RU2678987C2 - Пептид для лечения болезни альцгеймера - Google Patents
Пептид для лечения болезни альцгеймера Download PDFInfo
- Publication number
- RU2678987C2 RU2678987C2 RU2017115294A RU2017115294A RU2678987C2 RU 2678987 C2 RU2678987 C2 RU 2678987C2 RU 2017115294 A RU2017115294 A RU 2017115294A RU 2017115294 A RU2017115294 A RU 2017115294A RU 2678987 C2 RU2678987 C2 RU 2678987C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- tetrapeptide
- disease
- donepezil
- alzheimer
- activity
- Prior art date
Links
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 title claims abstract description 58
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 25
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 68
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 44
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 abstract description 7
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 abstract description 4
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 abstract description 4
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 abstract description 4
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 56
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 45
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 40
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 38
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 38
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 28
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 21
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 description 19
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 15
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 15
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 13
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 12
- 238000011160 research Methods 0.000 description 12
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102100033639 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 9
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 9
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 9
- 208000027534 Emotional disease Diseases 0.000 description 8
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 8
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 8
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 7
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 7
- 230000003496 anti-amnesic effect Effects 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 102000016938 Catalase Human genes 0.000 description 6
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 229940118019 malondialdehyde Drugs 0.000 description 6
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 6
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 6
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 5
- 206010054089 Depressive symptom Diseases 0.000 description 5
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 4
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 4
- WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N Malondialdehyde Chemical compound O=CCC=O WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006851 antioxidant defense Effects 0.000 description 4
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 4
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 230000003137 locomotive effect Effects 0.000 description 4
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000036632 Brain mass Diseases 0.000 description 3
- 108010053652 Butyrylcholinesterase Proteins 0.000 description 3
- 102100032404 Cholinesterase Human genes 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108010064539 amyloid beta-protein (1-42) Proteins 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 3
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 3
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 3
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 3
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 3
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 3
- 210000003568 synaptosome Anatomy 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003914 Cholinesterases Human genes 0.000 description 2
- 108090000322 Cholinesterases Proteins 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 2
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 2
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 210000002932 cholinergic neuron Anatomy 0.000 description 2
- 229940048961 cholinesterase Drugs 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 2
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 2
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 2
- 230000003370 grooming effect Effects 0.000 description 2
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000000936 membranestabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000001067 neuroprotector Effects 0.000 description 2
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 description 2
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 2
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 2
- 230000016978 synaptic transmission, cholinergic Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010015776 Glucose oxidase Proteins 0.000 description 1
- 239000004366 Glucose oxidase Substances 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- 102000012750 Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010090054 Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- 108010043958 Peptoids Proteins 0.000 description 1
- 238000003646 Spearman's rank correlation coefficient Methods 0.000 description 1
- 239000000219 Sympatholytic Substances 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000001171 adenosinetriphosphoric effect Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical class O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 230000007791 alzheimer disease like pathology Effects 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 108010064397 amyloid beta-protein (1-40) Proteins 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 238000002306 biochemical method Methods 0.000 description 1
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 230000023852 carbohydrate metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000021256 carbohydrate metabolism Nutrition 0.000 description 1
- 210000001168 carotid artery common Anatomy 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000718 cholinopositive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000010219 correlation analysis Methods 0.000 description 1
- 230000003436 cytoskeletal effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 230000009189 diving Effects 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 210000001951 dura mater Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 108010016473 ethyl phenylacetyl-Pro-Gly Proteins 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 238000011990 functional testing Methods 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000009395 genetic defect Effects 0.000 description 1
- 229940116332 glucose oxidase Drugs 0.000 description 1
- 235000019420 glucose oxidase Nutrition 0.000 description 1
- 230000000848 glutamatergic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 230000001744 histochemical effect Effects 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000030214 innervation Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 201000011475 meningoencephalitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 1
- 230000009486 mnemonic function Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000006422 monoaminergic transmission Effects 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- PJNSMUBMSNAEEN-CQSZACIVSA-N noopept Chemical compound CCOC(=O)CNC(=O)[C@H]1CCCN1C(=O)CC1=CC=CC=C1 PJNSMUBMSNAEEN-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000012346 open field test Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 108010091748 peptide A Proteins 0.000 description 1
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005502 peroxidation Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009145 protein modification Effects 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000010972 statistical evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000000948 sympatholitic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003478 temporal lobe Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940048102 triphosphoric acid Drugs 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1019—Tetrapeptides with the first amino acid being basic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/06—Tripeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/07—Tetrapeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/081—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing O or S as heteroatoms, e.g. Cys, Ser
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0815—Tripeptides with the first amino acid being basic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0815—Tripeptides with the first amino acid being basic
- C07K5/0817—Tripeptides with the first amino acid being basic the first amino acid being Arg
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/1013—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing O or S as heteroatoms, e.g. Cys, Ser
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии, и может быть использовано для терапии болезни Альцгеймера. Предложено применение пептида общей формулы ацетил-D-LYS-Lys-ARG-ARG-амид для лечения болезни Альцгеймера. Использование изобретения позволяет достичь устойчивого ноотропного эффекта на скополамин-индуцированной модели болезни Альцгеймера. 8 табл., 14 ил., 3 пр.
Description
Изобретение относится к области биохимии, конкретно к новому биологически активному соединению - пептиду, обладающему лечебным действием против нарушений деятельности головного мозга, таких как болезнь Альцгеймера, и может быть использовано для создания препарата для терапии подобных заболеваний.
Под антидепрессантами понимаются психотропные лекарственные средства, применяемые для лечения депрессии, оказывая влияние на уровень нейромедиаторов, в частности серотонина, норадреналина и дофалина, улучшая настроение пациента, уменьшая тоску, вялость, напряжение и т.п. [wikpendia.org/wik/антидепрессанты]. При этом, поддерживая уровень серотонина, некоторые антидепрессанты способны за счет замедления процессов образования бляшек в головном мозге способствовать улучшению состояния больных болезнью Альцгеймера, особенно перенесших инсульт [http:www.patronage.ru/news].
Болезнь Альцгейметра (БА) представляет собой тяжелое нейродегенеративное заболевание, приводящее к потере памяти, психическим расстройствам и неизбежной смерти. Ее главным отличительным патологическим признаком является развитие изменений цитоскелета в некоторых восприимчивых нейронах. Данные изменения не происходят неизбежно в процессе старения, но если заболевание началось, то спонтанное выздоровление или ремиссии не наблюдаются. Первоначальные изменения коры головного мозга, описанные далее ниже, развиваются в слабо миелинизированной трансэнторинальной области медиальной височной доли. Затем деструктивный процесс развивается по прогнозируемому типу по мере его распространения на другие области коры головного мозга. Локализация образующих сплетение нейронов и тяжесть изменений позволяют дифференцировать шесть стадий в прогрессировании заболевания от I-II стадий, которые клинически не проявляются, до V-VI стадий, которые обозначают полное развитие БА. У относительно небольшого числа пациентов проявляются особенно ранние изменения, указывающие на то, что пожилой возраст не является необходимым условием развития поражений. Соответственно БА является, таким образом, связанным с возрастом, но не зависимым от возраста заболеванием. Относительно причины и механизма развития БА в настоящее время существует ряд теорий, многие из которых связаны с генетическими дефектами.
В настоящее время в медицинской практике применяют препараты для симптоматического лечения БА методами компенсаторной терапии. Использование этих препаратов позволяет в некоторой мере задержать процесс прогрессирования болезни, но не излечить ее.
Наиболее широко применяемым классом препаратов являются ингибиторы холинэстераз (ИХЭ) [Watkins, Р.В. et all. J. Am. Med. Assoc. 1994. V. 271. P. 992-998]. ИХЭ увеличивают время действия нейромедиатора ацетилхолина на постсинаптические рецепторы, что ведет к увеличению холинергической иннервации. Однако, эффективность применения ИХЭ существенно снижается на поздних стадиях БА. Кроме того их применение характеризуются достаточно высокой токсичностью и рядом других негативных побочных эффектов.
Известно применение для симптоматического лечения БА мемантина, модулятора глутаматэргической системы [Raina P. at all // Ann. Intern. Med. 2008. V. 148 (5). P. 379-397]. Наилучшие результаты дает его использование у больных с мягкой и умеренной деменцией альцгеймеровскоготипа. Однако препарат не обеспечивает полного излечивания БА. В частности, недостатки компенсаторной терапии связаны стем то, что разрабатываемые внутри данного направления методы не воздействуют на механизм развития БА. Поэтому интенсивные исследования ведутся по поиску лекарств для радикальной терапии БА, способные не только компенсировать симптоматические нарушения, но и излечивать заболевание.
Одна из современных гипотез предполагает, что пептиды β-амилоидного ряда (βА), в частности βА-(1-42), в результате нарушения обменных процессов способны образовывать скопления в центральной нервной системе в виде амилоидных бляшек, что приводит к разрушению мозговой ткани [Hardy J., Selkoe D.J. The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease: progress and problems on the road to therapeutics. Science. 2002. V. 297 (5580). P. 353-356]. В связи с этим, в последние годы активно разрабатываются иммунотерапевтические методы предотвращения развития БА, направленные на коррекцию содержания βА в организме. Инъекции препаратами на основе βА вызывают образование специфических антител, которые способствуют удалению βА из мозга [Shenk D., Barbour R., Dunn W. Immunization with amyloid-β attenuates Alzheimer-disease-like pathology in the PDAPP mouse. // Nature. 1999. V. 400(6740). P. 173-177]. Ведущими западными фирмами разработан ряд препаратов [www.affi-ris.com/press_releases/press_release_mimoVAX_dec_11_06.pdf; www.clini-cal-tri-als.gov/ct2/show/NCT00411580], однако, ни один из них не прошел успешно клинические испытания. Исследования были приостановлены в связи с тем, что у 6% пациентов, которые получали инъекцию бета-амилоида, обнаружился асептический менингоэнцефалит [Shenk D. Amyloid-β immunotherapy for Alzheimer's disease: the end of the beginning. // Nat. Rev. Neurosci. 2002. V. 3 (10). P. 824-828; Senior K. Dosing in Phasell trial of Alzheimer's vaccine suspended. Lancet. Neurol. 2002. V. 1 (1). P. 3]. Данные результаты ставят под сомнение безопасность использования препаратов на основе βА в качестве иммунотерапевтических средств.
Вместе с тем, установлено, что структурные и гистопатологические изменения, наблюдаемых в мозге заболевших БА, представляют собой нейрофибриллярные пучки и отложения амилоида. Предполагают, что связывание рецептора конечных продуктов гликозилирования с амилоидом способствует проникновению последнего через гематоэнцефалический барьер центральной нервной системы и накоплению в виде амилоидных бляшек - основной причины болезни Альцгеймера [Leclerc Е., Sturchler Е., Vetter S. The S100B/RAGE Axis in Alzheimer's Disease. Cardiovasc. Psychi-atry Neurol. 2010. V. 2010. P. 1-11]. Главным компонентом наиболее распространенных амилоидных нейритных бляшек является пептид из 40-42 аминокислот, называемый амилоидным пептидом Аβ4 (Price, D.L. andall, Drug Development Research (1985) 5:59-68).
Амилоидный пептид A(34 представляет собой полипептид, который образуется в результате протеолиза мембранных гликопротеинов, обозначаемых белками-предшественниками амилоидного пептида Аβ4 (βАРР). Данные белки-предшественники амилоидного пептида, состоят из от 695 до 770 аминокислот, причем все они кодируются одним и тем же геном.
Идентифицировано два главных варианта амилоидного пептида Аβ4 - пептидыAβ40 и Aβ42, содержащие 40 и 42 аминокислоты, соответственно, которые характеризуются различным тканевым распределением как в физиологических, так и в патологических условиях. Вариант из 42 аминокислот является преобладающей формой в амилоидных бляшках, локализованных в мозге больных БА.В заявке WO 9927944 описано лечение БА путем введения больному пептида Аβ42, однако клинические испытания у 360 больных с диагнозом средней и умеренной БА, при которых амилоидный пептид Аβ42 был использован в качестве антигена, были прекращены после сообщения об энцефалите у некоторых больных [Scrip Daily Online, 25 Feb 2002, S007455320, The Scientist 16[7]: 22, April 1, 2002].
Среди других пептидов, предлагаемых для лечения БА, следует отметить пептиды, разработанные ИБХ РАН и состоящие из последовательности аминокислот Glu-Trp-Asp-Leu-Val-Gly-Ile-Pro-Gly-Lys-Arg-Ser-Glu-Arg-Phe-Tyr-Glu-Cys-Cys-Lys-Glu [RU 2372355, 2009] nAla-Trp-Lys-Val-Leu-Ser-Pro-Gln-Gly-Gly-Gly-Pro-Trp-Asp-Ser-Val-Ala [RU 2558242, 2015]. Последний может рассматриваться как ближайший аналог по отношению к заявляемому средству. Препарат показал эффективность при воздействии на поведение экспериментальных животных, однако его действие не-достаточно эффективно.
Заявляемое изобретение решает задачу расширения ассортимента препаратов, обладающих лечебным действием против болезни Альцгеймера, в частности, создание препарата, обладающего лечебным действием на больных болезнью Альцгеймера.
Поставленная задача решается за счет применения пептида общей формулы ацетил- D-LYS-LYS-ARG-ARG-амид.
Проведенные исследования показали, что пептид проявляет нормализующую активность на модели БА у крыс, что обусловлено его уникальными первичной структурой и пространственным строением вследствие присутствия аминокислотных остатков в различных стереоконфигурациях.
Тетрапептид получали стандартной технологией пептидного синтеза на твердой фазе [J.M. Stewardand, J.D. Young, "Solid Phase Peptide Synthe-sis", W.H. Freeman Co., San Francisco, 1969] с последующим отщеплением защитных групп и очисткой конечного продукта.
Для синтеза пептида в реакционный сосуд загружали 0.2 г аминополимера в 10 мл диметилформамида. Пептидную цепь далее наращивали с С-конца по программе, приведенной в таблице 1.
При положительном нингидриновом тесте, повторяли конденсацию, начиная с п. 3. Полученный пептидил-полимер обрабатывали безводным фтористым водородом и выделяли грубый продукт в соответствии с программой, приведенной в таблице 2.
Полученные грубые продукты подвергали очистке обращенно-фазовой высокоэффективной хроматографией на колонке С18 Nova Pack, 19×300 мм, 300А° в градиенте 2-50% ацетонитрила в 0.1% трифторуксусной кислоте. Содержание пептида - по данным оптической плотности - составляло 99,5%. Аминокислотный состав пептида и его молекулярная масса соответствовали теоретическим.
Структура и гомогенность полученного пептида была подтверждена данными высокоэффективной жидкостной хроматографии, аминокислотного и масс-спектрального анализов.
Свойства тетрапептида иллюстрируются следующими графическими материалами.
На фиг. 1 показано влияние тетрапептида и препарата сравнения донепезила на активность ацетилхолинэстеразы в синаптосомах головного мозга крыс с моделью болезни Альцгеймера. Антиамнестическая активность тетрапептида и донепезила показана на 1-е и 10-е сутки после курса терапии крыс с моделью болезни Альцгеймера (тест «условный рефлекс пассивного избегания»). 1 - донепезил в дозе 1 мг/кг; 2-тетрапептида в дозе 0,1 мг/кг.
На фиг. 2 показано влияние тетрапептида и препарата сравнения донепезила на количество крыс с моделью болезни Альцгеймера, достигших критерия обученности условному рефлексу пассивного избегания на 1-е и 10-е сутки после терапии. (Статистически значимые различия (р>0,05): * - с группой контроля, ^ - с группой патологии.) 1-донепезил в дозе 1 мг/кг, 2-тетрапептидв дозе 0,1 мг/кг, 3 - контроль, 4 - патология,
На фиг. 3 показано влияние тетрапептида и препарата сравнения донепезила на коэффициент массы головного мозга крыс с моделью болезни Альцгеймера. 1 - донепезил в дозе 1 мг/кг, 2 - тетрапептида в дозе 0,1 мг/кг, 3 - контроль, 4 - патология,
На фиг. 4 показано влияние тетрапептида и препарата сравнения донепезила на артерио-венозную разницу содержания глюкозы в крови церебрального бассейна крыс с моделью болезни Альцгеймера. 1-донепезил в дозе 1 мг/кг, 2-тетрапептидв дозе 0,1 мг/кг, 3-контроль, 4-патология,
На фиг. 5 показано влияние тетрапептида и препарата сравнения донепезила на уровень АТФ в головном мозге крыс с моделью болезни Альцгеймера. 1 - донепезил в дозе 1 мг/кг, 2 - тетрапептид в дозе 0,1 мг/кг, 3 - контроль, 4 - патология. Статистически значимые различия (р>0,05): * - с группой контроля, ^ - с группой патологии, ® - с группой донепезила.
На фиг. 6 показано влияние тетрапептида и препарата сравнения донепезила на уровень серотонина в головном мозге крыс с моделью болезни Альцгеймера. 1 - донепезил в дозе 1 мг/кг, 2 - КК-1 в дозе 0,1 мг/кг, 3 - контроль, 4 - патология. Статистически значимые различия (р>0,05): * - с группой контроля, ^ - с группой патологии, ® - с группой донепезила.
На фиг. 7 показано влияние тетрапептида и препарата сравнения донепезила на содержание малонового диальдегида в головном мозге крыс с моделью болезни Альцгеймера. 1 - донепезил в дозе 1 мг/кг, 2 - тетрапептид в дозе 0,1 мг/кг, 3 - контроль, 4 - патология Статистически значимые различия (р>0,05): * - с группой контроля, ^ - с группой патологии, ® - с группой донепезила.
На фиг. 8 показано влияние тетрапептида и препарата сравнения донепезила на содержание восстановленного глутатиона в головном мозге крыс с моделью болезни Альцгеймера. 1 - донепезил в дозе 1 мг/кг, 2 - тетрапептид в дозе 0,1 мг/кг, 3 - контроль, 4 - патология. Статистически значимые различия (р>0,05): * - с группой контроля, ^ - с группой патологии, ® - с группой донепезила.
На фиг. 9 показано влияние тетрапептида и препарата сравнения донепезила на активность супероксиддисмутазы в головном мозге крыс с моделью болезни Альцгеймера. 1 - донепезил в дозе 1 мг/кг, 2 - тетрапептидв дозе 0,1 мг/кг, 3 - контроль, 4 - патология. Статистически значимые различия (р>0,05): * - с группой контроля, ^ - с группой патологии, ® - с группой донепезила.
На фиг. 10 показано влияние тетрапептида и препарата сравнения донепезила на активность каталазы в головном мозге крыс с моделью болезни Альцгеймера. 1 - донепезил в дозе 1 мг/кг, 2 - тетрапептидв дозе 0,1 мг/кг, 3 - контроль, 4 - патология. Статистически значимые различия (р>0,05): * - с группой контроля, ^ - с группой патологии, ® - с группой донепезила.
На фиг. 11 показано влияние тетрапептида и препарата сравнения донепезила на содержание ацетилхолина в гомогенате головного мозга крыс с моделью болезни Альцгеймера. 1 - донепезил в дозе 1 мг/кг, 2 - тетрапептидв дозе 0,1 мг/кг, 3 - контроль, 4 - патология Статистически значимые различия (р>0,05): * - с группой контроля, ^ - с группой патологии, ® - с группой донепезила.
На фиг. 12 показано влияние тетрапептида и препарата сравнения донепезила на активность ацетилхолинэстеразы в синаптосомах головного мозга крыс с моделью болезни Альцгеймера. 1 - донепезил в дозе 1 мг/кг, 2 - тетрапептидв дозе 0,1 мг/кг, 3 - контроль, 4 - патология Статистически значимые различия (р>0,05): * - с группой контроля, ^ - с группой патологии, ® - с группой донепезила.
На фиг. 13 показано влияние тетрапептида и препарата сравнения донепезила на активность ацетилхолинэстеразы в гомогенате целого головного мозга крыс с моделью болезни Альцгеймера. 1 - донепезил в дозе 1 мг/кг, 2 - тетрапептидв дозе 0,1 мг/кг, 3 - контроль, 4 - патология Статистически значимые различия (р>0,05): * - с группой контроля, ^ - с группой патологии, ® -с группой донепезила.
На фиг. 14 показано влияние тетрапептида и препарата сравнения донепезила на активность бутирилхолинэстеразы в гомогенате целого головного мозга крыс с моделью болезни Альцгеймера. 1 - донепезил в дозе 1 мг/кг, 2 - тетрапептидв дозе 0,1 мг/кг, 3 - контроль, 4 - патология. Статистически значимые различия (р>0,05): * - с группой контроля, ^ - с группой патологии, ® - с группой донепезила.
Промышленная применимость иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. Моделирование скополамин-индуцированной болезни Альцгеймера.
Использовали белых рандомбредных половозрелых крыс-самцов массой 200-240 г. Формировали группы животных по 7 особей в каждой. 1-я группа - «Контроль», 2-я - «Патология», 3-я - «Препарат сравнения», 4-6-я - «Нейропептиды».
Скополамин вводили животным всех групп кроме группы контроля в/б в дозе 1 мг/кг ежедневно один раз в сутки на протяжении 27 дней. С 28 дня в течение 10 суток животным групп 2 и 3 вводили, соответственно, препарат сравнения и исследуемый препарат. Препараты вводили ежедневно 1 раз в сутки.
В качестве препарата сравнения использован ингибитор АХЭ, внесенный в протоколы оказания медицинской помощи больным с БА России, США и стран ЕС - донепезил, который вводили в/ж в дозе 1 мг/кг. Тетрапептиды вводили и/н в дозе 0,1 мг/кг. Животные группы патологии и/н и в/ж получали 0,9% раствор натрия хлорида в качестве плацебо.
После курсовой терапии препаратами оценивали функциональное состояние ЦНС животных по тестам открытого поля (ОП), экстраполяционного избавления (ЭИ) и условного рефлекса пассивного избегания (УРПИ) [Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / Под ред. докт. мед. наук А.Н. Миронова. - Часть первая. - М.: Гриф и К, 2012. - 944 с.; Methods of behavior analysis in neuroscience - London, New York, Washington: CRCPress, 2001. - 329 c.], a также плавательного теста Порсолта (ПТП) [Methods of behavior analysis in neuroscience - London, New York, Washington: CRCPress, 2001. - 329 c.; Porsolt R.D. Depression: A new animal model sensitive to antidepressant treatments / R.D. Porsolt, M. LePichon, M. Oalfre // Nature. - 1977. - Vol.266. - P. 730-732.].
Тесты ОП и ЭИ выполняли на 1 день, ПТП - на второй день, УРПИ - на первый и десятый день после терапии препаратами. Критерий обученности животных УРПИ - пребывание в светлом отсеке прибора УРПИ на протяжении не менее 180 с. Антиамнестическую активность (АА) в тесте УРПИ рассчитывали по формуле Баттлера [Радионова К.С. Оригинальный ноотропный препарат «Ноопепт» устраняет дефицит памяти, вызванный блокадой М- и Н- холинорецепторов у крыс / К.С. Радионова, А.П. Бельник, Р.У. Островская // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 2008. - Т. 146., №1. - С. 65-68]. После этого животных выводили из эксперимента введением наркозного препарата с последующей декапитацией. ГМ извлекали и взвешивали, рассчитывали коэффициент массы мозга (КММ). Немедленно после извлечения ГМ замораживали в среде жидкого азота и использовали для дальнейших биохимических и гистохимических исследований. В цельной артериальной (общая сонная артерия) и венозной (венозный синус твердой мозговой оболочки ГМ) крови глюкозо-оксидазным методом определяли уровень глюкозы, рассчитывали артерио-венозную разницу ее содержания (маркер потребления глюкозы). В сыворотке крови определяли уровень молекул средней массы (МСМ) - токсических продуктов биодеградации клеток, повреждающихся при заболевании (дериваты нуклеозидов, пептоиды, соли глюкуроновой кислоты и проч.) [Ковалевский А.Н. Замечания по скрининговому методу определения молекул средней массы / А.Н. Ковалевский, О.Е. Нифантьев // Лаб. дело. - 1989. - №5. - С. 35-39].
Стандартными биохимическими методами определяли содержание и активность ферментов антиоксидантной защиты и продуктов пероксидного окисления липидов - малонового диальдегида (МДА) [Современные методы в биохимии / [под ред. В.Н. Ореховича]. - М.: Медицина, 1977. - 392 с], супероксиддисмутазы (СОД) [Макаревич О. П. Активность супероксиддисмутазы крови в острый период различных заболеваний / О.П. Макаревич, П.П. Голиков // Лаб. дело. - 1983. - №6. - С. 24-27], каталазы [Метод определения активности каталазы / М.А. Королюк, Л.И. Иванова, И.Г. Майорова и др. // Лаб. дело. - 1988. - N 1. - С. 16-19], восстановленного глутатиона [Кочетов Т.А. Практическое руководство по энзимологии. - М.: Наука, 1980. - 280 с].
Содержание ацетилхолина в ткани ГМ определяли по методу [Способ определения ацетилхолина: RU 2256920, 2005], холинэстераз (синаптической и общей ацетилхолинэстеразы, общей бутирилхолинэстеразы) - по методам [Панюков А.И. О применении метода Хестрина для раздельного измерения активности холинэстераз / А.И. Панюков // Вопросы мед. химии. - 1966. - Т. 12. - Выпуск 1. - С. 88-95; HajosE. An improved method for thepreparation of synaptosomal fractions in high purity / E. Hajos // Brain Res. - 1975. - Vol. 93. - №3. - P. 485-489.], серотонина - методом [Atack С.A procedure for the isolation of noradrenaline (together with adrenaline), dopamine, 5-hydroxy tryptamine and histamine from the same tissue sample using as ingle column of strongly acidic cati on exchangeresin 1С Atack, T. Magnusson // ActaPharmacolToxicol (Copenh). - 1978. - Vol. 42 (1). - P. 35-57], аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ) - [Ещенко Н.Д. Определение содержания АТФ в тканях // Методы биохимических исследований / Под ред. проф. М.И. Прохоровой. - Ленинград: Из-во ЛГУ, 1982. - с. 256-258].
Количественные данные обрабатывали статистически. Результаты представлены в виде средней и ее стандартной ошибки (М±m). Для оценки статистической значимости межгрупповых различий в зависимости от характера распределения в вариационном ряду использованы t-критерий Стьюдента либо Т-критерий Манна-Уитни. Различия показателей, учитываемых в альтернативной форме, оценивали с использованием углового преобразования Фишера ϕ. Оценка статистической значимости внутригрупповых различий выполнена с использованием парного Уилкоксона. Корреляционный анализ проводили, рассчитывая коэффициент ранговой корреляции Спирмена ρ.
Вывод о нейропротекторной активности тетрапептида делали по интегральной оценке результатов функциональных, биохимических и гистологических тестов.
Результаты влияния препаратов на двигательную, ориентировочно-исследовательскую активность, эмоциональные реакции крыс и их вегетативное сопровождение в тесте ОП приведены в таблице 3.
Как видно из данных табл. 3, исследуемые пептиды восстанавливают ориентировочно-исследовательскую активность крыс с моделью БА. Это проявляется статистически значимым увеличением числа обследованных отверстий в тесте ОП (до 52%, р<0,05). Лучшие результаты были получены для тетрапептида (LYS). Данные свидетельствует о его способности нормализовать поведенческие реакции животных с моделью БА. Также исследуемый фармакологический препарат нормализует эмоциональные реакции крыс в ОП: снижает на 44,7% количество актов груминга (р<0,05), что характеризует его активность как стресс-протекторную.
В тесте ЭИ установлена способность тетрапептида улучшать когнитивные функции крыс с моделью БА (табл. 4).
Примечание. Статистически значимые различия (р<0,05): * - с группой контроля, ^ - с группой патологии.
Тетрапептид статистически значимо по сравнению с группой патологии уменьшает в 3,8 раза время (р<0,05), необходимое животным для подныривания под край цилиндра (избавления) в тесте ЭИ. По этому показателю он на 41,7% превосходит донепезил (р<0,05). Различия между количеством справившихся с заданием (поднырнувших) животных в каждой группе отсутствуют. Способность тетрапептида стимулировать когнитивные функции животных с моделью нейродегенеративного заболевания является одним из проявлений его ноотропной активности.
Другим звеном ноотропного действия тетрапептида, проявляющегося у животных с моделью БА, является его антиамнестическая активность. Результаты теста УРПИ приведены в таблице 5 и на фиг. 1 и 2.
Примечание. Статистически значимые различия (р<0,05): * - с группой контроля, ^ - с группой патологии.
В группе патологии наблюдается типичное для блокады холинергической нейротрансмиссии снижение времени входа в темный отсек прибора, свидетельствующее об амнестическом действии.
Из анализа табл. 5 следует, что тетрапептид увеличивает латентное время входа крыс с моделью БА в темный отсек УРПИ как через 24 часа после его формирования (на 79,5% сравнительно с группой патологии), так и через 10 дней (на 130,9% в сравнении с группой патологии, р<0,05). Увеличение этого показателя на фоне препарата тетрапептида (LYS) свидетельствует о его положительном влиянии на формирование условно-рефлекторного памятного следа у животных (положительное мнемотропное действие). По этому показателю исследуемый препарат тетрапептида превосходит донепезил. АА пептида тетрапептида (LYS) составила на первые сутки 56,5% (фиг. 1), а на десятые - возросла до 81,5%. Аналогичные показатели группы донепезила меньше показателей группы тетрапептида в 2,9 и 1,9 раза соответственно.
Таким образом, исследуемый тетрапептид на модели когнитивного нарушения, обусловленного снижением холинергической трансмиссии, демонстрирует выраженные холинопозитивные свойства. Следствием влияния тетрапептида на центральные холинергические нейроны, принимающие непосредственное участие в рилизинге про- и противовоспалительных цитокинов, могут быть его цитокинопосредованные противовоспалительные свойства.
На первые и десятые сутки после обучения УРПИ в группе патологии все крысы входили в темный отсек прибора в течение менее 3 мин (фиг. 2). Это свидетельствует о гипомнезии, развивающейся вследствие модельной патологии. Донепезил на первые сутки статистически значимо увеличивает число животных, достигших критерия обученности УРПИ до 28,6% (р<0,05 с группой патологии). Однако через десять дней его активность уменьшается до уровня группы патологии. В отличие от донепезила, тетрапептид (LYS) увеличивает этот показатель как на первые, так и на десятые сутки, до 42,9% (р<0,05 с группой патологии) и 14,3% соответственно. Такой результат является проявлением положительного влияния тетрапептида на мнестические функции крыс с моделью БА.
Таким образом, в тесте УРПИ выявлены положительные мнемотропные свойства олигопептидного нейропротектора тетрапептида, проявляющихся у крыс с моделью БА высокой антиамнестической активностью и увеличением числа животных в группе, достигших критерия обученности условному рефлексу.
Тетрапептид проявляет тенденцию к снижению уровня депрессивной симптоматики крыс с моделью БА (табл. 6).
Как следует из анализа данных табл. 6, в группе патологии наблюдается тенденция к развитию депрессивной симптоматики у крыс. Она проявляется снижением латентного времени первой иммобилизации, повышением количества и общей продолжительности актов иммобилизации. Тетрапептид снижает общую продолжительность и количество неподвижных зависаний (иммобилизаций) крыс, а также увеличивает латентный период первой иммобилизации в форме тенденции, что характеризует его активность как антидепрессантную.
Таким образом, по комплексу функциональных тестов ЦНС крыс с моделью БА установлено комплексное ноотропное действие пептида, заключающееся в нормализации ориентировочно-исследовательской деятельности животных в ОП, стимуляции их когнитивных функций, положительном мнемотропном эффекте. Ноотропная активность, выявленная на модели БА, сопровождается его тенденцией к снижению депрессивной симптоматики животных, возникающей на фоне модельной патологии.
Установлена тенденция к нормализации КММ на фоне тетрапептида (фиг. 3). В группе патологии этот показатель статистически незначимо возрастает на 16,7% в сравнении с контролем. Донепезил и тетрапептид также статистически незначимо снижают КММ на 8,0% и 14,3% соответственно (на фоне тетрапептида происходит полная нормализация показателя). Нормализация КММ может происходить также за счет мембраностабилизирующего эффекта тетрапептида [Дейко Р.Д. Влияние потенциального нейропротектора acetyl-D-Lys-Lys-Arg-Arg-amide на нейродеструкцию и нейроапоптоз у крыс при остром нарушении мозгового кровообращения / Р.Д. Дейко, С.Ю. Штрыголь и др. // Вестник фармации. - 2016. - №1(71). - С. 96-102], проявляющегося в случае модельной БА снижением альтерации холинергических нейронов.
Влияние тетрапептида и донепезила на реактивно возникающую оверэкспрессию серотонина является также положительным (фиг. 6). Они снижают уровень этого нейротрансмиттера на 23,8% и 43,2% соответственно. Снижение этого показателя тетрапептидом приводит к его нормализации, о чем свидетельствует отсутствие статистически значимых различий с группой контроля.
Было установлено положительное влияние тетрапептидов на систему антиоксидантной защиты головного мозга крыс при модельной болезни Альцгеймера. Тетрапептид снижает содержание вторичного продукта пероксидного окисления - малонового альдегида (МДА) в головном мозге (фиг. 7). Для препарата сравнения донепезила, напротив, характерно его повышение на 15,9% по сравнению с группой патологии. Снижение этого показателя под влиянием тетрапептида составляет 39,8% по отношению к группе патологии.
Тетрапептид значительно повышает уровень восстановленного глутатиона, статистически значимо снижающийся на 34,3% (р<0,05 с группой контроля) при модельной болезни Альцгеймера (фиг. 8). Увеличение этого показателя на фоне тетрапептида составляет 36,6%.
Выраженное влияние тетрапептид оказывает на активность СОД в головном мозге крыс с моделью БА (фиг. 9). Он повышает этот показатель на 22% в сравнении с таковым в группе патологии, что также способствует повышению антиоксидантной защиты мозга в условиях модели БА.
Как показано на фиг. 10, тетрапептид достоверно в 1,1 раза снижает повышенную активность каталазы, компенсаторно возникающую на фоне модельной БА.
Таким образом, тетрапептид эффективно влияет на систему антиоксидантной защиты головного мозга крыс при модельной БА. Он повышает уровень восстановленного глутатиона и активность СОД при патологии и снижает потребность ГМ в оверэкспрессии каталазы - фермента, разрушающего перекиси, конечные продукты пероксидной модификации белкового и липидного субстрата. Следствием такой его активности является выраженное снижение уровня МДА - промежуточного продукта пероксидной модификации липидов, входящих в значительном количестве в состав биомембраны нейронов. Это является косвенным подтверждением мембраностабилизирующего действия тетрапептида, имеющего место как при цереброваскулярных, так и нейродегенеративных заболеваниях.
Как следует из анализа данных фиг. 11, тетрапептид статистически значимо по сравнению с группами контроля, патологии и донепезила (р<0,05) снижает содержание ацетилхолинэстеразы в головном мозге крыс с моделью БА.
Препарат тетрапептида, как и донепезил, уменьшает активность АХЭ (фиг. 12 и 13) как в синаптосомах, так и в гомогенате целого головного мозга, что сопровождается формированием средней отрицательной связи между активностью этого фермента и содержанием ацетилхолинэстеразы в ткани головного мозга. При этом тетрапептид значительно повышает сниженную в мозге животных с моделью БА активность бутирилхолинэстеразы, которая, однако, не участвует в инактивации ацетилхолина (фиг. 14).
Таким образом, установлено влияние исследуемого пептида на активность ацетилхолинэстеразы и содержание ацетилхолина в головном мозге. Он снижает как количество АХ, так и активность ацетилхолинэстеразы, инактивирующей ацетилхолин. Это сопровождается повышением когнитивных и мнестических функций крыс с моделью БА.
Пример 3. Исследование андидепрессантных свойств тетрапептида на модели резерпиновой депрессии.
Эксперимент был выполнен на 16 белых половозрелых рандомбредных крысах-самцах массой 180-220 г. Оценивали антидепрессантную активность нейропротектора тетрапептида (LYS) в дозе 0,02 мг/кг интраназально (и/н). В качестве препарата сравнения использовали классический трициклический антидепрессант имипрамин в дозе 15 мг/кг (мелипрамин, EGIS, Венгрия) внутрибрюшинно (в/б). Эксперимент выполняли в 2 этапа. На 1 этапе интактных животных распределяли по группам: 1 - группа контроля (n=5), 2 - группа «имипрамин» (15 мг/кг в/б, n=6), 3 - группа «тетрапептида (LYS)» (0,02 мг/кг и/н, n=5). За 25-30 мин до начала эксперимента животным вводили соответствующий препарат. Животным группы контроля в/б и и/н вводили 0,9% раствор NaCl в объеме, эквивалентном объему лекарственных средств. После этого у животных всех групп в тесте открытое поле (ОП) в течение 3 мин оценивали локомоторную (количество пересеченных квадратов), ориентировочно-исследовательскую (количество вертикальных стоек и обследованных отверстий) активность, а также эмоциональные реакции (фекальные болюсы, уринации, груминг). Показатели депрессивности у животных (латентное время иммоблизации, количество ее эпизодов, а также их совокупная продолжительность) оценивали в плавательном тесте Порсолта (ПТП) в течение 6 мин. В последующие 2 суток все препараты вводили в тех же дозах 1 раз в день, последний раз - за 30 мин до депрессогенного симпатолитикарезерпина. Резерпин вводили на 3 сутки (2 этап эксперимента) в дозе 4 мг/кг в/б (в виде стабилизированной твином-80 суспензии). Через 6-7 ч оценивали показатели животных всех 3 групп в ОП и ПТП.
Результаты обрабатывали статистически. В случае нормального распределения данных использовали параметрический t-критерий Стьюдента, в случае его отсутствия - непараметрический Т-критерий Манна-Уитни. При учете результатов в альтернативной форме (наличие/отсутствие признака) применяли угловое преобразование Фишера ϕ. Парный Вилкоксона использовали для внутригрупповой статистической оценки изменений показателей тестов животных до и после моделирования депрессии. Результаты считали статистически значимыми при р≤0,05. Результаты теста ОП приведены в табл. 7.
Примечание. И - интактные животные, Р - резерпиновая депрессия; р≤0,05: * - с группой контроля, ^ - с группой имипрамина, ® - между показателем до и после моделирования депрессии; в скобках - % изменения показателя животных с резерпиновой депрессией против соответствующего показателя интактных животных.
Как следует из данных табл. 7, у интактных животных тетрапептид снижает все виды активности в ОП, а также эмоциональные реакции. Имипрамин также проявляет тенденцию к снижению локомоторной и ориентировочно-исследовательской активности интактных животных. Уровень эмоциональных реакций под его влиянием, наоборот, возрастает (в 2,9 раза, р<0,05 по сравнению с группой контроля). Таким образом, в условиях ОП у животных без депрессии тетрапептида проявляет седативные свойства, более выраженные, чем у препарата сравнения имипрамина.
Резерпин вызывает у животных ярко выраженную модельную депрессию (табл. 7), характеризующуюся снижением двигательной (на 70%, р<0,05 против показателя интактных животных), ориентировочно-исследовательской активности (на 93,2%, р<0,05 против показателя интактных животных), а также тенденцией к повышению уровня эмоциональных реакций в 1,9 раза. Сумма всех видов активности снижается на 97% (р<0,05). На фоне имипрамина степень этих нарушений незначительно уменьшается. Локомоторная активность снижается на 79,2% (р<0,05 против показателя интактных животных), а ориентировочно-исследовательская - на 76,5% (р<0,05 против показателя интактных животных). Уровень эмоциональных реакций снижается недостоверно в 1,6 раза (р>0,05 против показателя интактных животных), но сумма всех видов активности уменьшается достоверно (на 69,2%, р<0,05), хотя и не так выражено, как в контроле. Снижение показателей локомоторной и ориентировочно-исследовательской активности у животных с резерпиновой депрессией, получавших лечение тетрапептидом, является наименее выраженным. Он уменьшает количество пересеченных квадратов лишь в виде тенденции на 15%, а ориентировочно-исследовательскую активность - на 20,7% (р>0,05 против показателя интактных животных). Сумма всех видов активности на фоне тетрапептида снижается статистически незначимо на 29,3% (р>0,05 против показателя интактных животных). Наименее выраженное снижение всех видов активности по сравнению с группой контроля и имипрамина свидетельствует об антагонизме тетрапептида с депрессогенным действием резерпина. Статистически значимо снижается только сумма показателей эмоциональных реакций и ее вегетативного сопровождения в 9 раз (р<0,05 против показателя интактных животных), в то время как у животных без лечения, наоборот, повышается.
В таблице 8 показано, что по результатам ПТП тетрапептида проявляет антидепрессантные свойства как у интактных животных, так и у животных с резерпиновой депрессией. Антидепрессантные свойства тетрапептида у интактных животных заключаются в его способности статистически значимо повышать латентное время иммобилизации (в 3,5 раза по сравнению с контролем, р<0,05), снижать количество эпизодов неподвижности и их общую продолжительность (в 11,5 и 16,1 раза соответственно, р<0,05 с контролем).
Примечание. И - интактные животные, Р - резерпиновая депрессия; * - статистически значимые различия с группой контроля (р≤0,05), в скобках - % изменения показателя животных с резерпиновой депрессией против соответствующего показателя интактных животных.
У животных, получавших имипрамин, статистически значимо снижается только количество эпизодов неподвижности (р<0,05 относительно контроля), а ее латентное время и общая продолжительность изменяются лишь в виде тенденции. Это соответствует хорошо известному факту постепенного развития специфического эффекта классических антидепрессантов, в том числе трициклиических, к которым относится имипрамин. Таким образом, исследуемый пептид характеризуется не только ярко выраженным по силе, но и быстро развивающимся антидепрессантным эффектом.
На фоне резерпиновой депрессии тетрапептид также проявляет статистически значимый антидепрессантный эффект относительно группы контроля. Как и в случае с интактными животными, тетрапептид повышает латентное время иммобилизации в 4,5 раза (р<0,05 относительно контроля), снижет количество эпизодов иммобилизациив 2,6 раза (р<0,05 относительно контроля) и ее общую продолжительность в 3,6 раза (р<0,05 относительно контроля). По этим показателям активность олигопептида превосходит таковую имипрамина.
Таким образом, установлено, что тетрапептид проявляет выраженные антидепрессантные свойства как у интактных животных, так и при резерпиновой депрессии. Это дает основания предположить, что он благоприятно модулирует моноаминергическую трансмиссию в головном мозге, как в норме, так и при модельной патологии, вызванной резерпином.
Анализ полученных результатов показал, что тетрапептид вводимый интраназально в дозе 0,1 мг/кг в течение 10 дней 1 раз в сутки, демонстрирует устойчивый ноотропный эффектна скополамин-индуцированной модели болезни Альцгеймера. Последний проявляется высокой антиамнестической активностью тетрапептида в тесте условного рефлекса пассивного избегания, сохраняющейся в течение не менее 10 суток, его способностью стимулировать когнитивные функции животных в тесте экстраполяционного избавления, нормализовать поведенческую активность в тесте открытого поля (улучшать ориентировочно-исследовательскую активность и уменьшать реакцию животных на стресс). При этом установлена тенденция к уменьшению проявлений депрессивной симптоматики крыс на фоне лечения тетрапептидом.
Нейропротекторные свойства в условиях модели БА проявляются тенденцией к снижению коэффициента массы головного мозга, повышением уровня церебрального серотонина, оптимизацией углеводного обмена в головном мозге (улучшением утилизации глюкозы и увеличением уровня АТФ). Продемонстрированы выраженные антиоксидантные свойства тетрапептида, проявляющиеся уменьшением количества продуктов пероксидного окисления липидов в головном мозге, повышением активности ферментов антиоксидантной защиты (супероксиддисмутаза) или снижением их компенсаторной гиперактивности (каталаза).
Установлены выраженные антидепрессантные свойства тетрапептида, проявляющиеся как у интактных животных, так и у животных с моделью резерпин-индуцированной депрессии. У последних они проявляются статистически достоверной редукцией депрессивной симптоматики (иммобилизации).
По комплексу выявленных фармакологических свойств тетрапептид перспективен для дальнейшего клинического примененияв качестве ноотропного, нейропротекторного и антидепрессантного средства.
Claims (1)
- Применение пептида общей формулы ацетил- D-LYS-Lys-ARG-ARG-амид для лечения болезни Альцгеймера.
Priority Applications (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2017115294A RU2678987C2 (ru) | 2017-04-28 | 2017-04-28 | Пептид для лечения болезни альцгеймера |
PCT/RU2018/000038 WO2018199803A1 (ru) | 2017-04-28 | 2018-01-29 | Пептид с антидепрессантной активностью и лечебным действием против болезни альцгеймера |
EP18789923.2A EP3639839A4 (en) | 2017-04-28 | 2018-01-29 | PEPTIDE WITH ANTIDEPRESSIVE EFFECT AND THERAPEUTIC EFFECT AGAINST ALZHEIMER'S MORBUS |
US16/643,711 US10844091B2 (en) | 2017-04-28 | 2018-01-29 | Peptide with antidepressant activity and therapeutic effect against Alzheimer's disease |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2017115294A RU2678987C2 (ru) | 2017-04-28 | 2017-04-28 | Пептид для лечения болезни альцгеймера |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2018141495A Division RU2741938C2 (ru) | 2018-11-26 | 2018-11-26 | Антидепрессантное средство |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2017115294A RU2017115294A (ru) | 2018-10-29 |
RU2017115294A3 RU2017115294A3 (ru) | 2018-10-29 |
RU2678987C2 true RU2678987C2 (ru) | 2019-02-05 |
Family
ID=63918637
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2017115294A RU2678987C2 (ru) | 2017-04-28 | 2017-04-28 | Пептид для лечения болезни альцгеймера |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10844091B2 (ru) |
EP (1) | EP3639839A4 (ru) |
RU (1) | RU2678987C2 (ru) |
WO (1) | WO2018199803A1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2763136C1 (ru) * | 2021-03-17 | 2021-12-27 | Общество с ограниченной ответственностью «Научно-Производственная Фирма Верта» | Фармацевтически приемлемые соли пептида ацетил-(D-Lys)-Lys-Arg-Arg-амида |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2020239245A1 (en) * | 2019-03-14 | 2021-11-11 | Lactocore, Inc. | Synthetic neuromodulatory peptides |
CU24626B1 (es) | 2019-12-26 | 2022-11-07 | Centro Nac De Biopreparados | Composición farmacéutica a base de proteínas con actividad neuroprotectora, inmunomoduladora, antiinflamatoria y antimicrobiana |
CN116813694B (zh) * | 2023-06-21 | 2024-03-29 | 广东医科大学 | 一种方格星虫肽及其制备方法与应用 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011128455A1 (en) * | 2010-04-16 | 2011-10-20 | Ac Immune S.A. | Novel compounds for the treatment of diseases associated with amyloid or amyloid-like proteins |
RU2537560C2 (ru) * | 2013-04-25 | 2015-01-10 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственная фирма "ВЕРТА" | Тетрапептид и средство, обладающее церебропротекторной и антиамнестической активностями (варианты) |
RU2559880C1 (ru) * | 2014-06-18 | 2015-08-20 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" | Замещенный бисдипептид с нейропротективным и антидепрессивным эффектом |
EA023025B1 (ru) * | 2013-12-26 | 2016-04-29 | Замертон Холдингс Лимитед | Фармацевтическая композиция, обладающая нейропротекторным действием, её применение и способы повышения жизнеспособности и профилактики и/или лечения цереброваскулярных и нейродегенеративных заболеваний |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4966848A (en) * | 1988-02-08 | 1990-10-30 | The General Hospital Corporation | Isolation, purification, characterization, cloning and sequencing of N α-acetyltransferase |
US5223421A (en) * | 1989-10-25 | 1993-06-29 | The General Hospital Corporation | Identification of methionine Nα-acetyltransferase |
US5688489A (en) * | 1995-09-15 | 1997-11-18 | Resolution Pharmaceuticals, Inc. | Non-receptor mediated imaging agents |
TWI239847B (en) | 1997-12-02 | 2005-09-21 | Elan Pharm Inc | N-terminal fragment of Abeta peptide and an adjuvant for preventing and treating amyloidogenic disease |
PL363153A1 (en) * | 2000-06-16 | 2004-11-15 | Hercules Incorporated | Chemically-modified antimicrobial peptides, compositions and methods of production and use |
RU2256920C2 (ru) | 2003-09-15 | 2005-07-20 | Трубицына Ирина Евгеньевна | Способ определения ацетилхолина |
RU2356573C1 (ru) * | 2007-10-17 | 2009-05-27 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научно-исследовательский институт особо чистых биопрепаратов" Федерального медико-биологического агентства | Средство, обладающее антиишемической и антигипоксической активностью |
RU2372355C1 (ru) | 2008-06-27 | 2009-11-10 | Учреждение Российской академии наук Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН | Пептид, обладающий защитным действием против болезни альцгеймера |
BR112016024494B1 (pt) * | 2014-04-22 | 2024-02-06 | Txp Pharma Gmbh | Análogo de peptídeo e seu uso |
RU2558242C1 (ru) | 2014-06-30 | 2015-07-27 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова Российской академии наук (ИБХ РАН) | Пептид, обладающий лечебным действием против болезни альцгеймера |
-
2017
- 2017-04-28 RU RU2017115294A patent/RU2678987C2/ru active
-
2018
- 2018-01-29 WO PCT/RU2018/000038 patent/WO2018199803A1/ru unknown
- 2018-01-29 EP EP18789923.2A patent/EP3639839A4/en not_active Withdrawn
- 2018-01-29 US US16/643,711 patent/US10844091B2/en active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011128455A1 (en) * | 2010-04-16 | 2011-10-20 | Ac Immune S.A. | Novel compounds for the treatment of diseases associated with amyloid or amyloid-like proteins |
RU2537560C2 (ru) * | 2013-04-25 | 2015-01-10 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственная фирма "ВЕРТА" | Тетрапептид и средство, обладающее церебропротекторной и антиамнестической активностями (варианты) |
EA023025B1 (ru) * | 2013-12-26 | 2016-04-29 | Замертон Холдингс Лимитед | Фармацевтическая композиция, обладающая нейропротекторным действием, её применение и способы повышения жизнеспособности и профилактики и/или лечения цереброваскулярных и нейродегенеративных заболеваний |
RU2559880C1 (ru) * | 2014-06-18 | 2015-08-20 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" | Замещенный бисдипептид с нейропротективным и антидепрессивным эффектом |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
ДЕЙКО Р. Д. и др. Влияние потенциального нейропротектора acetyl-(d-lys)-lys-arg-arg-amide (кк-1) на нейродеструкцию и нейроапоптоз у крыс при остром нарушении мозгового кровообращения //Вестник фармации, N1 (71), 2016, c.96-103 [он лайн] [найдено 05.02.2018] Найдено из интернет: https://www.researchgate.net/profile/Roman_Deiko/publication/305473784_THE_INFLUENCE_. * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2763136C1 (ru) * | 2021-03-17 | 2021-12-27 | Общество с ограниченной ответственностью «Научно-Производственная Фирма Верта» | Фармацевтически приемлемые соли пептида ацетил-(D-Lys)-Lys-Arg-Arg-амида |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3639839A1 (en) | 2020-04-22 |
US20200231625A1 (en) | 2020-07-23 |
EP3639839A4 (en) | 2021-03-24 |
RU2017115294A (ru) | 2018-10-29 |
RU2017115294A3 (ru) | 2018-10-29 |
WO2018199803A1 (ru) | 2018-11-01 |
US10844091B2 (en) | 2020-11-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2678987C2 (ru) | Пептид для лечения болезни альцгеймера | |
Zhang et al. | Autophagy in Alzheimer’s disease pathogenesis: Therapeutic potential and future perspectives | |
Liu et al. | Sodium hydrosulfide attenuates beta-amyloid-induced cognitive deficits and neuroinflammation via modulation of MAPK/NF-κB pathway in rats | |
JP3064013B2 (ja) | 斑形成疾患の治療のための方法及び材料 | |
Sun et al. | The selective Rho-kinase inhibitor Fasudil is protective and therapeutic in experimental autoimmune encephalomyelitis | |
Meng et al. | Recent progress in the role of autophagy in neurological diseases | |
Jarrott et al. | Chronic brain inflammation: the neurochemical basis for drugs to reduce inflammation | |
US20220072019A1 (en) | Inhibitors of sarm1 in combination with nad+ or a nad+ precursor | |
Warren et al. | Calpain-and caspase-mediated αII-spectrin and tau proteolysis in rat cerebrocortical neuronal cultures after ecstasy or methamphetamine exposure | |
Liang et al. | Statins for treating Alzheimer's disease: truly ineffective? | |
KR102549061B1 (ko) | App 의 정상 가공을 촉진하는 화합물 | |
US11090355B2 (en) | Compositions and methods for the treatment of neurodamage | |
US20240091227A1 (en) | Use Of 2-Phenyl-6-(1H-Imidazol-1-YL) Quinazoline For Treating Neurodegenerative Diseases, Preferably Alzheimer's Disease | |
Lee et al. | GAP-43 closely interacts with BDNF in hippocampal neurons and is associated with Alzheimer's disease progression | |
Shulginova et al. | Disorders of the immune status in patients with chronic cerebral ischemia; differentiated pharmacological correction | |
Zaki et al. | Potential role of drug repositioning strategy (DRS) for management of tauopathy | |
RU2741938C2 (ru) | Антидепрессантное средство | |
EP4087610A1 (en) | Biomarker and druggable target of neurodegeneration | |
JP2011520881A (ja) | 認知機能を改善するための方法および組成物 | |
Chen et al. | LncRNA NR_030777 promotes mitophagy by targeting CDK1-related mitochondrial fission and ATG12 to attenuate paraquat-induced Parkinson's disease | |
Brenner et al. | Aluminum toxicity in rat hippocampal neurons | |
US20230172877A1 (en) | Metabolites released from apoptotic cells act as novel tissue messengers | |
US20200016145A1 (en) | Treatment of chronic traumatic encephalopathy | |
CN117957003A (zh) | 治疗神经退行性疾病的方法 | |
Siklosc et al. | Novel Selective Calpain 1 Inhibitors as Potential Therapeutics in Alzheimer’s |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD4A | Correction of name of patent owner |