JP2005278479A - 関節リウマチ検査用マーカー遺伝子 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 約100kbの間隔で設定したマイクロサテライト多型マーカーを用いて、関節リウマチに関するケース・コントロール相関解析を実施し、候補領域を絞り込んだ後、SNPをマーカーとする相関解析及び連鎖解析を実施することにより、ヒトゲノムDNA配列のTNXB、NOTCH4、RAB6A、MPRL48、UCP2又はUCP3遺伝子という新たな関節リウマチ感受性遺伝子を同定した。
【選択図】 なし
Description
本発明によって新たに同定されたRA感受性遺伝子は、ヒトゲノムDNA配列におけるTNXB遺伝子、NOTCH4遺伝子(以上、第6染色体)、RAB6A遺伝子、MPRL48遺伝子、FLJ11848遺伝子、UCP2遺伝子及びUCP3遺伝子(以上、第11染色体)である。本発明者等は、これらの新たに同定された遺伝子のゲノムDNA配列内に存在するSNPsとRAとの相関解析を実施し、統計的に有意な相関を初めて見出した。
第2の態様として、本発明は、前記マーカー遺伝子を用いたRAの検査方法及び検査キットを提供する。
配列番号:1の第61番目の塩基、又はその相補鎖上の対応する塩基;
配列番号:2の第61番目の塩基、又はその相補鎖上の対応する塩基;
配列番号:3の第61番目の塩基、又はその相補鎖上の対応する塩基;
配列番号:4の第61番目の塩基、又はその相補鎖上の対応する塩基;
配列番号:5の第401番目の塩基、又はその相補鎖上の対応する塩基;
配列番号:6の第495番目の塩基、又はその相補鎖上の対応する塩基;
配列番号:7の第61の塩基、又はその相補鎖上の対応する塩基;
配列番号:8の第61の塩基、又はその相補鎖上の対応する塩基;
配列番号:9の第61の塩基、又はその相補鎖上の対応する塩基;
配列番号:10の第61の塩基、又はその相補鎖上の対応する塩基;
配列番号:11の第401番目の塩基、又はその相補鎖上の対応する塩基;
配列番号:12の第401番目の塩基、又はその相補鎖上の対応する塩基;
配列番号:13の第401番目の塩基、又はその相補鎖上の対応する塩基;
配列番号:14の第503番目の塩基、又はその相補鎖上の対応する塩基;
配列番号:15の第201番目の塩基、又はその相補鎖上の対応する塩基;
配列番号:16の第511番目の塩基、又はその相補鎖上の対応する塩基;
配列番号:17の第201番目の塩基、又はその相補鎖上の対応する塩基;
配列番号:18の第51番目の塩基、又はその相補鎖上の対応する塩基;
配列番号:19の第61番目の塩基、又はその相補鎖上の対応する塩基;
配列番号:20の第497番目の塩基、又はその相補鎖上の対応する塩基;
配列番号:21の第201番目の塩基、又はその相補鎖上の対応する塩基;及び
配列番号:22の第201番目の塩基、又はその相補鎖上の対応する塩基。
例えば、一塩基多型を示す塩基を挟むように設定したフォワードプライマー及びリバースプライマーにより、一塩基多型を示す塩基を含む連続DNA配列を、例えばPCR法を用いて増幅し、得られたDNA断片のヌクレオチド配列を決定し、同様に決定した健常者のヌクレオチド配列と比較することにより、RAに対する遺伝子的素因の有無を検査することができる。
マーカー遺伝子 フォワードプライマー リバースプライマー
配列番号:1 配列番号:23 配列番号:24
配列番号:2 配列番号:25 配列番号:26
配列番号:3 配列番号:27 配列番号:28
配列番号:4 配列番号:29 配列番号:30
配列番号:5 配列番号:31 配列番号:32
配列番号:6 配列番号:33 配列番号:34
配列番号:7 配列番号:35 配列番号:36
配列番号:8 配列番号:37 配列番号:38
配列番号:9 配列番号:39 配列番号:40
配列番号:10 配列番号:41 配列番号:42
配列番号:11 配列番号:43 配列番号:44
配列番号:12 配列番号:45 配列番号:46
配列番号:13 配列番号:47 配列番号:48
配列番号:14 配列番号:49 配列番号:50
配列番号:15 配列番号:51 配列番号:52
配列番号:16 配列番号:53 配列番号:54
配列番号:17 配列番号:55 配列番号:56
配列番号:18 配列番号:57 配列番号:58
配列番号:19 配列番号:59 配列番号:60
配列番号:20 配列番号:61 配列番号:62
配列番号:21 配列番号:63 配列番号:64
配列番号:22 配列番号:65 配列番号:66
従って、本発明は、当該蛋白質を用いたスクリーニング方法にも関し、当該スクリーニング方法により、当該蛋白質の機能を促進又は阻害する物質、即ちアゴニスト又はアンタゴニストを同定することができる。ここでいうアンタゴニストとは、化学的小分子のみではなく、抗体又はその断片、アンチセンスオリゴヌクレオチドといった生体関連物質も包含する。これらのアゴニスト又はアンタゴニストは、RAの診断、予防及び/又は治療薬として有効である。
2、3、4、5又は6塩基の反復単位を有するMS配列を、Sputnikに適用可能なアポロプログラム(Apollo program)を用いて、golden Path Oct. 2000からNCBI build 30までのヒトゲノムのドラフト配列のバージョン4で検出した。これらの反復を単一の反応条件下で増幅するためのPCRプライマーは、PrimerExpressに適用可能なDiscover programにより自動的に設計した。また、ディファレンシャル増幅を防止するために、これらのPCRプライマーが配列中にSNPを含まないようにした(Sham et al, 2002)。
ケース集団における発症の平均年齢は47.7±13.1 であり、性別比は1:4 (男性:女性)であった。ケース集団及びコントロール集団における平均年齢及び性別比は、できるだけ等しくなるようにした。含まれる全てのサンプルについて、アメロゲニン(エナメル質タンパク質)ジェノタイピング(Akane, A.,等, Forensic Sci.Int., 49, 81(1991))により性別の確認をし、以前の報告(Voorter, C.E.等, Tissue Antigens, 49, 471 (1997))に従ってPCR 直接配列決定により、DNA量をチェックするための予備的なPCRテストをするとともに、HLA-DRB1遺伝子型も検査した。
集団の各被験者のサンプルから、QIAamp DNA blood kit (QIAGEN) によりDNA抽出を行ったが、DNA量の変動を防止するために標準化された条件下で実施した。次いで、DNA分解及びRNA汚染をチェックするために0.8%アガロースゲル電気泳動を実施した。タンパク質汚染をチェックするために光学密度を測定した後、既に記載されているような(Collins, H.E.等, Hum.Genet., 106, 218 (2000)) PicoGreen蛍光アッセイ(Molecular Probes) による3回の測定によりDNA濃度を決定した。DNAサンプルの標準化されたピペッティング及び分取は、Biomek 2000及びMultimek 96 (Beckman)などのロボットを用いて実施した。
375人の個体を、RA罹患(ケース)及び非罹患(コントロール)について3つのケース・コントロール集団(各125人)に等分した。ピッチャード法(Pritchard's method) (Pritchard, J.K.及びRosenberg, N.A., Am.J.Hum.Genet., 65, 220 (1999))に従って、少なくとも集団層化に十分な無作為に選択した22のマイクロサテライトを用いて集団層化検定(population stratification test)を実施した。結果は、各々のケース・コントロール集団において有意な層化を示さなかった(表2)。集団層化検定により偽相関を防止することは、内部コントロールを収集することが困難なRA等の遅発性疾患 (Risch 2000)にとって非常に重要である。
上位7個のMSマーカーの中の4個、即ち1番目、2番目、3番目及び5番目は、6p21.3のHLA領域に位置していた(図3)。一方、4番目の有意なマーカーは11q13.4、6番目は10p13、そして7番目は14q23.1に位置していた(cytobandsはNCBI build 30の呼称)。
これら候補領域周辺のSNPsは、NCBIホームページのdbSNPデータベース及び東京大学医科研ホームページのJSNPデータベースから選択した。これらのSNPsを、TaqManアッセイ又は直接配列決定を用いてジェノタイピングした。TaqManアッセイは、384-Well Block Module and Automation Accessory を具備するABI PRISM 7900HT Sequence Detection System (Applied Biosystems)の標準的プロトコールを用いて実施した。PCR生成物の直接配列決定は、ABI3700 DNA analyzer (Applied Biosystems)を用いて標準的な手法に従って実施した。HLA領域において、HLAクラスIII領域のセントロメア末端周辺の、既に報告されているRA相関を確認するために、IkBL〜C4B 遺伝子から更にSNPを選択した。選択したSNPsの詳細については表6を参照のこと。
6p21.3
6p21.3のHLA領域において、71の多型性SNPsのうち28個が、最初の試験で統計的に有意であった(Pc<0.05)。HLA-DRB1に対する予備的なジェノタイピングから、HLA-DRB1*0405アレルが最も有意であった(P=1.3×10-12)。結果は、期待したように、日本人集団における多くの従来報告(Wakitani, S.等, Br.J.Rheumatol., 36, 630 (1997); Shibue, T.等, Arthritis Rheum., 43, 753 (2000))と一致し、本発明で用いた方法が、感受性遺伝子とRAとの相関を検出するのに有効な方法であることを示している。HLA-DRB1に加えて、IkBL遺伝子(MIM*601022)上のプロモーターSNPであるrs3219185との相関も再現されたが(P=5.4´ 10-5)、マイナーなアレルの頻度は比較的低かった。また、NOTCH4 (MIM*164951)及びTNXB (MIM*600985) 遺伝子の周辺に強い相関が見られ、それらは、HLA-DRB1から各々約250 kb 及び 300 kb離間していた。
11q13.4の候補領域には9個の遺伝子が存在し、3つのミトコンドリア関連遺伝子 MRPL48、UCP2 及び UCP3を含んでいた。MRPL48 は、哺乳類ミトコンドリアリボゾームタンパク質(MRP)と相同性を有する遺伝子として最近発見されたが (Zhang, Z.及びGerstein, M., Genomics, 81, 468 (2003))、MRPL48 の機能は未だに不明である。UCP2 (MIM*601693) 及びUCP3 (MIM*602044) は、内部ミトコンドリア膜のトランスポータータンパク質をコードし、エネルギー消費に関連している。また、UCP2 は、肥満及び糖尿病の感受性遺伝子であることも知られている。RAS-関連タンパク質であるRAB6A (MIM*179513) も、MRPL48のセントロメア側で見出された。さらに、3つの新たな遺伝子が、領域 FLJ11848、LOC374407 及び DKFZP586P0123に位置していた。FLJ11848 は WD40 反復を有し、細胞−細胞相互作用に広範に関与している(Smith, T.F.等, Trends Biochem.Sci., 24, 181 (1999))。LOC374407は、熱ショックタンパク質40ホモログ (HSP40 homolog)との相同性、精子形成アポトーシス関連タンパク質との構造的類似性を有することが明らかになった。DKFZP586P0123 は、一つのプロテインキナーゼC保存領域を有する。
10p13上の候補領域は2つの遺伝子、DKFZP761F241 及びオプチネウリン(optineurin) (OPTN)を有する。DKFZP761F241 遺伝子の3つのSNPsは、最初の試験では統計的に有意であったが、混合集団における補正後では確認されなかった。各集団でのボンフェローニ補正の後に残った領域内に共通のハプロタイプは無かった。
滑膜細胞を含む種々の組織の中でのこれらの遺伝子の発現パターンを研究するために、我々は、これらの組織からのRNAを用いた定量的逆転写PCR (QRT-PCR)を実施した。
ISOGEN (Nippon Gene) により、8人のRA及び4人の骨関節炎(OA)患者から手術により得た滑膜から、全RNAを単離した。また我々は、American Type Culture Collection (ATCC)から提供された滑膜細胞株(SW982)からも全RNAを単離した。様々な組織からの他のRNA類は、Clontech, Invitrogen, Origene 及びStratageneから市販されている。我々は、これらのRNAの質及び量Agilent 2100 Bioanalyzer (Agilent)を用いて評価し、RiboGreen RNA 蛍光アッセイ(MolecularProbes)により量を確認した。相補的DNAは、これら全RNAから、ランダムヘキサマー(random hexamers)を用いて、TaqMan 逆転写試薬キット(Applied Biosystems)で合成した。我々は、cDNA 特異的プライマー及びプローブを、各々Applied Biosystemsによって提供された'Assay-by-Design (AbD)'により試験した10の遺伝子に対して、'Assay-on-Demand (AoD)' によりハウスキーピングコントロール遺伝子としてのGAPD に対して得た。予備的実験の後、Applied Biosystemsからの標準的手法に従って、ABI PRISM 7900上の96-ウェル反応プレート中で、210nM プローブ、756nM プライマー 及び 0.48ng/ml in 50ml 反応容量という最終濃度を使用した。各プレートを3回プロセスし、各サンプルについて平均及びSDを計算した。見積量は、各ウェルの標準曲線を用いて各時点で計算した。GAPDに適合させることによる全ての規格化した量のデータは、5%の危険率を持つスミルノフテスト(Smirnov's test)により試験した。全ての規格化量のデータについての逆数変換の後、RA及びOA滑膜組織間の発現レベルについて Student's t-test を実行した。
P値を計算するために、各個体のアレルについての2×2分割表及び各座位についての2×m分割表に対して2種類のフィッシャー正確確率試験を使用した、ここで、mは集団で観察されたマーカーの数を意味する。2×m分割表に対してフィッシャー正確確率試験を実行するために、マルコフ・チェン/モンテカルロシミュレーション法(Markov chain/Monte Carlo simulation method)を採用した。我々は、MS、SNP及びハプロタイプについての2×2分割表に対するフェノタイプ相関ではなく、単純に「アレル」を提示した。これらのP値はボンフェローニ補正によって補正したが、その係数は、試験した分割表の合計数であった。これらの解析は、ソフトウェアパッケージ MCFishmanを用いて実行した。多重ロジスティック回帰分析及びMantel-Haenszel試験を含む他の基本的な統計解析は、SPSSプログラムパッケージ(SPSS) 及びMicrosoft Excel(商品名)を用いて実行した。我々は、これらのSNPについてのLDブロック構造を、LD測定としてのD’値の信頼区間を用いて推定した(Gabriel, S.B.等, Science, 296, 2225 (2002); Dawson, E.等, Nature, 418, 544 (2002))。また、各ブロックのハプロタイプ及びそれらの頻度を、EM及びClarkアルゴリズムによって見積もった。最後に、各ブロックのハプロタイプの信頼度を評価するために、Right プログラム(Mano. S.等, Ann.Hum.Genet., in press)で実行される、見積もられたハプロタイプ頻度に基づく2000回までのブートストラップ(bootstrap)再サンプリングにより与えられる各ハプロタイプ頻度からの95%信頼区間を計算した。
11q13.4においては、MRPL48 の機能は未だ全く知られていないが、発現パターンは、この遺伝子のRAとの関連性を示唆している。候補領域である11q13.4は、他の興味深い遺伝子 RAB6A, FLJ11848, UCP2 及びUCP3を含んでいる。この領域と同様に、10q13及び14q23.1における更なる相関分析は、より高い密度のSNPsマーカーの使用を必要とするが、他の染色体が本方法によって見出されたのは興味深い。これらの結果は、第1に、我々のマーカーセット及び方法が、他の複雑な疾患、少なくともRAにおけるHLA-DRB1のような主要な遺伝子を有する主働遺伝子(オリゴジーン)疾患に高度に実施可能かつ適用可能であることを示唆している。
Claims (14)
- ヒトゲノムDNA配列のTNXB、NOTCH4、RAB6A、MPRL48、UCP2又はUCP3遺伝子に存在する一塩基多型を示す少なくとも一つの塩基を含む連続したDNA部分配列、又は当該DNA部分配列の相補鎖からなる、関節リウマチ検査用マーカー遺伝子。
- 前記一塩基多型を示す塩基が、
配列番号:1の第61番目の塩基、又はその相補鎖上の対応する塩基;
配列番号:2の第61番目の塩基、又はその相補鎖上の対応する塩基;
配列番号:3の第61番目の塩基、又はその相補鎖上の対応する塩基;
配列番号:4の第61番目の塩基、又はその相補鎖上の対応する塩基;
配列番号:5の第401番目の塩基、又はその相補鎖上の対応する塩基;
配列番号:6の第495番目の塩基、又はその相補鎖上の対応する塩基;
配列番号:7の第61の塩基、又はその相補鎖上の対応する塩基;
配列番号:8の第61の塩基、又はその相補鎖上の対応する塩基;
配列番号:9の第61の塩基、又はその相補鎖上の対応する塩基;
配列番号:10の第61の塩基、又はその相補鎖上の対応する塩基;
配列番号:11の第401番目の塩基、又はその相補鎖上の対応する塩基;
配列番号:12の第401番目の塩基、又はその相補鎖上の対応する塩基;
配列番号:13の第401番目の塩基、又はその相補鎖上の対応する塩基;
配列番号:14の第503番目の塩基、又はその相補鎖上の対応する塩基;
配列番号:15の第201番目の塩基、又はその相補鎖上の対応する塩基;
配列番号:16の第511番目の塩基、又はその相補鎖上の対応する塩基;
配列番号:17の第201番目の塩基、又はその相補鎖上の対応する塩基;
配列番号:18の第51番目の塩基、又はその相補鎖上の対応する塩基;
配列番号:19の第61番目の塩基、又はその相補鎖上の対応する塩基;
配列番号:20の第497番目の塩基、又はその相補鎖上の対応する塩基;
配列番号:21の第201番目の塩基、又はその相補鎖上の対応する塩基;及び
配列番号:22の第201番目の塩基、又はその相補鎖上の対応する塩基からなる群から選択されることを特徴とする、請求項1に記載のマーカー遺伝子。 - 50〜1500bpの長さを有する、請求項1又は2に記載のマーカー遺伝子。
- 100〜1000bpの長さを有する、請求項3に記載のマーカー遺伝子。
- 請求項1から4のいずれか一項に記載のマーカー遺伝子に対応するDNA部分配列を被験者から採取し、当該DNA部分配列の塩基配列を決定し、当該塩基配列を健常者から得た該当塩基配列と比較することを含む、関節リウマチの検査方法。
- 請求項1から4のいずれか一項に記載のマーカー遺伝子、あるいはそのプライマーを含む関節リウマチの検査キット。
- 前記プライマーが、配列番号:23〜66のいずれかのDNA配列を有する、請求項6に記載の検査キット。
- 請求項1から4のいずれか一項に記載のマーカー遺伝子のDNA配列を含むベクター。
- 請求項8に記載のベクターで形質転換された宿主細胞。
- 請求項1から4のいずれか一項に記載のマーカー遺伝子によってコードされるポリペプチド。
- 請求項8に記載の宿主細胞を発現に適切な条件でインキュべートすることを含む、請求項10に記載のポリペプチドの製造方法。
- 請求項10に記載のポリペプチドを用いるスクリーニング方法。
- 請求項12に記載のスクリーニング方法で得られるアゴニスト及び/又はアンタゴニスト。
- 請求項に記載13のアゴニスト及び/又はアンタゴニストを含む関節リウマチの診断、予防及び/又は治療薬。
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