CN116171161A - 用pcsk9和ldlr调节剂治疗败血症 - Google Patents

用pcsk9和ldlr调节剂治疗败血症 Download PDF

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Abstract

本公开提供了治疗患有败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS的受试者的方法；鉴定患败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS的风险提高的受试者的方法；以及检测前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/Kexin 9型(PCSK9)和/或低密度脂蛋白受体(LDLR)变体核酸分子和变体多肽的方法。

Description

用PCSK9和LDLR调节剂治疗败血症
序列表的引用
本申请包括作为文本文件以电子方式提交的序列表，所述文本文件命名为18923805302SEQ，于2021年8月24日创建，大小为340千字节。所述序列表以引用的方式并入本文中。
技术领域
本公开一般涉及用前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/Kexin 9型(PCSK9)抑制剂和/或低密度脂蛋白受体(LDLR)激动剂治疗患有败血症、全身炎症反应综合征(SIRS)、败血性休克和/或多器官功能障碍综合征(MODS)的受试者的方法；鉴定患败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS的风险提高的受试者的方法；以及检测PCSK9和/或LDLR变体核酸分子和变体多肽的方法。
背景技术
败血症是对感染的全身炎症反应，可导致器官衰竭和死亡。败血症的年发病率超过4800万例，约占全球死亡人数的20％(Rudd等人,Lancet,2020,395,200-2011)。细菌细胞壁成分，包括分别用于革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌的脂多糖(LPS)和脂磷壁酸(LTA)，是败血症和败血性休克的关键介质。在健康个体中，LPS/LTA被掺入脂蛋白颗粒，包括LDL和HDL中，并通过肝细胞中的低密度脂蛋白受体(LDLR)从血浆中清除，这是从循环中隔离病原体毒素的主要步骤。一般而言，败血症是两个或更多个全身炎症反应标准加上已知或疑似感染。严重败血症是伴有急性器官功能障碍的败血症。败血症可发展为严重败血症，此时除了败血症迹象外，还有器官功能障碍的迹象，例如呼吸困难(肺部问题)、尿量少或无尿量(肾脏)、肝脏检查异常(肝脏)和精神状态的变化(脑)。几乎所有患有严重败血症的患者都需要在重症监护室(ICU)接受治疗。感染性休克是最严重的级别，并且当受试者的血压下降到危险水平时被诊断出来。
全身炎症反应综合征(SIRS)是身体对有害应激源(感染、外伤、手术、急性炎症、局部缺血或再灌注或恶性肿瘤等)的过度防御反应，以定位并消除损害的内源性或外源性来源。它涉及急性期反应物的释放，所述反应物是受试者广泛的自主神经、内分泌、血液学和免疫学改变的直接介质。失调的细胞因子风暴有可能引起大规模的炎症级联，导致可逆或不可逆的终末器官功能障碍和死亡。
在败血症期间，全身性低血压、微循环灌注紊乱和炎症免疫反应引起的直接组织毒性可能会发生，并导致器官衰竭。两个或更多个重要器官系统的衰竭被称为多器官功能障碍综合征(MODS)，并且类似于与高发病率和死亡率相关的非常危急的病况。重要的是，不存在有效预防败血症期间MODS的发展的特定治疗策略。
前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型是一种结合LDLR并阻止LDLR循环至细胞表面的酶(由PCSK9编码)。已经观察到外源性PCSK9蛋白的添加减少了体外细胞对LPS/LTA的摄取(Boyd,Inn.Immunol.,2016；Grin,Sci.Rep.,2018；和Leung,Sci.Rep.,2019)
发明内容
本公开提供了治疗患有败血症或严重败血症的受试者的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用PCSK9抑制剂和/或LDLR激动剂。
本公开还提供了治疗患有SIRS的受试者的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用PCSK9抑制剂和/或LDLR激动剂。
本公开还提供了治疗患有败血性休克的受试者的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用PCSK9抑制剂和/或LDLR激动剂。
本公开还提供了治疗患有MODS的受试者的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用PCSK9抑制剂和/或LDLR激动剂。
本公开还提供了用治疗或抑制败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS的治疗剂治疗受试者的方法，其中受试者罹患败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS，所述方法包括以下步骤：确定受试者是否具有：i)编码PCSL9预测的功能丧失多肽的PCSK9变体核酸分子；和/或ii)编码LDLR预测的功能丧失多肽的LDLR变体核酸分子；所述确定是通过以下进行：从受试者获得或已经获得生物样品；以及对生物样品进行或已经进行序列分析以确定受试者是否具有包含以下的基因型：i)PCSK9变体核酸分子；和/或ii)LDLR变体核酸分子；并且当受试者为PCSK9参考和LDLR参考时，则还以标准剂量向受试者施用或继续施用治疗或抑制败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS的治疗剂，并且向受试者施用PCSK9抑制剂和/或LDLR激动剂；当受试者为LDLR参考并且对PCSK9变体核酸分子呈杂合时，则还以等于或小于标准剂量的量向受试者施用或继续施用治疗或抑制败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS的治疗剂，并且向受试者施用PCSK9抑制剂和/或LDLR激动剂；当受试者为PCSK9参考并且对LDLR变体核酸分子呈杂合时，则还以等于或小于标准剂量的量向受试者施用或继续施用治疗或抑制败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS的治疗剂，并且向受试者施用PCSK9抑制剂和/或LDLR激动剂；当受试者为LDLR参考并且对PCSK9变体核酸分子呈纯合时，则还以等于或小于标准剂量的量向受试者施用或继续施用治疗或抑制败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS的治疗剂，并且向受试者施用LDLR激动剂；当受试者为PCSK9参考并且对LDLR变体核酸分子呈纯合时，则还以等于或小于标准剂量的量向受试者施用或继续施用治疗或抑制败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS的治疗剂，并且向受试者施用PCSK9抑制剂；当受试者对PCSK9变体核酸分子和LDLR变体核酸分子均呈杂合时，则还以等于或小于标准剂量的量向受试者施用或继续施用治疗或抑制败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS的治疗剂，并且向受试者施用PCSK9抑制剂和/或LDLR激动剂；并且当受试者对PCSK9变体核酸分子和LDLR变体核酸分子均呈纯合时，还以等于或小于标准剂量的剂量向受试者施用治疗或抑制败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS的治疗剂；其中具有编码PCSL9预测的功能丧失多肽的PCSK9变体核酸分子和编码LDLR预测的功能丧失多肽的LDLR变体核酸分子两者的基因型的存在指示受试者患败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS的风险降低。
本公开还提供了鉴定具有患败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS的风险的受试者的方法，所述方法包括：确定或已经确定从受试者获得的生物样品中存在或不存在编码PCSL9预测的功能丧失多肽的PCSK9变体核酸分子，和/或编码LDLR预测的功能丧失多肽的LDLR变体核酸分子；其中当受试者为PCSK9参考和LDLR参考时，受试者患败血症、SIRS、感染性休克和/或MODS的风险提高；并且当受试者对LDLR变体核酸分子呈杂合或纯合，和/或对PCSK9变体核酸分子呈杂合或纯合时，受试者患败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS的风险降低。
本公开还提供了检测受试者中的PCSK9变体核酸分子的方法，所述方法包括测定从受试者获得的样品以确定样品中的核酸分子是否为：包含在对应于根据SEQ ID NO:2或其互补序列的位置427的位置处包含胸腺嘧啶的核苷酸序列的基因组核酸分子；具有在对应于以下各者的位置处包含尿嘧啶的核苷酸序列的mRNA分子：根据SEQ ID NO:17或其互补序列的位置428；根据SEQ ID NO:18或其互补序列的位置217；根据SEQ ID NO:19或其互补序列的位置137；或由mRNA分子产生的cDNA分子，其中所述cDNA分子具有在对应于以下各者的位置处包含胸腺嘧啶的核苷酸序列：根据SEQ ID NO:32或其互补序列的位置428；根据SEQ ID NO:33或其互补序列的位置217；或根据SEQ ID NO:34或其互补序列的位置137。
本公开还提供了检测受试者中的LDLR变体核酸分子的方法，所述方法包括测定从受试者获得的样品以确定样品中的核酸分子是否为包含在对应于根据SEQ ID NO:4或其互补序列的位置2,269的位置处包含胸腺嘧啶的核苷酸序列的基因组核酸分子。
本公开还提供了检测PCSK9 Arg46Leu多肽的存在的方法，所述方法包括对从受试者获得的样品进行测定以确定样品中的PCSK9蛋白是否在对应于根据SEQ ID NO:42的位置46的位置处包含亮氨酸。
本公开还提供了治疗或抑制败血症、全身炎症反应综合征(SIRS)、败血性休克和/或多器官功能障碍综合征(MODS)的治疗剂，用于治疗受试者的败血症、SIRS、败血性休克和/MODS，所述受试者具有：具有编码前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/Kexin 9型(PCSK9)多肽的核苷酸序列的基因组核酸分子，其中所述核苷酸序列在对应于根据SEQ ID NO:2或其互补序列的位置427的位置处包含胸腺嘧啶；和/或具有编码低密度脂蛋白受体(LDLR)多肽的核苷酸序列的基因组核酸分子，其中所述核苷酸序列在对应于根据SEQ ID NO:4或其互补序列的位置2,269的位置处包含胸腺嘧啶；具有编码PCSK9多肽的核苷酸序列的mRNA分子，其中所述核苷酸序列在对应于以下各者的位置处包含尿嘧啶：根据SEQ ID NO:17或其互补序列的位置428；根据SEQ ID NO:18或其互补序列的位置217；或根据SEQ ID NO:19或其互补序列的位置137；或具有编码PCSK9多肽的核苷酸序列的cDNA分子，其中所述核苷酸序列在对应于以下各者的位置处包含胸腺嘧啶：根据SEQ ID NO:32或其互补序列的位置428；根据SEQ ID NO:33或其互补序列的位置217；或根据SEQ ID NO:34或其互补序列的位置137。
本公开还提供了前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/Kexin 9型(PCSK9)抑制剂和/或低密度脂蛋白受体(LDLR)激动剂，用于治疗受试者的败血症、全身炎症反应综合征(SIRS)、败血性休克和/或多器官功能障碍综合征(MODS)，所述受试者：a)为PCSK9和/或LDLR基因组核酸分子、PCSK9和/或LDLR mRNA分子、或PCSK9和/或LDLR cDNA分子的参考；或b)对以下各者呈杂合：i)具有编码PCSK9多肽的核苷酸序列的基因组核酸分子，其中所述核苷酸序列在对应于根据SEQ ID NO:2的位置427的位置处包含胸腺嘧啶；和/或ii)具有编码LDLR多肽的核苷酸序列的基因组核酸分子，其中所述核苷酸序列在对应于根据SEQ ID NO:4的位置2,269的位置处包含胸腺嘧啶；具有编码PCSK9多肽的核苷酸序列的mRNA分子，其中所述核苷酸序列在对应于以下各者的位置处包含尿嘧啶：根据SEQ ID NO:17或其互补序列的位置428；根据SEQ ID NO:18或其互补序列的位置217；或根据SEQ ID NO:19或其互补序列的位置137；或具有编码PCSK9多肽的核苷酸序列的cDNA分子，其中所述核苷酸序列在对应于以下各者的位置处包含胸腺嘧啶：根据SEQ ID NO:32或其互补序列的位置428；根据SEQ IDNO:33或其互补序列的位置217；或根据SEQ ID NO:34或其互补序列的位置137。
附图说明
并入本说明书且构成其一部分的附图说明了本公开的若干特征。
本专利或申请文件含有至少一张彩绘附图。在提出请求并支付必要费用后，将由专利局提供具有彩色附图的本专利或专利申请公布的副本。
图1显示了所有测试的严重败血症群组的PCSK9 p.R46L和28天死亡率的元分析的汇总数据。
图2显示了基于基因型组的LDL水平的遗传预测降低和败血症死亡率(计算为：N_Alt_等位基因_rs11591147x LDL_权重_rs11591147+N_Alt_等位基因_rs6511720x LDL_权重_rs6511720；在UKB500K中使用线性回归(协变量：年龄和性别)联合估计SNP权重，并在原始尺度上测量LDL水平(mg/dL)；PCSK9变体的权重为-11.7，并且LDLR变体的权重为-5.9)。
图3显示了基于10mg/dL组的LDL水平的遗传预测降低和败血症死亡率。
具体实施方式
在整个说明书和权利要求书中使用与本公开的多个方面相关的各种术语。除非另有说明，否则此类术语将被赋予其在本领域中的普通含义。其它特定定义的术语将以与本文提供的定义一致的方式来解释。
除非另外明确说明，否则决不意图将本文陈述的任何方法或方面解释为要求以特定顺序执行其步骤。因此，在权利要求书或说明书中，当方法权利要求没有确切地说明步骤是限于特定顺序时，在任何方面决非意图推断顺序。这适用于任何可能的非表达解释基础，包括相对于步骤排列或操作流程的逻辑事项、从语法组织或标点中得到的普通含义或者在说明书中描述的方面的编号或类型。
除非上下文另外明确指出，否则如本文所用，单数形式“一(a/an)”和“所述(the)”包括复数个指示物。
如本文所用，术语“约”表示所列举的数值是近似值，并且小的变化不会显著影响公开的实施方案的实践。在使用数值的情况下，除非上下文另外指示，否则术语“约”意指数值可变化±10％并仍然在所公开的实施方案的范围内。
如本文所用，在特定实施方案中，根据需要，术语“包含”可替换为“由……组成”或“基本上由……组成”。
如本文所用，关于核酸分子或多肽的术语“经分离”是指核酸分子或多肽处于不同于其天然环境的条件下，例如与血液和/或动物组织分离。在一些实施方案中，经分离核酸分子或多肽基本上不含其它核酸分子或其它多肽，特别是动物来源的其它核酸分子或多肽。在一些实施方案中，核酸分子或多肽可以是高度纯化的形式，即纯度大于95％或纯度大于99％。当在此语境中使用时，术语“经分离”不排除存在呈替代物理形式(例如二聚体或可替代地磷酸化或衍生化形式)的相同核酸分子或多肽。
如本文所用，术语“核酸”、“核酸分子”、“核酸序列”、“多核苷酸”或“寡核苷酸”可包括任何长度的核苷酸的聚合物形式，可包括DNA和/或RNA，并且可以是单链的、双链的或多链的。核酸的一条链也指其互补序列。
如本文所用，术语“受试者”包括任何动物，包括哺乳动物。哺乳动物包括但不限于农场动物(例如马、牛、猪)、伴侣动物(例如狗、猫)、实验室动物(例如小鼠、大鼠、兔)和非人灵长类动物(例如猿和猴)。在一些实施方案中，受试者是人。在一些实施方案中，受试者是在医生护理下的患者。
已根据本公开鉴定了与受试者患败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS的风险降低相关的PCSK9和LDLR基因中的罕见变体。例如，已观察到将人PCSK9参考(参见SEQ ID NO:1)中位置427处的鸟嘌呤核苷酸改变为胸腺嘧啶的遗传改变和/或将人LDLR参考(参见SEQ IDNO:3)中位置2,269处的鸟嘌呤核苷酸改变为胸腺嘧啶的遗传改变，表明具有此类改变的人患败血症、严重败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS的风险可能降低。据信，PCSK9和LDLR基因的此类变体与败血症、严重败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS没有任何已知相关性。总而言之，本文所述的遗传分析令人惊讶地表明PCSK9基因和LDLR基因，特别是PCSK9基因和LDLR基因的变体与患败血症、严重败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS的风险降低相关。因此，作为PCSK9和/或LDLR参考的患败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS的风险提高的受试者可被治疗以预防败血症、严重败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS，减轻其症状，和/或抑制症状的发展。因此，本公开提供如下方法：利用对受试者中此类变体的鉴定来鉴定或分层此类受试者患败血症、严重败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS的风险，或将受试者诊断为患败血症、严重败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS的风险提高，以便可相应地治疗有风险的受试者或患有活动性疾病的受试者。
出于本公开的目的，可将任何特定受试者分类为具有以下PCSK9和LDLR基因型中的任一者：i)PCSK9参考和LDLR参考；ii)对编码PCSK9预测的功能丧失多肽的PCSK9变体核酸分子和LDLR参考呈杂合或纯合；iii)对编码LDLR预测的功能丧失多肽的LDLR变体核酸分子和PCSK9参考呈杂合或纯合；或iii)对编码PCSK9预测的功能丧失多肽的PCSK9变体核酸分子和编码LDLR预测的功能丧失多肽的LDLR变体核酸分子均呈杂合或纯合。当受试者不具有PCSK9和/或LDLR变体核酸分子的拷贝时，受试者为PCSK9和/或LDLR参考。当受试者具有PCSK9和/或LDLR变体核酸分子的单个拷贝时，受试者对PCSK9和/或LDLR变体核酸分子呈杂合。如本文所用，PCSK9和/或LDLR变体核酸分子是具有本文所述的遗传变异的任何PCSK9和/或任何LDLR核酸分子(例如基因组核酸分子、mRNA分子或cDNA分子)，其编码具有部分功能丧失、完全功能丧失、预测的部分功能丧失或预测的完全功能丧失的多肽。具有部分功能丧失(或预测的部分功能丧失)的PCSK9多肽的受试者对于PCSK9是亚效等位基因的(hypomorphic)。PCSK9变体核酸分子可为编码PCSK9Arg46Leu多肽的任何核酸分子。当受试者具有PCSK9和/或LDLR变体核酸分子的两个拷贝时，受试者对PCSK9和/或LDLR变体核酸分子呈纯合。
对于基因分型或确定为PCSK9参考和LDLR参考的受试者，此类受试者患败血症、严重败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS的风险提高。对于基因分型或确定为对PCSK9变体核酸分子呈杂合和/或对LDLR变体核酸分子呈杂合的受试者，此类受试者可用PCSK9抑制剂和/或降低LDL的药剂，例如LDLR激动剂进行治疗。
在本文所述的任何实施方案中，PCSK9变体核酸分子和/或LDLR变体核酸分子可为编码具有部分功能丧失、完全功能丧失、预测的部分功能丧失或预测的完全功能丧失的多肽的任何PCSK9核酸分子和/或任何LDLR核酸分子(例如基因组核酸分子、mRNA分子或cDNA分子)。例如，PCSK9变体核酸分子可为编码PCSK9 Arg46Leu多肽的任何核酸分子。
在本文所述的任何实施方案中，PCSK9预测的功能丧失多肽可为具有部分功能丧失、完全功能丧失、预测的部分功能丧失或预测的完全功能丧失的任何PCSK9多肽。在本文所述的任何实施方案中，PCSK9预测的功能丧失多肽可为本文所述的任何PCSK9多肽，包括例如PCSK9 Arg46Leu多肽。
在本文所述的任何实施方案中，受试者可患有败血症、严重败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS。在本文所述的任何实施方案中，受试者可患有败血症。在本文所述的任何实施方案中，受试者可患有严重败血症。在本文所述的任何实施方案中，受试者可患有SIRS。在本文所述的任何实施方案中，受试者可患有败血性休克。在本文所述的任何实施方案中，受试者可患有MODS。
败血症的症状包括但不限于发热、腹泻、血压下降、血管渗漏和/或多种器官的弥漫性凝血。潜在的功能障碍包括但不限于动脉低血压、代谢性酸中毒、全身血管阻力降低、呼吸急促、器官功能障碍和败血症。
SIRS的症状包括但不限于以下情况中的任两者或更多者：1)体温>38℃或<36℃；2)心率>90次/分钟；3)呼吸频率>20次/分钟或PaCO2<32mmHg；以及4)白细胞数量>12,000/μl或<4000/μl，或杆状中性粒细胞比率>10％。
败血性休克的症状包括但不限于患有败血症的受试者的血压降低至危险水平。
MODS的症状包括但不限于两个或更多个重要器官系统的衰竭。
本公开提供了治疗患有败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用PCSK9抑制剂和/或LDLR激动剂。
本公开还提供了治疗患有败血症的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用PCSK9抑制剂和/或LDLR激动剂。
本公开还提供了治疗患有SIRS的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用PCSK9抑制剂和/或LDLR激动剂。
本公开还提供了治疗患有败血性休克的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用PCSK9抑制剂和/或LDLR激动剂。
本公开还提供了治疗患有MODS的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用PCSK9抑制剂和/或LDLR激动剂。
在一些实施方案中，PCSK9抑制剂和/或LDLR激动剂包含抑制性核酸分子。抑制性核酸分子的实例包括但不限于反义核酸分子、小干扰RNA (siRNA)和短发夹RNA(shRNA)。此类反义分子可设计成靶向PCSK9和/或LDLR核酸分子，例如mRNA分子的任何区域。在一些实施方案中，反义分子、siRNA或shRNA与PCSK9和/或LDLR基因组核酸分子或mRNA分子内的序列杂交，并降低受试者的细胞中PCSK9和/或LDLR多肽的表达。在一些实施方案中，PCSK9抑制剂和/或LDLR激动剂包含与PCSK9和/或LDLR基因组核酸分子或mRNA分子杂交并降低受试者的细胞中PCSK9和/或LDLR多肽的表达的反义分子。在一些实施方案中，PCSK9抑制剂和/或LDLR激动剂包含与PCSK9和/或LDLR基因组核酸分子或mRNA分子杂交并降低受试者的细胞中PCSK9和/或LDLR多肽的表达的siRNA。在一些实施方案中，PCSK9抑制剂和/或LDLR激动剂包含与PCSK9和/或LDLR基因组核酸分子或mRNA分子杂交并降低受试者的细胞中PCSK9和/或LDLR多肽的表达的shRNA。
在一些实施方案中，PCSK9抑制剂和/或LDLR激动剂包含在识别序列处诱导一个或多个切口或双链断裂的核酸酶试剂或与PCSK9基因组核酸分子和/或LDLR基因组核酸分子内的识别序列结合的DNA结合蛋白。所述识别序列可位于所述PCSK9基因和/或LDLR基因的编码区内或影响所述基因的表达的调控区内。所述DNA结合蛋白或核酸酶试剂的识别序列可位于内含子、外显子、启动子、增强子、调控区或任何非蛋白质编码区中。所述识别序列可包括或接近PCSK9基因和/或LDLR基因的起始密码子。例如，所述识别序列可位于距起始密码子约10、约20、约30、约40、约50、约100、约200、约300、约400、约500或约1,000个核苷酸处。作为另一实例，可使用两种或更多种核酸酶试剂，每种核酸酶试剂均靶向包括或接近起始密码子的核酸酶识别序列。作为另一实例，可使用两种核酸酶试剂，一种靶向包括或接近起始密码子的核酸酶识别序列，并且一种靶向包括或接近终止密码子的核酸酶识别序列，其中核酸酶试剂的裂解可导致两个核酸酶识别序列之间的编码区的缺失。可在所需识别序列中诱导切口或双链断裂的任何核酸酶试剂可用于本文公开的方法和组合物中。与所需识别序列结合的任何DNA结合蛋白均可用于本文公开的方法和组合物中。
用于本文的合适的核酸酶试剂和DNA结合蛋白包括但不限于锌指蛋白或锌指核酸酶(ZFN)对、转录激活因子样效应物(TALE)蛋白或转录激活因子样效应物核酸酶(TALEN)，或成簇的规则散布的短回文重复(CRISPR)/CRISPR相关(Cas)系统。识别序列的长度可变化，并且包括例如对于锌指蛋白或ZFN对为约30-36bp、对于每个ZFN为约15-18bp、对于TALE蛋白或TALEN为约36bp和对于CRISPR/Cas引导RNA为约20bp的识别序列。
在一些实施方案中，CRISPR/Cas系统可用于修饰细胞内的PCSK9基因组核酸分子和/或LDLR基因组核酸分子。本文公开的方法和组合物可通过利用CRISPR复合物(包含与Cas蛋白复合的引导RNA(gRNA))而使用CRISPR-Cas系统，用于PCSK9核酸分子和/或LDLR核酸分子的定点裂解。
Cas蛋白通常包含至少一个可与gRNA相互作用的RNA识别或结合域。Cas蛋白还可包含核酸酶域(例如，DNA酶或RNA酶域)、DNA结合域、解旋酶域、蛋白质-蛋白质相互作用域、二聚化域和其它域。合适的Cas蛋白包括例如野生型Cas9蛋白和野生型Cpf1蛋白(例如，FnCpf1)。Cas蛋白可具有完全裂解活性以在PCSK9基因组核酸分子和/或LDLR基因组核酸分子中产生双链断裂，或者其可为在PCSK9基因组核酸分子和/或LDLR基因组核酸分子中产生单链断裂的切口酶。Cas蛋白的额外实例包括但不限于Cas1、Cas1B、Cas2、Cas3、Cas4、Cas5、Cas5e(CasD)、Cas6、Cas6e、Cas6f、Cas7、Cas8a1、Cas8a2、Cas8b、Cas8c、Cas9(Csn1或Csx12)、Cas10、Cas10d、CasF、CasG、CasH、Csy1、Csy2、Csy3、Cse1(CasA)、Cse2(CasB)、Cse3(CasE)、Cse4(CasC)、Csc1、Csc2、Csa5、Csn2、Csm2、Csm3、Csm4、Csm5、Csm6、Cmr1、Cmr3、Cmr4、Cmr5、Cmr6、Csb1、Csb2、Csb3、Csx17、Csx14、Csx10、Csx16、CsaX、Csx3、Csx1、Csx15、Csf1、Csf2、Csf3、Csf4和Cu1966，以及其同源物或修饰型式。Cas蛋白也可作为融合蛋白与异源多肽可操作地连接。例如，Cas蛋白可与裂解域、表观遗传修饰域、转录活化域或转录抑制域融合。Cas蛋白可以任何形式提供。例如，Cas蛋白可以蛋白质，例如与gRNA复合的Cas蛋白的形式提供。或者，Cas蛋白可以编码Cas蛋白的核酸分子，例如RNA或DNA的形式提供。
在一些实施方案中，PCSK9基因组核酸分子和/或LDLR基因组核酸分子的靶向遗传修饰可通过使细胞与Cas蛋白和一种或多种gRNA接触来产生，所述一种或多种gRNA与PCSK9基因组核酸分子和/或LDLR基因组核酸分子中的靶基因组基因座内的一个或多个gRNA识别序列杂交。例如，gRNA识别序列可位于SEQ ID NO:1和/或SEQ ID NO:3的区域内。所述gRNA识别序列还可包括或接近对应于以下各者的位置：根据SEQ ID NO:1的位置427，或根据SEQID NO:3的位置2,269。例如，所述gRNA识别序列可位于距对应于以下各者的位置约1000、约500、约400、约300、约200、约100、约50、约45、约40、约35、约30、约25、约20、约15、约10或约5个核苷酸处：根据SEQ ID NO:1的位置427，或根据SEQ ID NO:3的位置2,269。所述gRNA识别序列可包括或接近PCSK9基因组核酸分子和/或LDLR基因组核酸分子的起始密码子或PCSK9基因组核酸分子和/或LDLR基因组核酸分子的终止密码子。例如，所述gRNA识别序列可位于距起始密码子或终止密码子约10、约20、约30、约40、约50、约100、约200、约300、约400、约500或约1,000个核苷酸处。
PCSK9基因组核酸分子和/或LDLR基因组核酸分子中的靶基因组基因座内的gRNA识别序列位于前间区序列邻近基序(PAM)序列附近，PAM序列是紧随Cas9核酸酶靶向的DNA序列之后的2-6个碱基对的DNA序列。规范PAM为序列5'-NGG-3'，其中“N”为任何核碱基，接着为两个鸟嘌呤(“G”)核碱基。gRNA可将Cas9转运至基因组中的任何位置用于基因编辑，但在除了Cas9识别PAM的位点之外的任何位点都不会发生编辑。另外，5'-NGA-3'可作为人细胞的高效非规范PAM。一般地，PAM在gRNA靶向的DNA序列下游约2-6个核苷酸处。PAM可侧接gRNA识别序列。在一些实施方案中，gRNA识别序列可由PAM在3’端上侧接。在一些实施方案中，gRNA识别序列可由PAM在5’端上侧接。例如，Cas蛋白的裂解位点可在PAM序列上游或下游约1个至约10个、约2个至约5个碱基对，或三个碱基对处。在一些实施方案中(诸如当使用来自酿脓链球菌(S.pyogenes)的Cas9或密切相关的Cas9时)，非互补链的PAM序列可为5'-NGG-3'，其中N为任何DNA核苷酸并且紧邻靶DNA的非互补链的gRNA识别序列的3'。如此，互补链的PAM序列将为5'-CCN-3'，其中N为任何DNA核苷酸，并且紧邻靶DNA的互补链的gRNA识别序列的5'。
gRNA为与Cas蛋白结合并将Cas蛋白靶向PCSK9基因组核酸分子和/或LDLR基因组核酸分子内的特定位置的RNA分子。示例性gRNA为有效引导Cas酶结合或裂解PCSK9基因组核酸分子和/或LDLR基因组核酸分子的gRNA，其中gRNA包含与PCSK9基因组核酸分子和/或LDLR基因组核酸分子内的gRNA识别序列杂交的DNA靶向区段，所述gRNA识别序列包括或接近对应于以下各者的位置：根据SEQ ID NO:1的位置427，或根据SEQ ID NO:3的位置2,269。例如，可选择gRNA以使其与gRNA识别序列杂交，所述gRNA识别序列位于距对应于以下各者的位置约5、约10、约15、约20、约25、约30、约35、约40、约45、约50、约100、约200、约300、约400、约500或约1,000个核苷酸处：根据SEQ ID NO:1的位置427，或根据SEQ ID NO:3的位置2,269。其它示例性gRNA包含与PCSK9基因组核酸分子和/或LDLR基因组核酸分子内存在的gRNA识别序列杂交的DNA靶向区段，所述gRNA识别序列包括或接近起始密码子或终止密码子。例如，可选择gRNA以使其与位于距起始密码子约5、约10、约15、约20、约25、约30、约35、约40、约45、约50、约100、约200、约300、约400、约500或约1,000个核苷酸处或者位于距终止密码子约5、约10、约15、约20、约25、约30、约35、约40、约45、约50、约100、约200、约300、约400、约500或约1,000个核苷酸处的gRNA识别序列杂交。合适的gRNA可包含约17至约25个核苷酸、约17至约23个核苷酸、约18至约22个核苷酸或约19至约21个核苷酸。在一些实施方案中，gRNA可包含20个核苷酸。
位于PCSK9参考基因内的合适gRNA识别序列的实例在表1中作为SEQ ID NO:43-68列出。位于LDLR参考基因内的合适gRNA识别序列的实例在表1中作为SEQ ID NO:69-89列出。
表1：PCSK9和/或LDLR变异附近的引导RNA识别序列
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Figure BDA0004122909140000161
Cas蛋白和gRNA形成复合物，并且Cas蛋白裂解靶PCSK9基因组核酸分子和/或靶LDLR基因组核酸分子。Cas蛋白可在gRNA的DNA靶向区段将结合的靶PCSK9基因组核酸分子和/或LDLR基因组核酸分子中存在的核酸序列之内或之外的位点处裂解核酸分子。例如，CRISPR复合物(包含与gRNA识别序列杂交并与Cas蛋白复合的gRNA)的形成可导致在gRNA的DNA靶向区段将结合的PCSK9基因组核酸分子和/或LDLR基因组核酸分子中存在的核酸序列中或附近(例如，来自所述核酸序列的1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、20个、50个或更多个碱基对内)的一条或两条链的裂解。
此类方法可产生例如PCSK9基因组核酸分子和/或LDLR基因组核酸分子，其中SEQID NO:1和SEQ ID NO:3的区域分别被破坏，起始密码子被破坏，终止密码子被破坏，或者编码序列被破坏或缺失。任选地，可进一步使所述细胞与一种或多种与PCSK9基因组核酸分子和/或LDLR基因组核酸分子中的靶基因组基因座内的另外的gRNA识别序列杂交的另外的gRNA接触。通过使所述细胞与一种或多种另外的gRNA(例如，与第二gRNA识别序列杂交的第二gRNA)接触，由Cas蛋白裂解可产生两个或更多个双链断裂或者两个或更多个单链断裂。
在一些实施方案中，PCSK9抑制剂包含小分子或抗体。在一些实施方案中，PCSK9抑制剂为阿莫罗布单抗(alirocumab)或依洛尤单抗(evolocumab)，或其组合。在一些实施方案中，PCSK9抑制剂为单克隆抗体SAR236553/REGN727或AMG145，或其组合。在一些实施方案中，PCSK9抑制剂为羽扇豆肽、白藜芦醇、番茄红素或丁子香酚，或其任何组合。
在一些实施方案中，LDLR激动剂包含小分子或抗体。在一些实施方案中，LDLR激动剂为本文所述的PCSK9抑制剂之一。在一些实施方案中，LDLR激动剂为羽扇豆肽、白藜芦醇、番茄红素、苏拉明(suramin)或嘌呤霉素，或其任何组合。
在一些实施方案中，治疗方法进一步包括检测来自受试者的生物样品中PCSK9变体核酸分子和/或LDLR变体核酸分子的存在或不存在。如本公开通篇所用，“PCSK9变体核酸分子”是编码具有部分功能丧失、完全功能丧失、预测的部分功能丧失或预测的完全功能丧失的PCSK9多肽的任何PCSK9核酸分子(例如基因组核酸分子、mRNA分子或cDNA分子)。
本公开还提供了用治疗或抑制败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS的治疗剂治疗受试者的方法。在一些实施方案中，受试者罹患败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS。在一些实施方案中，受试者罹患败血症。在一些实施方案中，受试者罹患SIRS。在一些实施方案中，受试者罹患败血性休克。在一些实施方案中，受试者罹患MODS。在一些实施方案中，所述方法包括如下地确定受试者是否具有PCSK9变体核酸分子和/或LDLR变体核酸分子：通过从受试者获得或已经获得生物样品，并对生物样品进行或已经进行序列分析以确定受试者是否具有包含PCSK9变体核酸分子和/或LDLR变体核酸分子的基因型。
在一些实施方案中，当受试者为PCSK9参考和LDLR参考时，以标准剂量向受试者施用或继续施用治疗或抑制败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS的治疗剂，并且向受试者施用PCSK9抑制剂和/或LDLR激动剂。
在一些实施方案中，当受试者为LDLR参考并且对PCSK9变体核酸分子呈杂合时，以等于或小于标准剂量的量施用或继续施用治疗或抑制败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS的治疗剂，并且向受试者施用PCSK9抑制剂和/或LDLR激动剂。
在一些实施方案中，当受试者为PCSK9参考并且对LDLR变体核酸分子呈杂合时，以等于或小于标准剂量的量施用或继续施用治疗或抑制败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS的治疗剂，并且向受试者施用PCSK9抑制剂和/或LDLR激动剂。
在一些实施方案中，当受试者为LDLR参考并且对PCSK9变体核酸分子呈纯合时，以等于或小于标准剂量的量施用或继续施用治疗或抑制败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS的治疗剂，并且向受试者施用LDLR激动剂。
在一些实施方案中，当受试者为PCSK9参考并且对LDLR变体核酸分子呈纯合时，以等于或小于标准剂量的量施用或继续施用治疗或抑制败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS的治疗剂，并且向受试者施用PCSK9抑制剂。
在一些实施方案中，当受试者对PCSK9变体核酸分子和LDLR变体核酸分子均呈杂合时，以等于或小于标准剂量的量施用或继续施用治疗或抑制败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS的治疗剂，并且向受试者施用PCSK9抑制剂和/或LDLR激动剂。
在一些实施方案中，当受试者对PCSK9变体核酸分子和LDLR变体核酸分子均呈纯合时，以等于或小于标准剂量的剂量施用或继续施用治疗或抑制败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS的治疗剂。
具有PCSK9变体核酸分子和/或LDLR变体核酸分子的基因型的存在表明受试者患败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS的风险降低。在一些实施方案中，受试者为PCSK9参考和LDLR参考。在一些实施方案中，受试者对PCSK9变体核酸分子和LDLR参考呈杂合或纯合。在一些实施方案中，受试者对LDLR变体核酸分子和PCSK9参考呈杂合或纯合。在一些实施方案中，受试者对LDLR变体核酸分子呈杂合或纯合并且对PCSK9变体核酸分子呈PCSK9杂合或纯合。
检测来自受试者的生物样品中PCSK9变体核酸分子和/或LDLR变体核酸分子的存在或不存在和/或确定受试者是否具有PCSK9变体核酸分子和/或LDLR变体核酸分子可通过本文所述的任何方法进行。在一些实施方案中，这些方法可在体外进行。在一些实施方案中，这些方法可原位进行。在一些实施方案中，这些方法可在体内进行。在这些实施方案中的任一者中，核酸分子可存在于从受试者获得的细胞内。
在一些实施方案中，当受试者为PCSK9参考和/或LDLR参考时，还以标准剂量向受试者施用治疗或抑制败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS的治疗剂。在一些实施方案中，当受试者对PCSK9变体核酸分子和/或LDLR变体核酸分子呈杂合或纯合时，还以等于或小于标准剂量的剂量向受试者施用治疗或抑制败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS的治疗剂。
在一些实施方案中，治疗方法还包括检测来自受试者的生物样品中PCSK9预测的功能丧失多肽的存在或不存在。在一些实施方案中，当受试者不具有PCSK9预测的功能丧失多肽时，还以标准剂量向受试者施用治疗或抑制败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS的治疗剂。在一些实施方案中，当受试者具有PCSK9预测的功能丧失多肽时，还以等于或小于标准剂量的剂量向受试者施用治疗或抑制败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS的治疗剂。
本公开还提供了用治疗或抑制败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS的治疗剂治疗受试者的方法。在一些实施方案中，受试者罹患败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS。在一些实施方案中，受试者罹患败血症。在一些实施方案中，受试者罹患SIRS。在一些实施方案中，受试者罹患败血性休克。在一些实施方案中，受试者罹患MODS。在一些实施方案中，所述方法包括通过以下方式确定受试者是否具有PCSK9预测的功能丧失性多肽：从所述受试者获得或已经获得生物样品，并且对所述生物样品进行或已经进行测定以确定所述受试者是否具有PCSK9预测的功能丧失性多肽。当受试者不具有PCSK9预测的功能丧失多肽时，以标准剂量向受试者施用或继续施用治疗或抑制败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS的治疗剂，并且向受试者施用PCSK9抑制剂和/或LDLR激动剂。当受试者具有PCSK9预测的功能丧失多肽时，以等于或小于标准剂量的量向受试者施用或继续施用治疗或抑制败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS的治疗剂，并且向受试者施用PCSK9抑制剂和/或LDLR激动剂。PCSK9预测的功能丧失多肽的存在表明受试者患败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS的风险降低。在一些实施方案中，受试者具有PCSK9预测的功能丧失多肽。在一些实施方案中，受试者不具有PCSK9预测的功能丧失多肽。
检测来自受试者的生物样品中存在或不存在PCSK9预测的功能丧失多肽和/或确定受试者是否具有PCSK9预测的功能丧失多肽可通过本文所述的任何方法进行。在一些实施方案中，这些方法可在体外进行。在一些实施方案中，这些方法可原位进行。在一些实施方案中，这些方法可在体内进行。在这些实施方案中的任一者中，多肽可存在于从受试者获得的细胞内。
治疗或抑制败血症、严重败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS的治疗剂和疗法的实例可取决于受影响的器官、病况的严重程度、诊断时间和根本病因(例如感染、外伤等)。早期治疗包括抗生素和静脉内输液，以及高流量氧气。治疗还可包括施用红细胞、血管加压药(例如，在低血压感染性休克的情况下施用去甲肾上腺素)，并且在一些情况下，还包括施用类固醇。手术干预可用于控制感染源(例如，从脓肿中引流脓液)。进一步的败血症管理包括监测器官功能以确定受影响的器官和系统。接着可实施额外疗法以专门针对受影响的器官。在导致MODS的特别严重的败血症的情况下，疗法通常主要限于支持治疗(即保护血液动力学)和呼吸。另外，几类治疗剂用于临床败血症管理，包括重组活化蛋白C、TLR4拮抗剂、C5a拮抗剂、C1抑制剂、内毒素清除装置、半胱天冬酶抑制剂、雌激素受体-β和他汀类药物等(综述于Shukla等人,Br.J.Pharmacol.,2014,171,5011-5031中)。
在一些实施方案中，与作为PCSK9参考和/或LDLR参考的受试者(其可接受标准剂量)相比，对PCSK9变体核酸分子和/或LDLR变体核酸分子呈杂合的受试者，治疗或抑制败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS的治疗剂的剂量可减少约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％或约90％(即，少于标准剂量)。在一些实施方案中，治疗或抑制败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS的治疗剂的剂量可减少约10％、约20％、约30％、约40％或约50％。此外，与作为PCSK9参考和/或LDLR参考的受试者相比，治疗或抑制对PCSK9变体核酸分子和/或LDLR变体核酸分子呈杂合的受试者的败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS的治疗剂的剂量可以较低频率施用。
治疗或抑制败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS的治疗剂和/或PCSK9抑制剂和/或LDLR激动剂的施用可例如在一天、两天、三天、五天、一周、两周、三周、一个月、五周、六周、七周、八周、两个月或三个月之后重复。重复施用可以相同剂量或不同剂量。施用可重复一次、两次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次、十次或更多次。例如，根据某些剂量方案，受试者可接受长时间段的治疗，例如6个月、1年或更长时间。
治疗或抑制败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS的治疗剂和/或PCSK9抑制剂和/或LDLR激动剂的施用可通过任何合适的途径进行，包括但不限于肠胃外、静脉内、经口、皮下、动脉内、颅内、鞘内、腹膜内、局部、鼻内或肌内。用于施用的药物组合物理想地为无菌和基本上等渗的，并且在GMP条件下制造。药物组合物可以单位剂型(即，单次施用的剂量)提供。可使用一种或多种生理学和药学上可接受的载剂、稀释剂、赋形剂或助剂来配制药物组合物。配制物取决于所选择的施用途径。术语“药学上可接受的”表示载剂、稀释剂、赋形剂或辅助剂与制剂的其它成分相容，并且对其接受者基本上无害。
如本文所用，术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”以及“预防(prevent)”、“预防(preventing)”和“预防(prevention)”分别是指引发所需生物反应，例如治疗效果和预防效果。在一些实施方案中，治疗效果包括以下中的一者或多者：在施用药剂或包含药剂的组合物之后，败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS(即病况)的减少/减轻；败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS的严重程度的降低/减轻(例如，败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS发展的降低或抑制)；症状和病况相关影响的减少/减轻；症状和病况相关影响的发作延迟；病况相关影响的症状的严重程度降低；急性发作的严重程度降低；症状和病况相关影响的数目减少；症状和病况相关影响的潜伏期减少；症状和病况相关影响改善；继发症状减少；继发感染减少；预防败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS复发；复发发作次数或频率减少；症状发作之间的潜伏期增加；持续进展的时间增加；加速缓解；诱导缓解；增加缓解；加速恢复；或者提高替代疗法的功效或减少对替代疗法的抗性；和/或增加受影响的宿主动物的存活时间。预防效果可包括在治疗方案施用后完全或部分避免/抑制或延迟败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS发展/进展(例如，完全或部分避免/抑制或延迟)，以及增加受影响宿主动物的存活时间。败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS的治疗涵盖治疗已经被诊断为患有处于任何临床阶段或表现的任何形式的败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS的受试者，延迟败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS的症状或体征的发作或演变或加重或恶化，和/或预防和/或减轻败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS的严重程度。
如本文所用，短语“有需要的”意指“个体”、“受试者”或“患者”已被鉴定为需要特定方法、预防或治疗。在一些实施方案中，可通过任何诊断方式进行鉴定。在本文所述的任何方法、预防和治疗中，“个体”、“受试者”或“患者”可能有此需要。
本公开还提供了鉴定患败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS的风险提高的受试者的方法。在一些实施方案中，方法鉴定患败血症的风险提高的受试者。在一些实施方案中，方法鉴定患SIRS的风险提高的受试者。在一些实施方案中，方法鉴定患败血性休克的风险提高的受试者。在一些实施方案中，方法鉴定患MODS的风险提高的受试者。在一些实施方案中，方法包括确定或已经确定在从受试者获得的生物样品中PCSK9变体核酸分子和/或LDLR变体核酸分子(例如基因组核酸分子、mRNA分子和/或cDNA分子)的存在或不存在。当受试者缺乏PCSK9变体核酸分子和LDLR变体核酸分子(即，受试者在基因型上被归类为PCSK9参考和LDLR参考)时，则受试者患败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS的风险提高。当受试者具有PCSK9变体核酸分子和/或LDLR变体核酸分子(即，受试者对PCSK9变体核酸分子和/或LDLR变体核酸分子呈杂合或纯合)时，则受试者患败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS的风险降低。
具有PCSK9变体核酸分子和/或LDLR变体核酸分子的单个拷贝比没有PCSK9变体核酸分子和/或LDLR变体核酸分子的拷贝更能保护受试者免于患败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS。不期望受限于任何特定的理论或作用机制，据信PCSK9变体核酸分子和/或LDLR变体核酸分子的单个拷贝(即，对PCSK9变体核酸分子和/或LDLR变体核酸分子呈杂合)保护受试者免于患败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS，并且还据信具有PCSK9变体核酸分子和/或LDLR变体核酸分子的两个拷贝(即，对PCSK9变体预测的功能丧失和/或LDLR变体预测的功能丧失呈纯合)相对于具有单个拷贝的受试者可更能保护受试者免于患败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS。因此，在一些实施方案中，PCSK9变体核酸分子和/或LDLR变体核酸分子的单个拷贝可能不是完全保护性的，而是可能部分或不完全地保护人受试者免于患败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS。虽然不希望受任何特定理论的束缚，但可能存在参与患败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS的另外的因素或分子，其仍然存在于具有PCSK9变体核酸分子和/或LDLR变体核酸分子的单个拷贝的受试者中，从而导致对患败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS的保护不够完全。
确定受试者在来自受试者的生物样品中是否具有PCSK9变体核酸分子和/或LDLR变体核酸分子和/或确定受试者是否具有PCSK9变体核酸分子和/或LDLR变体核酸分子可通过本文所述的任何方法进行。在一些实施方案中，这些方法可在体外进行。在一些实施方案中，这些方法可原位进行。在一些实施方案中，这些方法可在体内进行。在这些实施方案中的任一者中，核酸分子可存在于从受试者获得的细胞内。
在一些实施方案中，当受试者被鉴定为患败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS的风险提高时，用治疗或抑制败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS的治疗剂和/或PCSK9抑制剂和/或LDLR激动剂进一步治疗受试者，如本文所述。例如，当受试者为PCSK9参考和/或LDLR参考，并因此患败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS的风险提高时，向受试者施用PCSK9抑制剂和/或LDLR激动剂。在一些实施方案中，还向此类受试者施用治疗或抑制败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS的治疗剂。在一些实施方案中，当受试者对PCSK9变体核酸分子和/或LDLR变体核酸分子呈杂合时，以等于或小于标准剂量的量向受试者施用治疗或抑制败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS的治疗剂，并且还施用PCSK9抑制剂和/或LDLR激动剂。
在一些实施方案中，受试者为PCSK9参考和LDLR参考。在一些实施方案中，受试者对PCSK9变体核酸分子和LDLR参考呈杂合或纯合。在一些实施方案中，受试者对LDLR变体核酸分子和PCSK9参考呈杂合或纯合。在一些实施方案中，受试者对LDLR变体核酸分子呈杂合或纯合并且对PCSK9变体核酸分子呈PCSK9杂合或纯合。
本公开还提供了检测来自受试者的生物样品中PCSK9变体基因组核酸分子和/或LDLR变体基因组核酸分子，和/或来自受试者的生物样品中PCSK9变体mRNA分子，和/或由来自受试者的生物样品中的mRNA分子产生的PCSK9变体cDNA分子的存在或不存在的方法。应理解，群体内的基因序列和由此类基因编码的mRNA分子可因多态性(例如单核苷酸多态性)而变化。本文提供的用于PCSK9和/或LDLR变体基因组核酸分子、PCSK9变体mRNA分子和PCSK9变体cDNA分子的序列仅为示例性序列。PCSK9和/或LDLR变体基因组核酸分子、变体mRNA分子和变体cDNA分子的其它序列也是可能的。
生物样品可来源于来自受试者的任何细胞、组织或生物流体。生物样品可包括任何临床相关组织，例如骨髓样品、肿瘤活检、细针抽吸物或体液样品，例如血液、龈沟液、血浆、血清、淋巴液、腹水、囊液或尿液。在一些情况下，样品包括口腔拭子。本文所公开的方法中使用的生物样品可基于测定形式、检测方法的性质以及用作样品的组织、细胞或提取物而变化。生物样品可根据所采用的测定进行不同处理。例如，当检测任何PCSK9和/或任何LDLR变体核酸分子时，可采用被设计为针对基因组DNA来分离或富集生物样品的初步处理。多种技术可用于此目的。当检测任何PCSK9和/或任何LDLR变体mRNA分子的水平时，不同的技术可用于使生物样品富集mRNA分子。可使用检测mRNA分子的存在或水平或特定变体基因组DNA基因座的存在的各种方法。
在一些实施方案中，检测受试者中的PCSK9变体核酸分子和/或LDLR变体核酸分子包括对获自受试者的生物样品进行测定或基因分型以确定生物样品中的PCSK9基因组核酸分子和/或LDLR基因组核酸分子和/或生物样品中的PCSK9 mRNA分子和/或生物样品中由mRNA分子产生的PCSK9 cDNA分子是否包含引起功能丧失(部分或完全)或预测引起功能丧失(部分或完全)的一种或多种变异。
在一些实施方案中，检测受试者中存在或不存在PCSK9变体核酸分子和/或LDLR变体核酸分子(例如，基因组核酸分子、mRNA分子和/或由mRNA分子产生的cDNA分子)的方法包括对从受试者获得的生物样品进行测定。所述测定确定生物样品中的核酸分子是否包含特定核苷酸序列。
在一些实施方案中，PCSK9核苷酸序列包含：对应于根据SEQ ID NO:2的位置427的位置处的胸腺嘧啶(对于基因组核酸分子)；对应于根据SEQ ID NO:17的位置428的位置处的尿嘧啶、对应于根据SEQ ID NO:18的位置217的位置处的尿嘧啶、或对应于根据SEQ IDNO:19的位置137的位置处的尿嘧啶(对于mRNA分子)；或对应于根据SEQ ID NO:32的位置428的位置处的胸腺嘧啶、对应于根据SEQ ID NO:33的位置217的位置处的胸腺嘧啶、或对应于根据SEQ ID NO:34的位置137的位置处的胸腺嘧啶(对于从mRNA分子获得的cDNA分子)。
在一些实施方案中，PCSK9基因组核苷酸序列包含对应于根据SEQ ID NO:2或其互补序列的位置427的位置处的胸腺嘧啶。
在一些实施方案中，PCSK9 mRNA核苷酸序列包含对应于以下各者的位置处的尿嘧啶：根据SEQ ID NO:17或其互补序列的位置428；根据SEQ ID NO:18或其互补序列的位置217；或根据SEQ ID NO:19或其互补序列的位置137。
在一些实施方案中，PCSK9 cDNA核苷酸序列包含对应于以下各者的位置处的尿嘧啶：根据SEQ ID NO:32或其互补序列的位置428；根据SEQ ID NO:33或其互补序列的位置217；或根据SEQ ID NO:34或其互补序列的位置137。
在一些实施方案中，LDLR核苷酸序列包含对应于根据SEQ ID NO:4的位置2,269(对于基因组核酸分子)的位置处的胸腺嘧啶。在一些实施方案中，LDLR基因组核苷酸序列包含对应于根据SEQ ID NO:4或其互补序列的位置2,269的位置处的胸腺嘧啶。
在一些实施方案中，生物样品包含细胞或细胞裂解物。此类方法还可包括例如从受试者获得包含PCSK9基因组核酸分子或mRNA分子和/或LDLR基因组核酸分子的生物样品，并且如果包含mRNA，则任选地将mRNA逆转录成cDNA。此类测定可包括例如确定特定PCSK9核酸分子和/或LDLR核酸分子的这些位置的同一性。在一些实施方案中，所述方法为体外方法。
在一些实施方案中，确定步骤、检测步骤或序列分析包括对生物样品中的PCSK9基因组核酸分子和/或LDLR基因组核酸分子、PCSK9 mRNA分子或由mRNA分子产生的PCSK9cDNA分子的至少一部分核苷酸序列进行测序，其中经测序部分包含本文所述的一种或多种变异。
在一些实施方案中，所述确定步骤、检测步骤或序列分析包括对以下各者的至少一部分测序：i)生物样品中PCSK9和/或LDLR基因组核酸分子的核苷酸序列，其中经测序部分包含对应于根据SEQ ID NO:2或其互补序列的位置427的位置；或对应于根据SEQ ID NO:4或其互补序列的位置2,269的位置；ii)生物样品中PCSK9 mRNA分子的核苷酸序列，其中经测序部分包含对应于以下各者的位置：根据SEQ ID NO:17或其互补序列的位置428；根据SEQ ID NO:18或其互补序列的位置217；或根据SEQ ID NO:19或其互补序列的位置137；和/或iii)由生物样品中的mRNA产生的PCSK9 cDNA分子的核苷酸序列，其中经测序部分包含对应于以下各者的位置：根据SEQ ID NO:32或其互补序列的位置428；根据SEQ ID NO:33或其互补序列的位置217；或根据SEQ ID NO:34或其互补序列的位置137。当生物样品中PCSK9基因组核酸分子和/或LDLR基因组核酸分子的经测序部分分别包含：对应于根据SEQ ID NO:2的位置427的位置处的胸腺嘧啶，或对应于根据SEQ ID NO:4的位置2,269的位置处的胸腺嘧啶时；或者当生物样品中PCSK9 mRNA分子的经测序部分在对应于以下各者的位置处包含尿嘧啶时：根据SEQ ID NO:17的位置428、根据SEQ ID NO:18的位置217或根据SEQ ID NO:19的位置137；或者当生物样品中PCSK9 cDNA分子的经测序部分在对应于以下各者的位置处包含胸腺嘧啶时：根据SEQ ID NO:32的位置428，根据SEQ ID NO:33的位置217，或根据SEQ ID NO:34的位置137；则生物样品中的PCSK9核酸分子和/或LDLR核酸分子为PCSK9变体核酸分子和/或LDLR变体核酸分子。
在一些实施方案中，确定步骤、检测步骤或序列分析包括对生物样品中的PCSK9基因组核酸分子和/或LDLR基因组核酸分子的核苷酸序列的至少一部分进行测序，其中经测序部分包含：对应于根据SEQ ID NO:2或其互补序列的位置427的位置；或对应于根据SEQID NO:4或其互补序列的位置2,269的位置。当生物样品中PCSK9核酸分子和/或LDLR核酸分子的经测序部分分别包含：对应于根据SEQ ID NO:2的位置427的位置处的胸腺嘧啶，或对应于根据SEQ ID NO:4的位置2,269的位置处的胸腺嘧啶，则生物样品中的PCSK9核酸分子和/或LDLR核酸分子是PCSK9变体核酸分子和/或LDLR变体核酸分子。
在一些实施方案中，确定步骤、检测步骤或序列分析包括对生物样品中PCSK9mRNA分子的核苷酸序列的至少一部分进行测序，其中经测序部分包含对应于以下各者的位置：根据SEQ ID NO:17或其互补序列的位置428；根据SEQ ID NO:18或其互补序列的位置217；或根据SEQ ID NO:19或其互补序列的位置137。当生物样品中PCSK9核酸分子的经测序部分在对应于以下各者的位置处包含尿嘧啶时，则生物样品中的PCSK9核酸分子为PCSK9变体核酸分子：根据SEQ ID NO:17的位置428、根据SEQ ID NO:18的位置217或根据SEQ IDNO:19的位置137。
在一些实施方案中，确定步骤、检测步骤或序列分析包括对从生物样品中的mRNA分子产生的PCSK9 cDNA分子的核苷酸序列的至少一部分进行测序，其中经测序部分包含对应于以下各者的位置：根据SEQ ID NO:32或其互补序列的位置428；根据SEQ ID NO:33或其互补序列的位置217；或根据SEQ ID NO:34或其互补序列的位置137。当生物样品中PCSK9核酸分子的经测序部分在对应于以下各者的位置处包含胸腺嘧啶时，则生物样品中的PCSK9核酸分子为PCSK9变体核酸分子：根据SEQ ID NO:32的位置428、根据SEQ ID NO:33的位置217或根据SEQ ID NO:34的位置137。
在一些实施方案中，确定步骤、检测步骤或序列分析包括：a)使生物样品与同以下各者的核苷酸序列的一部分杂交的引物接触：接近对应于根据SEQ ID NO:2的位置427的位置的PCSK9基因组核酸分子，或接近对应于根据SEQ ID NO:4的位置2,269的位置的LDLR基因组核酸分子；接近对应于以下各者的位置的PCSK9 mRNA分子：根据SEQ ID NO:17的位置428、根据SEQ ID NO:18的位置217或根据SEQ ID NO:19的位置137；和/或接近对应于以下各者的位置的PCSK9 cDNA分子：根据SEQ ID NO:32的位置428、根据SEQ ID NO:33的位置217或根据SEQ ID NO:34的位置137；b)将引物至少延伸通过以下各者的核苷酸序列的位置：对应于根据SEQ ID NO:2的位置427的PCSK9基因组核酸分子，或对应于根据SEQ ID NO:4的位置2,269的LDLR基因组核酸分子；对应于以下各者的PCSK9mRNA分子：根据SEQ ID NO:17的位置428、根据SEQ ID NO:18的位置217或根据SEQ ID NO:19的位置137；和/或对应于以下各者的PCSK9 cDNA分子：根据SEQ ID NO:32的位置428、根据SEQ ID NO:33的位置217或根据SEQ ID NO:34的位置137；以及c)确定引物的延伸产物是否包含：i)对应于根据SEQID NO:2的位置427的位置处的胸腺嘧啶，或对应于根据SEQ ID NO:4的位置2,269的位置处的胸腺嘧啶；ii)对应于以下各者的位置处的尿嘧啶：根据SEQ ID NO:17的位置428、根据SEQ ID NO:18的位置217或根据SEQ ID NO:19的位置137；和/或iii)对应于以下各者的位置处的胸腺嘧啶：根据SEQ ID NO:32的位置428、根据SEQ ID NO:33的位置217或根据SEQID NO:34的位置137。
在一些实施方案中，确定步骤、检测步骤或序列分析包括：a)使所述生物样品与同PCSK9基因组核酸分子和/或LDLR基因组核酸分子的核苷酸序列的一部分杂交的引物接触，所述部分接近对应于以下各者的位置：分别地，根据SEQ ID NO:2的位置427或根据SEQ IDNO:4的位置2,269；b)将所述引物至少延伸通过PCSK9基因组核酸分子和/或LDLR基因组核酸分子的核苷酸序列的对应于以下各者的位置：分别地，根据SEQ ID NO:2的位置427或根据SEQ ID NO:4的位置2,269；和c)确定所述引物的延伸产物是否包含：对应于根据SEQ IDNO:2的位置427的位置处的胸腺嘧啶或对应于根据SEQ ID NO:4的位置2,269的位置处的胸腺嘧啶。
在一些实施方案中，确定步骤、检测步骤或序列分析包括：a)使生物样品与同PCSK9 mRNA分子的核苷酸序列的一部分杂交的引物接触，所述部分接近对应于以下各者的位置：根据SEQ ID NO:17的位置428、根据SEQ ID NO:18的位置217或根据SEQ ID NO:19的位置137；b)将引物至少延伸通过对应于以下各者的PCSK9 mRNA分子的核苷酸序列的位置：根据SEQ ID NO:17的位置428、根据SEQ ID NO:18的位置217或根据SEQ ID NO:19的位置137；以及c)确定引物的延伸产物是否在对应于以下各者的位置处包含尿嘧啶：根据SEQ IDNO:17的位置428、根据SEQ ID NO:18的位置217或根据SEQ ID NO:19的位置137。
在一些实施方案中，确定步骤、检测步骤或序列分析包括：a)使生物样品与同PCSK9 cDNA分子的核苷酸序列的一部分杂交的引物接触，所述部分接近对应于以下各者的位置：根据SEQ ID NO:32的位置428、根据SEQ ID NO:33的位置217或根据SEQ ID NO:34的位置137；b)将引物至少延伸通过对应于以下各者的PCSK9 cDNA分子的核苷酸序列的位置：根据SEQ ID NO:32的位置428、根据SEQ ID NO:33的位置217或根据SEQ ID NO:34的位置137；以及c)确定引物的延伸产物是否在对应于以下各者的位置处包含胸腺嘧啶：根据SEQID NO:32的位置428、根据SEQ ID NO:33的位置217或根据SEQ ID NO:34的位置137。
在一些实施方案中，确定步骤、检测步骤或序列分析包括：a)使所述生物样品与以下各者接触：i)与接近对应于根据SEQ ID NO:2的位置427的位置的所述PCSK9基因组核酸分子的核苷酸序列的一部分杂交的第一引物，和ii)与接近根据SEQ ID NO:4的位置2,269的所述LDLR基因组核酸分子的核苷酸序列的一部分杂交的第二引物；b)将第一引物至少延伸通过对应于根据SEQ ID NO:2的位置427的PCSK9基因组核酸分子的核苷酸序列的位置；并且将第二引物至少延伸通过对应于根据SEQ ID NO:4的位置2,269的LDLR基因组核酸分子的核苷酸序列的位置；以及c)确定第一引物的延伸产物是否在对应于根据SEQ ID NO:2的位置427的位置处包含胸腺嘧啶；并且确定第二引物的延伸产物是否在对应于根据SEQID NO:4的位置2,269的位置处包含胸腺嘧啶。
在一些实施方案中，测定包括对整个核酸分子进行测序。在一些实施方案中，仅分析PCSK9基因组核酸/或LDLR基因组核酸分子。在一些实施方案中，仅分析PCSK9 mRNA分子。在一些实施方案中，仅分析从mRNA分子获得的PCSK9 cDNA分子。
在一些实施方案中，确定步骤、检测步骤或序列分析包括：a)扩增以下各者的至少一部分：i)编码PCSK9多肽和/或LDLR多肽的基因组核酸分子，其中经扩增部分包含：对应于根据SEQ ID NO:2或其互补序列的位置427的位置处的胸腺嘧啶；或对应于根据SEQ ID NO:4或其互补序列的位置2,269的位置处的胸腺嘧啶；ii)编码PCSK9多肽的PCSK9 mRNA分子，其中经扩增部分在对应于以下各者的位置处包含尿嘧啶：根据SEQ ID NO:17或其互补序列的位置428；根据SEQ ID NO:18或其互补序列的位置217；或根据SEQ ID NO:19或其互补序列的位置137；或iii)编码PCSK9多肽的PCSK9 cDNA分子，其中经扩增部分包含对应于以下各者的位置处的胸腺嘧啶：根据SEQ ID NO:32或其互补序列的位置428；根据SEQ ID NO:33或其互补序列的位置217；或根据SEQ ID NO:34或其互补序列的位置137；b)用可检测标记来标记经扩增核酸分子；c)使经标记核酸分子与包含改变特异性探针的支持物接触，其中改变特异性探针包含在严格条件下与经扩增核酸分子的核酸序列杂交的核苷酸序列，所述核酸序列包含：i)对应于根据SEQ ID NO:2或其互补序列的位置427的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:4或其互补序列的位置2,269的位置处的胸腺嘧啶；ii)对应于以下各者的位置处的尿嘧啶：根据SEQ ID NO:17或其互补序列的位置428；根据SEQ ID NO:18或其互补序列的位置217；或根据SEQ ID NO:19或其互补序列的位置137；和/或iii)对应于以下各者的位置处的胸腺嘧啶：根据SEQ ID NO:32或其互补序列的位置428；根据SEQ ID NO:33或其互补序列的位置217；或根据SEQ ID NO:34或其互补序列的位置137；以及d)检测可检测标记。
在一些实施方案中，确定步骤、检测步骤或序列分析包括：a)对编码PCSK9和/或LDLR多肽的核酸分子的至少一部分进行扩增，其中经扩增部分包含：对应于根据SEQ IDNO:2或其互补序列的位置427的位置处的胸腺嘧啶；或对应于根据SEQ ID NO:4或其互补序列的位置2,269的位置处的胸腺嘧啶；b)用可检测标记来标记经扩增核酸分子；c)使经标记核酸分子与包含改变特异性探针的支持物接触，其中改变特异性探针包含在严格条件下与包含以下各者的经扩增核酸分子的核酸序列杂交的核苷酸序列：对应于根据SEQ ID NO:2或其互补序列的位置427的位置处的胸腺嘧啶；或对应于根据SEQ ID NO:4或其互补序列的位置2,269的位置处的胸腺嘧啶；以及d)检测可检测标记。
在一些实施方案中，确定步骤、检测步骤或序列分析包括：a)对编码PCSK9多肽的核酸分子的至少一部分进行扩增，其中经扩增部分在对应于以下各者的位置处包含尿嘧啶：根据SEQ ID NO:17或其互补序列的位置428；根据SEQ ID NO:18或其互补序列的位置217；或根据SEQ ID NO:19或其互补序列的位置137；b)用可检测标记来标记经扩增核酸分子；c)使经标记核酸分子与包含改变特异性探针的支持物接触，其中改变特异性探针包含在严格条件下与在对应于以下各者的位置处包含尿嘧啶的经扩增核酸分子的核酸序列杂交的核苷酸序列：根据SEQ ID NO:17或其互补序列的位置428；根据SEQ ID NO:18或其互补序列的位置217；或根据SEQ ID NO:19或其互补序列的位置137；以及d)检测可检测标记。
在一些实施方案中，确定步骤、检测步骤或序列分析包括：a)对编码PCSK9多肽的核酸分子的至少一部分进行扩增，其中经扩增部分在对应于以下各者的位置处包含胸腺嘧啶：根据SEQ ID NO:32或其互补序列的位置428；根据SEQ ID NO:33或其互补序列的位置217；或根据SEQ ID NO:34或其互补序列的位置137；b)用可检测标记来标记经扩增核酸分子；c)使经标记核酸分子与包含改变特异性探针的支持物接触，其中改变特异性探针包含在严格条件下与在对应于以下各者的位置处包含胸腺嘧啶的经扩增核酸分子的核酸序列杂交的核苷酸序列：根据SEQ ID NO:32或其互补序列的位置428；根据SEQ ID NO:33或其互补序列的位置217；或根据SEQ ID NO:34或其互补序列的位置137；以及d)检测可检测标记。
在一些实施方案中，核酸分子为mRNA，并且确定步骤还包括在扩增步骤之前将mRNA逆转录成cDNA。
在一些实施方案中，确定步骤、检测步骤或序列分析包括：使生物样品中的核酸分子与包含可检测标记的改变特异性探针接触，其中改变特异性探针包含在严格条件下与以下各者的核苷酸序列杂交的核苷酸序列：i)包含以下各者的经扩增基因组核酸分子：对应于根据SEQ ID NO:2或其互补序列的位置427的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:4或其互补序列的位置2,269的位置处的胸腺嘧啶；ii)在对应于以下各者的位置处包含尿嘧啶的经扩增mRNA分子：根据SEQ ID NO:17或其互补序列的位置428；根据SEQ ID NO:18或其互补序列的位置217；或根据SEQ ID NO:19或其互补序列的位置137；和/或iii)在对应于以下各者的位置处包含胸腺嘧啶的经扩增cDNA分子：根据SEQ ID NO:32或其互补序列的位置428；根据SEQ ID NO:33或其互补序列的位置217；或根据SEQ ID NO:34或其互补序列的位置137；以及检测可检测标记。
在一些实施方案中，确定步骤、检测步骤或序列分析包括：使生物样品中的基因组核酸分子与包含可检测标记的改变特异性探针接触，其中改变特异性探针包含核苷酸序列，所述核苷酸序列在严格条件下与包含以下各者的经扩增PCSK9核酸分子和/或LDLR核酸分子的核苷酸序列杂交：分别地，对应于根据SEQ ID NO:2或其互补序列的位置427的位置处的胸腺嘧啶，或对应于根据SEQ ID NO:4或其互补序列的位置2,269的位置处的胸腺嘧啶；以及检测可检测标记。
在一些实施方案中，确定步骤、检测步骤或序列分析包括：使生物样品中的mRNA分子与包含可检测标记的改变特异性探针接触，其中改变特异性探针包含核苷酸序列，所述核苷酸序列在严格条件下与在对应于以下各者的位置处包含尿嘧啶的经扩增核酸分子的核苷酸序列杂交：根据SEQ ID NO:17或其互补序列的位置428；根据SEQ ID NO:18或其互补序列的位置217；或根据SEQ ID NO:19或其互补序列的位置137；以及检测可检测标记。
在一些实施方案中，确定步骤、检测步骤或序列分析包括：使生物样品中的cDNA分子与包含可检测标记的改变特异性探针接触，其中改变特异性探针包含核苷酸序列，所述核苷酸序列在严格条件下与在对应于以下各者的位置处包含尿嘧啶的经扩增核酸分子的核苷酸序列杂交：根据SEQ ID NO:32或其互补序列的位置428；根据SEQ ID NO:33或其互补序列的位置217；或根据SEQ ID NO:34或其互补序列的位置137；以及检测可检测标记。
在一些实施方案中，确定步骤、检测步骤或序列分析包括：使生物样品中的基因组核酸分子与包含第一可检测标记的第一改变特异性探针接触，其中第一改变特异性探针包含核苷酸序列，所述核苷酸序列在严格条件下与在对应于根据SEQ ID NO:2或其互补序列的位置427的位置处包含胸腺嘧啶的经扩增核酸分子的核苷酸序列杂交；使生物样品中的基因组核酸分子与包含第二可检测标记的第二改变特异性探针接触，其中第二改变特异性探针包含核苷酸序列，所述核苷酸序列在严格条件下与在对应于根据SEQ ID NO:4或其互补序列的位置2,269的位置处包含胸腺嘧啶的经扩增核酸分子的核苷酸序列杂交；以及检测第一和第二可检测标记。
改变特异性聚合酶链反应技术可用于检测核酸序列中的突变，例如SNP。因为当与模板存在错配时，DNA聚合酶将不延伸，所以可使用改变特异性引物。
在一些实施方案中，样品中的核酸分子为mRNA并且在扩增步骤之前将mRNA逆转录成cDNA。在一些实施方案中，核酸分子存在于从受试者获得的细胞内。
在一些实施方案中，测定包括将生物样品与引物或探针接触，所述引物或探针例如为改变特异性引物或改变特异性探针，其在严格条件下与PCSK9变体基因组序列、变体mRNA序列、或变体cDNA序列、和/或LDLR变体基因组序列特异性杂交，并且不与对应的PCSK9参考和/或LDLR参考序列特异性杂交，以及确定是否发生了杂交。
在一些实施方案中，测定包括RNA测序(RNA-Seq)。在一些实施方案中，测定还包括例如通过逆转录酶聚合酶链反应(RT-PCR)将mRNA逆转录成cDNA。
在一些实施方案中，所述方法利用核苷酸长度足以与靶核苷酸序列结合并特异性地检测和/或鉴定包含PCSK9变体基因组核酸分子、变体mRNA分子、或变体cDNA分子、和/或LDLR变体基因组核酸分子的多核苷酸的探针和引物。杂交条件或反应条件可由操作人员确定以达到此结果。核苷酸长度可为足以用于所选择的检测方法(包括本文所述或例示的任何测定)的任何长度。此类探针和引物可在高严格杂交条件下与靶核苷酸序列特异性地杂交。探针和引物可具有与靶核苷酸序列内连续核苷酸的完全核苷酸序列同一性，但可通过常规方法设计不同于靶核苷酸序列并保留特异性地检测和/或鉴定靶核苷酸序列的能力的探针。探针和引物可与靶核酸分子的核苷酸序列具有约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或约100％的序列同一性或互补性。
在一些实施方案中，为了确定生物样品内的PCSK9核酸分子(基因组核酸分子、mRNA分子或cDNA分子)或其互补序列和/或LDLR核酸分子(基因组核酸分子)或其互补序列是否包含核苷酸序列，所述核苷酸序列包含：i)对应于根据SEQ ID NO:2的位置427的位置处的胸腺嘧啶，或对应于根据SEQ ID NO:4的位置2,269的位置处的胸腺嘧啶(基因组核酸分子)；ii)对应于以下各者的位置处的尿嘧啶：根据SEQ ID NO:17的位置428、根据SEQ IDNO:18的位置217或根据SEQ ID NO:19的位置137(mRNA分子)，或iii)对应于以下各者的位置处的胸腺嘧啶：根据SEQ ID NO:32的位置428、根据SEQ ID NO:33的位置217或根据SEQID NO:34的位置137(cDNA分子)，所述生物样品可使用引物对进行扩增方法，所述引物对包括衍生自邻近以下各者的5’侧接序列的第一引物：i)对应于根据SEQ ID NO:2的位置427的位置处的胸腺嘧啶，或对应于根据SEQ ID NO:4的位置2,269的位置处的胸腺嘧啶；ii)对应于以下各者的位置处的尿嘧啶：根据SEQ ID NO:17的位置428、根据SEQ ID NO:18的位置217或根据SEQ ID NO:19的位置137；或iii)对应于以下各者的位置处的胸腺嘧啶：根据SEQID NO:32的位置428、根据SEQ ID NO:33的位置217或根据SEQ ID NO:34的位置137；和衍生自邻近以下各者的3’侧接序列第二引物：i)对应于根据SEQ ID NO:2的位置427的位置处的胸腺嘧啶，或对应于根据SEQ ID NO:4的位置2,269的位置处的胸腺嘧啶；ii)对应于以下各者的位置处的尿嘧啶：根据SEQ ID NO:17的位置428、根据SEQ ID NO:18的位置217或根据SEQ ID NO:19的位置137；或iii)对应于以下各者的位置处的胸腺嘧啶：根据SEQ ID NO:32的位置428、根据SEQ ID NO:33的位置217或根据SEQ ID NO:34的位置137；以产生指示在编码以下各者的位置处存在扩增子：i)对应于根据SEQ ID NO:2的位置427的位置处的胸腺嘧啶，或对应于根据SEQ ID NO:4的位置2,269的位置处的胸腺嘧啶；ii)对应于以下各者的位置处的尿嘧啶：根据SEQ ID NO:17的位置428、根据SEQ ID NO:18的位置217或根据SEQ IDNO:19的位置137；或iii)对应于以下各者的位置处的胸腺嘧啶：根据SEQ ID NO:32的位置428、根据SEQ ID NO:33的位置217或根据SEQ ID NO:34的位置137。在一些实施方案中，扩增子的长度范围可从引物对加上一个核苷酸碱基对的组合长度至任何可通过DNA扩增方案产生的扩增子的长度。此距离的范围可从一个核苷酸碱基对至扩增反应的极限或约两万个核苷酸碱基对。任选地，引物对两侧为包括包含以下各者的位置的区域：i)对应于根据SEQID NO:2的位置427的位置处的胸腺嘧啶，或对应于根据SEQ ID NO:4的位置2,269的位置处的胸腺嘧啶；ii)对应于以下各者的位置处的尿嘧啶：根据SEQ ID NO:17的位置428、根据SEQ ID NO:18的位置217或根据SEQ ID NO:19的位置137；或iii)对应于以下各者的位置处的胸腺嘧啶：根据SEQ ID NO:32的位置428、根据SEQ ID NO:33的位置217或根据SEQ IDNO:34的位置137；以及在包含以下各者的位置的每侧上的至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个核苷酸：i)对应于根据SEQ ID NO:2的位置427的位置处的胸腺嘧啶，或对应于根据SEQID NO:4的2,269位的胸腺嘧啶；ii)对应于以下各者的位置的尿嘧啶：根据SEQ ID NO:17的位置428、根据SEQ ID NO:18的位置217或根据SEQ ID NO:19的位置137；或iii)对应于以下各者的位置处的胸腺嘧啶：根据SEQ ID NO:32的位置428、根据SEQ ID NO:33的位置217或根据SEQ ID NO:34的位置137。
可由mRNA和/或cDNA序列产生类似的扩增子。PCR引物对可例如通过使用意图用于此目的的计算机程序衍生自已知的序列，所述计算机程序例如Vector NTI版本10的PCR引物分析工具(Informax Inc.,Bethesda Md.)；PrimerSelect(DNASTAR Inc.,Madison,Wis.)；以及Primer3(版本0.4.0.COPYRGT.,1991,Whitehead Institute for BiomedicalResearch,Cambridge,Mass.)。另外，所述序列可以视觉的方式被扫描，并且引物可使用已知的指南进行手动鉴定。
核酸测序技术的说明性实例包括但不限于链终止子(Sanger)测序和染料终止子测序。其它方法涉及除了测序以外的核酸杂交方法，其包括使用针对经纯化DNA、经扩增DNA和经固定细胞制品的经标记引物或探针(荧光原位杂交(FISH))。在一些方法中，可在检测之前或在检测的同时对靶核酸分子进行扩增。核酸扩增技术的例示性实例包括但不限于聚合酶链反应(PCR)、连接酶链反应(LCR)、链置换扩增反应(SDA)以及基于核酸序列的扩增反应(NASBA)。其它方法包括但不限于连接酶链反应、链置换扩增反应和嗜热SDA(tSDA)。
在杂交技术中，可采用严格条件，使得探针或引物特异性地与其靶标杂交。在一些实施方案中，在严格条件下的多核苷酸引物或探针将与其靶序列杂交，其程度可检测地比与其它非靶序列的杂交程度大，例如相对于背景至少2倍、至少3倍、至少4倍或更多，包括相对于背景超过10倍。在一些实施方案中，在严格条件下的多核苷酸引物或探针将与其靶核苷酸序列杂交，其程度可检测地比与其它核苷酸序列的杂交大至少2倍。在一些实施方案中，在严格条件下的多核苷酸引物或探针将与其靶核苷酸序列杂交，其程度可检测地比与其它核苷酸序列的杂交大至少3倍。在一些实施方案中，在严格条件下的多核苷酸引物或探针将与其靶核苷酸序列杂交，其程度可检测地比与其它核苷酸序列的杂交大至少4倍。在一些实施方案中，在严格条件下的多核苷酸引物或探针将与其靶核苷酸序列杂交，其程度可检测地比与其它核苷酸序列的杂交大相对于背景超过10倍。严格条件是序列依赖性的并且在不同的环境中将是不同的。
促进DNA杂交的适当严格性条件，例如在约45℃下的6X氯化钠/柠檬酸钠(SSC)，接着在50℃下进行2X SSC的洗涤是已知的或可见于例如Current Protocols in MolecularBiology,John Wiley&Sons,N.Y.(1989),6.3.1-6.3.6中。典型地，用于杂交和检测的严格条件将是如下的那些：在pH 7.0至8.3时的盐浓度低于约1.5M Na+离子、典型地约0.01至1.0M Na+离子浓度(或其它盐)，并且温度对于短探针(例如，10至50个核苷酸)而言是至少约30℃，并且对于较长探针(例如，大于50个核苷酸)而言是至少约60℃。严格条件还可通过添加去稳定剂例如甲酰胺来实现。任选地，洗涤缓冲液可包含约0.1％至约1％SDS。杂交的持续时间通常少于约24小时，通常约4至约12小时。洗涤时间的持续时间将至少为足以达到平衡的时间长度。
本公开还提供了检测PCSK9预测的功能丧失多肽的存在的方法，所述方法包括对从受试者获得的生物样品进行测定以确定受试者中的PCSK9多肽是否含有一种或多种导致多肽具有功能丧失(部分或完全)或预测的功能丧失(部分或完全)的变异。PCSK9预测的功能丧失多肽可为本文所述的任何PCSK9变体多肽。在一些实施方案中，所述方法检测PCSK9Arg46Leu变体多肽的存在。
在一些实施方案中，所述方法包括对从受试者获得的样品进行测定以确定样品中的PCSK9多肽是否包含对应于根据SEQ ID NO:42的位置46的位置处的亮氨酸。
在一些实施方案中，检测步骤包括对包含对应于根据SEQ ID NO:42或SEQ ID NO:35的位置46的位置处的多肽的至少一部分进行测序。
在一些实施方案中，检测步骤包括用于检测多肽的存在的免疫测定，所述多肽包含对应于根据SEQ ID NO:42或SEQ ID NO:35的位置46的位置。
在一些实施方案中，当受试者不具有PCSK9预测的功能丧失多肽时，受试者患败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS的风险提高。在一些实施方案中，当受试者具有PCSK9预测的功能丧失多肽时，受试者患败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS的风险降低。
本公开还提供了与PCSK9变体基因组核酸分子和/或LDLR变体基因组核酸分子、PCSK9变体mRNA分子和/或PCSK9变体cDNA分子(例如本文公开的基因组变体核酸分子、mRNA变体分子和cDNA变体分子中的任一者)杂交的经分离核酸分子。在一些实施方案中，经分离核酸分子与包括对应于以下各者的位置的PCSK9核酸分子和/或LDLR核酸分子的一部分杂交：i)根据SEQ ID NO:2的位置427，或根据SEQ ID NO:4的位置2,269；ii)根据SEQ ID NO:17的位置428、根据SEQ ID NO:18的位置217，或根据SEQ ID NO:19的位置137，或iii)根据SEQ ID NO:32的位置428、根据SEQ ID NO:33的位置217，或根据SEQ ID NO:34的位置137。
在一些实施方案中，此类经分离核酸分子包含至少约5个、至少约8个、至少约10个、至少约11个、至少约12个、至少约13个、至少约14个、至少约15个、至少约16个、至少约17个、至少约18个、至少约19个、至少约20个、至少约21个、至少约22个、至少约23个、至少约24个、至少约25个、至少约30个、至少约35个、至少约40个、至少约45个、至少约50个、至少约55个、至少约60个、至少约65个、至少约70个、至少约75个、至少约80个、至少约85个、至少约90个、至少约95个、至少约100个、至少约200个、至少约300个、至少约400个、至少约500个、至少约600个、至少约700个、至少约800个、至少约900个、至少约1000个、至少约2000个、至少约3000个、至少约4000个或至少约5000个核苷酸或由其组成。在一些实施方案中，此类经分离核酸分子包含至少约5个、至少约8个、至少约10个、至少约11个、至少约12个、至少约13个、至少约14个、至少约15个、至少约16个、至少约17个、至少约18个、至少约19个、至少约20个、至少约21个、至少约22个、至少约23个、至少约24个或至少约25个核苷酸或由其组成。在一些实施方案中，经分离核酸分子包含至少约18个核苷酸或由其组成。在一些实施方案中，经分离核酸分子包含至少约15个核苷酸或由其组成。在一些实施方案中，经分离核酸分子包含约10个至约35个、约10个至约30个、约10个至约25个、约12个至约30个、约12个至约28个、约12个至约24个、约15个至约30个、约15个至约25个、约18个至约30个、约18个至约25个、约18个至约24个，或约18个至约22个核苷酸或由其组成。在一些实施方案中，经分离核酸分子包含约18个至约30个核苷酸或由其组成。在一些实施方案中，经分离核酸分子包含至少约15个核苷酸至至少约35个核苷酸或由其组成。
在一些实施方案中，此类经分离核酸分子在严格条件下与PCSK9变体核酸分子(例如基因组核酸分子、mRNA分子和/或cDNA分子)和/或LDLR变体核酸分子(例如基因组核酸分子)杂交。此类核酸分子可用作例如如本文所描述或例示的探针、引物、改变特异性探针或改变特异性引物，并且包括但不限于引物、探针、反义RNA、shRNA和siRNA，其中的每一者都在本文其它各处被更详细地描述，并且可在本文所述的任何方法中使用。
在一些实施方案中，经分离核酸分子与同PCSK9变体基因组核酸分子和/或LDLR变体基因组核酸分子、PCSK9变体mRNA分子和/或PCSK9变体cDNA分子具有至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或100％同一性的核酸分子的至少约15个连续核苷酸杂交。在一些实施方案中，经分离核酸分子包含约15个至约100个核苷酸或约15个至约35个核苷酸或由其组成。在一些实施方案中，经分离核酸分子包含约15个至约100个核苷酸或由其组成。在一些实施方案中，经分离核酸分子包含约15个至约35个核苷酸或由其组成。
在一些实施方案中，经分离改变特异性探针或改变特异性引物包含至少约15个核苷酸，其中所述改变特异性探针或改变特异性引物包含与编码PCSK9多肽和/或LDLR多肽的核苷酸序列的一部分互补的核苷酸序列，其中所述部分包含对应于以下各者的位置：i)根据SEQ ID NO:17或其互补序列的位置247；或根据SEQ ID NO:4或其互补序列的位置2,269；ii)根据SEQ ID NO:17或其互补序列的位置428；根据SEQ ID NO:18或其互补序列的位置217；或根据SEQ ID NO:19或其互补序列的位置137；iii)根据SEQ ID NO:32或其互补序列的位置428；根据SEQ ID NO:33或其互补序列的位置217；或根据SEQ ID NO:34或其互补序列的位置137。在一些实施方案中，改变特异性探针或改变特异性引物包含与核苷酸序列的一部分互补的核苷酸序列，所述部分包含对应于以下各者的位置：i)根据SEQ ID NO:2或其互补序列的位置426至428；ii)根据SEQ ID NO:17或其互补序列的位置427至429；根据SEQID NO:18或其互补序列的位置216至218；或根据SEQ ID NO:19或其互补序列的位置136至138；和/或iii)根据SEQ ID NO:32或其互补序列的位置427至429；根据SEQ ID NO:33或其互补序列的位置216至218；或根据SEQ ID NO:34或其互补序列的位置136至138。
在一些实施方案中，改变特异性探针或改变特异性引物包含DNA。在一些实施方案中，改变特异性探针或改变特异性引物包含RNA。
在一些实施方案中，本文所述的探针和引物(包括改变特异性探针和改变特异性引物)具有与本文公开的任何核酸分子或其互补序列特异性杂交的核苷酸序列。在一些实施方案中，所述探针或引物在严格条件下与本文所公开的核酸分子中的任一者特异性杂交。
在一些实施方案中，引物，包括改变特异性引物，可用于第二代测序或高通量测序中。在一些情况下，可修饰引物，包括改变特异性引物。具体地说，引物可包含在例如大规模平行签名测序(MPSS)、聚合酶克隆测序(Polony sequencing)和454焦磷酸测序的不同步骤中使用的各种修饰。可在所述过程的几个步骤中使用修饰的引物，包括在克隆步骤中使用生物素酰化的引物，以及在珠粒装载步骤和检测步骤中使用荧光标记的引物。通常使用双端测序标签文库进行聚合酶克隆测序，其中每个DNA模板分子的长度为约135bp。在珠粒装载步骤和乳液PCR(emulsion PCR)中使用生物素酰化的引物。在检测步骤中使用荧光标记的简并九聚体寡核苷酸。衔接子可含有用于将DNA文库固定至链酶亲和素包被的珠粒上的5'-生物素标签。
本文所述的探针和引物可用于检测本文公开的PCSK9变体基因组核酸分子和/或LDLR变体基因组核酸分子、任何PCSK9变体mRNA分子和/或任何PCSK9变体cDNA分子内的核苷酸变异。本文所述的引物可用于扩增本文所述的PCSK9变体基因组核酸分子和/或LDLR变体基因组核酸分子、任何PCSK9变体mRNA分子或任何PCSK9变体cDNA分子，或其任何片段。
本公开还提供了包含上述引物中的任一者的引物对。例如，如果引物的3’端之一与特定PCSK9基因组核酸分子中对应于根据SEQ ID NO:1的位置427的位置处的鸟嘌呤(而不是胸腺嘧啶)杂交，则扩增片段的存在将表明PCSK9参考基因组核酸分子的存在。相反，如果引物的3’端之一与特定PCSK9基因组核酸分子中对应于根据SEQ ID NO:2的位置427的位置处的胸腺嘧啶(而不是鸟嘌呤)杂交，则扩增片段的存在将表明PCSK9变体基因组核酸分子的存在。在一些实施方案中，与在对应于根据SEQ ID NO:2的位置427的位置处的胸腺嘧啶互补的引物的核苷酸可在引物的3’端。另外，如果引物的3’端之一与对应于以下各者的位置处的鸟嘌呤杂交，则扩增片段的存在将表明PCSK9参考mRNA分子的存在：特定PCSK9mRNA分子中根据SEQ ID NO:17的位置428、根据SEQ ID NO:18的位置217或根据SEQ ID NO:19的位置137(而不是尿嘧啶)。相反，如果引物的3’端之一与对应于以下各者的位置处的尿嘧啶杂交，则扩增片段的存在将表明PCSK9变体mRNA分子的存在：特定PCSK9 mRNA分子中根据SEQ ID NO:17的位置428、根据SEQ ID NO:18的位置217或根据SEQ ID NO:19的位置137(而不是鸟嘌呤)。在一些实施方案中，与对应于以下各者的位置处的尿嘧啶互补的引物的核苷酸可在引物的3’端：根据SEQ ID NO:17的位置428、根据SEQ ID NO:18的位置217或根据SEQ ID NO:19的位置137。另外，如果引物的3’端之一与对应于以下各者的位置处的鸟嘌呤杂交，则扩增片段的存在将表明PCSK9参考cDNA分子的存在：特定PCSK9 cDNA分子中根据SEQ ID NO:32的位置428、根据SEQ ID NO:33的位置217或根据SEQ ID NO:34的位置137(而不是胸腺嘧啶)。相反，如果引物的3’端之一与对应于以下各者的位置处的胸腺嘧啶杂交，则扩增片段的存在将表明PCSK9变体cDNA分子的存在：特定PCSK9 cDNA分子中根据SEQ IDNO:32的位置428、根据SEQ ID NO:33的位置217或根据SEQ ID NO:34的位置137(而不是鸟嘌呤)。在一些实施方案中，与以下各者互补的引物的核苷酸可在引物的3’端：对应于根据SEQ ID NO:32的位置428的位置处的胸腺嘧啶、对应于根据SEQ ID NO:33的位置217的位置处的胸腺嘧啶或对应于根据SEQ ID NO:34的位置137的位置处的胸腺嘧啶。
在本公开的上下文中，“特异性杂交”意指探针或引物(例如，改变特异性探针或改变特异性引物)不与编码PCSK9参考基因组核酸分子和/或LDLR参考基因组核酸分子、PCSK9参考mRNA分子和/或PCSK9参考cDNA分子的核酸序列杂交。
在一些实施方案中，探针(例如，改变特异性探针)包含标记。在一些实施方案中，所述标记是荧光标记、放射性标记或生物素。
本公开还提供了包含本文所公开的探针中的任一种或多种所附接的基质的支持物。固体支持物是分子(例如本文所公开的探针中的任一者)可与之缔合的固态基质或支持物。固体支持物的一种形式是阵列。固体支持物的另一种形式是阵列检测器。阵列检测器是多种不同的探针以阵列、网格或其它组织化模式与其偶联的固体支持物。固态基质的一种形式是微量滴定皿，例如标准96孔类型。在一些实施方案中，可采用通常每孔含有一个阵列的多孔玻璃载片。
本公开还提供了包含本文所述的PCSK9核酸分子(基因组核酸分子、mRNA分子或cDNA分子)中的任一者或其互补序列，以及本文所述的改变特异性引物或改变特异性引物的任一者，或由其组成的分子复合物。本公开还提供了包含本文所述的LDLR核酸分子(基因组核酸分子)中的任一者或其互补序列，以及本文所述的改变特异性引物或改变特异性引物的任一者，或由其组成的分子复合物。在一些实施方案中，分子复合物中的PCSK9核酸分子(基因组核酸分子、mRNA分子或cDNA分子)或其互补序列，和/或LDLR核酸分子(基因组核酸分子)或其互补序列为单链的。在一些实施方案中，PCSK9核酸分子和/或LDLR核酸分子为本文所述的任何基因组核酸分子。在一些实施方案中，PCSK9核酸分子为本文所述的mRNA分子中的任一者。在一些实施方案中，PCSK9核酸分子为本文所述的cDNA分子中的任一者。在一些实施方案中，分子复合物包含本文所述的PCSK9核酸分子(基因组核酸分子、mRNA分子或cDNA分子)中的任一者或其互补序列，以及本文所述的改变特异性引物中的任一者，或由其组成。在一些实施方案中，分子复合物包含本文所述的LDLR核酸分子(基因组核酸分子)中的任一者或其互补序列，以及本文所述的改变特异性引物中的任一者，或由其组成。在一些实施方案中，分子复合物包含本文所述的PCSK9核酸分子(基因组核酸分子、mRNA分子或cDNA分子)中的任一者或其互补序列，以及本文所述的改变特异性探针中的任一者，或由其组成。在一些实施方案中，分子复合物包含本文所述的LDLR核酸分子(基因组核酸分子)中的任一者或其互补序列，以及本文所述的改变特异性探针中的任一者，或由其组成。
在一些实施方案中，分子复合物包含与基因组核酸分子杂交的改变特异性引物或改变特异性探针或由其组成，所述基因组核酸分子包含编码PCSK9多肽的核苷酸序列，其中改变特异性引物或改变特异性探针与在对应于根据SEQ ID NO:2或其互补序列的位置427的位置处的胸腺嘧啶杂交。在一些实施方案中，分子复合物包含与基因组核酸分子杂交的改变特异性引物或改变特异性探针或由其组成，所述基因组核酸分子包含编码LDLR多肽的核苷酸序列，其中改变特异性引物或改变特异性探针与在对应于根据SEQ ID NO:4或其互补序列的位置2,269的位置处的胸腺嘧啶杂交。
在一些实施方案中，分子复合物包含改变特异性引物或改变特异性探针或由其组成，所述改变特异性引物或改变特异性探针与在对应于根据SEQ ID NO:2的位置426至428的位置处的CTT密码子杂交。
在一些实施方案中，所述分子复合物包含基因组核酸分子或由基因组核酸分子组成，所述基因组核酸分子包含SEQ ID NO:2。在一些实施方案中，所述分子复合物包含基因组核酸分子或由基因组核酸分子组成，所述基因组核酸分子包含SEQ ID NO:4。
在一些实施方案中，所述分子复合物包含与PCSK9 mRNA分子杂交的改变特异性引物或改变特异性探针或者由其组成，所述mRNA分子包含编码PCSK9多肽的核苷酸序列，其中改变特异性引物或改变特异性探针与以下各者杂交：对应于根据SEQ ID NO:17或其互补序列的位置428的位置处的尿嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:18或其互补序列的位置217的位置处的尿嘧啶；或对应于根据SEQ ID NO:19或其互补序列的位置137的位置处的尿嘧啶。
在一些实施方案中，分子复合物包含改变特异性引物或改变特异性探针或由其组成，所述改变特异性引物或改变特异性探针与对应于以下各者的位置处的CUU密码子杂交：根据SEQ ID NO:17的位置427至429，根据SEQ ID NO:18的位置216至218，或根据SEQ IDNO:19的位置136至138。
在一些实施方案中，所述分子复合物包含PCSK9 mRNA分子或由其组成，所述mRNA分子包含SEQ ID NO:17。在一些实施方案中，所述分子复合物包含mRNA分子或由其组成，所述mRNA分子包含SEQ ID NO:18。在一些实施方案中，所述分子复合物包含mRNA分子或由其组成，所述mRNA分子包含SEQ ID NO:19。
在一些实施方案中，所述分子复合物包含与PCSK9 cDNA分子杂交的改变特异性引物或改变特异性探针或由其组成，所述cDNA分子包含编码PCSK9多肽的核苷酸序列，其中改变特异性引物或改变特异性探针与对应于以下各者的位置处的胸腺嘧啶杂交：根据SEQ IDNO:32或其互补序列的位置428；根据SEQ ID NO:33或其互补序列的位置217；或根据SEQ IDNO:34或其互补序列的位置137。
在一些实施方案中，分子复合物包含改变特异性引物或改变特异性探针或由其组成，所述改变特异性引物或改变特异性探针与对应于以下各者的位置处的CTT密码子杂交：根据SEQ ID NO:32的位置427至429，根据SEQ ID NO:33的位置216至218，或根据SEQ IDNO:34的位置136至138。
在一些实施方案中，分子复合物包含PCSK9 cDNA分子或由其组成，所述cDNA分子包含SEQ ID NO:32。在一些实施方案中，分子复合物包含cDNA分子或由其组成，所述cDNA分子包含SEQ ID NO:33。在一些实施方案中，分子复合物包含DNA分子或由其组成，所述DNA分子包含SEQ ID NO:34。
在一些实施方案中，分子复合物包含含有标记的改变特异性探针或改变特异性引物。在一些实施方案中，所述标记为荧光标记、放射性标记或生物素。在一些实施方案中，分子复合物还包含非人聚合酶。
PCSK9参考基因组核酸分子的核苷酸序列在SEQ ID NO:1中列出。参考SEQ ID NO:1，位置427为鸟嘌呤。
存在PCSK9的变体基因组核酸分子，其中位置427处的鸟嘌呤被胸腺嘧啶取代。此PCSK9变体基因组核酸分子的核苷酸序列在SEQ ID NO:2中列出。
LDLR参考基因组核酸分子的核苷酸序列在SEQ ID NO:3中列出。参考SEQ ID NO:3，位置2,269为鸟嘌呤。
存在LDLR的变体基因组核酸分子，其中位置2,269处的胞嘧啶被胸腺嘧啶取代。此LDLR变体基因组核酸分子的核苷酸序列在SEQ ID NO:4中列出。
第一PCSK9参考mRNA分子的核苷酸序列在SEQ ID NO:5中列出。参考SEQ ID NO:5，位置428为鸟嘌呤。第二PCSK9参考mRNA分子的核苷酸序列在SEQ ID NO:6中列出。参考SEQID NO:6，位置217为鸟嘌呤。第三PCSK9参考mRNA分子的核苷酸序列在SEQ ID NO:7中列出。参考SEQ ID NO:7，位置137为鸟嘌呤。
存在第一PCSK9变体mRNA分子，其中位置428(参考SEQ ID NO:5)处的鸟嘌呤被尿嘧啶取代。此PCSK9变体mRNA分子的核苷酸序列在SEQ ID NO:17中列出。第一PCSK9变体mRNA分子在根据SEQ ID NO:17的位置427至429处包含CUU密码子。
存在第二PCSK9变体mRNA分子，其中位置217(参考SEQ ID NO:6)处的鸟嘌呤被尿嘧啶取代。此PCSK9变体mRNA分子的核苷酸序列在SEQ ID NO:18中列出。第二PCSK9变体mRNA分子在根据SEQ ID NO:18的位置216至218处包含CUU密码子。
存在第三PCSK9变体mRNA分子，其中位置137(参考SEQ ID NO:7)处的鸟嘌呤被尿嘧啶取代。此PCSK9变体mRNA分子的核苷酸序列在SEQ ID NO:19中列出。第三PCSK9变体mRNA分子在根据SEQ ID NO:19的位置136至138处包含CUU密码子。
第一PCSK9参考cDNA分子的核苷酸序列在SEQ ID NO:20中列出。参考SEQ ID NO:20，位置428为鸟嘌呤。第二PCSK9参考cDNA分子的核苷酸序列在SEQ ID NO:21中列出。参考SEQ ID NO:21，位置217为鸟嘌呤。第三PCSK9参考cDNA分子的核苷酸序列在SEQ ID NO:22中列出。参考SEQ ID NO:22，位置137为鸟嘌呤。
存在第一PCSK9变体cDNA分子，其中位置428(参考SEQ ID NO:20)处的鸟嘌呤被胸腺嘧啶取代。此PCSK9变体cDNA分子的核苷酸序列在SEQ ID NO:32中列出。第一PCSK9变体cDNA分子在根据SEQ ID NO:32的位置427至429处包含CTT密码子。
存在第二PCSK9变体cDNA分子，其中位置217(参考SEQ ID NO:21)处的鸟嘌呤被胸腺嘧啶取代。此PCSK9变体cDNA分子的核苷酸序列在SEQ ID NO:33中列出。第二PCSK9变体cDNA分子在根据SEQ ID NO:33的位置216至218处包含CTT密码子。
存在第三PCSK9变体cDNA分子，其中位置137(参考SEQ ID NO:22)处的鸟嘌呤被胸腺嘧啶取代。此PCSK9变体cDNA分子的核苷酸序列在SEQ ID NO:34中列出。第三PCSK9变体cDNA分子在根据SEQ ID NO:34的位置136至138处包含CTT密码子。
基因组核酸分子、mRNA分子和cDNA分子可来自任何生物体。例如，基因组核酸分子、mRNA分子和cDNA分子可以是人的或来自另一种生物体(例如非人哺乳动物、啮齿动物、小鼠或大鼠)的直向同源物。应理解，群体内的基因序列可因多态性(例如单核苷酸多态性)而变化。本文提供的实例仅为示例性序列。其它序列也是可能的。
本文还提供了可与所公开的核酸分子相互作用的功能性多核苷酸。功能性多核苷酸的实例包括但不限于反义分子、适体、核酶、三链体形成分子以及外部引导序列。功能性多核苷酸可充当靶分子所具有的特定活性的效应物、抑制剂、调节剂和刺激剂，或者功能性多核苷酸可具有独立于任何其它分子的从头活性。
本文公开的经分离核酸分子可包括RNA、DNA，或RNA和DNA两者。经分离核酸分子还可与异源核酸序列(例如载体中的异源核酸序列)或异源标记连接或融合。例如，本文所公开的经分离核酸分子可在包含经分离核酸分子和异源核酸序列的载体内或作为包含经分离核酸分子和异源核酸序列的外源供体序列。经分离核酸分子还可与异源标记连接或融合。标记可以是直接可检测的(例如，荧光团)或间接可检测的(例如，半抗原、酶或荧光团淬灭剂)。此类标记可通过光谱学、光化学、生物化学、免疫化学或化学手段检测。此类标记包括例如放射性标记、颜料、染料、色原、自旋标记和荧光标记。标记也可为例如化学发光物质；含金属物质；或酶，其中发生依赖于酶的二次信号产生。术语“标记”还可指“标签”或半抗原，其可选择性地与缀合分子结合，使得缀合分子在随后与底物一起添加时用于产生可检测信号。例如，生物素可与辣根过氧化物酶(HRP)的亲和素或链霉亲和素缀合物一起用作标签以与标签结合，并使用量热底物(例如四甲基联苯胺(TMB))或荧光底物检测HRP的存在而进行检查。可用作标记来有助于纯化的示例性标记包括但不限于myc、HA、FLAG或3XFLAG、6XHis或聚组氨酸、谷胱甘肽-S-转移酶(GST)、麦芽糖结合蛋白、表位标签或免疫球蛋白的Fc部分。许多标记包括例如颗粒、荧光团、半抗原、酶以及其量热、荧光和化学发光底物和其它标记。
所公开的核酸分子可包括例如核苷酸或非天然或修饰的核苷酸，例如核苷酸类似物或核苷酸替代物。此类核苷酸包括含有修饰的碱基、糖或磷酸酯基团的核苷酸，或者在其结构中掺入有非天然部分的核苷酸。非天然核苷酸的实例包括但不限于双脱氧核苷酸、生物素化的、胺化的、脱氨基的、烷基化的、苄化的和荧光团标记的核苷酸。
本文公开的核酸分子还可包含一种或多种核苷酸类似物或取代。核苷酸类似物是含有对碱基、糖或磷酸酯部分进行修饰的核苷酸。对碱基部分的修饰包括但不限于A、C、G和T/U以及不同的嘌呤或嘧啶碱基(例如，假尿苷、尿嘧啶-5-基、次黄嘌呤-9-基(I)和2-氨基腺嘌呤-9-基)的天然和合成修饰。修饰的碱基包括但不限于5-甲基胞嘧啶(5-me-C)、5-羟甲基胞嘧啶、黄嘌呤、次黄嘌呤、2-氨基腺嘌呤、腺嘌呤和鸟嘌呤的6-甲基和其它烷基衍生物、腺嘌呤和鸟嘌呤的2-丙基和其它烷基衍生物、2-硫代尿嘧啶、2-硫代胸腺嘧啶和2-硫代胞嘧啶、5-卤代尿嘧啶和胞嘧啶、5-丙炔基尿嘧啶和胞嘧啶、6-偶氮尿嘧啶、胞嘧啶和胸腺嘧啶、5-尿嘧啶(假尿嘧啶)、4-硫代尿嘧啶、8-卤代、8-氨基、8-硫代、8-硫代烷基、8-羟基和其它8-取代的腺嘌呤和鸟嘌呤、5-卤代(例如，5-溴)、5-三氟甲基和其它5-取代的尿嘧啶和胞嘧啶、7-甲基鸟嘌呤、7-甲基腺嘌呤、8-氮杂鸟嘌呤、8-氮杂腺嘌呤、7-脱氮鸟嘌呤、7-脱氮腺嘌呤、3-脱氮鸟嘌呤和3-脱氮腺嘌呤。
核苷酸类似物还可包括糖部分的修饰。对糖部分的修饰包括但不限于核糖和脱氧核糖的天然修饰以及合成修饰。糖修饰包括但不限于在2’位置处的以下修饰：OH；F；O-、S-或N-烷基；O-、S-或N-烯基；O-、S-或N-炔基；或O-烷基-O-烷基，其中烷基、烯基和炔基可以是取代或未取代的C1-10烷基或C2-10烯基和C2-10炔基。示例性2’糖修饰还包括但不限于-O[(CH2)nO]mCH3、-O(CH2)nOCH3、-O(CH2)nNH2、-O(CH2)nCH3、-O(CH2)n-ONH2和-O(CH2)nON[(CH2)nCH3)]2，其中n和m独立地为1至约10。2’位置处的其它修饰包括但不限于C1-10烷基、取代的低级烷基、烷芳基、芳烷基、O-烷芳基或O-芳烷基、SH、SCH3、OCN、Cl、Br、CN、CF3、OCF3、SOCH3、SO2CH3、ONO2、NO2、N3、NH2、杂环烷基、杂环烷芳基、氨基烷基氨基、聚烷基氨基、取代的甲硅烷基、RNA裂解基团、报告基团、嵌入剂、用于改善寡核苷酸的药物动力学特性的基团或用于改善寡核苷酸的药效学特性的基团，以及具有类似特性的其它取代基。还可在糖上的其它位置上作出类似的修饰，具体地在3’末端核苷酸上或在2’-5’连接的寡核苷酸中的糖的3’位置和5’末端核苷酸的5’位置。修饰的糖还可包括在桥环氧处含有修饰的糖，例如CH2和S。核苷酸糖类似物还可具有糖模拟物，例如环丁基部分代替呋喃戊糖。
核苷酸类似物还可在磷酸酯部分处进行修饰。修饰的磷酸酯部分包括但不限于那些可被修饰以使两个核苷酸之间的键联含有以下的部分：硫代磷酸酯、手性硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、磷酸三酯、氨基烷基磷酸三酯、甲基和其它烷基膦酸酯(包括3'-亚烷基膦酸酯和手性膦酸酯、亚膦酸酯)、磷酰胺(包括3'-氨基磷酰胺和氨基烷基磷酰胺、硫代磷酰胺)、硫代烷基膦酸酯、硫代烷基磷酸三酯和硼代磷酸盐。两个核苷酸之间的这些磷酸酯或修饰的磷酸酯键联可通过3’-5’键联或2’-5’键联，并且所述键联可含有反转的极性例如3’-5’至5’-3’或2’-5’至5’-2’。还包括各种盐、混合盐以及游离酸形式。核苷酸替代物还包括肽核酸(PNA)。
本公开还提供了包含本文公开的核酸分子中的任一者或多者的载体。在一些实施方案中，载体包含本文所公开的核酸分子中的任一种或多种和异源核酸。载体可为能够转运核酸分子的病毒或非病毒载体。在一些实施方案中，所述载体为质粒或粘粒(例如，可将额的DNA区段连接至其中的环状双链DNA)。在一些实施方案中，所述载体为病毒载体，其中额外DNA区段可连接至病毒基因组中。表达载体包括但不限于质粒、粘粒、逆转录病毒、腺病毒、腺相关病毒(AAV)、植物病毒(例如花椰菜花叶病毒和烟草花叶病毒)、酵母人工染色体(YAC)、Epstein-Barr(EBV)衍生的附加体以及本领域已知的其它表达载体。
用于哺乳动物宿主细胞表达的所需调控序列可包括例如指导哺乳动物细胞中的高水平多肽表达的病毒元件，例如来源于逆转录病毒LTR、巨细胞病毒(CMV)(例如CMV启动子/增强子)、猿猴病毒40(SV40)(例如SV40启动子/增强子)、腺病毒(例如，腺病毒主要晚期启动子(AdMLP))的启动子和/或增强子、多瘤病毒和哺乳动物强启动子(例如天然免疫球蛋白和肌动蛋白启动子)。在细菌细胞或真菌细胞(例如，酵母细胞)中表达多肽的方法也是众所周知的。启动子可为例如组成型活性启动子、条件启动子、诱导型启动子、时间受限型启动子(例如，发育调控型启动子)或空间受限型启动子(例如，细胞特异性或组织特异性启动子)。
核酸分子内的核苷酸序列或多肽内的氨基酸序列的特定链段之间的百分比同一性(或百分比互补性)可以常规地使用BLAST程序(基本局部比对检索工具)和PowerBLAST程序(Altschul等人,J.Mol.Biol.,1990,215,403-410；Zhang和Madden,Genome Res.,1997,7,649-656)或通过使用Gap程序(Wisconsin序列分析包，Unix版本8，Genetics ComputerGroup,University Research Park,Madison Wis.)，使用默认设置确定，所述程序使用Smith和Waterman的算法(Adv.Appl.Math.,1981,2,482-489)。在本文中，如果对序列同一性百分比进行参考，则较高的序列同一性百分比相对于较低的序列同一性百分比是优选的。
本公开还提供了包含本文所公开的经分离核酸分子、基因组核酸分子、mRNA分子和/或cDNA分子中的任一者或多者的组合物。在一些实施方案中，组合物为药物组合物。在一些实施方案中，组合物包含载剂和/或赋形剂。载剂的实例包括但不限于聚(乳酸)(PLA)微球、聚(D,L-乳酸-共乙醇酸)(PLGA)微球、脂质体、胶束、反胶束、脂质螺旋物和脂质微管。载剂可包括缓冲盐溶液，例如PBS、HBSS等。
如本文所用，当在对特定核苷酸或核苷酸序列或位置的编号的语境中使用时，短语“对应于”或其语法变型是指当将特定核苷酸或核苷酸序列与参考序列进行比较时对指定参考序列的编号(例如，SEQ ID NO:1(PCSK9基因组)、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6或SEQID NO:7(PCSK9 mRNA)，或SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:21或SEQ ID NO:22(PCSK9 cDNA))。换言之，特定聚合物的残基(例如，核苷酸或氨基酸)编号或残基(例如，核苷酸或氨基酸)位置相对于参考序列来指定，而非通过残基在特定核苷酸或核苷酸序列内的实际数值位置来指定。例如，特定核苷酸序列可通过引入缺口以优化两个序列之间的残基匹配而与参考序列比对。在这些情况下，虽然存在缺口，但是对特定核苷酸或核苷酸序列中的残基的编号是相对于其所比对的参考序列来进行的。
例如，包含编码PCSK9多肽的核苷酸序列的核酸分子，其中所述核苷酸序列包含在对应于根据SEQ ID NO:2的位置427的位置处的胸腺嘧啶意味着如果将PCSK9基因组核酸分子的核苷酸序列与SEQ ID NO:2的序列比对，则PCSK9序列具有对应于根据SEQ ID NO:2的位置427的位置处的胸腺嘧啶残基。这同样适用于包含编码PCSK9多肽的核苷酸序列的mRNA分子，其中所述核苷酸序列包含在对应于根据SEQ ID NO:17的位置428的位置处的尿嘧啶，以及包含编码PCSK9多肽的核苷酸序列的cDNA分子，其中所述核苷酸序列包含对应于根据SEQ ID NO:32的位置428的位置处的胸腺嘧啶。换言之，这些短语是指编码PCSK9多肽的核酸分子，其中所述基因组核酸分子具有包含与SEQ ID NO:2的位置427处的胸腺嘧啶残基同源的胸腺嘧啶残基的核苷酸序列(或其中所述mRNA分子具有包含与SEQ ID NO:17的位置428处的尿嘧啶残基同源的尿嘧啶残基的核苷酸序列，或其中所述cDNA分子具有包含与SEQID NO:32的位置428处的胸腺嘧啶残基同源的胸腺嘧啶残基的核苷酸序列)。
如本文所述，PCSK9基因组核酸分子和/或LDLR基因组核酸分子中分别对应于根据SEQ ID NO:2的位置427或根据SEQ ID NO:4的位置2,269的位置例如可通过分别在特定PCSK9核酸分子和/或LDLR核酸分子的核苷酸序列与SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:4的核苷酸序列之间进行序列比对来鉴定。存在多种可用于进行序列比对以鉴定对应于例如SEQ IDNO:2中的位置427或SEQ ID NO:4中的位置2,269的核苷酸位置的计算算法。例如，通过使用NCBI BLAST算法(Altschul等人,Nucleic Acids Res.,1997,25,3389-3402)或CLUSTALW软件(Sievers和Higgins,Methods Mol.Biol.,2014,1079,105-116)，可进行序列比对。然而，序列还可手动地进行比对。
PCSK9参考多肽的氨基酸序列在SEQ ID NO:35中列出。参考SEQ ID NO:35，PCSK9参考多肽的长度为692个氨基酸。参考SEQ ID NO:35，位置46为精氨酸。
存在PCSK9变体多肽(Arg46Leu或R46L)，其氨基酸序列在SEQ ID NO:42中列出。参考SEQ ID NO:42，PCSK9变体多肽的长度也为692个氨基酸。参考SEQ ID NO:42，位置46为亮氨酸。
第一LDLR参考多肽的氨基酸序列在SEQ ID NO:36中列出。参考SEQ ID NO:36，LDLR参考多肽的长度为860个氨基酸。第二LDLR参考多肽的氨基酸序列在SEQ ID NO:37中列出。参考SEQ ID NO:37，LDLR参考多肽的长度为682个氨基酸。第三LDLR参考多肽的氨基酸序列在SEQ ID NO:38中列出。参考SEQ ID NO:38，LDLR参考多肽的长度为692个氨基酸。第四LDLR参考多肽的氨基酸序列在SEQ ID NO:39中列出。参考SEQ ID NO:39，LDLR参考多肽的长度为819个氨基酸。第五LDLR参考多肽的氨基酸序列在SEQ ID NO:40中列出。参考SEQ ID NO:40，LDLR参考多肽的长度为858个氨基酸。第六LDLR参考多肽的氨基酸序列在SEQ ID NO:41中列出。参考SEQ ID NO:41，LDLR参考多肽的长度为739个氨基酸。
所附序列表中列出的核苷酸序列和氨基酸序列是使用核苷酸碱基的标准字母缩写和氨基酸的三字母代码示出的。所述核苷酸序列遵循从序列的5’末端开始并且前进(即在每一行中从左到右)到3’末端的标准惯例。仅示出了每一个核苷酸序列的一条链，但应理解的是，互补链是通过对所展示链的任何参考而被包括在内的。所述氨基酸序列遵循从序列的氨基末端开始并且前进(即在每一行中从左到右)到羧基末端的标准惯例。
本公开还提供治疗或抑制败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS的治疗剂，用于治疗受试者的败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS(或用于制备用于治疗败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS的药剂)，其中受试者具有本文所述的任何PCSK9基因组核酸分子、mRNA分子和/或cDNA分子和/或具有本文所述的任何LDLR基因组核酸分子、mRNA分子和/或cDNA分子。治疗或抑制败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS的治疗剂可为本文所述的任何治疗或抑制败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS的治疗剂。在一些实施方案中，所述受试者包含：i)具有编码PCSK9多肽的核苷酸序列的基因组核酸分子，其中所述核苷酸序列在对应于根据SEQ ID NO:2或其互补序列的位置427的位置处包含胸腺嘧啶；和/或具有编码LDLR多肽的核苷酸序列的基因组核酸分子，其中所述核苷酸序列在对应于根据SEQ ID NO:4或其互补序列的位置2,269的位置处包含胸腺嘧啶；ii)具有编码PCSK9多肽的核苷酸序列的mRNA分子，其中所述核苷酸序列在对应于以下各者的位置处包含尿嘧啶：根据SEQ ID NO:17或其互补序列的位置428；根据SEQ ID NO:18或其互补序列的位置217；或根据SEQ ID NO:19或其互补序列的位置137；或iii)具有编码PCSK9多肽的核苷酸序列的cDNA分子，其中所述核苷酸序列在对应于以下各者的位置处包含胸腺嘧啶：根据SEQ ID NO:32或其互补序列的位置428；根据SEQ ID NO:33或其互补序列的位置217；或根据SEQ ID NO:34或其互补序列的位置137。
本公开还提供用于治疗受试者的败血症、全身炎症反应综合征(SIRS)、败血性休克和/或多器官功能障碍综合征(MODS)的PCSK9抑制剂和/或LDLR激动剂。在一些实施方案中，受试者为PCSK9和/或LDLR基因组核酸分子、PCSK9和/或LDLR mRNA分子或PCSK9和/或LDLR cDNA分子的参考。在一些实施方案中，所述受试者对以下各者呈杂合：i)具有编码PCSK9多肽的核苷酸序列的基因组核酸分子，其中所述核苷酸序列在对应于根据SEQ IDNO:2的位置427的位置处包含胸腺嘧啶；和/或ii)具有编码LDLR多肽的核苷酸序列的基因组核酸分子，其中所述核苷酸序列在对应于根据SEQ ID NO:4的位置2,269的位置处包含胸腺嘧啶；具有编码PCSK9多肽的核苷酸序列的mRNA分子，其中所述核苷酸序列在对应于以下各者的位置处包含尿嘧啶：根据SEQ ID NO:17或其互补序列的位置428；根据SEQ ID NO:18或其互补序列的位置217；或根据SEQ ID NO:19或其互补序列的位置137；或具有编码PCSK9多肽的核苷酸序列的cDNA分子，其中所述核苷酸序列在对应于以下各者的位置处包含胸腺嘧啶：根据SEQ ID NO:32或其互补序列的位置428；根据SEQ ID NO:33或其互补序列的位置217；或根据SEQ ID NO:34或其互补序列的位置137。
在一些实施方案中，PCSK9抑制剂为与PCSK9 mRNA杂交的反义核酸分子、siRNA或shRNA。在一些实施方案中，PCSK9抑制剂包含Cas蛋白和与PCSK9基因组核酸分子内的gRNA识别序列杂交的gRNA。在一些实施方案中，Cas蛋白为Cas9或Cpf1。在一些实施方案中，gRNA识别序列包括或接近根据SEQ ID NO:1的位置427。在一些实施方案中，gRNA识别序列位于距对应于根据SEQ ID NO:1的位置427的位置约1000、约500、约400、约300、约200、约100、约50、约45、约40、约35、约30、约25、约20、约15、约10或约5个核苷酸处。在一些实施方案中，PAM序列在gRNA识别序列下游约2至约6个核苷酸处。在一些实施方案中，gRNA包含约17至约23个核苷酸。在一些实施方案中，gRNA识别序列包含根据SEQ ID NO:43-68中任一者的核苷酸序列。
在一些实施方案中，LDLR激动剂为与LDLR mRNA分子杂交的反义核酸分子、siRNA或shRNA。在一些实施方案中，LDLR激动剂包含Cas蛋白和与LDLR基因组核酸分子内的gRNA识别序列杂交的gRNA。在一些实施方案中，Cas蛋白为Cas9或Cpf1。在一些实施方案中，gRNA识别序列包括或接近根据SEQ ID NO:3的位置2,269。在一些实施方案中，gRNA识别序列位于距对应于根据SEQ ID NO:3的位置2,269的位置约1000、约500、约400、约300、约200、约100、约50、约45、约40、约35、约30、约25、约20、约15、约10或约5个核苷酸处。在一些实施方案中，PAM序列在gRNA识别序列下游约2至约6个核苷酸处。在一些实施方案中，gRNA包含约17至约23个核苷酸。在一些实施方案中，gRNA识别序列包含根据SEQ ID NO:69-89中任一者的核苷酸序列。
以上或以下所引用的所有专利文献、网站、其它出版物、登录号等均出于所有目的以引用的方式整体并入，其程度犹如每个单独项目均具体地且单独地被指示为以引用的方式如此并入一样。如果序列的不同版本在不同时间与登录号相关联，则指的是在本申请的有效申请日期与登录号相关联的版本。有效申请日期是指实际申请日期或优先权申请的申请日期中较早的日期，如果适用，则参考登录号。同样，如果出版物、网站等的不同版本在不同时间发布，则除非另有说明，否则指的是在申请的有效申请日最近发布的版本。本公开的任何特征、步骤、元件、实施方案或方面可与任何其它特征、步骤、元件、实施方案或方面结合使用，除非另有明确指示。尽管出于清楚和理解的目的已通过说明和实例详细描述本公开，但将显而易见的是，可在所附权利要求的范围内进行某些变化和修改。
提供以下实施例来更详细地描述实施方案。它们意图说明但不限制所要求保护的实施方案。以下实施例为本领域普通技术人员提供本文所述的化合物、组合物、制品、装置和/或方法如何制备和评价的公开和描述并且旨在仅仅是示例性地并且不意图限制任何技术方案的范围。已经努力确保关于数字(例如，量、温度等)的准确性，但可考虑一些误差和偏差。除非另外指示，否则份数是重量份，温度是以℃计或处于环境温度，并且压力处于或接近大气压。
实施例
实施例1：PCSK9和败血症死亡率的人类遗传学
为了评估PCSK9和/或LDLR中的功能丧失是否与改善的败血症存活率相关，使用来自GHS和UKB群组的特定遗传数据检查了PCSK9的功能丧失与严重败血症(根据ICD10代码定义)导致的28天死亡率之间的相关性。另外，还收集了汇总数据并在9个群组中对严重败血症(临床定义或根据疑似/确诊感染和急性器官衰竭的ICD10代码定义)导致的28天死亡率进行元分析，包括总共3,228例死亡的严重败血症病例和10,732例存活的败血症病例。在元分析中包括有汇总数据的群组包括GHS、Gen-Sep、范德堡(Vanderbilt)、SPH、VASST、UKB、NTNU、爱沙尼亚(Estonia)和哥本哈根(Copenhagen)(参见图1)。
元分析侧重于PCSK9 p.Arg46Leu(rs11591147，AAF 0.012)，这是一种特征明确的错义变体，在对LDL降低有很大影响方面充当功能丧失(在UKB中：ref携带者：138.23mg/dL，het携带者：126.8mg/dL，hom携带者：103.8mg/dL(Cohen,N.Eng.J.Med.,2005；UKB的p值＝4.9E-324)，并显著降低冠状动脉疾病的几率(UKB：OR＝0.79，p＝6.4E-14)。此外，在GHS中，还测试了对LDL降低有显著影响(-5.9mg/dL每个等位基因，p＝3.9E-324)并显著降低CAD的几率(OR＝0.90，p＝6.2E-13)的LDLR内含子变体(rs6511720，AAF 0.12)。PCSK9p.Arg46Leu与严重败血症导致的28天死亡率之间的相关性的元分析结果显示OR＝0.83(0.65，1.06)并且p＝0.13，与PCSK9 p.Arg46Leu与严重败血症导致的死亡几率降低有关一致。
此外，还分析了PCSK9和LDLR缺失对28天败血症死亡率的综合影响。从该分析中发现，败血症死亡率对PCSK9 p.Arg46Leu和LDLR rs6511720携带者的综合影响为OR＝0.33(0.08，1.32)和p＝0.12(参见图2和图3)，这与败血症导致的死亡几率降低一致。爱沙尼亚和HUNT在复制分析中观察到类似的综合影响。总之，观察到PCSK9 p.R46L与严重败血症导致的死亡率降低之间存在相关性。
除了本文所述的修改之外，所描述主题的各种修改对于本领域技术人员来说将从前述描述中显而易见。此类修改也旨在属于随附权利要求书的范围内。出于所有目的将本申请中引用的每篇参考文献(包括但不限于期刊文章、美国和非美国专利、专利申请公开案、国际专利申请公开案、基因库登录号等)以引用方式整体并入本文中。
序列表
<110> 雷杰纳荣制药公司(Regeneron Pharmaceuticals, Inc.)
J·霍罗威茨(HOROWITZ, Julie)
L·A·洛塔(LOTTA, Luca Andrea)
M·A·R·费雷拉(FERREIRA, Manuel Allen Revez)
A·达马斯克(DAMASK, Amy)
C·波尔丁(PAULDING, Charles)
G·曼维莲(MANVELIAN, Garen)
M·康托尔(CANTOR, Michael)
A·巴拉斯(BARAS, Aris)
<120> 用PCSK9和LDLR调节剂治疗败血症
<130> 189238.05302 (3406)
<160> 89
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 25305
<212> DNA
<213> 智人(homo sapien)
<400> 1
agcgacgtcg aggcgctcat ggttgcaggc gggcgccgcc gttcagttca gggtctgagc 60
ctggaggagt gagccaggca gtgagactgg ctcgggcggg ccgggacgcg tcgttgcagc 120
agcggctccc agctcccagc caggattccg cgcgcccctt cacgcgccct gctcctgaac 180
ttcagctcct gcacagtcct ccccaccgca aggctcaagg cgccgccggc gtggaccgcg 240
cacggcctct aggtctcctc gccaggacag caacctctcc cctggccctc atgggcaccg 300
tcagctccag gcggtcctgg tggccgctgc cactgctgct gctgctgctg ctgctcctgg 360
gtcccgcggg cgcccgtgcg caggaggacg aggacggcga ctacgaggag ctggtgctag 420
ccttgcgttc cgaggaggac ggcctggccg aagcacccga gcacggaacc acagccacct 480
tccaccgctg cgccaaggtg cgggtgtagg gatgggaggc cggggcgaac ccgcagccgg 540
gacggtgcgg tgctgtttcc tctcgggcct cagtttcccc ccatgtaaga gaggaagtgg 600
agtgcaggtc gccgagggct cttcgcttgg cacgatcttg gggactgcag gcaaggcggc 660
gggggaggac gggtagtggg gagcacggtg gagagcgggg acggccggct ctttggggac 720
ttgctggggc gtgcggctgc gctattcagt gggaaggttc gcggggttgg gagacccgga 780
ggccgaggaa gggcgagcag agcactgcca ggatatcctg cccagatttc ccagtttctg 840
cctcgccgcg gcacaggtgg gtgaaggagt gaatgcctgg aacgtactgg gaactgcacc 900
aggcacagag aaagcgggct tgccattata gtgggttccg atttggtttg gaaaacatgg 960
gcagcggagg gtggagggcc tggagagaag gccctacccg agacaggggc ggggtgggaa 1020
ggacggcaga tgctgggagc acgaggcaat ttctttatga cacagaactc atgctctagt 1080
attccatctg tttcagccga agaaaagaac cagctgaagg ggcaggggag aaggggcgga 1140
ggtattctcg aggcccattg gcgtccttta ggactcaggc agggaagggc ccttggtgct 1200
ctggagccgg aggtggtgcg cctggtactg ggaccccgga gctgagcccg gcgcctcagc 1260
ccacctggct gtctgccgac cgtgtgcggg gcgagtttgc tcaacaactc tgccagcttc 1320
tggccctcag gctgtgggaa gcttcttccc ggggcgagac cactagcttt ttctaagtat 1380
taccagccca ggacttggct gaggttctgt gtcccccagc ttggagtcag atgtggggtt 1440
gaatcttggc ttcctctcac tagctgtggt gcttgacaag tcacttatcc ttgagcctcc 1500
attgcctaat ctttaaaagg gaggtgacaa tcgtccctac ggctcagtgg cagcagatgg 1560
ggagatgaag ggaaagttct gttgaccatg agtgaactta caatgcaagc cccgggggga 1620
tcacttgcag ttttgtccct gtctgcagtg tgacctgttg gtgacattgt ctttgctcca 1680
aaccacagct cctggggcag aggggaaaat tctgccactc acagctgcct gcccacgctt 1740
ctgtctgagt gtgctgggtg gcaggatggc aagtccttac tcagctcagt atagccctct 1800
tccttgttcc ctgagccttt gactttctcg agggatgttg tggggttgtg gccaggataa 1860
gaaagggcat ttcaagttac cactgctcca aaacaactgt tctggaaata gtgagtaccc 1920
catcctgaga ggtgagtaag cagaggctgt atgaccacct gaaccaagcc cttgaggatg 1980
tttcttctct ggtggaagtt tggaacagga gcctcctcaa gttcatttat tcattcattc 2040
aatggttatt ttgtgggaat cgaatttaga atgaaaatat tttttggcaa gcagaaaata 2100
atttttagac caatcctttt cttttagtca tgagaaactg aggcccagag agaggaggtc 2160
accccaggtg cattagaact gggtttccag aactgacact ccactgcaca gagtactctc 2220
ccaattcatt caatttttat ttagcggaag gcattttcag atgggtcttt gaagcattag 2280
taggagttca gcgatgatgg tgtcatgaga attttattct aggattagga ggtaccatga 2340
acaaagatac agagctggga aaaccagagg tggaagataa ggagcacatg tccacagttc 2400
tttttctttt ttttttgaga tggagtttcg ctcttgttgc ccaggctgga gtgcaatggt 2460
gcagtctcag ctcactgcaa catctgtctc ccgggttcaa gtggttctcc tgcctcagcc 2520
tcccaagaag ctgggattac aggtacctgc caccacgccc ggctaatttt tgtattttta 2580
gtagagaagg ggtttcacca cgttggccag gctagtcgca aactcctgac ctcctcagtg 2640
gatccgagga ggtgatcctc ccgcctcagc ctcccaaagt gctcgaatta caggtgtgag 2700
ccaccacgcc tggcctccac agttctttat ccaccgtctg aaatgtaaaa tgttacgaaa 2760
accaaaagtt ttttttgtga tttatttgat ggtagcacct gacgtgaact gacatgagat 2820
tatttttaat ttagttgtgt gaatatgcat attcatatat tttgctgcat agattacagt 2880
atgcagctcc agattcttcc aagcagactc tgattgccca ttactgcctt tctaaaatcc 2940
aaacaagttc tgaggttcaa aaccgttttg gccctaaggc tttgggtaaa gggggtggac 3000
tctgttctac tctgactgga gtccaagatg catatataca gagatatggg tgatggggct 3060
gcaaggtagg ttgaggtagg ggccaaggag gagcatggag tttggacttg attcatgagg 3120
ctgtggggag ccagtgaagg ttcttaagca ggtatgtctg cctgagagca gttggagcag 3180
acaagagcta aaaaccaaac aaatcaccat agatagtggc tgctataatt tgtttgtccc 3240
ctccaaatct catgtggaaa tttggtcctc agtgttggaa gtggggccta atgggaggtg 3300
tttgggtcat gggggaggaa cccctgtgaa aggcttggtg ccgtccttgt gataatgagt 3360
aagttctccc gctatgattt cccttgaagg ctgattatta aaaagagctt ggcacctccc 3420
tctcttctct cttgcttctt ctcttgccat gtgattgatc tctgcacatg taggctcccc 3480
ttcaccttct gccatcagtg aaagcagctt aaggccctca ccagaagcag atgctggtgc 3540
catgcttcct ggagagcttg cagaatcatg agctgaataa atcccttttc cttgtaaatt 3600
actcaccttc aggtattcct ttatatagca acacaaaagg actaagacag tggccttgac 3660
ttttctctct ctttaagaag tgttgccttt gctcacttag tcatcccttc tgcctgcatt 3720
tgtagagcat ctggatggga gatttatata accgtcactc ttgactttcc cagcaggcct 3780
atgtcatagg tactgtggtc tctacaatac agcagaggta tctgaggctc cgagaggttg 3840
agtgacttgc tcatggctgc acaaccagta aatattggag ctggaattca ggtccacggt 3900
ttcctggctc caaagcccat gattttttcc ctcaatttat tctgactggg gcatggggga 3960
gggggtggcc tttgggcagg gccaccagga gcgaccaggc ccgtagagag ctgggtgcag 4020
gtacagagga aaacctgttg tcgagtgtgg cccgtagttc ccatttttgc ctgaatggca 4080
catttgaaag tgttatataa ccatgtgaat aataatagtt ggcctatatg agttctttaa 4140
tttgcttttt ggtccgcatt tggtaacttc tttatcatct actatactct gttgtgtctc 4200
ttttgttgta atttgtaagt aggggtgaga taaagtacac ctagggtttg ctgggtttct 4260
tccatgtcat catgttcctc cttgcatggg gccaggatcc gtggaggttg cctggcacct 4320
acgtggtggt gctgaaggag gagacccacc tctcgcagtc agagcgcact gcccgccgcc 4380
tgcaggccca ggctgcccgc cggggatacc tcaccaagat cctgcatgtc ttccatggcc 4440
ttcttcctgg cttcctggtg aagatgagtg gcgacctgct ggagctggtg agccaccctt 4500
tttgggaatg gcacttcctg atagggctgg gccactgcat atacactggg gactgtgctt 4560
agtaggccca ttgctgaaaa tcagaagggg acagcaagta tgtattgagc acttatcggg 4620
taccaagcac agtaactact ggctttctgt atagaattcc ctttaagcct ggccatgccc 4680
cagtggtacg tctatcttca tttgaaagac gaggagactg aagttcagag gggaccacac 4740
agacagctag gggtagagcc tggatcaaac ccattggtct gcctgccagc cattcttgtg 4800
ccaatgcatc tgctgcctac ggaaacctgt agggacaagg ccctgggatg ttcagtggag 4860
cctgagtcat tttataaaaa agcatgactc tagggtccaa aattcctttg aagctgttgc 4920
tatccagagt gaagtccctt ctttaggaca gggtggccct cctccctcct ggatgtcaca 4980
tcttcggtgg aggggcagaa aggggactgg gtattctcct caccctggcc ctagtgcttc 5040
aaatcttaaa aaaacgtttt tatttgtgct tctgcaccac cttctagccc acctcgtttc 5100
ctggcctcta acttgatgag agcgtgtgtc attttcacac tgattctcca catggcaggc 5160
ggtgcttctt agcctcctgc agacagtgag gccccacggt cttgtccaag gtcacacagc 5220
gtgtaatggg cagggtcaga gtctggagtc tggacctggg tctcctagct gcactgcact 5280
gctgccccat gggttaatca gctcagcata ccgtggctga acagctacct cataccaagg 5340
cctgtggcgc catgacaggg attgacaggg tccctgcctt ggaaacccgt agtctaagta 5400
gaggagactg acaagtcaat gccttccatc agtctgctca acacacgttt accaagtgcc 5460
tactgtgtgc tgcagaggcg aagatgacac agctcaggcc tttcccttga gcttacagtt 5520
caggaggaga gactgaccag tgactgccag tacagttgac tatgggacaa tgtgctcagc 5580
cttggggaga gacgaagaag gtacccgtat agcaccagat gacaggcacg agccccacag 5640
gccagggcag ctgctcagag gagagtaggc caagcagaag gcaaacagaa ggctgcaggc 5700
atttgccatc gagagctgga cttcaaactg ggcatcatac cagcctgggt tcgagtcctg 5760
cccagcccct tattggctgt ctaaccctga gcaaatccct tcacctctct gagcctcatt 5820
cctctatctg taaaccagtt ataataattg gaacattcat ttaaggacta aatgaggtcg 5880
tgaagcattc agcagatgct aggtacggaa actcgctgaa gtgggggcag gttaagaagc 5940
ctctggggat acgaaggcat ccagggacta gttgtggcag gaggctgtta ccacttaggt 6000
ctgaagggta aggagaggga atagctttcc ctctgcccag ttggagccgg tggcatggag 6060
gagaggctgc ctgtggggaa tcacccgagg gttcaccgct gccatgcgca gggagtcagg 6120
aggtagggag ggagtggggc agatgcacac catttttttt tttttttgag actctgttgc 6180
ccagactgga gtgcagtggt gccatatctg cacctctgcc tcccgggttc aagctcactg 6240
caacctctgc ctcccgggtt caagcgattc tcctgcctca gcctcccgag tagctgggac 6300
tacaggtgtg tgccaccatg cctggctaat ttttgtattt ttaatagaga tggggtttca 6360
ccatgttggc caggctggtc tcgaactctc gacctcaggt gatcccccac ctcggcctcc 6420
caaagtgctg ggattacagg cgtgagtcac cgctcccagc tgctgatgca ctcttgtcct 6480
tctaactcct gctagtgcct cccattggct gagcccaact ggaagctttg caagggagct 6540
ggtgctgcag tttgcactga gcaggctgga gaaggctgga gaatagacta ggggacaaac 6600
cgaattgcca gtgctgttat gtcatgattt aggcatggag tccagggcct gagcttcact 6660
ccatgtccat cctgcccaga gccttggcac agcctggctc ccagacaaga tgtcaagttc 6720
agaatccttc ctaaaaggaa tcctctatgc cagaccgtgt tgcagggata tgggagtgct 6780
gggctcccag cctgatcaag gagcgagaaa actcaggctc ctagtctgtc ctccggggca 6840
ctagcaggga caaggtggga ggctgctggg ctgggatgtg gggacaggtt tgatcaggta 6900
aggccaggct gtggctgtgt ttgctgctgt ccaaatggct taagcagagt cccccggcct 6960
ctctggcttc tgcaggcctt gaagttgccc catgtcgact acatcgagga ggactcctct 7020
gtctttgccc agagcatccc gtggaacctg gagcggatta cccctccacg gtaccgggcg 7080
gatgaatacc agccccccgg taagaccccc atctgtgccc tgccccaccc catctgagct 7140
gaatccattt gctctgccct ggcctggcct ccctgctggt ggtttccact tctcgggggg 7200
ctttgggact cagcacctcc actgacccct ttttttctgt cccatcccca tcccctgcag 7260
cccccactgc ctgccttcct gttgccccac aaatgcaaaa gtcttgcctt aaatgatcct 7320
cttttccttc ttttctcttg ttttcctttt ctcaccattt ggaatggccc agcaggctgc 7380
acttaccttg gaaggagggt tcatctgatg gtgactctac ctagggcccc caggcctcta 7440
taactcccag tgccctgcag actggaccag atcctttaat gggatagaca caaccctgtc 7500
tgggatgcct ctgcctacct tcctgttttg ctgctccacc tgcctccagc tccgtttggc 7560
ttcctggggc tccctgcctg ggccactttg tgtcttccct ctaggccttt ctttccactg 7620
ttccctctgc ctggtgtggc ctggctatgg aagggaggga ggaggagcgg ccatggaaaa 7680
cggtctgcat tctagcaggg acttgcaggt ggcaattcag tcggggaaga ctctagatgc 7740
acctggcctg aggagagaat gaagggttct agttggactg tgttaagttt gaggtgccca 7800
tggtgtgagg tctggagctc agcgcagaga tgatgcaatg tggtgggtcc atgcaacatg 7860
gtgccaggac gcagagcttg gggtgaactc agctttcacc ccttaccggt tctcgtggga 7920
tcttgggaag ccactttctt ctatgagctt tgtcgttctt gtctgtaaaa tgggcacata 7980
accctgtccc tgtccttctc acaggttgct gtgagactcc aatgagttga aggatgtgca 8040
gatgcttttg gaagtgaaaa gttggggggc tactgtgtga ctttgcatac acccaaactg 8100
tgtgaccttg catatgtctg agttgctgcc attgcaacag atcagagctg gtgggctggg 8160
tgtggagaaa gggtttgtgt gggggacatc ctctggcaag ggtggcagca gcagaagtga 8220
ggggcctggt cggtcatgtg tgctgacccg gcctgggcag cctgtggcca gggagaggac 8280
agctcctctg taggaagagc ctgttccttt ccaaccaggt gagacctctt cagtggagcc 8340
ctggagcccc ctgtactcca catcagtgcc tcagggacct cccggagcag gctaatatca 8400
gagaccaaga gggacactgg cagaggatca cagagacccc agtccaggca gggactgaga 8460
agatcttgcc ccctaagtta gtttcctagc actgctgtga caaattacca ccccctcggt 8520
tggaacaagt tgattctctg cagtcctgga ggccagaagc ctgaatcagt gtcggcagga 8580
ccactttctc ccggggggct ccagggagaa gcttctcttg cctcttccgt gtcccaacag 8640
cggcagcaca ccaatcccag cctctgtctt cacacagcct tctctgtgtc tctctcctct 8700
tcattgtctc ataaggacac ttgtcattgg atttagggcc cactggatcc tccaggatga 8760
tctcatgtgg ggaaccttaa ccacatctgc aaggaccctt tttccaaata aggtcacagc 8820
cacaggttgt gggggttagg atgtgagtgt atctctttgg cagccactgt tccctcctct 8880
cccttgggcc agaagcagac gtggggccct ttcttcccca taggatgccc atggattgcc 8940
ccccttcccg cttcccccga gtgtctgtgg gaggtggcag gaatggcagg caggggtgtg 9000
gaaccccttc tggagtcata tcaagggctt ggctggagga agtcctcctg gagctgttgg 9060
gctggcatgg ggcaggctgg ctgggcccag cagcagcttc ttcattcatg gggaggccac 9120
aagcatgggc cctagagctg gctgccgccc tcaaacccag accctgcact cttaactgtg 9180
tgaccttgca tacgtcactc accctctctg atcttcaggt tcctctgcaa aagggaggta 9240
atgataaccc tcactctggg gggctgtttg gagggttaaa tcagttattg ctgtagcatg 9300
catttctctg tcaggtattg agtgaggtgc tgtgatttta gccctgcatt tttcttttct 9360
taccattcaa taataacgtt ttgagcaccc actgtgcgcc aggcaccata ttaggtgctg 9420
gggatacaaa tgtgaatgaa atgaatgtgg tctcttcccc caacagtgta tccagaagat 9480
taatccattc cttaaacaaa tgctacttga cacagattag ttctggatag gctgagagct 9540
ctgaaggagt gcaggcagct gcgagcctgt gtatccagca gaaggatcag gaaaggattc 9600
ctggaggaag cgctgttcta gccaagacct acgggggcat tattaaccag gcaaagggga 9660
cggtgtccaa gcagtggaat gaacgtggat tgaagctgtg aggcaggagg gagtgtggcc 9720
tgtgcagaag ggaccgaggc tggtgagacc aggagggcct gggtggcctc caggtcagat 9780
gtgaaaggaa gaacttggcc acagtctgag cttctcaggc gtatggcagg gctgcctggt 9840
gagagggaat gagctccctg ctctggaggt atgcaagcag gactgggctc tcacctgcca 9900
gaggccacag agctttccag aggctggaag aggccactcc aaggcctctt tgcccctgag 9960
agtggtggct cttcttgagg ccaccttgcc acgctgtcac agggaactag cagcccctgc 10020
ctcacccggg ggtttggaag atagagggag gcctaggaag ggccctgtgt ctcatccgag 10080
ctgggcccct ttccagcctc tcactggaag gaagcccaag gatgttcctg tgggggcttt 10140
taccaggccc acctgccctc tgctggccat gcttgcagcc tcctgaccct gtcccagcag 10200
gacagtgggc tggtgtgagc gggcaggaac cgcctgcact tagaaggtgt ggggctgcct 10260
ccccgagctt ccatctgccg ctggggccac accccaggcc cagggatggg accccacagt 10320
ggtcacatca tcttgcagca gaacccaggt acagctcctg gagcagatgg tggtcccaag 10380
cacgggtggg accagaaagg actctcacct gggctaactc agctgcagcc tcagttccct 10440
cctcacacac gacgaggaac atggactgga agcctgccca gcaggccttc tgctcgatgt 10500
gcgttgtgtg gcttacgtcc agggagggaa gcagcctctg tgctgtcttc tagataagcc 10560
tgtattcccc gggctgtctg ccaatgtatc cagttgtccc gtcagcctgg aagctctgag 10620
ggaaaacctt gggctgcttc ctgagcacct gtatcccctg cagccagccc ggggcctctg 10680
ctaggagcag actgagcatg gcttatgggc ctggcaccat ctggcctctg cccaccttgc 10740
tggccttgtc ttgtgtctgc cccttcgaca ttccatagcc cagctcaata tctagtggtt 10800
cctctagggt ggcgagcact gtttggtctc cagatgtctt caggtcggag ctcacagcgc 10860
tctcagccac cccttcccag tgtagcaccg ggcacatggt agatgcctat tgatgagtga 10920
aagctcctaa cacactcaga gagcaaggac tccgcctcat cccacagcct gggaggagag 10980
gcagactgcc aaggacctgc tcagcatgct acagaagaaa ccaaagtgcc cacgggactg 11040
atcagtggag cttcctgccg agactggagg ccttagggca gggtagacag tgtgtgtgca 11100
ggctggggac tcacagttcg gactgtgccc agacctacta gcatagtggg tgggtgggag 11160
gatgcgggac tgggggccga ccttgcctga aattcatgtg ggatctcaga gcagccactg 11220
aattgctctg tagggggcta aatagtggcc cccacagata cacacaccca gacagagcct 11280
gtgagccaga ccttatttgg agaaaaggtc tttgtagatg taattaagca tctcaagatg 11340
gcatcatctg gattatgcgg tgggctgtaa gtcctgtgat gtgtctttat gagagaaagg 11400
cagagggaga tttgacacac acaggagggg ccacgtggag acagaggtgg agattggaga 11460
aatgtggcca caagccaggg aacaccagca gccaccagaa gccggaagac gtgaggcagg 11520
gttcttccca gagccttcgc tgctgagtct gggaatttgt gaccgaagcc ataagaagtg 11580
ggtacacgcc ctgagcctcc cacacttgct cacctgtcct gagatgagaa tctctactct 11640
gcagcatatt tggaggatca ctgcgggggc cacagaggtg ctgttcagat ggcacttcag 11700
aagactcagg agaccctggg gcaggagcag tttgactgac agcccagagg gctgccctct 11760
gattccacct gaggccctgc ttttcctggc tgcaggggtt ccagggccag gccatttccg 11820
ctggcgcagg actctgctag cagcaacctg cctgaagtct tcctttggcc tggctgagag 11880
tttctgagac ctgcgctgga gcggaggtgc ttccttcctt gcttcctttc ttcctctctc 11940
ccttctccat ccagcaggct ggacctgcct ggcatctgtg agctctccct actttctcct 12000
ataccctaac ctttgtcctg catgggcgac tcccccagtg agtctcttgc agcttttacc 12060
ccagtgcctg cttcttggag aatccaaact gatccagtta gggatgataa agtgtagggt 12120
aggcgctcgg tgactgtttt ctctgaggtt gtgactcgtg tgaggcagaa gcagtccccg 12180
tgagccctcc tggtatcttg tggagtggag aacgcttgga cctggagcca ggaggcccag 12240
acatacatcc tgtccgagct gcagcttcct gtctctaaaa tgagccggcc agcgcaggtg 12300
gccagacatc actgttattc tcctttgagt ctttaaatct tgttgtcttt cttgcagact 12360
cggtgagctg tgaaaggcta taataggggc tttattttac actttgatac tattttttga 12420
acattcatat tattgttaga tattgatatt catatgaagg agcaggatga cttgggtcct 12480
tcttggcagt agcattgcca gctgatggcc ttggacagtt acctgccctc tctaggcctc 12540
cctttccttg tctatgaaat acattataga ataggatgta gtgtgtgagg attttttgga 12600
ggttaaacga gtgaatatat ttaaggcgct ttcaccagtg cctgggatgt gctctgtagt 12660
ttctgtgtgt taactataag gttgacttta tgctcattcc ctcctctccc acaaatgtcg 12720
ccttggaaag acggaggcag cctggtggag gtgtatctcc tagacaccag catacagagt 12780
gaccaccggg aaatcgaggg cagggtcatg gtcaccgact tcgagaatgt gcccgaggag 12840
gacgggaccc gcttccacag acaggtaagc acggccgtct gatgggaggg ctgcctctgc 12900
ccatatcccc atcctggagg tgggtgggga ctgccacccc agagcgttgc agctgtactc 12960
ctgggttgca ccccccccag ctgtcactgt cccctccctg ccatcagttg tgggaagggc 13020
gttcatccat ccagccacct gctgatttgt tatagggtgg agggggggtc tttctcatgt 13080
ggtccttgtg ttcgtcgagc aggccagcaa gtgtgacagt catggcaccc acctggcagg 13140
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ccagtccaga gaggggaggt gactgccagg gtcgcacagc tcaagctggg gaactcgctg 13980
ggaaaactgt cagctctggg cagcagcttg acttccactg taagccccag cccccagggt 14040
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gttttgatgt tcagttttaa aggcaagaat caataacctt ctgccccatc aggtgacccc 14220
ttgtgcctgt cccacccctt tattgactga cctcggctca gtcaggtcag ttcctgaagg 14280
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ggcctctgga ggacttcctg gagaagtccc ttctttgggg tcccagtcag tgtatgggaa 14400
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gcgagattcc atctcaaaaa taaataagta aataactagc agctgtaaat gtggctgttg 14880
ttcttcacct ccacactcag tgccactcca ctccctccct ccgtggtgtg aggggcctca 14940
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cctggagaca tcttagaggc caggatccag aaggctccca cacctcattt gacaggggag 15060
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ctaggcatgg agtcttttaa ttctttagac aatcctggga gcaactgtcc ctgtttcaca 15660
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ctttcatgga aagggataat aaggttattg tgaggatccc ctgagttcgt atattcagac 15900
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attgctaata tcttccagtt tgtattggtc aaggttctgc agagaagcag aaccagtagg 16020
atgtatatat taagagtttc aagctcatgt gaccgtgcgg gctggcaagt ctgaaatccg 16080
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ttctgattta aatgttagtc acatctaaaa aatattttcg cagcagcatt tccactggct 16320
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accccgtcct ggccactctc cctcctgaag gtcttctggt acccgccccc tccccatctc 16980
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ctccgcggct ccatgactga caacttgagc aaggctaatg tgaatgggag cggttgaggg 17100
ctcagacctc tcacccgagg aacatccaca gagtgtgccg catgcccggt gcagtgtggc 17160
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gtgggggttg cagagcagat gcgtacctga cagcggtaac ctaggtcccc cctggcctat 17400
caaggcttcc ctggcggccg aatttaaagg catcaagcaa acaaagccca acacatctct 17460
gccttgtcct ctcagtttcc ccccgtggca cttagaacca cttgatacac cgaatagttt 17520
cctatctccc ccactaggat gtaaactcca caggggcatt gggaatgctg cctggctatg 17580
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gcaggagtcc cctgctgggg caggagggcc gggccatcac catctttcac cattcacccc 18480
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ttaaatgaga atggggctct gaaagggctg tgcaatattt tcataacgtg tttttataga 18840
gacagttgag tatgttcttt aagccctcct ctctcctacc atgaactaaa gatttctgtg 18900
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ctttggcctc ctggatttct ctctatctcc attttgaaac cactctgtgt ttggaagaac 19740
ttttgagtat tcagagctgc ccactggcag aacagtcttc cttgggcagg agtgagctcc 19800
ttgtccccag aaggctgggt ctggctggcc cctggcaggg acactgatga gggtgcttga 19860
gttgatcctg tctagtccct ttctgtgttt tcaaagccca ttctaaagca gattcccatt 19920
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gcaggtagca ggaagtcaca gatggggacc tcttggggca tcaagggatg gtgccctgag 20760
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ggtgctcttc ctggcactgg ggagggatac aggcccaaga gacatgctgt tctccctcct 22920
ggagcatcta ttttagtgga ggaagacaga aaacaaacca ttaatataga gtactgaaaa 22980
gatgcgatgg agaaaactat agcaaggaag ggaatggggt gggagagagg tcaggagagg 23040
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ggcatggtcg ggggagaggg ccaacaactg tccctccttg agcaccagcc ccacccaagc 25140
aagcagacat ttatcttttg ggtctgtcct ctctgttgcc tttttacagc caacttttct 25200
agacctgttt tgcttttgta acttgaagat atttattctg ggttttgtag catttttatt 25260
aatatggtga ctttttaaaa taaaaacaaa caaacgttgt cctaa 25305
<210> 2
<211> 25305
<212> DNA
<213> 智人(homo sapien)
<400> 2
agcgacgtcg aggcgctcat ggttgcaggc gggcgccgcc gttcagttca gggtctgagc 60
ctggaggagt gagccaggca gtgagactgg ctcgggcggg ccgggacgcg tcgttgcagc 120
agcggctccc agctcccagc caggattccg cgcgcccctt cacgcgccct gctcctgaac 180
ttcagctcct gcacagtcct ccccaccgca aggctcaagg cgccgccggc gtggaccgcg 240
cacggcctct aggtctcctc gccaggacag caacctctcc cctggccctc atgggcaccg 300
tcagctccag gcggtcctgg tggccgctgc cactgctgct gctgctgctg ctgctcctgg 360
gtcccgcggg cgcccgtgcg caggaggacg aggacggcga ctacgaggag ctggtgctag 420
ccttgctttc cgaggaggac ggcctggccg aagcacccga gcacggaacc acagccacct 480
tccaccgctg cgccaaggtg cgggtgtagg gatgggaggc cggggcgaac ccgcagccgg 540
gacggtgcgg tgctgtttcc tctcgggcct cagtttcccc ccatgtaaga gaggaagtgg 600
agtgcaggtc gccgagggct cttcgcttgg cacgatcttg gggactgcag gcaaggcggc 660
gggggaggac gggtagtggg gagcacggtg gagagcgggg acggccggct ctttggggac 720
ttgctggggc gtgcggctgc gctattcagt gggaaggttc gcggggttgg gagacccgga 780
ggccgaggaa gggcgagcag agcactgcca ggatatcctg cccagatttc ccagtttctg 840
cctcgccgcg gcacaggtgg gtgaaggagt gaatgcctgg aacgtactgg gaactgcacc 900
aggcacagag aaagcgggct tgccattata gtgggttccg atttggtttg gaaaacatgg 960
gcagcggagg gtggagggcc tggagagaag gccctacccg agacaggggc ggggtgggaa 1020
ggacggcaga tgctgggagc acgaggcaat ttctttatga cacagaactc atgctctagt 1080
attccatctg tttcagccga agaaaagaac cagctgaagg ggcaggggag aaggggcgga 1140
ggtattctcg aggcccattg gcgtccttta ggactcaggc agggaagggc ccttggtgct 1200
ctggagccgg aggtggtgcg cctggtactg ggaccccgga gctgagcccg gcgcctcagc 1260
ccacctggct gtctgccgac cgtgtgcggg gcgagtttgc tcaacaactc tgccagcttc 1320
tggccctcag gctgtgggaa gcttcttccc ggggcgagac cactagcttt ttctaagtat 1380
taccagccca ggacttggct gaggttctgt gtcccccagc ttggagtcag atgtggggtt 1440
gaatcttggc ttcctctcac tagctgtggt gcttgacaag tcacttatcc ttgagcctcc 1500
attgcctaat ctttaaaagg gaggtgacaa tcgtccctac ggctcagtgg cagcagatgg 1560
ggagatgaag ggaaagttct gttgaccatg agtgaactta caatgcaagc cccgggggga 1620
tcacttgcag ttttgtccct gtctgcagtg tgacctgttg gtgacattgt ctttgctcca 1680
aaccacagct cctggggcag aggggaaaat tctgccactc acagctgcct gcccacgctt 1740
ctgtctgagt gtgctgggtg gcaggatggc aagtccttac tcagctcagt atagccctct 1800
tccttgttcc ctgagccttt gactttctcg agggatgttg tggggttgtg gccaggataa 1860
gaaagggcat ttcaagttac cactgctcca aaacaactgt tctggaaata gtgagtaccc 1920
catcctgaga ggtgagtaag cagaggctgt atgaccacct gaaccaagcc cttgaggatg 1980
tttcttctct ggtggaagtt tggaacagga gcctcctcaa gttcatttat tcattcattc 2040
aatggttatt ttgtgggaat cgaatttaga atgaaaatat tttttggcaa gcagaaaata 2100
atttttagac caatcctttt cttttagtca tgagaaactg aggcccagag agaggaggtc 2160
accccaggtg cattagaact gggtttccag aactgacact ccactgcaca gagtactctc 2220
ccaattcatt caatttttat ttagcggaag gcattttcag atgggtcttt gaagcattag 2280
taggagttca gcgatgatgg tgtcatgaga attttattct aggattagga ggtaccatga 2340
acaaagatac agagctggga aaaccagagg tggaagataa ggagcacatg tccacagttc 2400
tttttctttt ttttttgaga tggagtttcg ctcttgttgc ccaggctgga gtgcaatggt 2460
gcagtctcag ctcactgcaa catctgtctc ccgggttcaa gtggttctcc tgcctcagcc 2520
tcccaagaag ctgggattac aggtacctgc caccacgccc ggctaatttt tgtattttta 2580
gtagagaagg ggtttcacca cgttggccag gctagtcgca aactcctgac ctcctcagtg 2640
gatccgagga ggtgatcctc ccgcctcagc ctcccaaagt gctcgaatta caggtgtgag 2700
ccaccacgcc tggcctccac agttctttat ccaccgtctg aaatgtaaaa tgttacgaaa 2760
accaaaagtt ttttttgtga tttatttgat ggtagcacct gacgtgaact gacatgagat 2820
tatttttaat ttagttgtgt gaatatgcat attcatatat tttgctgcat agattacagt 2880
atgcagctcc agattcttcc aagcagactc tgattgccca ttactgcctt tctaaaatcc 2940
aaacaagttc tgaggttcaa aaccgttttg gccctaaggc tttgggtaaa gggggtggac 3000
tctgttctac tctgactgga gtccaagatg catatataca gagatatggg tgatggggct 3060
gcaaggtagg ttgaggtagg ggccaaggag gagcatggag tttggacttg attcatgagg 3120
ctgtggggag ccagtgaagg ttcttaagca ggtatgtctg cctgagagca gttggagcag 3180
acaagagcta aaaaccaaac aaatcaccat agatagtggc tgctataatt tgtttgtccc 3240
ctccaaatct catgtggaaa tttggtcctc agtgttggaa gtggggccta atgggaggtg 3300
tttgggtcat gggggaggaa cccctgtgaa aggcttggtg ccgtccttgt gataatgagt 3360
aagttctccc gctatgattt cccttgaagg ctgattatta aaaagagctt ggcacctccc 3420
tctcttctct cttgcttctt ctcttgccat gtgattgatc tctgcacatg taggctcccc 3480
ttcaccttct gccatcagtg aaagcagctt aaggccctca ccagaagcag atgctggtgc 3540
catgcttcct ggagagcttg cagaatcatg agctgaataa atcccttttc cttgtaaatt 3600
actcaccttc aggtattcct ttatatagca acacaaaagg actaagacag tggccttgac 3660
ttttctctct ctttaagaag tgttgccttt gctcacttag tcatcccttc tgcctgcatt 3720
tgtagagcat ctggatggga gatttatata accgtcactc ttgactttcc cagcaggcct 3780
atgtcatagg tactgtggtc tctacaatac agcagaggta tctgaggctc cgagaggttg 3840
agtgacttgc tcatggctgc acaaccagta aatattggag ctggaattca ggtccacggt 3900
ttcctggctc caaagcccat gattttttcc ctcaatttat tctgactggg gcatggggga 3960
gggggtggcc tttgggcagg gccaccagga gcgaccaggc ccgtagagag ctgggtgcag 4020
gtacagagga aaacctgttg tcgagtgtgg cccgtagttc ccatttttgc ctgaatggca 4080
catttgaaag tgttatataa ccatgtgaat aataatagtt ggcctatatg agttctttaa 4140
tttgcttttt ggtccgcatt tggtaacttc tttatcatct actatactct gttgtgtctc 4200
ttttgttgta atttgtaagt aggggtgaga taaagtacac ctagggtttg ctgggtttct 4260
tccatgtcat catgttcctc cttgcatggg gccaggatcc gtggaggttg cctggcacct 4320
acgtggtggt gctgaaggag gagacccacc tctcgcagtc agagcgcact gcccgccgcc 4380
tgcaggccca ggctgcccgc cggggatacc tcaccaagat cctgcatgtc ttccatggcc 4440
ttcttcctgg cttcctggtg aagatgagtg gcgacctgct ggagctggtg agccaccctt 4500
tttgggaatg gcacttcctg atagggctgg gccactgcat atacactggg gactgtgctt 4560
agtaggccca ttgctgaaaa tcagaagggg acagcaagta tgtattgagc acttatcggg 4620
taccaagcac agtaactact ggctttctgt atagaattcc ctttaagcct ggccatgccc 4680
cagtggtacg tctatcttca tttgaaagac gaggagactg aagttcagag gggaccacac 4740
agacagctag gggtagagcc tggatcaaac ccattggtct gcctgccagc cattcttgtg 4800
ccaatgcatc tgctgcctac ggaaacctgt agggacaagg ccctgggatg ttcagtggag 4860
cctgagtcat tttataaaaa agcatgactc tagggtccaa aattcctttg aagctgttgc 4920
tatccagagt gaagtccctt ctttaggaca gggtggccct cctccctcct ggatgtcaca 4980
tcttcggtgg aggggcagaa aggggactgg gtattctcct caccctggcc ctagtgcttc 5040
aaatcttaaa aaaacgtttt tatttgtgct tctgcaccac cttctagccc acctcgtttc 5100
ctggcctcta acttgatgag agcgtgtgtc attttcacac tgattctcca catggcaggc 5160
ggtgcttctt agcctcctgc agacagtgag gccccacggt cttgtccaag gtcacacagc 5220
gtgtaatggg cagggtcaga gtctggagtc tggacctggg tctcctagct gcactgcact 5280
gctgccccat gggttaatca gctcagcata ccgtggctga acagctacct cataccaagg 5340
cctgtggcgc catgacaggg attgacaggg tccctgcctt ggaaacccgt agtctaagta 5400
gaggagactg acaagtcaat gccttccatc agtctgctca acacacgttt accaagtgcc 5460
tactgtgtgc tgcagaggcg aagatgacac agctcaggcc tttcccttga gcttacagtt 5520
caggaggaga gactgaccag tgactgccag tacagttgac tatgggacaa tgtgctcagc 5580
cttggggaga gacgaagaag gtacccgtat agcaccagat gacaggcacg agccccacag 5640
gccagggcag ctgctcagag gagagtaggc caagcagaag gcaaacagaa ggctgcaggc 5700
atttgccatc gagagctgga cttcaaactg ggcatcatac cagcctgggt tcgagtcctg 5760
cccagcccct tattggctgt ctaaccctga gcaaatccct tcacctctct gagcctcatt 5820
cctctatctg taaaccagtt ataataattg gaacattcat ttaaggacta aatgaggtcg 5880
tgaagcattc agcagatgct aggtacggaa actcgctgaa gtgggggcag gttaagaagc 5940
ctctggggat acgaaggcat ccagggacta gttgtggcag gaggctgtta ccacttaggt 6000
ctgaagggta aggagaggga atagctttcc ctctgcccag ttggagccgg tggcatggag 6060
gagaggctgc ctgtggggaa tcacccgagg gttcaccgct gccatgcgca gggagtcagg 6120
aggtagggag ggagtggggc agatgcacac catttttttt tttttttgag actctgttgc 6180
ccagactgga gtgcagtggt gccatatctg cacctctgcc tcccgggttc aagctcactg 6240
caacctctgc ctcccgggtt caagcgattc tcctgcctca gcctcccgag tagctgggac 6300
tacaggtgtg tgccaccatg cctggctaat ttttgtattt ttaatagaga tggggtttca 6360
ccatgttggc caggctggtc tcgaactctc gacctcaggt gatcccccac ctcggcctcc 6420
caaagtgctg ggattacagg cgtgagtcac cgctcccagc tgctgatgca ctcttgtcct 6480
tctaactcct gctagtgcct cccattggct gagcccaact ggaagctttg caagggagct 6540
ggtgctgcag tttgcactga gcaggctgga gaaggctgga gaatagacta ggggacaaac 6600
cgaattgcca gtgctgttat gtcatgattt aggcatggag tccagggcct gagcttcact 6660
ccatgtccat cctgcccaga gccttggcac agcctggctc ccagacaaga tgtcaagttc 6720
agaatccttc ctaaaaggaa tcctctatgc cagaccgtgt tgcagggata tgggagtgct 6780
gggctcccag cctgatcaag gagcgagaaa actcaggctc ctagtctgtc ctccggggca 6840
ctagcaggga caaggtggga ggctgctggg ctgggatgtg gggacaggtt tgatcaggta 6900
aggccaggct gtggctgtgt ttgctgctgt ccaaatggct taagcagagt cccccggcct 6960
ctctggcttc tgcaggcctt gaagttgccc catgtcgact acatcgagga ggactcctct 7020
gtctttgccc agagcatccc gtggaacctg gagcggatta cccctccacg gtaccgggcg 7080
gatgaatacc agccccccgg taagaccccc atctgtgccc tgccccaccc catctgagct 7140
gaatccattt gctctgccct ggcctggcct ccctgctggt ggtttccact tctcgggggg 7200
ctttgggact cagcacctcc actgacccct ttttttctgt cccatcccca tcccctgcag 7260
cccccactgc ctgccttcct gttgccccac aaatgcaaaa gtcttgcctt aaatgatcct 7320
cttttccttc ttttctcttg ttttcctttt ctcaccattt ggaatggccc agcaggctgc 7380
acttaccttg gaaggagggt tcatctgatg gtgactctac ctagggcccc caggcctcta 7440
taactcccag tgccctgcag actggaccag atcctttaat gggatagaca caaccctgtc 7500
tgggatgcct ctgcctacct tcctgttttg ctgctccacc tgcctccagc tccgtttggc 7560
ttcctggggc tccctgcctg ggccactttg tgtcttccct ctaggccttt ctttccactg 7620
ttccctctgc ctggtgtggc ctggctatgg aagggaggga ggaggagcgg ccatggaaaa 7680
cggtctgcat tctagcaggg acttgcaggt ggcaattcag tcggggaaga ctctagatgc 7740
acctggcctg aggagagaat gaagggttct agttggactg tgttaagttt gaggtgccca 7800
tggtgtgagg tctggagctc agcgcagaga tgatgcaatg tggtgggtcc atgcaacatg 7860
gtgccaggac gcagagcttg gggtgaactc agctttcacc ccttaccggt tctcgtggga 7920
tcttgggaag ccactttctt ctatgagctt tgtcgttctt gtctgtaaaa tgggcacata 7980
accctgtccc tgtccttctc acaggttgct gtgagactcc aatgagttga aggatgtgca 8040
gatgcttttg gaagtgaaaa gttggggggc tactgtgtga ctttgcatac acccaaactg 8100
tgtgaccttg catatgtctg agttgctgcc attgcaacag atcagagctg gtgggctggg 8160
tgtggagaaa gggtttgtgt gggggacatc ctctggcaag ggtggcagca gcagaagtga 8220
ggggcctggt cggtcatgtg tgctgacccg gcctgggcag cctgtggcca gggagaggac 8280
agctcctctg taggaagagc ctgttccttt ccaaccaggt gagacctctt cagtggagcc 8340
ctggagcccc ctgtactcca catcagtgcc tcagggacct cccggagcag gctaatatca 8400
gagaccaaga gggacactgg cagaggatca cagagacccc agtccaggca gggactgaga 8460
agatcttgcc ccctaagtta gtttcctagc actgctgtga caaattacca ccccctcggt 8520
tggaacaagt tgattctctg cagtcctgga ggccagaagc ctgaatcagt gtcggcagga 8580
ccactttctc ccggggggct ccagggagaa gcttctcttg cctcttccgt gtcccaacag 8640
cggcagcaca ccaatcccag cctctgtctt cacacagcct tctctgtgtc tctctcctct 8700
tcattgtctc ataaggacac ttgtcattgg atttagggcc cactggatcc tccaggatga 8760
tctcatgtgg ggaaccttaa ccacatctgc aaggaccctt tttccaaata aggtcacagc 8820
cacaggttgt gggggttagg atgtgagtgt atctctttgg cagccactgt tccctcctct 8880
cccttgggcc agaagcagac gtggggccct ttcttcccca taggatgccc atggattgcc 8940
ccccttcccg cttcccccga gtgtctgtgg gaggtggcag gaatggcagg caggggtgtg 9000
gaaccccttc tggagtcata tcaagggctt ggctggagga agtcctcctg gagctgttgg 9060
gctggcatgg ggcaggctgg ctgggcccag cagcagcttc ttcattcatg gggaggccac 9120
aagcatgggc cctagagctg gctgccgccc tcaaacccag accctgcact cttaactgtg 9180
tgaccttgca tacgtcactc accctctctg atcttcaggt tcctctgcaa aagggaggta 9240
atgataaccc tcactctggg gggctgtttg gagggttaaa tcagttattg ctgtagcatg 9300
catttctctg tcaggtattg agtgaggtgc tgtgatttta gccctgcatt tttcttttct 9360
taccattcaa taataacgtt ttgagcaccc actgtgcgcc aggcaccata ttaggtgctg 9420
gggatacaaa tgtgaatgaa atgaatgtgg tctcttcccc caacagtgta tccagaagat 9480
taatccattc cttaaacaaa tgctacttga cacagattag ttctggatag gctgagagct 9540
ctgaaggagt gcaggcagct gcgagcctgt gtatccagca gaaggatcag gaaaggattc 9600
ctggaggaag cgctgttcta gccaagacct acgggggcat tattaaccag gcaaagggga 9660
cggtgtccaa gcagtggaat gaacgtggat tgaagctgtg aggcaggagg gagtgtggcc 9720
tgtgcagaag ggaccgaggc tggtgagacc aggagggcct gggtggcctc caggtcagat 9780
gtgaaaggaa gaacttggcc acagtctgag cttctcaggc gtatggcagg gctgcctggt 9840
gagagggaat gagctccctg ctctggaggt atgcaagcag gactgggctc tcacctgcca 9900
gaggccacag agctttccag aggctggaag aggccactcc aaggcctctt tgcccctgag 9960
agtggtggct cttcttgagg ccaccttgcc acgctgtcac agggaactag cagcccctgc 10020
ctcacccggg ggtttggaag atagagggag gcctaggaag ggccctgtgt ctcatccgag 10080
ctgggcccct ttccagcctc tcactggaag gaagcccaag gatgttcctg tgggggcttt 10140
taccaggccc acctgccctc tgctggccat gcttgcagcc tcctgaccct gtcccagcag 10200
gacagtgggc tggtgtgagc gggcaggaac cgcctgcact tagaaggtgt ggggctgcct 10260
ccccgagctt ccatctgccg ctggggccac accccaggcc cagggatggg accccacagt 10320
ggtcacatca tcttgcagca gaacccaggt acagctcctg gagcagatgg tggtcccaag 10380
cacgggtggg accagaaagg actctcacct gggctaactc agctgcagcc tcagttccct 10440
cctcacacac gacgaggaac atggactgga agcctgccca gcaggccttc tgctcgatgt 10500
gcgttgtgtg gcttacgtcc agggagggaa gcagcctctg tgctgtcttc tagataagcc 10560
tgtattcccc gggctgtctg ccaatgtatc cagttgtccc gtcagcctgg aagctctgag 10620
ggaaaacctt gggctgcttc ctgagcacct gtatcccctg cagccagccc ggggcctctg 10680
ctaggagcag actgagcatg gcttatgggc ctggcaccat ctggcctctg cccaccttgc 10740
tggccttgtc ttgtgtctgc cccttcgaca ttccatagcc cagctcaata tctagtggtt 10800
cctctagggt ggcgagcact gtttggtctc cagatgtctt caggtcggag ctcacagcgc 10860
tctcagccac cccttcccag tgtagcaccg ggcacatggt agatgcctat tgatgagtga 10920
aagctcctaa cacactcaga gagcaaggac tccgcctcat cccacagcct gggaggagag 10980
gcagactgcc aaggacctgc tcagcatgct acagaagaaa ccaaagtgcc cacgggactg 11040
atcagtggag cttcctgccg agactggagg ccttagggca gggtagacag tgtgtgtgca 11100
ggctggggac tcacagttcg gactgtgccc agacctacta gcatagtggg tgggtgggag 11160
gatgcgggac tgggggccga ccttgcctga aattcatgtg ggatctcaga gcagccactg 11220
aattgctctg tagggggcta aatagtggcc cccacagata cacacaccca gacagagcct 11280
gtgagccaga ccttatttgg agaaaaggtc tttgtagatg taattaagca tctcaagatg 11340
gcatcatctg gattatgcgg tgggctgtaa gtcctgtgat gtgtctttat gagagaaagg 11400
cagagggaga tttgacacac acaggagggg ccacgtggag acagaggtgg agattggaga 11460
aatgtggcca caagccaggg aacaccagca gccaccagaa gccggaagac gtgaggcagg 11520
gttcttccca gagccttcgc tgctgagtct gggaatttgt gaccgaagcc ataagaagtg 11580
ggtacacgcc ctgagcctcc cacacttgct cacctgtcct gagatgagaa tctctactct 11640
gcagcatatt tggaggatca ctgcgggggc cacagaggtg ctgttcagat ggcacttcag 11700
aagactcagg agaccctggg gcaggagcag tttgactgac agcccagagg gctgccctct 11760
gattccacct gaggccctgc ttttcctggc tgcaggggtt ccagggccag gccatttccg 11820
ctggcgcagg actctgctag cagcaacctg cctgaagtct tcctttggcc tggctgagag 11880
tttctgagac ctgcgctgga gcggaggtgc ttccttcctt gcttcctttc ttcctctctc 11940
ccttctccat ccagcaggct ggacctgcct ggcatctgtg agctctccct actttctcct 12000
ataccctaac ctttgtcctg catgggcgac tcccccagtg agtctcttgc agcttttacc 12060
ccagtgcctg cttcttggag aatccaaact gatccagtta gggatgataa agtgtagggt 12120
aggcgctcgg tgactgtttt ctctgaggtt gtgactcgtg tgaggcagaa gcagtccccg 12180
tgagccctcc tggtatcttg tggagtggag aacgcttgga cctggagcca ggaggcccag 12240
acatacatcc tgtccgagct gcagcttcct gtctctaaaa tgagccggcc agcgcaggtg 12300
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cggtgagctg tgaaaggcta taataggggc tttattttac actttgatac tattttttga 12420
acattcatat tattgttaga tattgatatt catatgaagg agcaggatga cttgggtcct 12480
tcttggcagt agcattgcca gctgatggcc ttggacagtt acctgccctc tctaggcctc 12540
cctttccttg tctatgaaat acattataga ataggatgta gtgtgtgagg attttttgga 12600
ggttaaacga gtgaatatat ttaaggcgct ttcaccagtg cctgggatgt gctctgtagt 12660
ttctgtgtgt taactataag gttgacttta tgctcattcc ctcctctccc acaaatgtcg 12720
ccttggaaag acggaggcag cctggtggag gtgtatctcc tagacaccag catacagagt 12780
gaccaccggg aaatcgaggg cagggtcatg gtcaccgact tcgagaatgt gcccgaggag 12840
gacgggaccc gcttccacag acaggtaagc acggccgtct gatgggaggg ctgcctctgc 12900
ccatatcccc atcctggagg tgggtgggga ctgccacccc agagcgttgc agctgtactc 12960
ctgggttgca ccccccccag ctgtcactgt cccctccctg ccatcagttg tgggaagggc 13020
gttcatccat ccagccacct gctgatttgt tatagggtgg agggggggtc tttctcatgt 13080
ggtccttgtg ttcgtcgagc aggccagcaa gtgtgacagt catggcaccc acctggcagg 13140
ggtggtcagc ggccgggatg ccggcgtggc caagggtgcc agcatgcgca gcctgcgcgt 13200
gctcaactgc caagggaagg gcacggttag cggcaccctc ataggtaagt gatggcccca 13260
gacgctggtc tctctccatc tggacctggc ctgggaggtg gcttgggctg ggcccaggga 13320
gagctaatgt ctcctaacca agaatgctgt ggcagcctct gccgcagagc cagagaacca 13380
gagtgccaag gctggcaggg ttcccagtgg ccacgagtgc agatgaagaa acccaggccc 13440
caagagggtc atgcaggtag cccagggagt tcagccttga ccctgggtca atgacctttc 13500
cacagttcca cactgctccc cttttaaaat ccggtgatgt ctttatgtct tttgttatgt 13560
tatcttcaat gtggagggac tcgaggtgat ctaagcaaac tttttctatc ttctgcttgc 13620
atacctctga gaccagggga ctcactcact tgcatgactg ggccctgcag gtcacactgg 13680
ccaggcagat gtggtggagg aactggcaga ggactttttc tagactgtga ctacatttag 13740
tccacccagc ggccccccta tgaagtccag ttgagaacta ggactctggg ggccggtgga 13800
cagagaagag ggagggttct ctcccttact gacttccttc tgtggccaga cattgagcaa 13860
ggcctctgta cagcatgtcc tggggctggc cttgccgtag ctgctaaata gttgacgaaa 13920
ccagtccaga gaggggaggt gactgccagg gtcgcacagc tcaagctggg gaactcgctg 13980
ggaaaactgt cagctctggg cagcagcttg acttccactg taagccccag cccccagggt 14040
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gcccaggagt ctgccctgtg ctccaccagt tctgccctga gactttccta cagagtacag 14160
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ttgtgcctgt cccacccctt tattgactga cctcggctca gtcaggtcag ttcctgaagg 14280
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gcacacagca ggtgcttaat aactagcagc tgtaggctgg gcgcggtggc tcatgcctgt 14580
aatcccagca ctttgggagg ccgaggtggg cagatcacct gaggtcagga gttcgagacc 14640
agcctgttca acatggtgaa accccgtctc tactaaaaat acaaaaatta gccaggcatg 14700
gtggtgggtg tctgtatccc agctacttgg gaggctaagg caggagaatc gcttgaaccc 14760
aggaggtgga ggttgcagtg agctgagatc gtgccactgc aatccagcct gagtgataga 14820
gcgagattcc atctcaaaaa taaataagta aataactagc agctgtaaat gtggctgttg 14880
ttcttcacct ccacactcag tgccactcca ctccctccct ccgtggtgtg aggggcctca 14940
ctagctgtct cctaggagga gcatggctgt gagattccag ctccatcctt ggccacggct 15000
cctggagaca tcttagaggc caggatccag aaggctccca cacctcattt gacaggggag 15060
aagctgtcag ttccaggtcc ccttgcacat cagggccaga gctgcgttag gcctccagtc 15120
tccaggccac tgggccagag ctcacaggct ggcagagggt tagaactgtt actggtggct 15180
gggtgcagtg gctcacgcct gtaatcttag cactttggga gggcaaggcg ggaggatcat 15240
gaggtcagga catcgagacc atccttgcta acacggtgaa gccccgtctc tactaaaact 15300
acaaaaaatt agccgggcgt ggtggcaggc gcctgtagtc ccagctactc aggaggctga 15360
ggcaggagaa tggcgtgaac ccgggaggcg gagcttgcag tgagccgaga ttgcgccact 15420
gcactccagc ctgggcaata gagcgagact ccgtctggaa agaaaaaaaa aaaaaagagc 15480
tgttactgtt gacagtagca tgaggtagac catggcctgc accaaaatgg gggagtggag 15540
tgccactgag gccagaagga accacaccct caagggtggg gagttatggt atggggggtc 15600
ctaggcatgg agtcttttaa ttctttagac aatcctggga gcaactgtcc ctgtttcaca 15660
gagggcgggg ccacacagct ggtgagtggg cagccaagac tctgttcaag tttgtgtggg 15720
tccaacactt gcggccacgg tggaggggca tctgagccag gcctcagaga gtggcggggg 15780
aagttgggtg gggaagtgtg cccttctcat tcctctgagg ctcatcctct tggtgcctct 15840
ctttcatgga aagggataat aaggttattg tgaggatccc ctgagttcgt atattcagac 15900
gcttagacag agccaggcac agagaagggc ccggggttgg ctagtttgat tgctggtgta 15960
attgctaata tcttccagtt tgtattggtc aaggttctgc agagaagcag aaccagtagg 16020
atgtatatat taagagtttc aagctcatgt gaccgtgcgg gctggcaagt ctgaaatccg 16080
cagggcaggc caggcaggct ggcaattcct gcagaatttg atgttgcaat actgagtcct 16140
aaggcagtcc tggggcagaa ttccttcttc cctgggaggc ctcagtctgt tctcttaagg 16200
ccttcaactg attaaatgag gcctgcccaa gttatagaga gtaacctgcc ttactccgtc 16260
ttctgattta aatgttagtc acatctaaaa aatattttcg cagcagcatt tccactggct 16320
tttgaccaaa catcaggcca caaagttgat ccccaaaatt aaccatcact ctgtgcctgt 16380
aagggagggg ctgggaaagg ggagcaggtc tccccaaggg gtgaccttgg ctttgttcct 16440
cccaggcctg gagtttattc ggaaaagcca gctggtccag cctgtggggc cactggtggt 16500
gctgctgccc ctggcgggtg ggtacagccg cgtcctcaac gccgcctgcc agcgcctggc 16560
gagggctggg gtcgtgctgg tcaccgctgc cggcaacttc cgggacgatg cctgcctcta 16620
ctccccagcc tcagctcccg aggtaggtgc tggggctgct gccccaaggc gcgggtaggg 16680
ggcggagggc ggagggcgga gggagggcgg gcgggcaggc gggcttcttg tggcacgtgg 16740
gcttcttgtg gcacgttcct ggaggccgaa cccttctggc tttggaagga gtcgtcagag 16800
acccccgcca tgcgggaggc tggggaggaa ggggctcgaa acctccatca tcgcagagtc 16860
tgaatagcag tggccccgcc atgcgcccac gtagcggcgc ctacgtagcc acgcccccac 16920
accccgtcct ggccactctc cctcctgaag gtcttctggt acccgccccc tccccatctc 16980
catccccagg ccctgcgtcc tctgcccaat actctttggg cctccctgtt gtccagctct 17040
ctccgcggct ccatgactga caacttgagc aaggctaatg tgaatgggag cggttgaggg 17100
ctcagacctc tcacccgagg aacatccaca gagtgtgccg catgcccggt gcagtgtggc 17160
tgcggggaca cagacacgga gcctcggccc tgaggagctg gggggcagtg accgtccctc 17220
ctctgaccca ccactcctcc agtgtcagga cactgcgggt atctagggga aggaatcttg 17280
ttccacttca agtctggaac ttcaagtctg tgtgtgtgcg tgcgcgcgcg cgcgttgggg 17340
gtgggggttg cagagcagat gcgtacctga cagcggtaac ctaggtcccc cctggcctat 17400
caaggcttcc ctggcggccg aatttaaagg catcaagcaa acaaagccca acacatctct 17460
gccttgtcct ctcagtttcc ccccgtggca cttagaacca cttgatacac cgaatagttt 17520
cctatctccc ccactaggat gtaaactcca caggggcatt gggaatgctg cctggctatg 17580
gtagggacag aggggagcac cagggcgggg caggggtgcc agagttctgc ctgggcagtc 17640
agattttcct taggagggga catttgagtg ggacccaaac aggtgtatag cagttgtcca 17700
gcccagctgg caaggcctga gtctgcctct gcaacccctc tcttgggctc ctttctctgc 17760
cacccacctc ctcacctttc caggtcatca cagttggggc caccaatgcc caagaccagc 17820
cggtgaccct ggggactttg gggaccaact ttggccgctg tgtggacctc tttgccccag 17880
gggaggacat cattggtgcc tccagcgact gcagcacctg ctttgtgtca cagagtggga 17940
catcacaggc tgctgcccac gtggctggta agtcaccacc ccactgcctc ggccaccgtg 18000
atgctaacag cccctttggc agtcagggtc tgtgccggga cctccagtgc caggctctgt 18060
gcagggggac cagagatgaa gtaggcctga tggtgccttc aaggacactc agtctgatga 18120
gggaggcgag tgcacagagg aaacacgagg tcagggctgt attagaggga gcccagagga 18180
ggcacctgcc cagcccgagg gtcagagaag gcatcttgga ggagggacat ttgatcggga 18240
gcttgatgga tgaataggag ttcacctggc cgataagaca gcaactacca aggcttagag 18300
gtgtgagagg aggctgtctt acctcactga gtaaggactg caggcggctt accttcgaga 18360
agagagctta gtgtctgtgt gcacgtgtgt ttgtgtgtat gtgtgtgcgt gtgtgcactg 18420
gcaggagtcc cctgctgggg caggagggcc gggccatcac catctttcac cattcacccc 18480
tgcaccaggc attgcagcca tgatgctgtc tgccgagccg gagctcaccc tggccgagtt 18540
gaggcagaga ctgatccact tctctgccaa agatgtcatc aatgaggcct ggttccctga 18600
ggaccagcgg gtactgaccc ccaacctggt ggccgccctg ccccccagca cccatggggc 18660
aggtaagcag gatggcaggg tgggcaagtc caggctgggg cttgggaggt ctgtgtgacc 18720
ttgacagtct ctcccttctc ccttgtctgt gtaaggagga tgacgccacc ttaaatagga 18780
ttaaatgaga atggggctct gaaagggctg tgcaatattt tcataacgtg tttttataga 18840
gacagttgag tatgttcttt aagccctcct ctctcctacc atgaactaaa gatttctgtg 18900
gaggtcccct cactcccagc accccctcct catcccaggc cctttttgca ggttggcagc 18960
tgttttgcag gactgtatgg tcagcacact cggggcctac acggatggcc acagccgtcg 19020
cccgctgcgc cccagatgag gagctgctga gctgctccag tttctccagg agtgggaagc 19080
ggcggggcga gcgcatggag gtgactgtac ccctccttcg tgtgtgtgtg tgtgtgtgtg 19140
tgtgtgtgtg tgtgtgtgtg tgtgtgtgtg tcagtgctgg gccctcaggg acccccagca 19200
agcccctcca tcctccagac tccagctctt ctgtaagctt acagggctgg ccagaccagg 19260
agtggggcac tcctcacttc acgcggctgg gggctgctgg agagagccac agcgggaagg 19320
gtttcctaga ggctgcagga cagtgctgga tggattttca atgctcacct gggtgtgagc 19380
gtgcggcagg gccgcgtgag ggtcagcgat ctgctactct ggactcagcc atctctaggc 19440
ccctctcact caggtgctcc atggttctgg gagctgagaa atctcaaacc agcaaaaaag 19500
tggaattgat gttgatgcta caggatagtg cacagatgcc atctggttgc agcattttgg 19560
tggaagggca gtgcccagct aggagagtga ggaggggcag gcatttctgg cttgaggaga 19620
tggggtctta atgctcgtgt gagaggcaga gtgggtggag tggagctggc tggatccttg 19680
ctttggcctc ctggatttct ctctatctcc attttgaaac cactctgtgt ttggaagaac 19740
ttttgagtat tcagagctgc ccactggcag aacagtcttc cttgggcagg agtgagctcc 19800
ttgtccccag aaggctgggt ctggctggcc cctggcaggg acactgatga gggtgcttga 19860
gttgatcctg tctagtccct ttctgtgttt tcaaagccca ttctaaagca gattcccatt 19920
tccgtctttg actctaaggc ccaagggggc aagctggtct gccgggccca caacgctttt 19980
gggggtgagg gtgtctacgc cattgccagg tgctgcctgc taccccaggc caactgcagc 20040
gtccacacag ctccaccagc tgaggccagc atggggaccc gtgtccactg ccaccaacag 20100
ggccacgtcc tcacaggtag gaggctgggc ttgccctggg gtgaggaggg gtctctttct 20160
ccttatgcac ccactgcccg cgaggcttgg tcctcacaag tgtgatccat gagactcaag 20220
cctgacttgc agttccatac tctggttctg ccacttccat gccctttgag cctgggcagg 20280
tgaccttact tctcctcatc tcagcttcct cctccataag agggaaaaag gtattacctg 20340
cctcattgtg ttgcaaggag atgggcagca tctagggcac tggcctggag tatcgcaggt 20400
gctttgccta aggtggtgca gtccaggaga ggcagctcca gagagaggcc cccggctggg 20460
gctgaaagga gggcagacct cggtttgaat ttcaccctgc cgctctatag ctgtgtgact 20520
tgggcaaatt acttaacatc tctgtatgag gaaatgatga gtgctaagca cttagcttag 20580
tgccgggaca atataaattc tagctatcgt tactattgtt ttcatcaccc gttgctttaa 20640
aatccagcct ctggtatagg caactattga cgggctaccc tgtgtcgaaa acatgcccag 20700
gcaggtagca ggaagtcaca gatggggacc tcttggggca tcaagggatg gtgccctgag 20760
gctgagctgt tctggttggg tggagcatga gaggtctggg aagacagtgg gactccagcc 20820
tggaataaga ggctcagagt tgattctcgt ctgagcacgt ccaggggaac cactgagggt 20880
ttgggaacag gagagtgagg gtgagaacct ggttctgggc acagcaggct ggcatgtagg 20940
atggatgttc aggaaagatg agcatagtca ggtggctggt gcccttgtcc aggggagagg 21000
ctccgtcagg ttcaggggtc ctggcttgga gggaagtccg ccatgctcta atcacgctcc 21060
cctttggaag tgctcagccg atgagctcac aggcacatgt cagtttgaag tcatggaatc 21120
tgactccatg aagcgcacct caaagagcac cattttgcag ctaagggaac tgcaggctgg 21180
acatgctgag tggctgcccc gagcccttgc agctaggaca tagagaatgc tagtaaccac 21240
aaccctacca tgttcagagc acatgccagg ctccatgctg gggcttcgca cgtgtcatct 21300
tcacagtgtc cctgtgagta ggtgtggttt ctctttccat cttacaaatg agtaaacaga 21360
gcctcagtgt agctaagtaa ccactatttt aggtttctta gccaatgggt gtgtctgact 21420
cctaagccca tggagggcat tctgaggtgg ttcagacaga ccccggctta cccttgaact 21480
tctgcctgct ggctgcatag ggaggggctg gggggagttt gagcatctca ggccatagag 21540
cccctgcctc actgtctcca tctctgggtg gaaagatggt gttttccctg agaaactaag 21600
gctcagagag gttgaatggc tctcccaagg tcacacagct ggtcagctgc agagttgaga 21660
acacaggagt cctggtgctc aggccagcat ctcttttttt ctttgagttg tttctaggtt 21720
tcctagctct tgcctcagac cttaaagaga gagggtctga tggggatggg cactggagac 21780
ggagcatccc agcatttcac atctgagctg gctttcctct gccccaggct gcagctccca 21840
ctgggaggtg gaggaccttg gcacccacaa gccgcctgtg ctgaggccac gaggtcagcc 21900
caaccagtgc gtgggccaca gggaggccag catccacgct tcctgctgcc atgccccagg 21960
tctggaatgc aaagtcaagg agcatggaat cccggcccct caggagcagg tgaagaggcc 22020
cgtgaggccg ggtgggtggg gtgctgcgtg tctctcctgc acagcttttc tgtgtcagtt 22080
tgtgccacca ccataccgcc atgcatcagg gtggcggttt gccaggtaga tgctgtgggc 22140
agcttccgcc attgtgtgga cagcatgtat atgtgtctct gtgtggctgg gtctgttttt 22200
gcttttgtcc agatcagtaa ggtttgctac ctgggtaccc cactccactt ggagtagaat 22260
gtgcataaat atggcataaa gaaatgcaat atgcatgcat ttattgattg atctattttt 22320
ttctgagatg gggtcttgct gtgttgccca ggctggtctc aaattcctgg gctcaagcaa 22380
tcctctggtc tcagcctccc caagtgttgg gattataggc atgagccgct gcacctggcc 22440
tctctgatct atttaacaaa cctgctggga gggtctcagg gtcaggagca gcactgggct 22500
ctgaggacac agagctcact cagccgtgac ccagaggggg tgcctgagct gcatgctgaa 22560
ggttgttagc atgaccagca aggcaagaaa aggccctgcc gagattagca aggcatgtgc 22620
caagccctgg aatgtgacag ccgggccttc tagaaacctg agtgtataac tctccttaaa 22680
agccagtagg agctcctcaa aaggcagccc taaggagtcc actcttaaat gaactcagag 22740
tcagttttaa aatgcaagtc tgtgttgatt ctggtctgga tggtgcattc ctcgagagca 22800
aaagacagtc ttggtcttgg atccacttgc cctgggtaca ctgagggctg ctaggttcca 22860
ggtgctcttc ctggcactgg ggagggatac aggcccaaga gacatgctgt tctccctcct 22920
ggagcatcta ttttagtgga ggaagacaga aaacaaacca ttaatataga gtactgaaaa 22980
gatgcgatgg agaaaactat agcaaggaag ggaatggggt gggagagagg tcaggagagg 23040
tctcgctgac aaggtggacg aaacaggcca tgaggcagag aacatgttcc aggcaaagca 23100
aaggccccca ggtggggatg tgcagggagt accaggaaac cagagaggtg ggaatagtta 23160
tgagatgggg ggtgcctcag aggggacagg gccaagtcag gtgagacctg agggtcacag 23220
tcagcagtga gctggggcca tgcaggggtc tggcctcaga ggagtgtggt ctggcctgga 23280
tctgaacctc tcactgtggc ctagctgctg agctgagaag agatgacaag gaccttgggc 23340
agaagcaggg agactggagg gaggcggtgg agggtccagg cgttggggcg gggctcaggc 23400
tggagtctga agggagcctg caggcctggt gggtggatgt gggtgggaga gggggaggat 23460
ggcaccaagg ctcgggcccc tggacagatg gagttgccat taagtgggat ggggcaggct 23520
atggggccat cagtttcaga gggatgagtt tggcactggc atggtaggca tctgtctatc 23580
tccacggccc tcaaaccagg catgaagcag gagctcacgt gtttggtcag ccatggtgca 23640
gaaccgcctg ggtgggaggt gcggggtggg agatacacgg ttgtgtccca aatgggctct 23700
gagccagcga gggccgtctg cactttggcc tcacagaagg atgtcggagg gagaaatgaa 23760
gtgtgggtgg gggtcccggg ccacgctaga catgtgcttt cttttcctcg ggctctggca 23820
ggtgaccgtg gcctgcgagg agggctggac cctgactggc tgcagtgccc tccctgggac 23880
ctcccacgtc ctgggggcct acgccgtaga caacacgtgt gtagtcagga gccgggacgt 23940
cagcactaca ggcagcacca gcgaaggggc cgtgacagcc gttgccatct gctgccggag 24000
ccggcacctg gcgcaggcct cccaggagct ccagtgacag ccccatccca ggatgggtgt 24060
ctggggaggg tcaagggctg gggctgagct ttaaaatggt tccgacttgt ccctctctca 24120
gccctccatg gcctggcacg aggggatggg gatgcttccg cctttccggg gctgctggcc 24180
tggcccttga gtggggcagc ctccttgcct ggaactcact cactctgggt gcctcctccc 24240
caggtggagg tgccaggaag ctccctccct cactgtgggg catttcacca ttcaaacagg 24300
tcgagctgtg ctcgggtgct gccagctgct cccaatgtgc cgatgtccgt gggcagaatg 24360
acttttattg agctcttgtt ccgtgccagg cattcaatcc tcaggtctcc accaaggagg 24420
caggattctt cccatggata ggggaggggg cggtaggggc tgcagggaca aacatcgttg 24480
gggggtgagt gtgaaaggtg ctgatggccc tcatctccag ctaactgtgg agaagcccct 24540
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acaggtgcgc ccctggtggt cacaggctgt gccttggttt cctgagccac ctttactctg 24660
ctctatgcca ggctgtgcta gcaacaccca aaggtggcct gcggggagcc atcacctagg 24720
actgactcgg cagtgtgcag tggtgcatgc actgtctcag ccaacccgct ccactacccg 24780
gcagggtaca cattcgcacc cctacttcac agaggaagaa acctggaacc agagggggcg 24840
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gccaagcctc ttcttacttc acccggctgg gctcctcatt tttacgggta acagtgaggc 24960
tgggaagggg aacacagacc aggaagctcg gtgagtgatg gcagaacgat gcctgcaggc 25020
atggaacttt ttccgttatc acccaggcct gattcactgg cctggcggag atgcttctaa 25080
ggcatggtcg ggggagaggg ccaacaactg tccctccttg agcaccagcc ccacccaagc 25140
aagcagacat ttatcttttg ggtctgtcct ctctgttgcc tttttacagc caacttttct 25200
agacctgttt tgcttttgta acttgaagat atttattctg ggttttgtag catttttatt 25260
aatatggtga ctttttaaaa taaaaacaaa caaacgttgt cctaa 25305
<210> 3
<211> 42802
<212> DNA
<213> 智人(homo sapien)
<400> 3
ctcttgcagt gaggtgaaga catttgaaaa tcaccccact gcaaactcct ccccctgcta 60
gaaacctcac attgaaatgc tgtaaatgac gtgggccccg agtgcaatcg cgggaagcca 120
gggtttccag ctaggacaca gcaggtcgtg atccgggtcg ggacactgcc tggcagaggc 180
tgcgagcatg gggccctggg gctggaaatt gcgctggacc gtcgccttgc tcctcgccgc 240
ggcggggact gcaggtaagg cttgctccag gcgccagaat aggttgagag ggagcccccg 300
gggggccctt gggaatttat ttttttgggt acaaataatc actccatccc tgggagactt 360
gtggggtaat ggcacggggt ccttcccaaa cggctggagg gggcgctgga ggggggcgct 420
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cccccaagtc tccacagggt gagggaccgc atcttctttg agacggagtc tagctctgtc 540
gcccaggatg gagtgcagtg gcacgatctc agctcactgc aacctccgcc tcccgggttt 600
aagcgagtct cctctctcag cctcccgaat agctgggatt acaggcgccc aaccaccacg 660
cccgcctaat ttttgtattt ttagtagaga cgggttttca ccattttggc caggctggtc 720
tcgaaccccg acctcaggtg atctgcccaa aagtgctggg attacaggcg tcagccaccg 780
cgcccggccg ggaccctctc ttctaactcg gagctgggtg tggggacctc cagtcctaaa 840
acaagggatc actcccaccc ccgccttaag tccttctggg ggcgagggcg actggagacc 900
cggatgtcca gcctggaggt caccgcgggc tcaggggtcc cgatccgctt tgcgcgaccc 960
cagggcgcca ctgccatcct gagttgggtg cagtcccggg attccgccgc gtgctccggg 1020
acgggggcca ccccctcccg cccctgcccc cgcccctttg gcccgccccc cgaattccat 1080
tgggtgtagt ccaacaggcc accctcgagc cactcccctt gtccaatgtg aggcggtgga 1140
ggcggaggcg ggcgtcggga ggacggggct tgtgtacgag cggggcgggg ctggcgcgga 1200
agtctgagcc tcaccttgtc cggggcgagg cggatgcagg ggaggcctgg cgttcctccg 1260
cggttcctgt cacaaaggcg acgacaagtc ccgggtcccc ggagccgcct ccgcgacata 1320
cacgagtcgc cctccgttat cctgggccct cctggcgaag tccccggttt ccgctgtgct 1380
ctgtggcgac acctccgtcc ccaccttgtc ctggggggcg ccctcgcccc accagccccg 1440
atcaagttca cagaggggcc cccggccacc ctcaaggcct cggttcctta cgaggttgaa 1500
acgttgcctc agaatctccc cgcccctcct tggtctgcag ccgagatctt cagccacggt 1560
ggggcagcta tcccccggga ccgaccccct ggggtggcct cgcttcttca gaggctgtga 1620
atggcttcgg ttcagctgtc caagcggcga tttttcctct gggtgaaatg gattagattt 1680
tagatttcca caagaggctg gttagtgcat gatcctgagt tagagctttt taggtggctt 1740
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tgagaaccag cctagcctag aaaaggattg ggattgcctg atgaacacaa ggattgcagg 1860
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caccggggat gatgatgatt gcaaacattc tgccactcag ttttacaaaa gaaagagagg 2220
cactggatta atgtgtatct cactcaccaa tcaacctctt ccttaagaga aaatgttaag 2280
gaagtcttag gcaaggcctt gtttgttcat cactttagtt tctctctccc gggatggctg 2340
agaatgtgat gtttcctctg ttgtcaagga gactacaccc ctgatgtttt cctccagact 2400
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cttcaaggca tatccagggg ggagtttctt gtccatttcc tttacaaagg gaagttgttg 2520
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agggtgattc ccttgtcatt tccggaaata cctatcttcc agggaacact gggaaaaaac 2700
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tatctgtaga cttcctccct gataagatcc aattctagat gggtcggttg ctccttgctt 2820
tgatgggtgc tttgatgggc tttattatta ttattattat tattattatt attttgatgg 2880
gctttttgat gtcccttttc cttccacact ctgtcccaac tgtcaagcaa atagcctttt 2940
gttgctaaga gactgcagat gtaaccgacc agcagcaaac agtgagtcag gctctctctt 3000
ccggaagcaa aatcaattgc tgagatcact ctggggaaaa tacccacctt atttggaaag 3060
aagcactgat caattgatgt ctattttttt tttttttgag ttggagtctc gccctgtcac 3120
ccaggctgga gtgcaatggc ataatctcgc ctcactgcaa tccccgcctc ccgggttcca 3180
gcaattctcc tgcctcagcc tcctgagtag ctggaattat aggcgcctgc cacaacaccc 3240
ggctaatttt tgtatttgta gtagagatgg ggtttcacca cgttggccag gctggtctcg 3300
aactcctgac ctcgtgatcc acccgcctca gcctcccaaa gtccaaggat tgcaggcgtg 3360
acccactgtg ccagccaatc aattgatttc tcattcattt tcagctggct ctgttccctt 3420
aagccagggg attttcgttt gtttgtttcc ccttcaagga aatgattcta gctacagttt 3480
tgatttcctt gtacaactgt tttcagtagc acagggaaag aaaacatcga aagcattcac 3540
cacctcattt gtgtgctggg ggaaaaagca gaaatgtgta ttctcttttt ttgtttcgat 3600
gaccttgttc ctgacttgtt actcgtgact tgagagatca gagggctaga ggactagaat 3660
ttatagaggt gttttttttg tttgtttatt tttgttcgag ttgcccaggc tggagtgcag 3720
tggcgcaatc tcggctcact gcaacctctg cctcccaggt tcaagcgatt cttcggcctc 3780
agcctcctga gtagctggaa ctacaggcgc ccgccaccac acccagctaa tttttgtatt 3840
tttcagtaga gatgggattt caccatattg gtcaagctgg cctcgaactc ctgacctcgt 3900
gatccacccg cctcagtttc ccaaagtgct gggagtacag gcgtgagccg ccgtgcccgg 3960
cctttttgtg tttttgtgtt tttgagagga gctcattgct ttttaggctt ccctagcgtg 4020
agaaaatctg gggatccatg ctctagttta cttccttttt tttttttttt ttgagatgga 4080
gtctcgctta gattgcctaa tctcagctca ttgcaacttc tgcctccggg gttcaaggga 4140
ttctcgtgtc tcagcctcct gggtagctag gatacgggca cccgctacca tgcctggcta 4200
attttgtact tttagtagag acagggtttc gccacgttgg ccaggctggt ctcgaactcc 4260
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accgcgcttg gcctaatttg cttttcctga aattcaaatg gtctaatatg aaaaacgcca 4380
accttgcttg aaagaataag aaagaggtgc ggtttcgttg ggccgttgat gtttggaaca 4440
ggactggttt tgtccccttg ctcggaaagg gcagcaactg tgaggacagc tccctgacgt 4500
gctctcactc agcactgttc cgttcctgag cactgtcccc actagctagg ccaagggagc 4560
tcatttggca ggcaactgct gtctggctgc gcctgtggca gtaaaatctg cctttatttt 4620
ttggaggcag ggtcttgccc tgtcgctcag gctgaagtgt gcagttatag ctcactgcag 4680
cctccagctt ctgtactcaa ctgatcctcc tctctcagcc tcctgagtag ctgggactat 4740
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tgagatggag ttttgctctt gctgcccagg ctggagtgca atggcgcgat ctcggctcac 4860
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ccacattggt tcaggctgtt ctcgaactcc caacctcagg tgatccaccc gcctcagcct 5040
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tgtctggaga gttgcccagg tggtagatca cagaaatagg tcatcgtggg gtccttccca 5460
tgggtgcagt cttgagccac ctgtggccag caaatatttg gagaataata gtcaggggag 5520
agcttgaggt ccagggaaag gttttgtttt tcttcaggga aaggttttta ttgttcttta 5580
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ttgacagatc tgtagttggg caagagaatt atcagagttt gtgaccacag cagattccaa 6000
agctcgactc attttcttct ctcttccttc ccttttttct tttctttttt tttttttttt 6060
tgacagagtc tcgctctgtt gcccaggctg gagtgcagtg gcacaatctg ggctcactgc 6120
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cccagaagga tttagtcagt tacccaagtt gttctagtta aatggcctgg aaagccagtg 6540
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tgtgctgggt caaccatcaa agttgaaatg gataaagggg gctggatgcg gtggctgatg 6660
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ttagctgagt gtgatggtgc acccctctag tcacagctgt tgagttaggc ttaggcagga 6840
ggatcgcatg aacctgggag gtggaggcgg ccgtgagcct cagtcatgcc actgcactcc 6900
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atcttttaaa gttaggttgt atgttaatta cctacaactc agtttcaact gtgcttaaag 7020
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caatgagcat ggccatgaac taggctcaga agccactccc tgtcgtctct acattttcct 7440
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tggtcatgtg gtcatatttt ctttttcttt tttttttttt tttgagacag agtctctgtc 7740
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ccagctaatt tttttagtag agatggggtt tcaccatgtt agccaggatg gtctcgatct 7920
cctgatttgg tgatccgccc accttggcct cccaaagttt caaccatcga tcagaactta 7980
ttgatgtact tatgtagcta ggcacggtgg cgcgtgcctg taatcccagc tacttggaag 8040
ggttaaggca ggagaatcgc ttgaacctgg gaggcagagg ttacagtgag tcaagatcat 8100
accattgcac tccagtctgg gcaacagaat gagactctgt ctcaaaaaca aaaaacaaac 8160
ccttgtatgt gattttcctg gatagcatct gttacatctt cacaaagata aaaagtcaga 8220
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gtggctccag cctataatcc cagcactttg gtcaggagtt caaggccagc ctggccaata 8700
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tctcaaaaaa agaaaaaaaa agtattctaa atccaaattt aatatataaa actaaatgca 9360
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ccactgatcg ctctaaagtg agaccctgtc tcaaaaaaaa agaaaataga agaaaactaa 9660
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cagttacttt gttctcattt taatgtaata atctaagtct tggttttcta aggaaaagtt 9780
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tacatgatta tcttcactgc taaatttgtg ttctctggcc tctacattta taatttctca 9900
taattcttta tctaagtatt tcttccctac ctactgaaga aaactcaagt tttcttccac 9960
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gtttttgttt ttttaatggt cagatggata gaacaacaca ggttttgttt gttttgtttt 10080
aacttttaaa aaaattataa tagataaagg gtctcactac gttgtccagg ctgatctcat 10140
actcctgggc tcaagcaatc cacccacctc tgcctcccaa agtgctggga ttacagtcat 10200
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tttttttttt tttttttttg agacggagtc tcgttccatc acccaggctg gagtgcagtg 11460
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aaataagtaa taaataaata tttgtttttg tttttttctt tttcttttct tttttttttt 12120
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tatatatttt tttaaaatgg gagaccaggc atggtggctc atgcctagaa tcccagcact 12480
ttgggaagct gaggtaggcg gatcacttga ggccatgagt ttgagaccag cctgctcaac 12540
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cctttgctat tgagcctatc tgagtcctgg ggagtggtct gactttgtct ctacggggtc 13500
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cttttttttc ttttctttct ttattttgtt tttgagatgg agtctcactc tgtgattttt 16440
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ttggctcact gctacctctc ccactgggtt caagcaattc tcctgcctca gcctcccaag 31560
tagctgggat tacaagcatg cgccaccatg cctggctaag ttttgtattt ttagtacaga 31620
cagggtttct ccatggtggc caggctggtc ttgaactcct gacctcaggt gatcctccca 31680
cctctgcctc ccgaagtgct acgattacag gcatgagcca ccgcgcccat ccccctttgt 31740
tgacttttct catcctctga gaaagtctca gttgaggcca gcacctccct caagtgaatt 31800
gaatctccct tttgaacaac aacaaataac aatatgaccc agacgtggtg gctcacacct 31860
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ctgaaaaaaa caaaaaaaga aaaaggaaaa agaaacaata cgatcacaaa gtagatattc 32040
atagtgttta ttttcagtac tctttttttt tttttttttt ttttttgaga cggagtcttg 32100
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tattttttag tagagatggg gtttcactat gttagccagg atggtctcga tctcctgacc 32340
tcgtgatctg cctgccttgg gctcccaaag tgttgggatt atgggcatga gccactgcac 32400
ctggcctttt tttttttttt ttttgagatg gagtttcgct cttgttgccc aggctggagt 32460
gcaatggtgt gatctcggct cactgcaacc tctgcctcct gggttcaagc aattctcctg 32520
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ccgccccctg ggttcatgcc attctcctgc ctcagccttc tgagtagctg ggactgcagg 32880
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ttattaataa ttatttttgg gtttcttttt tttgagacag ggtcttactc tgtcatccag 33480
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acggagtttt gctcttgttg cccaggctgg agtgcagtgg cacgatctcg gctcactgca 34500
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caggcatgcg ccaccacgct cggctaattt tgtattttta gtacagaagg ggcttctctg 34620
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ggctggtctc aaacttctga cctcaagtca tctgcctgcc ttggccctgc caaagtgctg 34980
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tttttttctt tgaaacggag tctctcactg tcacccgggc tggagtgcag tgtcgccatc 35280
ttggctcact gcaacctccg cctcccaggt ccaagtgatt ctcctgcttc agcctcccga 35340
gtagctggga ttacaggcac ccaccaccat acccagctaa tatttttgta tttttagtag 35400
agatggggtt tcactatgtt gggcaggctg gtctggaact cctgacctcg tgatctgccc 35460
gaggatcggc ggcctcccaa agtgctgggg attgcaggca tgagccaccg tgcccagcca 35520
aaactttttt atttttattt ttttgggaca cggtctcact gtgtacccca gactggagtg 35580
atagagtgct gtcatggctc actgcagcct caacctccct gggctcaggt gatcttcctg 35640
cttcagtctc ccaggtagct gggactacag gcatgagcca ccacacccag ctaatttttg 35700
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tttaaaaaat aacatattaa aggctggtgt ggaggtgcac gcctgcagtc ctagctactc 36360
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tagcgagacc cccatctcta aaaataaaaa taatgcatta gaatattatt ggattcctgg 36480
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tttttttttt ttttttggtt ccagagtagc tgaaatcttt gttcagttac aagcaggata 37080
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cattcattca ttcattcatt tatgtagaga cgagggggat ctggctatat tgcctagatt 37260
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cttatgttga atggcccagg tccacttgta tggttctgta ccaaggttaa ccccatccca 37440
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ttttcttttc ttcttttttt tttttttttt tttttgagac gaagtcttgc tctgttgccc 37620
cagctagagt gcagtggtgc gatctcagct ccccgcaacc tctgcttccc gggttcaggc 37680
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tctcctccct cagcctccca agtagctggg attacaggtg catgccacca cggccagcta 38040
attttgtatt tttagtagag acagggtttc actatgttga tcatgctggt ctcaaactcc 38100
tgaccttagg tgatctgccc gccttagcct cccaaagtgt tgggattaca ggtgtgagcc 38160
accgcgccca gaccaaaata tgctcatttt aataaaatgc acaagtaggt tgacaagaat 38220
ttcacctgca accttgtcaa ccacctagaa taaaagcctc tgcagccctc ccctaaagac 38280
tcatcaatgt gaggctcaag aaccttctta ggctgggctc ggtggctcat ttctgtaatc 38340
cctgcacttt ggaaggctga ggcaggagga tctcttgagg ccaggagttc aagacaagcc 38400
tgggcaacat agccagacct ctgtttctat cccccacaaa aagaaccttc ttaaaccgga 38460
attgagtcct acaacctcga taactcacaa ataagcccgt gtggcctctc acagacttgg 38520
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ctgcctgctc catttcttgg tggccttcct ttagacctgg gcctcactct tgcttctctc 38640
ctgcagctct gggcgacgtt gctggcagag gaaatgagaa gaagcccagt agcgtgaggg 38700
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gtgcgctcat tcagaatgtc agcggacaat ggccttggtg gtgtagagga atgttggata 40500
agcaaataga gagctccatc agatggtgac agggcaaaga aagtcaaaag gagttcagag 40560
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cacctgaagt caggagtttg agaccagctt ggccatcatg acaaaacccc gtctctatta 40680
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gccgaggtag aaaaatcgct tgaacctagg aggcagaggt tgcagtgagc cgagatcgcg 40800
ccactgcatt ccagcccggg aggcaagagc aaaactccat ctcaaaaaaa aaaaaaaaag 40860
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tctctgcaaa aaataaaaat ttagcccagt gtggtgatga gcgcctagtt ccagctacta 41040
gggaggctaa ggcaggagga ttgcttgagg ctaaggtagg agattgagac tgcagtgact 41100
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ttaccttggc cgtgaggaca cgtggcctgc acccaggtgt ggctgtcagg acaccagcct 42720
ggtgcccatc ctcccgaccc ctacccactt ccattcccgt ggtctccttg cactttctca 42780
gttcagagtt gtacactgtg ta 42802
<210> 4
<211> 42802
<212> DNA
<213> 智人(homo sapien)
<400> 4
ctcttgcagt gaggtgaaga catttgaaaa tcaccccact gcaaactcct ccccctgcta 60
gaaacctcac attgaaatgc tgtaaatgac gtgggccccg agtgcaatcg cgggaagcca 120
gggtttccag ctaggacaca gcaggtcgtg atccgggtcg ggacactgcc tggcagaggc 180
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cggatgtcca gcctggaggt caccgcgggc tcaggggtcc cgatccgctt tgcgcgaccc 960
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tgggtgtagt ccaacaggcc accctcgagc cactcccctt gtccaatgtg aggcggtgga 1140
ggcggaggcg ggcgtcggga ggacggggct tgtgtacgag cggggcgggg ctggcgcgga 1200
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cggttcctgt cacaaaggcg acgacaagtc ccgggtcccc ggagccgcct ccgcgacata 1320
cacgagtcgc cctccgttat cctgggccct cctggcgaag tccccggttt ccgctgtgct 1380
ctgtggcgac acctccgtcc ccaccttgtc ctggggggcg ccctcgcccc accagccccg 1440
atcaagttca cagaggggcc cccggccacc ctcaaggcct cggttcctta cgaggttgaa 1500
acgttgcctc agaatctccc cgcccctcct tggtctgcag ccgagatctt cagccacggt 1560
ggggcagcta tcccccggga ccgaccccct ggggtggcct cgcttcttca gaggctgtga 1620
atggcttcgg ttcagctgtc caagcggcga tttttcctct gggtgaaatg gattagattt 1680
tagatttcca caagaggctg gttagtgcat gatcctgagt tagagctttt taggtggctt 1740
taaattagtt gcagagagac agcctcgccc tagacaacag ctacatggcc ctttccctcc 1800
tgagaaccag cctagcctag aaaaggattg ggattgcctg atgaacacaa ggattgcagg 1860
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gggtgtaatg aaatacggat gattgttctt ttatttttat ttacttattt attttttaac 2040
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gcgatcctcc tacctcagcc tcccaaagtg ttgggattac aggagtgagc caccgcgccc 2160
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cactggatta atgtgtatct cactcaccaa tcaacctctt ccttaagata aaatgttaag 2280
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caaacgtgtc aatgactcac ccaaatttga gtaagggagt tggctgcttt aacgagccgc 2640
agggtgattc ccttgtcatt tccggaaata cctatcttcc agggaacact gggaaaaaac 2700
agggagacct ttgttgagac agaaaacctg taggggaatt ctgttcctca ttcctgctct 2760
tatctgtaga cttcctccct gataagatcc aattctagat gggtcggttg ctccttgctt 2820
tgatgggtgc tttgatgggc tttattatta ttattattat tattattatt attttgatgg 2880
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gttgctaaga gactgcagat gtaaccgacc agcagcaaac agtgagtcag gctctctctt 3000
ccggaagcaa aatcaattgc tgagatcact ctggggaaaa tacccacctt atttggaaag 3060
aagcactgat caattgatgt ctattttttt tttttttgag ttggagtctc gccctgtcac 3120
ccaggctgga gtgcaatggc ataatctcgc ctcactgcaa tccccgcctc ccgggttcca 3180
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cacctcattt gtgtgctggg ggaaaaagca gaaatgtgta ttctcttttt ttgtttcgat 3600
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tgtgctgggt caaccatcaa agttgaaatg gataaagggg gctggatgcg gtggctgatg 6660
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tggtcatgtg gtcatatttt ctttttcttt tttttttttt tttgagacag agtctctgtc 7740
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ccttgtatgt gattttcctg gatagcatct gttacatctt cacaaagata aaaagtcaga 8220
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tctgaaaata ataataataa taatttgtta ttgcttttat tgccttagtt tacataggga 8940
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tctcaaaaaa agaaaaaaaa agtattctaa atccaaattt aatatataaa actaaatgca 9360
ggccaagtgt ggtggcatat acctataatc acaacacttt gggaggctga ggtgggagga 9420
ttgcttgagc ccaagagttc aagaccagcc taggtaacac agtaagaccc catctctaca 9480
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taattcttta tctaagtatt tcttccctac ctactgaaga aaactcaagt tttcttccac 9960
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tttttttttt tttttttttg agacggagtc tcgttccatc acccaggctg gagtgcagtg 11460
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cttttttttc ttttctttct ttattttgtt tttgagatgg agtctcactc tgtgattttt 16440
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agcctcccaa gtagcgcgga ttacaggcat gtgccaccac ctccggctat ttttttttct 16740
atttagtaga gatggggttt caccatgtta gtcaggctgg tcatgaactc ttgacctcag 16800
gtgatccacc cgcctcggcc tcccaaagtg ctgggattac aggcgtgcac tgctgcaccc 16860
agcctttttt tgtttttttg agacagggtc ttgctgtcac ccaggttgaa gtaaggtggc 16920
acgattatgg ctcactgcgg ccttgatctc cttggctcaa gcgatcctct cacttcagcc 16980
tctcaagcag ttggaaccac aggctgtacc accaagcctg gccaattttt ttgtacagac 17040
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cctgacgaat tccagtgctc tgatggaaac tgcatccatg gcagccggca gtgtgaccgg 17280
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tctggttttc catcccccat tctctgtgcc ttgctgcttg caaatgattt gtgaagccag 17400
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aaacatgtaa cataaaattt accttctcaa accttattaa gtgcacagtt ctgtgccatt 20280
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gttcagagtt gtacactgtg ta 42802
<210> 5
<211> 3635
<212> DNA
<213> 智人(homo sapien)
<400> 5
uugcgacguc gaggcgcuca ugguugcagg cgggcgccgc cguucaguuc agggucugag 60
ccuggaggag ugagccaggc agugagacug gcucgggcgg gccgggacgc gucguugcag 120
cagcggcucc cagcucccag ccaggauucc gcgcgccccu ucacgcgccc ugcuccugaa 180
cuucagcucc ugcacagucc uccccaccgc aaggcucaag gcgccgccgg cguggaccgc 240
gcacggccuc uaggucuccu cgccaggaca gcaaccucuc cccuggcccu caugggcacc 300
gucagcucca ggcgguccug guggccgcug ccacugcugc ugcugcugcu gcugcuccug 360
ggucccgcgg gcgcccgugc gcaggaggac gaggacggcg acuacgagga gcuggugcua 420
gccuugcguu ccgaggagga cggccuggcc gaagcacccg agcacggaac cacagccacc 480
uuccaccgcu gcgccaagga uccguggagg uugccuggca ccuacguggu ggugcugaag 540
gaggagaccc accucucgca gucagagcgc acugcccgcc gccugcaggc ccaggcugcc 600
cgccggggau accucaccaa gauccugcau gucuuccaug gccuucuucc uggcuuccug 660
gugaagauga guggcgaccu gcuggagcug gccuugaagu ugccccaugu cgacuacauc 720
gaggaggacu ccucugucuu ugcccagagc aucccgugga accuggagcg gauuaccccu 780
ccacgguacc gggcggauga auaccagccc cccgacggag gcagccuggu ggagguguau 840
cuccuagaca ccagcauaca gagugaccac cgggaaaucg agggcagggu cauggucacc 900
gacuucgaga augugcccga ggaggacggg acccgcuucc acagacaggc cagcaagugu 960
gacagucaug gcacccaccu ggcaggggug gucagcggcc gggaugccgg cguggccaag 1020
ggugccagca ugcgcagccu gcgcgugcuc aacugccaag ggaagggcac gguuagcggc 1080
acccucauag gccuggaguu uauucggaaa agccagcugg uccagccugu ggggccacug 1140
guggugcugc ugccccuggc ggguggguac agccgcgucc ucaacgccgc cugccagcgc 1200
cuggcgaggg cuggggucgu gcuggucacc gcugccggca acuuccggga cgaugccugc 1260
cucuacuccc cagccucagc ucccgagguc aucacaguug gggccaccaa ugcccaggac 1320
cagccgguga cccuggggac uuuggggacc aacuuuggcc gcugugugga ccucuuugcc 1380
ccaggggagg acaucauugg ugccuccagc gacugcagca ccugcuuugu gucacagagu 1440
gggacaucac aggcugcugc ccacguggcu ggcauugcag ccaugaugcu gucugccgag 1500
ccggagcuca cccuggccga guugaggcag agacugaucc acuucucugc caaagaugcc 1560
aucaaugagg ccugguuccc ugaggaccag cggguacuga cccccaaccu gguggccgcc 1620
cugcccccca gcacccaugg ggcagguugg cagcuguuuu gcaggacugu guggucagca 1680
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ccagcauggg gacccguguc cacugccacc aacagggcca cguccucaca ggcugcagcu 1980
cccacuggga gguggaggac cuuggcaccc acaagccgcc ugugcugagg ccacgagguc 2040
agcccaacca gugcgugggc cacagggagg ccagcaucca cgcuuccugc ugccaugccc 2100
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ugagcucuug uuccgugcca ggcauucaau ccucaggucu ccaccaagga ggcaggauuc 2760
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caggcugugc uagcaacacc caaagguggc cugcggggag ccaucaccua ggacugacuc 3060
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<210> 6
<211> 1101
<212> DNA
<213> 智人(homo sapien)
<400> 6
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<212> DNA
<213> 智人(homo sapien)
<400> 7
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cuggugcuag ccuugcguuc cgaggaggac ggccuggccg aagcacccga gcacggaacc 180
acagccaccu uccaccgcug cgccaaggau ccguggaggu ugccuggcac cuacguggug 240
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<212> DNA
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<210> 9
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<212> DNA
<213> 智人(homo sapien)
<400> 9
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ucgccuugcu ccucgccgcg gcggggacug cagugggcga cagaugcgaa agaaacgagu 180
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gcgaagaugg cucggaugag uggccgcagc gcuguagggg ucuuuacgug uuccaagggg 300
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<211> 3635
<212> DNA
<213> 智人(homo sapien)
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ctgcccccca gcacccatgg ggcaggttgg cagctgtttt gcaggactgt gtggtcagca 1680
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ctgagctgct ccagtttctc caggagtgga agcggcgggg cgagcgcatg gaggcccaag 1800
ggggcaagct ggtctgccgg gcccacaacg cttttggggg tgagggtgtc tacgccattg 1860
ccaggtgctg cctgctaccc caggccaact gcagcgtcca cacagctcca ccagctgagg 1920
ccagcatggg gacccgtgtc cactgccacc aacagggcca cgtcctcaca ggctgcagct 1980
cccactggga ggtggaggac cttggcaccc acaagccgcc tgtgctgagg ccacgaggtc 2040
agcccaacca gtgcgtgggc cacagggagg ccagcatcca cgcttcctgc tgccatgccc 2100
caggtctgga atgcaaagtc aaggagcatg gaatcccggc ccctcaggag caggtgaccg 2160
tggcctgcga ggagggctgg accctgactg gctgcagtgc cctccctggg acctcccacg 2220
tcctgggggc ctacgccgta gacaacacgt gtgtagtcag gagccgggac gtcagcacta 2280
caggcagcac cagcgaagag gccgtgacag ccgttgccat ctgctgccgg agccggcacc 2340
tggcgcaggc ctcccaggag ctccagtgac agccccatcc caggatgggt gtctggggag 2400
ggtcaagggc tggggctgag ctttaaaatg gttccgactt gtccctctct cagccctcca 2460
tggcctggca cgaggggatg gggatgcttc cgccttcccg gggctgctgg cctggccctt 2520
gagtggggca gcctccttgc ctggaactca ctcactctgg gtgcctcctc cccaggtgga 2580
ggtgccagga agctccctcc ctcactgtgg ggcatttcac cattcaaaca ggtcgagctg 2640
tgctcgggtg ctgccagctg ctcccaatgt gccgatgtcc gtgggcagaa tgacttttat 2700
tgagctcttg ttccgtgcca ggcattcaat cctcaggtct ccaccaagga ggcaggattc 2760
ttcccatgga taggggaggg ggcggtaggg gctgcaggga caaacatcgt tggggggtga 2820
gtgtgaaagg tgctgatggc cctcatctcc agctaactgt ggagaagccc ctgggggctc 2880
cctgattaat ggaggcttag ctttctggat ggcatctagc cagaggctgg agacaggtgt 2940
gcccctggtg gtcacaggct gtgccttggt ttcctgagcc acctttactc tgctctatgc 3000
caggctgtgc tagcaacacc caaaggtggc ctgcggggag ccatcaccta ggactgactc 3060
ggcagtgtgc agtggtgcat gcactgtctc agccaacccg ctccactacc cggcagggta 3120
cacattcgca cccctacttc acagaggaag aaacctggaa ccagaggggg cgtgcctgcc 3180
aagctcacac agcaggaact gggccagaaa cgcagattgg gctggctctg aagccaagcc 3240
tcttcttact tcacccggct gggctcctca tttttacggg taacagtgag gctgggaagg 3300
ggaacacaga ccaggaagct cggtgagtga tggcagaacg atgcctgcag gcatggaact 3360
ttttccgtta tcacccaggc ctgattcact ggcctggcgg agatgcttct aaggcatggt 3420
cgggggagag ggccaacaac tgtccctcct tgagcaccag ccccacccaa gcaagcagac 3480
atttatcttt tgggtctgtc ctctctgttg cctttttaca gccaactttt ctagacctgt 3540
tttgcttttg taacttgaag atatttattc tgggttttgt agcattttta ttaatatggt 3600
gactttttaa aataaaaaca aacaaacgtt gtcct 3635
<210> 21
<211> 1101
<212> DNA
<213> 智人(homo sapien)
<400> 21
aggctcaagg cgccgccggc gtggaccgcg cacggcctct aggtctcctc gccaggacag 60
caacctctcc cctggccctc atgggcaccg tcagctccag gcggtcctgg tggccgctgc 120
cactgctgct gctgctgctg ctgctcctgg gtcccgcggg cgcccgtgcg caggaggacg 180
aggacggcga ctacgaggag ctggtgctag ccttgcgttc cgaggaggac ggcctggccg 240
aagcacccga gcacggaacc acagccacct tccaccgctg cgccaaggat ccgtggaggt 300
tgcctggcac ctacgtggtg gtgctgaagg aggagaccca cctctcgcag tcagagcgca 360
ctgcccgccg cctgcaggcc caggctgccc gccggggata cctcaccaag atcctgcatg 420
tcttccatgg ccttcttcct ggcttcctgg tgaagatgag tggcgacctg ctggagctgg 480
ccttgaagtt gccccatgtc gactacatcg aggaggactc ctctgtcttt gcccagagca 540
tcccgtggaa cctggagcgg attacccctc cacggtaccg ggcggatgaa taccagcccc 600
ccgcatattt ggaggatcac tgcgggggcc acagaggtgc tgttcagatg gcacttcaga 660
agactcagga gaccctgggg caggagcagt ttgactgaca gcccagaggg ctgccctctg 720
attccacctg aggccctgct tttcctggct gcaggggttc cagggccagg ccatttccgc 780
tggcgcagga ctctgctagc agcaacctgc ctgaagtctt cctttggcct ggctgagagt 840
ttctgagacc tgcgctggag cggagacgga ggcagcctgg tggaggtgta tctcctagac 900
accagcatac agagtgacca ccgggaaatc gagggcaggg tcatggtcac cgacttcgag 960
aatgtgcccg aggaggacgg gacccgcttc cacagacagg ccagcaagtg tgacagtcat 1020
ggcacccacc tggcaggggt ggtcagcggc cgggatgccg gcgtggccaa gggtgccagc 1080
atgcgcagcc tgcgcgtgct c 1101
<210> 22
<211> 2079
<212> DNA
<213> 智人(homo sapien)
<400> 22
atgggcaccg tcagctccag gcggtcctgg tggccgctgc cactgctgct gctgctgctg 60
ctgctcctgg gtcccgcggg cgcccgtgcg caggaggacg aggacggcga ctacgaggag 120
ctggtgctag ccttgcgttc cgaggaggac ggcctggccg aagcacccga gcacggaacc 180
acagccacct tccaccgctg cgccaaggat ccgtggaggt tgcctggcac ctacgtggtg 240
gtgctgaagg aggagaccca cctctcgcag tcagagcgca ctgcccgccg cctgcaggcc 300
caggctgccc gccggggata cctcaccaag atcctgcatg tcttccatgg ccttcttcct 360
ggcttcctgg tgaagatgag tggcgacctg ctggagctgg ccttgaagtt gccccatgtc 420
gactacatcg aggaggactc ctctgtcttt gcccagagca tcccgtggaa cctggagcgg 480
attacccctc cacggtaccg ggcggatgaa taccagcccc ccgacggagg cagcctggtg 540
gaggtgtatc tcctagacac cagcatacag agtgaccacc gggaaatcga gggcagggtc 600
atggtcaccg acttcgagaa tgtgcccgag gaggacggga cccgcttcca cagacaggcc 660
agcaagtgtg acagtcatgg cacccacctg gcaggggtgg tcagcggccg ggatgccggc 720
gtggccaagg gtgccagcat gcgcagcctg cgcgtgctca actgccaagg gaagggcacg 780
gttagcggca ccctcatagg cctggagttt attcggaaaa gccagctggt ccagcctgtg 840
gggccactgg tggtgctgct gcccctggcg ggtgggtaca gccgcgtcct caacgccgcc 900
tgccagcgcc tggcgagggc tggggtcgtg ctggtcaccg ctgccggcaa cttccgggac 960
gatgcctgcc tctactcccc agcctcagct cccgaggtca tcacagttgg ggccaccaat 1020
gcccaggacc agccggtgac cctggggact ttggggacca actttggccg ctgtgtggac 1080
ctctttgccc caggggagga catcattggt gcctccagcg actgcagcac ctgctttgtg 1140
tcacagagtg ggacatcaca ggctgctgcc cacgtggctg gcattgcagc catgatgctg 1200
tctgccgagc cggagctcac cctggccgag ttgaggcaga gactgatcca cttctctgcc 1260
aaagatgtca tcaatgaggc ctggttccct gaggaccagc gggtactgac ccccaacctg 1320
gtggccgccc tgccccccag cacccatggg gcaggttggc agctgttttg caggactgtg 1380
tggtcagcac actcggggcc tacacggatg gccacagcca tcgcccgctg cgccccagat 1440
gaggagctgc tgagctgctc cagtttctcc aggagtggga agcggcgggg cgagcgcatg 1500
gaggcccaag ggggcaagct ggtctgccgg gcccacaacg cttttggggg tgagggtgtc 1560
tacgccattg ccaggtgctg cctgctaccc caggccaact gcagcgtcca cacagctcca 1620
ccagctgagg ccagcatggg gacccgtgtc cactgccacc aacagggcca cgtcctcaca 1680
ggctgcagct cccactggga ggtggaggac cttggcaccc acaagccgcc tgtgctgagg 1740
ccacgaggtc agcccaacca gtgcgtgggc cacagggagg ccagcatcca cgcttcctgc 1800
tgccatgccc caggtctgga atgcaaagtc aaggagcatg gaatcccggc ccctcaggag 1860
caggtgaccg tggcctgcga ggagggctgg accctgactg gctgcagtgc cctccctggg 1920
acctcccacg tcctgggggc ctacgccgta gacaacacgt gtgtagtcag gagccgggac 1980
gtcagcacta caggcagcac cagcgaagag gccgtgacag ccgttgccat ctgctgccgg 2040
agccggcacc tggcgcaggc ctcccaggag ctccagtga 2079
<210> 23
<211> 2333
<212> DNA
<213> 智人(homo sapien)
<400> 23
gtgcaatcgc gggaagccag ggtttccagc taggacacag caggtcgtga tccgggtcgg 60
gacactgcct ggcagaggct gcgagcatgg ggccctgggg ctggaaattg cgctggaccg 120
tcgccttgct cctcgccgcg gcggggactg cagtgggcga cagatgcgaa agaaacgagt 180
tccagtgcca agacgggaaa tgcatctcct acaagtgggt ctgcgatggc agcgctgagt 240
gccaggatgg ctctgatgag tcccaggaga cgtgcttgtc tgtcacctgc aaatccgggg 300
acttcagctg tgggggccgt gtcaaccgct gcattcctca gttctggagg tgcgatggcc 360
aagtggactg cgacaacggc tcagacgagc aaggctgtct gacactctgc gagggaccca 420
acaagttcaa gtgtcacagc ggcgaatgca tcaccctgga caaagtctgc aacatggcta 480
gagactgccg ggactggtca gatgaaccca tcaaagagtg cgggaccaac gaatgcttgg 540
acaacaacgg cggctgttcc cacgtctgca atgaccttaa gatcggctac gagtgcctgt 600
gccccgacgg cttccagctg gtggcccagc gaagatgcga agatatcgat gagtgtcagg 660
atcccgacac ctgcagccag ctctgcgtga acctggaggg tggctacaag tgccagtgtg 720
aggaaggctt ccagctggac ccccacacga aggcctgcaa ggctgtgggc tccatcgcct 780
acctcttctt caccaaccgg cacgaggtca ggaagatgac gctggaccgg agcgagtaca 840
ccagcctcat ccccaacctg aggaacgtgg tcgctctgga cacggaggtg gccagcaata 900
gaatctactg gtctgacctg tcccagagaa tgatctgcag cacccagctt gacagagccc 960
acggcgtctc ttcctatgac accgtcatca gcagagacat ccaggccccc gacgggctgg 1020
ctgtggactg gatccacagc aacatctact ggaccgactc tgtcctgggc actgtctctg 1080
ttgcggatac caagggcgtg aagaggaaaa cgttattcag ggagaacggc tccaagccaa 1140
gggccatcgt ggtggatcct gttcatggct tcatgtactg gactgactgg ggaactcccg 1200
ccaagatcaa gaaagggggc ctgaatggtg tggacatcta ctcgctggtg actgaaaaca 1260
ttcagtggcc caatggcatc accctagatc tcctcagtgg ccgcctctac tgggttgact 1320
ccaaacttca ctccatctca agcatcgatg tcaacggggg caaccggaag accatcttgg 1380
aggatgaaaa gaggctggcc caccccttct ccttggccgt ctttgaggac aaagtatttt 1440
ggacagatat catcaacgaa gccattttca gtgccaaccg cctcacaggt tccgatgtca 1500
atttgttggc tgaaaaccta ctgtccccag aggatatggt tctcttccac aacctcaccc 1560
agccaagagg agtgaactgg tgtgagagga ccaccctgag caatggcggc tgccagtatc 1620
tgtgcctccc tgccccgcag atcaaccccc actcgcccaa gtttacctgc gcctgcccgg 1680
acggcatgct gctggccagg gacatgagga gctgcctcac agaggctgag gctgcagtgg 1740
ccacccagga gacatccacc gtcaggctaa aggtcagctc cacagccgta aggacacagc 1800
acacaaccac ccgacctgtt cccgacacct cccggctgcc tggggccacc cctgggctca 1860
ccacggtgga gatagtgaca atgtctcacc aagctctggg cgacgttgct ggcagaggaa 1920
atgagaagaa gcccagtagc gtgagggctc tgtccattgt cctccccatc gtgctcctcg 1980
tcttcctttg cctgggggtc ttccttctat ggaagaactg gcggcttaag aacatcaaca 2040
gcatcaactt tgacaacccc gtctatcaga agaccacaga ggatgaggtc cacatttgcc 2100
acaaccagga cggctacagc tacccctcga gacagatggt cagtctggag gatgacgtgg 2160
cgtgaacatc tgcctggagt cccgtccctg cccagaaccc ttcctgagac ctcgccggcc 2220
ttgttttatt caaagacaga gaagaccaaa gcattgcctg ccagagcttt gttttatata 2280
tttattcatc tgggaggcag aacaggcttc ggacagtgcc catgcaatgg ctt 2333
<210> 24
<211> 2768
<212> DNA
<213> 智人(homo sapien)
<400> 24
gtgcaatcgc gggaagccag ggtttccagc taggacacag caggtcgtga tccgggtcgg 60
gacactgcct ggcagaggct gcgagcatgg ggccctgggg ctggaaattg cgctggaccg 120
tcgccttgct cctcgccgcg gcggggactg cagtgggcga cagatgcgaa agaaacgagt 180
tccagtgcca agacgggaaa tgcatctcct acaagtgggt ctgcgatggc agcgctgagt 240
gccaggatgg ctctgatgag tcccaggaga cgtgctcccc caagacgtgc tcccaggacg 300
agtttcgctg ccacgatggg aagtgcatct ctcggcagtt cgtctgtgac tcagaccggg 360
actgcttgga cggctcagac gaggcctcct gcccggtgct cacctgtggt cccgccagct 420
tccagtgcaa cagctccacc tgcatccccc agctgtgggc ctgcgacaac gaccccgact 480
gcgaagatgg ctcggatgag tggccgcagc gctgtagggg tctttacgtg ttccaagggg 540
acagtagccc ctgctcggcc ttcgagttcc actgcctaag tggcgagtgc atccactcca 600
gctggcgctg tgatggtggc cccgactgca aggacaaatc tgacgaggaa aactgcgctg 660
tggccacctg tcgccctgac gaattccagt gctctgatgg aaactgcatc catggcagcc 720
ggcagtgtga ccgggaatat gactgcaagg acatgagcga tgaagttggc tgcgttaatg 780
tgacactctg cgagggaccc aacaagttca agtgtcacag cggcgaatgc atcaccctgg 840
acaaagtctg caacatggct agagactgcc gggactggtc agatgaaccc atcaaagagt 900
gcgggaccaa cgaatgcttg gacaacaacg gcggctgttc ccacgtctgc aatgacctta 960
agatcggcta cgagtgcctg tgccccgacg gcttccagct ggtggcccag cgaagatgcg 1020
aagatatcga tgagtgtcag gatcccgaca cctgcagcca gctctgcgtg aacctggagg 1080
gtggctacaa gtgccagtgt gaggaaggct tccagctgga cccccacacg aaggcctgca 1140
aggctgtggg ctccatcgcc tacctcttct tcaccaaccg gcacgaggtc aggaagatga 1200
cgctggaccg gagcgagtac accagcctca tccccaacct gaggaacgtg gtcgctctgg 1260
acacggaggt ggccagcaat agaatctact ggtctgacct gtcccagaga atgatctgca 1320
gcacccagct tgacagagcc cacggcgtct cttcctatga caccgtcatc agcagggaca 1380
tccaggcccc cgacgggctg gctgtggact ggatccacag caacatctac tggaccgact 1440
ctgtcctggg cactgtctct gttgcggata ccaagggcgt gaagaggaaa acgttattca 1500
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ggactgactg gggaactccc gccaagatca agaaaggggg cctgaatggt gtggacatct 1620
actcgctggt gactgaaaac attcagtggc ccaatggcat caccctagat ctcctcagtg 1680
gccgcctcta ctgggttgac tccaaacttc actccatctc aagcatcgat gtcaatgggg 1740
gcaaccggaa gaccatcttg gaggatgaaa agaggctggc ccaccccttc tccttggccg 1800
tctttgagga caaagtattt tggacagata tcatcaacga agccattttc agtgccaacc 1860
gcctcacagg ttccgatgtc aacttgttgg ctgaaaacct actgtcccca gaggatatgg 1920
tcctcttcca caacctcacc cagccaagag gagtgaactg gtgtgagagg accaccctga 1980
gcaatggcgg ctgccagtat ctgtgcctcc ctgccccgca gatcaacccc cactcgccca 2040
agtttacctg cgcctgcccg gacggcatgc tgctggccag ggacatgagg agctgcctca 2100
cagaggctga ggctgcagtg gccacccagg agacatccac cgtcaggcta aaggtcagct 2160
ccacagccgt aaggacacag cacacaacca cccggcctgt tcccgacacc tcccggctgc 2220
ctggggccac ccctgggctc accacggtgg agatagtgac aatgtctcac caagctctgg 2280
gcgacgttgc tggcagagga aatgagaaga agcccagtag tgtgagggct ctgtccattg 2340
tcctccccat cgtgctcctc gtcttccttt gcctgggggt cttccttcta tggaagaact 2400
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<210> 25
<211> 2429
<212> DNA
<213> 智人(homo sapien)
<400> 25
gtgcaatcgc gggaagccag ggtttccagc taggacacag caggtcgtga tccgggtcgg 60
gacactgcct ggcagaggct gcgagcatgg ggccctgggg ctggaaattg cgctggaccg 120
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acgaattcca gtgctctgat ggaaactgca tccatggcag ccggcagtgt gaccgggaat 480
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ccaacaagtt caagtgtcac agcggcgaat gcatcaccct ggacaaagtc tgcaacatgg 600
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tggacaacaa cggcggctgt tcccacgtct gcaatgacct taagatcggc tacgagtgcc 720
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aggatcccga cacctgcagc cagctctgcg tgaacctgga gggtggctac aagtgccagt 840
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acaccagtct catccccaac ctgaggaacg tggtcgctct ggacacggag gtggccagca 1020
atagaatcta ctggtctgac ctgtcccaga gaatgatctg cagcacccag cttgacagag 1080
cccacggcgt ctcttcctat gacaccgtca tcagcagaga catccaggcc cccgacgggc 1140
tggctgtgga ctggatccac agcaacatct actggaccga ctctgtcctg ggcactgtct 1200
ctgttgcgga taccaagggc gtgaagagga aaacgttatt cagggagaac ggctccaagc 1260
caagggccat cgtggtggat cctgttcatg gcttcatgta ctggactgac tggggaactc 1320
ccgccaagat caagaaaggg ggcctgaatg gtgtggacat ctactcgctg gtgactgaaa 1380
acattcagtg gcccaatggc atcaccctag atctcctcag tggccgcctc tactgggttg 1440
actccaaact tcactccatc tcaagcatcg atgtcaacgg gggcaaccgg aagaccatct 1500
tggaggatga aaagaggctg gcccacccct tctccttggc cgtctttgag gacaaagtat 1560
tttggacaga tatcatcaac gaagccattt tcagtgccaa ccgcctcaca ggttccgatg 1620
tcaacttgtt ggctgaaaac ctactgtccc cagaggatat ggttctcttc cacaacctca 1680
cccagccaag agaggctgag gctgcagtgg ccacccagga gacatccacc gtcaggctaa 1740
aggtcagctc cacagccgta aggacacagc acacaaccac ccggcctgtt cccgacacct 1800
cccggctgcc tggggccacc cctgggctca ccacggtgga gatagtgaca atgtctcacc 1860
aagctctggg cgacgttgct ggcagaggaa atgagaagaa gcccagtagc gtgagggctc 1920
tgtccattgt cctccccatc gtgctcctcg tcttcctttg cctgggggtc ttccttctat 1980
ggaagaactg gcggcttaag aacatcaaca gcatcaactt tgacaacccc gtctatcaga 2040
agaccacaga ggatgaggtc cacatttgcc acaaccagga cggctacagc tacccctcga 2100
gacagatggt cagtctggag gatgacgtgg cgtgaacatc tgcctggagt cccgtccctg 2160
cccagaaccc ttcctgagac ctcgccagcc ttgttttatt caaagacaga gaagaccaaa 2220
gcattgcctg ccagagcttt gttttatata tttattcatc tgggaggcag aacaggcttc 2280
ggacagtgcc catgcaatgg cttgggttgg gattttggtt tcttcctttc ctcgtgaagg 2340
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gagtttctct ccaccgtgac acaatcctc 2429
<210> 26
<211> 2656
<212> DNA
<213> 智人(homo sapien)
<400> 26
gtgcaatcgc gggaagccag ggtttccagc taggacacag caggtcgtga tccgggtcgg 60
gacactgcct ggcagaggct gcgagcatgg ggccctgggg ctggaaattg cgctggaccg 120
tcgccttgct cctcgccgcg gcggggactg cagtgggcga cagatgcgaa agaaacgagt 180
tccagtgcaa cagctccacc tgcatccccc agctgtgggc ctgcgacaac gaccccgact 240
gcgaagatgg ctcggatgag tggccgcagc gctgtagggg tctttacgtg ttccaagggg 300
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ggcagtgtga ccgggaatat gactgcaagg acatgagcga tgaagttggc tgcgttaatg 540
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agatcggcta cgagtgcctg tgccccgacg gcttccagct ggtggcccag cgaagatgcg 780
aagatatcga tgagtgtcag gatcccgaca cctgcagcca gctctgcgtg aacctggagg 840
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<213> 智人(homo sapien)
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gcctcggttc cttacgaggt tgaaacgttg cctcagaatc tccccgcccc tccttggtct 300
gcagccgaga tcttcagcca cgtgggcgac agatgcgaaa gaaacgagtt ccagtgccaa 360
gacgggaaat gcatctccta caagtgggtc tgcgatggca gcgctgagtg ccaggatggc 420
tctgatgagt cccaggagac gtgcttgtct gtcacctgca aatccgggga cttcagctgt 480
gggggccgtg tcaaccgctg cattcctcag ttctggaggt gcgatggcca agtggactgc 540
gacaacggct cagacgagca aggctgtccc cccaagacgt gctcccagga cgagtttcgc 600
tgccacgatg ggaagtgcat ctctcggcag ttcgtctgtg actcagaccg ggactgcttg 660
gacggctcag acgaggcctc ctgcccggtg ctcacctgtg gtcccgccag cttccagtgc 720
aacagctcca cctgcatccc ccagctgtgg gcctgcgaca acgaccccga ctgcgaagat 780
ggctcggatg agtggccgca gcgctgtagg ggtctttacg tgttccaagg ggacagtagc 840
ccctgctcgg ccttcgagtt ccactgccta agtggcgagt gcatccactc cagctggcgc 900
tgtgatggtg gccccgactg caaggacaaa tctgacgagg aaaactgcgc tgtggccacc 960
tgtcgccctg acgaattcca gtgctctgat ggaaactgca tccatggcag ccggcagtgt 1020
gaccgggaat atgactgcaa ggacatgagc gatgaagttg gctgcgttaa tgtgacactc 1080
tgcgagggac ccaacaagtt caagtgtcac agcggcgaat gcatcaccct ggacaaagtc 1140
tgcaacatgg ctagagactg ccgggactgg tcagatgaac ccatcaaaga gtgcgggacc 1200
aacgaatgct tggacaacaa cggcggctgt tcccacgtct gcaatgacct taagatcggc 1260
tacgagtgcc tgtgccccga cggcttccag ctggtggccc agcgaagatg cgaagatatc 1320
gatgagtgtc aggatcccga cacctgcagc cagctctgcg tgaacctgga gggtggctac 1380
aagtgccagt gtgaggaagg cttccagctg gacccccaca cgaaggcctg caaggctgtg 1440
ggctccatcg cctacctctt cttcaccaac cggcacgagg tcaggaagat gacgctggac 1500
cggagcgagt acaccagcct catccccaac ctgaggaacg tggtcgctct ggacacggag 1560
gtggccagca atagaatcta ctggtctgac ctgtcccaga gaatgatctg cagcacccag 1620
cttgacagag cccacggcgt ctcttcctat gacaccgtca tcagcaggga catccaggcc 1680
cccgacgggc tggctgtgga ctggatccac agcaacatct actggaccga ctctgtcctg 1740
ggcactgtct ctgttgcgga taccaagggc gtgaagagga aaacgttatt cagggagaac 1800
ggctccaagc caagggccat cgtggtggat cctgttcatg gcttcatgta ctggactgac 1860
tggggaactc ccgccaagat caagaaaggg ggcctgaatg gtgtggacat ctactcgctg 1920
gtgactgaaa acattcagtg gcccaatggc atcaccctag atctcctcag tggccgcctc 1980
tactgggttg actccaaact tcactccatc tcaagcatcg atgtcaatgg gggcaaccgg 2040
aagaccatct tggaggatga aaagaggctg gcccacccct tctccttggc cgtctttgag 2100
gacaaagtat tttggacaga tatcatcaac gaagccattt tcagtgccaa ccgcctcaca 2160
ggttccgatg tcaacttgtt ggctgaaaac ctactgtccc cagaggatat ggtcctcttc 2220
cacaacctca cccagccaag aggagtgaac tggtgtgaga ggaccaccct gagcaatggc 2280
ggctgccagt atctgtgcct ccctgccccg cagatcaacc cccactcgcc caagtttacc 2340
tgcgcctgcc cggacggcat gctgctggcc agggacatga ggagctgcct cacagaggct 2400
gaggctgcag tggccaccca ggagacatcc accgtcaggc taaaggtcag ctccacagcc 2460
gtaaggacac agcacacaac cacccggcct gttcccgaca cctcccggct gcctggggcc 2520
acccctgggc tcaccacggt ggggatagtg acaatgtctc accaagctct gggcgacgtt 2580
gctggcagag gaaatgagaa gaagcccagt agcgtgaggg ctctgtccat tgtcctcccc 2640
atcgtgctcc tcgtcttcct ttgcctgggg gtcttccttc tatggaagaa ctggcggctt 2700
aagaacatca acagcatcaa ctttgacaac cccgtctatc agaagaccac agaggatgag 2760
gtccacattt gccacaacca ggacggctac agctacccct cgagacagat ggtcagtctg 2820
gaggatgacg tggcgtgaac atctgcctgg agtcccgtcc ctgcccagaa cccttcctga 2880
gacctcgccg gccttgtttt attcaaagac agagaagacc aaagcattgc ctgccagagc 2940
tttgttttat atatttattc atctgggagg cagaacaggc ttcggacagt gcccatgcaa 3000
tggcttgggt tgggattttg gtttcttcct ttcctcgtga aggataagag aaacaggccc 3060
ggggggacca ggatgacacc tccatttctc tccaggaagt tttgagtttc tctccaccgt 3120
gacacaatcc tcaaacatgg aagatgaaag ggcaggggat gtcaggccca gagaagcaag 3180
tggctttcaa cacacaacag cagatggcac caacgggacc ccctggccct gcctcatcca 3240
ccaatctcta agccaaaccc ctaaactcag gagtcaacgt gtttacctct tctatgcaag 3300
ccttgctaga cagccaggtt agcctttgcc ctgtcacccc cgaatcatga cccacccagt 3360
gtctttcgag gtgggtttgt accttcctta agccaggaaa gggattcatg gcgtcggaaa 3420
tgatctggct gaatccgtgg tggcaccgag accaaactca ttcaccaaat gatgccactt 3480
cccagaggca gagcctgagt caccggtcac ccttaatatt tattaagtgc ctgagacacc 3540
cggttacctt ggccgtgagg acacgtggcc tgcacccagg tgtggctgtc aggacaccag 3600
cctggtgccc atcctcccga cccctaccca cttccattcc cgtggtctcc ttgcactttc 3660
tcagttcaga gttgtacact gtgtacattt ggcatttgtg ttattatttt gcactgtttt 3720
ctgtcgtgtg tgttgggatg ggatcccagg ccagggaaag cccgtgtcaa tgaatgccgg 3780
ggacagagag gggcaggttg accgggactt caaagccgtg atcgtgaata tcgagaactg 3840
ccattgtcgt ctttatgtcc gcccacctag tgcttccact tctatgcaaa tgcctccaag 3900
ccattcactt ccccaatctt gtcgttgatg ggtatgtgtt taaaacatgc acggtgaggc 3960
cgggcgcagt ggctcacgcc tgtaatccca gcactttggg aggccgaggc gggtggatca 4020
tgaggtcagg agatcgagac catcctggct aacaaggtga aaccccgtct ctactaaaaa 4080
tacaaaaaat tagccgggcg cggtggtggg cacctgtagt cccagctact cgggaggctg 4140
aggcaggaga atggtgtgaa cccgggaagc ggagcttgca gtgagccgag attgcgccac 4200
tgcagtccgc agtctggcct gggcgacaga gcgagactcc gtctcaaaaa aaaaaaacaa 4260
aaaaaaacca tgcatggtgc atcagcagcc catggcctct ggccaggcat ggcgaggctg 4320
aggtgggagg atggtttgag ctcaggcatt tgaggctgtc gtgagctatg attatgccac 4380
tgctttccag cctgggcaac atagtaagac cccatctctt aaaaaatgaa tttggccaga 4440
cacaggtgcc tcacgcctgt aatcccagca ctttgggagg ctgagctgga tcacttgagt 4500
tcaggagttg gagaccaggc ctgagcaaca aagcgagatc ccatctctac aaaaaccaaa 4560
aagttaaaaa tcagctgggt atggtggcac gtgcctgtga tcccagctac ttgggaggct 4620
gaggcaggag gatcgcctga gcccaggagg tggaggttgc agtgagccat gatcgagcca 4680
ctgcactcca gcctgggcaa cagatgaaga ccctatttca gaaatacaac tataaaaaaa 4740
taaataaatc ctccagtctg gatcgtttga cgggacttca ggttctttct gaaatcgccg 4800
tgttactgtt gcactgatgt ccggagagac agtgacagcc tccgtcagac tcccgcgtga 4860
agatgtcaca agggattggc aattgtcccc agggacaaaa cactgtgtcc cccccagtgc 4920
agggaaccgt gataagcctt tctggtttcg gagcacgtaa atgcgtccct gtacagatag 4980
tggggatttt ttgttatgtt tgcactttgt atattggttg aaactgttat cacttatata 5040
tatatataca cacatatata taaaatctat ttatttttgc aaaccctggt tgctgtattt 5100
gttcagtgac tattctcggg gccctgtgta gggggttatt gcctctgaaa tgcctcttct 5160
ttatgtacaa agattatttg cacgaactgg actgtgtgca acgctttttg ggagaatgat 5220
gtccccgttg tatgtatgag tggcttctgg gagatgggtg tcacttttta aaccactgta 5280
tagaaggttt ttgtagcctg aatgtcttac tgtgatcaat taaatttctt aaaagaaaaa 5340
aaaaaaaaaa aaaaca 5356
<210> 32
<211> 3635
<212> DNA
<213> 智人(homo sapien)
<400> 32
ttgcgacgtc gaggcgctca tggttgcagg cgggcgccgc cgttcagttc agggtctgag 60
cctggaggag tgagccaggc agtgagactg gctcgggcgg gccgggacgc gtcgttgcag 120
cagcggctcc cagctcccag ccaggattcc gcgcgcccct tcacgcgccc tgctcctgaa 180
cttcagctcc tgcacagtcc tccccaccgc aaggctcaag gcgccgccgg cgtggaccgc 240
gcacggcctc taggtctcct cgccaggaca gcaacctctc ccctggccct catgggcacc 300
gtcagctcca ggcggtcctg gtggccgctg ccactgctgc tgctgctgct gctgctcctg 360
ggtcccgcgg gcgcccgtgc gcaggaggac gaggacggcg actacgagga gctggtgcta 420
gccttgcttt ccgaggagga cggcctggcc gaagcacccg agcacggaac cacagccacc 480
ttccaccgct gcgccaagga tccgtggagg ttgcctggca cctacgtggt ggtgctgaag 540
gaggagaccc acctctcgca gtcagagcgc actgcccgcc gcctgcaggc ccaggctgcc 600
cgccggggat acctcaccaa gatcctgcat gtcttccatg gccttcttcc tggcttcctg 660
gtgaagatga gtggcgacct gctggagctg gccttgaagt tgccccatgt cgactacatc 720
gaggaggact cctctgtctt tgcccagagc atcccgtgga acctggagcg gattacccct 780
ccacggtacc gggcggatga ataccagccc cccgacggag gcagcctggt ggaggtgtat 840
ctcctagaca ccagcataca gagtgaccac cgggaaatcg agggcagggt catggtcacc 900
gacttcgaga atgtgcccga ggaggacggg acccgcttcc acagacaggc cagcaagtgt 960
gacagtcatg gcacccacct ggcaggggtg gtcagcggcc gggatgccgg cgtggccaag 1020
ggtgccagca tgcgcagcct gcgcgtgctc aactgccaag ggaagggcac ggttagcggc 1080
accctcatag gcctggagtt tattcggaaa agccagctgg tccagcctgt ggggccactg 1140
gtggtgctgc tgcccctggc gggtgggtac agccgcgtcc tcaacgccgc ctgccagcgc 1200
ctggcgaggg ctggggtcgt gctggtcacc gctgccggca acttccggga cgatgcctgc 1260
ctctactccc cagcctcagc tcccgaggtc atcacagttg gggccaccaa tgcccaggac 1320
cagccggtga ccctggggac tttggggacc aactttggcc gctgtgtgga cctctttgcc 1380
ccaggggagg acatcattgg tgcctccagc gactgcagca cctgctttgt gtcacagagt 1440
gggacatcac aggctgctgc ccacgtggct ggcattgcag ccatgatgct gtctgccgag 1500
ccggagctca ccctggccga gttgaggcag agactgatcc acttctctgc caaagatgcc 1560
atcaatgagg cctggttccc tgaggaccag cgggtactga cccccaacct ggtggccgcc 1620
ctgcccccca gcacccatgg ggcaggttgg cagctgtttt gcaggactgt gtggtcagca 1680
cactcggggc ctacacggat ggccacagcc atcgcccgct gcgccccaga tgaggagctg 1740
ctgagctgct ccagtttctc caggagtgga agcggcgggg cgagcgcatg gaggcccaag 1800
ggggcaagct ggtctgccgg gcccacaacg cttttggggg tgagggtgtc tacgccattg 1860
ccaggtgctg cctgctaccc caggccaact gcagcgtcca cacagctcca ccagctgagg 1920
ccagcatggg gacccgtgtc cactgccacc aacagggcca cgtcctcaca ggctgcagct 1980
cccactggga ggtggaggac cttggcaccc acaagccgcc tgtgctgagg ccacgaggtc 2040
agcccaacca gtgcgtgggc cacagggagg ccagcatcca cgcttcctgc tgccatgccc 2100
caggtctgga atgcaaagtc aaggagcatg gaatcccggc ccctcaggag caggtgaccg 2160
tggcctgcga ggagggctgg accctgactg gctgcagtgc cctccctggg acctcccacg 2220
tcctgggggc ctacgccgta gacaacacgt gtgtagtcag gagccgggac gtcagcacta 2280
caggcagcac cagcgaagag gccgtgacag ccgttgccat ctgctgccgg agccggcacc 2340
tggcgcaggc ctcccaggag ctccagtgac agccccatcc caggatgggt gtctggggag 2400
ggtcaagggc tggggctgag ctttaaaatg gttccgactt gtccctctct cagccctcca 2460
tggcctggca cgaggggatg gggatgcttc cgccttcccg gggctgctgg cctggccctt 2520
gagtggggca gcctccttgc ctggaactca ctcactctgg gtgcctcctc cccaggtgga 2580
ggtgccagga agctccctcc ctcactgtgg ggcatttcac cattcaaaca ggtcgagctg 2640
tgctcgggtg ctgccagctg ctcccaatgt gccgatgtcc gtgggcagaa tgacttttat 2700
tgagctcttg ttccgtgcca ggcattcaat cctcaggtct ccaccaagga ggcaggattc 2760
ttcccatgga taggggaggg ggcggtaggg gctgcaggga caaacatcgt tggggggtga 2820
gtgtgaaagg tgctgatggc cctcatctcc agctaactgt ggagaagccc ctgggggctc 2880
cctgattaat ggaggcttag ctttctggat ggcatctagc cagaggctgg agacaggtgt 2940
gcccctggtg gtcacaggct gtgccttggt ttcctgagcc acctttactc tgctctatgc 3000
caggctgtgc tagcaacacc caaaggtggc ctgcggggag ccatcaccta ggactgactc 3060
ggcagtgtgc agtggtgcat gcactgtctc agccaacccg ctccactacc cggcagggta 3120
cacattcgca cccctacttc acagaggaag aaacctggaa ccagaggggg cgtgcctgcc 3180
aagctcacac agcaggaact gggccagaaa cgcagattgg gctggctctg aagccaagcc 3240
tcttcttact tcacccggct gggctcctca tttttacggg taacagtgag gctgggaagg 3300
ggaacacaga ccaggaagct cggtgagtga tggcagaacg atgcctgcag gcatggaact 3360
ttttccgtta tcacccaggc ctgattcact ggcctggcgg agatgcttct aaggcatggt 3420
cgggggagag ggccaacaac tgtccctcct tgagcaccag ccccacccaa gcaagcagac 3480
atttatcttt tgggtctgtc ctctctgttg cctttttaca gccaactttt ctagacctgt 3540
tttgcttttg taacttgaag atatttattc tgggttttgt agcattttta ttaatatggt 3600
gactttttaa aataaaaaca aacaaacgtt gtcct 3635
<210> 33
<211> 1101
<212> DNA
<213> 智人(homo sapien)
<400> 33
aggctcaagg cgccgccggc gtggaccgcg cacggcctct aggtctcctc gccaggacag 60
caacctctcc cctggccctc atgggcaccg tcagctccag gcggtcctgg tggccgctgc 120
cactgctgct gctgctgctg ctgctcctgg gtcccgcggg cgcccgtgcg caggaggacg 180
aggacggcga ctacgaggag ctggtgctag ccttgctttc cgaggaggac ggcctggccg 240
aagcacccga gcacggaacc acagccacct tccaccgctg cgccaaggat ccgtggaggt 300
tgcctggcac ctacgtggtg gtgctgaagg aggagaccca cctctcgcag tcagagcgca 360
ctgcccgccg cctgcaggcc caggctgccc gccggggata cctcaccaag atcctgcatg 420
tcttccatgg ccttcttcct ggcttcctgg tgaagatgag tggcgacctg ctggagctgg 480
ccttgaagtt gccccatgtc gactacatcg aggaggactc ctctgtcttt gcccagagca 540
tcccgtggaa cctggagcgg attacccctc cacggtaccg ggcggatgaa taccagcccc 600
ccgcatattt ggaggatcac tgcgggggcc acagaggtgc tgttcagatg gcacttcaga 660
agactcagga gaccctgggg caggagcagt ttgactgaca gcccagaggg ctgccctctg 720
attccacctg aggccctgct tttcctggct gcaggggttc cagggccagg ccatttccgc 780
tggcgcagga ctctgctagc agcaacctgc ctgaagtctt cctttggcct ggctgagagt 840
ttctgagacc tgcgctggag cggagacgga ggcagcctgg tggaggtgta tctcctagac 900
accagcatac agagtgacca ccgggaaatc gagggcaggg tcatggtcac cgacttcgag 960
aatgtgcccg aggaggacgg gacccgcttc cacagacagg ccagcaagtg tgacagtcat 1020
ggcacccacc tggcaggggt ggtcagcggc cgggatgccg gcgtggccaa gggtgccagc 1080
atgcgcagcc tgcgcgtgct c 1101
<210> 34
<211> 2079
<212> DNA
<213> 智人(homo sapien)
<400> 34
atgggcaccg tcagctccag gcggtcctgg tggccgctgc cactgctgct gctgctgctg 60
ctgctcctgg gtcccgcggg cgcccgtgcg caggaggacg aggacggcga ctacgaggag 120
ctggtgctag ccttgctttc cgaggaggac ggcctggccg aagcacccga gcacggaacc 180
acagccacct tccaccgctg cgccaaggat ccgtggaggt tgcctggcac ctacgtggtg 240
gtgctgaagg aggagaccca cctctcgcag tcagagcgca ctgcccgccg cctgcaggcc 300
caggctgccc gccggggata cctcaccaag atcctgcatg tcttccatgg ccttcttcct 360
ggcttcctgg tgaagatgag tggcgacctg ctggagctgg ccttgaagtt gccccatgtc 420
gactacatcg aggaggactc ctctgtcttt gcccagagca tcccgtggaa cctggagcgg 480
attacccctc cacggtaccg ggcggatgaa taccagcccc ccgacggagg cagcctggtg 540
gaggtgtatc tcctagacac cagcatacag agtgaccacc gggaaatcga gggcagggtc 600
atggtcaccg acttcgagaa tgtgcccgag gaggacggga cccgcttcca cagacaggcc 660
agcaagtgtg acagtcatgg cacccacctg gcaggggtgg tcagcggccg ggatgccggc 720
gtggccaagg gtgccagcat gcgcagcctg cgcgtgctca actgccaagg gaagggcacg 780
gttagcggca ccctcatagg cctggagttt attcggaaaa gccagctggt ccagcctgtg 840
gggccactgg tggtgctgct gcccctggcg ggtgggtaca gccgcgtcct caacgccgcc 900
tgccagcgcc tggcgagggc tggggtcgtg ctggtcaccg ctgccggcaa cttccgggac 960
gatgcctgcc tctactcccc agcctcagct cccgaggtca tcacagttgg ggccaccaat 1020
gcccaggacc agccggtgac cctggggact ttggggacca actttggccg ctgtgtggac 1080
ctctttgccc caggggagga catcattggt gcctccagcg actgcagcac ctgctttgtg 1140
tcacagagtg ggacatcaca ggctgctgcc cacgtggctg gcattgcagc catgatgctg 1200
tctgccgagc cggagctcac cctggccgag ttgaggcaga gactgatcca cttctctgcc 1260
aaagatgtca tcaatgaggc ctggttccct gaggaccagc gggtactgac ccccaacctg 1320
gtggccgccc tgccccccag cacccatggg gcaggttggc agctgttttg caggactgtg 1380
tggtcagcac actcggggcc tacacggatg gccacagcca tcgcccgctg cgccccagat 1440
gaggagctgc tgagctgctc cagtttctcc aggagtggga agcggcgggg cgagcgcatg 1500
gaggcccaag ggggcaagct ggtctgccgg gcccacaacg cttttggggg tgagggtgtc 1560
tacgccattg ccaggtgctg cctgctaccc caggccaact gcagcgtcca cacagctcca 1620
ccagctgagg ccagcatggg gacccgtgtc cactgccacc aacagggcca cgtcctcaca 1680
ggctgcagct cccactggga ggtggaggac cttggcaccc acaagccgcc tgtgctgagg 1740
ccacgaggtc agcccaacca gtgcgtgggc cacagggagg ccagcatcca cgcttcctgc 1800
tgccatgccc caggtctgga atgcaaagtc aaggagcatg gaatcccggc ccctcaggag 1860
caggtgaccg tggcctgcga ggagggctgg accctgactg gctgcagtgc cctccctggg 1920
acctcccacg tcctgggggc ctacgccgta gacaacacgt gtgtagtcag gagccgggac 1980
gtcagcacta caggcagcac cagcgaagag gccgtgacag ccgttgccat ctgctgccgg 2040
agccggcacc tggcgcaggc ctcccaggag ctccagtga 2079
<210> 35
<211> 692
<212> PRT
<213> 智人(homo sapien)
<400> 35
Met Gly Thr Val Ser Ser Arg Arg Ser Trp Trp Pro Leu Pro Leu Leu
1 5 10 15
Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Gly Pro Ala Gly Ala Arg Ala Gln Glu
20 25 30
Asp Glu Asp Gly Asp Tyr Glu Glu Leu Val Leu Ala Leu Arg Ser Glu
35 40 45
Glu Asp Gly Leu Ala Glu Ala Pro Glu His Gly Thr Thr Ala Thr Phe
50 55 60
His Arg Cys Ala Lys Asp Pro Trp Arg Leu Pro Gly Thr Tyr Val Val
65 70 75 80
Val Leu Lys Glu Glu Thr His Leu Ser Gln Ser Glu Arg Thr Ala Arg
85 90 95
Arg Leu Gln Ala Gln Ala Ala Arg Arg Gly Tyr Leu Thr Lys Ile Leu
100 105 110
His Val Phe His Gly Leu Leu Pro Gly Phe Leu Val Lys Met Ser Gly
115 120 125
Asp Leu Leu Glu Leu Ala Leu Lys Leu Pro His Val Asp Tyr Ile Glu
130 135 140
Glu Asp Ser Ser Val Phe Ala Gln Ser Ile Pro Trp Asn Leu Glu Arg
145 150 155 160
Ile Thr Pro Pro Arg Tyr Arg Ala Asp Glu Tyr Gln Pro Pro Asp Gly
165 170 175
Gly Ser Leu Val Glu Val Tyr Leu Leu Asp Thr Ser Ile Gln Ser Asp
180 185 190
His Arg Glu Ile Glu Gly Arg Val Met Val Thr Asp Phe Glu Asn Val
195 200 205
Pro Glu Glu Asp Gly Thr Arg Phe His Arg Gln Ala Ser Lys Cys Asp
210 215 220
Ser His Gly Thr His Leu Ala Gly Val Val Ser Gly Arg Asp Ala Gly
225 230 235 240
Val Ala Lys Gly Ala Ser Met Arg Ser Leu Arg Val Leu Asn Cys Gln
245 250 255
Gly Lys Gly Thr Val Ser Gly Thr Leu Ile Gly Leu Glu Phe Ile Arg
260 265 270
Lys Ser Gln Leu Val Gln Pro Val Gly Pro Leu Val Val Leu Leu Pro
275 280 285
Leu Ala Gly Gly Tyr Ser Arg Val Leu Asn Ala Ala Cys Gln Arg Leu
290 295 300
Ala Arg Ala Gly Val Val Leu Val Thr Ala Ala Gly Asn Phe Arg Asp
305 310 315 320
Asp Ala Cys Leu Tyr Ser Pro Ala Ser Ala Pro Glu Val Ile Thr Val
325 330 335
Gly Ala Thr Asn Ala Gln Asp Gln Pro Val Thr Leu Gly Thr Leu Gly
340 345 350
Thr Asn Phe Gly Arg Cys Val Asp Leu Phe Ala Pro Gly Glu Asp Ile
355 360 365
Ile Gly Ala Ser Ser Asp Cys Ser Thr Cys Phe Val Ser Gln Ser Gly
370 375 380
Thr Ser Gln Ala Ala Ala His Val Ala Gly Ile Ala Ala Met Met Leu
385 390 395 400
Ser Ala Glu Pro Glu Leu Thr Leu Ala Glu Leu Arg Gln Arg Leu Ile
405 410 415
His Phe Ser Ala Lys Asp Val Ile Asn Glu Ala Trp Phe Pro Glu Asp
420 425 430
Gln Arg Val Leu Thr Pro Asn Leu Val Ala Ala Leu Pro Pro Ser Thr
435 440 445
His Gly Ala Gly Trp Gln Leu Phe Cys Arg Thr Val Trp Ser Ala His
450 455 460
Ser Gly Pro Thr Arg Met Ala Thr Ala Val Ala Arg Cys Ala Pro Asp
465 470 475 480
Glu Glu Leu Leu Ser Cys Ser Ser Phe Ser Arg Ser Gly Lys Arg Arg
485 490 495
Gly Glu Arg Met Glu Ala Gln Gly Gly Lys Leu Val Cys Arg Ala His
500 505 510
Asn Ala Phe Gly Gly Glu Gly Val Tyr Ala Ile Ala Arg Cys Cys Leu
515 520 525
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Thr Ser His Val Leu Gly Ala Tyr Ala Val Asp Asn Thr Cys Val Val
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Arg Ser Arg Asp Val Ser Thr Thr Gly Ser Thr Ser Glu Gly Ala Val
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Thr Ala Val Ala Ile Cys Cys Arg Ser Arg His Leu Ala Gln Ala Ser
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Thr Gln Glu Thr Ser Thr Val Arg Leu Lys Val Ser Ser Thr Ala Val
725 730 735
Arg Thr Gln His Thr Thr Thr Arg Pro Val Pro Asp Thr Ser Arg Leu
740 745 750
Pro Gly Ala Thr Pro Gly Leu Thr Thr Val Glu Ile Val Thr Met Ser
755 760 765
His Gln Ala Leu Gly Asp Val Ala Gly Arg Gly Asn Glu Lys Lys Pro
770 775 780
Ser Ser Val Arg Ala Leu Ser Ile Val Leu Pro Ile Val Leu Leu Val
785 790 795 800
Phe Leu Cys Leu Gly Val Phe Leu Leu Trp Lys Asn Trp Arg Leu Lys
805 810 815
Asn Ile Asn Ser Ile Asn Phe Asp Asn Pro Val Tyr Gln Lys Thr Thr
820 825 830
Glu Asp Glu Val His Ile Cys His Asn Gln Asp Gly Tyr Ser Tyr Pro
835 840 845
Ser Met Val Ser Leu Glu Asp Asp Val Ala
850 855
<210> 41
<211> 739
<212> PRT
<213> 智人(homo sapien)
<400> 41
Met Gly Pro Trp Gly Trp Lys Leu Arg Trp Thr Val Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
Ala Ala Ala Gly Thr Ala Val Gly Asp Arg Cys Glu Arg Asn Glu Phe
20 25 30
Gln Cys Asn Ser Ser Thr Cys Ile Pro Gln Leu Trp Ala Cys Asp Asn
35 40 45
Asp Pro Asp Cys Glu Asp Gly Ser Asp Glu Trp Pro Gln Arg Cys Arg
50 55 60
Gly Leu Tyr Val Phe Gln Gly Asp Ser Ser Pro Cys Ser Ala Phe Glu
65 70 75 80
Phe His Cys Leu Ser Gly Glu Cys Ile His Ser Ser Trp Arg Cys Asp
85 90 95
Gly Gly Pro Asp Cys Lys Asp Lys Ser Asp Glu Glu Asn Cys Ala Val
100 105 110
Ala Thr Cys Arg Pro Asp Glu Phe Gln Cys Ser Asp Gly Asn Cys Ile
115 120 125
His Gly Ser Arg Gln Cys Asp Arg Glu Tyr Asp Cys Lys Asp Met Ser
130 135 140
Asp Glu Val Gly Cys Val Asn Val Thr Leu Cys Glu Gly Pro Asn Lys
145 150 155 160
Phe Lys Cys His Ser Gly Glu Cys Ile Thr Leu Asp Lys Val Cys Asn
165 170 175
Met Ala Arg Asp Cys Arg Asp Trp Ser Asp Glu Pro Ile Lys Glu Cys
180 185 190
Gly Thr Asn Glu Cys Leu Asp Asn Asn Gly Gly Cys Ser His Val Cys
195 200 205
Asn Asp Leu Lys Ile Gly Tyr Glu Cys Leu Cys Pro Asp Gly Phe Gln
210 215 220
Leu Val Ala Gln Arg Arg Cys Glu Asp Ile Asp Glu Cys Gln Asp Pro
225 230 235 240
Asp Thr Cys Ser Gln Leu Cys Val Asn Leu Glu Gly Gly Tyr Lys Cys
245 250 255
Gln Cys Glu Glu Gly Phe Gln Leu Asp Pro His Thr Lys Ala Cys Lys
260 265 270
Ala Val Gly Ser Ile Ala Tyr Leu Phe Phe Thr Asn Arg His Glu Val
275 280 285
Arg Lys Met Thr Leu Asp Arg Ser Glu Tyr Thr Ser Leu Ile Pro Asn
290 295 300
Leu Arg Asn Val Val Ala Leu Asp Thr Glu Val Ala Ser Asn Arg Ile
305 310 315 320
Tyr Trp Ser Asp Leu Ser Gln Arg Met Ile Cys Ser Thr Gln Leu Asp
325 330 335
Arg Ala His Gly Val Ser Ser Tyr Asp Thr Val Ile Ser Arg Asp Ile
340 345 350
Gln Ala Pro Asp Gly Leu Ala Val Asp Trp Ile His Ser Asn Ile Tyr
355 360 365
Trp Thr Asp Ser Val Leu Gly Thr Val Ser Val Ala Asp Thr Lys Gly
370 375 380
Val Lys Arg Lys Thr Leu Phe Arg Glu Asn Gly Ser Lys Pro Arg Ala
385 390 395 400
Ile Val Val Asp Pro Val His Gly Phe Met Tyr Trp Thr Asp Trp Gly
405 410 415
Thr Pro Ala Lys Ile Lys Lys Gly Gly Leu Asn Gly Val Asp Ile Tyr
420 425 430
Ser Leu Val Thr Glu Asn Ile Gln Trp Pro Asn Gly Ile Thr Leu Asp
435 440 445
Leu Leu Ser Gly Arg Leu Tyr Trp Val Asp Ser Lys Leu His Ser Ile
450 455 460
Ser Ser Ile Asp Val Asn Gly Gly Asn Arg Lys Thr Ile Leu Glu Asp
465 470 475 480
Glu Lys Arg Leu Ala His Pro Phe Ser Leu Ala Val Phe Glu Asp Lys
485 490 495
Val Phe Trp Thr Asp Ile Ile Asn Glu Ala Ile Phe Ser Ala Asn Arg
500 505 510
Leu Thr Gly Ser Asp Val Asn Leu Leu Ala Glu Asn Leu Leu Ser Pro
515 520 525
Glu Asp Met Val Leu Phe His Asn Leu Thr Gln Pro Arg Gly Val Asn
530 535 540
Trp Cys Glu Arg Thr Thr Leu Ser Asn Gly Gly Cys Gln Tyr Leu Cys
545 550 555 560
Leu Pro Ala Pro Gln Ile Asn Pro His Ser Pro Lys Phe Thr Cys Ala
565 570 575
Cys Pro Asp Gly Met Leu Leu Ala Arg Asp Met Arg Ser Cys Leu Thr
580 585 590
Glu Ala Glu Ala Ala Val Ala Thr Gln Glu Thr Ser Thr Val Arg Leu
595 600 605
Lys Val Ser Ser Thr Ala Val Arg Thr Gln His Thr Thr Thr Arg Pro
610 615 620
Val Pro Asp Thr Ser Arg Leu Pro Gly Ala Thr Pro Gly Leu Thr Thr
625 630 635 640
Val Glu Ile Val Thr Met Ser His Gln Ala Leu Gly Asp Val Ala Gly
645 650 655
Arg Gly Asn Glu Lys Lys Pro Ser Ser Val Arg Ala Leu Ser Ile Val
660 665 670
Leu Pro Ile Val Leu Leu Val Phe Leu Cys Leu Gly Val Phe Leu Leu
675 680 685
Trp Lys Asn Trp Arg Leu Lys Asn Ile Asn Ser Ile Asn Phe Asp Asn
690 695 700
Pro Val Tyr Gln Lys Thr Thr Glu Asp Glu Val His Ile Cys His Asn
705 710 715 720
Gln Asp Gly Tyr Ser Tyr Pro Ser Arg Gln Met Val Ser Leu Glu Asp
725 730 735
Asp Val Ala
<210> 42
<211> 692
<212> PRT
<213> 智人(homo sapien)
<400> 42
Met Gly Thr Val Ser Ser Arg Arg Ser Trp Trp Pro Leu Pro Leu Leu
1 5 10 15
Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Gly Pro Ala Gly Ala Arg Ala Gln Glu
20 25 30
Asp Glu Asp Gly Asp Tyr Glu Glu Leu Val Leu Ala Leu Leu Ser Glu
35 40 45
Glu Asp Gly Leu Ala Glu Ala Pro Glu His Gly Thr Thr Ala Thr Phe
50 55 60
His Arg Cys Ala Lys Asp Pro Trp Arg Leu Pro Gly Thr Tyr Val Val
65 70 75 80
Val Leu Lys Glu Glu Thr His Leu Ser Gln Ser Glu Arg Thr Ala Arg
85 90 95
Arg Leu Gln Ala Gln Ala Ala Arg Arg Gly Tyr Leu Thr Lys Ile Leu
100 105 110
His Val Phe His Gly Leu Leu Pro Gly Phe Leu Val Lys Met Ser Gly
115 120 125
Asp Leu Leu Glu Leu Ala Leu Lys Leu Pro His Val Asp Tyr Ile Glu
130 135 140
Glu Asp Ser Ser Val Phe Ala Gln Ser Ile Pro Trp Asn Leu Glu Arg
145 150 155 160
Ile Thr Pro Pro Arg Tyr Arg Ala Asp Glu Tyr Gln Pro Pro Asp Gly
165 170 175
Gly Ser Leu Val Glu Val Tyr Leu Leu Asp Thr Ser Ile Gln Ser Asp
180 185 190
His Arg Glu Ile Glu Gly Arg Val Met Val Thr Asp Phe Glu Asn Val
195 200 205
Pro Glu Glu Asp Gly Thr Arg Phe His Arg Gln Ala Ser Lys Cys Asp
210 215 220
Ser His Gly Thr His Leu Ala Gly Val Val Ser Gly Arg Asp Ala Gly
225 230 235 240
Val Ala Lys Gly Ala Ser Met Arg Ser Leu Arg Val Leu Asn Cys Gln
245 250 255
Gly Lys Gly Thr Val Ser Gly Thr Leu Ile Gly Leu Glu Phe Ile Arg
260 265 270
Lys Ser Gln Leu Val Gln Pro Val Gly Pro Leu Val Val Leu Leu Pro
275 280 285
Leu Ala Gly Gly Tyr Ser Arg Val Leu Asn Ala Ala Cys Gln Arg Leu
290 295 300
Ala Arg Ala Gly Val Val Leu Val Thr Ala Ala Gly Asn Phe Arg Asp
305 310 315 320
Asp Ala Cys Leu Tyr Ser Pro Ala Ser Ala Pro Glu Val Ile Thr Val
325 330 335
Gly Ala Thr Asn Ala Gln Asp Gln Pro Val Thr Leu Gly Thr Leu Gly
340 345 350
Thr Asn Phe Gly Arg Cys Val Asp Leu Phe Ala Pro Gly Glu Asp Ile
355 360 365
Ile Gly Ala Ser Ser Asp Cys Ser Thr Cys Phe Val Ser Gln Ser Gly
370 375 380
Thr Ser Gln Ala Ala Ala His Val Ala Gly Ile Ala Ala Met Met Leu
385 390 395 400
Ser Ala Glu Pro Glu Leu Thr Leu Ala Glu Leu Arg Gln Arg Leu Ile
405 410 415
His Phe Ser Ala Lys Asp Val Ile Asn Glu Ala Trp Phe Pro Glu Asp
420 425 430
Gln Arg Val Leu Thr Pro Asn Leu Val Ala Ala Leu Pro Pro Ser Thr
435 440 445
His Gly Ala Gly Trp Gln Leu Phe Cys Arg Thr Val Trp Ser Ala His
450 455 460
Ser Gly Pro Thr Arg Met Ala Thr Ala Val Ala Arg Cys Ala Pro Asp
465 470 475 480
Glu Glu Leu Leu Ser Cys Ser Ser Phe Ser Arg Ser Gly Lys Arg Arg
485 490 495
Gly Glu Arg Met Glu Ala Gln Gly Gly Lys Leu Val Cys Arg Ala His
500 505 510
Asn Ala Phe Gly Gly Glu Gly Val Tyr Ala Ile Ala Arg Cys Cys Leu
515 520 525
Leu Pro Gln Ala Asn Cys Ser Val His Thr Ala Pro Pro Ala Glu Ala
530 535 540
Ser Met Gly Thr Arg Val His Cys His Gln Gln Gly His Val Leu Thr
545 550 555 560
Gly Cys Ser Ser His Trp Glu Val Glu Asp Leu Gly Thr His Lys Pro
565 570 575
Pro Val Leu Arg Pro Arg Gly Gln Pro Asn Gln Cys Val Gly His Arg
580 585 590
Glu Ala Ser Ile His Ala Ser Cys Cys His Ala Pro Gly Leu Glu Cys
595 600 605
Lys Val Lys Glu His Gly Ile Pro Ala Pro Gln Glu Gln Val Thr Val
610 615 620
Ala Cys Glu Glu Gly Trp Thr Leu Thr Gly Cys Ser Ala Leu Pro Gly
625 630 635 640
Thr Ser His Val Leu Gly Ala Tyr Ala Val Asp Asn Thr Cys Val Val
645 650 655
Arg Ser Arg Asp Val Ser Thr Thr Gly Ser Thr Ser Glu Gly Ala Val
660 665 670
Thr Ala Val Ala Ile Cys Cys Arg Ser Arg His Leu Ala Gln Ala Ser
675 680 685
Gln Glu Leu Gln
690
<210> 43
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> PCSK9 gRNA
<400> 43
cccggtcctt ggcgcgcggt 20
<210> 44
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> PCSK9 gRNA
<400> 44
aggacgagga cggcgacacg 20
<210> 45
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> PCSK9 gRNA
<400> 45
ccgtgctcgg gtgcttcggc 20
<210> 46
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> PCSK9 gRNA
<400> 46
ccggtccttg gcgcgcggtg 20
<210> 47
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> PCSK9 gRNA
<400> 47
cttcggccgg ccgtcctcct 20
<210> 48
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> PCSK9 gRNA
<400> 48
agccacccca ccgcgcgcca 20
<210> 49
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> PCSK9 gRNA
<400> 49
ggttccgtgc tcgggtgctt 20
<210> 50
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> PCSK9 gRNA
<400> 50
tcccggtcct tggcgcgcgg 20
<210> 51
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> PCSK9 gRNA
<400> 51
gaggacggcg acacgaggag 20
<210> 52
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> PCSK9 gRNA
<400> 52
accgcgcgcc aaggaccggg 20
<210> 53
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> PCSK9 gRNA
<400> 53
ccgcgcgcca aggaccggga 20
<210> 54
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> PCSK9 gRNA
<400> 54
cccaccgcgc gccaaggacc 20
<210> 55
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> PCSK9 gRNA
<400> 55
gccggccgtc ctcctcggcg 20
<210> 56
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> PCSK9 gRNA
<400> 56
ggtggctgtg gttccgtgct 20
<210> 57
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> PCSK9 gRNA
<400> 57
ccctcccggt ccttggcgcg 20
<210> 58
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> PCSK9 gRNA
<400> 58
aggacggcga cacgaggagc 20
<210> 59
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> PCSK9 gRNA
<400> 59
accgggaggg ccggcaccac 20
<210> 60
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> PCSK9 gRNA
<400> 60
gtggctgtgg ttccgtgctc 20
<210> 61
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> PCSK9 gRNA
<400> 61
ccccaccgcg cgccaaggac 20
<210> 62
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> PCSK9 gRNA
<400> 62
gtgccggccc tcccggtcct 20
<210> 63
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> PCSK9 gRNA
<400> 63
aggagcgggc agccgcgccg 20
<210> 64
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> PCSK9 gRNA
<400> 64
cgggagggcc ggcaccacgg 20
<210> 65
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> PCSK9 gRNA
<400> 65
agcgggcagc cgcgccgagg 20
<210> 66
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> PCSK9 gRNA
<400> 66
ccgggagggc cggcaccacg 20
<210> 67
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> PCSK9 gRNA
<400> 67
gaccgggagg gccggcacca 20
<210> 68
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> PCSK9 gRNA
<400> 68
gtccttggcg cgcggtgggg 20
<210> 69
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> LDLR gRNA
<400> 69
gtcataggaa gagacgccgt 20
<210> 70
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> LDLR gRNA
<400> 70
cggataccaa gggcgtgaag 20
<210> 71
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> LDLR gRNA
<400> 71
tgtcatagga agagacgccg 20
<210> 72
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> LDLR gRNA
<400> 72
cgtggtcgct ctggacacgg 20
<210> 73
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> LDLR gRNA
<400> 73
tgtctctgtt gcggatacca 20
<210> 74
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> LDLR gRNA
<400> 74
gtccacagcc agcccgtcgg 20
<210> 75
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> LDLR gRNA
<400> 75
agaccagtag attctattgc 20
<210> 76
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> LDLR gRNA
<400> 76
cggtccagta gatgttgctg 20
<210> 77
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> LDLR gRNA
<400> 77
cgccgtgggc tctgtcaagc 20
<210> 78
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> LDLR gRNA
<400> 78
gaacgtggtc gctctggaca 20
<210> 79
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> LDLR gRNA
<400> 79
ctactggacc gactctgtcc 20
<210> 80
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> LDLR gRNA
<400> 80
agagacatcc aggcccccga 20
<210> 81
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> LDLR gRNA
<400> 81
tctgctgatg acggtgtcat 20
<210> 82
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> LDLR gRNA
<400> 82
gagacatcca ggcccccgac 20
<210> 83
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> LDLR gRNA
<400> 83
gccgtgggct ctgtcaagct 20
<210> 84
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> LDLR gRNA
<400> 84
gtctctgttg cggataccaa 20
<210> 85
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> LDLR gRNA
<400> 85
ggtcgctctg gacacggagg 20
<210> 86
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> LDLR gRNA
<400> 86
tggccagcaa tagaatctac 20
<210> 87
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> LDLR gRNA
<400> 87
catccaggcc cccgacgggc 20
<210> 88
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> LDLR gRNA
<400> 88
gggtgctgca gatcattctc 20
<210> 89
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> LDLR gRNA
<400> 89
tactggaccg actctgtcct 20

Claims (130)

1.一种治疗患有败血症的受试者的方法，所述方法包括向所述有需要的受试者施用前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/Kexin 9型(PCSK9)抑制剂和/或低密度脂蛋白受体(LDLR)激动剂。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述败血症为严重败血症。
3.一种治疗患有全身炎症反应综合征(SIRS)的受试者的方法，所述方法包括向所述有需要的受试者施用前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/Kexin 9型(PCSK9)抑制剂和/或低密度脂蛋白受体(LDLR)激动剂。
4.一种治疗患有败血性休克的受试者的方法，所述方法包括向所述有需要的受试者施用前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/Kexin 9型(PCSK9)抑制剂和/或低密度脂蛋白受体(LDLR)激动剂。
5.一种治疗患有多器官功能障碍综合征(MODS)的受试者的方法，所述方法包括向所述有需要的受试者施用前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/Kexin 9型(PCSK9)抑制剂和/或低密度脂蛋白受体(LDLR)激动剂。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述PCSK9抑制剂包含与PCSK9 mRNA杂交的反义核酸分子、小干扰RNA(siRNA)或短发夹RNA(shRNA)。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述LDLR激动剂包含与LDLR mRNA杂交的反义核酸分子、siRNA或shRNA。
8.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述PCSK9抑制剂包含Cas蛋白和与PCSK9基因组核酸分子内的gRNA识别序列杂交的引导RNA(gRNA)。
9.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述LDLR激动剂包含Cas蛋白和与LDLR基因组核酸分子内的gRNA识别序列杂交的gRNA。
10.根据权利要求8或权利要求9所述的方法，其中所述Cas蛋白为Cas9或Cpf1。
11.根据权利要求8至10中任一项所述的方法，其中所述gRNA识别序列包括或接近对应于根据SEQ ID NO:1的位置427或根据SEQID NO:3的位置2,269的位置。
12.根据权利要求8至11中任一项所述的方法，其中所述gRNA识别序列位于距对应于根据SEQ ID NO:1的位置427或根据SEQ IDNO:3的位置2,269的位置约1000、约500、约400、约300、约200、约100、约50、约45、约40、约35、约30、约25、约20、约15、约10或约5个核苷酸处。
13.根据权利要求8至12中任一项所述的方法，其中前间区序列邻近基序(PAM)序列在所述gRNA识别序列下游约2至约6个核苷酸处。
14.根据权利要求8至13中任一项所述的方法，其中所述gRNA包含约17至约23个核苷酸。
15.根据权利要求8至14中任一项所述的方法，其中所述gRNA识别序列包含根据SEQ IDNO:43-68中任一者或SEQ ID NO:69-89中任一者的核苷酸序列。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，所述方法还包括：
检测来自所述受试者的生物样品中编码PCSK9预测的功能丧失多肽的PCSK9变体核酸分子的存在或不存在；和/或
检测来自所述受试者的生物样品中编码预测的功能丧失LDLR多肽的LDLR变体核酸分子的存在或不存在。
17.根据权利要求16所述的方法，其中：
当所述受试者为PCSK9参考和LDLR参考时，则还以标准剂量向所述受试者施用或继续施用治疗或抑制败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS的治疗剂，并且向所述受试者施用所述PCSK9抑制剂和/或所述LDLR激动剂；
当所述受试者为LDLR参考并且对PCSK9变体核酸分子呈杂合时，则还以等于或小于标准剂量的量向所述受试者施用或继续施用治疗或抑制败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS的所述治疗剂，并且向所述受试者施用所述PCSK9抑制剂和/或所述LDLR激动剂；
当所述受试者为PCSK9参考并且对LDLR变体核酸分子呈杂合时，则还以等于或小于标准剂量的量向所述受试者施用或继续施用治疗或抑制败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS的所述治疗剂，并且向所述受试者施用所述PCSK9抑制剂和/或所述LDLR激动剂；
当所述受试者为LDLR参考并且对PCSK9变体核酸分子呈纯合时，则还以等于或小于标准剂量的量向所述受试者施用或继续施用治疗或抑制败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS的所述治疗剂，并且向所述受试者施用所述LDLR激动剂；
当所述受试者为PCSK9参考并且对LDLR变体核酸分子呈纯合时，则还以等于或小于标准剂量的量向所述受试者施用或继续施用治疗或抑制败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS的所述治疗剂，并且向所述受试者施用所述PCSK9抑制剂；
当所述受试者对PCSK9变体核酸分子和LDLR变体核酸分子均呈杂合时，则还以等于或小于标准剂量的量向所述受试者施用或继续施用治疗或抑制败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS的所述治疗剂，并且向所述受试者施用所述PCSK9抑制剂和/或所述LDLR激动剂；并且
当所述受试者对PCSK9变体核酸分子和LDLR变体核酸分子均呈纯合时，还以等于或小于标准剂量的剂量向所述受试者施用治疗或抑制败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS的治疗剂。
18.根据权利要求16或权利要求17所述的方法，其中所述PCSK9变体核酸分子为编码Arg46Leu多肽的核酸分子。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述PCSK9变体核酸分子为：
具有如下核苷酸序列的基因组核酸分子，所述核苷酸序列在对应于根据SEQ ID NO:2的位置427的位置处包含胸腺嘧啶；
具有如下核苷酸序列的mRNA分子，所述核苷酸序列在对应于以下各者的位置处包含尿嘧啶：根据SEQ ID NO:17的位置428、根据SEQ ID NO:18的位置217或根据SEQ ID NO:19的位置137；或
由mRNA分子产生的cDNA分子，其中所述cDNA分子具有在对应于以下各者的位置处包含胸腺嘧啶的核苷酸序列：根据SEQ IDNO:32的位置428、根据SEQ ID NO:33的位置217或根据SEQ IDNO:34的位置137。
20.根据权利要求18所述的方法，其中所述LDLR变体核酸分子为基因组核酸分子，所述基因组核酸分子具有在对应于根据SEQID NO:4的位置2,269的位置处包含胸腺嘧啶的核苷酸序列。
21.根据权利要求16至20中任一项所述的方法，其中所述检测步骤在体外进行。
22.根据权利要求16至21中任一项所述的方法，其中所述检测步骤包括对以下各者进行测序：i)所述生物样品中所述PCSK9基因组核酸分子的核苷酸序列的至少一部分，其中所述经测序部分包含对应于根据SEQ ID NO:2或其互补序列的位置427的位置；以及ii)所述生物样品中所述LDLR基因组核酸分子的核苷酸序列的至少一部分，其中所述经测序部分包含对应于根据SEQ ID NO:4或其互补序列的位置2,269的位置；
其中：
当所述生物样品中的所述PCSK9基因组核酸分子的所述经测序部分在对应于根据SEQID NO:2的位置427的位置处包含胸腺嘧啶时，则所述生物样品中的所述PCSK9基因组核酸分子为PCSK9变体基因组核酸分子；并且
当所述生物样品中的所述LDLR基因组核酸分子的所述经测序部分在对应于根据SEQID NO:4的位置2,269的位置处包含胸腺嘧啶时，则所述生物样品中的所述LDLR基因组核酸分子为LDLR变体基因组核酸分子。
23.根据权利要求16至21中任一项所述的方法，其中所述检测步骤包括对所述生物样品中所述PCSK9 mRNA分子的核苷酸序列的至少一部分进行测序，其中所述经测序部分包含对应于以下各者的位置：根据SEQ ID NO:17或其互补序列的位置428；根据SEQ ID NO:18或其互补序列的位置217；或根据SEQ ID NO:19或其互补序列的位置137；
其中当所述生物样品中的所述PCSK9 mRNA分子的所述经测序部分在对应于以下各者的位置处包含尿嘧啶时，则所述生物样品中的所述PCSK9 mRNA分子为PCSK9变体mRNA分子：根据SEQ IDNO:17的位置428、根据SEQ ID NO:18的位置217或根据SEQ IDNO:19的位置137。
24.根据权利要求16至21中任一项所述的方法，其中所述检测步骤包括对所述生物样品中由mRNA分子产生的PCSK9 cDNA分子的核苷酸序列的至少一部分进行测序，其中所述经测序部分包含对应于以下各者的位置：根据SEQ ID NO:32或其互补序列的位置428；根据SEQ ID NO:33或其互补序列的位置217；或根据SEQ ID NO:34或其互补序列的位置137；
其中当所述生物样品中由mRNA分子产生的所述PCSK9 cDNA分子的所述经测序部分在对应于以下各者的位置处包含胸腺嘧啶时，则所述生物样品中由mRNA分子产生的所述PCSK9 cDNA分子为PCSK9变体cDNA分子：根据SEQ ID NO:32的位置428、根据SEQID NO:33的位置217或根据SEQ ID NO:34的位置137。
25.根据权利要求16至21中任一项所述的方法，其中所述检测步骤包括：
a)使所述生物样品与以下各者接触：i)与接近对应于根据SEQID NO:2的位置427的位置的所述PCSK9基因组核酸分子的核苷酸序列的一部分杂交的第一引物，和ii)与接近根据SEQ ID NO:4的位置2,269的所述LDLR基因组核酸分子的核苷酸序列的一部分杂交的第二引物；
b)将所述第一引物至少延伸通过对应于根据SEQ ID NO:2的位置427的所述PCSK9基因组核酸分子的核苷酸序列的位置；并且将所述第二引物至少延伸通过对应于根据SEQ IDNO:4的位置2,269的所述LDLR基因组核酸分子的核苷酸序列的位置；以及
c)确定所述第一引物的延伸产物是否在对应于根据SEQ IDNO:2的位置427的位置处包含胸腺嘧啶；并且确定所述第二引物的延伸产物是否在对应于根据SEQ ID NO:4的位置2,269的位置处包含胸腺嘧啶。
26.根据权利要求16至21中任一项所述的方法，其中所述检测步骤包括：
a)使所述生物样品与同所述PCSK9 mRNA分子的核苷酸序列的一部分杂交的引物接触，所述部分接近对应于以下各者的位置：根据SEQ ID NO:17的位置428、根据SEQ ID NO:18的位置217或根据SEQID NO:19的位置137；
b)将所述引物至少延伸通过对应于以下各者的所述PCSK9mRNA分子的核苷酸序列的位置：根据SEQ ID NO:17的位置428、根据SEQ ID NO:18的位置217或根据SEQ ID NO:19的位置137；以及
c)确定所述引物的延伸产物是否包含：对应于根据SEQ IDNO:17的位置428的位置处的尿嘧啶、对应于根据SEQ ID NO:18的位置217的位置处的尿嘧啶或对应于根据SEQ ID NO:19的位置137的位置处的尿嘧啶。
27.根据权利要求16至21中任一项所述的方法，其中所述检测步骤包括：
a)使所述生物样品与同所述PCSK9 cDNA分子的核苷酸序列的一部分杂交的引物接触，所述部分接近对应于以下各者的位置：根据SEQ ID NO:32的位置428、根据SEQ ID NO:33的位置217或根据SEQID NO:34的位置137；
b)将所述引物至少延伸通过对应于以下各者的所述PCSK9cDNA分子的核苷酸序列的位置：根据SEQ ID NO:32的位置428、根据SEQ ID NO:33的位置217或根据SEQ ID NO:34的位置137；以及
c)确定所述引物的延伸产物是否包含：对应于根据SEQ IDNO:32的位置428的位置处的胸腺嘧啶、对应于根据SEQ ID NO:33的位置217的位置处的胸腺嘧啶或对应于根据SEQ IDNO:34的位置137的位置处的胸腺嘧啶。
28.根据权利要求22至27中任一项所述的方法，其中所述检测步骤包括对整个核酸分子进行测序。
29.根据权利要求16至21中任一项所述的方法，其中所述检测步骤包括：
a)扩增编码所述PCSK9多肽的所述基因组核酸分子的至少一部分，其中所述部分在对应于根据SEQ ID NO:2或其互补序列的位置427的位置处包含胸腺嘧啶；并且扩增编码所述LDLR多肽的所述基因组核酸分子的至少一部分，其中所述部分在对应于根据SEQ IDNO:4的位置2,269的位置处包含胸腺嘧啶；
b)用可检测标记来标记所述经扩增核酸分子；
c)使所述经标记核酸分子与包含改变特异性探针的支持物接触，其中所述改变特异性探针包含：i)在严格条件下与所述经扩增核酸分子的核酸序列杂交的核苷酸序列，所述核酸序列在对应于根据SEQ ID NO:2或其互补序列的位置427的位置处包含胸腺嘧啶；和ii)在严格条件下与所述经扩增核酸分子的核酸序列杂交的核苷酸序列，所述核酸序列在对应于根据SEQ ID NO:4或其互补序列的位置2,269的位置处包含胸腺嘧啶；以及
d)检测所述可检测标记。
30.根据权利要求16至21中任一项所述的方法，其中所述检测步骤包括：
a)扩增编码所述PCSK9多肽的所述mRNA分子的至少一部分，其中所述部分在对应于以下各者的位置处包含尿嘧啶：根据SEQ IDNO:17或其互补序列的位置428；根据SEQ ID NO:18或其互补序列的位置217；或根据SEQ ID NO:19或其互补序列的位置137；
b)用可检测标记来标记所述经扩增核酸分子；
c)使所述经标记核酸分子与包含改变特异性探针的支持物接触，其中所述改变特异性探针包含在严格条件下与所述经扩增核酸分子的核酸序列杂交的核苷酸序列，所述核酸序列在对应于以下各者的位置处包含尿嘧啶：根据SEQ ID NO:17或其互补序列的位置428；根据SEQ ID NO:18或其互补序列的位置217；或根据SEQ ID NO:19或其互补序列的位置137；以及
d)检测所述可检测标记。
31.根据权利要求16至21中任一项所述的方法，其中所述检测步骤包括：
a)扩增编码所述PCSK9多肽的所述cDNA分子的至少一部分，其中所述部分在对应于以下各者的位置处包含胸腺嘧啶：根据SEQID NO:32或其互补序列的位置428；根据SEQ IDNO:33或其互补序列的位置217；或根据SEQ ID NO:34或其互补序列的位置137；
b)用可检测标记来标记所述经扩增核酸分子；
c)使所述经标记核酸分子与包含改变特异性探针的支持物接触，其中所述改变特异性探针包含在严格条件下与所述经扩增核酸分子的核酸序列杂交的核苷酸序列，所述核酸序列在对应于以下各者的位置处包含胸腺嘧啶：根据SEQ ID NO:32或其互补序列的位置428；根据SEQ ID NO:33或其互补序列的位置217；或根据SEQ ID NO:34或其互补序列的位置137；以及
d)检测所述可检测标记。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述样品中的所述核酸分子为mRNA，并且在所述扩增步骤之前将所述mRNA逆转录成cDNA。
33.根据权利要求16至21中任一项所述的方法，其中所述检测步骤包括：
使所述生物样品中的所述基因组核酸分子与以下各者接触：i)包含第一可检测标记的第一改变特异性探针，其中所述改变特异性探针包含核苷酸序列，所述核苷酸序列在严格条件下与在对应于根据SEQID NO:2或其互补序列的位置427的位置处包含胸腺嘧啶的所述经扩增核酸分子的核苷酸序列杂交；和ii)包含第二可检测标记的第二改变特异性探针，其中所述改变特异性探针包含核苷酸序列，所述核苷酸序列在严格条件下与在对应于根据SEQ ID NO:4或其互补序列的位置2,269的位置处包含胸腺嘧啶的所述经扩增核酸分子的核苷酸序列杂交；以及
检测所述第一可检测标记和所述第二可检测标记。
34.根据权利要求16至21中任一项所述的方法，其中所述检测步骤包括：
使所述生物样品中的所述mRNA分子与包含可检测标记的改变特异性探针接触，其中所述改变特异性探针包含核苷酸序列，所述核苷酸序列在严格条件下与在对应于以下各者的位置处包含尿嘧啶的所述经扩增核酸分子的核苷酸序列杂交：根据SEQ ID NO:17或其互补序列的位置428；根据SEQ ID NO:18或其互补序列的位置217；或根据SEQ ID NO:19或其互补序列的位置137；以及
检测所述可检测标记。
35.根据权利要求16至21中任一项所述的方法，其中所述检测步骤包括：
使所述生物样品中由mRNA分子产生的所述cDNA分子与包含可检测标记的改变特异性探针接触，其中所述改变特异性探针包含核苷酸序列，所述核苷酸序列在严格条件下与在对应于以下各者的位置处包含胸腺嘧啶的所述经扩增核酸分子的核苷酸序列杂交：根据SEQID NO:32或其互补序列的位置428；根据SEQ ID NO:33或其互补序列的位置217；或根据SEQ ID NO:34或其互补序列的位置137；以及
检测所述可检测标记。
36.一种用治疗或抑制败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS的治疗剂治疗受试者的方法，其中所述受试者患有败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS，所述方法包括以下步骤：
确定所述受试者是否具有：i)编码PCSL9预测的功能丧失多肽的PCSK9变体核酸分子；和/或ii)编码LDLR预测的功能丧失多肽的LDLR变体核酸分子；所述确定是通过以下进行：
从所述受试者获得或已经获得生物样品；以及
对所述生物样品进行或已经进行序列分析以确定所述受试者是否具有包含以下的基因型：i)所述PCSK9变体核酸分子；和/或ii)所述LDLR变体核酸分子；并且
当所述受试者为PCSK9参考和LDLR参考时，则还以标准剂量向所述受试者施用或继续施用治疗或抑制败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS的所述治疗剂，并且向所述受试者施用PCSK9抑制剂和/或LDLR激动剂；
当所述受试者为LDLR参考并且对所述PCSK9变体核酸分子呈杂合时，则还以等于或小于标准剂量的量向所述受试者施用或继续施用治疗或抑制败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS的所述治疗剂，并且向所述受试者施用PCSK9抑制剂和/或LDLR激动剂；
当所述受试者为PCSK9参考并且对所述LDLR变体核酸分子呈杂合时，则还以等于或小于标准剂量的量向所述受试者施用或继续施用治疗或抑制败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS的所述治疗剂，并且向所述受试者施用PCSK9抑制剂和/或LDLR激动剂；
当所述受试者为LDLR参考并且对所述PCSK9变体核酸分子呈纯合时，则还以等于或小于标准剂量的量向所述受试者施用或继续施用治疗或抑制败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS的所述治疗剂，并且向所述受试者施用LDLR激动剂；
当所述受试者为PCSK9参考并且对所述LDLR变体核酸分子呈纯合时，则还以等于或小于标准剂量的量向所述受试者施用或继续施用治疗或抑制败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS的所述治疗剂，并且向所述受试者施用PCSK9抑制剂；
当所述受试者对所述PCSK9变体核酸分子和所述LDLR变体核酸分子均呈杂合时，则还以等于或小于标准剂量的量向所述受试者施用或继续施用治疗或抑制败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS的所述治疗剂，并且向所述受试者施用PCSK9抑制剂和/或LDLR激动剂；并且
当所述受试者对所述PCSK9变体核酸分子和所述LDLR变体核酸分子均呈纯合时，还以等于或小于标准剂量的剂量向所述受试者施用治疗或抑制败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS的所述治疗剂；
其中具有所述PCSK9变体核酸分子和所述LDLR变体核酸分子两者的基因型的存在指示所述受试者患败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS的风险降低。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述受试者为PCSK9参考和LDLR参考，并且以标准剂量向所述受试者施用或继续施用治疗或抑制败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS的所述治疗剂，并且施用所述PCSK9抑制剂和/或所述LDLR激动剂。
38.根据权利要求36所述的方法，其中所述受试者为LDLR参考并且对所述PCSK9变体核酸分子呈杂合，并且以等于或小于标准剂量的量向所述受试者施用或继续施用治疗或抑制败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS的所述治疗剂，并且施用所述PCSK9抑制剂和/或所述LDLR激动剂。
39.根据权利要求36所述的方法，其中所述受试者为PCSK9参考并且对所述LDLR变体核酸分子呈杂合，并且以等于或小于标准剂量的量向所述受试者施用或继续施用治疗或抑制败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS的所述治疗剂，并且施用所述PCSK9抑制剂和/或所述LDLR激动剂。
40.根据权利要求36所述的方法，其中所述受试者为LDLR参考并且对所述PCSK9变体核酸分子呈纯合，并且以等于或小于标准剂量的量向所述受试者施用或继续施用治疗或抑制败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS的所述治疗剂，并且施用LDLR激动剂。
41.根据权利要求36所述的方法，其中所述受试者为PCSK9参考并且对所述LDLR变体核酸分子呈纯合，并且以等于或小于标准剂量的量向所述受试者施用或继续施用治疗或抑制败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS的所述治疗剂，并且施用PCSK9激动剂。
42.根据权利要求36所述的方法，其中所述受试者对所述PCSK9变体核酸分子和所述LDLR变体核酸分子均呈杂合，并且以等于或小于标准剂量的量向所述受试者施用或继续施用治疗或抑制败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS的所述治疗剂，并且施用所述PCSK9抑制剂和/或所述LDLR激动剂。
43.根据权利要求36至42中任一项所述的方法，其中所述PCSK9变体核酸分子为编码Arg46Leu多肽的核酸分子。
44.根据权利要求43所述的方法，其中所述PCSK9变体核酸分子为：
具有如下核苷酸序列的基因组核酸分子，所述核苷酸序列在对应于根据SEQ ID NO:2的位置427的位置处包含胸腺嘧啶；
具有如下核苷酸序列的mRNA分子，所述核苷酸序列在对应于以下各者的位置处包含尿嘧啶：根据SEQ ID NO:17的位置428、根据SEQ ID NO:18的位置217或根据SEQ ID NO:19的位置137；或
由mRNA分子产生的cDNA分子，其中所述cDNA分子具有在对应于以下各者的位置处包含胸腺嘧啶的核苷酸序列：根据SEQ IDNO:32的位置428、根据SEQ ID NO:33的位置217或根据SEQ IDNO:34的位置137。
45.根据权利要求36至44中任一项所述的方法，其中所述LDLR变体核酸分子为基因组核酸分子，所述基因组核酸分子具有在对应于根据SEQ ID NO:4的位置2,269的位置处包含胸腺嘧啶的核苷酸序列。
46.根据权利要求36至45中任一项所述的方法，其中所述序列分析包括对以下各者进行测序：i)所述生物样品中所述PCSK9基因组核酸分子的核苷酸序列的至少一部分，其中所述经测序部分包含对应于根据SEQ ID NO:2或其互补序列的位置427的位置；以及ii)所述生物样品中所述LDLR基因组核酸分子的核苷酸序列的至少一部分，其中所述经测序部分包含对应于根据SEQ ID NO:4或其互补序列的位置2,269的位置；
其中：
当所述生物样品中的所述PCSK9基因组核酸分子的所述经测序部分在对应于根据SEQID NO:2的位置427的位置处包含胸腺嘧啶时，则所述生物样品中的所述PCSK9基因组核酸分子为PCSK9预测的功能丧失变体基因组核酸分子；并且
当所述生物样品中的所述LDLR基因组核酸分子的所述经测序部分在对应于根据SEQID NO:4的位置2,269的位置处包含胸腺嘧啶时，则所述生物样品中的所述LDLR基因组核酸分子为LDLR预测的功能丧失变体基因组核酸分子。
47.根据权利要求36至45中任一项所述的方法，其中所述序列分析包括对所述生物样品中所述PCSK9 mRNA分子的核苷酸序列的至少一部分进行测序，其中所述经测序部分包含对应于以下各者的位置：根据SEQ ID NO:17或其互补序列的位置428；根据SEQ ID NO:18或其互补序列的位置217；或根据SEQ ID NO:19或其互补序列的位置137；
其中当所述生物样品中的所述PCSK9 mRNA分子的所述经测序部分在对应于以下各者的位置处包含尿嘧啶时，则所述生物样品中的所述PCSK9 mRNA分子为PCSK9变体mRNA分子：根据SEQ IDNO:17的位置428、根据SEQ ID NO:18的位置217或根据SEQ IDNO:19的位置137。
48.根据权利要求36至45中任一项所述的方法，其中所述序列分析包括对所述生物样品中由mRNA分子产生的PCSK9 cDNA分子的核苷酸序列的至少一部分进行测序，其中所述经测序部分包含对应于以下各者的位置：根据SEQ ID NO:32或其互补序列的位置428；根据SEQ ID NO:33或其互补序列的位置217；或根据SEQ ID NO:34或其互补序列的位置137；
其中当所述生物样品中由mRNA分子产生的所述PCSK9 cDNA分子的所述经测序部分在对应于以下各者的位置处包含胸腺嘧啶时，则所述生物样品中由mRNA分子产生的所述PCSK9 cDNA分子为PCSK9变体cDNA分子：根据SEQ ID NO:32的位置428、根据SEQID NO:33的位置217或根据SEQ ID NO:34的位置137。
49.根据权利要求36至45中任一项所述的方法，其中所述序列分析包括：
a)使所述生物样品与以下各者接触：i)与接近对应于根据SEQID NO:2的位置427的位置的所述PCSK9基因组核酸分子的核苷酸序列的一部分杂交的第一引物，和ii)与接近根据SEQ ID NO:4的位置2,269的所述LDLR基因组核酸分子的核苷酸序列的一部分杂交的第二引物；
b)将所述第一引物至少延伸通过对应于根据SEQ ID NO:2的位置427的所述PCSK9基因组核酸分子的核苷酸序列的位置；并且将所述第二引物至少延伸通过对应于根据SEQ IDNO:4的位置2,269的所述LDLR基因组核酸分子的核苷酸序列的位置；
c)确定所述第一引物的延伸产物是否在对应于根据SEQ IDNO:2的位置427的位置处包含胸腺嘧啶；并且确定所述第二引物的延伸产物是否在对应于根据SEQ ID NO:4的位置2,269的位置处包含胸腺嘧啶。
50.根据权利要求36至45中任一项所述的方法，其中所述序列分析包括：
a)使所述生物样品与同所述PCSK9 mRNA分子的核苷酸序列的一部分杂交的引物接触，所述部分接近对应于以下各者的位置：根据SEQ ID NO:17的位置428、根据SEQ ID NO:18的位置217或根据SEQID NO:19的位置137；
b)将所述引物至少延伸通过对应于以下各者的所述PCSK9mRNA分子的核苷酸序列的位置：根据SEQ ID NO:17的位置428、根据SEQ ID NO:18的位置217或根据SEQ ID NO:19的位置137；以及
c)确定所述引物的延伸产物是否在对应于以下各者的位置处包含尿嘧啶：根据SEQ IDNO:17的位置428、根据SEQ ID NO:18的位置217或根据SEQ ID NO:19的位置137。
51.根据权利要求36至45中任一项所述的方法，其中所述序列分析包括：
a)使所述生物样品与同所述PCSK9 cDNA分子的核苷酸序列的一部分杂交的引物接触，所述部分接近对应于以下各者的位置：根据SEQ ID NO:32的位置428、根据SEQ ID NO:33的位置217或根据SEQID NO:34的位置137；
b)将所述引物至少延伸通过对应于以下各者的所述PCSK9cDNA分子的核苷酸序列的位置：根据SEQ ID NO:32的位置428、根据SEQ ID NO:33的位置217或根据SEQ ID NO:34的位置137；以及
c)确定所述引物的延伸产物是否在对应于以下各者的位置处包含胸腺嘧啶：根据SEQID NO:32的位置428、根据SEQ ID NO:33的位置217或根据SEQ ID NO:34的位置137。
52.根据权利要求46至51中任一项所述的方法，其中所述序列分析包括对所述整个核酸分子进行测序。
53.根据权利要求36至45中任一项所述的方法，其中所述序列分析包括：
a)扩增编码所述PCSK9多肽的所述核酸分子的至少一部分，其中所述部分在对应于根据SEQ ID NO:2或其互补序列的位置427的位置处包含胸腺嘧啶；并且扩增编码所述LDLR多肽的所述核酸分子的至少一部分，其中所述部分在对应于根据SEQ ID NO:4的位置2,269的位置处包含胸腺嘧啶；
b)用可检测标记来标记所述经扩增核酸分子；
c)使所述经标记核酸分子与包含改变特异性探针的支持物接触，其中所述改变特异性探针包含：i)在严格条件下与所述经扩增核酸分子的核酸序列杂交的核苷酸序列，所述核酸序列在对应于根据SEQ ID NO:2或其互补序列的位置427的位置处包含胸腺嘧啶；和ii)在严格条件下与所述经扩增核酸分子的核酸序列杂交的核苷酸序列，所述核酸序列在对应于根据SEQ ID NO:4或其互补序列的位置2,269的位置处包含胸腺嘧啶；以及
d)检测所述可检测标记。
54.根据权利要求36至45中任一项所述的方法，其中所述序列分析包括：
a)扩增编码所述PCSK9多肽的所述mRNA分子的至少一部分，其中所述部分在对应于以下各者的位置处包含尿嘧啶：根据SEQ IDNO:17或其互补序列的位置428；根据SEQ ID NO:18或其互补序列的位置217；或根据SEQ ID NO:19或其互补序列的位置137；
b)用可检测标记来标记所述经扩增核酸分子；
c)使所述经标记核酸分子与包含改变特异性探针的支持物接触，其中所述改变特异性探针包含在严格条件下与所述经扩增核酸分子的核酸序列杂交的核苷酸序列，所述核酸序列在对应于以下各者的位置处包含尿嘧啶：根据SEQ ID NO:17或其互补序列的位置428；根据SEQ ID NO:18或其互补序列的位置217；或根据SEQ ID NO:19或其互补序列的位置137；以及
d)检测所述可检测标记。
55.根据权利要求36至45中任一项所述的方法，其中所述序列分析包括：
a)扩增编码所述PCSK9多肽的所述cDNA分子的至少一部分，其中所述部分在对应于以下各者的位置处包含胸腺嘧啶：根据SEQID NO:32或其互补序列的位置428；根据SEQ IDNO:33或其互补序列的位置217；或根据SEQ ID NO:34或其互补序列的位置137；
b)用可检测标记来标记所述经扩增核酸分子；
c)使所述经标记核酸分子与包含改变特异性探针的支持物接触，其中所述改变特异性探针包含在严格条件下与所述经扩增核酸分子的核酸序列杂交的核苷酸序列，所述核酸序列在对应于以下各者的位置处包含胸腺嘧啶：根据SEQ ID NO:32或其互补序列的位置428；根据SEQ ID NO:33或其互补序列的位置217；或根据SEQ ID NO:34或其互补序列的位置137；以及
d)检测所述可检测标记。
56.根据权利要求55所述的方法，其中所述样品中的所述核酸分子为mRNA，并且在所述扩增步骤之前将所述mRNA逆转录成cDNA。
57.根据权利要求36至45中任一项所述的方法，其中所述序列分析包括：
使所述生物样品中的所述基因组核酸分子与以下各者接触：i)包含第一可检测标记的第一改变特异性探针，其中所述第一改变特异性探针包含核苷酸序列，所述核苷酸序列在严格条件下与在对应于根据SEQ ID NO:2或其互补序列的位置427的位置处包含胸腺嘧啶的所述经扩增核酸分子的核苷酸序列杂交；和ii)包含第二可检测标记的第二改变特异性探针，其中所述第二改变特异性探针包含核苷酸序列，所述核苷酸序列在严格条件下与在对应于根据SEQ ID NO:4或其互补序列的位置2,269的位置处包含胸腺嘧啶的所述经扩增核酸分子的核苷酸序列杂交；以及
检测所述第一可检测标记和所述第二可检测标记。
58.根据权利要求36至45中任一项所述的方法，其中所述序列分析包括：
使所述生物样品中的所述mRNA分子与包含可检测标记的改变特异性探针接触，其中所述改变特异性探针包含核苷酸序列，所述核苷酸序列在严格条件下与在对应于以下各者的位置处包含尿嘧啶的所述经扩增核酸分子的核苷酸序列杂交：根据SEQ ID NO:17或其互补序列的位置428；根据SEQ ID NO:18或其互补序列的位置217；或根据SEQ ID NO:19或其互补序列的位置137；以及
检测所述可检测标记。
59.根据权利要求36至45中任一项所述的方法，其中所述序列分析包括：
使所述生物样品中由mRNA分子产生的所述cDNA分子与包含可检测标记的改变特异性探针接触，其中所述改变特异性探针包含核苷酸序列，所述核苷酸序列在严格条件下与在对应于以下各者的位置处包含胸腺嘧啶的所述经扩增核酸分子的核苷酸序列杂交：根据SEQID NO:32或其互补序列的位置428；根据SEQ ID NO:33或其互补序列的位置217；或根据SEQ ID NO:34或其互补序列的位置137；以及
检测所述可检测标记。
60.根据权利要求36至45中任一项所述的方法，其中所述核酸分子存在于从所述受试者获得的细胞内。
61.根据权利要求36至60中任一项所述的方法，其中所述PCSK9抑制剂包含与PCSK9mRNA杂交的反义核酸分子、小干扰RNA(siRNA)或短发夹RNA(shRNA)，并且其中所述LDLR激动剂包含与LDLR mRNA杂交的反义核酸分子、siRNA或shRNA。
62.根据权利要求36至60中任一项所述的方法，其中所述PCSK9抑制剂包含Cas蛋白和与PCSK9基因组核酸分子内的gRNA识别序列杂交的引导RNA(gRNA)，并且其中所述LDLR激动剂包含Cas蛋白和与LDLR基因组核酸分子内的gRNA识别序列杂交的gRNA。
63.根据权利要求62所述的方法，其中所述Cas蛋白为Cas9或Cpf1。
64.根据权利要求62或权利要求63所述的方法，其中所述PCSK9 gRNA识别序列包括或接近对应于根据SEQ ID NO:1的位置427的位置，并且其中所述LDLR gRNA识别序列包括或接近对应于根据SEQ ID NO:3的位置2,269的位置。
65.根据权利要求62或权利要求63所述的方法，其中所述PCSK9 gRNA识别序列位于距对应于根据SEQ ID NO:1的位置427的位置约1000、约500、约400、约300、约200、约100、约50、约45、约40、约35、约30、约25、约20、约15、约10或约5个核苷酸处，并且其中所述LDLRgRNA识别序列位于距对应于根据SEQ ID NO:3的位置2,269的位置约1000、约500、约400、约300、约200、约100、约50、约45、约40、约35、约30、约25、约20、约15、约10或约5个核苷酸处。
66.根据权利要求62或权利要求63所述的方法，其中前间区序列邻近基序(PAM)序列在所述gRNA识别序列下游约2至6个核苷酸处。
67.根据权利要求62至66中任一项所述的方法，其中所述gRNA包含约17至约23个核苷酸。
68.根据权利要求62至67中任一项所述的方法，其中所述PCSK9 gRNA识别序列包含根据SEQ ID NO:43-68中任一者的核苷酸序列。
69.根据权利要求62至67中任一项所述的方法，其中所述LDLRgRNA识别序列包含根据SEQ ID NO:69-89中任一者的核苷酸序列。
70.一种鉴定具有患败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS的风险的受试者的方法，所述方法包括：
确定或已经确定从所述受试者获得的生物样品中存在或不存在编码PCSL9预测的功能丧失多肽的PCSK9变体核酸分子，和/或编码LDLR预测的功能丧失多肽的LDLR变体核酸分子；
其中当所述受试者为PCSK9参考和LDLR参考时，所述受试者患败血症、SIRS、感染性休克和/或MODS的风险提高；并且当所述受试者对LDLR变体核酸分子呈杂合或纯合，和/或对PCSK9变体核酸分子呈杂合或纯合时，所述受试者患败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS的风险降低。
71.根据权利要求70所述的方法，其中所述PCSK9变体核酸分子为编码Arg46Leu多肽的核酸分子。
72.根据权利要求70所述的方法，其中所述PCSK9变体核酸分子为：
具有如下核苷酸序列的基因组核酸分子，所述核苷酸序列在对应于根据SEQ ID NO:2的位置427的位置处包含胸腺嘧啶；
具有如下核苷酸序列的mRNA分子，所述核苷酸序列在对应于以下各者的位置处包含尿嘧啶：根据SEQ ID NO:17的位置428、根据SEQ ID NO:18的位置217或根据SEQ ID NO:19的位置137；或
由mRNA分子产生的cDNA分子，其中所述cDNA分子具有在对应于以下各者的位置处包含胸腺嘧啶的核苷酸序列：根据SEQ IDNO:32的位置428、根据SEQ ID NO:33的位置217或根据SEQ IDNO:34的位置137。
73.根据权利要求71所述的方法，其中所述LDLR变体核酸分子为基因组核酸分子，所述基因组核酸分子具有在对应于根据SEQID NO:4的位置2,269的位置处包含胸腺嘧啶的核苷酸序列。
74.根据权利要求70至73中任一项所述的方法，其中所述确定步骤在体外进行。
75.根据权利要求70至74中任一项所述的方法，其中所述确定步骤包括对以下各者进行测序：i)所述生物样品中所述PCSK9基因组核酸分子的核苷酸序列的至少一部分，其中所述经测序部分包含对应于根据SEQ ID NO:2或其互补序列的位置427的位置；以及ii)所述生物样品中所述LDLR基因组核酸分子的核苷酸序列的至少一部分，其中所述经测序部分包含对应于根据SEQ ID NO:4或其互补序列的位置2,269的位置；
其中当所述生物样品中的所述PCSK9基因组核酸分子的所述经测序部分在对应于根据SEQ ID NO:2的位置427的位置处包含胸腺嘧啶时，则所述生物样品中的所述PCSK9基因组核酸分子为PCSK9变体基因组核酸分子；并且当所述生物样品中的所述LDLR基因组核酸分子的所述经测序部分在对应于根据SEQ ID NO:4的位置2,269的位置处包含胸腺嘧啶时，则所述生物样品中的所述LDLR基因组核酸分子为LDLR变体基因组核酸分子。
76.根据权利要求70至74中任一项所述的方法，其中所述确定步骤包括对所述生物样品中所述PCSK9 mRNA分子的核苷酸序列的至少一部分进行测序，其中所述经测序部分包含对应于以下各者的位置：根据SEQ ID NO:17或其互补序列的位置428；根据SEQ ID NO:18或其互补序列的位置217；或根据SEQ ID NO:19或其互补序列的位置137；
其中当所述生物样品中的所述PCSK9 mRNA分子的所述经测序部分在对应于以下各者的位置处包含尿嘧啶时，则所述生物样品中的所述PCSK9 mRNA分子为PCSK9变体mRNA分子：根据SEQ IDNO:17的位置428、根据SEQ ID NO:18的位置217或根据SEQ IDNO:19的位置137。
77.根据权利要求70至74中任一项所述的方法，其中所述确定步骤包括对所述生物样品中由mRNA分子产生的PCSK9 cDNA分子的核苷酸序列的至少一部分进行测序，其中所述经测序部分包含对应于以下各者的位置：根据SEQ ID NO:32或其互补序列的位置428；根据SEQ ID NO:33或其互补序列的位置217；或根据SEQ ID NO:34或其互补序列的位置137；
其中当所述生物样品中由mRNA分子产生的所述PCSK9 cDNA分子的所述经测序部分在对应于以下各者的位置处包含胸腺嘧啶时，则所述生物样品中由mRNA分子产生的所述PCSK9 cDNA分子为PCSK9变体cDNA分子：根据SEQ ID NO:32的位置428、根据SEQID NO:33的位置217或根据SEQ ID NO:34的位置137。
78.根据权利要求70至74中任一项所述的方法，其中所述确定步骤包括：
a)使所述生物样品与以下各者接触：i)与接近对应于根据SEQID NO:2的位置427的位置的所述PCSK9基因组核酸分子的核苷酸序列的一部分杂交的第一引物，和ii)与接近根据SEQ ID NO:4的位置2,269的所述LDLR基因组核酸分子的核苷酸序列的一部分杂交的第二引物；
b)将所述第一引物至少延伸通过对应于根据SEQ ID NO:2的位置427的所述PCSK9基因组核酸分子的核苷酸序列的位置；并且将所述第二引物至少延伸通过对应于根据SEQ IDNO:4的位置2,269的所述LDLR基因组核酸分子的核苷酸序列的位置；以及
c)确定所述第一引物的延伸产物是否在对应于根据SEQ IDNO:2的位置427的位置处包含胸腺嘧啶；并且确定所述第二引物的延伸产物是否在对应于根据SEQ ID NO:4的位置2,269的位置处包含胸腺嘧啶。
79.根据权利要求70至74中任一项所述的方法，其中所述确定步骤包括：
a)使所述生物样品与同所述PCSK9 mRNA分子的核苷酸序列的一部分杂交的引物接触，所述部分接近对应于以下各者的位置：根据SEQ ID NO:17的位置428、根据SEQ ID NO:18的位置217或根据SEQID NO:19的位置137；
b)将所述引物至少延伸通过对应于以下各者的所述PCSK9mRNA分子的核苷酸序列的位置：根据SEQ ID NO:17的位置428、根据SEQ ID NO:18的位置217或根据SEQ ID NO:19的位置137；以及
c)确定所述引物的延伸产物是否在对应于以下各者的位置处包含尿嘧啶：根据SEQ IDNO:17的位置428、根据SEQ ID NO:18的位置217或根据SEQ ID NO:19的位置137。
80.根据权利要求70至74中任一项所述的方法，其中所述确定步骤包括：
a)使所述生物样品与同所述PCSK9 cDNA分子的核苷酸序列的一部分杂交的引物接触，所述部分接近对应于以下各者的位置：根据SEQ ID NO:32的位置428、根据SEQ ID NO:33的位置217或根据SEQID NO:34的位置137；
b)将所述引物至少延伸通过对应于以下各者的所述PCSK9cDNA分子的核苷酸序列的位置：根据SEQ ID NO:32的位置428、根据SEQ ID NO:33的位置217或根据SEQ ID NO:34的位置137；以及
c)确定所述引物的延伸产物是否在对应于以下各者的位置处包含胸腺嘧啶：根据SEQID NO:32的位置428、根据SEQ ID NO:33的位置217或根据SEQ ID NO:34的位置137。
81.根据权利要求75至80中任一项所述的方法，其中所述确定步骤包括对所述整个核酸分子进行测序。
82.根据权利要求70至74中任一项所述的方法，其中所述确定步骤包括：
a)扩增编码所述PCSK9多肽的所述基因组核酸分子的至少一部分，其中所述部分在对应于根据SEQ ID NO:2或其互补序列的位置427的位置处包含胸腺嘧啶；并且扩增编码所述LDLR多肽的所述基因组核酸分子的至少一部分，其中所述部分在对应于根据SEQ IDNO:4的位置2,269的位置处包含胸腺嘧啶；
b)用可检测标记来标记所述经扩增核酸分子；
c)使所述经标记核酸分子与包含改变特异性探针的支持物接触，其中所述改变特异性探针包含：i)在严格条件下与所述经扩增核酸分子的核酸序列杂交的核苷酸序列，所述核酸序列在对应于根据SEQ ID NO:2或其互补序列的位置427的位置处包含胸腺嘧啶；和ii)在严格条件下与所述经扩增核酸分子的核酸序列杂交的核苷酸序列，所述核酸序列在对应于根据SEQ ID NO:4或其互补序列的位置2,269的位置处包含胸腺嘧啶；以及
d)检测所述可检测标记。
83.根据权利要求70至74中任一项所述的方法，其中所述确定步骤包括：
a)扩增编码所述PCSK9多肽的所述mRNA分子的至少一部分，其中所述部分在对应于以下各者的位置处包含尿嘧啶：根据SEQ IDNO:17或其互补序列的位置428；根据SEQ ID NO:18或其互补序列的位置217；或根据SEQ ID NO:19或其互补序列的位置137；
b)用可检测标记来标记所述经扩增核酸分子；
c)使所述经标记核酸分子与包含改变特异性探针的支持物接触，其中所述改变特异性探针包含在严格条件下与所述经扩增核酸分子的核酸序列杂交的核苷酸序列，所述核酸序列在对应于以下各者的位置处包含尿嘧啶：根据SEQ ID NO:17或其互补序列的位置428；根据SEQ ID NO:18或其互补序列的位置217；或根据SEQ ID NO:19或其互补序列的位置137；以及
d)检测所述可检测标记。
84.根据权利要求70至74中任一项所述的方法，其中所述确定步骤包括：
a)扩增编码所述PCSK9多肽的所述cDNA分子的至少一部分，其中所述部分在对应于以下各者的位置处包含胸腺嘧啶：根据SEQID NO:32或其互补序列的位置428；根据SEQ IDNO:33或其互补序列的位置217；或根据SEQ ID NO:34或其互补序列的位置137；
b)用可检测标记来标记所述经扩增核酸分子；
c)使所述经标记核酸分子与包含改变特异性探针的支持物接触，其中所述改变特异性探针包含在严格条件下与所述经扩增核酸分子的核酸序列杂交的核苷酸序列，所述核酸序列在对应于以下各者的位置处包含胸腺嘧啶：根据SEQ ID NO:32或其互补序列的位置428；根据SEQ ID NO:33或其互补序列的位置217；或根据SEQ ID NO:34或其互补序列的位置137；以及
d)检测所述可检测标记。
85.根据权利要求84所述的方法，其中所述样品中的所述核酸分子为mRNA，并且在所述扩增步骤之前将所述mRNA逆转录成cDNA。
86.根据权利要求70至74中任一项所述的方法，其中所述检测步骤包括：
使所述生物样品中的所述基因组核酸分子与包含第一可检测标记的第一改变特异性探针接触，其中所述第一改变特异性探针包含核苷酸序列，所述核苷酸序列在严格条件下与在对应于根据SEQ IDNO:2或其互补序列的位置427的位置处包含胸腺嘧啶的所述经扩增核酸分子的核苷酸序列杂交；以及使所述生物样品中的所述核酸分子与包含第二可检测标记的第二改变特异性探针接触，其中所述第二改变特异性探针包含核苷酸序列，所述核苷酸序列在严格条件下与在对应于根据SEQ ID NO:4或其互补序列的位置2,269的位置处包含胸腺嘧啶的所述经扩增核酸分子的核苷酸序列杂交；以及
检测所述第一可检测标记和所述第二可检测标记。
87.根据权利要求70至74中任一项所述的方法，其中所述检测步骤包括：
使所述生物样品中的所述mRNA分子与包含可检测标记的改变特异性探针接触，其中所述改变特异性探针包含核苷酸序列，所述核苷酸序列在严格条件下与在对应于以下各者的位置处包含尿嘧啶的所述经扩增核酸分子的核苷酸序列杂交：根据SEQ ID NO:17或其互补序列的位置428；根据SEQ ID NO:18或其互补序列的位置217；或根据SEQ ID NO:19或其互补序列的位置137；以及
检测所述可检测标记。
88.根据权利要求70至74中任一项所述的方法，其中所述检测步骤包括：
使所述生物样品中由mRNA分子产生的所述cDNA分子与包含可检测标记的改变特异性探针接触，其中所述改变特异性探针包含核苷酸序列，所述核苷酸序列在严格条件下与在对应于以下各者的位置处包含胸腺嘧啶的所述经扩增核酸分子的核苷酸序列杂交：根据SEQID NO:32或其互补序列的位置428；根据SEQ ID NO:33或其互补序列的位置217；或根据SEQ ID NO:34或其互补序列的位置137；以及
检测所述可检测标记。
89.根据权利要求70至88中任一项所述的方法，其中：
当所述受试者为PCSK9参考和LDLR参考时，则还以标准剂量向所述受试者施用或继续施用治疗或抑制败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS的治疗剂，并且向所述受试者施用PCSK9抑制剂和/或LDLR激动剂；
当所述受试者为LDLR参考并且对所述PCSK9变体核酸分子呈杂合时，则以等于或小于标准剂量的量向所述受试者施用或继续施用治疗或抑制败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS的治疗剂，并且向所述受试者施用PCSK9抑制剂和/或LDLR激动剂；
当所述受试者为PCSK9参考并且对所述LDLR变体核酸分子呈杂合时，则以等于或小于标准剂量的量向所述受试者施用或继续施用治疗或抑制败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS的治疗剂，并且向所述受试者施用PCSK9抑制剂和/或LDLR激动剂；
当所述受试者为LDLR参考并且对所述PCSK9变体核酸分子呈纯合时，则以等于或小于标准剂量的量向所述受试者施用或继续施用治疗或抑制败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS的治疗剂，并且向所述受试者施用LDLR激动剂；
当所述受试者为PCSK9参考并且对所述LDLR变体核酸分子呈纯合时，则以等于或小于标准剂量的量向所述受试者施用或继续施用治疗或抑制败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS的治疗剂，并且向所述受试者施用PCSK9抑制剂；
当所述受试者对所述PCSK9变体核酸分子和所述LDLR变体核酸分子均呈杂合时，则以等于或小于标准剂量的量向所述受试者施用或继续施用治疗或抑制败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS的治疗剂，并且向所述受试者施用PCSK9抑制剂和/或LDLR激动剂；并且
当所述受试者对所述PCSK9变体核酸分子和所述LDLR变体核酸分子均呈纯合时，则以等于或小于标准剂量的剂量施用治疗或抑制败血症、SIRS、败血性休克和/或MODS的治疗剂。
90.一种检测受试者中的前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/Kexin 9型(PCSK9)变体核酸分子的方法，所述方法包括测定从所述受试者获得的样品以确定所述样品中的核酸分子是否为：
包含在对应于根据SEQ ID NO:2或其互补序列的位置427的位置处包含胸腺嘧啶的核苷酸序列的基因组核酸分子；
具有在对应于以下各者的位置处包含尿嘧啶的核苷酸序列的mRNA分子：根据SEQ IDNO:17或其互补序列的位置428；根据SEQID NO:18或其互补序列的位置217；或根据SEQ IDNO:19或其互补序列的位置137；或
由mRNA分子产生的cDNA分子，其中所述cDNA分子具有在对应于以下各者的位置处包含胸腺嘧啶的核苷酸序列：根据SEQ IDNO:32或其互补序列的位置428、根据SEQ ID NO:33或其互补序列的位置217或根据SEQ ID NO:34或其互补序列的位置137。
91.一种检测受试者中的低密度脂蛋白受体(LDLR)变体核酸分子的方法，所述方法包括测定从所述受试者获得的样品以确定所述样品中的核酸分子是否为包含在对应于根据SEQ ID NO:4或其互补序列的位置2,269的位置处包含胸腺嘧啶的核苷酸序列的基因组核酸分子。
92.根据权利要求90或权利要求91所述的方法，其中所述方法为体外方法。
93.根据权利要求90所述的方法，其中所述测定包括对所述核酸分子的至少一部分进行测序，其中所述经测序部分在对应于根据SEQ ID NO:2或其互补序列的位置427的位置处包含胸腺嘧啶。
94.根据权利要求91所述的方法，其中所述测定包括对所述核酸分子的至少一部分进行测序，其中所述经测序部分在对应于根据SEQ ID NO:4或其互补序列的位置2,269的位置处包含胸腺嘧啶。
95.根据权利要求90所述的方法，其中所述测定包括对所述mRNA分子的至少一部分进行测序，其中所述经测序部分在对应于以下各者的位置处包含尿嘧啶：根据SEQ ID NO:17或其互补序列的位置428；根据SEQ ID NO:18或其互补序列的位置217；或根据SEQ IDNO:19或其互补序列的位置137。
96.根据权利要求91所述的方法，其中所述测定包括对所述cDNA分子的至少一部分进行测序，其中所述经测序部分在对应于以下各者的位置处包含胸腺嘧啶：根据SEQ ID NO:32或其互补序列的位置428；根据SEQ ID NO:33或其互补序列的位置217；或根据SEQID NO:34或其互补序列的位置137。
97.根据权利要求90所述的方法，其中所述测定包括：
a)使所述样品与引物接触，所述引物与接近对应于根据SEQ IDNO:2的位置427的位置的所述PCSK9基因组核酸分子的核苷酸序列的一部分杂交；
b)将所述引物至少延伸通过对应于根据SEQ ID NO:2的位置427的位置的所述PSCK9基因组核酸分子的核苷酸序列；以及
c)确定所述引物的延伸产物是否在对应于根据SEQ ID NO:2的位置427的位置处包含胸腺嘧啶。
98.根据权利要求91所述的方法，其中所述测定包括：
a)使所述生物样品与引物接触，所述引物与接近对应于根据SEQ ID NO:4的位置2,269的位置的所述LDLR基因组核酸分子的核苷酸序列的一部分杂交；
b)将所述引物至少延伸通过对应于根据SEQ ID NO:4的位置2,269的位置的所述LDLR基因组核酸分子的核苷酸序列；以及
c)确定所述引物的延伸产物是否在对应于根据SEQ ID NO:4的位置2,269的位置处包含胸腺嘧啶。
99.根据权利要求90所述的方法，其中所述测定包括：
a)使所述样品与同所述PCSK9 mRNA分子的核苷酸序列的一部分杂交的引物接触，所述部分接近对应于以下各者的位置：根据SEQID NO:17的位置428、根据SEQ ID NO:18的位置217或根据SEQ IDNO:19的位置137；
b)将所述引物至少延伸通过对应于以下各者的所述PCSK9mRNA分子的核苷酸序列的位置：根据SEQ ID NO:17的位置428、根据SEQ ID NO:18的位置217或根据SEQ ID NO:19的位置137；以及
c)确定所述引物的延伸产物是否在对应于以下各者的位置处包含尿嘧啶：根据SEQ IDNO:17的位置428、根据SEQ ID NO:18的位置217或根据SEQ ID NO:19的位置137。
100.根据权利要求90所述的方法，其中所述测定包括：
a)使所述样品与同所述PCSK9 cDNA分子的核苷酸序列的一部分杂交的引物接触，所述部分接近对应于以下各者的位置：根据SEQID NO:32的位置428、根据SEQ ID NO:33的位置217或根据SEQ IDNO:34的位置137；
b)将所述引物至少延伸通过对应于以下各者的所述PCSK9cDNA分子的核苷酸序列的位置：根据SEQ ID NO:32的位置428、根据SEQ ID NO:33的位置217或根据SEQ ID NO:34的位置137；以及
c)确定所述引物的延伸产物是否在对应于以下各者的位置处包含胸腺嘧啶：根据SEQID NO:32的位置428、根据SEQ ID NO:33的位置217或根据SEQ ID NO:34的位置137。
101.根据权利要求93至100中任一项所述的方法，其中所述测定包括对所述整个核酸分子进行测序。
102.根据权利要求90所述的方法，其中所述测定包括：
a)扩增编码所述PCSK多肽的所述基因组核酸分子的至少一部分，其中所述部分在对应于根据SEQ ID NO:2或其互补序列的位置427的位置处包含胸腺嘧啶；
b)用可检测标记来标记所述经扩增核酸分子；
c)使所述经标记核酸分子与包含改变特异性探针的支持物接触，其中所述改变特异性探针包含在严格条件下与所述经扩增核酸分子的核酸序列杂交的核苷酸序列，所述核酸序列在对应于根据SEQID NO:2或其互补序列的位置427的位置处包含胸腺嘧啶；以及
d)检测所述可检测标记。
103.根据权利要求91所述的方法，其中所述测定包括：
a)扩增编码所述LDLR多肽的所述核酸分子的至少一部分，其中所述部分在对应于根据SEQ ID NO:4或其互补序列的位置2,269的位置处包含胸腺嘧啶；
b)用可检测标记来标记所述经扩增核酸分子；
c)使所述经标记核酸分子与包含改变特异性探针的支持物接触，其中所述改变特异性探针包含在严格条件下与所述经扩增核酸分子的核酸序列杂交的核苷酸序列，所述核酸序列在对应于根据SEQID NO:4或其互补序列的位置2,269的位置处包含胸腺嘧啶；以及
d)检测所述可检测标记。
104.根据权利要求90所述的方法，其中所述测定包括：
a)扩增编码所述PCSK9多肽的所述mRNA分子的至少一部分，其中所述部分在对应于以下各者的位置处包含尿嘧啶：根据SEQ IDNO:17或其互补序列的位置428；根据SEQ ID NO:18或其互补序列的位置217；或根据SEQ ID NO:19或其互补序列的位置137；
b)用可检测标记来标记所述经扩增核酸分子；
c)使所述经标记核酸分子与包含改变特异性探针的支持物接触，其中所述改变特异性探针包含在严格条件下与所述经扩增核酸分子的核酸序列杂交的核苷酸序列，所述核酸序列在对应于以下各者的位置处包含尿嘧啶：根据SEQ ID NO:17或其互补序列的位置428；根据SEQ ID NO:18或其互补序列的位置217；或根据SEQ ID NO:19或其互补序列的位置137；以及
d)检测所述可检测标记。
105.根据权利要求90所述的方法，其中所述测定包括：
a)扩增编码所述PCSK9多肽的所述cDNA分子的至少一部分，其中所述部分在对应于以下各者的位置处包含胸腺嘧啶：根据SEQID NO:32或其互补序列的位置428；根据SEQ IDNO:33或其互补序列的位置217；或根据SEQ ID NO:34或其互补序列的位置137；
b)用可检测标记来标记所述经扩增核酸分子；
c)使所述经标记核酸分子与包含改变特异性探针的支持物接触，其中所述改变特异性探针包含在严格条件下与所述经扩增核酸分子的核酸序列杂交的核苷酸序列，所述核酸序列在对应于以下各者的位置处包含胸腺嘧啶：根据SEQ ID NO:32或其互补序列的位置428；根据SEQ ID NO:33或其互补序列的位置217；或根据SEQ ID NO:34或其互补序列的位置137；以及
d)检测所述可检测标记。
106.根据权利要求105所述的方法，其中所述样品中的所述核酸分子为mRNA，并且在所述扩增步骤之前将所述mRNA逆转录成cDNA。
107.根据权利要求90所述的方法，其中所述测定包括：
使所述生物样品中的所述基因组核酸分子与包含可检测标记的改变特异性探针接触，其中所述改变特异性探针包含核苷酸序列，所述核苷酸序列在严格条件下与在对应于根据SEQ ID NO:2或其互补序列的位置427的位置处包含胸腺嘧啶的所述经扩增核酸分子的核苷酸序列杂交；
检测所述可检测标记。
108.根据权利要求91所述的方法，其中所述测定包括：
使所述生物样品中的所述基因组核酸分子与包含可检测标记的改变特异性探针接触，其中所述改变特异性探针包含核苷酸序列，所述核苷酸序列在严格条件下与在对应于根据SEQ ID NO:4或其互补序列的位置2,269的位置处包含胸腺嘧啶的所述经扩增核酸分子的核苷酸序列杂交；以及
检测所述可检测标记。
109.根据权利要求90所述的方法，其中所述测定包括：
使所述mRNA分子与包含可检测标记的改变特异性探针接触，其中所述改变特异性探针包含核苷酸序列，所述核苷酸序列在严格条件下与在对应于以下各者的位置处包含尿嘧啶的所述经扩增核酸分子的核酸序列杂交：根据SEQ ID NO:17或其互补序列的位置428；根据SEQ ID NO:18或其互补序列的位置217；或根据SEQ ID NO:19或其互补序列的位置137；以及
检测所述可检测标记。
110.根据权利要求90所述的方法，其中所述测定包括：
使所述生物样品中由mRNA分子产生的所述cDNA分子与包含可检测标记的改变特异性探针接触，其中所述改变特异性探针包含核苷酸序列，所述核苷酸序列在严格条件下与在对应于以下各者的位置处包含胸腺嘧啶的所述经扩增核酸分子的核苷酸序列杂交：根据SEQID NO:32或其互补序列的位置428；根据SEQ ID NO:33或其互补序列的位置217；或根据SEQ ID NO:34或其互补序列的位置137；以及
检测所述可检测标记。
111.根据权利要求90至110中任一项所述的方法，其中所述核酸分子存在于从所述受试者获得的细胞内。
112.一种检测前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/Kexin 9型(PCSK9)Arg46Leu变体多肽的存在的方法，所述方法包括对从受试者获得的样品进行测定以确定所述样品中的PCSK9蛋白是否在对应于根据SEQ ID NO:42的位置46的位置处包含亮氨酸。
113.根据权利要求112所述的方法，其中所述测定包括对所述多肽进行测序。
114.根据权利要求112所述的方法，其中所述测定为免疫测定。
115.一种治疗或抑制败血症、全身炎症反应综合征(SIRS)、败血性休克和/或多器官功能障碍综合征(MODS)的治疗剂，用于治疗受试者的败血症、SIRS、败血性休克和/MODS，所述受试者具有：
具有编码前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/Kexin 9型(PCSK9)多肽的核苷酸序列的基因组核酸分子，其中所述核苷酸序列在对应于根据SEQ ID NO:2或其互补序列的位置427的位置处包含胸腺嘧啶；和/或具有编码低密度脂蛋白受体(LDLR)多肽的核苷酸序列的基因组核酸分子，其中所述核苷酸序列在对应于根据SEQ ID NO:4或其互补序列的位置2,269的位置处包含胸腺嘧啶；
具有编码PCSK9多肽的核苷酸序列的mRNA分子，其中所述核苷酸序列在对应于以下各者的位置处包含尿嘧啶：根据SEQ IDNO:17或其互补序列的位置428；根据SEQ ID NO:18或其互补序列的位置217；或根据SEQ ID NO:19或其互补序列的位置137；或
具有编码PCSK9多肽的核苷酸序列的cDNA分子，其中所述核苷酸序列在对应于以下各者的位置处包含胸腺嘧啶：根据SEQ IDNO:32或其互补序列的位置428；根据SEQ ID NO:33或其互补序列的位置217；或根据SEQ ID NO:34或其互补序列的位置137。
116.一种前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/Kexin 9型(PCSK9)抑制剂和/或低密度脂蛋白受体(LDLR)激动剂，用于治疗受试者的败血症、全身炎症反应综合征(SIRS)、感染性休克和/或多器官功能障碍综合征(MODS)，所述受试者：
a)为PCSK9和/或LDLR基因组核酸分子、PCSK9和/或LDLRmRNA分子或PCSK9和/或LDLRcDNA分子的参考；或
b)对以下各者呈杂合：
i)具有编码PCSK9多肽的核苷酸序列的基因组核酸分子，其中所述核苷酸序列在对应于根据SEQ ID NO:2的位置427的位置处包含胸腺嘧啶；和/或具有编码LDLR多肽的核苷酸序列的基因组核酸分子，其中所述核苷酸序列在对应于根据SEQ ID NO:4的位置2,269的位置处包含胸腺嘧啶；
具有编码PCSK9多肽的核苷酸序列的mRNA分子，其中所述核苷酸序列在对应于以下各者的位置处包含尿嘧啶：根据SEQ IDNO:17或其互补序列的位置428；根据SEQ ID NO:18或其互补序列的位置217；或根据SEQ ID NO:19或其互补序列的位置137；或
具有编码PCSK9多肽的核苷酸序列的cDNA分子，其中所述核苷酸序列在对应于以下各者的位置处包含胸腺嘧啶：根据SEQ IDNO:32或其互补序列的位置428；根据SEQ ID NO:33或其互补序列的位置217；或根据SEQ ID NO:34或其互补序列的位置137。
117.根据权利要求116所述的PCSK9抑制剂，其为与PCSK9mRNA杂交的反义核酸分子、小干扰RNA(siRNA)或短发夹RNA(shRNA)。
118.根据权利要求116所述的PCSK9抑制剂，所述抑制剂包含Cas蛋白和与PCSK9基因组核酸分子内的gRNA识别序列杂交的引导RNA(gRNA)。
119.根据权利要求118所述的PCSK9抑制剂，其中所述Cas蛋白为Cas9或Cpf1。
120.根据权利要求118或权利要求119所述的PCSK9抑制剂，其中所述gRNA识别序列包括或接近根据SEQ ID NO:1的位置427。
121.根据权利要求120或权利要求121所述的PCSK9抑制剂，其中所述gRNA识别序列位于距对应于根据SEQ ID NO:1的位置427的位置约1000、约500、约400、约300、约200、约100、约50、约45、约40、约35、约30、约25、约20、约15、约10或约5个核苷酸处。
122.根据权利要求118所述的LDLR激动剂，所述LDLR激动剂为与LDLR mRNA分子杂交的反义核酸分子、siRNA或shRNA。
123.根据权利要求116所述的LDLR激动剂，所述LDLR激动剂包含Cas蛋白和与LDLR基因组核酸分子内的gRNA识别序列杂交的gRNA。
124.根据权利要求123所述的LDLR激动剂，其中所述Cas蛋白为Cas9或Cpf1。
125.根据权利要求123或权利要求124所述的LDLR激动剂，其中所述gRNA识别序列包括或接近根据SEQ ID NO:3的位置2,269。
126.根据权利要求123或权利要求124所述的LDLR激动剂，其中所述gRNA识别序列位于距对应于根据SEQ ID NO:3的位置2,269的位置约1000、约500、约400、约300、约200、约100、约50、约45、约40、约35、约30、约25、约20、约15、约10或约5个核苷酸处。
127.根据权利要求118至126中任一项所述的PCSK9抑制剂或LDLR激动剂，其中前间区序列邻近基序(PAM)序列在所述gRNA识别序列下游约2至约6个核苷酸处。
128.根据权利要求118至127中任一项所述的PCSK9抑制剂或LDLR激动剂，其中所述gRNA包含约17至约23个核苷酸。
129.根据权利要求118至121中任一项所述的PCSK9抑制剂，其中所述gRNA识别序列包含根据SEQ ID NO:43-68中任一者的核苷酸序列。
130.根据权利要求122至126中任一项所述的LDLR激动剂，其中所述gRNA识别序列包含根据SEQ ID NO:69-89中任一者的核苷酸序列。
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EP2849788B1 (en) * 2012-05-17 2018-01-03 Cyon Therapeutics Inc. Proprotein convertase subtilisin kexin 9 (pcsk9) inhibitors for use in treating sepsis and septic shock
US10323076B2 (en) * 2013-10-03 2019-06-18 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding low density lipoprotein receptor
CA3035875A1 (en) * 2016-09-20 2018-03-29 Aarhus Universitet Compounds for treatment of lipoprotein metabolism disorders
WO2020010186A1 (en) * 2018-07-06 2020-01-09 Derek Klarin Pcsk9 variants
CN113166101A (zh) * 2018-11-27 2021-07-23 诺华股份有限公司 作为治疗代谢障碍的蛋白质原转换酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型（PCSK9）抑制剂的环状五聚体化合物

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