JP2002355069A - 新規な遺伝的多型による慢性関節リウマチの検査方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 新規な遺伝的多型による慢性関節リウマチの
検査方法の提供。 【解決手段】 以下の(a)から(c)、すなわち(a) 特定の
配列で表される塩基配列上の第16433番目の塩基または
その相補鎖上の対応する塩基、(b) 特定の配列で表され
る塩基配列上の第18366番目の塩基またはその相補鎖上
の対応する塩基、及び(c) 特定の配列で表される塩基配
列上の第19048番目の塩基またはその相補鎖上の対応す
る塩基のいずれかに記載の塩基の多型を検出することを
特徴とする慢性関節リウマチの検査方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、塩基配列多型を検
出することを特徴とする慢性関節リウマチの検査方法、
該検査方法に使用されるDNAプライマー及びDNAプロー
ブ、並びに該DNAプライマー及び／又はDNAプローブを含
む慢性関節リウマチの検査試薬又検査キットに関する。

【０００２】

【従来の技術】慢性関節リウマチ（RA；rheumatoid art
hritis）は、関節滑膜細胞の増殖、関節、軟骨、骨の破
壊を伴う進行性の慢性炎症性疾患で、全身性エリテマト
ーデスと共に代表的な全身性自己免疫疾患である。RAの
病態に関しては、昨今の分子生物学的手法の進歩により
サイトカインカスケード等の免疫学的側面をはじめとし
た理解が飛躍的に進んだが、根源的な病因に関しては、
いくつかの状況証拠が得られてはいるものの未だ直接に
全体像を解明するには至っていない。しかし、RAには遺
伝性が存在することが、これまでの疫学データから示唆
されている。また、この遺伝性は単一の遺伝子によるメ
ンデル遺伝性ではなく、複数の遺伝子による非メンデル
遺伝性であると考えられている。

【０００３】RAの疾患感受性を規定する候補遺伝子とし
てこれまで唯一広く認められているのは、HLAクラスII
領域に存在するHLA-DR遺伝子である。これまでにHLA-DR
遺伝子とRAとの相関が世界中の多くの民族で報告されて
いる。近年、DR抗原を構成する分子で最も多型性の高い
部位のアミノ酸ドメインをコードするHLA-DRB1遺伝子を
DNAレベルでタイピングできるようになったことで、血
清学的には同じDR4でも、塩基配列の違いからさらに細
分化されたサブタイプへの分類が可能となった。この方
法によって、日本人ではDRB1*0405や*0410が、欧米人で
はDRB1*0401や*0410が相関することが明らかとなった[W
inchester RJ：The molecular basis of susceptibilit
y to rheumatoid arthritis．Adv Immunol．56：389-46
6，(1994)]。

【０００４】ところで、最近、複数の遺伝子によって引
き起こされる多遺伝子性疾患の疾患感受性遺伝子を一塩
基置換多型（SNP:single nucleotide polymorphism）を
用いて探索する方法が注目されている。SNPは、ゲノム
上に300〜500塩基対に１つの頻度で存在し、マイクロサ
テライトマーカー多型の数百倍という最も高い頻度を示
し、「ありふれた病気（common diseases）」の疾患感
受性遺伝子の同定に強力な効果を発揮すると期待されて
いる。「ありふれた病気」とは、糖尿病、高血圧、痛
風、高脂血症、動脈硬化、精神分裂病などの大部分の
「生活習慣病」であり、前記RAもその一つとされる。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、塩基配列多
型を検出することを特徴とする慢性関節リウマチの検査
方法、該検査方法に使用されるDNAプライマー及びDNAプ
ローブ、並びに該DNAプライマー及び／又はDNAプローブ
を含む慢性関節リウマチの検査試薬又検査キットを提供
することを目的とする。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するため鋭意研究を行った結果、RAの発症に有意
に相関している遺伝的多型、特に一塩基置換多型（SNP:
single nucleotide polymorphism）を見出し、当該多型
を指標とするRAの検査方法を確立することに成功し、本
発明を完成するに至った。

【０００７】すなわち、本発明は、以下の(a)から(c)の
いずれかに記載の塩基の多型を検出することを特徴とす
る慢性関節リウマチの検査方法である。 (a) 配列番号１で表される塩基配列上の第16433番目の
塩基またはその相補鎖上の対応する塩基 (b) 配列番号１で表される塩基配列上の第18366番目の
塩基またはその相補鎖上の対応する塩基 (c) 配列番号１で表される塩基配列上の第19048番目の
塩基またはその相補鎖上の対応する塩基

【０００８】さらに、本発明は、以下の(a)から(c)のい
ずれかに記載のDNAプライマーである。 (a) 配列番号１で表される塩基配列からなるDNAまたは
その相補鎖にハイブリダイズし、かつ配列番号１で表さ
れる塩基配列上の第16433番目の塩基またはその相補鎖
の対応する塩基を挟みこむように設計されたDNAプライ
マー (b) 配列番号１で表される塩基配列からなるDNAまたは
その相補鎖にハイブリダイズし、かつ配列番号１で表さ
れる塩基配列上の第18366番目の塩基またはその相補鎖
の対応する塩基を挟みこむように設計されたDNAプライ
マー (c) 配列番号１で表される塩基配列からなるDNAまたは
その相補鎖にハイブリダイズし、かつ配列番号１で表さ
れる塩基配列上の第19048番目の塩基またはその相補鎖
の対応する塩基を挟みこむように設計されたDNAプライ
マー

【０００９】さらに、本発明は、以下の(a)から(c)のい
ずれかに記載の塩基を含む領域にハイブリダイズするDN
Aプローブである。 (a) 配列番号１で表される塩基配列または該塩基配列上
の第16433番目の塩基が他の塩基に置換された塩基配列
からなるDNAの第16433番目の塩基 (b) 配列番号１で表される塩基配列または該塩基配列上
の第18366番目の塩基が他の塩基に置換された塩基配列
からなるDNAの第18366番目の塩基 (c) 配列番号１で表される塩基配列または該塩基配列上
の第19048番目の塩基が他の塩基に置換された塩基配列
からなるDNAの第19048番目の塩基

【００１０】さらに、本発明は、前記DNAプライマー及
び／又は前記DNAプローブを含む慢性関節リウマチの検
査試薬である。さらに、本発明は、前記DNAプライマー
及び／又は前記DNAプローブを含む慢性関節リウマチの
検査キットである。

【００１１】さらに、本発明は、以下の(a)から(c)のい
ずれかに記載の塩基を含む領域にハイブリダイズするオ
リゴヌクレオチドである。 (a) 配列番号１で表される塩基配列または該塩基配列上
の第16433番目の塩基が他の塩基に置換された塩基配列
からなるDNAの第16433番目の塩基 (b) 配列番号１で表される塩基配列または該塩基配列上
の第18366番目の塩基が他の塩基に置換された塩基配列
からなるDNAの第18366番目の塩基 (c) 配列番号１で表される塩基配列または該塩基配列上
の第19048番目の塩基が他の塩基に置換された塩基配列
からなるDNAの第19048番目の塩基

【００１２】さらに、本発明は、以下の(a)から(c)のい
ずれかに記載のDNAである。 (a) 配列番号１で表される塩基配列または該塩基配列上
の第16433番目の塩基が他の塩基に置換された塩基配列
からなるDNAにおいて、該第16433番目の塩基を含む塩基
配列からなるDNA (b) 配列番号１で表される塩基配列または該塩基配列上
の第18366番目の塩基が他の塩基に置換された塩基配列
からなるDNAにおいて、該第18366番目の塩基を含む塩基
配列からなるDNA (c) 配列番号１で表される塩基配列または該塩基配列上
の第19048番目の塩基が他の塩基に置換された塩基配列
からなるDNAにおいて、該第19048番目の塩基を含む塩基
配列からなるDNA 以下、本発明を詳細に説明する。

【００１３】

【発明の実施の形態】本発明の慢性関節リウマチ検査方
法は、ヒト第６染色体上のHLAクラスIII領域に存在する
IkBL遺伝子領域及びATP6G遺伝子領域の多型を検出する
ことを特徴とする方法である。当該遺伝的多型は、以下
のようにして同定され、慢性関節リウマチの検査に応用
することができる。

【００１４】１. 慢性関節リウマチ患者に特異的な遺
伝的多型の同定 遺伝的多型の一つであるSNPとは、集団内で１％以上の
頻度で出現する、塩基配列上の単一塩基の置換、挿入ま
たは欠失による多型をいう。SNPは、ゲノム上に300〜50
0bpに１つの割合で存在し、マイクロサテライトの出現
頻度（数十〜数百kbpに一つ）の数百倍の高頻度を示
す。ゲノム上に広く高密度に分布するため、疾患の有
無、人種及び個人により異なるため、疾患感受性、人種
差及び個人差を検出するための、有益なゲノムマーカー
となり得る。

【００１５】慢性関節リウマチと相関のあるSNPの同定
は以下のようにして行うことができる。すでにマイクロ
サテライトマーカーを用いた相関解析により、慢性関節
リウマチの候補領域が見いだされている。その候補領域
にはIkBLならびにATP6G遺伝子が存在している。それぞ
れの遺伝子領域を健常者集団および慢性関節リウマチ患
者集団を対象としてシークエンシングすることにより、
SNPを検出する。検出されたSNPの対立遺伝子頻度を算出
し、患者集団において有意に増加している対立遺伝子を
見いだすことにより、慢性関節リウマチと相関するSNP
を同定する。ATP6G遺伝子は、具体的にはvacuolar ATPa
se Gサブユニットと相同性のあるESTクローン(アクセッ
ション番号 AA399356, AA401769)として公開されたもの
である[A New Member of the Ig Superfamily and a V-
ATPase G Subunit Are Among the Predicted Products
of Novel Genes Close to the TNF Locus in the Human
MHC. The American Association of Immunologists, 19
99, 162:4745-4754]。

【００１６】本発明において、ヒト第６染色体のHLAク
ラスIII領域（配列番号１及び２）に存在するIkBL遺伝
子及びATP6G遺伝子上に慢性関節リウマチの発症と相関
性のあるSNPが見出された。すなわち、配列番号１で表
される塩基配列上の第16433番目の塩基（これは配列番
号３で表される塩基配列上の第208番目の塩基に相当す
る）、第18366番目の塩基（これは配列番号４で表され
る塩基配列上の第519番目の塩基に相当する）及び第190
48番目の塩基（これは配列番号４で表される塩基配列上
の第1201番目の塩基に相当する）が慢性関節リウマチの
発症と相関性を有することが判明した。本発明において
見出された各SNPのHLAクラスIII領域上での位置を図１
に模式的に示した。具体的には、前記第16433番目の塩
基チミンのアデニンへの置換、前記第18366番目の塩基
シトシンのチミンへの置換、前記第19048番目の塩基グ
アニンのシトシンへの置換によって、慢性関節リウマチ
に罹患する確率が高くなることが判明した。従って、こ
れらの各位置の塩基又は相補鎖上の対応する塩基の種類
を指標として、慢性関節リウマチの検査を行うことがで
きる。

【００１７】２. 遺伝的多型を指標とする慢性関節リ
ウマチの検査方法 上記１において検出された遺伝的多型を指標とした慢性
関節リウマチの検査は、例えば、被検者由来のゲノムDN
Aについて、多型部位の塩基配列の解析、多型部位
に存在する塩基の種類に依存して変化するDNA試料の物
理化学的性質の差や制限酵素サイトの相違を利用する方
法（例えば、多型部位を含むDNA試料のゲル電気泳動や
キャピラリー電気泳動等の各種電気泳動手段等における
挙動の差を利用する方法）、当該多型部位の検出に適
当な検出用プローブを利用する方法、及び質量分析法
を応用した方法等によって好適に実施することができ
る。しかし、前記方法以外にも、本発明によって明らか
にされた前記SNPを検出するものである限り、その手法
等には何等の限定もなく、公知の各種の方法を広く採用
することができる。本発明によって検出すべきSNPが明
らかにされ、これが特定されている以上、その検出のた
めの手法等は、本明細書の開示に従って当業者に適宜容
易に採用できる。

【００１８】なお、本発明における慢性関節リウマチの
検査方法には、既に慢性関節リウマチの症状を発現して
いる患者の検査及び、未だ症状を発現していない被験者
が慢性関節リウマチにかかりやすいか否かを判断するた
めに行う検査等が含まれる。本発明の検査方法では、被
検者から検出した多型が、慢性関節リウマチ患者におい
て有意に頻度の高い多型である場合、被験者は慢性関節
リウマチに罹患する危険性が高いと判断され、そうでな
い場合には、被験者は慢性関節リウマチに罹患する危険
性が低いと判断される。

【００１９】(1) 慢性関節リウマチ検査用プライマー及
びプローブ 本発明の慢性関節リウマチ検査には、前記遺伝的多型を
検出するために、プライマー及び／又はプローブが使用
され得る。本発明の検査法に用いられるプライマーとし
ては、配列番号１塩基配列からなるDNAまたはその相補
鎖にハイブリダイズし、かつ、標的多型部位を挟み込む
ように設計されたプライマーであることが必要である。
「挟み込むように設計する」とは、プライマーを用いて
DNA合成又は増幅を行ったときに、当該標的多型部位が
増幅又は合成された断片中に含まれるように（存在位置
は問わない）設計することを意味する。本発明の検査に
用いるプライマーは、通常、10mer〜100merであり、好
ましくは15mer〜40mer、さらに好ましくは18mer〜30mer
である。また、当該プライマーによって増幅されるDNA
領域の長さは、50bp〜5,000bp、好ましくは100bp〜1,50
0bp、さらに好ましくは200bp〜400bpである。なお、プ
ライマーの鋳型DNAへのハイブリダイゼーションは、実
施例に記載の条件で行うことができる。プライマーは、
相補的な塩基対結合を形成できること、そしてその3'末
端において相補鎖合成の起点となる-OH基を与えること
の２つの条件を満たしている限り、プライマーを構成す
る主鎖はホスホジエステル結合によるもの（例えば、DN
A）に限定されない。たとえばリン(Ｐ)ではなく硫黄
(Ｓ)をバックボーンとしたホスホチオエート体やペプチ
ド結合に基づくペプチド核酸からなるものであることも
できる。また、塩基は、相補的な塩基対結合を可能とす
るものであれば良い。天然においては、アデニン、グア
ニン、シトシン、チミン及びウラシルの５種類により構
成されるが、たとえばブロモデオキシウリジン(bromode
oxyuridine)といった類似体であることもできる。

【００２０】発明はまた、上記多型部位を含む領域にハ
イブリダイズするオリゴヌクレオチドを提供する。ここ
でいう多型部位を含む領域とは多型部位から1000bp以
内、好ましくは100bp以内、さらに好ましくは30bp以内
である。このようなオリゴヌクレオチドは、好ましく
は、上記本発明のDNAの多型部位を含む領域に特異的に
ハイブリダイズするものである。ここで「特異的」と
は、上記本発明のDNAの多型部位を含む領域にハイブリ
ダイズし、他の領域にハイブリダイズしないことを意味
する。このようなハイブリダイゼーションの条件は、当
業者であれば適宜選択することができる。ハイブリダイ
ゼーションの条件としては、例えば、低ストリンジェン
トば条件が挙げられる。低ストリンジェントな条件と
は、ハイブリダイゼーション後の洗浄において、例えば
42℃、5×SSC、0.1%SDSの条件であり、好ましくは50
℃、2×SSC、0.1%SDSの条件である。より好ましいハイ
ブリダイゼーションの条件としては、高ストリンジェン
トな条件が挙げられる。高ストリンジェントな条件と
は、例えば65℃、0.1×SSC、0.1%SDSである。但し、ハ
イブリダイゼーションのストリンジェンシーに影響する
要素としては温度や塩濃度など複数の要素が考えられ、
当業者であればこれらの要素を適宜選択することで、同
様のストリンジェンシーを実現することが可能である。
本発明のオリゴヌクレオチドは、上記多型部位を含むDN
A領域にハイブリダイズする限りその鎖長に特に制限は
ないが、好ましくは10mer〜200merであり、さらに好ま
しくは15mer〜100merであり、さらに好ましくは15mer〜
30merのオリゴヌクレオチドである。本発明のオリゴヌ
クレオチドは、前記多型を検出するためのプローブとし
て、前記多型を含むDNAを精製するための吸着リガンド
として、さらには慢性関節リウマチ検査のためのDNAチ
ップ用プローブとして利用することができる。

【００２１】なお、上記プライマー及びプローブは当該
技術分野で公知の方法によって製造することができ、例
えば、DNAプライマー及びDNAプローブは、ホスホトリエ
チル法、ホスホジエステル法またはこれらの自動化され
た方法等を利用して、簡便にはDNA自動合成機等を利用
して本発明で開示する塩基配列に従って合成することが
できる。

【００２２】本発明はまた、慢性関節リウマチの検査に
用いるための、多型を含むDNAを提供する。本発明のDNA
には、配列番号１で表される塩基配列または該塩基配列
上の第16433番目の塩基が他の塩基に置換された塩基配
列からなるDNAで当該第16433番目の塩基を含む塩基配列
からなるDNA、配列番号１で表される塩基配列または該
塩基配列上の第18366番目の塩基が他の塩基に置換され
た塩基配列からなるDNAで当該第18366番目の塩基を含む
塩基配列からなるDNA、並びに配列番号１で表される塩
基配列または該塩基配列上の第19048番目の塩基が他の
塩基に置換された塩基配列からなるDNAで当該第19048番
目の塩基を含む塩基配列からなるDNAが含まれる。

【００２３】本発明のDNAは、上記多型部位を含む限り
その鎖長に制限はないが、好ましくは、上記多型部位を
含む10bp〜200bpのDNAであり、さらに好ましくは15bp〜
100bpであり、さらに好ましくは15bp〜30bpである。本
発明のDNAは、被験者由来のゲノムDNAの制限酵素処理
や、該ゲノムDNAを鋳型に上記本発明のプライマーDNAを
利用してポリメラーゼ連鎖反応を行うことにより得るこ
とができ、慢性関節リウマチの検査において上記多型を
検出する為の試料（遺伝子診断の為の試料）となる。ま
た、慢性関節リウマチの検査の為のDNAチップ（オリゴ
ヌクレオチドが固定された基板）に利用することも可能
である。

【００２４】上記のプライマー及び／又はプローブは、
慢性関節リウマチの検査試薬として、使用することがで
きる。さらに、これらの試薬を、パッケージングし、キ
ットとして供給することが可能もある。より具体的に
は、例えば、以下の構成要素を含むものが挙げられる。

【００２５】〔キットの構成要素〕 （Ａ） 以下の(a)から(c)のいずれかに記載のDNAプラ
イマー。 (a) 配列番号１で表される塩基配列からなるDNAまたは
その相補鎖にハイブリダイズし、かつ配列番号１で表さ
れる塩基配列上の第16433番目の塩基またはその相補鎖
の対応する塩基を挟みこむように設計されたDNAプライ
マー (b) 配列番号１で表される塩基配列からなるDNAまたは
その相補鎖にハイブリダイズし、かつ配列番号１で表さ
れる塩基配列上の第18366番目の塩基またはその相補鎖
の対応する塩基を挟みこむように設計されたDNAプライ
マー (c) 配列番号１で表される塩基配列からなるDNAまたは
その相補鎖にハイブリダイズし、かつ配列番号１で表さ
れる塩基配列上の第19048番目の塩基またはその相補鎖
の対応する塩基を挟みこむように設計されたDNAプライ
マー

【００２６】（Ｂ） 以下の(a)から(c)のいずれかに記
載の塩基を含む領域にハイブリダイズするDNAプロー
ブ。 (a) 配列番号１で表される塩基配列または該塩基配列上
の第16433番目の塩基が他の塩基に置換された塩基配列
からなるDNAの第16433番目の塩基 (b) 配列番号１で表される塩基配列または該塩基配列上
の第18366番目の塩基が他の塩基に置換された塩基配列
からなるDNAの第18366番目の塩基 (c) 配列番号１で表される塩基配列または該塩基配列上
の第19048番目の塩基が他の塩基に置換された塩基配列
からなるDNAの第19048番目の塩基 上記キットには、必要に応じて、さらに酵素反応に好適
な条件を与える緩衝液、合成反応生成物の検出のために
必要な試薬類等を加えることが可能である。

【００２７】(2) 多型部位の塩基配列の解析に基づく検
査方法 本発明の検査方法の一つの態様は、被験者の標的多型部
位を含む遺伝子領域の塩基配列を直接決定する方法であ
る。具体的には、(a)被験者からDNA試料を調製する工
程、(b)プライマーDNAを用いて被験者由来のDNAを増幅
する工程、及び(c)増幅したDNAの塩基配列を決定する工
程、を含む方法である。この方法においては、まず、被
験者からDNA試料を調製する。DNA試料の調製は、例え
ば、被験者から採取した末梢血白血球からQIAmpDNA blo
od kit(QIAGEN社)を用いて行うことが可能である。次い
で、標的多型部位を増幅し得るプライマーを設計し、こ
れを用いて、調製したDNA試料を鋳型にポリメラーゼ連
鎖反応（PCR）を行う。次いで、これにより得られたPCR
産物の塩基配列を決定する。塩基配列の決定は、上記PC
Rに用いたプライマー対のうちいずれか一方をシークエ
ンシングプライマーとして利用して行うと好適である。
塩基配列の決定の結果、検出された多型が、慢性関節リ
ウマチの患者型であれば、被験者は、慢性関節リウマチ
の危険があると判定される。

【００２８】(3) 多型部位を含むDNA試料の物理化学的
性質の差を利用する検査方法 さらに本発明の他の態様としては、(a)被験者からDNA試
料を調製する工程、(b)プライマーDNAを用いて被験者由
来のDNAを増幅する工程、及び(c)増幅したDNAを一本鎖
に解離させる工程、(d)解離させた一本鎖DNAを非変性ゲ
ル上で分離する工程、(e)分離した一本鎖DNAのゲル上で
の移動度を健常者の対照と比較する工程、を含む方法で
ある。このような方法として、PCR-SSCP(single-strand
conformation polymorphism、一本鎖高次構造多型)法
[Cloning and polymerase chain reactoin-single stra
nd conformation polymorphism analysis of anonymous
Alu repeats on chromosome11. Genomics. 1992 Jan
1; 12(1):139-146.、 Detection of p53 gene mutation
in human brain tumors by single-strand conformati
on polymorphism analysis of polymerase chain react
ion products. Oncogene. 1991 Aug 1; 6(8):1313-131
8.、 Multiple fluorescence-based PCR-SSCP analysis
with postlabeling., PCR Methods Appl. 1995 Apr 1;
4(5):275-282]が挙げられる。この方法は操作が比較的
簡便であり、また試料の量も少なくてすむなどの利点を
有している。

【００２９】原理は以下の通りである。二本鎖DNA断片
を一本鎖に解離すると、各鎖はその塩基配列に依存した
独自の高次構造を形成する。この解離したDNA鎖を変性
剤を含まないポリアクリルアミドゲル中で電気泳動する
と、それぞれの高次構造の差に応じて、相補的な同じ鎖
長の一本鎖DNAが異なる位置に移動する。一塩基の置換
によってもこの一本鎖DNAの高次構造は変化し、ポリア
クリルアミドゲル電気泳動において異なる移動度を示
す。従って、この移動度の変化を検出することによりDN
A断片に存在する多型（SNP）を検出することができる。

【００３０】具体的には、まず、標的多型部位を含む領
域をPCR法などによって増幅する。増幅される範囲とし
ては、100〜600bp程度の長さが好ましい。PCR反応の条
件反応は、例えば、実施例に記載の条件で行うことがで
きる。PCRによる遺伝子断片増幅の際、標識したプライ
マーを用いるか、あるいはPCR反応液に標識した基質塩
基を加えてPCRを行うことによって合成されるDNA断片を
標識する。標識には³²Pなどのアイソトープ、蛍光色
素、ビオチン等を用いることができる。こうして得られ
た標識されたDNA断片を熱を加えることなどにより変性
し、尿素などの変性剤を含まないポリアクリルアミドゲ
ルによって電気泳動を行う。この際、ゲルに適量（5か
ら10%程度）のグリセロールを添加することにより、DNA
断片の分離の条件を改善することができる。また、電気
泳動は通常室温（20から25℃）で行い、好ましい分離が
得られないときには４℃〜30℃までの温度で検討を行
う。電気泳動後、DNA断片の移動度を、Ｘ線フィルムを
用いたオートラジオグラフィーや、蛍光を検出するスキ
ャナー等で検出し、解析する。また、標識したDNAを使
わない場合においても、電気泳動後のゲルをエチジウム
ブロマイド等によって染色することによって、バンドを
検出することができる。

【００３１】(4) 多型部位検出用プローブを利用する検
査方法 多型部位検出用プローブを利用する検査方法として、DN
Aチップ（DNAマイクロアレイ）を用いた検査方法が挙げ
られる[ポストゲノム時代の実験講座１ ゲノム機能研究
プロトコール,140-143,羊土社、 Wang,D.G. et al, : S
cience, 280 :1077-1082, 1998]。具体的には、(a)被験
者からDNA試料を調製する工程、(b)プライマーDNAを用
いて被験者由来のDNAを増幅する工程、及び(c)増幅した
DNAをDNAチップ上のオリゴプローブにハイブリダイズさ
せる工程、を含む方法である。

【００３２】この方法においてはまず、被験者からDNA
試料を調製する。DNA試料の調製は例えば、被験者から
採取した末梢血白血球からQIAmpDNA blood kit(QIAGEN
社)を用いて行うことが可能である。次いで、標的部位
を増幅し得るプライマーを用いて、調製したDNA試料を
鋳型にポリメラーゼ連鎖反応（PCR）を行う。その後、P
CR産物を蛍光物質、ビオチン等の標識物質で標識し、標
識したPCR産物をDNAチップ上のオリゴプローブにハイブ
リダイズさせる。例えば、SNPを検出する際のDNAチップ
上のオリゴプローブとしては、１SNP（2パターン）につ
いて、SNP部位をオリゴプローブの中心にもつ配列、SNP
の前後４個目の塩基を中心にもつ配列、SNPの前後１個
目の塩基を中心にもつ配列、そしてそれらの各プローブ
に対して中央にミスマッチをもつネガティブコントロー
ルのプローブ等をもちいることができる。最後に、非特
異的な結合を洗浄して取り除いた後、ハイブリダイズし
た遺伝子を検出し、多型を検出することができる。

【００３３】(5) 質量分析法を応用した検査方法 本発明の検査方法の他の態様の一つは、MALDI-TOF(Matr
ix-assisted laser desorption ionization time-of -f
light mass spectrometry)質量分析を用いた方法である
[Philip Ross et al., Nat.Biotechnol 16, 1347-1351
(1998)]。具体的には、(a)被験者からDNA試料を調製す
る工程、(b)プライマーDNAを用いて被験者由来のDNAを
増幅する工程、及び(c)増幅したDNAをMALDI-TOF質量分
析法により測定する工程、を含む方法である。

【００３４】この方法においてはまず、被験者からDNA
試料を調製する。次いで、標的部位を増幅し得るプライ
マーを用いて、調製したDNA試料を鋳型にポリメラーゼ
連鎖反応（PCR）を行う。その後、PCR産物をマトリック
ス支援のもとにレーザー脱離イオン化し、飛行時間型質
量分析計で測定することにより、多型を検出できる。さ
らにMALDI-TOF質量分析法に、プライマー伸長反応(prim
er extension)法を組み合わせた方法もある[ポストゲノ
ム時代の実験講座１ ゲノム機能研究プロトコール,144-
149,羊土社、Lawrence A. Hoff et al., Genome Res 7,
378-388(1997)、Tang,K.et al: Proc.Natl.Acad.Sci.U
SA, 96:10016-10020,(1999)]。

【００３５】さらに本発明の検査方法の他の態様は、
(a)被験者からDNA試料を調製する工程、(b)プライマー
を用いてDNAを増幅する工程、(c)増幅したDNAを、DNA変
性剤の濃度が次第に高まるゲル上で分離する工程、(d)
分離したDNAのゲル上での移動度を対照と比較する工
程、を含む方法である。このような方法としては、変性
剤濃度勾配ゲル電気泳動法(denaturant gradient gel e
lectrophoresis:DGGE)が挙げられる[Erlich, ed., PCR
Technology, Principles and Applications for DNAAmp
lification, (W.H.Freeman and Co, New York, 1992),
Chapter7]。

【００３６】標的部位を含む領域をプライマーDNA等を
用いたPCR法などによって増幅し、これを尿素などの変
性剤の濃度が移動するに従って徐々に高くなっているポ
リアクリルアミドゲル中で電気泳動し、健常者と比較す
る。変異が存在する場合、より低い変性剤濃度位置でDN
A断片が一本鎖になり、極端に移動速度が遅くなるた
め、この移動度の差を検出することにより多型の存在を
検出することができる。

【００３７】なお、前記いずれの検査方法においても、
測定対象であるDNA試料は、ヒト由来のサンプルであ
り、これを含むものであれば特に限定なく、例えば、血
液、骨髄液、精液、腹腔液、尿等の体液；肝臓等の組織
細胞；毛髪等の体毛等を利用できる。ゲノムDNAは、こ
れらサンプルより常法に従い抽出、精製し、調製するこ
とができる。

【００３８】

【実施例】以下に、本発明の実施例を示して具体的に説
明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものでは
ない。 〔実施例１〕 慢性関節リウマチ患者及び健常人由来Ik
BL遺伝子及びATP6G遺伝子部分断片の増幅 (1) 血液サンプル 血液サンプルとして、慢性関節リウマチ(RA)患者（日本
人）の血液及び慢性関節リウマチの徴候のない健常人の
血液を使用した。慢性関節リウマチの罹患の有無は、リ
ウマトイド因子(rheumatoid factor) を検出する血清学
的検査を始め、各種検査によって診断した。

【００３９】(2) 染色体DNAの調製 上記(1)のRA患者及び健常人の末梢血よりゲノムDNAを以
下の方法（QIAamp DNAMini Kit, キアゲン社製）により
調製した。ヒト末梢血 200μl に Protease Kを 20 μ
l、Buffer AL を 200 μl添加後、強く撹拌し、56 ℃に
て 10 分間インキュベーションした。続いて 200 μl
のエタノールを加え撹拌し、スピンカラムに加えた。こ
のスピンカラムを6,000XG、1 分間遠心して、DNA を結
合させた。次に Buffer AW1 を 500 μl 加え、6,000X
G、1 分間遠心し、さらに Buffer AW2 を500 μl 加え2
0,000XG、3 分間遠心した。残存しているエタノールを
除去する目的で、Buffer を添加していない状態で20,00
0XG、1 分間遠心した。最後に Buffer AE を 200 μl
加え、室温にて 1 分間インキュベーションし、6,000X
G、1 分間遠心して目的の DNA を得た。

【００４０】(3) PCRによるIkBL遺伝子及びATP6G遺伝子
部分断片の増幅 本発明者らのマイクロサテライトマーカーを用いた研究
により、RA感受性遺伝子候補領域として絞りこまれたHL
AクラスIII領域に存在するIkBL遺伝子及びATP6G遺伝子
上の各部分断片を常法に従ってPCRにより増幅した。以
下に、RAの発症と相関性のあるSNPとして見出された塩
基を含む増幅断片であるアンプリコン１及びアンプリコ
ン２を増幅した場合に採用した条件を示した。

【００４１】表１及び表２には、アンプリコン１及びア
ンプリコン２を増幅するために使用したプライマーの、
HLAクラスIII領域の塩基配列を示した配列番号１上での
位置及び塩基配列を示した。

【００４２】

【表１】

【００４３】

【表２】

【００４４】上記プライマーを用い、(2)において調製
したゲノムDNAを鋳型としてPCRを行った。具体的には、
自動サーマルサイクラー9700(PE Biosystems Japan C
o.)を用い、dNTP(各2mM)2μl、ゲノムDNA(1ng/μg)１μ
l、10×バッファー(100mM Tris-HCl, pH8.3, 500mM KC
l, 15mM MgCl₂)、Fwプライマー(10pmol)、Rvプライマー
(10pmol)及び0.5U DNAポリメラーゼ(Ampli Taq Gold;PE
Biosystems Japan Co.)を含有する20μlの反応液中
で、最初に95℃に９分間保持することにより熱変性処理
を行った後、96℃、30秒間の変性、60℃、30秒間のアニ
ーリング及び72℃、１分間の伸長を１サイクルとする増
幅反応を37サイクル行い、最後に72℃で５分間の伸長反
応を行うことにより行った。

【００４５】〔実施例２〕 慢性関節リウマチと相関の
あるSNPの同定 実施例１において増幅されたDNA断片を精製後、DNAオー
トシークエンサー（3700型、PE Biosystems Japan C
o.）を使用して塩基配列を決定した。配列決定した増幅
断片のうちアンプリコン１（配列番号３）及びアンプリ
コン２（配列番号４）上に、表３に示した１〜3の3個の
患者集団で有意に増加しているアリルが存在するSNPが
見出された。なお、これらの表中で、OR値はオッズ比
を、x2値はchi-squareを、Ｐ値は確率を、Pc値は対立遺
伝子数を乗じて補正した確率を表す。これらの結果か
ら、前記３個のSNPは慢性関節リウマチと相関性のある
ことが判明した。

【００４６】

【表３】

【００４７】

【発明の効果】本発明により、慢性関節リウマチの発症
と相関性のある遺伝的多型が明らかにされ、かかる多型
を指標とする新規な慢性関節リウマチ検出法が提供され
る。

【００４８】

【配列表】 SEQUENCE LISTING <110> Hidetoshi Inoko <120> A method of inspection of rheumatoid arthritis based on a novel ge netic polymorphism <130> P01-0914 <150> JP2000-378107 <151> 2000-12-12 <160> 8 <170> PatentIn Ver. 2.0 <210> 1 <211> 50000 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1 gatcgtactt gttacccatc attgaatttt gaacatccga acctgggagt tttccctgaa 60 acagatagta tatttgaacc tgtataataa tatatagtct agcgctttac ggaagacaat 120 gtatgtattt cggttcctgg agaaactatt gcatctattg cataggtaat cttgcacgtc 180 gcatccccgg ttcattttct gcgtttccat cttgcacttc aatagcatat ctttgttaac 240 gaagcatctg tgcttcattt tgtagaacaa aaatgcaacg cgagagcgct aatttttcaa 300 acaaagaatc tgagctgcat ttttacagaa cagaaatgca acgcgagagc gctattttac 360 caacaaagaa tctatacttc ttttttgttc tacaaaaatg catcccgaga gcgctatttt 420 tctaacaaag catcttagat tacttttttt ctcctttgtg cgctctataa tgcagtctct 480 tgataacttt ttgcactgta ggtccgttaa ggttagaaga aggctacttt ggtgtctatt 540 ttctcttcca taaaaaaagc ctgactccac ttcccgcgtt tactgattac tagcgaagct 600 gcgggtgcat tttttcaaga taaaggcatc cccgattata ttctataccg atgtggattg 660 cgcatacttt gtgaacagaa agtgatagcg ttgatgattc ttcattggtc agaaaattat 720 gaacggtttc ttctattttg tctctatata ctacgtatag gaaatgttta cattttcgta 780 ttgttttcga ttcactctat gaatagttct tactacaatt tttttgtcta aagagtaata 840 ctagagataa acataaaaaa tgtagaggtc gagtttagat gcaagttcaa ggagcgaaag 900 gtggatgggt aggttatata gggatatagc acagagatat atagcaaaga gatacttttg 960 agcaatgttt gtggaagcgg tattcgcaat attttagtag ctcgttacag tccggtgcgt 1020 ttttggtttt ttgaaagtgc gtcttcagag cgcttttggt tttcaaaagc gctctgaagt 1080 tcctatactt tctagagaat aggaacttcg gaataggaac ttcaaagcgt ttccgaaaac 1140 gagcgcttcc gaaaatgcaa cgcgagctgc gcacatacag ctcactgttc acgtcgcacc 1200 tatatctgcg tgttgcctgt atatatatat acatgagaag aacggcatag tgcgtgttta 1260 tgcttaaatg cgtacttata tgcgtctatt tatgtaggat gaaaggtagt ctagtacctc 1320 ctgtgatatt atcccattcc atgcggggta tcgtatgctt ccttcagcac taccctttag 1380 ctgttctata tgctgccact cctcaattgg attagtctca tccttcaatg ctatcatttc 1440 ctttgatatt ggatcatatg catagtaccg agaaactagt gcgaagtagt gatccttcct 1500 tggaatattt ctccctcaaa tgtccagtct atctcacctt ccgttttcgt gtgatgtctc 1560 aaaagactag cccccttaac gaaccacttt ttcaggaact ggtaaaattt ccctcaactg 1620 taaaatctgt gggtagaact aagagatgat tctcagttat tctgtgttca ccattctgac 1680 ctcatgccca ccacctcctt ttcctcacct cccactcatt cctcaaccta tgtaaagtga 1740 tttctgcccc tctattaaat ggaaacggtt ttctcaaaat ttgtaatcgt ctagttcctg 1800 aacccaacaa tcttttcaac cctcatttac tagacctctt tgaagcctca aacatggctg 1860 ccctgtctct gcttggcatc ccccgccccc cgtgccctac ttctctgact gctccccaac 1920 ctctccttta ttggttctct tcctttgatc atgctcaggg ctcttctggt cactccgccc 1980 cctcccttga agatcctgtc cactcaaagg ctcaacctct actgggaagg gaatgatgcc 2040 caaatctgtt cctccagacc caacttctct tgagctccag acctgctttc tggaaatctc 2100 cacctgagag tcatgctggt acctcaaacc ttcattgagc actttattac cctaagcagg 2160 catacctata cattataact ataatgtata gttattattt gtatactgtc tcattagact 2220 gcaagttcta tgaaggcagt gactttatta tttataccta ttgtcaagca gtgccctgct 2280 cctaataggt gcttaataat tttttttttt 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tttgggctac ataatgctca gttgacctac 3180 actgaacaga gtccctccca gatccttttc ctaacttaat ccaaacctgc cccaacctga 3240 gtcctcaaac tgaccctctt caatctcatt attcttttcc aggcctgttc ctccaattga 3300 atcccaatgc atcctccact gagactcaac tcctggtgcc agctctagag agcagagata 3360 cacttccacc tacccactgt ttcatggcag gcactgagtc accccttggg aatccctggc 3420 ccctgtccct gcccccacca tgctggacag gatgcgtgct gcctgcccca aggggtcaga 3480 ggaagccagg gcctctaggg ctcagtattt ttatcagcct aggaaacaag agacacagaa 3540 gcggaaacca tgtggtcaga gaaagtgaac agcccttatc tcaggggaac ccccaccagg 3600 gctgggggcc agacaccagg aagggacgtt gaaaagactg tggtccggtg ggcccaggtt 3660 tcagggctta ttttgctttg gttttatgta actcttgcag aaggggaaat gatgtgctta 3720 aaaaccagtg agaaatctcc tgggtggagg agcaaatttg gtcaccagag ttttctgtaa 3780 tttacttctc aacctccagc ttagggatcc taaccccaac tccccccaag gccaaacctg 3840 gactctttgc atgccacttc cgaaaagctc cagcctgtga gaggaaccgg acgccagggt 3900 cacacacagc ttgaagtctc ttctctgaat cacagcagct tcctctcaca ggatctttct 3960 caccagccct tccccctcct gcaccctgaa catctgcctg gtccttcaga ggccttggtc 4020 tcttccgaac ttcaggctgt cttattcaag gatctcatgc ccacccatgt tcccgtgttc 4080 ccagaggcgt gccctccctg tcttctactg ccttccactt ccactcctgg gattctcctg 4140 tagagaactg ggctcaaaac ctgaaagata agtttctgat tgataagatg ctctggtgta 4200 actatgcaga cagtgcactc accagcacat gtctgtactc tccttgcagc cctgtccttt 4260 ctttttgcca agttcccagt tgtgtcctgg gcgatggtag tggggtctac ctatcttagt 4320 ttccagggag cccccctctc tcctccgtgg gaatcccaga ctctccctcc acctctcagg 4380 acttcaacta ctggttcttg gaaaaggaaa tgtttatagg gaaggccatg cctgggctgc 4440 ccagagatga actcaggttt aggatggggc agcagctgaa tggcggagat gaggattggg 4500 gccctggagg aagagagata caactgacaa gctagagggc agagatggat ggagccagca 4560 gcctggctgg ctttgggtgt ggagctccag ttgcccaaga acagacaacc catgttacat 4620 aattttgctc tttccacctc cttcccctgc tcctaatttt agcaactgaa attccactcc 4680 cccacagggc tcttcctcca gccattctgc ttgtattccc catcctcccc cagcctcctc 4740 atggcccccc agcgccggct acccccaact cgctcattca gtgactcagc aaagggaaag 4800 ccctgtgttg ggggaagggg gtgttaagtg gggaggagga tgtggttcag cttggggagc 4860 cagggagggg agggaaactg gttttgttcc cctttttgcc tctgttcgca tctatttctc 4920 cagccacaga ttgcagggtg gacaagaccc cagtgtaggg agtggagtga gactggatgg 4980 caaactgggc cttcttaggg ctgaactgag ggggcatgca gaggcttctt gcctccagct 5040 cagagcccgt gttagcgtgt gcgtgtgtgt tgcaggtgtg tgggagctgt gggtttcagc 5100 aggcggggcg ggaaaggaga tgtcatgggt gatgaaaacc acagcaatgg aaaaagacag 5160 aggagacact gggagtgaga tgtggaacca ggtcttatta ggaaacggca gagtcaagga 5220 gcagtggtgg cggcccgcac cccccacccc cacttgttac aactttcgct cccacccata 5280 tcctctgctg agcagcacct ggctcttcct tgtggtcccc atcctttccc ttacccttcc 5340 ttctgcctca tcctgaggct gcagccccga agtttcttgc ttcttcccta gggtcacttg 5400 agggcctctg catggcgatt cagggcctga gaaagggctg tcactgctcc catcacacgg 5460 cccagctccc aggtctcaat ctggcttcgg aatcgctgca ggaagcggtc agggtgccag 5520 cggacctgct ggaccctcaa gtacctcctc agagccccct gttcctccaa aggggggccc 5580 ctggccacca gggctgcagc catggcctct gggtcccctc ccccagggca gggccagggc 5640 acatcaccaa atcgccagag gctgcccctc cccgctcctc tggggtgctc ttccctgggc 5700 ccggccctgg ttggcttggg ttctcggtcc cctagagcct cctgcgccct cctggctcgg 5760 ctctcacgca gctcttcctc cttggcccgg gctcgctccc tgaagagccg ctgctcctcc 5820 tcctgctgtc gccagctctg gctggagccc tcagcacgtg ggggtcgaca ggatccctct 5880 gcttctcgct gctgctgctg gcacttctgg gcatgttccc gggccaggcg atctgaccag 5940 gctgagaagg actcaggttc ctgggtttca tgggaggcat cacctgtttg ggagggtggg 6000 atgggggtag ttggagagag gctgtgagaa ggtgatgggc ccaagaagca gggaagcaca 6060 gaggaggggg cagaggagcc tagtgtgacg cattcatgca gatggaaagc agccagtggg 6120 gaagggcagc tgtggatagc agtggacttc tcaccttcaa acctccccat gacttcctgc 6180 cactcgtcct ccagctcacc ctggagcttc tgtctccatt cccgctcctt ggaggcatca 6240 tcttcttcct cctcttcagc agaatcccag gggggtcccc agcccaaaat ttggccaggg 6300 gtctccccat ccttattctt tattcccatg gcagagggac agcggcttag cagcgggagg 6360 aagaaatcgg tgtaggctgt tggtgggaga gcagggagca gaagttagct gggactccca 6420 ctcctcggca gagctgccat cttgaatcct gctggtcact cgctcccttg gtcttaaagc 6480 aatggaaggg tggctcacat ggatgcctcc 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tataattata ttttatatta tatataaaat 8220 tagccaggcg tggtggctga cgcctgtaat cccagctact tgggaggttg aggcagagaa 8280 ctgcttgaac ctgggaggcg gaggttgcag tgagccgaga tcgcgcctct gcattccagc 8340 ctgggtgaca gggtgagact ctatctcaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa agagagagag 8400 agagaggatc agataataac tgtctaaaac aagagaccaa atcctatggt tggaaaaaaa 8460 gaggccgggc gtggtggctc atggcctgta atcccagcac tttgggaggc tgaggcgggt 8520 ggatcacctg aggtcaggag ttcgagacca gcctggccaa cgtggtgaaa ccctgtctct 8580 actaaaaata caaaaattag ccaggcgtgg tagcatgtgc ctgtaatccc agctacttgg 8640 gaggctgagt caggagaatc acttgaacct ggaaggcaga ggttgcagtg agctgagatc 8700 atgccagtgc actccagcct gggcaacaga gggagactcc catctcaaaa aaaaaaaaaa 8760 aaaaaagaaa aaaaatagac tggcaaaaaa tatgtaaaaa ttctagccta tgggtggtgg 8820 ggctgtaggt ggcttttccc ccaattttat ttgacatttt aatgtgaaag ggatataatt 8880 aagttgaaat tttcttttta aagaaggacg aacaaatttg ataactatta acagtgtact 8940 gtgatccctt ccagtcccac cttggtgtac ctaaaagcat acatatgaca catttatttg 9000 gagatatgta accatactac aaatattgct 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ccctggtgtc cagcccgcca caggtcttgt 39660 gtctgtttct cttggcactg tgtcttttct cacttattct tctgaaactc tgcaaggcag 39720 gaattatgtc actggtttgc agatgaggaa actggctcag atggtttcat tcagcactca 39780 ctcactgggc aagtgtctgt cggggccagc tctgggtcag atgtgctcag gcctcttcag 39840 ctggctggtg ggaggacctg gagggttcat gcccaggtcc aggcccatct gacttgaaag 39900 cttttcctga ctttgcttca gtgctgattt cccctttgca ggtgcacctt ccactgtgct 39960 ttcctttatt actgtttgct gacactgcat tttttccttt gctttttctt tctttccatc 40020 tttctttctt ttttcttgct tttttattta tagaccgaat gtttgtggca accctgtgtc 40080 aagcaggtct atttggcacc atttttccaa cagcatgtgc tcacttcatg tctctgtgtc 40140 acattttggt aattcttgaa gtatttcaac cttgttcatt attacacctg tatggtgacc 40200 tgtggtcagt gatctttgaa gttactctcg taactgtttt gggacaccat gacccacacc 40260 cttataaaat ggtgaacctt attgataaat gttgtgtatg ttgtgacttc tccaccaact 40320 ggctggtttc ttgactctct ctctctctcc cggccttccc tattctgtga gacacaaaaa 40380 tattgaaggc aggccgatta gtaaccctac aatggcctct aagtgtccaa gtgaggagaa 40440 taatcttgct gcaaacttcg ttgtgttatt ttaagaaatt gccacagcga tttcagcaac 40500 cacccttctg atcagtcagc aattattaac attgaggcaa gaccctccac agcaagaagg 40560 ttaggattag ctgaagcctc aggtgattgt tagcattttt tagcaataaa gtagttttac 40620 attaaggtat gtacatagtt cattttgtac ataatgctat tgtacactta agagactaca 40680 gtcaagtgta aatataactt ttatatgcac tgggaaactg aaaaatttgt gtgacttgct 40740 ttgttgccat ggtctggagc caaacctgca tatatctgaa gtatgactgt aatttccctt 40800 tccctcttct tgctggccca gaatgacctt gtttcttgcc cctgtctagc cctgcatgct 40860 gtaggggttt gccttctctg gtaggtctgg gcactttgta tcccttgtaa ctctggctcc 40920 tggaatatga cactggtaca gggctcaagc tctgttggac tagtgagcct cctcccattc 40980 ttcctgaact agaaccaaag ctccgtgcac acactgtgca tgtgtgagcc tgtgtagaga 41040 tgtcggcttc ctgcagcgtg ttctgaaggg gtgtcctgtt gtgactgggg gcacagccac 41100 aggccactgg gcagaggtgg ttcagaaggg agtggatggc cccagttttg atcatctgaa 41160 aacagggagg tcctcagaga aaaaccaatg tcttagaagg caaaactgcc cgagagtgga 41220 caatggctaa ccaggtcact acctgggaca tcactctgca ctaggaggga agatggcctc 41280 tgccatggta tagaggtcca ggaaccaggc agggaggcct tcccggtggt cagtgcttct 41340 cacaattggt agctaaagta tctttagatg aggccaaagg cctcatgttc ctcactagct 41400 gacttgttcc cactcagtgg aaaaagaaca cagaaacttt gtaaaatgtt aggggagagg 41460 tactttccct cttgactctt agtgctaggg ttatgcatga cgcatacttg cattgcaatg 41520 tgtacacagc ttaaagtctt aattattaga atataagagg cccaaactac tgtttttata 41580 catatgtgaa actgtacata taaggttaaa caacctgcaa ccagttaact ttgaagatac 41640 atttatcaca tttgtagatt ttcaaacaat attggcaggc atttagaaaa acaacaaatg 41700 agactcttgc aagacaatct aaattatacg ctgataacat tgcttcatga agaggacatt 41760 tgaaccatct gagtttctgc cttaggttat aactccaaaa tggacgaacc cccaatagtt 41820 tatagcaggc agccccaagc cacaaacaaa tgtgtcagtg cagacctgag acctggagtg 41880 agtccccctc ccccagggac atgagtgaat cctctaagac ccctcttcct ccaggccctc 41940 catccagtca tcagggagac aagaaagggt ccacacagca ctgaggccca actatctcac 42000 tgtcctcacc tccatggaca gagcccaggt gaaagccacc cctgagcctc ctccctcgtc 42060 tcccacagcc tcagcaccat catctgcctt gagtccacca ggactgagct catcatgcct 42120 tttccctgtt tgtgtcagtc acactgggtc ccccaaacac cctgcattca catccccaca 42180 aggctctgca cacccctatt ttgtctcccc ataccccatt cccaaatcca gaagtcttcc 42240 cgctgtgccc cttggaattc tcagcccatg atcagcaaaa cctccacatc ctgtctcagg 42300 atgttcctgg acctcacagc tccagcgatg tctgtgtctg ccagaggatg tggtcccttc 42360 caaagtcctc ccacatgggg gagtttgcac agggaccttg tacccttggc ccagaggtgg 42420 ggtggcatcc tcactcctca ctgtggttct cagacctttc tgcctccttc cttcctaagc 42480 ccccaaagct gtcatcagat tcaggcccca ctcccctcat tgcagccatt ccctgtgggc 42540 cccaggccgt tcctctcagt cctgactctt gtagttcctg gttcactatc gccctctcca 42600 gcagtgctgt ctccttgatc ctcggtgact tcaacatact cagatgtgat gggccgagta 42660 atggttccca aagacatcca atctcaatcc tgggcaccca cgagtaggtt gcattacatg 42720 gcaaaaggga aaatactgat gtgatgaaga ttaaggacct taaaattgca agattatttt 42780 ggactatctg tgtgggcccg atcaaatctc acaagccatt aaaagcagag aagctgctct 42840 ggctggagtc agatgctgca gaggaggaag gcagaggaga caccgcagaa gggggaggtc 42900 agaggttcca agcaggagga ttggatatgt tgcatgggat atgtgtgagg aactgagaga 42960 gggctctagg agctaagggt ggcccctgga caggagccag caaggaagtg gggatctcag 43020 tcctatctgc aaggaagtga attcagacaa gaacctgaat gagcttgaca gtagattttt 43080 cctcagagtc agaaggaaca cagacctccc cttaccttga ttttagcccc atgagactgt 43140 tgaaattgta acacacatga ctgtgacatg ataaagagat gctgtttaaa gccacttgtt 43200 ttgtgttaat ttttatggca gcaataaaca cccatagagc agagaggatg catcgccctc 43260 tggcttctca gatgctggga ctcctctcct ccatgacctt ctcctctctc tgcctgaatc 43320 tcatgccctt gtcatataag cattatttcg taggagagct gctatcatcc cgccatggcc 43380 atggtctgtc cctgacacca ggatcctgtt gctttgttgt tgttctcccc taaagagtcc 43440 taggtctcat catggccaag aaccccagcc cttccatact ctctatctca cactttccat 43500 tctctgacca tctttccact catccccttg cacggaggcc acaggctctg aggatactta 43560 tactatcatt ttatcatatg ctgtgacgta atatcagtga accactcatt gcctatgtgc 43620 ctgctttcca ggcttggagt cttccctgta gtacatcaat tccaacaatc cttccaccca 43680 ctctgggatt cccaatccag tgatcctgcc atctactcac tgtccctcac ccttgatgtc 43740 ctctcctccc tcttcagcca ttttgaattc tattgtaaat aatttccatc cctcccttgc 43800 ccctcccttg cgttgccata cttgtttggc aaaactacac agctggtgga atccacctct 43860 gcctacactg cacctgcccc catgagctga aggaggctgg aaagcagcac acagcatgct 43920 gacttctctc tctaacttca tgacccaaac ctcatgggga ccccccacca cgaccagcaa 43980 tcaccctctc caagcatggc tcaccctcag cctcctactg gtctgggtga ctctcacaca 44040 ccttctctct gctcacacat ccaaccttct atctgcattc ttacttcagc tgatgacctt 44100 gcttcctact tcactgagaa aactgaacac actagaagac aatttcacag attccatctg 44160 ctcatgcatt tgcagctgca ctgcatgctg ggtcttctac cacatggatg gttgttgtgg 44220 gttaaccttc ccgctcccag ccagagccag tccctctact ggtgtcccaa acatcatcct 44280 tctcatctac ttaaaggtat cagttcatca gttcatacct ttttttctct ttgatcatta 44340 ccctttgtcc tttctcccca ctggattgtt gtggcagtct tgagaatgca catcccagcc 44400 cctcagctag aggaagcaca actgatgatg ctccagctgt tgccgcctga aatctattgc 44460 tacgtttgct ctcagaccat acttgccatt ggcttcttcg attcaataat tgagagaaga 44520 ggagaaacaa agacaggatt gtccctcctt taaaggccca ctgaggctcc agggctcacc 44580 cttactgaac ttctcttaac ctgcactggg tctaggatac tttcagccaa acttccttcc 44640 ctctctcctt cactggggtt taaacttgca ttgcagtctg gttgggcaca gtggctcacg 44700 cctgtaatcc cagcactttg ggaggccaag gtgggcagat cacatgaggt caggagtttg 44760 agaccggcct agctaacatg gtgaaaaccc gcctctacta caaagacaaa aatttgccag 44820 gtttggtggt gcatgcatgt aatcccagct acttgggagg ctgaggcatg agaatcactt 44880 gcacctggga ggtggaggtt gcagtgagct gagattgctc aaaaaataaa aataaaaaag 44940 ccacttgcgt cacagtctta tggctttccc agtcttttct gtcttgctcc ccaatttctt 45000 tcatggctat ttcccctaat aaatcctggc acatttaatt ctgtattgca gtctgctcct 45060 caggggatgc taaccaacac aagtggcttc aggagtggtc catagacaca gacaaaaacg 45120 gggattgggg ctgagcttgc ccactgcctg gcaggccgag aatgccatcc acgttggttg 45180 gggacagaga aagtccatgg cacaaggtgc agctgagctg ctgtggatat ccccagcacg 45240 gacctgagaa gatgccctgg ttcccgggtg ctatggcagg tggtgtgata gaagcctcta 45300 cacaataatg acagggtggg agggaaaacc tacaacaggg aagctggctg gttactgctc 45360 agctgtgttg atgccctata aaaggagaat gagaatctga gggattctaa cagctgtcac 45420 tggctacgtg tgaggcctct gcagtgtctc atggagaggc ccttatttcc tgtagcgaaa 45480 gggtagatag tgtggaatgg tagctgaaga tatcattgtg agggttacag acctccagag 45540 atgtttgaca ttcagccaag gcaggcctgt tgtggaaaat cagggccctg gtggggaaac 45600 atgagattct gcaaactagg acagcattat cagatgggtg ccctccagta ccctctgggc 45660 atgcagagaa ggctcgcctt ttccagtaat ggttcccact tcctacgctg gaagatgctg 45720 cagaagcctc acccttataa tgcagcagga attccactca ggagctttgc aggaactagc 45780 tggcatgtcc acataggatc ctggggaaca cttctgggat tggaatttga gggcatttga 45840 tcaaagggac agaatttcaa gctagataga taaaaatcct ttgacttggg aacactttct 45900 caagccatga tgtattagtc catttcatgt tgctgataaa gacatacccc agaatgggca 45960 atttaccaaa agaggtttaa tggactcaca gttccatgtg gctagggagg cctcagaatc 46020 acggcagaag gtgaaagcca tgtctcacgt ggcagcagat aagagaagaa tgagaaccaa 46080 gcgaaaggga tttctccttt taaaaccatc agatctcatg agacttattc actatcatga 46140 gaacagcatg ggaaagacct gcccccatga tttaattgct tccctcctgg tccctcccac 46200 aacacgtgga aattcaagac gagatttggt tggggacaca gccaaccgta tcacatgggt 46260 ttttcaaaga ccccagggca tggggcaaac ccactgctgg ggtgatccat gtagactggg 46320 aaaaaatgat gccggtatct cacaagctag acctgactta gttgccccgg aacatgtaga 46380 agagggaata atgaggctgg gggaatttgg cctgtgggat ggagacatta cgtgaggccg 46440 gaaagcccac cggaaccgtg ctttataaga ggacccaggg ggcccacctt ccaccagagc 46500 ctcaggaacg tgctggcaac agggacctgc atcactaaga agtttcattg tattgttctc 46560 tgaaggctga gggtgatggt aggaaaagat gtcccagagt tgggctcatt aatatccacg 46620 gagagggtgt ggccctgaag agatagagaa caagtggtgg cagtgacctg caaaagccag 46680 aggacacggt taccatggca accccagagg agcagccgag ggggcttgac ctgcctgcag 46740 ttgtgggtaa ggttaataga gggtggtgtt ccagggtcag aacagaaggg cagccagcaa 46800 gagcactgct tggtatctat gataagaaag caagaattga ggagcaggag gctgagggtg 46860 tttgaaccaa tacaaaatca tgatccattc tcagtgccta gatctcagcc aagcttcaga 46920 ttcagaaccc agtgacagag gaggtgtcca tattcctagg aggaaggacc ctgcaaccct 46980 gtggcaagtg tatgctgggt caattccctg agccattgtg caaagggacc tacagccatt 47040 tactttagag actgtaccct gggaaaggga aatagggaga acttggggga gtactgactt 47100 tgggtgtgag atgacattga tgcccagagg cccacagcat catcatgacc ccctcacatt 47160 ggggattacg gagaccacga aataaacctg gacacatcac ggctcaccat ggggtcactg 47220 agtccacaga cccagccctg gttatctccc cattctccta gtgcataatt gacactgatg 47280 ccctggcagc tggagtcacc cccacactgc atccctagtc tgtggagtaa gggctctcat 47340 tgtgctgaag gccaaaggga aacctctgaa actgcctcca ttctggccaa atcaaaaatg 47400 atcatatgtc ccagggtgaa tcttgtggaa ggcactgcaa gtgctgtggg ggtagcacca 47460 ccattagaga gctggaggat gtggggtggt gttggggttg cctattatct ccatgtaatt 47520 tagcaaataa gcctgatgga gcctaaggaa tgaatgggat tactaaggaa tgaatgggat 47580 tactccagat gtgaccaagt aggagtcctg attgcagcta gcatgctggc tggatatatc 47640 tggtagagca gattaataag gcctcaggca cacagtgtgc agctgtggat gtggtgagtg 47700 cattcccttc cattccaatt agaagtggat atagcccggg tgtggtggct catgcctgta 47760 atcccagcac tttgggaggc agaggagggc ggatcacctg aggctgggag ttcgagacca 47820 gcctgaccaa catggagaaa acctctctct actaaaaata ccaaattagc cgggcgtggt 47880 ggcacatgcc tctaatctca gctacttggg agactgagga aggagaataa cttgaacctg 47940 ggaggcggac attgcggtga gctgagatca tgccatcgca ctccagcctg ggcaaaaaga 48000 gtgaaactct gtccaaaaac aaaacaaaaa caaaaccaaa accaaaaaca aaacattagc 48060 caggcatggt ggtgtgcacc tgtaatccag cctgggtgac agagtaagac tctgcctcac 48120 acacacacac acaaaagtgg atataaagtg attcatgtgg gatccacaac actttaattc 48180 atagtttgcc tcagggctat tataattccc caggcctcta tagtacagtc ttaagagatc 48240 tggagaacct ggatatacta tagaatatta aattccttta tttcattgac aacatcatgt 48300 tgactgggat ggatgagtaa gaggaggaag gtacactaga ggctttggta aaacatcttc 48360 tctccagagg gtgaagataa ataaacctta cagagattca gaagtggcca ctgcagtgaa 48420 gttttacagg tctagtggtt aggggcatcc aggggtgtcc cttccaatgt gaaagacaaa 48480 ctgttgcatc ttgcatcctc atgcaaggaa ggaagcacac tgcctggtga gcctgtttga 48540 gttctgacat cacattctac atgtaggtgt attgctttga cccacactct aggtgacata 48600 ggaggatgcc agctttgagt ggagcctcca caggaaagga cactgcagca gatccaggcc 48660 atggcgcagt caccatcctt cagaccccct ggtgctgaaa gtgccagtgg tggggtaaga 48720 tttggggtgg agctgaacca agcaccagta ggagagtcac agtggagggc ctgggattct 48780 ggagtaaggc catgtcatcc acagcacaga aatatgcccc atccaaagca gagaaatatg 48840 ttggaagcaa cttttggcat gttactgtag gccctgataa gatagaatgc ttgaccatgg 48900 gacacaaaac aaccatgtga ttccaagtgc ccctacgaat tagcatctgt gtaactcatg 48960 aagtcataca ttggacatgc ccaacagcat ccatcatgag atggaaaagt ttcttgtgag 49020 ttgagcctga atcccatgtt aacatcccca gaaaacaccc aaacctgaaa tggccctgaa 49080 caaccaagca gaagcactga aattagccag ccttccccat gggtcagccc aggccgggta 49140 ggatgggtac ataaatggag caaacacagt ggcagggatg aggctaccta tgggtccaac 49200 agtactgact ccctcctacc aaggtagatc cagacactgc cacctctaaa tgtcctactc 49260 atcagcattt gaacccaatg atcttccctg gtagggctct atttctttag gtgaccaacc 49320 agaccctaag tgaggagttg actacattgc actccttcca tcctggaagg gccagaggtt 49380 catcttcaca gggataggca cctattccat aggtgggttt tcctgtcctg ctctcagacc 49440 ctcagccagc accactctct gggggctgtt gatattcctg atccacaggc ttggcactgc 49500 tctccgtgca gtatcttcgt gggggaccca cttgacagcg aaggaggtgc agtgtggcca 49560 tgctgtggga cccactggtc ctatcaccat ctgcaccaac caagggctgc tggccataaa 49620 gaatgttgaa aagagcttct ataggcacag ctcaacgcca gcttgcagga agcactctgc 49680 gggtgggagg gtgccatctt tcaggacatg gtgcatttta aaaatcaaag acatctctac 49740 agttctgtaa tctcagtagg aagaacacgt gggtccagat accaaggggt ggaagtggat 49800 gtggctccat atcccattcc ttcaactcac ctgtcgtggg attttgcact tctctcccaa 49860 aaccacactc tgcagggtag aaggtcctgg attctaaagg agggtaccct taaaaggaga 49920 caaatgagtg cccattgaac tacacattac agctgccaca ggggaattgg acagtatgtg 49980 tccagagacc agcgggtgag 50000 <210> 3 <211> 232 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 3 gaaattgaat atcatgtacc cggcagacag atgtggaggc ttcttcctct ggaacctggg 60 gggaggggtt actcatcaga cctgcccccg cccccccaag tacccccaga gccgtaggcc 120 caaggcctgt gtttaagaag ctcggagacg ggaggcggga agggcggaga cactccaggc 180 tggaggaaat ggcgcaagca gagacgcagg tggaggacgg aagtgaactg tg 232 <210> 4 <211> 1264 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 4 agcgagagca cgaattccag agcaagcagc aggcggtgag ttgaggcaga gtcgggatga 60 gaccccactg caagttggtg ggtgcatcta gtgaggtgtg taagggtgac tcaacaagaa 120 aatatggtgg cagagggctg aggctgaggg gaccctggca gggaccacaa cattggtgaa 180 actttgtgat gatatgtagg agagtctggg agttttgaag gccacataga gcttgtgggc 240 ggaatgccac agtctgtgta aagtataaca tctatgtgga gtatgattaa catttgtggt 300 ggagggtaga gttttatggt catggatggt gaggtggtgg ggatattacg gtctgtttta 360 gtatgaagtt gcatgttagg tctaagggga aaggggactg tgttgatctc tttggtgttg 420 ggatatttct gtgggatggg ggtggtttct gagagggcct ttcttctagg ctttgtttca 480 ggatctttcc cctcatatgc ctggaccctt gtctgtttct gcttttccct ttctctcttc 540 cacccctctc cctacccccc aggccatggg ctcccagggg aacctgtctg ctgaggtgga 600 gcaggctaca aggcgccagg tgcagggcat gcagagctcc cagcagagaa accgagagcg 660 tgtcctggcc cagcttcttg gcatggtctg cgacgtcagg ccccaggtcc accccaacta 720 ccggatttct gcctagggcc accgtagggc ctgactcctt ctgccagttc cctccctcaa 780 agaaatcctc caatcaaaat cacctcccac cataatccct gtcttctttc catcccctag 840 aaatcctggg aggcaggatc caataatttt cctgtgacac ttataaatat cctgctcaca 900 tctgaatctc cttgttgttc tttaaccctc actgggactt tgtaaacttc caagtcattc 960 tcacctaaac cctctgtgaa atttgtaata tggggaagta ggaatgtgga aaacatcctg 1020 acttcagtgt ctggccgatg tgggtccctc tcttgaccct gtcacttgct ggctgtgaaa 1080 ccaggacaag ctacttaact tggtagcctc gatgtcctcc tctgtgaaac tgggatgata 1140 ataatgccta ccttgtgagg gttgcttcaa tgattaggaa tcattctgta aagtctagca 1200 cagttccttg catgttgtag cagtgattca gtaagtagca accctgtgat actattacca 1260 ccac 1264 <210> 5 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:synthetic DNA <400> 5 gaaattgaat atcatgtacc cgg 23 <210> 6 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:synthetic DNA <400> 6 cacagttcac ttccgtcctc 20 <210> 7 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:synthetic DNA <400> 7 agcgagagca cgaattcc 18 <210> 8 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:synthetic DNA <400> 8 gtggtggtaa tagtatcaca ggg 23

【００４９】

【配列表フリーテキスト】配列番号５：合成DNA 配列番号６：合成DNA 配列番号７：合成DNA 配列番号８：合成DNA

【図面の簡単な説明】

【図１】 本発明において見出された各SNPのIkBL遺伝
子及びATP6G遺伝子上での位置を示した図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き Ｆターム(参考） 4B024 AA11 CA04 CA06 CA09 HA12 4B063 QA19 QQ08 QQ43 QR08 QR42 QR56 QS25 QS34 QX02

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 以下の(a)から(c)のいずれかに記載の塩
   基の多型を検出することを特徴とする慢性関節リウマチ
   の検査方法。 (a) 配列番号１で表される塩基配列上の第16433番目の
   塩基またはその相補鎖上の対応する塩基 (b) 配列番号１で表される塩基配列上の第18366番目の
   塩基またはその相補鎖上の対応する塩基 (c) 配列番号１で表される塩基配列上の第19048番目の
   塩基またはその相補鎖上の対応する塩基
2. 【請求項２】 以下の(a)から(c)のいずれかに記載のDN
   Aプライマー。 (a) 配列番号１で表される塩基配列からなるDNAまたは
   その相補鎖にハイブリダイズし、かつ配列番号１で表さ
   れる塩基配列上の第16433番目の塩基またはその相補鎖
   の対応する塩基を挟みこむように設計されたDNAプライ
   マー (b) 配列番号１で表される塩基配列からなるDNAまたは
   その相補鎖にハイブリダイズし、かつ配列番号１で表さ
   れる塩基配列上の第18366番目の塩基またはその相補鎖
   の対応する塩基を挟みこむように設計されたDNAプライ
   マー (c) 配列番号１で表される塩基配列からなるDNAまたは
   その相補鎖にハイブリダイズし、かつ配列番号１で表さ
   れる塩基配列上の第19048番目の塩基またはその相補鎖
   の対応する塩基を挟みこむように設計されたDNAプライ
   マー
3. 【請求項３】 以下の(a)から(c)のいずれかに記載の塩
   基を含む領域にハイブリダイズするDNAプローブ。 (a) 配列番号１で表される塩基配列または該塩基配列上
   の第16433番目の塩基が他の塩基に置換された塩基配列
   からなるDNAの第16433番目の塩基 (b) 配列番号１で表される塩基配列または該塩基配列上
   の第18366番目の塩基が他の塩基に置換された塩基配列
   からなるDNAの第18366番目の塩基 (c) 配列番号１で表される塩基配列または該塩基配列上
   の第19048番目の塩基が他の塩基に置換された塩基配列
   からなるDNAの第19048番目の塩基
4. 【請求項４】 請求項２に記載のDNAプライマー及び／
   又は請求項３に記載のDNAプローブを含む慢性関節リウ
   マチの検査試薬。
5. 【請求項５】 請求項２に記載のDNAプライマー及び／
   又は請求項３に記載のDNAプローブを含む慢性関節リウ
   マチの検査キット。
6. 【請求項６】 以下の(a)から(c)のいずれかに記載の塩
   基を含む領域にハイブリダイズするオリゴヌクレオチ
   ド。 (a) 配列番号１で表される塩基配列または該塩基配列上
   の第16433番目の塩基が他の塩基に置換された塩基配列
   からなるDNAの第16433番目の塩基 (b) 配列番号１で表される塩基配列または該塩基配列上
   の第18366番目の塩基が他の塩基に置換された塩基配列
   からなるDNAの第18366番目の塩基 (c) 配列番号１で表される塩基配列または該塩基配列上
   の第19048番目の塩基が他の塩基に置換された塩基配列
   からなるDNAの第19048番目の塩基
7. 【請求項７】 以下の(a)から(c)のいずれかに記載のDN
   A。 (a) 配列番号１で表される塩基配列または該塩基配列上
   の第16433番目の塩基が他の塩基に置換された塩基配列
   からなるDNAにおいて、該第16433番目の塩基を含む塩基
   配列からなるDNA (b) 配列番号１で表される塩基配列または該塩基配列上
   の第18366番目の塩基が他の塩基に置換された塩基配列
   からなるDNAにおいて、該第18366番目の塩基を含む塩基
   配列からなるDNA (c) 配列番号１で表される塩基配列または該塩基配列上
   の第19048番目の塩基が他の塩基に置換された塩基配列
   からなるDNAにおいて、該第19048番目の塩基を含む塩基
   配列からなるDNA