및 2B에서, PBS 및 ACI-636으로 치료된 APPV171I 트랜스제닉 마우스를 분석하였다. 페어드(paired) t-테스트 분석을 사용한 지속 및 빈도 (도 2A 및 2B)에 대한 인지 지수 (RI)의 통계적인 분석은 PBS 및 ACI-636으로 치료된 APPV171I 트랜스제닉 마우스 간의 유의한 차이를 나타냈다(p < 0.05).
212.3 결론
공간 인지 테스트 (SRT)에서, 비히클 (PBS)로 치료된 APPV171I 트랜스제닉 마우스에 비해 ACI-636으로 치료된 APPV171I 트랜스제닉 마우스는 친숙한 물체보다 이동된 물체를 탐색하는데 더 많은 시간을 소비하였고, 이는 공간 인지 테스트로 단기 기억력에 대한 ACI-636의 효과를 증명하는 것이다.
실시예 213: 화합물 213a 및 213b (화합물 26의 거울상이성질체)의 제조 : 키랄 분리
213.1 연구의 목적 및 디자인
본 연구의 목적은 화합물 26의 2개의 거울상이성질체의 분리 및 특성화를 위한 것이다.
213.2 방법
키랄 상을 사용하여 HPLC에 의해 화합물 26 (N2-(3,4-디플루오로페닐)-N6 ,9-디메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-b]인돌-2,6-디아민 염화수소; 라세미체)의 Boc-보호된 전구체의 분리
Figure pct00539
화합물 26(0.110 g, 라세미체)의 Boc-보호된 전구체의 거울상이성질체를 분리하였다. 전체적으로 초기 거울상이성질체 0.040 g 및 말기 거울상이성질체 0.033 g 을 얻었다. 각각의 거울상이성질체는 키랄 HPLC에 의해 판단했을 때 다른 거울상이성질체를 1 % 미만으로 함유했다.
키랄 HPLC 조건
* Chiralpak IA, 4.6 x 250 mm, 5 μm
* 이동 상 : n-헵탄/iso-프로판올 (95:5)
* 흐름 속도 : 1 mL/분
* 파장 : 254 nm
도 3은 키랄 HPLC에 의한 화합물 26의 Boc-보호된 전구체의 분리를 도시한다.
Rt (초기 거울상이성질체): 22.7 분
Rt (말기 거울상이성질체): 31.6 분
도 4는 분리 후 초기 거울상이성질체를 도시하고, 도 5는 분리 후 말기 거울상이성질체를 도시한다.
213.3 최종 화합물의 제조
모든 시약 및 용매는 시판중인 것으로부터 얻었고, 추가의 정제 없이 사용하였다. 프로톤 (1H) 스펙트럼은 듀테로화된(deuterated) 용매 중에서 400 MHz NMR 분광계로 기록하였다. 질량 스펙트럼 (MS)은 Finnigan MAT TSQ 7000 분광계로 기록하였다. 거울상이성질체의 광학 회전은 메탄올에서 589 nm의 파장을 사용하여 25℃에서 JASCO 편광계로 기록하였다.
213.3.1 화합물 213a의 제조
HPLC 분리 후 초기 거울상이성질체(0.039 g, 0.088 mmol)를 디클로로메탄 (1.2 mL)에 용해하고, 디에틸에테르 중 염화수소 (1.2 mL)의 2 M 용액으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 고체를 디에틸에테르 (5 mL)로 세척하고 감압 하에서 건조하여 표제 화합물을 황백색 고체로서 얻었다 (0.029 g, 88 %).
Figure pct00540

213.3.2 화합물 213b의 제조
HPLC 분리 후 말기 거울상이성질체(0.022 g, 0.05 mmol)를 디클로로메탄 (1 mL)에 용해하고, 디에틸에테르 중 염화수소 (1 mL)의 2 M 용액으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 고체를 디에틸에테르 (5 mL)로 세척하고 감압 하에서 건조하여 표제 화합물을 황백색 고체로서 얻었다 (0.013 g, 71 %).
Figure pct00541
Figure pct00542

213.4 결론
화합물 26의 라세믹 Boc-보호된 전구체는 성공적으로 그의 2개의 거울상이성질체들로 분리되었다. 초기 용출 거울상이성질체의 보호기의 분해로 (+)-거울상이성질체 화합물 213a를 얻었고, 말기 용출 거울상이성질체로 (-)-거울상이성질체 화합물 213b를 얻었다.
제조 실시예 336: 부분입체이성질체의 분리에 의해 tert-부틸-(2-브로모-9-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-b]인돌-6-일)메틸)카바메이트의 단일 거울상이성질체의 제조
336.1 연구의 목적 및 디자인
본 연구의 목표는 부분입체이성질체의 분리를 통해 tert-부틸-(2-브로모-9-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-b]인돌-6-일)메틸)카바메이트의 단일 거울상이성질체의 제조 방법을 개발하기 위한 것이다.
342.2 방법
336.2.1 거울상이성질체 분리의 원리
라세미 화합물을 임의로 활성 시약 L (아미노산-유도체)과 반응시켜서 부분입체이성질체들의 혼합물 (RL 및 SL)을 얻었고, 이를 크로마토그래피에 의해 분리하였다. 후속하여 키랄 시약을 산 처리에 의해 제거하여 거울상이성질체가 풍부한 빌딩 블록을 생성하였다.
거울상이성질체가 풍부한 (tert-부틸-(2-브로모-9-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-b]인돌-6-일)-메틸)카바메이트의 제조를 위한 합성 스킴
Figure pct00543
키랄 보조체 (S)-2-((2,4-디니트로페닐)아미노)-3-페닐프로피온산의 제조
L-페닐알라닌 (8.88 g, 53.7 mmol) 및 1-플루오로-2,4-디니트로벤젠 (3.24 ml, 26.9 mmol)의 혼합물에 트리에틸아민 (7.86 ml, 56.4 mmol)을 가하였다. 결과로 얻어진 혼합물을 Biotage Initiator 마이크로파를 사용하여 4분 동안 100℃로 가열하였다. 상기 고체를 MeOH로 희석하고, 슬러리를 희석된 물에 떨어뜨렸다. 디클로로메탄을 상기 슬러리에 가하고 유기 상을 분리하였다. 상기 유기 상을 1.2 M 염화수소 용액 및 염수로 추가로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄으로 희석하고 슬러리를 여과하였다. 침전물을 이어서 소량의 디클로로메탄으로 세척하였다. 결합된 여과액을 증발시키고 디클로로메탄/메탄올 그래디언트 (0% 내지 5%)를 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00544

단계 A
20 mL의 디클로로메탄 중 라세믹 tert-부틸-(2-브로모-9-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-b]인돌-6-일)메틸)카바메이트 (0.9 g, 2.28 mmol)의 용액에 디에틸에테르 중 염화수소의 2 M 용액 11.34 ml (22.8 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄으로 희석한 후, 상기 용액을 pH 13-14가 될 때까지 수산화나트륨 수용액으로 염기성화하였다. 유기 상을 분리하고 및 수성 상을 디클로로메탄 (4 x 100 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기 상을 Na2SO4로 건조하고, 여과 및 용매를 제거하여 표제 화합물을 갈색을 띄는 오일로서 얻었다.
단계 B
상기 단계 A로부터의 조 표제 화합물 (2.28 mmol)을 N,N’-디메틸포름아미드 (14 mL)에 용해하였다. (S)-2-((2,4-디니트로페닐)아미노)-3-페닐프로피온산 (0.944 g, 2.85 mmol)에 이어 HBTU (1.08 g, 2.85 mmol) 및 트리에틸 아민 (0.68 mL, 5.01 mmol)을 가하였다. 상기 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (500 mL)으로 희석하고 물 (100 mL)로 세척하였다. 유기 상을 분리하고 및 수성 상을 디클로로메탄 (4 x 100 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기 상을 Na2SO4로 건조하고, 여과 및 용매를 제거하여 조 생성물을 오렌지색 고체로서 얻었다.
단계 C
실리카 상 플래시 크로마토그래피에 의한 부분입체이성질체 분리
Biotage Isolera One 플래시 크로마토그래피 시스템을 사용하여 상기 단계 B로부터의 부분입체이성질체의 혼합물을 분리하여 0.64 g의 초기 부분입체이성질체 및 0.7 g 의 말기 부분입체이성질체를 얻었다.
하기 조건을 사용하였다:
카트리지 로딩 : 100 g HP-Sil SNAP 카트리지에 적용된 250 mg - 500 mg의 혼합물
용매 그래디언트: EtOAc / n-헵탄 : 30-50%
에틸아세테이트 / n-헵탄 그래디언트 (30/70 -> 60/40)를 사용하여 실리카-겔 상에서(흐름 속도: 50ml/분) 부분입체이성질체의 혼합물의 크로마토그래피 분리를 행하였다.
초기 부분입체이성질체(방향족 영역만, 불순물은 영역 7.1-7.3 ppm에 존재함)의 1H-NMR 데이터는 도 11에 도시된다.
Figure pct00545

말기 부분입체이성질체(방향족 영역만, 불순물은 영역 7.1-7.3 ppm에 존재함)의 1H-NMR 데이터는 도 12에 도시된다.
Figure pct00546

단계 D
상기 단계 C로부터의 말기 부분입체이성질체 (0.7 g, 1.15 mmol)를 18 mL의 빙초산에 용해하고 이어서 18 mL의 농축된 염산 (36-38%)을 가하였다. 혼합물을 120℃에서 5일 동안 샌드 배쓰에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온에서 냉각하고, 이어서 400 mL 디클로로메탄으로 희석하고, pH 13-14가 될 때까지 1 M 수산화나트륨 수용액으로 염기성화하였다. 유기 상을 분리하고 및 수성 상을 디클로로메탄 (4 x 100 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기 상을 Na2SO4로 건조하고, 여과 및 용매를 제거하여 조 생성물을 갈색을 띄는 오일로서 얻었다.
단계 E
상기 단계 D로부터의 조 화합물(1.15 mmol)을 테트라하이드로푸란 (16 mL)에 용해하고, 트리에틸아민 (0.176 mL) 및 디-tert-부틸 디카보네이트 (0.95 g, 12.4 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 두었다. 용매를 제거하고, Biotage 정제 시스템 (EtOAc/n-헵탄: 10-40 %)을 사용하여 잔류물을 정제하여 말기 부분입체이성질체로부터 유도된 Boc-보호된 트리사이클릭 빌딩 블록을 황백색 고체로서 얻었다 (0.22 g, 24 %, 4단계에 대해서).
Figure pct00547

초기 부분입체이성질체를 전술한 바와 같이 처리하여(단계 D 및 단계 E) 대응하는 초기 거울상이성질체 트리사이클릭 빌딩 블록을 얻었다.
Figure pct00548

제조 실시예 337: 부분입체이성질체의 염의 분리에 의한 tert-부틸-(2-브로모-9-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-b]인돌-6-일)메틸)카바메이트의단일 거울상이성질체의 제조
337.1 연구의 목적 및 디자인
본 연구의 목표는 부분입체이성질체 염을 통해 라세믹 tert-부틸-(2-브로모-9-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-b]인돌-6-일)메틸)카바메이트의 분리 방법을 개발하기 위한 것이다.
337.2 방법
337.2.1 거울상이성질체 분리의 원리
유리 염기로서 라세미 화합물을 임의로 활성 산과 반응시켜 부분입체이성질체의 염의 혼합물(R+L1 - + S+L1 -)을 얻었다. 적절한 용매로 부분입체이성질체 염의 결정화 및 키랄 보조체의 제거로 개별적인 거울상이성질체를 얻었다.
tert-부틸-(2-브로모-9-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-b]인돌-6-일)메틸)카바메이트의 개별적인 거울상이성질체의 제조를 위한 합성 스킴
Figure pct00549
단계 A
300 mL의 디클로로메탄 중 라세믹 tert-부틸-(2-브로모-9-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-b]인돌-6-일)메틸)카바메이트 (12.48 g, 31.87 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하였다. 이어서 디에틸에테르 중 2 M 용액의 염화수소의 150 ml (300 mmol) 용액을 0℃에서 가하였다. 첨가가 완료된 후, 아이스-배쓰를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 디에틸에테르 (100 mL)로 세척하고, 공기-건조하여 디-하이드로클로라이드 염을 황백색 고체로서 얻었다(11.5 g, 정량). 물 (37 mL) 중 현탁액으로서 디-하이드로클로라이드 염 (3.65 g, 10 mmol)을 함유하는, 마그네틱 교반기가 장착된 250 mL의 플라스크에 수산화나트륨 (1.27 g, 22 mL의 물 중 32 mmol의 NaOH)의 수용액을 가하였다(첨가 시간 1분). 이어서 수산화나트륨 용액을 함유하는 플라스크를 추가의 물 (2 x 3 mL)로 린스하였다. 결과로 얻어진 백색 현탁액을 디클로로메탄 (65 mL)을 가하기 전에, 5분 동안 격렬하게 교반하였다. 결과로 얻어진 혼합물을 5분 동안 격렬하게 교반하였다. 유기 상을 회수하고, 수성 상을 3 x 65 mL 디클로로메탄으로 추출하였다. 결합된 유기 상을 MgSO4로 건조하고 진공 하에서 실온에서 증발시켜 건조하여 2.63 g (90 %)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다.
부분입체이성질체 염을 통한 거울상이성질체 분리:
단계 B ((S)-(+)-만델산과의 반응으로 거울상이성질체 B를 얻음, Rt = 26.1 분)
35℃에서 메탄올 (30 mL)에 용해된 상기 단계 A로부터의 표제 화합물 (5.46 g, 18.6 mmol)을 함유하는 마그네틱 교반기가 장착된 250 mL의 플라스크에 메탄올 (50 mL)에 용해된 (S)-(+)-만델산 (1.35 g, 8.9 mmol)을 가하였다. 결과로 얻어진 혼합물을 35℃(내부 온도)에서 24시간 동안 교반하고, 이어서 신터드 유리 깔대기를 통해 여과하였다. 모액을 분리하고, 결과로 얻어진 백색 고체를 실온에서 메탄올로 세척하였다(3 x 20 mL). 상기 염을 진공 하에서 건조하여 2.55 g (31 %)의 표제 화합물 (거울상이성질체 B 및 (S)-(+)-만델산, HPLC 97 % ee)을 백색 고체로서 얻었다. 0.5 M 수산화나트륨 수용액 (20 mL)을 가하기 전에 모액을 증발시켜 건조하였다. 상기 수용액을 디클로로메탄으로 추출하고(3 x 10 mL), 결합된 유기 상을 MgSO4로 건조하고, 진공 하에서 실온에서 증발시켜 상기 거울상이성질체의 7:3 (거울상이성질체 A: 거울상이성질체 B) 혼합물에 대응하는 황갈색 페이스트를 얻었다(3.24 g, 59 %).
((R)-(-)-만델산과 모액의 반응으로 거울상이성질체 A를 얻음, Rt = 24.3 분)
35℃에서 메탄올 (30 mL)에 거울상이성질체의 7:3 (거울상이성질체 A: 거울상이성질체 B) 혼합물(3.24 g, 11 mmol)의 용액을 함유하는 마그네틱 교반기가 장착된 100 mL의 플라스크에 메탄올 (35 mL)에 용해된 (R)-(-)-만델산 (1.09 g, 7.2 mmol)을 가하였다. 결과로 얻어진 혼합물을 35℃의 내부 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 결정화된 고체를 신터드 유리 깔대기를 통해 여과하고, 실온에서 메탄올로 세척하고(3 x 16 mL), 진공 하에서 건조하여 3.08 g (63 %)의 표제 화합물 (거울상이성질체 A 및 (R)-(-)-만델산, HPLC 97 % ee)을 백색 고체로서 얻었다.
단계 C
대응하는 만델레이트로부터 거울상이성질체 A의 디하이드로클로라이드의 형성
거울상이성질체 A (3.08 g, 6.9 mmol)의 만델레이트 염을 함유하는 마그네틱 교반기가 장착된 250 mL의 플라스크에 1 M 수산화나트륨 용액 (30 mL) 및 디클로로메탄 (60 mL)을 가하였다. 5분의 격렬한 교반 후, 유기 상을 회수하고, 수성 상을 디클로로메탄 (2 x 60 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기 상을 염수로 세척하고 (30 mL), MgSO4로 건조하고 실온에서 증발시켜 건조하였다. 결과로 얻어진 황갈색 페이스트를 1 M 염화수소 수용액 (50 mL)에 용해하고, 용매를 증발시켜 건조하여 백색 고체를 얻었다. 이 고체를 일정 중량이 될 때까지 25℃에서 높은 진공 하에서 건조했을 때, 용융되고 재결정화되어 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다(1.97 g, 78 %, HPLC 97.8 % ee).
대응하는 만델레이트로부터 거울상이성질체 B의 디하이드로클로라이드의 형성
거울상이성질체 B (2.1 g, 4.7 mmol)의 만델레이트 염을 함유하는 마그네틱 교반기가 장착된 100 mL의 플라스크에 1 M 수산화나트륨 용액 (20 mL) 및 디클로로메탄 (40 mL)을 가하였다. 5분의 격렬한 교반 후, 유기 상을 회수하고, 수성 상을 디클로로메탄 (2 x 40 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기 상을 염수로 세척하고 (20 mL), MgSO4로 건조하고 실온에서 증발시켜 건조하였다. 결과로 얻어진 황갈색 페이스트를 1 M 염화수소 수용액 (30 mL)에 용해하고, 용매를 증발시켜 건조하여 백색 고체를 얻었다. 이 고체를 일정 중량이 될 때까지 25℃에서 높은 진공 하에서 건조했을 때, 용융되고 재결정화되어 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다(1.57 g, 91 %, HPLC 97.7 % ee).
키랄 HPLC 조건:
샘플: n-헵탄/(에탄올-0.2 % DEA) (90:10) 중 2 mg eq. 염기/mL
컬럼: Chiracel AD-H
용매: n-헵탄/(에탄올-0.2 % DEA) (90:10)
주사 체적: 5 ㎕
도 6은 결정화 전 라세미 혼합물(이염산 염)을 도시한다.
Rt (초기 용출 거울상이성질체 A): 24.3 분
Rt (말기 용출 거울상이성질체 B): 26.1 분
도 7은 결정화 후 초기 용출 거울상이성질체 A (이염산 염)를 도시한다.
도 8은 결정화 후 말기 용출 거울상이성질체 B (이염산 염)를 도시한다.
단계 D
초기 용출 거울상이성질체 A의 Boc-보호
2-브로모-N6 ,9-디메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-b]인돌-6-아민 디-하이드로클로라이드 (0.94 g 2.56 mmol; 거울상이성질체 A)를 테트라하이드로푸란 (50 mL)에 용해고, 트리에틸아민 (1.95 mL, 13.9 mmol) 및 디-tert-부틸 디카보네이트 (1.8 g, 8.55 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 에틸 아세테이트/n-헵탄 그래디언트 (5/95 내지 30/70)를 이용한 Biotage Isolera One 정제 시스템을 사용하여 잔류물을 정제하여 표제 화합물(거울상이성질체 A)을 황백색 고체로서 얻었다 (0.969 g, 96 %).
Figure pct00550

말기 용출 거울상이성질체 B의 Boc-보호
말기 용출 거울상이성질체 B를 전술한 바와 같이 처리하여(단계 C 및 단계 D) 대응하는 Boc-보호된 트리사이클릭 빌딩 블록을 얻었다.
Figure pct00551

337.3 결론
부분입체이성질체 염의 결정화를 통해 라세미 혼합물의 분리에 의해 거울상이성질체적으로 순수한 빌딩 블록을 제조하였다. 개별적인 거울상이성질체 빌딩 블록의 순도는 거울상이성질체 A에 대해 97.8 % ee 및 거울상이성질체 B에 대해 97.7 % ee였다.
실시예 214: 제조 실시예 336 (부분입체이성질체 분리)으로부터의 표제 화합물을 사용한 화합물 214a 및 214b (화합물 26의 거울상이성질체)의 제조
214.1 연구의 목적 및 디자인
본 연구의 목표는 부분입체이성질체 분리를 통해 제조된 거울상이성질체가 풍부한 빌딩 블록을 사용하여 화합물 26의 2개의 거울상이성질체인 화합물 214a 및 214b를 합성하는 것이다.
214.2 거울상이성질체가 풍부한 화합물 214b의 합성 스킴
Figure pct00552
단계 A
Tert-부탄올 (2 mL)을 2-디사이클로헥실포스피노-2′,4′,6′-트리이소프로필비페닐 (XPhos, 0.036g, 0.075 mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트 (0.0056 g, 0.025 mmol)의 혼합물에 가하였다. 아르곤의 스트림을 상기 용액을 통해 통과시키면서 혼합물을 1분 동안 초음파분해에 의해 탈기하였다. 이 혼합물을 ~100℃에서 1분 동안 샌드-배쓰에서 가열하여 촉매를 생성하였다. 이어서 연한 적색 촉매 용액에 말기 부분입체이성질체 (0.1 g, 0.25 mmol)로부터 얻어진 제조 실시예 336의 표제 화합물, 상업적으로 입수가능한 3,4-디플루오로 아닐린 (0.041 g, 0.31 mmol) 및 탄산칼륨 (0.086 g, 0.625 mmol)을 가하였다. 이 혼합물을 ~110℃에서 3시간 동안 샌드-배쓰에서 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL) 및 물 (10 mL)로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4로 건조하고, 여과 및 용매를 제거하였다. Biotage Isolera 플래시 정제(MeOH/DCM: 0-1%에 이어 EtOAc/n-헵탄: 10-30%) 시스템을 사용하여 잔류물을 2회 정제하여 표제 화합물을 황백색 고체로서 얻었다 (0.087 g, 97%).
Figure pct00553

도 8은 말기 부분입체이성질체로부터 유도된 화합물 214b의 Boc-보호된 전구체를 도시한다.
단계 B
상기 단계 A로부터의 표제 화합물(0.08 g, 0.045 mmol)을 디클로로메탄 (2.0 mL)에 용해하고, 디에틸에테르 중 염화수소 (2 mL)의 2 M 용액으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 고체를 디에틸에테르 (5 mL)로 세척하고, 감압 하에서 건조하여 표제 화합물을 황백색 고체로서 얻었다 (0.068 g, 97 %).
Figure pct00554

214.3 거울상이성질체가 풍부한 화합물 214a의 합성 스킴
Figure pct00555
제조 실시예 336의 초기 부분입체이성질체로부터 유도된 거울상이성질체가 풍부한 빌딩 블록에 대해서, 화합물 214b의 합성에 대해 기재한 단계 A와 동일한 과정을 적용하여, 화합물 214a의 Boc-보호된 전구체를 얻었다.
Figure pct00556

도 9는 초기 부분입체이성질체로부터 유도된 214a의 Boc-보호된 전구체를 도시한다.
초기 부분입체이성질체로부터 유도된 거울상이성질체가 풍부한 빌딩 블록에 대해서, 화합물 214b의 합성에 대해 기재한 단계 B와 동일한 과정을 적용하여, 화합물 214a를 얻었다.
Figure pct00557

214.4 결론
부분입체이성질체의 분리로부터 얻어진 빌딩 블록을 사용하여 거울상이성질체가 풍부한 화합물 214a 및 214b를 제조하였다. 초기 부분입체이성질체로부터 유도된 빌딩 블록으로는 89 %의 초기 거울상이성질체 및 10.6 %의 말기 거울상이성질체를 함유하는 거울상이성질체가 풍부한 화합물 (Boc-보호된 화합물 214a)을 얻었다. 말기 부분입체이성질체로부터 유도된 빌딩 블록으로는 28.5 %의 초기 거울상이성질체 및 69.4 %의 말기 거울상이성질체를 함유하는 거울상이성질체가 풍부한 화합물 (Boc-보호된 화합물 214b)을 얻었다.
실시예 215: 제조 실시예 337 (결정화에 의한 분리)로부터의 표제 화합물을 사용한 화합물 215a 및 215b (화합물 26의 거울상이성질체)의 제조
215.1 연구의 목적 및 디자인
본 연구의 목표는 부분입체이성질체의 염의 결정화를 통해 제조된 거울상이성질체적으로 순수한 빌딩 블록을 사용하여 화합물 26의 2개의 거울상이성질체인 화합물 215a 및 215b를 합성하는 것이다.
215.2 거울상이성질체적으로 순수한 화합물 215b의 합성 스킴
Figure pct00558
단계 A
Tert-부탄올 (13 mL)을 2-디사이클로헥실포스피노-2′,4′,6′-트리이소프로필비페닐 (XPhos, 0.119 g, 0.25 mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트 (0.0198 g, 0.084 mmol)의 혼합물에 가하였다. 아르곤의 스트림을 상기 용액을 통해 통과시키면서 혼합물을 1분 동안 초음파분해에 의해 탈기하였다. 이 혼합물을 ~100℃에서 1분 동안 샌드-배쓰에서 가열하여 촉매를 생성하였다. 이어서 연한 적색 촉매 용액에 초기 용출 거울상이성질체 A (0.33 g, 0.84 mmol)로부터 얻어진 제조 실시예 337의 표제 화합물, 1 mL의 tert-부탄올에 용해된 상업적으로 입수가능한 3,4-디플루오로 아닐린 (0.125 g, 0.99 mmol) 및 탄산칼륨 (0.257 g, 1.85 mmol)을 가하였다. 이 혼합물을 ~110℃에서 3시간 동안 샌드-배쓰에서 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(250 mL) 및 물 (25 mL)로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4로 건조하고, 여과 및 용매를 제거하였다. 에틸 아세테이트 /n-헵탄 그래디언트 (5/95 내지 30/70)를 이용한 Biotage Isolera One 정제 시스템을 사용하여 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 황백색 고체로서 얻었다 (0.35 g, 95 %).
Figure pct00559

단계 B
상기 단계 A로부터의 표제 화합물(0.35 g, 0.79 mmol)을 디클로로메탄 (8 mL)에 용해하였다. 상기 용액을 0℃에서 냉각하고, 이어서 디에틸에테르 중 염화수소 (8 mL)의 2 M 용액으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 고체를 디에틸에테르 (15 mL)로 세척하고, 건조하여 표제 화합물을 황백색 고체로서 얻었다 (0.32 g, 95 %).
Figure pct00560

215.3 거울상이성질체적으로 순수한 화합물 215a의 합성 스킴
Figure pct00561
단계 A
Tert-부탄올 (4 mL)을 2-디사이클로헥실포스피노-2′,4′,6′-트리이소프로필비페닐 (XPhos, 0.031 g, 0.065 mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트 (0.0049 g, 0.022 mmol)의 혼합물에 가하였다. 아르곤의 스트림을 상기 용액을 통해 통과시키면서 혼합물을 1분 동안 초음파분해에 의해 탈기하였다. 이 혼합물을 ~100℃에서 1분 동안 샌드-배쓰에서 가열하여 촉매를 생성하였다. 이어서 연한 적색 촉매 용액에 말기 용출 거울상이성질체 B (0.086 g, 0.218 mmol)로부터 얻어진 제조 실시예 337의 표제 화합물, 1 mL의 tert-부탄올에 용해된 상업적으로 입수가능한 3,4-디플루오로 아닐린 (0.024 ml, 0.240 mmol) 및 탄산칼륨 (0.060 g, 0.436 mmol)을 가하였다. 이 혼합물을 ~110℃에서 3시간 동안 샌드-배쓰에서 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(250 mL) 및 물 (25 mL)로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4로 건조하고, 여과 및 용매를 제거하였다. 에틸 아세테이트 /n-헵탄 그래디언트 (10/90 내지 30/70)를 이용한 Biotage Isolera One 정제 시스템을 사용하여 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 황백색 고체로서 얻었다 (0.095 g, 98 %).
Figure pct00562

단계 B
상기 단계 A로부터의 표제 화합물(0.095 g, 0.21 mmol)을 디클로로메탄 (4 mL)에 용해하였다. 상기 용액을 0℃에서 냉각하고, 이어서 디에틸에테르 중 염화수소 (2 mL)의 2 M 용액으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 고체를 디에틸에테르 (10 mL)로 세척하고, 건조하여 표제 화합물을 황백색 고체로서 얻었다 (0.078 g, 87 %).
Figure pct00563

215.4 결론
부분입체이성질체의 염의 결정화를 통해 얻어진 거울상이성질체 빌딩 블록을 사용하여 거울상이성질체적으로 순수한 화합물 215a 및 215b를 제조하였다.
실시예 216: 제조 실시예 336 (부분입체이성질체 분리)으로부터의 표제 화합물을 사용한 화합물 216a 및 216b (화합물 42의 거울상이성질체)의 제조
216.1 연구의 목적 및 디자인
본 연구의 목표는 부분입체이성질체 분리를 통해 제조된 거울상이성질체가 풍부한 빌딩 블록을 사용하여 화합물 42의 2개의 거울상이성질체인 화합물 216a 및 216b를 합성하는 것이다.
216.2 거울상이성질체가 풍부한 화합물 216b의 합성 스킴
Figure pct00564
단계 A
Tert-부탄올 (2 mL)을 2-디사이클로헥실포스피노-2′,4′,6′-트리이소프로필비페닐 (XPhos, 0.0108 g, 0.022 mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트 (0.0017 g, 0.0076 mmol)의 혼합물에 가하였다. 아르곤의 스트림을 상기 용액을 통해 통과시키면서 혼합물을 1분 동안 초음파분해에 의해 탈기하였다. 이 혼합물을 ~100℃에서 1분 동안 샌드-배쓰에서 가열하여 촉매를 생성하였다. 이어서 연한 적색 촉매 용액에 말기 부분입체이성질체 (0.03 g, 0.076 mmol)로부터 얻어진 제조 실시예 336의 표제 화합물, 상업적으로 입수가능한 4-모르폴리노아닐린 (0.0169 g, 0.095 mmol) 및 탄산칼륨 (0.0262 g, 0.19 mmol)을 가하였다. 이 혼합물을 ~110℃에서 3시간 동안 샌드-배쓰에서 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL) 및 물 (10 mL)로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4로 건조하고, 여과 및 용매를 제거하였다. Biotage Isolera 플래시 정제(MeOH/DCM: 0-1% 에 이어 EtOAc/n-헵탄: 10-30%) 시스템을 사용하여 잔류물을 2회 정제하여 표제 화합물을 황백색 고체로서 얻었다 (0.024 g, 64%).
Figure pct00565

단계 B
상기 단계 A로부터의 표제 화합물(0.02 g, 0.040 mmol)을 디클로로메탄 (2.0 mL)에 용해하고, 디에틸에테르 중 염화수소 (0.5 mL)의 2 M 용액으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 고체를 디에틸에테르 (5 mL)로 세척하고, 감압 하에서 건조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (0.016 g, 99 %).
Figure pct00566

216.2 거울상이성질체가 풍부한 화합물 216a의 합성 스킴
제조 실시예 336의 초기 부분입체이성질체로부터 유도된 거울상이성질체가 풍부한 빌딩 블록에 대해서, 화합물 216b의 합성에 대해 기재한 단계 A 및 B와 동일한 과정을 적용하여, 화합물 216a를 얻었다.
Figure pct00567

216.4 결론
부분입체이성질체의 분리로부터 얻어진 빌딩 블록을 사용하여 거울상이성질체가 풍부한 화합물 216a 및 216b를 제조하였다.
실시예 217: 제조 실시예 336 (부분입체이성질체 분리)으로부터의 표제 화합물을 사용한 화합물 217a 및 217b (화합물 156의 거울상이성질체)의 제조
217.1 연구의 목적 및 디자인
본 연구의 목표는 부분입체이성질체 분리를 통해 제조된 거울상이성질체가 풍부한 빌딩 블록을 사용하여 화합물 156의 2개의 거울상이성질체인 화합물 217a 및 217b를 합성하는 것이다.
217.2 거울상이성질체가 풍부한 화합물 217b의 합성 스킴
Figure pct00568
단계 A
XPhos (0.0108 mg, 0.023 mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트 (0.0017 g, 0.008 mmol)의 혼합물에 4 mL의 탈기된 tert-부탄올을 가하였다 (아르곤 스트림 하에서 초음파분해 ). 결과로 얻어진 용액을 90초 동안 80℃로 가열하였다(진한 적색 컬러가 관찰될 때까지). 활성화된 촉매를 상기 말기 부분입체이성질체로부터 얻어진 제조 실시예 336의 표제 화합물(0.030 g, 0.076 mmol), 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-아민 (0.0115 g, 0.076 mmol) 및 탄산칼륨 (0.021g, 0.152 mmol)을 함유하는 제2 바이알로 옮겼다. 결과로 얻어진 혼합물을 3시간 동안 110℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하여 건조하였다. EtOAc/n-헵탄 15% 내지 30% 시스템에서 Biotage 플래시 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 베이지색 폼으로서 얻었다 (0.036 g, 100%).
Figure pct00569

단계 B
4 mL의 디클로로메탄 중 상기 단계 A의 표제 화합물 (0.034 g, 0.073 mmol)의 용액에 0.050 mL의 메탄올 및 디에틸 에테르 (0.183 ml, 0.366 mmol) 중 염화수소의 2 M 용액을 가하였다. 결과로 얻어진 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 농축하여 건조하고 몇 방울의 MeOH를 가하여 잔류물을 용해시켰다. 마지막으로 생성물을 침전시키기 위하여 EtOAc를 가하였다. 슬러리를 여과하고 진공 하에서 2시간 동안 건조하여 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다 (0.016 g, 50 %).
Figure pct00570

217.3 거울상이성질체가 풍부한 화합물 217a의 합성 스킴
Figure pct00571
제조 실시예 336의 초기 부분입체이성질체로부터 유도된 거울상이성질체가 풍부한 빌딩 블록에 대해서, 화합물 217b의 합성에 대해 기재한 단계 A와 동일한 과정을 적용하여, 화합물 217a의 Boc-보호된 전구체를 얻었다.
Figure pct00572

단계 B
초기 부분입체이성질체로부터 유도된 거울상이성질체가 풍부한 빌딩 블록에 대해서, 화합물 217b의 합성에 대해 기재한 단계 B와 동일한 과정을 적용하여, 화합물 217a를 얻었다 (0.015 g, 42 %).
Figure pct00573

217.4 결론
부분입체이성질체의 분리로부터 얻어진 빌딩 블록을 사용하여 거울상이성질체가 풍부한 화합물 217a 및 217b를 제조하였다.
실시예 218: 제조 실시예 337 (결정화에 의한 분리)로부터의 표제 화합물을 사용한 화합물 218a 및 218b (화합물 156의 거울상이성질체)의 제조
218.1 연구의 목적 및 디자인
본 연구의 목표는 부분입체이성질체의 염의 결정화를 통해 제조된 거울상이성질체적으로 순수한 빌딩 블록을 사용하여 화합물 156의 2개의 거울상이성질체인 화합물 218a 및 218b를 합성하는 것이다.
218.2 거울상이성질체적으로 순수한 화합물 218b의 합성 스킴
Figure pct00574
단계 A
XPhos (0.0272 mg, 0.057 mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트 (0.0042 g, 0.019 mmol)의 혼합물에 4 mL의 탈기된 tert-부탄올을 가하였다 (아르곤 스트림 하에서 초음파분해). 결과로 얻어진 용액을 90초 동안 80℃로 가열하였다(진한 적색 컬러가 관찰될 때까지). 활성화된 촉매를, 초기 용출 거울상이성질체 A로부터 얻어진 제조 실시예 337의 표제 화합물(0.075 g, 0.190 mmol), 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-아민 (0.0288 mg, 0.190 mmol) 및 탄산칼륨 (0.0526 mg, 0.380 mmol)을 함유하는 제2 바이알로 옮겼다. 결과로 얻어진 혼합물을 3시간 동안 110℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하여 건조하였다. EtOAc/n-헵탄 15% 내지 35% 시스템에서 Biotage 플래시 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (0.083 g, 94%).
Figure pct00575

단계 B
4 mL의 디클로로메탄 중 상기 단계 A의 표제 화합물 (0.082 g, 0.177 mmol)의 용액에 0.050 mL의 메탄올 및 디에틸 에테르 (0.183 ml, 0.366 mmol) 중 염화수소의 2 M 용액을 가하였다. 결과로 얻어진 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 농축하여 건조하고 몇 방울의 MeOH를 가하여 잔류물을 용해시켰다. 마지막으로 생성물을 침전시키기 위하여 EtOAc를 가하였다. 슬러리를 여과하고 진공 하에서 2시간 동안 건조하여 표제 화합물을 노르스름한 고체로서 얻었다 (0.074 g, 96 %).
Figure pct00576

218.3 거울상이성질체가 풍부한 화합물 218a의 합성 스킴
Figure pct00577
제조 실시예 337의 말기 용출 거울상이성질체 B로부터 유도된 거울상이성질체적으로 순수한 빌딩 블록에 대해서, 화합물 218b의 합성에 대해 기재한 단계 A와 동일한 과정을 적용하여, 화합물 218a의 Boc-보호된 전구체를 얻었다.
Figure pct00578

단계 B
말기 용출 거울상이성질체 B로부터 유도된 거울상이성질체적으로 순수한 빌딩 블록에 대해서, 화합물 218b의 합성에 대해 기재한 단계 B와 동일한 과정을 적용하여, 화합물 218a를 밝은 황색 고체로서 얻었다 (0.069 g, 85 %).
Figure pct00579

실시예 219: 아밀로이트 베타(Aβ)1 -42 펩티드 응집의 억제 (ThT 분석)
ThT 분석을 사용하여 아밀로이드 펩티드 응집을 억제하기 위한 라세미 화합물 및 그들의 거울상이성질체의 능력에 대해 테스트하였다. IC50을 측정하기 위하여, 전술한 ThT 분석에서 상기 화합물들의 하기 희석을 사용하였다:
330 μM, 82.50 μM, 20.63 μM, 5.16 μM, 1.29 μM, 0.32 μM 및 0.08 μM
Figure pct00580
Figure pct00581

본 발명의 아이템은 하기에 요약된다.
1. 하기 식 (I)의 화합물:
Figure pct00582
및 그의 모든 입체이성질체, 라세미 혼합물, 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화합물(solvate) 및 다형체(polymorp)로서;
여기서,
A는 하기로 구성된 군에서 선택되고,
Figure pct00583
L1은 하기로 구성된 군에서 방향이 있게 선택되고(directionally selected):
Figure pct00584
B는 하기로 구성된 군에서 선택되고:
Figure pct00585
여기서,
R1, R2, R3 및 R4는 수소, 할로겐, CN, CF3, -CONR30R31, 알킬, -O-알킬, -C(O)O-알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬은 임의로 치환될 수 있거나, 또는 임의의 그룹들 R1/R2/R3/R4가 인접한 경우, 이들은 임의로 합쳐져서, 탄소 원자 및 임의로 O, S, 또는 N에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자 또는 임의로 하나 이상의 헤테로원자(예를 들어, N, O 및/또는 S)-함유 모이어티를 함유하는 5- 내지 8-멤버의 고리를 형성할 수 있고, 상기 5- 내지 8-멤버의 고리는 NR20R21에 의해 치환될 수 있고;
각각의 발생에 대해, Ra는 수소, 알킬, 할로알킬, S(O)tNR30R31, S(O)tR30, C(O)OR30, C(O)R30, 및 C(O)NR30R31로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
각각의 발생에 대해, Rb는 수소, 할로겐, CN, CF3, CONR30R31, 알킬, -O-알킬, -C(O)O-알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 아미노알킬은 임의로 치환될 수 있고;
각각의 발생에 대해, R30, R31, R20 및 R21은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 아미노알킬로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 아미노알킬은 임의로 치환될 수 있거나, 또는 R20 및 R21은, 이들이 부착되는 질소와 합쳐져서, 탄소 원자 및 임의로 O, S, 또는 N에서 선택된 하나 이상의 추가의 헤테로원자 또는 임의로 하나 이상의 헤테로원자(예를 들어, N, O 및/또는 S)-함유 모이어티를 함유하는 3- 내지 8-멤버의 고리를 형성할 수 있고, 상기 3- 내지 8-멤버의 고리는 임의로 치환될 수 있고;
X 및 Y는 CRb 및 N로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되고;
t는 1 또는 2이고;
p는 0, 1 또는 2이고,
단, 하기 화합물:
Figure pct00586
Figure pct00587
Figure pct00588
Figure pct00589
은 제외되는 것인, 화합물.
2. 아이템 1에 있어서,
A는 하기로 구성된 군에서 선택되고:
Figure pct00590
Figure pct00591
L1은
Figure pct00592
이고;
B는 하기로 구성된 군에서 선택되고:
Figure pct00593
여기서,
R1, R2, R3, R4, Ra, R20, X 및 Y는 아이템 1에서와 동일한 의미를 갖고,
V는 부존재 또는 NR20R21이고,
z는 1 또는 2인 것인, 화합물.
3. 아이템 1 또는 아이템 2에 있어서, A는 식 (i)를 갖는 것인, 화합물.
4. 상기 아이템들 중 어느 하나에 있어서, L1은 식 (a)를 갖고, 바람직하게는 p는 0인 것인, 화합물.
5. 상기 아이템들 중 어느 하나에 있어서, R1, R2, R3 및 R4는 수소, 할로겐 (예컨대 F), CN, CF3, CONR30R31, -O-알킬, 헤테로사이클로알킬 (예컨대
Figure pct00594
,
Figure pct00595
또는
Figure pct00596
)로부터 각각 독립적으로 선택된 것인, 화합물.
6. 아이템 1에 있어서, A에서 식 (vii)는
Figure pct00597
로부터 선택되는 것인, 화합물.
7. 상기 아이템들 중 어느 하나에 있어서, Ra는 수소 또는 C1 -4 알킬인 것인 화합물.
8. 아이템 1에 있어서, A는 하기 식 (i)
Figure pct00598
을 갖는 것인 화합물.
9. 아이템 1에 있어서, A는 하기 식 (ii)
Figure pct00599
을 갖는 것인 화합물.
10. 아이템 1에 있어서, A는 하기 식 (iii)
Figure pct00600
을 갖는 것인 화합물.
11. 아이템 1에 있어서, A는 하기 식 (iv)
Figure pct00601
을 갖는 것인 화합물.
12. 아이템 1에 있어서, A는 하기 식 (v)
Figure pct00602
을 갖는 것인 화합물.
13. 아이템 1에 있어서, A는 하기 식 (vi)
Figure pct00603
을 갖는 것인 화합물.
14. 아이템 1에 있어서, A는 하기 식 (vii)
Figure pct00604
을 갖는 것인 화합물.
15. 아이템 1에 있어서, L1은 하기 식 (a)
Figure pct00605
을 갖는 것인 화합물.
16. 아이템 1에 있어서, B는 하기 식 (ix)
Figure pct00606
을 갖는 것인 화합물.
17. 아이템 1에 있어서, B는 하기 식 (x)
Figure pct00607
을 갖는 것인 화합물.
18. 아이템 1에 있어서, B는 하기 식 (xi)
Figure pct00608
을 갖는 것인 화합물.
19. 아이템 1에 있어서, B는 하기 식 (xii)
Figure pct00609
을 갖는 것인 화합물.
20. 아이템 1에 있어서, B는 하기 식 (xiii)
Figure pct00610
을 갖는 것인 화합물.
21. 아이템 1에 있어서, 하기 식 (I)을 갖는 화합물:
Figure pct00611
및 그의 모든 입체이성질체, 라세미 혼합물, 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화합물 및 다형체로서;
여기서,
A는
Figure pct00612
이고,
L1은
Figure pct00613
이고,
B는
Figure pct00614
Figure pct00615
또는
Figure pct00616
이고,
여기서,
R1 및 R2는 수소, 할로겐, CN, CF3, -CONR30R31, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬은 임의로 치환될 수 있거나, 또는 R1 및 R2가 인접한 경우, 이들은 임의로 합쳐져서, 탄소 원자 및 임의로 O, S, 또는 N에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 모이어티 NR50을 함유하는 5- 또는 6-멤버의 고리를 형성할 수 있고;
R3은 수소 또는 할로겐이고;
Ra는 수소 또는 알킬이고;
각각의 발생에 대해, Rb는 수소, 할로겐, CN, CF3, CONR30R31, 알킬, -O-알킬, -C(O)O-알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 아미노알킬은 임의로 치환될 수 있고;
각각의 발생에 대해, R30, R31, R20 및 R21은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 아미노알킬로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 아미노알킬은 임의로 치환될 수 있고;
R50은 각각의 발생에 대해 R20, S(O)tNR20R21, S(O)tR20, C(O)OR20, C(O)R20C(=NRa)NR20R21, C(=NR20)NR21Ra, C(=NOR20)R21 또는 C(O)NR20R21이고;
Y는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고;
t는 1 또는 2이고;
z는 1 또는 2인, 화합물.
아이템 1에 있어서, 하기 식 (I)을 갖는 화합물:
Figure pct00617
및 그의 모든 입체이성질체, 라세미 혼합물, 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화합물 및 다형체로서;
여기서,
A는
Figure pct00618
이고,
L1은
Figure pct00619
이고,
B는
Figure pct00620
이고,
여기서,
R1 및 R2는 수소, 할로겐, CN, CF3, CONR30R31, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬은 임의로 치환될 수 있거나, 또는 R1 및 R2가 인접한 경우, 이들은 임의로 합쳐져서, 탄소 원자 및 임의로 O, S, 또는 N에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 모이어티 NR50을 함유하는 5- 또는 6-멤버의 고리를 형성할 수 있고;
R3은 수소 또는 할로겐이고;
Ra는 수소 또는 알킬이고;
각각의 발생에 대해, Rb는 수소, 할로겐, CN, CF3, CONR30R31, 알킬, -O-알킬, -C(O)O-알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 아미노알킬은 임의로 치환될 수 있고;
각각의 발생에 대해, R30, R31, R20 및 R21은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 아미노알킬로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 아미노알킬은 임의로 치환될 수 있고;
R50은 각각의 발생에 대해 R20, S(O)tNR20R21, S(O)tR20, C(O)OR20, C(O)R20C(=NRa)NR20R21, C(=NR20)NR21Ra, C(=NOR20)R21 또는 C(O)NR20R21이고;
Y는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고;
t는 1 또는 2이고;
z는 1 또는 2인, 화합물.
아이템 1에 있어서, 하기 식 (I)을 갖는 화합물:
Figure pct00621
및 그의 모든 입체이성질체, 라세미 혼합물, 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화합물 및 다형체로서;
여기서,
A는
Figure pct00622
이고,
L1은
Figure pct00623
이고,
B는
Figure pct00624
이고,
여기서,
R1 및 R2는 수소, 할로겐, CN, CF3, CONR30R31, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬은 임의로 치환될 수 있거나, 또는 R1 및 R2가 인접한 경우, 이들은 임의로 합쳐져서, 탄소 원자 및 임의로 O, S, 또는 N에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 모이어티 NR50을 함유하는 5- 또는 6-멤버의 고리를 형성할 수 있고;
R3은 수소 또는 할로겐이고;
Ra는 수소 또는 알킬이고;
각각의 발생에 대해, Rb는 수소, 할로겐, CN, CF3, CONR30R31, 알킬, -O-알킬, -C(O)O-알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 아미노알킬은 임의로 치환될 수 있고;
각각의 발생에 대해, R30, R31, R20 및 R21은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 아미노알킬로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 아미노알킬은 임의로 치환될 수 있고;
R50은 각각의 발생에 대해 R20, S(O)tNR20R21, S(O)tR20, C(O)OR20, C(O)R20C(=NRa)NR20R21, C(=NR20)NR21Ra, C(=NOR20)R21 또는 C(O)NR20R21이고;
Y는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고;
t는 1 또는 2인, 화합물.
아이템 1에 있어서, 하기 식 (I)을 갖는 화합물:
Figure pct00625
및 그의 모든 입체이성질체, 라세미 혼합물, 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화합물 및 다형체로서;
여기서,
A는
Figure pct00626
Figure pct00627
또는
Figure pct00628
이고,
L1은
Figure pct00629
이고,
B는
Figure pct00630
인 것인, 화합물.
25. 상기 아이템들 중 어느 하나에 있어서, 하기로 구성된 군에서 선택된 화합물.
Figure pct00631
Figure pct00632
Figure pct00633
Figure pct00634
Figure pct00635
Figure pct00636

26. 아이템 1 내지 아이템 25 중 어느 하나에 있어서, 방사성핵종을 포함하는 화합물로서, 아이템 1에서 제외된 화합물은 제외되는 것인 화합물.
27. 방사성핵종을 포함하는 아이템 1 내지 아이템 25 중 어느 한 아이템에 기재된 화합물을 포함하는 방사성약학적 제형으로서, 아이템 1에서 제외된 화합물은 제외되거나 제외되지 않는 것인, 방사성약학적 제형.
28. 아이템 1 내지 아이템 25 중 어느 한 아이템에 기재된 화합물을 포함하는 약학적 조성물로서, 아이템 1에서 제외된 화합물은 제외되는 것인, 약학적 조성물.
29. 아이템 28에 있어서, 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 더 포함하는 약학적 조성물.
30. 아밀로이드 및/또는 아밀로이드-유사 단백질(amyloid-like protein)과 관련된 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조를 위한, 아이템 1 내지 아이템 25 중 어느 한 아이템에 기재된 화합물의 용도로서, 아이템 1에서 제외된 화합물은 제외되거나 제외되지 않는 것인 용도.
31. 아이템 30에 있어서, 상기 질환은 신경 장애인 것인 용도.
32. 아이템 31에 있어서, 상기 신경 장애는 알츠하이머병(AD), 루이 소체 치매(LBD), 다운 증후군, 아밀로이드증성 유전성 뇌출혈(네덜란드 타입), 괌 파킨슨-치매 복합증 또는 경도 인지 장애(MCI)인 것인 용도.
33. 아이템 32에 있어서, 상기 신경 장애는 알츠하이머병인 것인 용도.
34. 아이템 30에 있어서, 상기 질환은 진행성 핵상 마비, 다발성 경화증, 봉입체 근염(IBM), 크로이츠펠트-야콥 병, 파킨슨병, HIV-관련 치매, 근위축성 측삭경화증(ALS), 봉입체 근염(IBM), 성인 발병형 당뇨병, 노인성 심 아밀로이드증, 내분비계 종양, 녹내장, 안구 아밀로이드증, 원발성 망막 변성, 황반 변성(예컨대 연령 관련 황반 변성(AMD)), 시신경 드루젠, 시각 신경병증, 시신경염, 또는 격자 이영양증인 것인 용도.
35. 아밀로이드 및/또는 아밀로이드-유사 단백질과 관련된 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하기 위한 방법으로서, 상기 치료를 필요로 하는 대상에게 아이템 1 내지 아이템 25 중 어느 한 아이템에 기재된 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하고, 아이템 1에서 제외된 화합물은 제외되거나 제외되지 않는 것인 방법.
36. 아이템 35에 있어서, 상기 질환은 신경 장애인 것인 방법.
37. 아이템 36에 있어서, 상기 신경 장애는 알츠하이머병(AD), 루이 소체 치매(LBD), 다운 증후군, 아밀로이드증성 유전성 뇌출혈(네덜란드 타입), 괌 파킨슨-치매 복합증 또는 경도 인지 장애(MCI)인 것인 방법.
38. 아이템 37에 있어서, 상기 신경 장애는 알츠하이머병인 것인 방법.
39. 아이템 35에 있어서, 상기 질환은 진행성 핵상 마비, 다발성 경화증, 봉입체 근염(IBM), 크로이츠펠트-야콥 병, 파킨슨병, HIV-관련 치매, 근위축성 측삭경화증(ALS), 봉입체 근염(IBM), 성인 발병형 당뇨병, 노인성 심 아밀로이드증, 내분비계 종양, 녹내장, 안구 아밀로이드증, 원발성 망막 변성, 황반 변성(예컨대 연령 관련 황반 변성(AMD)), 시신경 드루젠, 시각 신경병증, 시신경염, 또는 격자 이영양증인 것인 방법.
40. 아이템 1 내지 아이템 25 중 어느 하나에 있어서, 아밀로이드 및/또는 아밀로이드-유사 단백질과 관련된 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 화합물로서, 아이템 1에서 제외된 화합물은 제외되거나 제외되지 않는 것인 화합물.
41. 아이템 40에 있어서, 상기 질환은 신경 장애인 것인 화합물.
42. 아이템 41에 있어서, 상기 신경 장애는 알츠하이머병(AD), 루이 소체 치매(LBD), 다운 증후군, 아밀로이드증성 유전성 뇌출혈(네덜란드 타입), 괌 파킨슨-치매 복합증 또는 경도 인지 장애(MCI)인 것인 화합물.
43. 아이템 42에 있어서, 상기 신경 장애는 알츠하이머병인 것인 화합물.
44. 아이템 40에 있어서, 상기 질환은 진행성 핵상 마비, 다발성 경화증, 봉입체 근염(IBM), 크로이츠펠트-야콥 병, 파킨슨병, HIV-관련 치매, 근위축성 측삭경화증(ALS), 봉입체 근염(IBM), 성인 발병형 당뇨병, 노인성 심 아밀로이드증, 내분비계 종양, 녹내장, 안구 아밀로이드증, 원발성 망막 변성, 황반 변성(예컨대 연령 관련 황반 변성(AMD)), 시신경 드루젠, 시각 신경병증, 시신경염, 또는 격자 이영양증인 것인 화합물.
45. 아이템 1 내지 아이템 25 중 어느 한 아이템에 기재된 화합물 및 임의로 하나 이상의 추가적인 생물학적 활성 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 희석제 및/또는 부형제를 포함하는 혼합물로서, 아이템 1에서 제외된 화합물은 제외되거나 제외되지 않는 것인 혼합물.
46. 아이템 45에 있어서, 상기 추가적인 생물학적 활성 화합물은 아밀로이드증의 치료에 사용되는 화합물인 것인 혼합물.
47. 아이템 45 또는 아이템 46에 있어서, 상기 추가적인 생물학적 활성 화합물은 항체, 백신, 산화성 스트레스에 대항하는 화합물, 항-세포사멸 화합물, 금속 킬레이터, DNA 손상 억제제, 예컨대 피렌제핀 및 대사산물, 3-아미노-1-프로판술폰산 (3APS), 1,3-프로판디술포네이트(1,3PDS), α-세크레타제 활성제, β- 및 γ-세크레타제 억제제, 타우 단백질, 신경전달물질, β-시트 브레이커, 아밀로이드 베타 제거(clearing)/고갈(depleting) 세포 성분에 대한 유인물질, 피로글루타메이트화(pyroglutamated) 아밀로이드 베타 3-42를 포함하는 N-말단 잘린 아밀로이드 베타의 억제제, 항-염증 분자, 또는 콜린에스테라아제 억제제(ChEIs), 예컨대 타크린, 리바스티그민, 도네페질, 및/또는 갈란타민, M1 작용제 및 임의의 아밀로이드 또는 타우 변형 약물 및 영양 보조제를 포함하는 기타 약물로 구성된 군에서 선택되는 것인 혼합물.
48. 아이템 47에 있어서, 상기 추가적인 생물학적 활성 화합물은 콜린에스테라아제 억제제(ChEI)인 것인 혼합물.
49. 아이템 47에 있어서, 상기 추가적인 생물학적 활성 화합물은 타크린(tacrine), 리바스티그민(rivastigmine), 도네페질(donepezil), 갈란타민(galantamine), 니아신(niacin) 및 메만틴(memantine)으로 구성된 군에서 선택되는 것인 혼합물.
50. 아이템 45에 있어서, 상기 추가적인 생물학적 활성 화합물은 임의의 기능적으로 동등한 항체 또는 그 기능 부위(functional part)를 포함하는 항체, 특히 단일클론성 항체인 것인 혼합물.
51. 아이템 50에 있어서, 상기 임의의 기능적으로 동등한 항체 또는 그 기능 부위를 포함하는 항체, 특히 단일클론성 항체는 아밀로이드 β에 결합하는 항체인 것인 혼합물.
52. 아이템 50 또는 아이템 51에 있어서, 상기 임의의 기능적으로 동등한 항체 또는 그 기능 부위를 포함하는 항체, 특히 단일클론성 항체는, 아밀로이드 모노머성 및/또는 폴리머성 가용성 아밀로이드 펩티드와, 특히 β-아밀로이드 모노머성 펩티드, 예를 들어, Aβ 모노머성 펩티드 1-39; 1-40, 1-41, 또는 1-42, 및/또는 복수의 Aβ 모노머성 유닛을 포함하는 폴리머성 가용성 β-아밀로이드 펩티드와, 그 중에서도 특히 복수의 Aβ1-42 모노머성 유닛을 포함하는 Aβ1-42 모노머성 및/또는 Aβ 폴리머성 가용성 아밀로이드 펩티드와의 동시-인큐베이트(co-incubation)시, 항체가 Aβ 모노머의 고 분자량 폴리머성 피브릴(fibril) 또는 필라멘트(filament)로의 응집을 억제하고, 또한, 아밀로이드 모노머성 펩티드, 특히 β-아밀로이드 모노머성 펩티드, 예를 들어, Aβ 모노머성 펩티드 1-39; 1-40, 1-41 또는 1-42, 그 중에서도 특히 Aβ1-42 모노머성 펩티드의 응집에 의해 형성된, 미리형성된(preformed) 고분자량 폴리머성 아밀로이드 피브릴 또는 필라멘트와 동시-인큐베이트시, 미리 형성된 폴리머성 피브릴 또는 필라멘트를 해체할 수 있는 항체인 것인 혼합물.
53. 아이템 50에 있어서, 상기 항체는 키메라 항체 또는 그 기능 부위이거나, 또는 인간화된 항체 또는 그 기능 부위인 것인 혼합물.
54. 아이템 50에 있어서, 상기 항체는 하기 하이브리도마 세포주:
a) DSM ACC2752로 각각 2005년 12월 01일 및 2005년 12월 09일자로 기탁된 FP 12H3;
b) DSM ACC2750으로 각각 2005년 12월 01일 및 2005년 12월 09일자로 기탁된 FP 12H3-C2;
c) DSM ACC2751로 각각 2005년 12월 01일 및 2005년 12월 09일자로 기탁된 FP 12H3-G2;
d) DSM ACC2755로 2005년 12월 08일자로 기탁된 ET 7E3; 및
e) DSM ACC2756으로 2005년 12월 08일자로 기탁된 EJ 7H3
에 의해 제조된 항체의 특징적인 속성을 갖는 항체의 그룹에서 선택된 단일클론성 항체인 혼합물.
55. 아이템 50에 있어서, 상기 항체는 하기 하이브리도마 세포주:
a) DSM ACC2752로 각각 2005년 12월 01일 및 2005년 12월 09일자로 기탁된 FP 12H3;
b) DSM ACC2750으로 각각 2005년 12월 01일 및 2005년 12월 09일자로 기탁된 FP 12H3-C2;
c) DSM ACC2751로 각각 2005년 12월 01일 및 2005년 12월 09일자로 기탁된 FP 12H3-G2;
d) DSM ACC2755로 2005년 12월 08일자로 기탁된 ET 7E3; 및
e) DSM ACC2756으로 2005년 12월 08일자로 기탁된 EJ 7H3
에 의해 제조된 항체의 그룹에서 선택된 단일클론성 항체인 혼합물.
56. 아이템 50에 있어서, 상기 항체는 국제 출원 제PCT/US2007/073504호의 서열 번호 2 및 서열 번호 4에 기재된 경쇄 및 중쇄를 나타내는 인간화된 항체인 것인, 혼합물.
57. 아이템 50에 있어서, 상기 항체는 국제 출원 제PCT/US2007/073504호의 서열 번호 1 및 서열 번호 3에 기재된 경쇄 가변 영역 및 중쇄 가변 영역을 나타내는 인간화된 항체인 것인, 혼합물.
아이템 45에 있어서, 상기 추가적인 생물학적 활성 화합물은, Aβ 펩티드의 N-말단 부위로부터의 복수의 연속적인 아미노산 잔기의 단일 또는 반복적 스트레치(stretch), 특히 13 내지 15의 연속적인 아미노산 잔기의 스트레치로 이루어진 Aβ 항원성 펩티드 단편인 것인, 혼합물.
59. 아이템 58에 있어서, 상기 Aβ 항원성 펩티드 단편은 Aβ1-15 펩티드 항원인 것인, 혼합물.
60. 아이템 58에 있어서, 상기 Aβ1-15 펩티드 항원은, 리포좀에서 재구성된 펩티드의 각각의 말단에서, 공유적으로 연결된 팔미토일 잔기들, 특히 2 내지 4, 보다 특히 4개의 잔기들에 의해 변형된 팔미토일화된(palmitoylated) Aβ1-15 펩티드 항원인 것인, 혼합물.
61. 아이템 45 내지 아이템 60 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물 및/또는 상기 추가적인 생물학적 활성 화합물은 치료적 유효량으로 존재하는 것인, 혼합물.
62. 하기 단계:
(a) 아밀로이드 단백질을 함유하는 것으로 의심되는 샘플 또는 특정 신체 부위 또는 신체 영역을 아이템 1 내지 아이템 25 중 어느 한 아이템에 기재된 화합물과 접촉시키는 단계로서, 아이템 1에서 제외된 화합물은 제외되거나 제외되지 않는 것인 단계;
(b) 상기 화합물을 상기 아밀로이드 단백질에 결합하도록 허용하는 단계;
(c) 상기 단백질에 부착된 화합물을 검출하는 단계; 및
(d) 임의로, 상기 아밀로이드 단백질과 결합한 화합물의 존재 또는 부존재를, 상기 샘플 또는 특정 신체 부위 또는 신체 영역 내의 아밀로이드 단백질의 존재 또는 부존재와 서로 관련시키는 단계
를 포함하는, 샘플 또는 환자에서 아밀로이드-관련 질환 또는 병태의 진단을 위한 데이터를 수집하는 방법.
63. 하기 단계:
(a) 조사 중인 조직 및/또는 체액을 대표하는 샘플을 제공하는 단계;
(b) 아이템 1 내지 아이템 25 중 어느 한 아이템에 기재된 화합물로 아밀로이드 단백질의 존재에 대해 상기 샘플을 테스트하는 단계로서, 아이템 1에서 제외된 화합물은 제외되거나 제외되지 않는 것인 단계;
(c) 상기 아밀로이드 단백질에 결합된 화합물의 양을 측정하는 단계; 및
(d) 상기 조직 및/또는 체액 내의 플라크 부하(burden)을 계산하는 단계
를 포함하는 조직 및/또는 체액 내 아밀로이드형성 플라크 부하의 정도를 측정하는 방법.
64. 아이템 63에 있어서, 상기 단계 (c)에서의 측정은, 상기 아밀로이드 단백질과 결합한 화합물의 존재 또는 부존재를, 아밀로이드 단백질의 존재 또는 부존재와 서로 관련시키도록 수행되는 것인, 아밀로이드형성 플라크 부하의 정도를 측정하는 방법.
65. 하기 단계:
(a) 아밀로이드 단백질을 함유하는 것으로 의심되는 샘플 또는 특정 신체 부위 또는 신체 영역을 아이템 1 내지 아이템 25 중 어느 한 아이템에 기재된 화합물과 접촉시키는 단계로서, 아이템 1에서 제외된 화합물은 제외되거나 제외되지 않고, 상기 화합물은 상기 아밀로이드 단백질에 특이적으로 결합하는 것인 단계;
(b) 상기 화합물이 상기 아밀로이드 단백질에 결합하도록 허용하여 화합물/단백질 복합체를 형성하는 단계;
(c) 상기 화합물/단백질 복합체의 형성을 검출하는 단계;
(d) 임의로, 상기 화합물/단백질 복합체의 존재 또는 부존재를 상기 샘플 또는 특정 신체 부분 또는 신체 영역 내의 아밀로이드 단백질의 존재 또는 부존재와 서로 관련시키는 단계; 및
(e) 임의로, 상기 화합물/단백질 복합체의 양을 정상의 대조군 값에 비교하는 단계
를 포함하는, 샘플 내 또는 인 시투(in situ)에서 아밀로이드 단백질에 대한 아이템 1 내지 아이템 25 중 어느 한 아이템에 기재된 화합물의 특이적 결합을 검출하는 것을 포함하고, 아이템 1에서 제외된 화합물은 제외되거나 제외되지 않는 것인, 환자에서 아밀로이드-관련 질환 또는 병태에 대한 소인(predisposition)을 측정하기 위한 데이터를 수집하는 방법.
66. 하기 단계:
(a) 아밀로이드 단백질을 함유하는 것으로 의심되는 샘플 또는 특정 신체 부위 또는 신체 영역을 아이템 1 내지 아이템 25 중 어느 한 아이템에 기재된 화합물과 접촉시키는 단계로서, 아이템 1에서 제외된 화합물은 제외되거나 제외되지 않고, 상기 화합물은 상기 아밀로이드 단백질에 특이적으로 결합하는 것인 단계;
(b) 상기 화합물이 상기 아밀로이드 단백질에 결합하도록 허용하여 화합물/단백질 복합체를 형성하는 단계;
(c) 상기 화합물/단백질 복합체의 형성을 검출하는 단계;
(d) 임의로, 상기 화합물/단백질 복합체의 존재 또는 부존재를 상기 샘플 또는 특정 신체 부분 또는 신체 영역 내의 아밀로이드 단백질의 존재 또는 부존재와 서로 관련시키는 단계; 및
(e) 임의로, 상기 화합물/단백질 복합체의 양을 정상의 대조군 값에 비교하는 단계
를 포함하는, 항체 또는 백신 조성물로 치료한 후 환자에서 최소 잔류 질환(minimal residual disease)을 모니터링하기 위한 데이터를 수집하는 방법.
67. 하기 단계:
(a) 아밀로이드 단백질을 함유하는 것으로 의심되는 샘플 또는 특정 신체 부위 또는 신체 영역을 아이템 1 내지 아이템 25 중 어느 한 아이템에 기재된 화합물과 접촉시키는 단계로서, 아이템 1에서 제외된 화합물은 제외되거나 제외되지 않고, 상기 화합물은 상기 아밀로이드 단백질에 특이적으로 결합하는 것인 단계;
(b) 상기 화합물이 상기 아밀로이드 단백질에 결합하도록 허용하여 화합물/단백질 복합체를 형성하는 단계;
(c) 상기 화합물/단백질 복합체의 형성을 검출하는 단계;
(d) 임의로, 상기 화합물/단백질 복합체의 존재 또는 부존재를 상기 샘플 또는 특정 신체 부분 또는 신체 영역 내의 아밀로이드 단백질의 존재 또는 부존재와 서로 관련시키는 단계; 및
(e) 임의로, 상기 화합물/단백질 복합체의 양을 정상의 대조군 값에 비교하는 단계
를 포함하는, 항체 또는 백신 조성물로 치료되는 환자의 반응성을 예측하기 위한 데이터를 수집하는 방법.
68. 아이템 1 내지 아이템 25 중 어느 한 아이템에 기재된 화합물을 포함하는, 아밀로이드-관련 질환 또는 병태의 검출 및/또는 진단을 위한 테스트 키트로서, 아이템 1에서 제외된 화합물은 제외되거나 제외되지 않는 것인, 테스트 키트.
69. 아이템 68에 있어서, 아이템 1 내지 아이템 25 중 어느 한 아이템에 기재된 하나 이상의 화합물을 보유하는 용기 및 아밀로이드 단백질에 결합시켜 화합물/단백질 복합체를 형성하고 상기 화합물/단백질 복합체의 형성을 검출하여, 상기 화합물/단백질 복합체의 존재 또는 부존재를 상기 아밀로이드 단백질의 존재 또는 부존재와 서로 관련시키는 것을 목적으로 하는 상기 화합물의 사용을 위한 사용설명서를 포함하는 테스트 키트로서, 아이템 1에서 제외된 화합물은 제외되거나 제외되지 않는 것인, 테스트 키트.
70. 시각계의 조직에서의 병리학적 이상/변화와 관련된, 특히 시각계의 조직에서의 아밀로이드-베타-관련 병리학적 이상/변화와 관련된 안구 질환 또는 병태의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 아이템 1 내지 아이템 25 중 어느 한 아이템에 기재된 화합물의 용도로서, 아이템 1에서 제외된 화합물은 제외되거나 제외되지 않는 것인 용도.
71. 아이템 70에 있어서, 상기 안구 질환 또는 병태는, 신경 분해, 피질 시각 결손, 녹내장, 베타-아밀로이드 침착에 기인한 백내장, 안구 아밀로이드증, 원발성 망막 변성, 황반 변성, 예를 들어 연령-관련 황반 변성, 시신경 드루젠, 시각 신경병증, 시신경염, 및 격자 이영양증으로 구성된 군에서 선택된 것인 용도.
72. 아이템 1 내지 아이템 25 중 어느 한 아이템에 기재된 화합물의 유효량을 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 시각계의 조직에서의 병리학적 이상/변화와 관련된, 특히 시각계의 조직에서의 아밀로이드-베타-관련 병리학적 이상/변화와 관련된 안구 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법으로서, 아이템 1에서 제외된 화합물은 제외되거나 제외되지 않는 것인 방법.
73. 아이템 72에 있어서, 상기 안구 질환 또는 병태는, 신경 분해, 피질 시각 결손, 녹내장, 베타-아밀로이드 침착에 기인한 백내장, 안구 아밀로이드증, 원발성 망막 변성, 황반 변성, 예를 들어 연령-관련 황반 변성, 시신경 드루젠, 시각 신경병증, 시신경염, 및 격자 이영양증으로 구성된 군에서 선택된 것인 방법.
74. 아이템 1 내지 아이템 25 중 어느 하나에 있어서, 시각계의 조직에서의 병리학적 이상/변화와 관련된, 특히 시각계의 조직에서의 아밀로이드-베타-관련 병리학적 이상/변화와 관련된 안구 질환 또는 병태의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화합물로서, 아이템 1에서 제외된 화합물은 제외되거나 제외되지 않는 것인 화합물.
75. 아이템 74에 있어서, 상기 안구 질환 또는 병태는, 신경 분해, 피질 시각 결손, 녹내장, 베타-아밀로이드 침착에 기인한 백내장, 안구 아밀로이드증, 원발성 망막 변성, 황반 변성, 예를 들어 연령-관련 황반 변성, 시신경 드루젠, 시각 신경병증, 시신경염, 및 격자 이영양증으로 구성된 군에서 선택된 것인 화합물.
76. 아이템 1 내지 아이템 25 중 어느 하나에 있어서, 단백질 응집을 억제하는데 사용하기 위한, 특히 Aβ1-42 응집, 타우 응집 또는 알파-시누클레인 응집을 억제하는데 사용하기 위한 화합물로서, 아이템 1에서 제외된 화합물은 제외되거나 제외되지 않는 것인 화합물.
77. (a) β-아밀로이드 플라크 로드를 감소, 및/또는 (b) β-아밀로이드 플라크의 형성을 억제 및/또는 (c) 환자의 뇌에서 아밀로이드 로드의 증가를 지연시키기 위한 약제의 제조를 위한, 아이템 1 내지 아이템 25 중 어느 한 아이템에 기재된 화합물의 용도로서, 아이템 1에서 제외된 화합물은 제외되거나 제외되지 않는 것인 용도.
78. 아이템 1 내지 아이템 25 중 어느 한 아이템에 기재된 화합물의 유효량을 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, (a) β-아밀로이드 플라크 로드를 감소, 및/또는 (b) β-아밀로이드 플라크의 형성을 억제, 및/또는 (c) 환자의 뇌에서 아밀로이드 로드의 증가를 지연시키는 방법으로서, 아이템 1에서 제외된 화합물은 제외되거나 제외되지 않는 것인 방법.
79. 아이템 1 내지 아이템 25 중 어느 하나에 있어서, (a) β-아밀로이드 플라크 로드를 감소, 및/또는 (b) β-아밀로이드 플라크의 형성을 억제, 및/또는 (c) 대상의 뇌에서 아밀로이드 로드의 증가를 지연시키는데 사용하기 위한 화합물로서, 아이템 1에서 제외된 화합물은 제외되거나 제외되지 않는 것인 화합물.
80. 아이템 77의 용도, 아이템 78의 방법 또는 아이템 79의 화합물에 있어서, β-아밀로이드 플라크 로드를 감소, β-아밀로이드 플라크의 형성을 억제 및/또는 아밀로이드 로드의 증가를 지연시키는 것은, 뇌에서 β-아밀로이드 플라크의 형성 및 침착에 의해 유발되거나 또는 이와 관련된 질환 또는 병태의 영향의 감소 및/또는 개선을 가져오는 것인 용도, 방법, 또는 화합물.
81. 기억 장애(memory impairment)로 고통받는 대상의 인지 기억 능력을 유지 또는 증가시키기 위한 약제의 제조를 위한, 아이템 1 내지 아이템 25 중 어느 한 아이템에 기재된 화합물의 용도로서, 아이템 1에서 제외된 화합물은 제외되거나 제외되지 않는 것인 용도.
82. 아이템 1 내지 아이템 25 중 어느 한 아이템에 기재된 화합물의 유효량을 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 기억 장애로 고통받는 대상의 인지 기억 능력을 유지 또는 증가시키는 방법으로서, 아이템 1에서 제외된 화합물은 제외되거나 제외되지 않는 것인 방법.
83. 아이템 1 내지 아이템 25 중 어느 하나에 있어서, 기억 장애로 고통받는 대상의 인지 기억 능력을 유지 또는 증가시키는데 사용하기 위한 화합물로서, 아이템 1에서 제외된 화합물은 제외되거나 제외되지 않는 것인 화합물.
84. 아이템 30의 용도, 아이템 35의 방법 또는 아이템 40의 화합물에 있어서, 아밀로이드-관련 병태가 인지 기억 능력의 손실을 특징으로 하는 것인 용도, 방법, 또는 화합물.
85. 아이템 84에 있어서, 인지 기억 능력의 손실을 특징으로 하는 상기 아밀로이드-관련 병태의 치료가 인지 기억 능력의 보유의 증가를 가져오는 것인, 용도, 방법, 또는 화합물.
86. 아이템 84에 있어서, 인지 기억 능력의 손실을 특징으로 하는 상기 아밀로이드-관련 병태의 치료가 인지 기억 능력의 완전한 복원을 가져오는 것인, 용도, 방법, 또는 화합물.
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sequence <220> <221> source <223> /note="Description of artificial sequence: artificial humanized C2 light chain" <400> 2 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val Tyr Ser 20 25 30 Asn Gly Asp Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser 85 90 95 Thr His Val Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 115 120 125 Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 130 135 140 Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 145 150 155 160 Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 165 170 175 Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 180 185 190 Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 195 200 205 Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 3 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <221> source <223> /note="Description of artificial sequence: artificial humanized C2 HuVH AF 4 variable heavy chain" <400> 15 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Leu Val 35 40 45 Ala Ser Ile Asn Ser Asn Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ser Gly Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 100 105 110 <210> 4 <211> 439 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <221> source <223> /note="Description of artificial sequence: artificial humanized C2 heavy chain" <400> 4 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Leu Val 35 40 45 Ala Ser Ile Asn Ser Asn Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ser Gly Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 100 105 110 Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg 115 120 125 Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 130 135 140 Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 145 150 155 160 Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 165 170 175 Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr 180 185 190 Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 195 200 205 Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 210 215 220 Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 225 230 235 240 Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 245 250 255 Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp 260 265 270 Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe 275 280 285 Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 290 295 300 Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu 305 310 315 320 Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 325 330 335 Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys 340 345 350 Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 355 360 365 Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 370 375 380 Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 385 390 395 400 Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser 405 410 415 Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 420 425 430 Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 435

Claims (86)

  1. 하기 식 (I)의 화합물:
    Figure pct00637

    및 그의 모든 입체이성질체, 라세미 혼합물, 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화합물(solvate) 및 다형체(polymorp)로서;
    여기서,
    A는 하기로 구성된 군에서 선택되고,
    Figure pct00638

    L1은 하기로 구성된 군에서 방향이 있게 선택되고(directionally selected):
    Figure pct00639

    B는 하기로 구성된 군에서 선택되고:
    Figure pct00640

    여기서,
    R1, R2, R3 및 R4는 수소, 할로겐, CN, CF3, -CONR30R31, -N(R30)-C(O)-R31, 알킬, -O-알킬, -C(O)O-알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬은 임의로 치환될 수 있거나, 또는 임의의 그룹들 R1/R2/R3/R4가 인접한 경우, 이들은 임의로 합쳐져서, 탄소 원자 및 임의로 O, S, 또는 N에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자 또는 임의로 하나 이상의 헤테로원자(예를 들어, N, O 및/또는 S)-함유 모이어티를 함유하는 5- 내지 8-멤버의 고리를 형성할 수 있고, 상기 5- 내지 8-멤버의 고리는 NR20R21 또는 -O-알킬에 의해 치환될 수 있고, 여기서 상기 알킬은 임의로 치환될 수 있거나, 또는
    Figure pct00641
    에 의해 치환될 수 있고;
    각각의 발생에 대해, Ra는 수소, 알킬, 할로알킬, S(O)tNR30R31, S(O)tR30, C(O)OR30, C(O)R30, 및 C(O)NR30R31로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
    각각의 발생에 대해, Rb는 수소, 할로겐, CN, CF3, CONR30R31, 알킬, -O-알킬, -C(O)O-알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 아미노알킬은 임의로 치환될 수 있고;
    각각의 발생에 대해, R30, R31, R20 및 R21은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 아미노알킬로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 아미노알킬은 임의로 치환될 수 있거나, 또는 R20 및 R21은, 이들이 부착되는 질소와 합쳐져서, 탄소 원자 및 임의로 O, S, 또는 N에서 선택된 하나 이상의 추가의 헤테로원자 또는 임의로 하나 이상의 헤테로원자(예를 들어, N, O 및/또는 S)-함유 모이어티를 함유하는 3- 내지 8-멤버의 고리를 형성할 수 있고, 상기 3- 내지 8-멤버의 고리는 임의로 치환될 수 있고;
    X 및 Y는 CRb 및 N로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되고;
    t는 1 또는 2이고;
    p는 0, 1 또는 2이고,
    단, 하기 화합물:
    Figure pct00642

    Figure pct00643

    Figure pct00644

    Figure pct00645

    은 제외되는 것인, 화합물.
  2. 청구항 1에 있어서,
    A는 하기로 구성된 군에서 선택되고:
    Figure pct00646

    Figure pct00647

    L1은
    Figure pct00648
    이고;
    B는 하기로 구성된 군에서 선택되고:
    Figure pct00649

    여기서,
    R1, R2, R3, R4, Ra, R20, X 및 Y는 청구항 1에서와 동일한 의미를 갖고,
    V는 부존재 또는 NR20R21이고,
    z는 1 또는 2인 것인, 화합물.
  3. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, A는 식 (i)를 갖는 것인, 화합물.
  4. 상기 항들 중 어느 한 항에 있어서, L1은 식 (a)를 갖고, 바람직하게는 p는 0인 것인, 화합물.
  5. 상기 항들 중 어느 한 항에 있어서, R1, R2, R3 및 R4는 수소, 할로겐 (예컨대 F), CN, CF3, CONR30R31, -O-알킬, 헤테로사이클로알킬 (예컨대
    Figure pct00650
    ,
    Figure pct00651
    또는
    Figure pct00652
    )로부터 각각 독립적으로 선택된 것인, 화합물.
  6. 청구항 1에 있어서, A에서 식 (vii)는
    Figure pct00653

    로부터 선택되는 것인, 화합물.
  7. 상기 항들 중 어느 한 항에 있어서, Ra는 수소 또는 C1 -4 알킬인 것인 화합물.
  8. 청구항 1에 있어서, A는 하기 식 (i)
    Figure pct00654

    을 갖는 것인 화합물.
  9. 청구항 1에 있어서, A는 하기 식 (ii)
    Figure pct00655

    을 갖는 것인 화합물.
  10. 청구항 1에 있어서, A는 하기 식 (iii)
    Figure pct00656

    을 갖는 것인 화합물.
  11. 청구항 1에 있어서, A는 하기 식 (iv)
    Figure pct00657

    을 갖는 것인 화합물.
  12. 청구항 1에 있어서, A는 하기 식 (v)
    Figure pct00658

    을 갖는 것인 화합물.
  13. 청구항 1에 있어서, A는 하기 식 (vi)
    Figure pct00659

    을 갖는 것인 화합물.
  14. 청구항 1에 있어서, A는 하기 식 (vii)
    Figure pct00660

    을 갖는 것인 화합물.
  15. 청구항 1에 있어서, L1은 하기 식 (a)
    Figure pct00661

    을 갖는 것인 화합물.
  16. 청구항 1에 있어서, B는 하기 식 (ix)
    Figure pct00662

    을 갖는 것인 화합물.
  17. 청구항 1에 있어서, B는 하기 식 (x)
    Figure pct00663

    을 갖는 것인 화합물.
  18. 청구항 1에 있어서, B는 하기 식 (xi)
    Figure pct00664

    을 갖는 것인 화합물.
  19. 청구항 1에 있어서, B는 하기 식 (xii)
    Figure pct00665

    을 갖는 것인 화합물.
  20. 청구항 1에 있어서, B는 하기 식 (xiii)
    Figure pct00666

    을 갖는 것인 화합물.
  21. 청구항 1에 있어서, 하기 식 (I)을 갖는 화합물:
    Figure pct00667

    및 그의 모든 입체이성질체, 라세미 혼합물, 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화합물 및 다형체로서;
    여기서,
    A는
    Figure pct00668
    이고,
    L1은
    Figure pct00669
    이고,
    B는
    Figure pct00670

    Figure pct00671
    또는
    Figure pct00672
    이고,
    여기서,
    R1 및 R2는 수소, 할로겐, CN, CF3, -CONR30R31, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬은 임의로 치환될 수 있거나, 또는 R1 및 R2가 인접한 경우, 이들은 임의로 합쳐져서, 탄소 원자 및 임의로 O, S, 또는 N에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 모이어티 NR50을 함유하는 5- 또는 6-멤버의 고리를 형성할 수 있고;
    R3은 수소 또는 할로겐이고;
    Ra는 수소 또는 알킬이고;
    각각의 발생에 대해, Rb는 수소, 할로겐, CN, CF3, CONR30R31, 알킬, -O-알킬, -C(O)O-알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 아미노알킬은 임의로 치환될 수 있고;
    각각의 발생에 대해, R30, R31, R20 및 R21은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 아미노알킬로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 아미노알킬은 임의로 치환될 수 있고;
    R50은 각각의 발생에 대해 R20, S(O)tNR20R21, S(O)tR20, C(O)OR20, C(O)R20C(=NRa)NR20R21, C(=NR20)NR21Ra, C(=NOR20)R21 또는 C(O)NR20R21이고;
    Y는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고;
    t는 1 또는 2이고;
    z는 1 또는 2인, 화합물.
  22. 청구항 1에 있어서, 하기 식 (I)을 갖는 화합물:
    Figure pct00673

    및 그의 모든 입체이성질체, 라세미 혼합물, 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화합물 및 다형체로서;
    여기서,
    A는
    Figure pct00674
    이고,
    L1은
    Figure pct00675
    이고,
    B는
    Figure pct00676
    이고,
    여기서,
    R1 및 R2는 수소, 할로겐, CN, CF3, CONR30R31, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬은 임의로 치환될 수 있거나, 또는 R1 및 R2가 인접한 경우, 이들은 임의로 합쳐져서, 탄소 원자 및 임의로 O, S, 또는 N에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 모이어티 NR50을 함유하는 5- 또는 6-멤버의 고리를 형성할 수 있고;
    R3은 수소 또는 할로겐이고;
    Ra는 수소 또는 알킬이고;
    각각의 발생에 대해, Rb는 수소, 할로겐, CN, CF3, CONR30R31, 알킬, -O-알킬, -C(O)O-알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 아미노알킬은 임의로 치환될 수 있고;
    각각의 발생에 대해, R30, R31, R20 및 R21은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 아미노알킬로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 아미노알킬은 임의로 치환될 수 있고;
    R50은 각각의 발생에 대해 R20, S(O)tNR20R21, S(O)tR20, C(O)OR20, C(O)R20C(=NRa)NR20R21, C(=NR20)NR21Ra, C(=NOR20)R21 또는 C(O)NR20R21이고;
    Y는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고;
    t는 1 또는 2이고;
    z는 1 또는 2인, 화합물.
  23. 청구항 1에 있어서, 하기 식 (I)을 갖는 화합물:
    Figure pct00677

    및 그의 모든 입체이성질체, 라세미 혼합물, 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화합물 및 다형체로서;
    여기서,
    A는
    Figure pct00678
    이고,
    L1은
    Figure pct00679
    이고,
    B는
    Figure pct00680
    이고,
    여기서,
    R1 및 R2는 수소, 할로겐, CN, CF3, CONR30R31, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬은 임의로 치환될 수 있거나, 또는 R1 및 R2가 인접한 경우, 이들은 임의로 합쳐져서, 탄소 원자 및 임의로 O, S, 또는 N에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 모이어티 NR50을 함유하는 5- 또는 6-멤버의 고리를 형성할 수 있고;
    R3은 수소 또는 할로겐이고;
    Ra는 수소 또는 알킬이고;
    각각의 발생에 대해, Rb는 수소, 할로겐, CN, CF3, CONR30R31, 알킬, -O-알킬, -C(O)O-알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 아미노알킬은 임의로 치환될 수 있고;
    각각의 발생에 대해, R30, R31, R20 및 R21은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 아미노알킬로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 아미노알킬은 임의로 치환될 수 있고;
    R50은 각각의 발생에 대해 R20, S(O)tNR20R21, S(O)tR20, C(O)OR20, C(O)R20C(=NRa)NR20R21, C(=NR20)NR21Ra, C(=NOR20)R21 또는 C(O)NR20R21이고;
    Y는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고;
    t는 1 또는 2인, 화합물.
  24. 청구항 1에 있어서, 하기 식 (I)을 갖는 화합물:
    Figure pct00681

    및 그의 모든 입체이성질체, 라세미 혼합물, 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화합물 및 다형체로서;
    여기서,
    A는
    Figure pct00682

    Figure pct00683
    또는
    Figure pct00684
    이고,
    L1은
    Figure pct00685
    이고,
    B는
    Figure pct00686

    인 것인, 화합물.
  25. 상기 항들 중 어느 한 항에 있어서, 하기로 구성된 군에서 선택된 화합물.
    Figure pct00687

    Figure pct00688

    Figure pct00689

    Figure pct00690

    Figure pct00691

    Figure pct00692

    Figure pct00693

    Figure pct00694

    Figure pct00695

    Figure pct00696

    Figure pct00697

    Figure pct00698

    Figure pct00699

    Figure pct00700

    Figure pct00701

    Figure pct00702

    Figure pct00703

    Figure pct00704
  26. 청구항 1 내지 청구항 25 중 어느 한 항에 있어서, 방사성핵종을 포함하는 화합물로서, 청구항 1에서 제외된 화합물은 제외되는 것인 화합물.
  27. 방사성핵종을 포함하는 청구항 1 내지 청구항 25 중 어느 한 항에 기재된 화합물을 포함하는 방사성약학적 제형으로서, 청구항 1에서 제외된 화합물은 제외되거나 제외되지 않는 것인, 방사성약학적 제형.
  28. 청구항 1 내지 청구항 25 중 어느 한 항에 기재된 화합물을 포함하는 약학적 조성물로서, 청구항 1에서 제외된 화합물은 제외되는 것인, 약학적 조성물.
  29. 청구항 28에 있어서, 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 더 포함하는 약학적 조성물.
  30. 아밀로이드 및/또는 아밀로이드-유사 단백질(amyloid-like protein)과 관련된 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조를 위한, 청구항 1 내지 청구항 25 중 어느 한 항에 기재된 화합물의 용도로서, 청구항 1에서 제외된 화합물은 제외되거나 제외되지 않는 것인 용도.
  31. 청구항 30에 있어서, 상기 질환은 신경 장애인 것인 용도.
  32. 청구항 31에 있어서, 상기 신경 장애는 알츠하이머병(AD), 루이 소체 치매(LBD), 다운 증후군, 아밀로이드증성 유전성 뇌출혈(네덜란드 타입), 괌 파킨슨-치매 복합증 또는 경도 인지 장애(MCI)인 것인 용도.
  33. 청구항 32에 있어서, 상기 신경 장애는 알츠하이머병인 것인 용도.
  34. 청구항 30에 있어서, 상기 질환은 진행성 핵상 마비, 다발성 경화증, 봉입체 근염(IBM), 크로이츠펠트-야콥 병, 파킨슨병, HIV-관련 치매, 근위축성 측삭경화증(ALS), 봉입체 근염(IBM), 성인 발병형 당뇨병, 노인성 심 아밀로이드증, 내분비계 종양, 녹내장, 안구 아밀로이드증, 원발성 망막 변성, 황반 변성(예컨대 연령 관련 황반 변성(AMD)), 시신경 드루젠, 시각 신경병증, 시신경염, 또는 격자 이영양증인 것인 용도.
  35. 아밀로이드 및/또는 아밀로이드-유사 단백질과 관련된 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하기 위한 방법으로서, 상기 치료를 필요로 하는 대상에게 청구항 1 내지 청구항 25 중 어느 한 항에 기재된 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하고, 청구항 1에서 제외된 화합물은 제외되거나 제외되지 않는 것인 방법.
  36. 청구항 35에 있어서, 상기 질환은 신경 장애인 것인 방법.
  37. 청구항 36에 있어서, 상기 신경 장애는 알츠하이머병(AD), 루이 소체 치매(LBD), 다운 증후군, 아밀로이드증성 유전성 뇌출혈(네덜란드 타입), 괌 파킨슨-치매 복합증 또는 경도 인지 장애(MCI)인 것인 방법.
  38. 청구항 37에 있어서, 상기 신경 장애는 알츠하이머병인 것인 방법.
  39. 청구항 35에 있어서, 상기 질환은 진행성 핵상 마비, 다발성 경화증, 봉입체 근염(IBM), 크로이츠펠트-야콥 병, 파킨슨병, HIV-관련 치매, 근위축성 측삭경화증(ALS), 봉입체 근염(IBM), 성인 발병형 당뇨병, 노인성 심 아밀로이드증, 내분비계 종양, 녹내장, 안구 아밀로이드증, 원발성 망막 변성, 황반 변성(예컨대 연령 관련 황반 변성(AMD)), 시신경 드루젠, 시각 신경병증, 시신경염, 또는 격자 이영양증인 것인 방법.
  40. 청구항 1 내지 청구항 25 중 어느 한 항에 있어서, 아밀로이드 및/또는 아밀로이드-유사 단백질과 관련된 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 화합물로서, 청구항 1에서 제외된 화합물은 제외되거나 제외되지 않는 것인 화합물.
  41. 청구항 40에 있어서, 상기 질환은 신경 장애인 것인 화합물.
  42. 청구항 41에 있어서, 상기 신경 장애는 알츠하이머병(AD), 루이 소체 치매(LBD), 다운 증후군, 아밀로이드증성 유전성 뇌출혈(네덜란드 타입), 괌 파킨슨-치매 복합증 또는 경도 인지 장애(MCI)인 것인 화합물.
  43. 청구항 42에 있어서, 상기 신경 장애는 알츠하이머병인 것인 화합물.
  44. 청구항 40에 있어서, 상기 질환은 진행성 핵상 마비, 다발성 경화증, 봉입체 근염(IBM), 크로이츠펠트-야콥 병, 파킨슨병, HIV-관련 치매, 근위축성 측삭경화증(ALS), 봉입체 근염(IBM), 성인 발병형 당뇨병, 노인성 심 아밀로이드증, 내분비계 종양, 녹내장, 안구 아밀로이드증, 원발성 망막 변성, 황반 변성(예컨대 연령 관련 황반 변성(AMD)), 시신경 드루젠, 시각 신경병증, 시신경염, 또는 격자 이영양증인 것인 화합물.
  45. 청구항 1 내지 청구항 25 중 어느 한 항에 기재된 화합물 및 임의로 하나 이상의 추가적인 생물학적 활성 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 희석제 및/또는 부형제를 포함하는 혼합물로서, 청구항 1에서 제외된 화합물은 제외되거나 제외되지 않는 것인 혼합물.
  46. 청구항 45에 있어서, 상기 추가적인 생물학적 활성 화합물은 아밀로이드증의 치료에 사용되는 화합물인 것인 혼합물.
  47. 청구항 45 또는 청구항 46에 있어서, 상기 추가적인 생물학적 활성 화합물은 항체, 백신, 산화성 스트레스에 대항하는 화합물, 항-세포사멸 화합물, 금속 킬레이터, DNA 손상 억제제, 예컨대 피렌제핀 및 대사산물, 3-아미노-1-프로판술폰산 (3APS), 1,3-프로판디술포네이트(1,3PDS), α-세크레타제 활성제, β- 및 γ-세크레타제 억제제, 타우 단백질, 신경전달물질, β-시트 브레이커, 아밀로이드 베타 제거(clearing)/고갈(depleting) 세포 성분에 대한 유인물질, 피로글루타메이트화(pyroglutamated) 아밀로이드 베타 3-42를 포함하는 N-말단 잘린 아밀로이드 베타의 억제제, 항-염증 분자, 또는 콜린에스테라아제 억제제(ChEIs), 예컨대 타크린, 리바스티그민, 도네페질, 및/또는 갈란타민, M1 작용제 및 임의의 아밀로이드 또는 타우 변형 약물 및 영양 보조제를 포함하는 기타 약물로 구성된 군에서 선택되는 것인 혼합물.
  48. 청구항 47에 있어서, 상기 추가적인 생물학적 활성 화합물은 콜린에스테라아제 억제제(ChEI)인 것인 혼합물.
  49. 청구항 47에 있어서, 상기 추가적인 생물학적 활성 화합물은 타크린(tacrine), 리바스티그민(rivastigmine), 도네페질(donepezil), 갈란타민(galantamine), 니아신(niacin) 및 메만틴(memantine)으로 구성된 군에서 선택되는 것인 혼합물.
  50. 청구항 45에 있어서, 상기 추가적인 생물학적 활성 화합물은 임의의 기능적으로 동등한 항체 또는 그 기능 부위(functional part)를 포함하는 항체, 특히 단일클론성 항체인 것인 혼합물.
  51. 청구항 50에 있어서, 상기 임의의 기능적으로 동등한 항체 또는 그 기능 부위를 포함하는 항체, 특히 단일클론성 항체는 아밀로이드 β에 결합하는 항체인 것인 혼합물.
  52. 청구항 50 또는 청구항 51에 있어서, 상기 임의의 기능적으로 동등한 항체 또는 그 기능 부위를 포함하는 항체, 특히 단일클론성 항체는, 아밀로이드 모노머성 및/또는 폴리머성 가용성 아밀로이드 펩티드와, 특히 β-아밀로이드 모노머성 펩티드, 예를 들어, Aβ 모노머성 펩티드 1-39; 1-40, 1-41, 또는 1-42, 및/또는 복수의 Aβ 모노머성 유닛을 포함하는 폴리머성 가용성 β-아밀로이드 펩티드와, 그 중에서도 특히 복수의 Aβ1-42 모노머성 유닛을 포함하는 Aβ1-42 모노머성 및/또는 Aβ 폴리머성 가용성 아밀로이드 펩티드와의 동시-인큐베이트(co-incubation)시, 항체가 Aβ 모노머의 고 분자량 폴리머성 피브릴(fibril) 또는 필라멘트(filament)로의 응집을 억제하고, 또한, 아밀로이드 모노머성 펩티드, 특히 β-아밀로이드 모노머성 펩티드, 예를 들어, Aβ 모노머성 펩티드 1-39; 1-40, 1-41 또는 1-42, 그 중에서도 특히 Aβ1-42 모노머성 펩티드의 응집에 의해 형성된, 미리형성된(preformed) 고분자량 폴리머성 아밀로이드 피브릴 또는 필라멘트와 동시-인큐베이트시, 미리 형성된 폴리머성 피브릴 또는 필라멘트를 해체할 수 있는 항체인 것인 혼합물.
  53. 청구항 50에 있어서, 상기 항체는 키메라 항체 또는 그 기능 부위이거나, 또는 인간화된 항체 또는 그 기능 부위인 것인 혼합물.
  54. 청구항 50에 있어서, 상기 항체는 하기 하이브리도마 세포주:
    a) DSM ACC2752로 각각 2005년 12월 01일 및 2005년 12월 09일자로 기탁된 FP 12H3;
    b) DSM ACC2750으로 각각 2005년 12월 01일 및 2005년 12월 09일자로 기탁된 FP 12H3-C2;
    c) DSM ACC2751로 각각 2005년 12월 01일 및 2005년 12월 09일자로 기탁된 FP 12H3-G2;
    d) DSM ACC2755로 2005년 12월 08일자로 기탁된 ET 7E3; 및
    e) DSM ACC2756으로 2005년 12월 08일자로 기탁된 EJ 7H3
    에 의해 제조된 항체의 특징적인 속성을 갖는 항체의 그룹에서 선택된 단일클론성 항체인 혼합물.
  55. 청구항 50에 있어서, 상기 항체는 하기 하이브리도마 세포주:
    a) DSM ACC2752로 각각 2005년 12월 01일 및 2005년 12월 09일자로 기탁된 FP 12H3;
    b) DSM ACC2750으로 각각 2005년 12월 01일 및 2005년 12월 09일자로 기탁된 FP 12H3-C2;
    c) DSM ACC2751로 각각 2005년 12월 01일 및 2005년 12월 09일자로 기탁된 FP 12H3-G2;
    d) DSM ACC2755로 2005년 12월 08일자로 기탁된 ET 7E3; 및
    e) DSM ACC2756으로 2005년 12월 08일자로 기탁된 EJ 7H3
    에 의해 제조된 항체의 그룹에서 선택된 단일클론성 항체인 혼합물.
  56. 청구항 50에 있어서, 상기 항체는 국제 출원 제PCT/US2007/073504호의 서열 번호 2 및 서열 번호 4에 기재된 경쇄 및 중쇄를 나타내는 인간화된 항체인 것인, 혼합물.
  57. 청구항 50에 있어서, 상기 항체는 국제 출원 제PCT/US2007/073504호의 서열 번호 1 및 서열 번호 3에 기재된 경쇄 가변 영역 및 중쇄 가변 영역을 나타내는 인간화된 항체인 것인, 혼합물.
  58. 청구항 45에 있어서, 상기 추가적인 생물학적 활성 화합물은, Aβ 펩티드의 N-말단 부위로부터의 복수의 연속적인 아미노산 잔기의 단일 또는 반복적 스트레치(stretch), 특히 13 내지 15의 연속적인 아미노산 잔기의 스트레치로 이루어진 Aβ 항원성 펩티드 단편인 것인, 혼합물.
  59. 청구항 58에 있어서, 상기 Aβ 항원성 펩티드 단편은 Aβ1-15 펩티드 항원인 것인, 혼합물.
  60. 청구항 58에 있어서, 상기 Aβ1-15 펩티드 항원은, 리포좀에서 재구성된 펩티드의 각각의 말단에서, 공유적으로 연결된 팔미토일 잔기들, 특히 2 내지 4, 보다 특히 4개의 잔기들에 의해 변형된 팔미토일화된(palmitoylated) Aβ1-15 펩티드 항원인 것인, 혼합물.
  61. 청구항 45 내지 청구항 60 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 및/또는 상기 추가적인 생물학적 활성 화합물은 치료적 유효량으로 존재하는 것인, 혼합물.
  62. 하기 단계:
    (a) 아밀로이드 단백질을 함유하는 것으로 의심되는 샘플 또는 특정 신체 부위 또는 신체 영역을 청구항 1 내지 청구항 25 중 어느 한 항에 기재된 화합물과 접촉시키는 단계로서, 청구항 1에서 제외된 화합물은 제외되거나 제외되지 않는 것인 단계;
    (b) 상기 화합물을 상기 아밀로이드 단백질에 결합하도록 허용하는 단계;
    (c) 상기 단백질에 부착된 화합물을 검출하는 단계; 및
    (d) 임의로, 상기 아밀로이드 단백질과 결합한 화합물의 존재 또는 부존재를, 상기 샘플 또는 특정 신체 부위 또는 신체 영역 내의 아밀로이드 단백질의 존재 또는 부존재와 서로 관련시키는 단계
    를 포함하는, 샘플 또는 환자에서 아밀로이드-관련 질환 또는 병태의 진단을 위한 데이터를 수집하는 방법.
  63. 하기 단계:
    (a) 조사 중인 조직 및/또는 체액을 대표하는 샘플을 제공하는 단계;
    (b) 청구항 1 내지 청구항 25 중 어느 한 항에 기재된 화합물로 아밀로이드 단백질의 존재에 대해 상기 샘플을 테스트하는 단계로서, 청구항 1에서 제외된 화합물은 제외되거나 제외되지 않는 것인 단계;
    (c) 상기 아밀로이드 단백질에 결합된 화합물의 양을 측정하는 단계; 및
    (d) 상기 조직 및/또는 체액 내의 플라크 부하(burden)을 계산하는 단계
    를 포함하는 조직 및/또는 체액 내 아밀로이드형성 플라크 부하의 정도를 측정하는 방법.
  64. 청구항 63에 있어서, 상기 단계 (c)에서의 측정은, 상기 아밀로이드 단백질과 결합한 화합물의 존재 또는 부존재를, 아밀로이드 단백질의 존재 또는 부존재와 서로 관련시키도록 수행되는 것인, 아밀로이드형성 플라크 부하의 정도를 측정하는 방법.
  65. 하기 단계:
    (a) 아밀로이드 단백질을 함유하는 것으로 의심되는 샘플 또는 특정 신체 부위 또는 신체 영역을 청구항 1 내지 청구항 25 중 어느 한 항에 기재된 화합물과 접촉시키는 단계로서, 청구항 1에서 제외된 화합물은 제외되거나 제외되지 않고, 상기 화합물은 상기 아밀로이드 단백질에 특이적으로 결합하는 것인 단계;
    (b) 상기 화합물이 상기 아밀로이드 단백질에 결합하도록 허용하여 화합물/단백질 복합체를 형성하는 단계;
    (c) 상기 화합물/단백질 복합체의 형성을 검출하는 단계;
    (d) 임의로, 상기 화합물/단백질 복합체의 존재 또는 부존재를 상기 샘플 또는 특정 신체 부분 또는 신체 영역 내의 아밀로이드 단백질의 존재 또는 부존재와 서로 관련시키는 단계; 및
    (e) 임의로, 상기 화합물/단백질 복합체의 양을 정상의 대조군 값에 비교하는 단계
    를 포함하는, 샘플 내 또는 인 시투(in situ)에서 아밀로이드 단백질에 대한 청구항 1 내지 청구항 25 중 어느 한 항에 기재된 화합물의 특이적 결합을 검출하는 것을 포함하고, 청구항 1에서 제외된 화합물은 제외되거나 제외되지 않는 것인, 환자에서 아밀로이드-관련 질환 또는 병태에 대한 소인(predisposition)을 측정하기 위한 데이터를 수집하는 방법.
  66. 하기 단계:
    (a) 아밀로이드 단백질을 함유하는 것으로 의심되는 샘플 또는 특정 신체 부위 또는 신체 영역을 청구항 1 내지 청구항 25 중 어느 한 항에 기재된 화합물과 접촉시키는 단계로서, 청구항 1에서 제외된 화합물은 제외되거나 제외되지 않고, 상기 화합물은 상기 아밀로이드 단백질에 특이적으로 결합하는 것인 단계;
    (b) 상기 화합물이 상기 아밀로이드 단백질에 결합하도록 허용하여 화합물/단백질 복합체를 형성하는 단계;
    (c) 상기 화합물/단백질 복합체의 형성을 검출하는 단계;
    (d) 임의로, 상기 화합물/단백질 복합체의 존재 또는 부존재를 상기 샘플 또는 특정 신체 부분 또는 신체 영역 내의 아밀로이드 단백질의 존재 또는 부존재와 서로 관련시키는 단계; 및
    (e) 임의로, 상기 화합물/단백질 복합체의 양을 정상의 대조군 값에 비교하는 단계
    를 포함하는, 항체 또는 백신 조성물로 치료한 후 환자에서 최소 잔류 질환(minimal residual disease)을 모니터링하기 위한 데이터를 수집하는 방법.
  67. 하기 단계:
    (a) 아밀로이드 단백질을 함유하는 것으로 의심되는 샘플 또는 특정 신체 부위 또는 신체 영역을 청구항 1 내지 청구항 25 중 어느 한 항에 기재된 화합물과 접촉시키는 단계로서, 청구항 1에서 제외된 화합물은 제외되거나 제외되지 않고, 상기 화합물은 상기 아밀로이드 단백질에 특이적으로 결합하는 것인 단계;
    (b) 상기 화합물이 상기 아밀로이드 단백질에 결합하도록 허용하여 화합물/단백질 복합체를 형성하는 단계;
    (c) 상기 화합물/단백질 복합체의 형성을 검출하는 단계;
    (d) 임의로, 상기 화합물/단백질 복합체의 존재 또는 부존재를 상기 샘플 또는 특정 신체 부분 또는 신체 영역 내의 아밀로이드 단백질의 존재 또는 부존재와 서로 관련시키는 단계; 및
    (e) 임의로, 상기 화합물/단백질 복합체의 양을 정상의 대조군 값에 비교하는 단계
    를 포함하는, 항체 또는 백신 조성물로 치료되는 환자의 반응성을 예측하기 위한 데이터를 수집하는 방법.
  68. 청구항 1 내지 청구항 25 중 어느 한 항에 기재된 화합물을 포함하는, 아밀로이드-관련 질환 또는 병태의 검출 및/또는 진단을 위한 테스트 키트로서, 청구항 1에서 제외된 화합물은 제외되거나 제외되지 않는 것인, 테스트 키트.
  69. 청구항 68에 있어서, 청구항 1 내지 청구항 25 중 어느 한 항에 기재된 하나 이상의 화합물을 보유하는 용기 및 아밀로이드 단백질에 결합시켜 화합물/단백질 복합체를 형성하고 상기 화합물/단백질 복합체의 형성을 검출하여, 상기 화합물/단백질 복합체의 존재 또는 부존재를 상기 아밀로이드 단백질의 존재 또는 부존재와 서로 관련시키는 것을 목적으로 하는 상기 화합물의 사용을 위한 사용설명서를 포함하는 테스트 키트로서, 청구항 1에서 제외된 화합물은 제외되거나 제외되지 않는 것인, 테스트 키트.
  70. 시각계의 조직에서의 병리학적 이상/변화와 관련된, 특히 시각계의 조직에서의 아밀로이드-베타-관련 병리학적 이상/변화와 관련된 안구 질환 또는 병태의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 청구항 1 내지 청구항 25 중 어느 한 항에 기재된 화합물의 용도로서, 청구항 1에서 제외된 화합물은 제외되거나 제외되지 않는 것인 용도.
  71. 청구항 70에 있어서, 상기 안구 질환 또는 병태는, 신경 분해, 피질 시각 결손, 녹내장, 베타-아밀로이드 침착에 기인한 백내장, 안구 아밀로이드증, 원발성 망막 변성, 황반 변성, 예를 들어 연령-관련 황반 변성, 시신경 드루젠, 시각 신경병증, 시신경염, 및 격자 이영양증으로 구성된 군에서 선택된 것인 용도.
  72. 청구항 1 내지 청구항 25 중 어느 한 항에 기재된 화합물의 유효량을 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 시각계의 조직에서의 병리학적 이상/변화와 관련된, 특히 시각계의 조직에서의 아밀로이드-베타-관련 병리학적 이상/변화와 관련된 안구 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법으로서, 청구항 1에서 제외된 화합물은 제외되거나 제외되지 않는 것인 방법.
  73. 청구항 72에 있어서, 상기 안구 질환 또는 병태는, 신경 분해, 피질 시각 결손, 녹내장, 베타-아밀로이드 침착에 기인한 백내장, 안구 아밀로이드증, 원발성 망막 변성, 황반 변성, 예를 들어 연령-관련 황반 변성, 시신경 드루젠, 시각 신경병증, 시신경염, 및 격자 이영양증으로 구성된 군에서 선택된 것인 방법.
  74. 청구항 1 내지 청구항 25 중 어느 한 항에 있어서, 시각계의 조직에서의 병리학적 이상/변화와 관련된, 특히 시각계의 조직에서의 아밀로이드-베타-관련 병리학적 이상/변화와 관련된 안구 질환 또는 병태의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화합물로서, 청구항 1에서 제외된 화합물은 제외되거나 제외되지 않는 것인 화합물.
  75. 청구항 74에 있어서, 상기 안구 질환 또는 병태는, 신경 분해, 피질 시각 결손, 녹내장, 베타-아밀로이드 침착에 기인한 백내장, 안구 아밀로이드증, 원발성 망막 변성, 황반 변성, 예를 들어 연령-관련 황반 변성, 시신경 드루젠, 시각 신경병증, 시신경염, 및 격자 이영양증으로 구성된 군에서 선택된 것인 화합물.
  76. 청구항 1 내지 청구항 25 중 어느 한 항에 있어서, 단백질 응집을 억제하는데 사용하기 위한, 특히 Aβ1-42 응집, 타우 응집 또는 알파-시누클레인 응집을 억제하는데 사용하기 위한 화합물로서, 청구항 1에서 제외된 화합물은 제외되거나 제외되지 않는 것인 화합물.
  77. (a) β-아밀로이드 플라크 로드를 감소, 및/또는 (b) β-아밀로이드 플라크의 형성을 억제 및/또는 (c) 환자의 뇌에서 아밀로이드 로드의 증가를 지연시키기 위한 약제의 제조를 위한, 청구항 1 내지 청구항 25 중 어느 한 항에 기재된 화합물의 용도로서, 청구항 1에서 제외된 화합물은 제외되거나 제외되지 않는 것인 용도.
  78. 청구항 1 내지 청구항 25 중 어느 한 항에 기재된 화합물의 유효량을 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, (a) β-아밀로이드 플라크 로드를 감소, 및/또는 (b) β-아밀로이드 플라크의 형성을 억제, 및/또는 (c) 환자의 뇌에서 아밀로이드 로드의 증가를 지연시키는 방법으로서, 청구항 1에서 제외된 화합물은 제외되거나 제외되지 않는 것인 방법.
  79. 청구항 1 내지 청구항 25 중 어느 한 항에 있어서, (a) β-아밀로이드 플라크 로드를 감소, 및/또는 (b) β-아밀로이드 플라크의 형성을 억제, 및/또는 (c) 대상의 뇌에서 아밀로이드 로드의 증가를 지연시키는데 사용하기 위한 화합물로서, 청구항 1에서 제외된 화합물은 제외되거나 제외되지 않는 것인 화합물.
  80. 청구항 77의 용도, 청구항 78의 방법 또는 청구항 79의 화합물에 있어서, β-아밀로이드 플라크 로드를 감소, β-아밀로이드 플라크의 형성을 억제 및/또는 아밀로이드 로드의 증가를 지연시키는 것은, 뇌에서 β-아밀로이드 플라크의 형성 및 침착에 의해 유발되거나 또는 이와 관련된 질환 또는 병태의 영향의 감소 및/또는 개선을 가져오는 것인 용도, 방법, 또는 화합물.
  81. 기억 장애(memory impairment)로 고통받는 대상의 인지 기억 능력을 유지 또는 증가시키기 위한 약제의 제조를 위한, 청구항 1 내지 청구항 25 중 어느 한 항에 기재된 화합물의 용도로서, 청구항 1에서 제외된 화합물은 제외되거나 제외되지 않는 것인 용도.
  82. 청구항 1 내지 청구항 25 중 어느 한 항에 기재된 화합물의 유효량을 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 기억 장애로 고통받는 대상의 인지 기억 능력을 유지 또는 증가시키는 방법으로서, 청구항 1에서 제외된 화합물은 제외되거나 제외되지 않는 것인 방법.
  83. 청구항 1 내지 청구항 25 중 어느 한 항에 있어서, 기억 장애로 고통받는 대상의 인지 기억 능력을 유지 또는 증가시키는데 사용하기 위한 화합물로서, 청구항 1에서 제외된 화합물은 제외되거나 제외되지 않는 것인 화합물.
  84. 청구항 30의 용도, 청구항 35의 방법 또는 청구항 40의 화합물에 있어서, 아밀로이드-관련 병태가 인지 기억 능력의 손실을 특징으로 하는 것인 용도, 방법, 또는 화합물.
  85. 청구항 84에 있어서, 인지 기억 능력의 손실을 특징으로 하는 상기 아밀로이드-관련 병태의 치료가 인지 기억 능력의 보유의 증가를 가져오는 것인, 용도, 방법, 또는 화합물.
  86. 청구항 84에 있어서, 인지 기억 능력의 손실을 특징으로 하는 상기 아밀로이드-관련 병태의 치료가 인지 기억 능력의 완전한 복원을 가져오는 것인, 용도, 방법, 또는 화합물.
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E902 Notification of reason for refusal
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E601 Decision to refuse application
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E902 Notification of reason for refusal
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X701 Decision to grant (after re-examination)
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