KR20150023904A - 전립선암의 진단 및 치료에서의 마커의 용도 - Google Patents

전립선암의 진단 및 치료에서의 마커의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19, 튜불린-베타 3, 필라민 B 및 LY9 중 1 이상, 및 PSA를 이용하여 전립선암을 진단, 모니터링 및 예측하는 방법을 제공한다. 본 발명은 본 발명의 방법을 실시하기 위한 키트를 제공한다.

Description

전립선암의 진단 및 치료에서의 마커의 용도{USE OF MARKERS IN THE DIAGNOSIS AND TREATMENT OF PROSTATE CANCER}
관련 출원의 교차 참조
본 출원은 2012년 6월 27일자로 출원된 미국 가출원 일련번호 61/665201; 2012년 7월 16일자로 출원된 미국 가출원 일련번호 61/672090; 2012년 7월 18일자로 출원된 미국 가출원 일련번호 61/673094; 2012년 9월 18일자로 출원된 미국 가출원 일련번호 61/702523; 및 2012년 10월 24일자로 모두 출원된 미국 가출원 일련번호 61/718064, 61/718080 및 61/718081을 우선권으로 주장한다. 상기 출원들 각각은 본 원에서 그 전체로 참조 인용된다.
서열 목록
본 특허는 EFS-웹을 통해 ASCII 포맷으로 제출되고 본 원에 그 전체로 참조 인용되는 서열 목록을 함유한다. 2013년 6월 25일자로 생성된 상기 ASCII는 사본은 명칭이 119992-06620_SL.txt이고, 크기가 461,537 바이트이다.
기술분야
본 발명은 필라민 B, 림프구 항원 9(LY9), 케라틴 및 튜불린을 이용하여, 특히 케라틴 4, 7, 8, 15, 18 및 19, 및 튜불린-베타 3, 특히 케라틴 7, 15 또는 19를 이용하여 인간 내 비정상 전립선 상태, 예컨대 양성 전립선 비대증 및 종양성 장애, 특히 전립선암을 치료, 예방, 감소, 진단, 모니터링 및 예측하는 것에 관한 것이다. 상기 필라민 B, 림프구 항원 9(LY9), 케라틴 및 튜불린은 비정상 전립선 상태, 예컨대 양성 전립선 비대증 및 종양성 장애, 특히 전립선암의 치료, 예방, 감소, 진단, 모니터링 및 예측을 위해 전립선 특이성 항원(PSA)과 함께 추가로 사용될 수 있다. 본 발명은 또한 본 발명의 방법을 실시하는 데 사용하기 위한 패널 및 키트에 관한 것이다.
종양성 장애, 예컨대 암은 현재 선진국에서 주요 사망 원인 중 하나이고, 현대 사회에서 심각한 위협이다. 암은 어떠한 연령의 어떠한 기관의 어떠한 조직에서 발현할 수 있다. 세계적으로, 매년 1천만명 이상의 사람이 암 진단을 받으며, 이 수치는 2020년까지 매년 1천 5백만까지 증가할 것으로 전망된다. 암은 매년 6백만명의 사망 또는 세계 사망의 12%를 유발하는 것으로 생각된다.
전립선암은 전립선, 남성 생식 기관 내의 선(gland)에서 발현하는 암의 형태이다. 대부분의 전립선암은 서서히 성장한다. 그러나, 침략적(aggressive) 전립선암의 경우가 있다. 상기 암 세포는 전립선에서 다른 신체 부위, 특히 뼈 및 림프절로 전이될 수 있다. 전립선암은 통증, 소변 배출의 어려움, 성교 중 문제 또는 발기 부전를 유발시킬 수 있다. 다른 증상이 상기 질병의 말기 중에 잠재적으로 발현할 수 있다.
전립선암의 탐지 비율은 세계에 걸쳐 폭넓게 다르며, 동남아시아에서의 탐지 비율은 유럽 및 특히 미국에서보다 낮다. 전립선암은 50세 이상의 남성에서 발현하는 경향이 있으며, 이는 남성에게서 가장 일반적인 유형의 암 중의 하나이지만, 많은 수가 증상이 결코 없거나 전립선암 치료를 거치고 결국 다른 원인으로 사망한다. 또한, 전립선암의 치료는 전립선암 그 자체보다 대상체에 더욱 해를 가할 수 있다. 전립선 특이성 항원(PSA) 스크리닝은 전입선암으로 진단 받은 남성의 수를 상당히 증가시켰으며, 이와 연관하여 불필요할 수 있는 선행 생체 검사가 증가하였다. 단지 25~40%의 양성 예측 수치(positive predictive value)를 포함하는 이의 한계에도 불구하고, PSA는 전립선암에 대해 일반적으로 허용되는 유일한 바이오마커로 남아있다.
전립선암은 대부분의 경우에 느리게 성장하고 증상이 없다. 더욱이, 이러한 병태를 갖는 남성은 전형적으로 노인이기 때문에, 이들은 전립선암과 관련이 없는 원인, 예컨대 심장/순환 질환, 폐렴, 기타 무관한 암 또는 노령으로 흔히 사망한다. 한편, 더욱 침략적인 전립선암은 미국 내 남성 중 폐암을 제외한 다른 어떠한 암보다 많은 암 관련 사망을 차지한다.
전립선암 사례의 약 2/3은 천천히 성장하는 반면, 다른 1/3은 침략적이고 빠르게 성장한다. 상기 질환의 침략적 및 비침략적 형태를 구분하고, 또한 양성 전립선 비대증(BPH)로부터 전립선암을 구분할 수 있는 것이 중요하다. 예를 들어 전립선 특이성 항원(PSA)에 대해 일반적으로 사용되는 스크리닝 시험은 전립선암과 BPH를 구분할 수 없다.
본 발명은 케라틴 4, 7, 8, 15, 18 및 19, 튜불린-베타 3, 필라민 B(FLNB) 및 림프구 항원 9(LY9)이 전립선암 세포에서 차별적으로 조절된다는 출원인의 발견을 적어도 일부 기준으로 한다.
따라서, 본 발명은 포유류 내 종양성 질환 상태, 예를 들어 전립선암의 진단, 모니터링(예를 들어, 질환 진행 또는 치료의 모니터링), 예측, 치료, 증상 완화, 진행 억제 또는 예방을 위한 방법을 제공한다. 본 발명은 본 발명의 방법을 실시하기 위한 패널 및 키트를 또한 제공한다.
한 양태에서, 본 발명은 대상체 내 비정상 전립선 상태를 진단하는 방법으로서,
(1) 대상체로부터의 생물학적 샘플에서 필라민 B, LY9, 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19 및 튜불린-베타 3로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상의 전립선암 관련 마커의 수준을 측정하는 단계; 및
(2) 상기 생물학적 샘플 내 상기 1 이상의 전립선암 관련 마커의 수준을 정상 대조군 샘플 내 1 이상의 전립선암 관련 마커와 비교하는 단계로서, 상기 정상 대조군 샘플과 비교한 상기 생물학적 샘플 내 1 이상의 전립선암 관련 마커의 변경 수준이 대상체 내 비정상 전립선 상태를 나타내는 것인 단계
를 포함하는 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 상기 1 이상의 전립선암 관련 마커는 필라민 B, LY9 및 케라틴 19로 구성된 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 정상 대조군 샘플과 비교한 생물학적 샘플 내 필라민 B, LY9 및 케라틴 19로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 전림선암 관련 마커의 증가 수준은 대상체 내 비정상 전립선 상태를 나타낸다.
특정 실시양태에서, 정상 대조군 샘플과 비교한 생물학적 샘플 내 필라민 B, LY9 및 케라틴 19으로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 전립선암 관련 마커들 각각의 탐지된 발현 수준의 증가 없음은 대상체 내 정상 전립선 상태를 나타낸다. 이러한 실시양태에서, 필라민 B, LY9 및 케라틴 19 중 1, 2 또는 3 모두의 수준이 탐지될 수 있다. 탐지된 마커 수준에서 어떠한 마커도 증가된 수준을 갖지 않는다.
특정 실시양태에서, 상기 방법은 생물학적 샘플 내 전립선 특이성 항원(PSA)의 수준을 탐지하는 단계, 및 또한 바람직하게는 상기 생물학적 샘플 내 PSA 수준을 정산 대조군 샘플 내 PSA 수준과 비교하는 단계를 포함한다. 특정 실시양태에서, 정상 대조군 샘플과 비교하여 생물학적 샘플 내 필라민 B, LY9 및 케라틴 19으로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 전립선암 관련 마커의 수준이 증가하고, 이와 함께 상기 정상 대조군 샘플 내 PSA 수준과 비교하여 상기 생물학적 샘플 내 PSA의 수준이 증가하면, 비정상 전립선 상태를 갖는 대상체 대한 예측 수치가 단일 마커 혼자의 예측 수치보다 크다. 특정 실시양태에서, 정상 대조군 샘플과 비교하여 생물학적 샘플 내 필라민 B, LY9 및 케라틴 19로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상의 전립성암 관련 마커들 각각의 발현의 탐지된 수준이 증가하지 않고, 상기 정상 대조군 샘플 내 PSA 수준과 비교하여 상기 생물학적 샘플 내 PSA의 수준이 감소 또는 정상이면, 정상 전립선 상태를 갖는 대상체의 예측 수치가 어떠한 단일 마커 혼자보다 크다.
본 발명의 방법, 키트 및 패널 전반에 걸쳐, 필라민 B, LY9 및 케라틴 19 중 1 이상은 필라민 B; LY9; 케라틴 19; 필라민 B 및 LY9; 필라민 B 및 케라틴 19; LY9 및 케라틴 19; 또는 필라민 B, LY9 및 케라틴 19 중 임의의 것으로서 이해된다.
특정 실시양태에서, 상기 비정상 전립선 상태는 전립선암이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 상기 전립선암은 안드로겐 의존성 전립선암이다. 본 발명의 특정 실시양태에서, 상기 전립선암은 안드로겐 독립성 전립선암이다. 본 발명의 특정 실시양태에서, 상기 전립선암은 침략적 전립선암이다. 본 발명의 특정 실시양태에서, 상기 전립선암은 비침략적 전립선암이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 상기 비정상 전립선 상태는 양성 전립선 비대증이다.
또다른 양태에서, 본 발명은 전립선암 발현 위험성이 증가한 대상체를 확인하는 방법으로서, 하기 단계를 포함하는 방법을 제공한다:
(1) 상기 대상체로부터의 생물학적 샘플 내 필라민 B, LY9, 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19 및 튜불린-베타 3로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상의 전립선암 관련 마커의 수준을 측정하는 단계;
(2) 상기 생물학적 샘플 내 1 이상의 전립선암 마커를 정상 대조군 샘플 내 1 이상의 전립선암 관련 마커의 수준과 비교하는 단계로서, 상기 대조군 샘플과 비교한 상기 생물학적 샘플 내 1 이상의 전립선암 관련 마커의 변경 수준은 상기 대상체 내 전립선암 발현의 위험성 증가를 나타내는 것인 단계.
특정 실시양태에서, 상기 1 이상의 전립선암 관련 마커는 필라민 B, LY9 및 케라틴 19로 구성된 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 정상 대조군 샘플과 비교한 생물학적 샘플 내 필라민 B, LY9 및 케라틴 19로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상의 전립선암 마커의 수준 증가는 대상체 내 전립선암 발현 위험성의 증가를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 정상 대조군 샘플과 비교하여 생물학적 샘플 내 필라민 B, LY9 및 케라틴 19로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상의 전립선암 관련 마커들 각각의 탐지된 발현 수준의 증가 부재는 대상체 내 전립선암 발현 위험성의 증가 부재를 나타낸다.
특정 실시양태에서, 상기 방법은 생물학적 샘플 내 전립선 특이성 항원(PSA)의 수준을 탐지하는 단계를 더 포함하고, 바람직하게는 상기 생물학적 샘플 내 PSA의 수준을 정상 대조군 샘플 내 PSA의 수준과 비교하는 단계를 더 포함한다. 특정 실시양태에서, 정상 대조군 샘플과 비교하여 생물학적 샘플 내 필라민 B, LY9 및 케라틴 19로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상의 전립선암 관련 마커의 수준이 증가하고, 이와 함께 상기 정상 대조군 샘플 내 PSA의 수준과 비교하여 상기 생물학적 샘플 내 PSA의 수준이 증가하면 대상체 내 전립선암 발현 위성험 증가의 예측 수치는 단독의 개발 마커들 중 임의의 것에서의 증가보다 높다. 특정 실시양태에서, 정상 대조군 샘플과 비교하여 생물학적 샘플 내 필라민 B, LY9 및 케라틴 19로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상의 전립선암 관련 마커들 각각의 탐지된 발현 수준이 증가하지 않고, 이와 함께 상기 정상 샘플 내 PSA의 수준과 비교하여 상기 생물학적 샘플 내 PSA의 수준이 감소하거나 정상이면, 대상체 내 전립선암의 발현 위험성 증가 부재의 예측 수치는 단독의 임의의 단일 마커보다 높다.
본 발명의 실시양태에서, 필라민 B, LY9 및 케라틴 19으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상의 전립선암 마커는 필라민 B; LY9; 케라틴 19; 필라민 B 및 LY9; 필라민 B 및 케라틴 19; LY9 및 케라틴 19; 또는 필라민 B, LY9 및 케라틴 19이다.
본 발명의 진단 또는 예측 방법의 특정 실시양태에서, 1 이상의 전립선암 관련 마커는 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18 및 튜불린 베타-3로 구성된 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 1 이상의 전립선암 관련 마커는 케라틴 7, 케라틴 8 및 케라틴 15으로 구성된 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 1 이상의 전립선암 관련 마커는 케라틴 7 및 케라틴 15으로 구성된 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 1 이상의 전립선암 마커는 케라틴 7, 15 및 19로 구성된 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 진단 및 예측 방법은 생물학적 샘플 중 전립선 특이성 항원(PSA)의 수준을 탐지하는 단계를 더 포함하고, 바람직하게는 상기 생물학적 샘플 내 PSA의 수준을 대조군 샘플 내 PSA의 수준과 비교하는 단계를 더 포함한다.
특정 실시양태에서, PSA를 위한 대조군 샘플은 본 발명의 다른 전립선암 관련 마커를 위한 것과 동일한 대조군 샘플이다. 특정 실시양태에서, PSA를 위한 대조군 샘플은 본 발명의 다른 전립선암 관련 마커를 위한 대조군 샘플과 다르다.
1 이상의 전립선암 관련 마커가 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18 및 튜불린 베타-3로 구성된 군으로부터 선택되는 본 발명의 진단 방법의 특정 실시양태에서, 정상 대조군 샘플과 비교하여 상기 생물학적 샘플 내 1 이상의 전립선암 관련 마커의 증가된 수준은 대상체 내 비정상 전립선 상태를 나타낸다. 1 이상의 전립선암 관련 마커가 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18 및 튜불린 베타-3로 구성된 군으로부터 선택되는 본 발명의 진단 방법의 특정 실시양태에서, 정상 대조군 샘플과 비교한 생물학적 샘플 내 1 이상의 전립선암 관련 마커의 수준이 감소하거나 정상인 것은 대상체 내 비정상 전립선 상태를 나타낸다. 1 이상의 전립선 관련 마커가 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18 및 튜불린 베타-3로 구성된 군으로부터 선택되는 본 발명의 진단 방법의 특정 실시양태에서, 정상 대조군 샘플과 비교하여 생물학적 샘플 내 1 이상의 전립선암 관련 마커의 수준이 증가한 것은 대상체 내 정상 전립선 상태를 나타낸다. 1 이상의 전립선암 관련 마커가 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18 및 튜불린 베타-3로 구성된 군으로부터 선택되는 본 발명의 진단 방법의 특정 실시양태에서, 정상 대조군 샘플과 비교하여 생물학적 샘플 내 1 이상의 전립선암 관련 마커의 수준이 감소하거나 정상인 것은 대상체 내 정상 전립선 상태를 나타낸다.
1 이상의 전립선암 관련 마커가 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18 및 튜불린 베타-3로 구성된 군으로부터 선택되는 본 발명의 예측 방법의 특정 실시양태에서, 정상 대조군 샘플과 비교하여 생물학적 샘플 내 1 이상의 전립선암 관련 마커의 수준 증가는 대상체 내 전립선암 발현 위험성 증가를 나타낸다. 1 이상의 전립선암 관련 마커가 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18 및 튜불린 베타-3로 구성된 군으로부터 선택되는 본 발명의 예측 방법의 특정 실시양태에서, 정상 대조군 샘플과 비교하여 생물학적 샘플 내 1 이상의 전립선암 관련 마커의 수준 감소 또는 정상은 대상체 내 전립선암의 발현 위험성 증가를 나타낸다. 1 이상의 전립선암이 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18 및 튜불린 베타-3로 구성된 군으로부터 선택되는 본 발명의 예측 방법의 특정 실시양태에서, 정상 대조군 샘플과 비교하여 생물학적 샘플 내 1 이상의 전립선암 관련 마커의 수준 증가는 대상체 내 전립선암의 발현 위험성 증가 없음을 나타낸다. 1 이상의 전리선암 관련 마커가 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18 및 튜불린 베타-3로 구성된 군으로부터 선택되는 본 발명의 예측 방법의 특정 실시양태에서, 정상 대조군 샘플과 비교하여 생물학적 샘플 내 1 이상의 전립선암 관련 마커의 수준 감소 또는 정상은 대상체 내 전립선암의 발현 위험성 증가가 없다는 것을 나타낸다.
1 이상의 전립선암 관련 마커가 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18 및 튜불린 베타-3로 구성된 군으로부터 선택되는 본 발명의 진단 방법의 특정 실시양태에서, 상기 방법은 생물학적 샘플 내 전립선 특이성 항원(PSA)의 수준을 탐지하는 방법을 더 포함하고, 바람직하게는 상기 생물학적 샘플 내 PAS의 수준을 정상 대조군 샘플 내 PSA의 수준과 비교하는 단계를 더 포함한다. 1 이상의 전립선암 관련 마커가 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18 및 튜불린 베타-3로 구성된 군으로부터 선택되는 본 발명의 진단 방법의 특정 실시양태에서, 정상 대조군 샘플과 비교하여 생물학적 샘플 내 1 이상의 전립선암 관련 마커가 증가하고, 이와 함께 상기 정상 대조군 샘플 내 PSA의 수준과 비교하여 생물학적 샘플 내 PSA의 수준이 증가하는 것은 대상체 내 비정상 전립선 상태를 나타내며, 여기서 상기 방법은 진단 또는 예측 수치가 어떠한 단독 개별 마커의 수치보다 크다. 1 이상의 전립선암 관련 마커가 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18 및 튜불린 베타-3로 구성된 군으로부터 선택되는 본 발명의 진단 방법의 특정 실시양태에서, 상기 정상 대조군 샘플과 비교하여 생물학적 샘플 내 1 이상의 전립선암 관련 마커의 수준이 감소하고, 이와 함께 상기 정상 대조군 샘플 내 PSA 수준과 비교하여 상기 생물학적 샘플 내 PSA의 수준이 증가하는 것은 대상체 내 비정상 전립선 상태를 나타내며, 여기서 상기 방법은 진단 또는 예측 수치가 어떠한 단독의 개별 마커의 수치보다 크다. 1 이상의 전립선암 관련 마커가 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18 및 튜불린 베타-3로 구성된 군으로부터 선택되는 본 발명의 진단 방법의 특정 실시양태에서, 정상 대조군 샘플과 비교하여 생물학적 샘플 내 1 이상의 전립선암 관련 마커의 수준이 감소 또는 정상이고, 이와 함께 상기 정상 대조군 샘플 내 PSA 수준과 비교하여 상기 생물학적 샘플 내 PSA 수준이 감소 또는 정상인 것은 대상체 내 정상 전립선 상태를 나타낸다. 1 이상의 전립선암 관련 마커가 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18 및 튜불린 베타-3로 구성된 군으로부터 선택되는 본 발명의 진단 방법의 특정 실시양태에서, 정상 대조군 샘플과 비교하여 생물학적 샘플 내 1 이상의 전립선암 관련 마커의 수준이 증가 또는 정상이고, 이와 함께 상기 정상 대조군 샘플 내 PSA의 수준과 비교하여 생물학적 샘플 내 PSA의 수준이 감소 또는 정상인 것은 대상체 내 정상 전립선 상태를 나타낸다.
1 이상의 전립선암 관련 마커가 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18 및 튜불린 베타-3로 구성된 군으로부터 선택되는 본 발명의 예측 방법의 특정 실시양태에서, 상기 방법은 생물학적 샘플 내 전립선 특이성 항체(PSA)의 수준을 탐지하는 단계를 추가로 포함하고, 바람직하게는 상기 생물학적 샘플 내 PSA의 수준을 정상 대조군 샘플 내 PSA의 수준과 비교하는 단계를 추가로 포함한다. 1 이상의 전립선암 관련 마커가 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18 및 튜불린 베타-3로 구성된 군으로부터 선택되는 본 발명의 예측 방법의 특정 실시양태에서, 정상 대조군 샘플과 비교하여 생물학적 샘플 내 1 이상의 전립선암 관련 마커의 수준이 증가하고, 이와 함께 상기 정상 대조군 샘플 내 PSA의 수준과 비교하여 생물학적 샘플 내 PSA의 수준이 증가하는 것은 대상체의 전립선암 발현 위험성이 증가한다는 것을 나타내며, 여기서 상기 방법은 진단 또는 예측 수치가 어떠한 단독의 개별 마커의 수치보다 크다. 1 이상의 전립선암 관련 마커가 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18 및 튜불린 베타-3로 구성된 군으로부터 선택되는 본 발명의 예측 방법의 특정 실시양태에서, 정상 대조군 샘플과 비교하여 생물학적 샘플 내 1 이상의 전립선암 관련 마커의 수준이 감소하고, 이와 함께 상기 정상 대조군 샘플 내 PSA의 수준과 비교하여 생물학적 샘플 내 PSA의 수준이 증가하는 것은 대상체의 전립선암 발현 위험성이 증가한다는 것을 나타내며, 여기서 상기 방법은 진단 또는 예측 수치가 어떠한 단독의 개별 마커의 수치보다 크다. 1 이상의 전립선암 관련 마커가 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18 및 튜불린 베타-3로 구성된 군으로부터 선택되는 본 발명의 예측 방법의 특정 실시양태에서, 정상 대조군 샘플과 비교하여 생물학적 샘플 내 1 이상의 전립선암 관련 마커의 수준이 감소 또는 정상이고, 이와 함께 상기 정상 대조군 샘플 내 PSA의 수준과 비교하여 생물학적 샘플 내 PSA의 수준이 감소 또는 정상인 것은 대상체의 전립선암 발현 위험성이 감소하거나 정상이다는 것을 나타내며, 여기서 상기 방법은 진단 또는 예측 수치가 어떠한 단독의 개별 마커의 수치보다 크다. 1 이상의 전립선암 관련 마커가 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18 및 튜불린 베타-3로 구성된 군으로부터 선택되는 본 발명의 예측 방법의 특정 실시양태에서, 정상 대조군 샘플과 비교하여 생물학적 샘플 내 1 이상의 전립선암 관련 마커의 수준이 증가 또는 정상이고, 이와 함께 상기 정상 대조군 샘플 내 PSA의 수준과 비교하여 생물학적 샘플 내 PSA의 수준이 감소 또는 정상인 것은 대상체의 전립선암 발현 위험성이 감소하거나 정상이다는 것을 나타내며, 여기서 상기 방법은 진단 또는 예측 수치가 어떠한 단독의 개별 마커의 수치보다 크다.
본 발명의 진단 또는 예측 방법 중 임의의 방법의 다양한 실시양태에서, 상기 방법은 생물학적 샘플 내 1 이상의 전립선암 관련 마커의 수준을, 생물학적 샘플보다 빠른 시점에 동일한 대상체로부터 수득한 샘플, 양성 전립선 비대증(BPH)을 갖는 대상체로부터의 샘플, 비전이성 전립선암을 갖는 대상체로부터의 샘플, 전이성 전립선암을 갖는 대상체로부터의 샘플, 안드로겐 감응성 전립선암을 갖는 대상체로부터의 샘플, 안드로겐 비감응성 전립선암을 갖는 대상체로부터의 샘플, 침략적 전립선암을 갖는 대상체로부터의 샘플 및 비침략적 전립선암을 갖는 대상체로부터의 샘플로 구성된 군으로부터 선택되는 대조군 샘플 중 1 이상의 전립선암 관련 마커의 수준과 비교하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 실시양태에서, 1 이상의 추가 대조군 샘플과 비교하여 정상 전립선 및 전립선암, 양성 전립선 비대증 및 전립선암, 양성 전립선 비대증 및 정상 전립선, 안드로겐 의존성 및 안드로겐 독립성 전립선암, 침략적 전립선암 및 비침략적 전립선암, 및 전이성 전립선암 및 비전이성 전립선암으로 구성된 군으로부터 선택되는 2개의 전립선암 상태를 구별하거나; 또는 정상 전립선, 전립선암, 양성 전립선 비대증, 안드로겐 의존성 전립선암, 안드로겐 독립성 전립선암, 침략적 전립선암, 비침략적 전립선암, 전이성 전립선암 및 비전이성 전립선암 중 임의의 2 이상을 구별하는 것을 용이하게 할 수 있다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 종양이 존재하는 경우, 상기 방법은 대상체 내 전립선 종양 크기를 탐지하는 것을 추가로 포함한다.
본 발명의 진단 및 예측 방법의 특정 실시양태에서, 상기 방법은 대상체로부터 샘플을 얻는 것을 추가로 포함한다.
본 발명의 진단 및 예측 방법의 특정 실시양태에서, 상기 방법은 전립선암을 갖고 있거나 갖는 것으로 의심되는 대상체를 선택하는 것을 추가로 포함한다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 상기 방법은 1 이상의 전립선암 마커의 수준에 따라 상기 대상체를 위한 치료 요법를 선택하는 것을 추가로 포함한다. 본 발명의 특정 실시양태에서, 상기 방법은 1 이상의 전립선암 마커의 수준에 따른 치료 요법으로 대상체를 치료하는 것을 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 치료 요법은 수술, 방사선, 호르몬 요법, 항체 요법, 성장 인자 요법, 시토킨 요법 및 화학요법으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상의 치료를 포함한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 대상체 내 전립선암을 모니터링하는 방법으로서, 하기 단계를 포함하는 방법을 제공한다:
(1) 전립선암을 갖는 대상체로부터 제1 시기에 수득된 제1 생물학적 샘플 중 필라민 B, LY9, 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19 및 튜불린-베타 3로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상의 전립선암 관련 마커의 수준을 측정하는 단계;
(2) 상기 제1 시기 후의 또는 이보다 늦은 제2 시기에서 상기 대상체로부터 수득한 제2 생물학적 샘플 중 1 이상의 전립선암 관련 마커의 발현 수준을 측정하는 단계; 및
(3) 상기 제2 샘플 내 1 이상의 전립선암 관련 마커의 수준을 상기 제1 샘플 내 1 이상의 전립선암 마커의 수준과 비교하는 단계로서, 상기 제1 샘플과 비교한 상기 제2 샘플 내 1 이상의 전립선암 관련 마커의 수준의 변화는 상기 대상체 내 전립선암 상태의 변화를 나타내는 것인 단계.
특정 실시양태에서, 상기 대상체는 제2 샘플을 수득하기 전에 전립선암에 대해서 적극적으로 치료받는다. 즉, 상기 대상체는 전립선암에 대한 적극적인 치료를 거친다.
특정 실시양태에서, 상기 대상체는 제2 샘플을 수득하기 전에 전립선암에 대해서 적극적으로 치료받지 않는다. 즉, 상기 대상체는 대기요법(watchful waiting)을 이용하여 모니터링된다.
특정 실시양태에서, 1 이상의 전립선암 관련 마커는 필라민 B, LY9 및 케라틴 19로 구성된 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 제1 생물학적 샘플과 비교하여 제2 생물학적 샘플 내 필라민 B, LY9 및 케라틴 19로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상의 전립선암 관련 마커의 수준 증가는 대상체 내 전립선암의 진행을 나타낸다. 특정 실시양태에서, 상기 제1 생물학적 샘플과 비교하여 상기 제2 생물학적 샘플 내 필라민 B, LY9 및 케라틴 19로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상의 전립선암 관련 마커들 각각의 탐지된 발현 수준이 증가하지 않는다는 것은 대상체 내 전립선암이 진행하지 않음을 나타낸다.
특정 실시양태에서, 상기 방법은 상기 제1 생물학적 샘플 및 제2 생물학적 샘플 내 전립선 특이성 항원(PSA)의 수준을 측정하는 것을 추가로 포함하고, 상기 제2 생물학적 샘플 내 PSA의 수준을 상기 제2 생물학적 샘플 내 PSA의 수준과 비교하는 것을 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 제1 생물학적 샘플 내 1 이상의 전립선암 관련 마커의 수준과 비교하여 상기 제2 생물학적 샘플 내 필라민 B, LY9 및 케라틴 19로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상의 전립선암 관련 마커의 수준이 증가하고, 이와 함께 상기 제1 생물학적 샘플 내 PSA의 수준과 비교하여 상기 제2 생물학적 샘플 내 PSA의 수준이 증가하는 것은 상기 대상체 내 전립선암 진행의 예측 수치가 어떠한 단독의 단일 마커보다 크다. 특정 실시양태에서, 상기 제1 생물학적 샘플 내 1 이상의 전립선암 관련 마커의 수준과 비교하여 상기 제2 생물학적 샘플 내 필라민 B, LY9 및 케라틴 19으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상의 전립선암 관련 마커들 각각의 탐지된 발현 수준이 증가하지 않고, 이와 함께 상기 제1 생물학적 샘플 내 PSA의 수준과 비교하여 상기 제2 생물학적 샘플 내 PSA의 수준이 감소하거나 동일한 것은 상기 대상체 내 전립선암 비진행의 예측 수치가 어떠한 단독의 마커보다 크다.
본 발명의 실시양태에서, 필라민 B, LY9 및 케라틴 19로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상의 전립선암 관련 마커는 필라민 B; LY9; 케라틴 19; 필라민 B 및 LY9; 필라민 B 및 케라틴 19; LY9 및 케라틴 19; 또는 필라민 B, LY9 및 케라틴 19이다.
본 발명의 모니터링 방법의 특정 실시양태에서, 상기 1 이상의 전립선암 마커는 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18 및 튜불린 베타-3으로 구성된 군으로부터 선택된다. 본 발명의 모니터링 방법의 특정 실시양태에서, 상기 1 이상의 전립선암 관련 마커는 케라틴 7, 케라틴 8 및 케라틴 15으로 구성된 군으로부터 선택된다. 본 발명의 모니터링 방법의 특정 실시양태에서, 상기 1 이상의 전립선암 관련 마커는 케라틴 7, 케라틴 15 및 케라틴 19으로 구성된 군으로부터 선택된다. 본 발명의 모니터링 방법의 특정 실시양태에서, 상기 1 이상의 전립선암 관련 마커는 케라틴 7 및 케라틴 15로 구성된 군으로부터 선택된다.
1 이상의 전립선암 마커가 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18 및 튜불린 베타-3로 구성된 군으로부터 선택되는 본 발명의 모니터링 방법의 특정 실시양태에서, 상기 방법은 상기 제1 생물학적 샘플 및 상기 제2 생물학적 샘플 내 전립선 특이성 항원(PSA)의 수준을 측정하는 것을 추가로 포함하고, 바람직하게는 상기 제2 생물학적 샘플 내 PSA의 수준을 상기 제1 생물학적 샘플 내 PSA 수준과 비교하는 것을 추가로 포함한다.
1 이상의 전립선암 관련 마커가 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18 및 튜불린 베타-3로 구성된 군으로부터 선택되는 본 발명의 모니터링 방법의 특정 실시양태에서, 제1 샘플과 비교하여 상기 제2 샘플 내 1 이상의 전립선암 관련 마커의 수준 증가는 대상체 내 전립선 종양 진행을 나타낸다. 1 이상의 전립선암 관련 마커가 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18 및 튜불린 베타-3로 구성된 군으로부터 선택되는 본 발명의 모니터링 방법의 특정 실시양태에서, 제1 샘플과 비교한 제2 샘플 내 1 이상의 전립선암 관련 마커의 수준 감소 또는 정상은 대상체 내 전립선 종양 진행을 나타낸다. 1 이상의 전립선암이 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18 및 튜불린 베타-3로 구성된 군으로부터 선택되는 본 발명의 모니터링 방법의 특정 실시양태에서, 제1 샘플과 비교한 상기 제2 샘플 내 1 이상의 전립선암 관련 마커의 수준 증가는 대상체 내 전립선 종양 진행이 없음을 나타낸다. 1 이상의 전립선암 관련 마커가 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18 및 튜불린 베타-3로 구성된 군으로부터 선택되는 본 발명의 모니터링 방법의 특정 실시양태에서, 제1 샘플과 비교하여 제2 샘플 내 1 이상의 전립선암 관련 마커의 수준 감소 또는 정상은 대상체 내 전립선 종양 진행이 없음을 나타낸다.
1 이상의 전립선암 관련 마커가 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18 및 튜불린 베타-3로 구성된 군으로부터 선택되는 본 발명의 모니터링 방법의 특정 실시양태에서, 상기 방법은 상기 제2 샘플 내 전립선 특이성 항원(PSA)의 수준을 탐지하는 것을 추가로 포함하고, 바람직하게는 상기 제2 샘플 내 PSA의 수준을 제1 샘플 내 PSA의 수준과 비교하는 것을 추가로 포함한다. 1 이상의 전립선암 관련 마커가 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18 및 튜불린 베타-3로 구성된 군으로부터 선택되는 본 발명의 모니터링 방법의 특정 실시양태에서, 상기 제1 샘플과 비교하여 상기 제2 샘플 내 1 이상의 전립선암 관련 마커의 수준이 증가하고, 이와 함께 상기 제1 샘플 내 PSA의 수준과 비교하여 상기 제2 샘플 내 PSA의 수준이 증가하는 것은 상기 대상체 내 전립선 종양 진행을 나타내며, 여기서 상기 방법은 진단 또는 예측 수치가 어떠한 단독의 개별 마커보다 크다. 1 이상의 전립선암 관련 마커가 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18 및 튜불린 베타-3로 구성된 군으로부터 선택되는 본 발명의 모니터링 방법의 특정 실시양태에서, 상기 제1 샘플과 비교하여 상기 제2 샘플 내 1 이상의 전립선암 관련 마커의 수준이 감소하고, 이와 함께 상기 제1 샘플 내 PSA의 수준과 비교하여 상기 제2 샘플 내 PSA의 수준이 증가하는 것은 상기 대상체 내 전립선 종양 진행을 나타내며, 여기서 상기 방법은 진단 또는 예측 수치가 어떠한 단독의 개별 마커보다 크다. 1 이상의 전립선암 관련 마커가 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18 및 튜불린 베타-3로 구성된 군으로부터 선택되는 본 발명의 모니터링 방법의 특정 실시양태에서, 상기 제1 샘플과 비교하여 상기 제2 샘플 내 1 이상의 전립선암 관련 마커의 수준이 감소 또는 정상이고, 이와 함께 상기 제1 샘플 내 PSA의 수준과 비교하여 상기 제2 샘플 내 PSA의 수준이 감소 또는 정상인 것은 상기 대상체 내 전립선 종양 진행이 없음을 나타낸다. 1 이상의 전립선암 관련 마커가 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18 및 튜불린 베타-3로 구성된 군으로부터 선택되는 본 발명의 모니터링 방법의 특정 실시양태에서, 상기 제1 샘플과 비교하여 상기 제2 샘플 내 1 이상의 전립선암 관련 마커의 수준이 증가 또는 정상이고, 이와 함께 상기 제1 샘플 내 PSA의 수준과 비교하여 상기 제2 샘플 내 PSA의 수준이 감소 또는 정상인 것은 상기 대상체 내 전립선 종양 진행이 없음을 나타내며, 여기서 상기 방법은 진단 또는 예측 수치가 어떠한 단독의 개별 마커보다 크다.
본 발명의 모니터링 방법의 특정 실시양태에서, 상기 방법은 상기 제1 생물학적 샘플 또는 상기 제2 생물학적 샘플 중 1 이상의 전립선암 관련 마커의 수준을, 정상 대조군 샘플, 양성 전립선 비대증(BPH)을 갖는 대상체로부터의 샘플, 비전이성 전립선암을 갖는 대상체로부터의 샘플, 전이성 전립선암을 갖는 대상체로부터의 샘플, 안드로겐 감응성 전립선암을 갖는 대상체로부터의 샘플, 안드로겐 비감응성 전립선암을 갖는 대상체로부터의 샘플, 침략적 전립선암을 갖는 대상체로부터의 샘플 및 비침략적 전립선암을 갖는 대상체로부터의 샘플로 구성된 군으로부터 선택되는 대조군 샘플 내 1 이상의 전립선암 관련 마커의 수준과 비교하는 것을 추가로 포함한다.
본 발명의 모니터링 방법의 특정 실시양태에서, 상기 방법은 상기 대상체 중 전립선 종양의 크기를 탐지하는 것을 추가로 포함한다.
본 발명의 모니터링 방법의 특정 실시양태에서, 상기 방법은 대상체로부터의 제1 샘플 및 제2 샘플을 수득하는 것을 추가로 포함한다.
본 발명의 모니터링 방법의 특정 실시양태에서, 본 발명은 대상체 내 전립선암의 진행에 따라 상기 대상체에 대한 상이한 치료 요법을 선택 및/또는 적용하는 것을 추가로 포함한다.
본 발명의 모니터링 방법의 특정 실시양태에서, 상기 방법은 대상체 내 전립선암의 비진행에 따른 대상체에 대한 치료 요법을 유지하는 것을 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 치료 요법은 수술, 방사선, 호르몬 요법, 항체 요법, 성장 인자 요법, 시토킨 요법 및 화학요법으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상의 치료를 포함한다.
본 발명의 모니터링 방법의 특정 실시양태에서, 상기 방법은 대상체 내 전립선암의 비진행에 따라 상기 대상체 내 전립선암의 적극적 치료를 보류하는 것을 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 적극적 치료는 수술, 방사선, 호르몬 요법, 항체 요법, 성장 인자 요법, 시토킨 요법 및 화학요법으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상의 치료이다
또다른 양태에서, 상기 방법은 전립선암 관련 마커의 세트를 탐지하는 방법으로서, 하기를 포함하는 방법을 제공한다:
(1) 전립선암 관련 마커 세트 중 2 이상의 전립선암 관련 마커의 수준에 대해 대상체로부터의 생물학적 샘플을 분석하는 단계로서, 상기 전립선암 관련 마커 세트는 필라민 B, LY9, 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19 및 튜불린-베타 3를 포함하는 것인 단계;
(2) 상기 생물학적 샘플 중 2 이상의 전립선 특이성 마커들 각각을 탐지하고, 이로써 상기 전립선암 관련 바이오마커를 탐지하는 단계.
특정 실시양태에서, 상기 전립선암 관련 마커 세트는 필라민 B, LY9 및 케라틴 19을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 2 이상의 전립선암 관련 마커는 필라민 B 및 LY9; 필라민 B 및 케라틴 19; LY9 및 케라틴 19; 또는 필라민 B, LY9 및 케라틴 19이다. 특정 실시양태에서, 상기 전립선암 관련 마커 세트는 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18 및 튜불린 베타-3를 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 전립선암 관련 마커 세트는 케라틴 7, 케라틴 8 및 케라틴 15을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 전립선암 관련 마커 세트는 케라틴 7, 케라틴 15 및 케라틴 19을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 전립선암 관련 마커 세트는 케라틴 7 및 케라틴 15을 포함한다.
본 발명의 방법 중 임의의 방법의 다양한 실시양태에서, 생물학적 샘플 중 1 이상의 전립선암 관련 마커의 수준을 탐지 또는 측정하는 단계는 상기 생물학적 샘풀의 성분을 단리(isolate)하는 것을 포함한다.
본 발명의 방법 중 임의의 방법의 다양한 실시양태에서, 생물학적 샘플 중 1 이상의 전립선암 관련 마커의 수준을 탐지 또는 측정하는 단계는 상기 생물학적 샘플의 성분을 라벨링(labelling)하는 것을 포함한다.
본 발명의 방법 중 임의의 방법의 다양한 실시양태에서, 생물학적 샘플 중 1 이상의 전립선암 관련 마커의 수준을 탐지 또는 측정하는 단계는 상기 생물학적 샘플을 가공하는 것을 포함한다.
본 발명의 방법 중 임의의 방법의 다양한 실시양태에서, 생물학적 샘플 내 1 이상의 전립선암 관련 마커의 수준을 탐지 또는 측정하는 단계는 탐지하고자 하는 전립선암 관련 마커를 전립선암 관련 마커 결합제와 접촉시키는 것을 포함한다.
본 발명의 방법 중 임의의 방법의 다양한 실시양태에서, 생물학적 샘플 내 1 이상의 전립선암 관련 마커의 수준을 탐지 또는 측정하는 단계는 탐지하고자 하는 전립선암 관련 마커 및 전립선암 관련 마커 결합제 사이에 착물을 형성하는 것을 포함한다.
본 발명의 방법 중 임의의 방법의 다양한 실시양태에서, 생물학적 샘플 내 1 이상의 전립선암 관련 마커의 수준을 탐지 또는 측정하는 단계는 상기 1 이상의 전립선암 관련 마커들 각각을 전립선암 관련 마커 결합제와 접촉시키는 것을 포함한다.
본 발명의 방법 중 임의의 방법의 다양한 실시양태에서, 생물학적 샘플 내 1 이상의 전립선암 관련 마커의 수준을 탐지 또는 측정하는 단계는 1 이상의 전립선암 관련 마커들 각각 및 전립선암 관련 마커 결합제 사이에 착물을 형성하는 것을 포함한다.
본 발명의 방법 중 임의의 방법의 다양한 실시양태에서, 생물학적 샘플 내 1 이상의 전립선암 관련 마커의 수준을 탐지 또는 측정하는 단계는 탐지하고자 하는 전립선암 관련 마커를 고체 표면에 부착시키는 것을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 탐지 방법에 사용하기 위한 시약의 패널을 제공하고, 상기 패널은 2 이상의 탐지 시약을 포함하며, 각각의 탐지 시약은 전립선암 관련 마커 세트 중 1 이상의 전립선암 관련 마커의 탐지에 특이적이고, 상기 전립선암 특이성 마커 세트는 필라민 B, LY9, 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19, 튜불린-베타 3 및 PSA로 구성된 군으로부터 선택되는 2 이상의 전립선암 관련 마커를 포함한다.
특정 실시양태에서, 전립선암 특이성 마커 세트는 필라민 B, LY9 및 케라틴 19로 구성된 군으로부터 선택되는 2 이상의 전립선암 관련 마커를 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 2 이상의 전립선암 관련 마커는 필라민 B 및 LY9; 필라민 B 및 케라틴 19; LY9 및 케라틴 19; 또는 필라민 B, LY9 및 케라틴 19이다.
특정 실시양태에서, 상기 전립선암 특이성 마커 세트는 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18 및 튜불린 베타-3로 구성된 군으로부터 선택되는 2 이상의 전립선암 관련 마커를 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 전립선암 특이성 마커 세트는 케라틴 7, 케라틴 8 및 케라틴 15로 구성된 군으로부터 선택되는 3 이상의 전립선암 관련 마커를 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 전립선암 특이성 마커 세트는 케라틴 7 및 케라틴 15을 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 전립선암 특이성 마커의 세트는 PSA를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 시약의 패널은 상기 PSA 탐지에 특이적인 탐지 시약을 포함한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 본 발명에 의해 제공된 방법 중 임의의 방법에서의, 본 발명의 상기 언급된 패널 중 임의의 패널의 용도를 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 비정상 전립선 상태의 진단, 모니터링 또는 특징화를 위한 키트로서, 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19 및 튜불린-베타 3, 필라민 B 및 LY9로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상의 전립선암의 수준을 탐지하는 데 특이적인 1 이상의 시약을 포함하는 키트를 제공한다.
특정 실시양태에서, 상기 키트는 탐지되는 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19 및 튜불린-베타 3, 필라민 B 및 LY9로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상의 전립선암 관련 마커의 수준에 따라 비정상 전립선 상태를 진단, 모니터링 또는 특징화하기 위한 지침을 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 키트는 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19 및 튜불린-베타 3, 필라민 B 및 LY9으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상의 전립선암 관련 마커가 탐지되는 샘플 내 PSA의 수준을 탐지하기 위한 지침을 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 키트는 PSA 수준 탐지에 특이적인 1 이상의 시약을 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19, 튜불린-베타 3, 필라민 B 및 LY9으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상의 전립선암 관련 마커의 수준을 탐지하는 데 특이적인 1 이상의 시약, 및 PSA의 수준을 탐지하는 데 특이적인 1 이상의 시약을 포함하는 키트를 제공한다.
추가로, 본 발명은 대상체로부터 수득되는 생물학적 샘플 내 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19, 튜불린-베타 3, 필라민 B(FLNB) 및 림프구 항원 9(LY9)으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9)의 마커의 발현 수준을 측정하는 단계; 및 상기 대상체로부터 수득되는 생물학적 샘플 내 1 이상의 마커의 발현 수준을 대조군 샘플 내 상응하는 1 이상의 마커의 발현 수준과 비교하는 단계를 포함하는 전립선암 진단 방법으로서, 상기 생물학적 샘플 중 1 이상의 마커의 발현 수준 조정(modulation)은 상기 대상체가 전립선암으로 고통받고 있다는 것을 나타내는 것인 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 정상 대조군 샘플과 비교하여 상기 생물학적 샘플 내 필라민 B(FLNB), 림프구 항원 9(LY9) 또는 케라틴 19의 발현 수준의 증가는 상기 대상체가 전립선암으로 고통받고 있다는 것을 나타낸다.
본 발명은 대상체가 전립선암을 발현시키기 쉬운지를 진단하는 방법으로서, 상기 대상체로부터 수득되는 생물학적 샘플에 존재하는 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19, 튜불린-베타 3, 필라민 B(FLNB) 및 림프구 항원 9(LY9)으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9)의 마커의 발현 수준을 측정하는 단계; 및 상기 대상체로부터 수득되는 생물학적 샘플에 존재하는 1 이상의 마커의 발현 수준을 대조군 샘플 내 상응하는 마커의 발현 수준과 비교하는 단계를 포함하고, 여기서 대조군 샘플 내 상응하는 마커의 발현 수준에 의한 상기 대상체로부터 수득되는 생물학적 샘플 내 1 이상의 마커의 발현 수준의 조정은 상기 대상체가 전립선암을 발현시키기 쉽다는 것을 나타내는 것인 방법을 추가로 제공한다. 특정 실시양태에서, 정상 대조군 샘플과 비교하여 상기 생물학적 샘플 내 필라민 B(FLNB), 림프구 항원 9(LY9) 또는 케라틴 19의 발현 수준의 증가는 상기 대상체가 전립선암을 갖기 쉽다는 것을 나타낸다.
본 발명은 대상체 내 전립선암의 치료를 모니터링하는 방법으로서, 상기 대상체에 치료 요법의 적어도 일부를 적용하기 전에 상기 대상체로부터 수득되는 제1 샘플에 존재하는 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19, 튜불린-베타 3, 필라민 B(FLNB) 및 림프구 항원 9(LY9)으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9)의 마커의 발현 수준을 측정하는 단계; 상기 대상체에 상기 치료 요법의 적어도 일부를 적용한 후 상기 대상체로부터 수득되는 제2 샘플 내 상응하는 1 이상의 마커의 발현 수준을 측정하는 단계; 및 상기 제1 샘플 내 1 이상의 마커의 발현 수준을 상기 제2 샘플 내 1 이상의 마커의 발현 수준과 비교하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 제1 샘플 내 1 이상의 마커와 비교하여 상기 제2 샘플 내 1 이상의 마커의 발현 수준의 조정은 상기 대상체 내 전립선암 상태의 조정을 나타내는 것인 방법을 추가로 제공한다. 특정 실시양태에서, 상기 대조군 샘플과 비교하여 상기 생물학적 샘플 내 필라민 B(FLNB), 림프구 항원 9(LY9) 또는 케라틴 19의 발현 수준의 감소는 상기 대상체가 전립선암 치료에 반응한다는 것을 나타낸다.
특정 실시양태에서, 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19, 튜불린-베타 3, 필라민 B(FLNB) 및 림프구 항원 9(LY9)으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9)의 마커의 수준을 탐지하여 전립선암 치료를 진단, 예측 및 모니터링하는 방법은 전립선암 치료를 진단, 예측 및 모니터링하기 위해 전립선 특이성 항체(PSA)를 탐지하는 것을 추가로 포함한다.
본 발명은 대상체로부터 수득되는 생물학적 샘플 내 케라틴 7 또는 케라틴 15의 발현 수준을 측정하는 단계; 및 상기 대상체로부터 수득되는 생물학적 샘플 내 케라틴 7 또는 케라틴 15의 발현 수준을 대조군 샘플 내 케라틴 7 또는 케라틴 15의 발현 수준과 비교하는 단계를 포함하고, 상기 대조군 샘플과 비교하여 상기 생물학적 샘플 내 케라틴 7 또는 케라틴 15의 발현 수준의 조정은 상기 대상체가 전립선암으로 고통받고 있다는 것을 나타낸다.
본 발명은 대상체가 전립선암을 발현하기 쉬운지 예측하는 방법으로서, 상기 대상체로부터 수득되는 생물학적 샘플에 존재하는 케라틴 7 또는 케라틴 15의 발현 수준을 측정하는 단계; 및 상기 대상체로부터 수득되는 생물학적 샘플에 존재하는 케라틴 7 또는 케라틴 15의 발현 수준을 대조군 샘플 내 케라틴 7 또는 케라틴 15의 발현 수준과 비교하는 단계를 포함하고, 대조군 샘플 내 케라틴 7 또는 케라틴 15의 발현 수준에 의한 상기 대조군으로부터 수득되는 생물학적 샘플 내 케라틴 7 또는 케라틴 15의 발현 수준의 조정은 상기 대상체가 전립선암을 발현시키기 쉽다는 것을 나타내는 것인 방법을 제공한다.
본 발명은 대상체 내 전립선암의 치료를 모니터링하는 방법으로서, 상기 대상체에 치료 요법의 적어도 일부를 적용하기 전에 상기 대상체로부터 수득된 제1 샘플에 존재하는 케라틴 7 또는 케라틴 15의 발현 수준을 측정하는 단계; 상기 대상체에 치료 요법의 적어도 일부를 적용한 후에 상기 대상체로부터 수득되는 제2 샘플 내 케라틴 7 또는 케라틴 15의 발현 수준을 측정하는 단계; 및 상기 제1 샘플 내 케라틴 7 또는 케라틴 15의 발현 수준을 상기 제2 샘플 내 케라틴 7 또는 케라틴 15의 발현 수준과 비교하는 단계를 포함하고, 상기 제1 샘플 내 케라틴 7 또는 케라틴 15과 비교하여 상기 제2 샘플 내 케라틴 7 또는 케라틴 15의 발현 수준의 조정은 상기 치료가 상기 대상체 내 전립선암을 조정하고 있다는 것을 나타내는 것인 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 대상체로부터 수득되는 생물학적 샘플 내 케라틴 19의 발현 수준을 측정하는 단계; 및 상기 대상체로부터 수득되는 생물학적 샘플 내 케라틴 19의 발현 수준을 대조군 샘플 내 케라틴 19의 발현 수준과 비교하는 단계를 포함하고, 정상 대조군 샘플과 비교하여 상기 생물학적 샘플 내 케라틴 19의 발현 수준의 증가는 상기 대상체가 전립선암으로 고통받는다는 것을 나타낸다.
본 발명은 대상체가 전립선암을 발현시키기 쉬운지 예측하는 방법으로서, 상기 대상체로부터 수득되는 생물학적 샘플에 존재하는 케라틴 19의 발현 수준을 측정하는 단계; 및 상기 대상체로부터 수득되는 생물학적 샘플에 존재하는 케라틴 19의 발현 수준을 대조군 샘플 내 케라틴 19의 발현 수준과 비교하는 단계를 포함하고, 정상 대조군 샘플 내 케라틴 19의 발현 수준에 의한 상기 대상체로부터 수득되는 생물학적 샘플 내 케라틴 19의 발현 수준의 조정은 상기 대상체가 전립선암을 발현시키기 쉽다는 것을 나타낸다.
본 발명은 대상체 내 전립선암의 치료를 모니터링하는 방법으로서, 상기 대상체에 치료 요법의 적어도 일부를 적용하기 전에 상기 대상체로부터 수득되는 제1 샘플에 존재하는 케라틴 19의 발현 수준을 측정하는 단계; 상기 대상체에 치료 요법의 적어도 일부를 적용한 후에 상기 대상체로부터 수득되는 제2 샘플 내 케라틴 19의 발현 수준을 측정하는 단계; 및 상기 제1 샘플 내 케라틴 19의 발현 수준을 상기 제2 샘플 내 케라틴 19의 발현 수준과 비교하는 단계를 포함하고, 상기 제1 샘플 내 케라틴 19과 비교하여 상기 제2 샘플 내 케라틴 19의 발현 수준의 감소는 상기 대상체가 전립선암 치료에 반응하고 있다는 것을 나타낸다.
특정 실시양태에서, 케라틴 7, 15 또는 19의 수준을 탐지하여 전립선암 치료를 진단, 예측 및 모니터링하는 방법은 전립선암 치료를 진단, 예측 및 모니터링하기 위한 필라민 B의 탐지를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 케라틴 7, 15 또는 19의 수준을 탐지하여 전립선암 치료를 진단, 예측 및 모니터링하는 방법은 전립선암 치료를 진단, 예측 및 모니터링하기 위한 LY9의 탐지를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 케라틴 7, 15 또는 19의 수준을 탐지하여 전립선암 치료를 진단, 예측 및 모니터링하는 방법은 전립선암 치료를 진단, 예측 및 모니터링하기 위한 PSA의 탐지를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 케라틴 7, 15 또는 19의 수준을 탐지하여 전립선암 치료를 진단, 예측 및 모니터링하는 방법은 전립선암 치료를 진단, 예측 및 모니터링하기 위한 필라민 B의 탐지를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 케라틴 7, 15 또는 19의 수준을 탐지하여 전립선암 치료를 진단, 예측 및 모니터링하는 방법은 전립선암 치료를 진단, 예측 및 모니터링하기 위한 케라틴 4의 탐지를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 케라틴 7, 15 또는 19의 수준을 탐지하여 전립선암 치료를 진단, 예측 및 모니터링하는 방법은 전립선암 치료를 진단, 예측 및 모니터링하기 위한 케라틴 8의 탐지를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 케라틴 7, 15 또는 19의 수준을 탐지하여 전립선암 치료를 진단, 예측 및 모니터링하는 방법은 전립선암 치료를 진단, 예측 및 모니터링하기 위한 케라틴 18의 탐지를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 케라틴 7, 15 또는 19의 수준을 탐지하여 전립선암 치료를 진단, 예측 및 모니터링하는 방법은 전립선암 치료를 진단, 예측 및 모니터링하기 위한 튜불린-베타 3의 탐지를 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서, 케라틴 7, 15 또는 19은 케라틴 7이다. 특정 실시양태에서, 케라틴 7, 15 또는 19은 케라틴 15이다. 특정 실시양태에서, 케라틴 7, 15 또는 19은 케라틴 19이다. 특정 실시양태에서, 케라틴 7, 15 또는 19은 케라틴 7 및 15이다. 특정 실시양태에서, 케라틴 7, 15 또는 19은 케라틴 7 및 19이다. 특정 실시양태에서, 케라틴 7, 15 또는 19은 케라틴 15 및 19이다. 특정 실시양태에서, 케라틴 7, 15 또는 19은 케라틴 7, 15 및 19이다.
특정 실시양태에서, 필라민 B, LY9 또는 케라틴 19은 필라민 B이다. 특정 실시양태에서, 필라민 B, LY9 또는 케라틴 19은 LY9이다. 특정 실시양태에서, 필라민 B, LY9 또는 케라틴 19은 케라틴 19이다. 특정 실시양태에서, 필라민 B, LY9 또는 케라틴 19은 필라민 B 및 LY9이다. 특정 실시양태에서, 필라민 B, LY9 또는 케라틴 19은 필라민 B 및 케라틴 19이다. 특정 실시양태에서, 필라민 B, LY9 또는 케라틴 19은 LY9 및 케라틴 19이다. 특정 실시양태에서, 필라민 B, LY9 또는 케라틴 19은 필라민 B, LY9 및 케라틴 19이다.
특정 실시양태에서, 상기 대조군 샘플은 정상 대상체 또는 정상 조직으로부의 샘플이다. 특정 실시양태에서, 상기 대조군 샘플은 상기 생물학적 샘플보다 이른 시점의 동일한 대상체로부터의 샘플이다. 특정 실시양태에서, 상기 대조군 샘플은 양성 전립선 비대증(BPH)을 갖는 대상체로부터의 샘플이다.
특정 실시양태에서, 진단은 정상 전립선 및 전립선암을 구별하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 진단은 양성 전립선 비대증 및 전립선암을 구별하는 것을 포함한다.
대상체 내 전립선암 상태를 특징화하는 방법으로서, 상기 대상체로부터 수득되는 생물학적 샘플에 존재하는 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19, 튜불린-베타 3, 필라민 B(FLNB) 및 림프구 항원 9(LY9)으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9)의 마커의 발현 수준을 측정하는 단계; 및 상기 대상체로부터 수득되는 발현 수준을 대조군 샘플 내 1 이상의 마커의 발현 수준과 비교하는 단계를 포함하고, 대조군 샘플 내 상응하는 마커의 발현 수준과 비교하여 상기 대상체로부터 수득되는 생물학적 샘플 내 1 이상의 마커의 발현 수준은 대상체 내 전립선암 상태를 나타내는 것인 방법을 제공한다.
본 발명은 대상체 내 전립선암 상태를 특징화하는 방법으로서, 상기 대상체로부터 수득되는 생물학적 샘플에 존재하는 케라틴 7, 15 또는 19의 발현 수준을 측정하는 단계; 및 상기 대상체로부터 수득되는 생물학적 샘플에 존재하는 케라틴 7, 15 또는 19의 발현 수준을 대조군 샘플 내 케라틴 7, 15 또는 19의 발현 수준과 비교하는 단계를 포함하고, 대조군 샘플 내 케라틴 7, 15 또는 19의 발현 수준과 비교하여 상기 대상체로부터 수득되는 생물학적 샘플 내 케라틴 7, 15 또는 19의 발현 수준은 상기 대상체 내 전립선암 수준을 나타내는 것인 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 상기 방법은 생물학적 샘플 내 전립선 특이성 항원(PSA)의 발현 수준 탐지를 포함하고, 여기서 필라민 B 또는 LY9의 발현 수준은 전립선암 특징화 방법으로 탐지된다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 상기 생물학적 샘플 내 PSA의 발현 수준을 대조군 샘플 내 PSA의 수준과 비교하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 PSA의 발현 수준의 탐지 결과는 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19 및 튜불린-베타 3로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9)의 마커의 수준의 탐지 결과와 함께 상기 전립선암 특징화 방법에 사용된다.
특정 실시양태에서, 상기 대조군 샘플은 정상 대상체 또는 정상 조직으로부터의 샘플이다. 특정 실시양태에서, 상기 대조군 샘플은 상기 생물학적 샘플보다 이른 시점의 동일한 대상체로부터의 샘플이다. 특정 실시양태에서, 상기 대조군 샘플은 양성 전립선 비대증(BPH)을 갖는 대상체로부터의 샘플이다. 특정 실시양태에서, 상기 대조군 샘플은 안드로겐 의존성 전립선암을 갖는 대상체로부터의 샘플이다. 특정 실시양태에서, 상기 대조군 샘플은 안드로겐 독립성 전립선암을 갖는 대상체로부터의 샘플이다. 특정 실시양태에서, 상기 대조군 샘플은 침략적 전립선암을 갖는 대상체로부터의 샘플이다. 특정 실시양태에서, 상기 대조군 샘플은 비침략적 전립선암을 갖는 대조군으로부터의 샘플이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 특징화는 정상 전립선 및 전립선암을 구별하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 특징화는 양성 전립선 비대증 및 전립선암을 구별하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 특징화는 안드로겐 감응성 및 안드로겐 비감응성 전립선암을 포함하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 특징화는 침략적 전립선암 및 비침략적 전립선암을 구별하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 특징화는 정상 전립선, 전립선암, 양성 전립선 비대증, 안드로겐 감응성 전립선암, 안드로겐 비감응성 전립선암, 침략적 전립선암, 비침략적 전립선암, 전이성 전립선암 및 비전이성 전립선암 중 임의의 2 이상을 구별하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 특징화는 안드로겐 독립성 전립선암에서 안드로겐 의존성 전립선암으로의 상태 변화를 탐지하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 특징화는 치료 반응 변화 전 반응에서의 안드로겐 독립성 전립선암에서 안드로겐 의존성 전립선암으로의 상태 변화를 탐지하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 특징화는 상기 전립선암의 크기 또는 상대적 침략성의 변화를 탐지하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 특징화는 비전이성에서 전이성 전립선암으로의 변화를 탐지하는 것을 포함한다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 케라틴 19의 발현 수준 증가는 전립선암의 병리 증가 또는 전립선암의 발현 가능성 증가를 나타낸다. 본 발명의 특정 실시양태에서, 케라틴 19의 발현 수준 감소는 전립선암의 병리 감소 또는 전립선암의 발현 가능성 감소를 나타낸다. 본 발명의 특정 실시양태에서, 케라틴 19의 발현 수준의 유의적인 변화가 없는 것은 전립선 상태의 유의적인 변화가 없음을 나타낸다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 필라민 B 또는 LY9의 발현 수준 증가는 전립선암의 병리 증가 또는 전립선암의 발현 가능성 증가를 나타낸다. 본 발명의 특정 실시양태에서, 필라민 B 또는 LY9의 발현 수준의 감소는 전립선암의 병리 감소 또는 전립선암의 발현 가능성 감소를 나타낸다. 본 발명의 특정 실시양태에서, 필라민 B 또는 LY9의 발현 수준의 유의적인 변화가 없는 것은 전립선암 상태의 유의적인 변화가 없음을 나타낸다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 방법은 대상체로부터 생물학적 샘플을 수득하는 것을 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 방법은 전립선암을 갖거나 갖는 것으로 의심되는 대상체를 선택하는 것을 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 방법은 수술, 방사선, 호르몬 요법, 항체 요법, 성장 인자에 의한 요법, 시토킨 및 화학요법으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상의 치료를 포함하는, 상기 대상체의 치료를 위한 요법을 선택하는 것을 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 방법은 상기 방법의 결과에 따라 상기 대상체를 위한 1 이상의 특이적인 치료를 선택하는 것을 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 방법은 상기 방법의 결과에 따라 상기 대상체의 치료 요법을 변경하는 것을 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 방법은 상기 방법의 결과에 따라 상기 대상체의 모니터링을 기준으로 호르몬 기반의 요법을 변경하는 것을 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 본 원에서 제공되는 후속 진단, 예측 또는 모니터링을 수행하기 앞서 수술, 방사선, 호르몬 요법, 항체 요법, 성장 인자에 의한 요법, 시토킨 또는 화학요법으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상의 치료로 상기 대상체를 잠시 동안 치료하지 않는 것을 추가로 포함한다.
본 발명은 전립선암을 갖는 대상체로부터 수득되는 제1 샘플에 존재하는 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19, 튜불린-베타 3, 필라민 B(FLNB) 및 림프구 항원 9(LY9)으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9)의 마커의 발현 수준을 측정하는 단계; 전립선암 치료의 적어도 일부 적용 후에 상기 대상체로부터 수득되는 제2 샘플 내 1 이상의 마커의 발현 수준을 측정하는 단계; 상기 제1 샘플 내 1 이상의 마커의 발현 수준을 상기 제2 샘플 내 1 이상의 마커의 발현 수준과 비교하는 단계로서, 상기 제1 샘플 내 1 이상의 마커와 바교하여 상기 제2 샘플 내 1 이상의 마커의 발현 수준 조정은 상기 대상체 내 전립선암의 조정을 나타내는 것인 단계; 및 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19, 튜불린-베타 3, 필라민 B(FLNB) 및 림프구 항원 9(LY9)로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9)의 마커의 발현 수준에 따라 상기 대상체에 대한 치료를 선택하는 단계에 의해 전립선암을 갖는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 필라민 B, LY9 또는 케라틴 19의 수준 감소는 상기 대상체가 치료에 반응하고 있다는 것을 나타낸다. 필라민 B, LY9 또는 케라틴 19의 수준 증가는 상기 대상체가 치료에 반응하고 있지 않다는 것을 나타낸다.
본 원에서 사용되는 바와 같이, 조정은 적절한 대조군과 비교하여 마커의 발현 수준 변화, 구체적으로는 마커의 발현 수준의 통계적으로 유의적인 변화로 이해된다. 대조군과 비교한 상기 마커의 발현 수준의 증가 또는 감소의 의미는 적어도 및 대조군의 특정 정체(identity)에 따라 다르다. 이러한 고려는 당업자에 의해 잘 이해된다. 마커의 발현 수준(들)의 조정의 의미는 본 원에서 제공되는 교시에 따라 결정될 수 있다.
특정 실시양태에서, 상기 치료 방법은 상기 제1 샘플 내 PSA의 발현 수준을 측정하는 단계 및 상기 제2 샘플 내 PSA의 발현 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함한다. 실시양태에서, 상기 대상체의 치료는 상기 대상체가 상기 치료에 반응성이었다는 것을 나타내는, 제2 샘플 내 필라민 B, LY9, 케라틴 19 또는 PSA 중 1 이상의 발현 수준의 감소가 탐지될 시 유지된다. 특정 실시양태에서, 상기 대상체의 치료는 질환이 더이상 존재하지 않거나 치료가 더이상 요구되지 않을 정도로 최소화됨을 나타내는, 상기 제2 샘플 내 필라민 B, LY9, 케라틴 19 또는 PSA 중 1 이상의 발현 수준의 감소가 탐지될 시 중단된다. 특정 실시양태에서, 상기 대상체의 새로운 치료, 예를 들어 종양 축소 후 절제가 상기 제2 샘플 내 필라민 B, LY9, 케라틴 19 또는 PSA 중 1 이상의 발현 수준의 감소가 탐지될 시 시작된다. 특정 실시양태에서, 상기 대상체의 치료는 상기 치료에 대한 반응 부재 또는 반응 중단을 나타내는, 상기 제2 샘플 내 필라민 B, LY9, 케라틴 19 또는 PSA 중 1 이상의 발현 수준의 증가가 탐지될 시 중단된다. 특정 실시양태에서, 상기 대상체의 새로운 치료가, 예를 들어 치료에 대한 반응 부재 또는 반응 중단으로 인한, 상기 제2 샘플 내 필라민 B, LY9, 케라틴 19 또는 PSA 중 1 이상의 발현 수준의 증가가 탐지될 시 개시된다. 당업자는 상기 마커의 발현 수준에 의해 결정되어 사용되는 치료에 대한 반응 또는 무반응에 따라 적어도 부분적으로 대상체의 적절한 치료 방법을 선택할 수 있다.
본 발명은 대기요법 이외의 적극적 치료의 적용을 위한 전립선암을 갖는 대상체 선택 방법으로서, 전립선암을 갖는 대상체로부터 수득되는 제1 샘플에 존재하는 필라민 B, LY9 또는 케라틴 19의 발현 수준을 측정하는 단계로서, 상기 대상체는 전립선암에 대해서 적극적으로 치료 받지 않은 것인 단계; 상기 대상체로부터 수득되는 제2 샘플 내 필라민 B, LY9 또는 케라틴 19의 발현 수준을 측정하는 단계; 조기에 수득된 제1 샘플 내 필라민 B, LY9 또는 케라틴 19의 발현 수준을 상기 제2 샘플 내 필라민 B, LY9 또는 케라틴 19의 발현 수준과 비교하는 단계로서, 상기 제1 샘플 내 필라민 B, LY9 또는 케라틴 19과 비교하여 상기 제2 샘플 내 필라민 B, LY9 또는 케라틴 19의 발현 수준의 감소는 상기 대상체에 전립선암에 대한 활성 치료가 적용되지 않아야 한다는 것을 나타내는 것인 단계; 및 전립선암에 대한 대상체의 활성 치료에 대향하여 선택하는 단계에 의한 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 적극적 치료의 적용을 위한 전립선을 갖는 대상체의 선택 방법으로서, 전립선암을 갖는 대상체로부터 수득되는 제1 샘플에 존재하는 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19, 튜불린-베타 3, 필라민 B(FLNB) 및 림프구 항원 9(LY9)으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9)의 마커의 발현 수준을 측정하는 단계로서, 상기 대상체는 전립선암에 대해서 적극적으로 치료받지 않은 것인 단계; 상기 대상체로부터 수득되는 제2 샘플 내 상응하는 1 이상의 마커의 발현 수준을 측정하는 단계; 조기에 수득되는 제1 샘플 내 1 이상의 마커의 발현 수준을 상기 제2 샘플 내 1 이상의 마커의 발현 수준과 비교하는 단계로서, 상기 제1 샘플 내 1 이상의 마커와 비교하여 상기 제2 샘플 내 1 이상의 마커의 발현 수준의 조정은 대상체가 전립선암에 대해 적극적으로 치료를 받아야 하는지에 대한 결정에서 고려되는 것인 단계에 의한 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 전립선암에 대한 상기 대상체의 적극적인 치료는 1 이상의 요법, 예컨대 호르몬 요법, 화학요법, 방사선 요법 및 수술로 상기 대상체를 치료하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 대상체 선택 방법은 상기 제1 샘플 내 PSA의 발현 수준을 측정하는 단계 및 상기 제2 샘플 내 PSA의 발현 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 제1 샘플 내 PSA의 발현 수준과 비교하여 상기 제2 샘플 내 PSA의 발현 수준의 감소는 상기 대상체에 전립선암에 대한 적극적 치료가 적용되지 않아야 한다는 것을 나타낸다. 특정 실시양태에서, 상기 제1 샘플 내 PSA의 발현 수준과 비교하여 상기 제2 샘플 내 PSA의 발현 수준의 증가는 상기 대상체에 전립선암에 대한 적극적 치료가 적용되어야 한다는 것을 나타낸다.
본 원에서 제공되는 방법 중 임의의 방법의 특정 실시양태에서, 필라민 B 또는 LY9은 필라민 B 및 LY9으로 이해된다. 본 원에서 제공되는 방법 중 임의의 방법의 특정 실시양태에서, 필라민 B 또는 LY9은 필라민 B로 이해된다. 본 원에서 제공되는 방법 중 임의의 방법의 특정 실시양태에서, 필라민 B 또는 LY9은 LY9으로 이해된다.
본 원에서 제공되는 방법 중 임의의 방법의 특정 실시양태에서, 케라틴 7, 15 또는 19은 케라틴 7으로 이해된다. 본 원에서 제공되는 방법 중 임의의 방법의 특정 실시양태에서, 케라틴 7, 15 또는 19은 케라틴 15으로 이해된다. 본 원에서 제공되는 방법 중 임의의 방법의 특정 실시양태에서, 케라틴 7, 15 또는 19은 케라틴 19으로 이해된다. 본 원에서 제공되는 방법 중 임의의 방법의 특정 실시양태에서, 케라틴 7, 15 또는 19은 케라틴 7 및 15으로 이해된다. 본 원에서 제공되는 방법 중 임의의 방법의 특정 실시양태에서, 케라틴 7, 15 또는 19은 케라틴 15 및 19으로 이해된다. 본 원에서 제공되는 방법 중 임의의 방법의 특정 실시양태에서, 케라틴 7, 15 또는 19은 케라틴 7 및 19으로 이해된다. 본 원에서 제공되는 방법 중 임의의 방법의 특정 실시양태에서, 케라틴 7, 15 또는 19은 케라틴 7, 15 및 19으로 이해된다.
특정 실시양태에서, 본 원에서 제공되는 임의의 군으로부터 선택되는 1 이상의 마커는 케라틴 4를 포함하지 않는다. 특정 실시양태에서, 본 원에서 제공되는 임의의 군으로부터 선택되는 1 이상의 마커는 케라틴 7을 포함하지 않는다. 특정 실시양태에서, 본 원에서 제공되는 임의의 군으로부터 선택되는 1 이상의 마커는 케라틴 8을 포함하지 않는다. 특정 실시양태에서, 본 원에서 제공되는 임의의 군으로부터 선택되는 1 이상의 마커는 케라틴 15을 포함하지 않는다. 특정 실시양태에서, 본 원에서 제공되는 임의의 군으로부터 선택되는 1 이상의 마커는 케라틴 18을 포함하지 않는다. 특정 실시양태에서, 본 원에서 제공되는 임의의 군으로부터 선택되는 1 이상의 마커는 케라틴 19을 포함하지 않는다. 특정 실시양태에서, 본 원에서 제공되는 임의의 군으로부터 선택되는 1 이상의 마커는 튜불린-베타 3를 포함하지 않는다. 특정 실시양태에서, 본 원에서 제공되는 임의의 군으로부터 선택되는 1 이상의 마커는 필라민 B를 포함하지 않는다. 특정 실시양태에서, 본 원에서 제공되는 임의의 군으로부터 선택되는 1 이상의 마커는 LY9을 포함하지 않는다. 특정 실시양태에서, 본 원에서 제공되는 임의의 군으로부터 선택되는 1 이상의 마커는 PSA를 포함하지 않는다.
본 원에서 제공되는 방법 중 임의의 방법의 특정 실시양태에서, 상기 방법은 상기 대상체로부터 생물학적 샘플을 수득하는 것을 추가로 포함한다.
본 발명은 전립선암 치료를 위한 화합물의 확인 방법으로서, 시험 세포를 수득하는 단계; 상기 시험 세포를 시험 화합물과 접촉시키는 단계; 상기 시험 세포 내 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19, 튜불린-베타 3, 필라민 B(FLNB) 및 림프구 항원 9(LY9)으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9)의 발현 수준을 측정하는 단계; 상기 시험 세포 내 1 이상의 마커의 발현 수준을 상기 시험 화합물과 접촉하지 않은 대조군 세포와 비교하는 단계; 및 상기 시험 세포 내 1 이상의 마커의 발현 수준을 조정하는 시험 화합물을 선택하고, 이로써 대상체 내 장애를 치료하기 위한 화합물을 확인하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 PSA의 발현 수준을 조정하는 화합물을 확인하는 단계를 추가로 포함한다.
본 발명은 전립선암 치료를 위한 화합물을 확인하는 방법으로서, 시험 세포를 수득하는 단계; 상기 시험 세포를 시험 화합물과 접촉시키는 단계; 상기 시험 세포 내 케라틴 7, 15 또는 19의 발현 수준을 측정하는 단계; 상기 시험 세포 내 케라틴 7, 15 또는 19의 발현 수준을 상기 시험 화합물과 접촉하지 않은 대조군 세포와 비교하는 단계; 및 상기 시험 세포 내 케라틴 7, 15 또는 19의 발현 수준을 조정하는 시험 화합물을 선택하고, 이로써 대상체 내 장애의 치료를 위한 화합물을 확인하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명은 전립선암 치료를 위한 화합물을 확인하는 방법으로서, 시험 세포를 수득하는 단계; 상기 시험 세포를 시험 화합물과 접촉시키는 단계; 상기 시험 세포 내 필라민 B 또는 LY9의 발현 수준을 측정하는 단계; 상기 시험 세포 내 필라민 B 또는 LY9의 발현 수준을 상기 시험 화합물과 접촉하지 않은 대조군 세포와 비교하는 단계; 및 상기 시험 세포 내 필라민 B 또는 LY9의 발현 수준을 조정하는 시험 화합물을 선택하고, 이로써 대상체 내 장애의 치료를 위한 화합물을 확인하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 전립선암을 치료하기 위한 화합물을 확인하는 방법은 PSA의 발현 수준을 조정하는 화합물을 확인하는 단계를 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 시험 세포는 시험관 내에서 상기 제제와 접촉한다.
특정 실시양태에서, 상기 시험 세포는 생체 내에서 상기 제제와 접촉한다. 특정 실시양태에서, 상기 시험 세포는 암의 이종발생 모델(xenogenic model)로 존재한다. 특정 실시양태에서, 상기 시험 세포는 전립선암의 동물 모델로 존재한다. 특정 실시양태에서, 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19, 튜불린-베타 3, 필라민 B(FLNB) 및 림프구 항원 9(LY9)로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9)의 마커의 발현 수준은 상기 시험 세포를 함유하는 기관의 생물학적 샘플 내 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19, 튜불린-베타 3, 필라민 B(FLNB) 및 림프구 항원 9(LY9)으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9)의 마커의 발현 수준을 탐지함으로써 상기 시험 세포 내에서 탐지된다.
본 발명은 샘플 내 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19, 튜불린-베타 3, 필라민 B(FLNB) 및 림프구 항원 9(LY9)으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9)의 마커의 탐지에 특이적인 1 이상의 시약을 포함하는, 전립선암의 진단, 모니터링 또는 특징화를 위한 키트를 제공한다.
특정 실시양태에서, 상기 키트는 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19, 튜불린-베타 3, 필라민 B(FLNB) 및 림프구 항원 9(LY9)으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9)의 마커의 발현 수준에 따라 전립선암을 진단, 모니터링 또는 특징화하기 위한 지침을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 키트는 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19, 튜불린-베타 3, 필라민 B(FLNB) 및 림프구 항원 9(LY9)으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9)의 마커의 발현 수준이 탐지되는 동일한 샘플 내의 PSA의 발현 수준을 탐지하는 지침을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 키트는 PSA의 발현 수준을 탐지하는 데 특이적인 1 이상의 시약을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 키트는 본 원에서 제공되는 방법에 사용하기 위한 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19, 튜불린-베타 3, 필라민 B(FLNB) 및 림프구 항원 9(LY9)으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9)의 마커에 결합시키기 위한 1 이상의 항체 또는 핵산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 키트는 케라틴 7에 결합시키기 위한 1 이상의 항체 또는 핵산 및 케라틴 15에 결합시키기 위한 하나의 항체 또는 핵산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 키트는 본 원에서 제공되는 방법 용도의 PSA에 결합시키기 위한 1 이상의 항체 또는 핵산을 추가로 포함한다. 상기 키트는 본 원에서 제공되는 방법을 실시하기 위한 지침을 추가로 제공할 수 있다.
적용가능하거나 특정적으로 비청구하지 않은 경우, 상기 실시양태가 본 발명의 다른 양태로 기술되더라도, 본 원에서 기술되는 실시양태 중 어떠한 실시양태도 어떠한 다른 1 이상의 실시양태와 조합할 수 있다는 것이 고려된다.
도 1: WO2012119129에 제공되는 의문 플랫폼 기술(Interrogative Platform Technology)의 기초 원리를 나타내는 구성도
도 2a∼b: 의문 플랫폼 기술에 의해 추론되는 인간 전립선암 세포 내 KRT8, KRT18(A) 및 KRT19(B)을 포함하는 케라틴의 인과관계 연계도(Causal associations)
도 3a∼d: 의문 플래폼 기술에 의해 추론되는, 미토콘드리아 작용에 의한 케라틴의 조절에 대한 역학적 통찰. (a-b) KRT8-KRT15 연계도는 유비데카레논(ubidecaronone) 처리 시 폐지된다. 처리 전(a) 및 처리 후(b) KRT7 및 KRT15의 사이의 화살표 방향 및 위치 변화 참조. (c) 튜불린-베타 3는 수많은 단백질과 상호작용한다. (d) 전립선암을 갖는 대상체로부터의 생물학적 샘플 또는 대조군 샘플 내 케라틴 19의 발현 수준.
도 4: WO2012119129에 제공되는 의문 플랫폼 기술을 이용한 전립선암 내 활성 허브로서 및 바이오마커로서의 필라민 B(FLNB)의 추론
도 5: 필라민 B를 나타내는 추론 지도의 일부는 LY9에 직접 연결되며, 이는 결과적으로 1 이상의 다른 마커에 연결된다.
도 6: 인간 혈청 샘플 내 필라민 B 수준의 확인. 필라민 B 및 PSA의 수준은 정상 혈청과 비교하여 전립선암 샘플 내에서 상승하였다. 데이터는 백분율 평균 변화를 나타내고, 정상 기여자는 로그 단위 상에서 100% 설정된다.
도 7: 인간 혈정 샘플 내 LY9 수준의 확인. LY9의 수준은 정상 혈청과 비교하여 전립선암 샘플 내에서 상승하였다. 데이터는 백분율 평균 변화를 나타내고, 정상 기여자는 로그 단위 상에서 100% 설정된다.
도 8: 인간 혈정 샘플 내 필라민 B, LY9 및 PSA 수준의 확인. 데이터는 혈청 중 마커 ng/ml로 표시된다.
도 9a∼b: PSA, FLNB, 및 PSA와 FLNB의 조합의 감응도 및 허위양성률(FPR: false positive rate)의 ROC 곡선 분석 (a), 및 상기 분석에 따라 계산된 곡선 하 면적(AUC: area under the curve) 수치 (b). PSA 및 FLNB의 조합은 다른 단독의 마커보다 더욱 감응성이었다.
도 10a∼b: PSA, FLNB, LY9, 및 PSA, FLNB 및 LY9의 조합의 선형(a) 및 비선형(b) 점수 함수(scoring function)를 이용한 ROC 곡선 분석. PSA, LY9 및 FLNB의 조합은 다른 단독의 마커보다 더욱 감응성이었다.
정의
본 원에서 사용되는 바와 같이, 하기 용어 각각은 본 부분에서 이와 관련된 의미를 가진다.
본 발명의 방법으로 치료 받는 '환자' 또는 '대상체'는 인간 또는 비인간 동물, 바람직하게는 포유류를 의미할 수 있다. '대상체'는 임의의 동물, 예컨대 말, 개, 고양이, 돼지, 염소 토끼, 햄스터, 원숭이, 기니 피그, 래트, 마우스, 도마뱀, 뱀, 양, 소, 물고기 및 새를 의미한다. 인간 대상체는 환자를 의미할 수 있다. 본 원에서 기술되는 임상적 관찰은 인간 대상체에 의해 형성되었으며, 적어도 일부 실시양태에서, 상기 대상체는 인간임이 주지되어야 한다.
'치료적 유효량'은 질환 치료를 위해 환자에게 적용될 시 상기 질환 치료를 유효하게 하는 데 충분한 화합물의 양, 예를 들어 임의의 치료에 적용가능한 적합한 이익/위험 비율로 몇몇 소정의 국부 또는 전신 효과을 생성하는, 예를 들어 상기 질환의 1 이상의 신호 또는 증상의 개선, 예를 들어 상기 질환 또는 병태의 예방, 예를 들어 종양 성장 예방, 종양 크기 감소, 종양 세포 아폽토시스 유도, 종양 혈관형성 감소, 전이 예방에 충분한, 상기 물질의 양을 의미한다. 질환 예방을 위해 적용되는 경우, 상기 양은 상기 질환의 발병을 피하거나 지연시키는 데 충분하다. 상기 '치료적 유효량'은 화합물, 이의 치료 지수, 용해도, 질환 및 이의 중증도, 치료하고자 하는 환자의 연령, 체중 등에 따라 다르게 된다. 예를 들어, 본 발명의 방법에 의해 확인되는 특정 화합물은 상기 치료에 적용가능한 적합한 이익/위험 비율을 생성하는 데 충분한 양으로 투여될 수 있다. 화합물의 치료적 유효량 투여는 상기 화합물의 1 이상의 투여량을 투여하는 것을 필요로 할 수 있다.
'예방하기' 또는 '예방'은 질환 또는 장애를 얻을 위험성(즉, 상기 질환에 노출되거나 이를 갖기 쉽지만 아직 상기 질환 증상을 겪지 않거나 이를 나타내지 않는 환자에서 상기 질환의 임상적 증상 중 1 이상을 발현 유도)을 감소시키는 것을 의미한다. 예방은 상기 질환 또는 병태가 상기 환자에서 결코 발생하지 않는다는 것을 요구하지 않는다. 예방은 상기 질환 또는 병태의 발병 또는 중증을 지연시키는 것을 포함한다.
용어 '예방적' 또는 '치료적' 처치는 소정의 임상적 효과를 제공하기 위해 1 이상의 제제 또는 개입을 상기 대상체에 적용하는 것을 의미한다. 원치 않는 병태(예를 들어, 숙죽 동물의 질환 또는 다른 원치 않는 상태)의 임상적 징후 전에 상기 제제 또는 개입이 적용되는 경우, 상기 처치는 예방적이고, 즉, 상기 제제 또는 개입은 상기 숙주를 원치 않는 병태의 1 이상의 신호 또는 증상을 발현하는 것으로부터 보호하며, 한편, 상기 원치 않는 병태의 징후 후에 적용되는 경우, 상기 처치는 치료적이다(즉, 기존의 원치 않는 병태 또는 이로부터의 부작용의 1 이상의 신호 또는 증상을 감소, 개선 또는 유지시키는 것이 의도됨).
본 원에서 사용되는 바와 같이, '치료', 특히 '적극적 치료'는 종양의 등급 및 병기 및 다른 통상의 고려사항에 따라 상기 대상체 치료에 적합한 치료제, 예를 들어 화학요법 또는 호르몬 요법의 적용; 방사선 요법(예를 들어, 펠릿 이식(pellet implantation), 근접치료)의 적용, 또는 종양의 수술적 절제술, 또는 이들의 임의의 조합에 의해 대상체 내 전립선암의 치료, 예를 들어 1 이상의 성장 속도 감소, 종양 부담 감소, 종양 크기의 감소 또는 유지, 또는 상기 종양의 악성(예를 들어, 전이 가능성) 감소; 또는 상기 종양 내 아폽토시스 증가를 위한 개입을 실시하는 것을 의미한다. 적극적 치료는 상기 대상체 및 종양이 모니터링되나 상기 종양에 영양을 주도록 어떠한 개입도 실시되지 않는 '대기요법'(즉, 비적극적 치료)과는 구분된다. 대기요법은 상기 종양 그 자체의 성장 또는 병리를 변경시키도록 적용되지 않고, 상기 종양으로 유발되는 효과(예를 들어, 실금(incontinence), 발기 부전)를 변경시키는 제제의 투여를 포함할 수 있다.
상기 용어 '치료적 효과'는 약리학적 활성 물질에 의해 유발되는 동물, 특히 포유류, 더욱 구체적으로는 인간에서의 국부 또는 전신 효과를 의미한다. 따라서, 상기 용어는 질환의 진단, 치유, 경감, 치료 또는 예방, 또는 동물 또는 인간 내 소정의 신체적 또는 심리적 발전 및 상태의 강화에 사용하는 것으로 의도되는 임의의 물질을 의미한다. 치료적 효과는 종양 성장의 감소, 종양 성장 속도의 감소, 종양 부담의 안정화 또는 감소, 종양 크기의 안정화 또는 감소, 종양 악성의 안정화 또는 감소, 종양 아폽토시스의 증가 및/또는 종양 혈관형성의 감소로 이해될 수 있다.
용어 '장애', '질환' 및 '비정상 상태'는 포괄적으로 사용되고, 신체의 임의의 일부, 기관 또는 시스템(또는 이들의 조합)의 정상 구조 또는 기능으로부터의 임의의 일탈을 의미한다. 특정 질환이 특징적인 증상 및 신호, 예컨대 생물학적, 화학적 및 물리적 변화에 의해 명백해지며, 흔히 다양한 다른 인자, 예컨대 비한정적으로 인구통계, 환경, 고용, 유전 및 병력 인자와 관련된다. 특정한 특징적인 신호, 증상 및 관련 인자가 다양한 방법을 통해 정량화되어 중요한 진단 정보를 산출할 수 있다. 본 원에서 사용되는 바와 같이, 상기 장애, 질환 또는 비정상 상태는 양성 전립선 비대증 및 암, 특히 전립선암을 포함하는 비정상 전립선 상태이다. 상기 전립선암의 비정상 전립선 상태는, 예를 들어 문헌[Prostate. In: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 457-68](본 원에서 참조인용됨)에서 제공되는 바와 같이 전립선암의 병기 및 등급으로 더 세분화될 수 있다. 또한, 비정상 전립선 상태는 양성 전립선 비대증(BPH), 안드로겐 감응성 전립선암, 안드로겐 비감응성 또는 내성 전립선암, 침략적 전립선암, 비침략적 전립선암, 전이성 전립선암 및 비전이성 전립선암 중 1 이상으로 분류될 수 있다.
'전립선암 발현 위험성이 증가된' 대상체는 전립선암을 발현시키거나 발현시키지 않을 수 있다. 전립선암 발현 위험헝이 증가된 대상체는 전립선암의 추가 신호 또는 증상에 대해서 모니터링되어야 한다. 전립선암 발현 위험성이 증가된 대상체를 확인하기 위한 본 원에서 제공되는 방법은 전립선암의 다른 알려진 위험 요인 또는 신호, 예컨대 비한정적으로 요류(urinary stream) 감소, 위급, 망설임, 야간뇨, 잔뇨감(incomplete bladder emptying) 및 연령의 평가와 함께 이용될 수 있다.
용어 '발현'은 DNA로부터 폴리펩타이드를 생성하는 과정을 의미하는 것으로 본 원에서 사용된다. 상기 과정은 유전자를 mRNA로 전사시키는 것과 이러한 mRNA를 폴리펩타이드로 번역하는 것을 포함한다. 사용되는 문맥에 따라, '발현'은 RNA 또는 단백질, 또는 이들 둘 모두의 생산을 의미할 수 있다.
용어 '유전자의 발현의 수준', '유전자 발현 수준', '마커의 수준' 등은 세포 내 유전자에 의해 인코딩되는 mRNA의 수준뿐만 아니라, 전-mRNA(pre-mRNA) 발생기 전사체(들), 전사체 가공 중간생성물, 성숙 mRNA(들) 및 분해 생성물의 수준, 또는 단백질의 수준을 의미한다.
용어 '특이적 확인'은 탐지 방법이 진단으로 유용하도록 시약의 분석 및 교차 반응성이 충분히 낮은 배경(background)에 의해 해당 마커를 탐지하는 것으로 이해된다. 특정 실시양태에서, 마커의 특이적인 확인을 위한 시약은 상기 마커의 단 하나의 동형(isoform)에 결합한다. 특정 실시양태에서, 마커의 특이적인 확인을 위한 시약은 상기 마커의 1 이상의 동형에 결합한다. 특정 실시양태에서, 마커의 특이적인 확인을 위한 시약은 상기 마커의 모든 알려진 동형에 결합한다.
용어 '조정(modulation)'은 반응의 상향조절(즉, 활성화 또는 자극), 하향조절(즉, 억제 또는 억압), 또는 조합 또는 개별의 이들 둘을 의미한다. '조정자'는 조절하는 화합물 또는 분자이고, 예를 들어 작용제, 길항제, 활성화제, 자극제, 억압제 또는 억제제일 수 있다.
본 원에서 사용되는 용어 '대조군 샘플'은 임의의 임상적으로 관련된 대조 샘플, 예를 들어 종양학적 장애, 예를 들어 전립선암으로 고통받지 않는 건강한 대상체로부터의 샘플, 또는 조기 시점, 예를 들어 치료 전, 조기 종양 평가 시점, 치료 조기 단계의 대상체로부터의 샘플을 의미한다. 대조군 샘플은 키트와 함께 제공되는 정제된 샘플, 단백질 및/또는 핵산일 수 있다. 이러한 대조군 샘플은, 예를 들어 일련의 희석액에 희석되어 시험 샘플 내 분석체, 예를 들어 마커의 수준의 정량 측정이 가능하다. 대조군 샘플은 1 이상의 대상체로부터 유래하는 샘플을 포함할 수 있다. 대조군 샘플은 또한 평가하려는 대상체로부터 조기 시점에 만들어진 샘플일 수 있다. 예를 들어, 상기 대상체 샘플은 종양학적 장애, 예를 들어 전립선암의 발병 전, 질환의 조기 단계, 또는 치료 또는 치료 일부의 적용 전에, 평가하려는 대상체로부터 취해지는 샘플일 수 있다. 상기 대조군 샘플은 또한 종양학적 장애, 예를 들어 전립선암의 동물 모델, 또는 상기 동물 모델로부터 유래하는 조직 또는 세포계로부터의 샘플일 수 있다. 대조군 샘플 내 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19, 튜불린-베타 3, 필라민 B(FLNB), 림프구 항원 9(LY9) 및 PSA로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9)의 마커의 활성 또는 발현 수준은 측정치의 군으로 구성되고, 예를 들어, 임의의 적절한 통계적 측정값, 예컨대 평균, 중앙 또는 최빈 수치를 포함하는 중심 경향 측정값에 따라 측정될 수 있다. 대조군과는 다르다는 것은 바람직하게는 대조군과 통계적이고 유의적으로 다르다는 것이다.
용어 '대조군 수준'은 대상체 샘플 내 마커의 허용되거나 미리 측정된 수준을 의미한다. 대조군 수준은 수치 범위일 수 있다. 마커 수준은 분석에 적절한 단일 대조군 수치, 대조군 수치 범위, 정상의 상위 수준 또는 정상의 하위 수준과 비교될 수 있다.
한 실시양태에서, 상기 대조군은 표준화된 대조군, 예컨대 암을 갖지 않는 대상체, 특히 전립선암을 갖지 않는 대상체의 개체군로부터의 1 이상의 마커의 발현 수준의 평균을 이용하여 미리 결정된 대조군이다. 본 발명의 또다른 실시양태에서, 비암성 샘플(들) 내 마커의 대조군 수준은 암을 갖는 대상체로부터 유래한다. 예를 들어, 생체검사 또는 다른 의료적 절차로 조직 일부에서 암이 존재한다는 것이 드러난 경우, 마커의 대조군 수준은 상기 조직의 영양받지 않은 부분을 이용하여 측정할 수 있고, 이러한 대조군 수준은 상기 조직의 영향받은 부분 내 마커의 수준과 비교될 수 있다.
특정 실시양태에서, 상기 대조군은 비정상 전립선 상태를 갖는 대상체, 또는 대상체의 개체군으로부터 존재할 수 있다. 예를 들어, 상기 대조군은 양성 전립선 비대증 (BPH), 안드로겐 감응성 전립선암, 안드로겐 비감응성 또는 내성 전립선암, 침략적 전립선암, 비침략적 전립선암, 전이성 전립선암 또는 비전이성 전립선암을 앓고 있는 대상체로부터 존재할 수 있다. 상기 기재된 비정상 전립선 상태 각각에 대해서 모든 마커가 상이한 수준을 갖지 않는다는 것이 이해된다. 마커 수준의 조합은 가능하면 다른 진단 방법과 병용하여 비정상 전립선 상태를 구별하는 데 가장 유용할 수 있다는 것이 이해된다. 또한, 생물학적 샘플 내 마커 수준은 1 이상의 대조군 샘플(예를 들어, 정상, 비정상, 동일 대상체로부터의, 대조군 개체군으로부터의 샘플)과 비교될 수 있다. 마커 수준은 비정상 전립선 상태의 다른 신호 또는 증상과 함께 이용되어 상기 대상체에 대한 진단을 제공할 수 있다.
대조군은 조기 시점, 예를 들어 의심되는 질환 존재 전의 기초 수준, 질환 진단 전, 대기요법 중 조기 평가 시점, 특정 제제(예를 들어, 화학요법, 호르몬 요법) 또는 개입(예를 들어, 방사선, 수술)에 의한 치료 전 대상체로부터의 샘플일 수 있다. 특정 실시양태에서, 대상체 내 마커의 수준 변화는 마커의 절대 수준보다, 예를 들어 대조군과 비교하여 더욱 유의적일 수 있다.
본 원에서 사용되는 바와 같이, '조기'에 수득되는 샘플은 후기 시점과 비교하여 조기 시점에 상기 샘플에서 임상적으로 관련된 정보를 얻을 수 있기에 충분한 과거 시점에서 수득되는 샘플이다. 특정 실시양태에서, 조기 시점은 4 주 이상 이르다. 특정 실시양태에서, 조기 시점은 6 주 이상 이르다. 특정 실시양태에서, 조기 시점은 2 개월 이상 이르다. 특정 실시양태에서, 조기 시점은 3 개월 이상 이르다. 특정 실시양태에서, 조기 시점은 6 개월 이상 이르다. 특정 실시양태에서, 조기 시점은 9 개월 이상 이르다. 특정 실시양태에서, 조기 시점은 1 년 이상 이르다. 다중 대상체 샘플(예를 들어, 3, 4, 5, 6, 7 또는 그 이상)은 일정 시간에 걸쳐 규칙적 또는 불규칙적 간격으로 수득되고, 마커 수준 변화의 경향에 대해서 분석될 수 있다. 특정 대상체에 대한 적절한 시험 간격은 통상의 고려사항에 따라서 당업자에 의해 결정될 수 있다.
본 원에서 사용되는 바와 같이, '대조군과 비교하여 변화된' 샘플 또는 대상체는 정상, 미치료 또는 비정상 상태 대조군 샘플보다 통계적으로 상이한 탐지되는 분석체 또는 진단 또는 치료 지표(예를 들어, 마커)를 갖는 것으로 이해된다. 대조군과 비교하여 변화되었다는 것은 또한 시간에 걸쳐 수득되는 일련의 2 이상의 대상체에서 얻어지는 1 이상의 마커의 수준 변화 비율에서의 상이함을 포함한다. 통계적 유효성의 측정, 예를 들어 양성 또는 음성 결과를 구성하는 평균으로부터의 표준 편차의 수는 당업자의 능력 내에 있다.
본 원에서 사용되는 바와 같이, 용어 '수득하기'는 본 원에서 제조, 구매 또는 소유하는 다른 것으로 이해된다.
본 원에서 사용되는 바와 같이, '탐지하기', '탐지', '측정' 등은 샘플 내 특정 마커, 예를 들어 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19, 튜불린-베타 3, 필라민 B(FLNB), 림프구 항원 9(LY9) 및 PSA로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9)의 마커를 확인하기 위해 수행되는 분석으로 이해된다. 상기 샘플에서 탐지되는 마커 발현 또는 활성의 양은 없거나 상기 분석 또는 방법의 탐지 수준 이하일 수 있다.
본 원에서 사용되는 바와 같이, '보다 큰 예측 수치'는 비교되는 시험보다 유의적으로 큰 감응성 및/또는 특이성, 바람직하게는 보다 큰 감응성 및 특이성을 갖는 분석으로 이해된다. 시험의 예측 수치는 ROC 분석을 이용하여 측정될 수 있다. ROC 분석에서 정상 및 질환 상태 간의 완전한 구별 또는 정확성을 제공하는 시험은 곡선 하 면적(AUC: area under the curve)=1을 가지며, 한편 무작위 기회보다 우수한 구별을 제공하지 않는 매우 불량한 시험은 AUC=0.5를 가질 수 있다. 본 원에서 사용되는 바와 같이, 예측 수치가 보다 큰 시험은 다른 분석과 비교하여 통계적으로 향상된 AUC를 갖게 된다. 상기 분석은 적절한 대상체 개체군에서 수행된다.
관사 '한' 및 '하나'가 그 관사의 문법적 목적어의 1 또는 1 이상(즉, 적어도 하나)를 의미하도록 본 원에서 사용된다. 예를 들어, '한 부재'는 하나의 부재 또는 하나 이상의 부재를 의미한다.
용어 '포함하는'은 본 원에서 문구 '비한정적으로 포함하는'을 의미하도록 사용되고, 이와 상호교환적으로 사용된다.
용어 '또는'은 문맥이 달리 명백하게 나타내지 않는 한, 본 원에서 용어 '및/또는'을 의미하도록 포괄적으로 사용되고, 이와 상호교환적으로 사용된다. 예를 들어, 본 원에서 사용되는 바와 같이, 필라민 B 단독, LY9 단독, 및 필라민 B와 LY9의 조합을 포함하는 것으로 이해된다.
용어 '예컨대'는 본 원에서 문구 '예컨대 비한정적으로'를 의미하도록 사용되고, 이와 상호교환적으로 사용된다.
문맥으로부터 특정하게 언급되거나 명백하지 않은 경우, 본 원에서 사용되는 바와 같이 용어 '약'은 당업계의 정상 오차 범위 내, 예를 들어 평균의 2 표준 편차 내로 이해된다. 약은 언급된 수치의 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.1 %, 0.05% 또는 0.01% 내로 이해될 수 있다. 문맥으로부터 달리 명백하지 않은 경우, 본 원에서 제공되는 모든 수치는 용어 약으로 수정될 수 있다.
변수의 임의의 정의에 의한 화학기(들) 목록의 열거는 본 원에서 임의의 단일 기 또는 목록의 기들의 조합으로 상기 변수의 정의를 포함한다. 변수 또는 양태에 대한 실시양태의 열거는 본 원에서 임의의 단일 실시양태, 또는 임의의 다른 실시양태 또는 이의 부분의 조합으로서 상기 실시양태를 포함한다.
본 원에서 제공되는 임의의 조성물 또는 방법은 본 원에서 제공되는 다른 조성물 및 방법 중 1 이상의 임의의 조성물 및 방법과 조합될 수 있다.
본 원에서 제공되는 범위는 상기 범위 내의 모든 수치에 대한 약칭인 것으로 이해된다. 예를 들어, 1∼50의 범위는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 또는 50으로 구성된 군으로부터 선택되는 임의의 수, 수들의 조합 또는 이로부터의 하위 범위를 포함하는 것으로 이해된다.
본 원에서 사용되는 바와 같이, '1 이상'은 각각의 수치 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 및 10보다 큰 임의의 수치로서 이해된다.
본 발명의 예시적 실시양태에 참조가 구체적으로 적용되게 된다. 본 발명은 상기 예시적 실시양태와 함께 기술되게 되지만, 이는 본 발명을 이들 실시양태로 한정하려는 의도가 아님이 이해되게 된다. 대조적으로, 첨부된 특허청구범위에서 정의된 바와 같은 본 발명의 사상 및 범위 내에 포함될 수 있는 대체예, 수정예 및 동등예를 포괄하는 것으로 의도된다.
케라틴
케라틴 4
K4; CK4; CK-4; CYK4으로도 알려져 있는 케라틴 4는 케라틴 유전자 패밀리의 구성원이다. 타입 Ⅱ 시토케라틴은 단일 및 층상 상피 조직의 분화 중에 함께 발현되는 이형의 케라틴 사슬의 짝으로 배열되는 염기성 또는 중성 단백질로 구성된다. 이러한 타입 Ⅱ 시토케라틴은 패밀리 구성원 KRT13에 의해 점막 및 식도 상피의 분화된 층에서 특정하게 발현된다. 이러한 유전자에서의 돌연변이는 구강, 식도 및 항문 백반증으로 특징화되는 백색 해면 모반(White Sponge Nevus)과 연관되어 왔다. 상기 타입 Ⅱ 시토케라틴은 염색체 12q12-q13의 영역에서 군집된다.
본 원에서 사용되는 바와 같이, 케라틴 4는 문맥에 의해 달리 명백하게 언급되지 않는 한 유전자 및 단백질 둘 모두를 의미한다. 인간 케라틴 4에 대한 NCBI 유전자 ID는 3851이고, 자세한 정보는 www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/3851(본 출원이 우선권을 주장하는 출원의 출원일에 이용가능한 버젼으로 본 원에 참조인용됨)에서 확인할 수 있다. 호모 사피엔스 케라틴 4, GenBank 등록 No. NM_002272 아미노산 및 뉴클레오티드 서열은 각각 SEQ ID NO: 1 및 2로 제공된다. (상기 GenBank 번호는 본 출원이 우선권을 주장하는 출원의 출원일에 이용가능한 버젼으로 본 원에 참조인용됨)
본 발명은 케라틴 4 서열의 임의의 단편이 케라틴 4의 특정 확인을 허용할 수 있는 한 그 단편의 용도를 포함한다는 것이 이해된다. 더욱이, 특정 질환 상태와 연관될 수 있거나 될 수 없는 케라틴 4의 자연적으로 발생하는 변이체가 존재하고, 이의 용도가 본 원에 또한 포함된다는 것이 이해된다.
케라틴 7
CK7, K2C7, K7, SCL, CK-7; 시토케라틴 7; 시토케라틴-7; 케라틴, 55K 타입 Ⅱ 시토스켈레탈; 케라틴, 단일 상피 타입 I, K7; 케라틴, 타입 Ⅱ 시토스켈레탈 7; 케라틴-7; 사르콜렉틴; 타입 Ⅱ 중피 케라틴 K7; 및 타입-II 케라틴 Kb7으로도 알려져 있는 케라틴 7은 케라틴 유전자 패밀리의 구성원이다. 상기 타입 Ⅱ 시토케라틴은 단일 및 층상 상피 조직의 분화 중에 함께 발현되는 이형의 케라틴 사슬의 쌍으로 배열되는 염기성 또는 중성 단백질로 구성된다. 상기 타입 Ⅱ 시토케라틴은 내부 기관의 공동을 라이닝하는 단일 상피에서 및 샘관(gland duct) 및 혈관에서 특이적으로 발현된다. 상기 타입 Ⅱ 시토케라틴을 인코딩하는 유전자는 염색체 12q12-q13의 영역에서 군집된다. 대체 스플라이싱(Alternative splicing)으로 다수의 전사 변이체를 유도할 수 있으며; 하지만 모든 변이체가 완전히 기술되지 않았다.
본 원에서 사용된 바와 같이, 케라틴 7은 문맥에 의해 달리 명백히 언급되지 않는 한 유전자 및 단백질 둘 모두를 의미한다. 인간 케라틴 7에 대한 NCBI 유전자 ID는 3855이고, 자세한 정보는 www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/3855(본 출원이 우선권을 주장하는 출원의 출원일에 이용가능한 버젼으로 본 원에 참조인용됨)에서 확인할 수 있다. 호모 사피엔스 케라틴 7, GenBank 등록 No. NM_005556 아미노산 및 뉴클레오티드 서열은 각각 SEQ ID NO: 3 및 4로 제공된다. (상기 GenBank 번호는 본 출원이 우선권을 주장하는 출원의 출원일에 이용가능한 버젼으로 본 원에 참조인용됨)
본 발명은 케라틴 7 서열의 임의의 단편이 케라틴 7의 특정 확인을 허용할 수 있는 한 그 단편의 용도를 포함한다는 것이 이해된다. 더욱이, 특정 질환 상태와 연관될 수 있거나 될 수 없는 케라틴 7의 자연적으로 발생하는 변이체가 존재하고, 이의 용도가 본 원에 또한 포함된다는 것이 이해된다.
케라틴 8
K8; KO; CK8; CK-8; CYK8; K2C8; CARD2으로도 알려져 있는 케라틴 8은 또한 염색체 12의 장완(long arm) 상에 군집된 타입 Ⅱ 케라틴 패밀리의 구성원이다. 타입 I 및 타입 Ⅱ 케라틴은 이종중합하여 상피 세포의 세포질에서 중간 크기의 필라멘트를 형성한다. 이러한 유전자의 생성물은 전형적으로 케라틴 18과 이량체화하여 단일층상의 상피 세포에서 중간생성 필라멘트를 형성한다. 이러한 단백질은 세포 구조 일체성을 유지하는 역할을 하고, 또한 신호 전달 및 세포 분화에서 작용한다. 이러한 유전자에서의 돌연변이는 특발성 간경화증(cryptogenic cirrhosis)을 유발시킨다. 대체 스플라이싱된 전사 변이체는 이러한 유전자에서 확인되어 왔다.
본 원에서 사용되는 바와 같이, 케라틴 8은 문맥에 의해 달리 명백히 언급되지 않는 한 유전자 및 단백질 둘 모두를 의미한다. 인간 케라틴 8에 대한 NCBI 유전자 ID는 3856이고, 자세한 정보는 www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/3856(본 출원이 우선권을 주장하는 출원의 출원일에 이용가능한 버젼으로 본 원에 참조인용됨)에서 확인할 수 있다. 호모 사피엔스 케라틴 8, 변이체 1, GenBank 등록 No. NM_001256282 아미노산 및 뉴클레오티드 서열은 각각 SEQ ID NO: 5 및 6에 제공되고; 호모 사피엔스 케라틴 8, 변이체 3, GenBank Acession No. NM_001256293 아미노산 및 뉴클레오티드 서열은 각각 SEQ ID NO: 7 및 8에 제공된다. (상기 GenBank 번호는 본 출원이 우선권을 주장하는 출원의 출원일에 이용가능한 버젼으로 본 원에 참조인용됨)
본 발명은 케라틴 8 서열의 임의의 단편이 케라틴 8의 특정 확인을 허용할 수 있는 한 서열 목록에 제공된 케라틴 8의 변이체 및 상기 단편 중 하나 또는 둘 모두의 용도를 포함한다는 것이 이해된다. 더욱이, 특정 질환 상태와 연관될 수 있거나 될 수 없는 케라틴 8의 자연적으로 발생하는 변이체가 존재하고, 이의 용도가 본 원에 또한 포함된다는 것이 이해된다.
케라틴 15
K15; CK15; K1CO로도 알려져 있는 케라틴 15은 케라틴 유전자 패밀리의 구성원이다. 상기 케라틴은 상피 세포의 구조 일체성의 원인이 되는 중간생성 필라멘트이고, 시토케라틴 및 모발 케라틴으로 하위구분된다. 타입 I 시토케라틴의 대부분은 이형의 케라틴 사슬의 쌍으로 배열되는 산성 단백질로 구성되며, 염색체 17q21.2 상의 영역에서 군집된다.
본 원에서 사용되는 바와 같이, 케라틴 15는 문맥에 의해 달리 명백히 언급되지 않는 한 유전자 및 단백질 둘 모두를 의미한다. 인간 케라틴 15에 대한 NCBI 유전자 ID는 3866이고, 자세한 정보는 www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/3866(본 출원이 우선권을 주장하는 출원의 출원일에 이용가능한 버젼으로 본 원에 참조인용됨)에서 확인할 수 있다. 호모 사피엔스 케라틴15, GenBank 등록 No. NM_002275 아미노산 및 뉴클레오티드 서열은 각각 SEQ ID NO: 9 및 10에 제공되어 있다. (상기 GenBank 번호는 본 출원이 우선권을 주장하는 출원의 출원일에 이용가능한 버젼으로 본 원에 참조인용됨)
본 발명은 케라틴 15 서열의 임의의 단편이 케라틴 15의 특정 확인을 허용할 수 있는 한 상기 단편의 용도를 포함한다는 것이 이해된다. 더욱이, 특정 질환 상태와 연관될 수 있거나 될 수 없는 케라틴 15의 자연적으로 발생하는 변이체가 존재하고, 이의 용도가 본 원에 또한 포함된다는 것이 이해된다.
케라틴 18
K18; CYK18으로도 알려져 있는 케라틴 18은 타입 I 중간생성 필라멘트 사슬 케라틴 18을 인코딩한다. 케라틴 18은 이의 필라멘트 파트너 케라틴 8과 함께 아마도 중간생성 필라멘트 유전자 패밀리의 가장 일반적으로 확인되는 구성원이다. 이들은 신체의 단일층 상피 조직에서 발현된다. 이러한 유전자의 돌연변이는 특발성 간경화증과 연계되어 왔다. 동일한 단백질을 인코딩하는 2개의 전사 변이체가 이러한 유전자에서 확인되어 왔다.
본 원에서 사용되는 바와 같이, 케라틴 15은 문맥에 의해 달리 명백히 언급되지 않는 한 유전자 및 단백질 둘 모두를 의미한다. 인간 케라틴 18에 대한 NCBI 유전자 ID는 3875이며, 자세한 정보는 www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/3875(본 출원이 우선권을 주장하는 출원의 출원일에 이용가능한 버젼으로 본 원에 참조인용됨)에서 확인이 가능하다. 호모 사피엔스 케라틴 18, 변이체 1, GenBank 등록 No. NM_000224 아미노산 및 뉴클레오티드 서열은 각각 SEQ ID NO: 11 및 12에서 제공되고, 호모 사피엔스 케라틴 18, 변이체 2, GenBank 등록 No. 199187 아미노산 및 뉴클레오티드 서열은 각각 SEQ ID NO: 13 및 14에 제공되어 있다. (상기 GenBank 번호는 본 출원이 우선권을 주장하는 출원의 출원일에 이용가능한 버젼으로 본 원에 참조인용됨)
본 발명은 케라틴 18 서열의 임의의 단편이 케라틴 18의 특정 확인을 허용할 수 있는 한 서열 목록에 제공된 케라틴 18의 변이체 및 상기 단편 중 하나 또는 둘 모두의 용도를 포함한다는 것이 이해된다. 더욱이, 특정 질환 상태와 연관될 수 있거나 될 수 없는 케라틴 18의 자연적으로 발생하는 변이체가 존재하고, 이의 용도가 본 원에 또한 포함된다는 것이 이해된다.
케라틴 19
K19; CK19; K1CS로도 알려져 있는 케라틴 19는 케라틴 유전자 패밀리의 구성원이다. 상기 케라틴은 상피 세포의 구조적 일체성의 원인이 되는 중간생성 필라멘트 단백질이고, 세토케라틴 및 모발 케라틴으로 하위구분된다. 타입 I 시토케라틴은 이형 케라틴 사슬의 쌍으로 배열되는 산성 단백질로 구성된다. 이와 관련된 패밀리 구성원과는 달리, 이러한 가장 작은 공지된 산성 시토케라틴은 상피 세포 내 염기성 시토케라틴과 쌍을 이루지 않는다. 이는 발현하는 상피를 봉지하는 일시적 외층인 표피(periderm)에서 특이적으로 발현된다. 상기 타입 I 시토케라틴은 염색체 17q12-q21의 영역에서 군집된다.
본 원에서 사용되는 바와 같이, 케라틴 19는 문맥에 의해 달리 명백히 언급되지 않는 한 유전자 및 단백질 둘 모두를 의미한다. 인간 케라틴 19에 대한 NCBI 유전자 ID은 3880이고, 자세한 정보는 www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/3880(본 출원이 우선권을 주장하는 출원의 출원일에 이용가능한 버젼으로 본 원에 참조인용됨)에서 확인할 수 있다. 호모 사피엔스 케라틴 19, GenBank 등록 No. NM_002276 아미노산 및 뉴클레오티드 서열은 각각 SEQ ID NO: 15 및 16에 제공되어 있다. (상기 GenBank 번호는 본 출원이 우선권을 주장하는 출원의 출원일에 이용가능한 버젼으로 본 원에 참조인용됨)
본 발명은 케라틴 19 서열의 임의의 단편이 케라틴 19의 특정 확인을 허용할 수 있는 한 상기 단편의 용도를 포함한다는 것이 이해된다. 더욱이, 특정 질환 상태와 연관될 수 있거나 될 수 없는 케라틴 19의 자연적으로 발생하는 변이체가 존재하고, 이의 용도가 본 원에 또한 포함된다는 것이 이해된다.
튜불린-베타 3
CDCBM; TUBB4; 베타-4; CFEOM3A으로도 알려져 있는 튜불린-베타 3는 베타 튜불린 단백질 패밀리의 Ⅲ 분류 구성원이다. 베타 튜불린은 이종이합체화(heterodimerize) 및 조립하여 미소관을 형성하는 2개의 코어 단백질 패밀리(알파 및 베타 튜불린) 중 하나이다. 이러한 단백질은 뉴런에서 주로 발현되고, 신경 발생, 및 축색돌기 유도(axon guidance) 및 유지에 관련될 수 있다. 이러한 유전자의 돌연변이는 외안근 타입 3의 선천성 섬유증(congenital fibrosis)의 원인이다. 대체 스플라이싱은 다중 전사 변이체를 유발시킨다. 이러한 유전자의 위유전자(pseudogene)가 염색체 6에서 확인된다.
본 원에서 사용되는 바와 같이, 튜불린-베타 3는 문맥에 의해 달리 명백히 언급되지 않는 한 유전자 및 단백질 둘 모두를 의미한다. 인간 튜불린-베타 3의 NCBI 유전자 ID는 10381이고, 자세한 정보는 www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/10381(본 출원이 우선권을 주장하는 출원의 출원일에 이용가능한 버젼으로 본 원에 참조인용됨)에서 확인할 수 있다. 호모 사피엔스 튜불린-베타 3, 변이체 2, GenBank 등록 No. NM_001197181 아미노산 및 뉴클레오티드 서열은 각각 SEQ ID NO: 17 및 18에 제공되어 있다. 호모 사피엔스 튜불린-베타 3, 변이체 1, GenBank 등록 No. NM_006086 아미노산 및 뉴클레오티드 서열은 각각 SEQ ID NO: 19 및 20에 제공되어 있다. (상기 GenBank 번호는 본 출원이 우선권을 주장하는 출원의 출원일에 이용가능한 버젼으로 본 원에 참조인용됨)
본 발명은 튜불린-베타 3 서열의 임의의 단편이 튜불린-베타 3의 특정 확인을 허용할 수 있는 한 상기 단편의 용도를 포함한다는 것이 이해된다. 더욱이, 특정 질환 상태와 연관될 수 있거나 될 수 없는 튜불린-베타 3의 자연적으로 발생하는 변이체가 존재하고, 이의 용도가 본 원에 또한 포함된다는 것이 이해된다.
필라민 B
필라민 B는 필라민-3, 베타-필라민, ABP-280 동족체, 필라민 동족체 1, 갑상선 자기항원, 액틴 결합 단백질 278, 액틴 결합형(actin-binding-like) 단백질, 라슨 증후군(Larsen syndrome) 1(상염색체 우성), AOI; FH1; SCT; TAP; LRS1; TABP; FLN-B; FLN1L; ABP-278; 및 ABP-280로도 알려져 있다. 상기 유전자는 상기 필라민 패밀리의 구성원을 인코딩한다. 상기 인코딩된 단백질은 혈관 손상을 치료하는 과정의 일부로서 당단백질 Ib 알파와 상호작용한다. 혈소판 당단백질 Ib 착물은 당단백질 Ib 알파를 포함하고, 이는 액틴 세포골격과 결합한다. 이러한 유전자에서의 돌연변이는 다수의 병태: 아텔로스테오제네시스(atelosteogenesis) 타입 1 및 타입 3; 부메랑 형성장애(boomerang dysplasia); 상염색체 우성 라슨 증후군; 및 척추골수근골족근골 골유착 신드롬(spondylocarpotarsal synostosis syndrome)에서 확인되어 왔다. 상이한 단백질 동형을 인코딩하는 다중으로 대체 스플라이싱된 전사 변이체가 이러한 유전자에 대해서 기술되어 왔다.
본 원에서 사용되는 바와 같이, 필라민 B는 문맥에 의해 달리 명백히 언급되지 않는 한 유전자 및 단백질 둘 모두를 의미한다. 필라민 B에 대한 NCBI 유전자 ID는 2317이고, 자세한 정보는 www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/2317(본 출원이 우선권을 주장하는 출원의 출원일에 이용가능한 버젼으로 본 원에 참조인용됨)에서 확인할 수 있다.
호모 사피엔스 필라민 B, 베타 (FLNB), 염색체 3 상의 RefSeqGene, 좌위(locus) NG_012801은 SEQ ID NO: 21에 언급되어 있다. 호모 사피엔스 필라민 B, 베타 (FLNB), 전사 변이체 1, GenBank 등록 No. NM_001164317.1 아미노산 및 뉴클레오티드 서열은 각각 SEQ ID NO: 22 및 23에 제공되어 있다. 호모 사피엔스 필라민 B, 베타 (FLNB), 전사 변이체 3, GenBank 등록 No. NM_001164318.1 아미노산 및 뉴클레오티드 서열은 각각 SEQ ID NO: 24 및 25에 제공되어 있다. 호모 사피엔스 필라민 B, 베타 (FLNB), 전사 변이체 4, GenBank 등록 No. NM_001164319.1 아미노산 및 뉴클레오티드 서열은 각각 SEQ ID NO: 26 및 27에 제공되어 있다. 호모 사피엔스 필라민 B, 베타 (FLNB), 전사 변이체 2, GenBank 등록 No. NM_001457.3 아미노산 및 뉴클레오티드 서열은 각각 SEQ ID NO: 28 및 29에 제공되어 있다. (각각의 GenBank 번호는 본 출원이 우선권을 주장하는 출원의 출원일에 이용가능한 버젼으로 본 원에 참조인용됨)
본 발명은 필라민 B 서열의 임의의 단편이 필라민 B의 특정 확인을 허용할 수 있는 한 서열 목록에 제공된 필라민 B 또는 이들로부터의 임의의 단편 중 1 이상의 임의의 조합의 용도를 포함한다는 것이 이해된다. 본 발명의 방법 및 시약을 사용하여 필라민 B의 단일 동형, 필라민 B 동형들의 조합 또는 동시에 상기 필라민 B 동형 모두를 탐지할 수 있다. 달리 명시되지 않는 경우, 필라민 B는 전체 필라민 B를 포함하는 필라민 B의 1 이상의 동형을 의미하는 것으로 고려될 수 있다. 더욱이, 특정 질환 상태와 연관될 수 있거나 될 수 없는 필라민 B의 자연적으로 발생하는 변이체가 존재하고, 이의 용도가 본 원에 또한 포함된다는 것이 이해된다.
림프구 항원 9
림프구 항원 9(LY9)은 또한 RP11-312J18.1, CD229, SLAMF3, hly9, mLY9, T-림프구 표면 항원 Ly-9; 및 세포 표면 분자 Ly-9으로 알려져 있다. LY9은 면역조절 수용체의 SLAM 패밀리(SLAMF1; MIM 603492 참조)에 속하고, 어댑터 분자 SAP(SH2D1A; MIM 300490)와 상호작용한다(Graham et al., 2006).
본 원에서 사용되는 바와 같이, LY9은 문맥에 의해 달리 명백히 언급되지 않는 한 유전자 및 단백질 둘 모두를 의미한다. LY9에 대한 NCBI 유전자 ID는 4063이고, 자세한 정보는 www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/4063(본 출원이 우선권을 주장하는 출원의 출원일에 이용가능한 버젼으로 본 원에 참조인용됨)에서 확인할 수 있다.
호모 사피엔스 림프구 항원 9(LY9), 전사 변이체 2, GenBank 등록 No. NM_001033667 아미노산 및 뉴클레오티드 서열은 각각 SEQ ID NO: 30 및 31에 제공되어 있다. 호모 사피엔스 림프구 항원 9(LY9), 전사 변이체 3, GenBank 등록 No. NM_001261456 아미노산 및 뉴클레오티드 서열은 각각 SEQ ID NO: 32 및 33에 제공되어 있다. 호모 사피엔스 림프구 항원 9(LY9), 전사 변이체 4, GenBank 등록 No. NM_001261457 아미노산 및 뉴클레오티드 서열은 각각 SEQ ID NO: 34 및 35에 제공되어 있다. 호모 사피엔스 림프구 항원 9(LY9), 전사 변이체 1, GenBank 등록 No. NM_002348 아미노산 및 뉴클레오티드 서열은 각각 SEQ ID NO: 36 및 37에 제공되어 있다. (각각의 GenBank 번호는 본 출원이 우선권을 주장하는 출원의 출원일에 이용가능한 버젼으로 본 원에 참조인용됨)
본 발명은 LY9 서열의 임의의 단편이 LY9의 특정 확인을 허용할 수 있는 한 서열 목록에 제공된 LY9 서열 또는 이들로부터의 임의의 단편 중 1 이상의 임의의 조합의 용도를 포함한다는 것이 이해된다. 본 발명의 방법 및 시약을 사용하여 LY9의 단일 동형, LY9 동형들의 조합 또는 동시에 상기 LY9 동형 모두를 탐지할 수 있다. 달리 명시되지 않는 경우, LY9는 전체 LY9를 포함하는 LY9의 1 이상의 동형을 의미하는 것으로 고려될 수 있다. 더욱이, 특정 질환 상태와 연관될 수 있거나 될 수 없는 LY9의 자연적으로 발생하는 변이체가 존재하고, 이의 용도가 본 원에 또한 포함된다는 것이 이해된다.
전립선 특이성 항원
전립선 특이성 항원(PSA)은 또한 칼리크레인-3, 세미닌, P-30 항원, 세메노겔라제, 감마-세미노프로테인, APS, hK3 및 KLK2A1으로 알려져 있다. 칼리크레인은 다양한 생리적 기능을 갖는 세린 프로테아제의 하위그룹이다. 증가하는 증거가 많은 칼리크레인이 발암과 관련되어 있으며, 일부는 신규한 암 및 다른 암의 바이오마커로서 잠재성이 있다는 것을 제시하고 있다. 이러한 유전자는 염색체 19 상의 군집에 위치하는 15개의 칼리크레인 서브패밀리 구성원 중 하나이다. 이의 단백질 생성물은 정액장액에 존재하는 프로테아제이다. 이는 아마도 높은 분자 질량의 정낭 단백질의 가수분해에 의해 정액 응고물(seminal coagulum)을 액화시키는 데 정상적으로 작용하는 것으로 생각된다. 상기 임상적 설정 중 PSA라 일컬어지는 이러한 단백질의 혈청 수준은 전립선암종의 진단 및 모니터링에 유용하다. 이러한 유전자의 대체 스플라이싱은 다른 동형을 인코딩하는 다수의 전사 변이체를 생성한다.
본 원에서 사용되는 바와 같이, PSA는 문맥에 의해 달리 명백히 언급되지 않는 경우, 가공되거나 미가공된 형태로 상기 유전자 및 상기 단백질 둘 모두를 의미한다. PSA에 대한 NCBI 유전자 ID는 354이고, 자세한 정보는 www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/354(본 출원이 우선권을 주장하는 출원의 출원일에 이용가능한 버젼으로 본 원에 참조인용됨)에서 확인할 수 있다.
호모 사피엔스 PSA는 19q13.41서열: NC_000019.9 (51358171..51364020)에서의 염색체 19 상에 위치한다. 인간 PSA의 4개의 슬라이스 변이체가 알려져 있다. 전립선 특이성 항원 동형 3 프레프로프로테인(preproprotein), NM_001030047.1이 도 16에 제공되어 있다. 전립선 특이성 항원 동형 4 프레프로프로테인, NM_001030048.1은 도 17에 제공되어 있다. 전립선 특이성 항원 동형 6 프레프로프로테인, NM_001030050.1은 도 18에 제공되어 있다. 전립선 특이성 항원 동형 1 프레프로프로테인, NM_001648.2는 도 19에 제공되어 있다. (각각의 GenBank 번호는 본 출원이 우선권을 주장하는 출원의 출원일에 이용가능한 버젼으로 본 원에 참조인용됨).
본 발명은 PSA 서열의 임의의 단편이 PSA의 특정 확인을 허용할 수 있는 한 서열 목록에 제공된 PSA 서열 또는 이들로부터의 임의의 단편 중 1 이상의 임의의 조합의 용도를 포함한다는 것이 이해된다. 본 발명의 방법 및 시약을 사용하여 PSA의 단일 동형, PSA 동형들의 조합 또는 동시에 상기 PSA 동형 모두를 탐지할 수 있다. 달리 명시되지 않는 경우, PSA는 전체 PSA를 포함하는 PSA의 1 이상의 동형을 의미하는 것으로 고려될 수 있다. 더욱이, 특정 질환 상태와 연관될 수 있거나 될 수 없는 PSA의 자연적으로 발생하는 변이체가 존재하고, 이의 용도가 본 원에 또한 포함된다는 것이 이해된다.
질환 상태의 치료
본 발명은 대상체, 예를 들어, 포유류, 예를 들어 인간 내 질환 상태를 치료하기 위해 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19, 튜불린-베타 3, 필라민 B(FLNB) 및 림프구 항원 9(LY9)으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9)의 마커를 사용하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19, 튜불린-베타 3, 필라민 B(FLNB) 및 림프구 항원 9(LY9)으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9)의 마커의 발현 또는 활성을 조절하는 치료제, 예를 들어 핵산계 치료제에 의해 전립선암을 갖는 대상체를 치료하기 위한 방법을 또한 제공한다.
본 발명은 대조군과 비교한 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19, 튜불린-베타 3, 필라민 B(FLNB) 및 림프구 항원 9(LY9)으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9)의 마커의 수준 변화의 탐지에 따라 공지된 치료 제제, 특히 호르몬 기반의 치료 대 비호르몬 기반의 요법, 및 침략적 또는 적극적 치료 대 '대기요법'을 선정 및/또는 적용하는 방법을 또한 제공한다. 치료 요법의 선택은 치료 방법의 선택을 보조하기 위한 PSA의 탐지를 추가로 포함한다. 치료 방법의 선택은 또한 화상(imaging) 연구, 종양 크기 또는 성장 속도, 불량 결과의 위험성, 일일 활동의 붕괴로부터의 결과를 포함하는 다른 진단 고려사항 및 환자 특징을 포함할 수 있다.
본 원에서 사용된 바와 같이, 용어 '침략적인 종양학적 장애', 예컨대 침략적 전립선암은 급성장 종양을 포함하는 종양학적 장애를 의미한다. 침략적인 종양학적 장애는 전형적으로 치료적 치료에 반응하지 않거나, 빈약하게 반응하거나, 반응을 손실한다. 예를 들어, 전립선암은 호르몬 요법에 대한 반응 상실 시 침략적 전립선암이 되는 것으로 고려되어 화학요법, 수술 및/또는 방사선을 필요로 할 수 있다. 본 원에서 사용되는 바와 같이, 침략적 전립선암은 예를 들어 아마도 전이하게 되는 것이다. 본 원에서 사용되는 바와 같이, 침략적 전립선암은 종양이 성장함에 따라 삶의 질의 유의적인 변화를 유발하게 되는 것이다. 적극적 치료는 침략적인 종양학적 장애, 예를 들어 침략적 전립선암에 대해 치료적으로 필요하다.
본 원에서 사용되는 바와 같이, 용어 '비침략적인 종양학적 장애', 예컨대 비침략적 전립선암은 저속 성장 종양을 포함하는 종양학적 장애를 의미한다. 비침략적인 종양학적 장애는 전형적으로 치료적 처치에 순조롭게 또는 온건하게 반응하거나, 너무 천천히 성장하여 중간 치료가 정당하지 않다. 비침략적 전립선 종양은, 적극적 치료가 특히 노령의 대상체에게 상기 질병보다 더욱 유해할 수 있기 때문에 당업자, 예를 들어 종양학자가 암 치료를 위한 통상의 개입, 예를 들어 화학요법, 방사선, 수술에 의해 적극적으로 치료하지 않을 것을 결정할 수 있는 종양이다. 비침략적 전립선 종양은 당업자가 상기 사람에 종양 존재 또는 성장을 변경하기 위한 임의의 적극적인 치료적 개입(예를 들어, 방사선, 수술, 화학요법, 호르몬 요법)을 적요하는 것보다 '대기요법'으로 모니터링할 것을 정할 수 있는 종양이다.
본 발명의 진단/예측 용도
본 발명은 대상체 내 비정상 전립선 상태, 예를 들어, BPH, 또는 종양학적 질환 상태, 예를 들어 전립선암을 진단하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 적극적 치료 또는 대기요법 중 치료적 처치에 대한 비정상 전립선 상태, 예를 들어 BPH 또는 전립선암의 진행을 예측 또는 모니터링하기 위한 또는 이의 반응을 모니터링하기 위한 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 한 실시양태에서 종양학적 장애, 예를 들어 전립선암을 진단하는 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 종양학적 장애의 발생 또는 재발 및/또는 종양학적 장애에 대한 치료를 받는 대상체의 생존을 예측하기 위해 숙련된 전문가에 의해 사용되는 임의의 다른 방법과 함께 실시될 수 있다. 본 원에서 제공되는 진단 및 예측 방법은 추가적인 및/또는 더욱 침습적인 시험 또는 모니터링이 대상체에 수행되어야 하는지를 결정하는 데 사용될 수 있다. 종양학적 장애와 같이 복잡한 질환은 단일 시험으로는 드물게 진단된다는 것은 이해된다. 따라서, 본 원에서 제공되는 진단, 예측 및 모니터링 방법은 전형적으로 당업계에 공지된 다른 방법과 함께 사용된다. 예를 들어, 본 발명의 방법은 대상체로부터 수득되는 샘플의 형태학적 또는 세포학적 분석, 화상 분석 및/또는 신체 검사와 함께 수행될 수 있다. 세포학적 방법은 임의의 다른 분자 마커, 그 자체의 또는 다른 마커와 함께한 면역조직화학적인 또는 면역형관법직인 탐지(및 적절한 경우 정량)를 포함할 수 있다. 다른 방법이, 계 내 PCR에 의한 또는 조직 추출에 의한 다른 마커의 탐지, 및 실시간 PCR에 의한 다른 마커의 정량을 포함한다. PCR은 폴리머라제 사슬 반응으로 정의된다.
대기요법 중 종양 진행 또는 치료 요법, 예를 들어 화학요법, 방사선 요법, 수술, 호르몬 요법, 대상체 내 종양학적 장애를 치료하는 데 유용한 다른 치료적 접근법을 평가하는 방법이 또한 제공된다. 이러한 방법에서, 샘플(조기 시점 또는 치료 요법 전에 대상체로부터 수득되는 제1 샘플, 및 후기 시점, 예를 들어 상기 대상체가 치료 요법의 적어도 일부를 거친 이후의 시점에서 상기 대상체로부터 수득되는 제2 샘플)의 쌍 중 마커의 양이 평가된다. 본 발명의 방법은 마커 수준의 평가를 위해 규칙적 또는 불규칙적 간격으로 2 이상의 샘플(예를 들어, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 그 이상의 샘플)을 수득하고 분석하는 것을 포함한다는 것이 이해된다. 쌍으로 비교하는 것은 연속적 또는 비연속적 대상체 샘플 간에 이루어질 수 이다. 마커 수준의 경향 및 마커 수준의 변화는 임의의 2 이상의 연속적 또는 비연속적 대상체 샘플에 대해서 분석될 수 있다.
본 발명은 또한 종양학적 장애, 예를 들어 전립선암이 침략적인지를 결정하는 방법을 제공한다. 상기 방법은, 정의에서 정의된 바와 같이, 샘플에 존재하는 마커의 양을 측정하는 단계, 및 상기 양을 1 이상의 대조군 샘플에 존재하는 마커의 대조군 양과 비교하는 단계, 이로써 종양학적 장애가 침략적인지를 결정하는 단계를 포함한다. 마커 수준은 동일한 대상체로부터 상이한 시간에 수득된 샘플 내 마커 수준, 또는 정상 또는 비정상 전립선 상태 대상체로부터의 마커 수준과 비교될 수 있다. 마커 수준의 신속한 증가는, 마커 수준의 저속 증가, 또는 증가 또는 변화 부재보다 더욱 침략적인 암을 나타낼 수 있다.
본 발명의 방법은 또한 종양학적 장애, 예를 들어 전립선암의 침략성의 조정, 즉, 감소가 가능한 화합물을 선택하는 데 사용될 수 있다. 이러한 방법에서, 암 세포는 시험 화합물과 접촉되고, 상기 암 세포 중 본 발명의 마커의 발현 및/또는 활성을 조정하는 시험 화합물의 능력이 측정되며, 이로써 종양학적 장애의 침략성 조정이 가능한 화합물을 선택한다.
본 원에서 기술되는 방법을 이용하여, 다양한 분자가 본 발명의 마커, 예를 들어 임의로 PSA와 함께 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19, 튜불린-베타 3, 필라민 B(FLNB) 및 림프구 항원 9(LY9)의 발현 및/또는 활성을 조정, 예를 들어 증가 또는 감소시키는 분자를 확인하기 위해 스크리닝될 수 있다. 이와 같이 확인된 화합물은 대상체 내 종양학적 장애의 침략성을 억제하기 위해, 상기 대상체 내 종양학적 장애의 재발을 예방하기 위해, 또는 상기 대상체 내 종양학적 장애를 치료하기 위해 상기 대상체에 제공될 수 있다.
본 발명의 마커
본 발명은 마커(이후, '바이오마커', '마커', 또는 '본 발명의 마커')에 관한 것이다. 본 발명의 바람직한 마커는 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19, 튜불린-베타 3, 필라민 B(FLNB) 및 림프구 항원 9(LY9)로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9)의 마커이다. 본 발명의 마커는 또한 마커 PSA를 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19, 튜불린-베타 3, 필라민 B(FLNB) 및 림프구 항원 9(LY9)로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9)의 마커와 함께 사용하는 것을 포함한다.
본 발명은 상기 마커(이후, 각각 '마커 핵산' 및 '마커 단백질')에 의해 인코딩되거나 이에 상응하는 핵산 및 단백질(예를 들어, 단리된 핵산 및 단리된 단백질 또는 이의 단편)을 제공한다. 이러한 마커는 특히 변화된 전립선 상태, 예를 들어 BPH 또는 전립선암의 존재에 대해서 스크리닝하는 데, 종양학적 장애의 침략성 및 전이 잠재성을 평가하는 데, 종양학적 장애의 안드로겐 의존성 상태를 평가하는 데, 대상체가 종양학적 장애로 고통받고 있는지를 평가하는 데, 종양학적 장애를 치료하기 위한 화합물을 확인하는 데, 종양학적 장애를 치료하기 위한 화합물의 효능을 평가하는 데, 종양학적 장애의 진행을 모니터링하는 데, 종양학적 장애의 침략성을 예측하는 데, 종양학적 장애를 갖는 대상체의 생존을 예측하는 데, 종양학적 장애의 재발을 예측하는 데, 및 대상체가 종양학적 장애를 발현하기 쉬운지 예측하는 데에 유용하다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 다른 바이오마커를 본 발명의 방법과 함께 사용할 수 있다. 본 원에서 사용되는 바와 같이, 용어 '1 이상의 바이오마커'는 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19, 튜불린-베타 3, 필라민 B(FLNB) 및 림프구 항원으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9)의 마커가 선택적으로 PSA와 함께 분석된다는 것, 및 다양한 실시양태에서, 1 이상의 다른 바이오마커가 분석될 수 있다는 것, 예컨대 상기 목록 중 하나, 둘, 셋, 넷, 다섯, 여섯, 일곱, 여덟, 아홉 또는 그 이상의 바이오마커가 분석될 수 있다는 것을 의미하는 것으로 의도된다. 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18 및 케라틴 19 중 1 이상이 필라민 B, LY9 및 PSA 중 1 이상과 함께 분석될 수 있다. 필라민 B는 전립선암과 연관되어 있는 것으로 알려진 1 이상의 다른 바이오마커, 예를 들어 LY9 또는 PSA와 함께 사용될 수 있다. LY9은 전립선암과 연관되어 있는 것으로 알려져 있는 1 이상의 다른 바이오마커, 예를 들어 필라민 B 또는 PSA와 함께 사용될 수 있다. 즉, 상기 필라민 B 및 LY9 바이오마커와 선택적인 PSA와의 임의의 조합, 예를 들어 필라민 B; LY9; 필라민 B 및 PSA; 필라민 B 및 LY9; LY9 및 PSA; 필라민 B, LY9 및 PSA이 사용될 수 있으며; 이들 모두는 선택적으로 다른 마커, 예를 들어 케라틴 4, 7, 8, 15, 18, 19 또는 튜불린-베타 3 중 1 이상과 조합될 수 있다.
본 원에서 제공되는 방법, 키트 및 패널은 상기 세트 필라민 B, LY9, 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19 및 튜불린-베타 3 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9의 마커의 임의의 조합을 포함한다. 상기 조합은 하기 마커 세트 중 임의의 세트를 포함한다:
하나의 구성원을 갖는 마커 세트: 필라민 B; LY9; 케라틴 4; 케라틴 7; 케라틴 8; 케라틴 15; 케라틴 18; 케라틴 19; 및 튜불린-베타 3. 임의의 단일 마커가 PSA와 함게 사용될 수 있다.
2개의 구성원을 갖는 마커 세트: 필라민 B, LY9; 필라민 B, 케라틴 4; 필라민 B, 케라틴 7; 필라민 B, 케라틴 8; 필라민 B, 케라틴 15; 필라민 B, 케라틴 18; 필라민 B, 케라틴 19; 필라민 B, 튜불린-베타 3; LY9, 케라틴 4; LY9, 케라틴 7; LY9, 케라틴 8; LY9, 케라틴 15; LY9, 케라틴 18; LY9, 케라틴 19; LY9, 튜불린-베타 3; 케라틴 4, 케라틴 7; 케라틴 4, 케라틴 8; 케라틴 4, 케라틴 15; 케라틴 4, 케라틴 18; 케라틴 4, 케라틴 19; 케라틴 4, 튜불린-베타 3; 케라틴 7, 케라틴 8; 케라틴 7, 케라틴 15; 케라틴 7, 케라틴 18; 케라틴 7, 케라틴 19; 케라틴 7, 튜불린-베타 3; 케라틴 8, 케라틴 15; 케라틴 8, 케라틴 18; 케라틴 8, 케라틴 19; 케라틴 8, 튜불린-베타 3; 케라틴 15, 케라틴 18; 케라틴 15, 케라틴 19; 케라틴 15, 튜불린-베타 3; 케라틴 18, 튜불린-베타 3; 케라틴 18, 케라틴 19; 및 케라틴 19, 튜불린-베타 3. 임의의 마커 세트가 PSA와 함께 사용될 수 있다.
3개의 구성원을 갖는 마커 세트: 필라민 B, LY9, 케라틴 4; 필라민 B, LY9, 케라틴 7; 필라민 B, LY9, 케라틴 8; 필라민 B, LY9, 케라틴 15; 필라민 B, LY9, 케라틴 18; 필라민 B, LY9, 케라틴 19; 필라민 B, LY9, 튜불린-베타 3; 필라민 B, 케라틴 4, 케라틴 7; 필라민 B, 케라틴 4, 케라틴 8; 필라민 B, 케라틴 4, 케라틴 15; 필라민 B, 케라틴 4, 케라틴 18; 필라민 B, 케라틴 4, 케라틴 19; 필라민 B, 케라틴 4, 튜불린-베타 3; 필라민 B, 케라틴 7, 케라틴 8; 필라민 B, 케라틴 7, 케라틴 15; 필라민 B, 케라틴 7, 케라틴 18; 필라민 B, 케라틴 7, 케라틴 19; 필라민 B, 케라틴 7, 튜불린-베타 3; 필라민 B, 케라틴 8, 케라틴 15; 필라민 B, 케라틴 8, 케라틴 18; 필라민 B, 케라틴 8, 케라틴 19; 필라민 B, 케라틴 8, 튜불린-베타 3; 필라민 B, 케라틴 15, 케라틴 18; 필라민 B, 케라틴 15, 케라틴 19; 필라민 B, 케라틴 15, 튜불린-베타 3; 필라민 B, 케라틴 18, 케라틴 19; 필라민 B, 케라틴 18, 튜불린-베타 3; 필라민 B, 케라틴 19, 튜불린-베타 3;LY9, 케라틴 4, 케라틴 7; LY9, 케라틴 4, 케라틴 8; LY9, 케라틴 4, 케라틴 15; LY9, 케라틴 4, 케라틴 18; LY9, 케라틴 4, 케라틴 19; LY9, 케라틴 4, 튜불린-베타 3; LY9, 케라틴 7, 케라틴 8; LY9, 케라틴 7, 케라틴 15; LY9, 케라틴 7, 케라틴 18; LY9, 케라틴 7, 케라틴 19; LY9, 케라틴 7, 튜불린-베타 3; LY9, 케라틴 8, 케라틴 15; LY9, 케라틴 8, 케라틴 18; LY9, 케라틴 8, 케라틴 19; LY9, 케라틴 8, 튜불린-베타 3; LY9, 케라틴 15, 케라틴 18; LY9, 케라틴 15, 케라틴 19; LY9, 케라틴 15, 튜불린-베타 3; LY9, 케라틴 18, 케라틴 19; LY9, 케라틴 18, 튜불린-베타 3; LY9, 케라틴 19, 튜불린-베타 3; 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8; 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 15; 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 18; 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 19; 케라틴 4, 케라틴 7, 튜불린-베타 3; 케라틴 4, 케라틴 8, 케라틴 15; 케라틴 4, 케라틴 8, 케라틴 18; 케라틴 4, 케라틴 8, 케라틴 19; 케라틴 4, 케라틴 8, 튜불린-베타 3; 케라틴 4, 케라틴 15, 케라틴 18; 케라틴 4, 케라틴 15, 케라틴 19; 케라틴 4, 케라틴 15, 튜불린-베타 3; 케라틴 4, 케라틴 18, 케라틴 19; 케라틴 4, 케라틴 19, 튜불린-베타 3; 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15; 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 18; 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 19; 케라틴 7, 케라틴 8, 튜불린-베타 3; 케라틴 7, 케라틴 8, 튜불린-베타 3; 케라틴 7, 케라틴 15, 케라틴 18; 케라틴 7, 케라틴 15, 케라틴 19; 케라틴 7, 케라틴 15, 튜불린-베타 3; 케라틴 7, 케라틴 18, 케라틴 19; 케라틴 7, 케라틴 18, 튜불린-베타 3; 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19; 케라틴 15, 케라틴 18, 튜불린-베타 3; 및 케라틴 18, 케라틴 19, 튜불린-베타 3. 임의의 마커 세트가 PSA와 함께 사용될 수 있다.
4개의 구성원을 갖는 마커 세트: 필라민 B, LY9, 케라틴 4, 케라틴 7; 필라민 B, LY9, 케라틴 4, 케라틴 8; 필라민 B, LY9, 케라틴 4, 케라틴 15; 필라민 B, LY9, 케라틴 4, 케라틴 18; 필라민 B, LY9, 케라틴 4, 케라틴 19; 필라민 B, LY9, 케라틴 4, 튜불린-베타 3; 필라민 B, 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8; 필라민 B, 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 15; 필라민 B, 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 18; 필라민 B, 케라틴 4, 케라틴 7, 튜불린-베타 3; 필라민 B, 케라틴 4, 케라틴 7, 튜불린-베타 3; 필라민 B, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15; 필라민 B, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 18; 필라민 B, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 19; 필라민 B, 케라틴 7, 케라틴 8, 튜불린-베타 3; 필라민 B, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18; 필라민 B, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 19; 필라민 B, 케라틴 8, 케라틴 15, 튜불린-베타 3; 필라민 B, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19; 필라민 B, 케라틴 15, 케라틴 18, 튜불린-베타 3; 필라민 B, 케라틴 18, 케라틴 19 및 튜불린-베타 3; LY9, 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8; LY9, 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 15; LY9, 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 18; LY9, 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 19; LY9, 케라틴 4, 케라틴 7, 튜불린-베타 3; LY9, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15; LY9, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 18; LY9, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 19; LY9, 케라틴 7, 케라틴 8, 튜불린-베타 3; LY9, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18; LY9, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 19; LY9, 케라틴 8, 케라틴 15, 튜불린-베타 3; LY9, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19; LY9, 케라틴 15, 케라틴 18, 튜불린-베타 3; LY9, 케라틴 18, 케라틴 19 및 튜불린-베타 3; 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15; 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 18; 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 19; 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 튜불린-베타 3; 케라틴 4, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18; 케라틴 4, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 19; 케라틴 4, 케라틴 8, 케라틴 15, 튜불린-베타 3; 케라틴 4, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19; 케라틴 4, 케라틴 15, 케라틴 18, 튜불린-베타 3; 케라틴 4, 케라틴 18, 케라틴 19, 튜불린-베타 3; 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19; 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 튜불린-베타 3; 및 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19, 튜불린-베타 3. 임의의 마커 세트가 PSA와 함께 사용될 수 있다.
5개의 구성원을 갖는 마커 세트: 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19 튜불린-베타 3; 케라틴 7, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19 튜불린-베타 3; 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 18, 케라틴 19 튜불린-베타 3; 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 19 튜불린-베타 3; 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18 튜불린-베타 3; 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19; 케라틴 4, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19 튜불린-베타 3; 케라틴 4, 케라틴 8, 케라틴 18, 케라틴 19 튜불린-베타 3; 케라틴 4, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 19 튜불린-베타 3; 케라틴 4, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18 튜불린-베타 3; 케라틴 4, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19; LY9, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19, 튜불린-베타 3; LY9, 케라틴 8, 케라틴 18, 케라틴 19 튜불린-베타 3; LY9, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 19 튜불린-베타 3; LY9, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18 및 튜불린-베타 3; LY9, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19; 필라민 B, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19 튜불린-베타 3; 필라민 B, 케라틴 8, 케라틴 18, 케라틴 19 튜불린-베타 3; 필라민 B, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 19 튜불린-베타 3; 필라민 B, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18 및 튜불린-베타 3; 필라민 B, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19; 필라멘 B, LY9, 케라틴 18, 케라틴 19 튜불린-베타 3; 필라멘 B, LY9, 케라틴 15, 케라틴 19 튜불린-베타 3; 필라멘 B, LY9, 케라틴 15, 케라틴 18, 튜불린-베타 3; 필라멘 B, LY9, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19; 필라멘 B, 케라틴 4, 케라틴 18, 케라틴 19 튜불린-베타 3; 필라멘 B, 케라틴 4, 케라틴 15, 케라틴 19 튜불린-베타 3; 필라멘 B, 케라틴 4, 케라틴 15, 케라틴 18, 튜불린-베타 3; 필라멘 B, 케라틴 4, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19; 필라멘 B 케라틴 7, 케라틴 18, 케라틴 19 튜불린-베타 3; 필라멘 B 케라틴 7, 케라틴 15, 케라틴 19, 튜불린-베타 3; 필라멘 B 케라틴 7, 케라틴 15, 케라틴 18, 튜불린-베타 3; 필라멘 B 케라틴 7, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19; 필라멘 B, 케라틴 8, 케라틴 18, 케라틴 19 튜불린-베타 3; 필라멘 B, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 19 튜불린-베타 3; 필라멘 B, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18 튜불린-베타 3; 필라멘 B, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19; LY9, 케라틴 4, 케라틴 18, 케라틴 19 및 튜불린-베타 3; LY9, 케라틴 4, 케라틴 15, 케라틴 19 튜불린-베타 3; LY9, 케라틴 4, 케라틴 15, 케라틴 18, 튜불린-베타 3; LY9, 케라틴 4, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19; LY9, 케라틴 7, 케라틴 18, 케라틴 19 튜불린-베타 3; LY9, 케라틴 7, 케라틴 15, 케라틴 19 튜불린-베타 3; LY9, 케라틴 7, 케라틴 15, 케라틴 18 및 튜불린-베타 3; LY9, 케라틴 7, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19; LY9, 케라틴 8, 케라틴 18, 케라틴 19 튜불린-베타 3; LY9, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 19 튜불린-베타 3; LY9, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18 및 튜불린-베타 3; LY9, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19; 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 18, 케라틴 19 튜불린-베타 3; 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 15, 케라틴 19 튜불린-베타 3; 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 15, 케라틴 18 및 튜불린-베타 3; 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19; 케라틴 4, 케라틴 8, 케라틴 18, 케라틴 19 튜불린-베타 3; 케라틴 4, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 19 튜불린-베타 3; 케라틴 4, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18 및 튜불린-베타 3; 케라틴 4, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19; 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 18, 케라틴 19 튜불린-베타 3; 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 19 튜불린-베타 3; 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18 및 튜불린-베타 3; 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19; 필라멘 B, LY9, 케라틴 4, 케라틴 19, 튜불린-베타 3; 필라멘 B, LY9, 케라틴 4, 케라틴 18, 튜불린-베타 3; 필라멘 B, LY9, 케라틴 4, 케라틴 18, 케라틴 19; 필라멘 B, LY9, 케라틴 7, 케라틴 19, 튜불린-베타 3; 필라멘 B, LY9, 케라틴 7, 케라틴 18, 튜불린-베타 3; 필라멘 B, LY9, 케라틴 7, 케라틴 18, 케라틴 19; 필라멘 B, LY9, 케라틴 8, 케라틴 19, 튜불린-베타 3; 필라멘 B, LY9, 케라틴 8, 케라틴 18, 튜불린-베타 3; 필라멘 B, LY9, 케라틴 8, 케라틴 18, 케라틴 19; 필라멘 B, LY9, 케라틴 15, 케라틴 19, 튜불린-베타 3; 필라멘 B, LY9, 케라틴 15, 케라틴 18, 튜불린-베타 3; 필라멘 B, LY9, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19; 필라멘 B, 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 19, 튜불린-베타 3; 필라멘 B, 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 18, 튜불린-베타 3; 필라멘 B, 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 18, 케라틴 19; 필라멘 B, 케라틴 4, 케라틴 8, 케라틴 19, 튜불린-베타 3; 필라멘 B, 케라틴 4, 케라틴 8, 케라틴 18, 튜불린-베타 3; 필라멘 B, 케라틴 4, 케라틴 8, 케라틴 18, 케라틴 19; 필라멘 B, 케라틴 4, 케라틴 15, 케라틴 19, 튜불린-베타 3; 필라멘 B, 케라틴 4, 케라틴 15, 케라틴 18, 튜불린-베타 3; 필라멘 B, 케라틴 4, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19; 필라멘 B, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 19, 튜불린-베타 3; 필라멘 B, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 18, 튜불린-베타 3; 필라멘 B, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 18, 케라틴 19; 필라멘 B, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 19, 튜불린-베타 3; 필라멘 B, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 튜불린-베타 3; 필라멘 B, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19; LY9, 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 19, 튜불린-베타 3; LY9, 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 18, 튜불린-베타 3; LY9, 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 18, 케라틴 19; LY9, 케라틴 4, 케라틴 8, 케라틴 19, 튜불린-베타 3; LY9, 케라틴 4, 케라틴 8, 케라틴 18, 튜불린-베타 3; LY9, 케라틴 4, 케라틴 8, 케라틴 18, 케라틴 19; LY9, 케라틴 4, 케라틴 15, 케라틴 19, 튜불린-베타 3; LY9, 케라틴 4, 케라틴 15, 케라틴 18, 튜불린-베타 3; LY9, 케라틴 4, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19; LY9, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 19, 튜불린-베타 3; LY9, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 18, 튜불린-베타 3; LY9, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 18, 케라틴 19; LY9, 케라틴 7, 케라틴 15, 케라틴 19, 튜불린-베타 3; LY9, 케라틴 7, 케라틴 15, 케라틴 18, 튜불린-베타 3; LY9, 케라틴 7, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19; LY9, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 19, 튜불린-베타 3; LY9, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 튜불린-베타 3; LY9, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19; 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 19, 튜불린-베타 3; 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 18, 튜불린-베타 3; 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 18, 케라틴 19; 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 15, 케라틴 19, 튜불린-베타 3; 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 15, 케라틴 18, 튜불린-베타 3; 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19; 케라틴 4, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 19, 튜불린-베타 3; 케라틴 4, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 튜불린-베타 3; 케라틴 4, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19; 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 19, 튜불린-베타 3; 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 튜불린-베타 3; 및 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19. 임의의 마커 세트가 PSA와 함께 사용될 수 있다.
6개의 구성원을 갖는 마커 세트: 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19 및 튜불린-베타 3; 케라틴 4, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19 및 튜불린-베타 3; 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19, 튜불린-베타 3; 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 18, 케라틴 19, 튜불린-베타 3; 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 19, 튜불린-베타 3; 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 튜불린-베타 3; 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19; LY9, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19, 튜불린-베타 3; LY9, 케라틴 7, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19, 튜불린-베타 3; LY9, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 18, 케라틴 19, 튜불린-베타 3; LY9, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 19, 튜불린-베타 3; LY9, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 튜불린-베타 3; LY9, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19; LY9, 케라틴 4, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19, 튜불린-베타 3; LY9, 케라틴 4, 케라틴 8, 케라틴 18, 케라틴 19, 튜불린-베타 3; LY9, 케라틴 4, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 19, 튜불린-베타 3; LY9, 케라틴 4, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 튜불린-베타 3; LY9, 케라틴 4, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19; LY9, 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 18, 케라틴 19 및 튜불린-베타 3; LY9, 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 15, 케라틴 19 및 튜불린-베타 3; LY9, 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 15, 케라틴 18, 튜불린-베타 3; LY9, 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19; LY9, 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 19, 튜불린-베타 3; LY9, 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 18, 튜불린-베타 3; LY9, 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 18, 케라틴 19; LY9, 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 튜불린-베타 3; LY9, 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 19; 및 LY9, 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18. 임의의 마커 세트가 PSA와 함께 사용될 수 있다.
7개의 구성원을 갖는 마커 세트: 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19, 튜불린-베타 3; LY9, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19, 튜불린-베타 3; LY9, 케라틴 4, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19, 튜불린-베타 3; LY9, 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19, 튜불린-베타 3; LY9, 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 18, 케라틴 19, 튜불린-베타 3; LY9, 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 19, 튜불린-베타 3; LY9, 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 튜불린-베타 3; LY9, 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19; 필라민 B, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19, 튜불린-베타 3; 필라민 B, 케라틴 4, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19, 튜불린-베타 3; 필라민 B, 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19, 튜불린-베타 3; 필라민 B, 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 18, 케라틴 19, 튜불린-베타 3; 필라민 B, 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 19, 튜불린-베타 3; 필라민 B, 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 튜불린-베타 3; 필라민 B, 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19; 필라민 B, LY9, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19, 튜불린-베타 3; 필라민 B, LY9, 케라틴 7, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19, 튜불린-베타 3; 필라민 B, LY9, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 18, 케라틴 19, 튜불린-베타 3; 필라민 B, LY9, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 19, 튜불린-베타 3; 필라민 B, LY9, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 튜불린-베타 3; 필라민 B, LY9, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19; 필라민 B, LY9, 케라틴 4, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19, 튜불린-베타 3; 필라민 B, LY9, 케라틴 4, 케라틴 8, 케라틴 18, 케라틴 19, 튜불린-베타 3; 필라민 B, LY9, 케라틴 4, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 19, 튜불린-베타 3; 필라민 B, LY9, 케라틴 4, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 튜불린-베타 3; 필라민 B, LY9, 케라틴 4, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19; 필라민 B, LY9, 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 18, 케라틴 19 및 튜불린-베타 3; 필라민 B, LY9, 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 15, 케라틴 19 및 튜불린-베타 3; 필라민 B, LY9, 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 15, 케라틴 18, 튜불린-베타 3; 필라민 B, LY9, 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19; 필라민 B, LY9, 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 19, 튜불린-베타 3; 필라민 B, LY9, 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 18, 튜불린-베타 3; 필라민 B, LY9, 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 18, 케라틴 19; 필라민 B, LY9, 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 튜불린-베타 3; 필라민 B, LY9, 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 19; 및 필라민 B, LY9, 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18. 임의의 마커 세트가 PSA와 함께 사용될 수 있다.
8개의 구성원을 갖는 마커 세트: LY9, 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19, 튜불린-베타 3; 필라민 B, 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19, 튜불린-베타 3; 필라민 B, LY9,케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19, 튜불린-베타 3; 필라민 B, LY9, 케라틴 4, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19, 튜불린-베타 3; 필라민 B, LY9, 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19, 튜불린-베타 3; 필라민 B, LY9, 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 18, 케라틴 19, 튜불린-베타 3; 필라민 B, LY9, 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 19, 튜불린-베타 3; 필라민 B, LY9, 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 튜불린-베타 3; 및 필라민 B, LY9, 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19. 임의의 마커 세트가 PSA와 함께 사용될 수 있다.
9개의 구성원을 갖는 마커 세트: 필라민 B, LY9, 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19 및 튜불린-베타 3.
임의의 마커 세트가 PSA와 함께 사용될 수 있다.
본 발명은 마커들의 다양한 조합 또는 하위조합의 용도를 제공한다. 본 원에서 제공되는 임의의 단일 마커 또는 상기 마커들의 조합은, 달리 명백히 언급되지 않는 경우, 본 원에서 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 임의의 단일 마커 또는 상기 마커들의 조합은 PSA와 함께 사용될 수 있다.
본 원 전반에 걸쳐, 필라민 B, LY9 및 케라틴 19 중 1 이상은 필라민 B; LY9; 케라틴 19; 필라민 B 및 LY9; 필라민 B 및 케라틴 19; LY9 및 케라틴 19; 또는 필라민 B, LY9 및 케라틴 19 중 임의의 것으로 이해된다. 추가로, 본 발명의 임의의 단일 마커 또는 상기 마커들의 조합은 PSA와 함께 사용될 수 있다.
본 원 전반에 걸쳐, 필라민 B 및 LY9의 PSA와의 조합은 필라민 B; LY9; 필라민 B 및 PSA; 필라민 B 및 LY9; LY9 및 PSA; 필라민 B, LY9 및 PSA 중 임의의 것으로 이해된다.
본 원 전반에 걸쳐, 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18 및 튜불린 베타-3으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상의 전립선암 마커는 케라틴 4; 케라틴 7; 케라틴 8; 케라틴 15; 케라틴 18; 튜불린 베타-3; 케라틴 4 및 케라틴 7; 케라틴 4 및 케라틴 8; 케라틴 4 및 케라틴 15; 케라틴 4 및 케라틴 18; 케라틴 4 및 튜불린 베타-3; 케라틴 7 및 케라틴 8; 케라틴 7 및 케라틴 15; 케라틴 7 및 케라틴 18; 케라틴 및 튜불린 베타-3; 케라틴 8 및 케라틴 15; 케라틴 8 및 케라틴 18; 케라틴 8 및 튜불린 베타-3; 케라틴 15 및 케라틴 18; 케라틴 15 및 튜불린 베타-3; 케라틴 18 및 튜불린 베타-3; 케라틴 4, 케라틴 7 및 케라틴 8; 케라틴 4, 케라틴 7 및 케라틴 15; 케라틴 4, 케라틴 7 및 케라틴 18; 케라틴 4, 케라틴 7 및 튜불린 베타-3; 케라틴 4, 케라틴 8 및 케라틴 15; 케라틴 4, 케라틴 8 및 케라틴 18; 케라틴 4, 케라틴 8 및 튜불린 베타-3; 케라틴 4, 케라틴 15 및 케라틴 18; 케라틴 4, 케라틴 15 및 튜불린 베타-3; 케라틴 4, 케라틴 18 및 튜불린 베타-3; 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8 및 케라틴 15; 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8 및 케라틴 18; 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8 및 튜불린 베타-3; 케라틴 4, 케라틴 8, 케라틴 15 및 케라틴 18; 케라틴 4, 케라틴 8, 케라틴 15 및 튜불린 베타-3; 케라틴 4, 케라틴 15, 케라틴 18 및 튜불린 베타-3; 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15 및 케라틴 18; 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15 및 튜불린 베타-3; 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 18 및 튜불린 베타-3; 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 15, 케라틴 18 및 튜불린 베타-3; 케라틴 4, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18 및 튜불린 베타-3; 또는 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18 및 튜불린 베타-3 중 임의의 것으로 이해된다. 추가로, 본 발명의 단일 마커 또는 상기 마커들의 조합은 PSA와 함께 사용될 수 있다.
본 원 전반에 걸쳐, 케라틴 7, 15 및 19으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상의 전립선암 마커는 케라틴 7; 케라틴 15; 케라틴 19; 케라틴 7 및 15; 케라틴 7 및 19; 케라틴 15 및 19; 및 케라틴 7, 15 및 19 중 임의의 것으로 이해된다. 추가로, 본 발명의 단일 마커 또는 상기 마커들의 조합은 PSA와 함께 사용될 수 있다.
본 원 전반에 걸쳐, 케라틴 7, 8 및 15으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상의 전립선암 마커는 케라틴 7; 케라틴 8; 케라틴 15; 케라틴 7 및 8; 케라틴 7 및 15; 케라틴 8 및 15; 및 케라틴 7, 8, 및 15 중 임의의 것으로 이해된다. 추가로, 본 발명의 단일 마커 또는 상기 마커들의 조합은 PSA와 함께 사용될 수 있다.
본 원 전반에 걸쳐, 케라틴 7 및 15으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상의 전립선암은 케라틴 7; 케라틴 15; 또는 케라틴 7 및 15 중 임의의 것으로 이해된다. 추가로, 본 발명의 단일 마커 또는 상기 마커들의 조합은 PSA와 함께 사용될 수 있다.
본 원 전반에 걸쳐, 필라민 B, LY9 또는 케라틴 19으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상의 전립선암 마커는 필라민 B; LY9; 케라틴 19; 필라민 B 및 LY9; 필라민 B 및 케라틴 19; LY9 및 케라틴 19; 및 필라민 B, LY9 및 케라틴 19 중 임의의 것으로 이해된다. 추가로, 본 발명의 단일 마커 또는 상기 마커들의 조합은 PSA와 함께 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 케라틴 7, 15 또는 19 및 필라민 B; 케라틴 7, 15, 19 또는 LY9; 케라틴 7, 15, 19 또는 PSA; 케라틴 4, 7, 15 또는 19; 케라틴 7, 8, 15 또는 19; 케라틴 7, 15, 18 또는 19; 및 케라틴 7, 15, 19 또는 튜불린-베타 3를 포함하는 마커의 수준 세트를 탐지하여 전립선암의 치료를 진단, 예측 및 모니터링하는 방법이 제공된다.
'마커'는 정상 또는 건강한 조직 또는 세포 내 이의 발현 수준으로부터 변화된, 조직 또는 세포 내 발현 수준이 질환 상태, 예컨대 비정상 전립선 상태와 연관되어 있는 유전자이다. 바람직한 실시양태에서, 상기 마커는 혈액 샘플, 예를 들어 혈청 또는 혈장에서 탐지된다. 한 실시양태에서, 상기 마커는 혈청에서 탐지된다. 한 실시양태에서, 상기 마커는 혈장에서 탐지된다. 특정 실시양태에서, 상기 혈청 또는 혈장은 과잉의 혈액 단백질(예를 들어, 알부민) 또는 분석 전 마커 단백질이 아닌 단백질을 제거하도록 추가로 가공될 수 있다. '마커 핵산'은 본 발명의 마커에 의해 인코딩되거나 이에 상응하는 핵산(예를 들어, mRNA, cDNA)이다. 이러한 마커 핵산은 본 원에서 제공되는 핵산 서열 중 임의의 서열의 전체 또는 일부 서열 또는 상기 서열의 보완부(complement)를 포함하는 DNA(예를 들어, cDNA)를 포함한다. 상기 마커 핵산은 또한 본 원에서 제공되는 핵산 서열 중 임의의 서열의 전체 또는 일부 서열 또는 상기 서열의 보완부를 포함하는 RNA를 포함하며, 여기서 티미딘 잔기(residue)는 유리딘 잔기로 대체된다. '마커 단백질'은 본 발명의 마커에 의해 인코딩되거나 이에 상응하는 단백질이다. 마커 단백질은 본 원에서 제공되는 아미노산 서열 중 임의의 서열의 전체 또는 일부 서열을 포함한다. 용어 '단백질' 및 '폴리펩티드'는 상호교환적으로 사용된다.
'생물학적 샘플' 또는 '대상체 샘플'은 전립선암 관련 마커가 존재할 수 있는 신체 유체 또는 조직이다. 특정 실시양태에서, 상기 샘플은 혈액 또는 혈액 생산물(예를 들어, 혈청 또는 혈장)이다. 특정 실시양태에서, 상기 샘플은 조직 샘플, 예를 들어 전립선 비대증 또는 종양, 또는 의심되는 전립선 비대증 또는 종양의 부위 또는 그 근처로부터의 조직 샘플이다. 상기 조직 샘플은, 예를 들어 상기 전립선의 생체검사 또는 수술적 절제술 중에 수득될 수 있다. 상기 조직 샘플은 정상 조직, 비대증 및 암성 조직 중 1 이상을 포함할 수 있다. 이러한 조직 유형을 구분하는 방법, 예를 들어 조직학적 분석, 면역조직화학적 분석이 알려져 있다. 특정 실시양태에서, 상기 대조군 샘플은 대상체로부터 제거된 샘플 조직의 정상 부분일 수 있다.
'종양학적 장애 관련' 신체 유체는, 대상체의 신체 내에 있을 때 종양학적 세포와 접촉하거나 이를 통과하거나, 또는 종양학적 세포로부터 흘러나온 세포 또는 단백질이 통과할 수 있는 유체이다. 예시적인 종양학적 장애 관련 신체 유체는 혈액 유체(예를 들어, 전혈, 혈청, 이로부터 제거된 혈장을 갖는 혈액)를 포함하며, 하기에 더욱 자세하게 기술된다. 많은 종양학적 장애 관련 신체 유체가, 특히 세포가 전이될 시에 이에 종양학적 세포를 가질 수 있다. 종양학적 세포를 함유할 수 있는 세포 함유 유체로는 비한정적으로 전혈, 이로부터 제거된 혈장을 갖는 혈액, 림프액, 전립선 유체, 소변 및 정액을 들 수 있다.
마커 발현의 '정상' 수준은 종양학적 장애 또는 비정상 전립선 상태, 예를 들어 BPH 또는 전립선암으로 고통받고 있지 않은 인간 대상체 또는 환자 또는 개체군 내 마커의 발현 수준이다.
마커의 '과다-발현', '발현의 보다 높은 수준', '보다 높은 수준' 등은 발현을 평가하기 위해 적용된 분석의 표준 오차보다 높고, 대조군 샘플(예를 들어, 상기 마커 관련 질환, 즉, 비정상 전립선 상태를 갖지 않는 건강한 대상체로부터의 샘플) 내 마커의 발현 수준 및 바람직하게는 다수의 대조군 샘플 내 마커 또는 마커들의 평균 발현 수준의 바람직하게는 25% 이상, 50% 이상, 75% 이상, 2배 이상, 3배 이상, 4배 이상, 5배 이상, 6배 이상, 7배 이상, 8배 이상, 9배 이상 또는 10배 이상인, 시험 샘플 내 발현 수준을 의미한다.
마커의 '발현의 보다 낮은 수준' 또는 '보다 낮은 수준'은 대조군 샘플(예를 들어, 상기 마커 관련 질환, 즉, 비정상 전립선 상태를 갖지 않는 건강한 대상체로부터의 샘플) 내 마커의 발현 수준 및 바람직하게는 다수의 대조군 샘플 내 마커의 평균 발현 수준의 최대 90%, 85%, 80%, 75%, 70%, 65%, 60%, 55%, 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15% 또는 10%인 시험 샘플 내 발현 수준을 나타낸다.
'전사된 폴리뉴클레오티드' 또는 '뉴클레오티드 전사체'는 본 발명의 마커의 전사, 및 존재하는 경우, 상기 RNA 전사체의 전사 후 정상 가공(예를 들어, 스플라이싱), 및 상기 RNA 전사체의 역전사에 의해 형성된 성숙 mRNA의 전체 또는 일부와 높은 일치도(예를 들어 80% 이상의 일치도)를 갖거나 이에 상보적인 폴리뉴클레오티드(예를 들어, mRNA, hnRNA, cDNA, 또는 이러한 RNA 또는 cDNA의 동족체)이다.
'상보적인'이란 2개의 핵산 가닥의 영역들 간의 또는 동일한 핵산 가닥의 2개의 영역들 간의 서열 상보성의 광범위한 개념을 의미한다. 제1 핵산 영역의 아데닌 잔기는, 잔기가 티민 또는 유라실인 경우의 제1 영역에 역평행한 제2 핵산 영역의 잔기와 특정 수소 결합('염기 페어링(base pairing)')을 형성할 수 있다는 것이 알려져 있다. 유사하게는, 제1 핵산 가닥의 시토신 잔기는, 잔기가 구아닌인 경우 상기 제1 가닥과 역평행한 제2 핵산 가닥의 잔기와 염기 페어링할 수 있다는 것이 알려져 있다. 상기 2개의 영역이 역평행한 방식으로 배열될 때 상기 제1 영역의 1 이상의 뉴클레오티드 잔기가 상기 제2 영역의 잔기와 염기 페어링할 수 있응 경우, 핵산의 제1 영역은 동일하거나 상이한 핵산의 제 영역과 상보적이다. 바람직하게는 상기 제1 영역이 제1 부분을 포함하고, 상기 제2 영역이 제2 부분을 포함하며, 이로써 상기 제1 및 제2 부분이 역평행한 방식으로 배열되는 경우, 상기 제1 부분의 뉴크렐오티드 잔기 중 약 50% 이상, 바람직하게는 약 75% 이상, 약 90% 이상 또는 약 95% 이상이 상기 제2 부분의 뉴클레오티드 잔기와 염기 페어링할 수 있다. 더욱 바람직하게는, 상기 제1 부분의 모든 뉴클레오티드 잔기가 상기 제2 부분의 뉴클레오티드 잔기와 염기 페어링할 수 있다.
본 원에서 사용되는 바와 같은 '일치하는' 또는 '일치'는 동일한 핵산 가닥의 2개 영역 간의 또는 2개의 상이한 핵산 가닥의 영역 간의 뉴클레오티드 서열 유사성을 의미한다. 잔기 둘 모두에서의 뉴클레오티드 잔기 위치를 동일한 뉴클레오티드 잔기가 차지하는 경우, 상기 영역은 그 위치에서 동일하다. 각 영역의 1 이상의 뉴클레오티드 잔기 위치를 동일한 잔기가 차지하는 경우, 제1 영역은 제2 영역과 동일하다. 상기 두 영역 간의 일치도는 동일한 뉴클레오티드 잔기가 차지하는 상기 2개의 영역 중 뉴클레오티드 잔기 위치의 비율의 용어로 나타낸다. 예를 들어, 뉴클레오티드 서열 5'-ATTGCC-3'을 갖는 영역과 뉴클레오티드 서열 5'-TATGGC-3'를 갖는 영역은 50%의 일치도를 공유한다. 바람직하게는, 상기 제1 영역이 제1 부분으르 포함하고, 상기 제2 영역이 제2 부분을 포함하며, 이로써 상기 부분 각각의 뉴클레오티드 잔기 부분의 약 50% 이상, 바람직하게는 약 75% 이상, 약 90% 이상 또는 약 95% 이상을 동일한 뉴클레오티드 잔기가 자치한다. 더욱 바람직하게는 상기 부분 각각의 모든 뉴클레오티드 잔기 위치를 동일한 뉴클레오티드 잔기가 차지한다.
'본 발명의 단백질'은 마커 단백질 및 이의 단편; 변이체 마커 단백질 및 이의 단편; 마커 또는 변이체 마커 단백질의 적어도 15의 아미노산 부분을 포함하는 펩타이드 및 폴리펩타이드; 및 마커 또는 변이체 마커 단백질 또는 마커 또는 변이체 마커 단백질의 적어도 15의 아미노산 부분을 포함하는 융합 단백질을 포괄한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 단백질은 상기 마커로의 항체의 특정 결합이 가능하게 하는 데 충분히 큰 펩티드 서열 또는 에피토프이다.
본 발명은 본 발명의 마커 단백질 및 상기 마커 단백질의 단편과 특정하게 결합하는 항체, 항체 유도체 및 항체 단편을 추가로 제공한다. 본 원에 달리 명시되지 않는 경우, 상기 용어 '항체' 및 '항체들'은 항체(예를 들어, IgG, IgA, IgM, IgE) 및 재결합 항체, 예컨대 단일 사슬 항체, 키메라 및 인간화 항체 및 다중 특이성 항체뿐만 아니라, 이들 모두의 단편 및 유도체로서 1 이상의 항원 결합 부분을 갖는 단편 및 유도체의 자연 발생 형태를 광범위하게 포괄한다. 항체 유도체는 항체에 컨쥬게이팅되는 단백질 또는 화학 부분을 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 상기 양적 또는 음적 배수 변화는 본 원에서 기술되는 임의의 유전자의 변화를 나타낸다.
본 원에서 사용되는 바와 같이, '양적 배수 변화'는 본 원에서 기재된 유전자의 '상향 조절' 또는 '(발현의) 증가'를 의미한다.
본 원에서 사용되는 바와 같이, '음적 배수 변화'는 본 원에서 기재된 유전자의 '하향 조절' 또는 '(발현의) 감소'를 의미한다.
본 발명의 다양한 양태가 하기 하위부분에서 더욱 자세하게 기술된다.
단리된 핵산 분자
본 발명의 한 양태는 마커 단백질 또는 이의 일부를 인코딩하는 핵산을 포함하는 단리된 핵산 분자에 관한 것이다. 본 발명의 단리된 핵산은 또한 마커 핵산 분자, 및 마커 핵산 분자의 단편, 예를 들어 마커 핵산 분자의 특정 생성물 또는 돌연변이의 증폭을 위한 PCR 프라이머로서 사용하기에 적합한 것을 확인하기 위한 혼성화 프로브로서 사용하기에 충분한 핵산 분자를 포함한다. 본 원에서 사용되는 바와 같이, 용어 '핵산 분자'는 뉴클레오티드 동족체를 사용하여 생성된 DNA 분자(예를 들어, cDNA 또는 게놈 DNA) 및 RNA 분자(예를 들어, mRNA), 및 상기 DNA 또는 RNA의 동족체를 포함하는 것으로 의도된다. 상기 핵산 분자는 단일 가닥 또는 이중 가닥일 수 있으나, 바람직하게는 이중 가닥 DNA이다.
'단리된' 핵산 분자는 핵산 분자의 천연 공급원에 존재하는 다른 핵산 분자로부터 분리되는 분자이다. 한 실시양태에서, '단리된' 핵산 분자(바람직하게는 단백질 인코딩 서열)는 핵산이 유도되는 유기체의 게놈 DNA 중 핵산(즉, 핵산의 5' 및 3' 말단에 위치하는 서열)을 자연적으로 측면으로 접하는 서열이 없다. 예를 들어, 다양한 실시양태에서, 상기 단리된 핵산 분자는 상기 핵산이 유도되는 세포의 게놈 DNA 중 핵산 분자를 자연적으로 측면으로 접하는 뉴클레오티드 서열을 최대 약 5 kb, 4 kb, 3 kb, 2 kb, 1 kb, 0.5 kb 또는 0.1 kb 함유할 수 있다. 또다른 실시양태에서, '단리된' 핵산 분자, 예컨대 cDNA 분자는 재조합 기술에 의해 생성되는 경우에 다른 세포성 물질 또는 배양 배지가 실질적으로 없거나, 화학적으로 합성되는 경우에 화학적 전구체 또는 다른 화학 물질이 실질적으로 없을 수 있다. 세포성 물질이 실질적으로 없는 핵산 분자는 이종 핵산(본 원에서 '오염 핵산(contaminating nucleic acid)'으로 언급됨)을 최대 약 30%, 20%, 10% 또는 5%를 갖는 제제를 포함한다.
본 발명의 핵산 분자는 본 원에 기술되는 표준 분자 생물학 기술 및 데이터베이스 기록 중 서열 정보를 이용하여 단리시킬 수 있다. 이러한 핵산 서열의 전체 또는 일부를 이용하여, 본 발명의 핵산 분자는 표준 혼성화 및 복제 기법(예를 들어, 문헌[Sambrook et al., ed., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, 1989]에 기술된 바와 같음)을 적용함으로써 단리시킬 수 있다.
본 발명의 핵산 분자는 표준 PCR 증폭 기법에 따라 모형(template) 및 적절한 올리고뉴클레오티드 프라이머로서 cDNA, mRNA 또는 게놈 DNA를 이용하여 증폭시킬 수 있다. 이와 같이 증폭된 핵산은 적절한 벡터로 복제되고 DNA 서열 분석에 의해 특징화될 수 있다. 또한, 본 발명의 핵산 분자의 전체 또는 일부에 상응하는 뉴클레오티드는 표준 합성 기법에 의해, 예를 들어 자동화 DNA 합성기에 의해 제조할 수 있다.
또다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 단리된 핵산은 마커 핵신의 뉴클레오티드 서열 또는 마커 단백질을 인코딩하는 핵산의 뉴클레오티드 서열에 상보적인 뉴클레오티드 서열을 갖는 핵산 분자를 포함한다. 소정의 뉴클레오티드 서열에 상보적인 핵산 분자는 상기 소정의 뉴클레오티드 서열과 혼성화될 수 있는 상기 소정의 뉴클레오티드 서열에 충분히 상보적이어서, 이로써 안정한 듀플렉스를 형성하는 분자이다.
더욱이, 본 발명의 핵산 분자는 핵산 서열의 일부만을 포함할 수 있으며, 여기서 전체 길이의 핵산 서열은 마커 단백질을 인코딩하는 마커 핵산을 포함한다. 이러한 핵산은, 예를 들어 프로브 또는 프라이머로서 사용될 수 있다. 상기 프로브/프라이머는 전형적으로 1 이상의 실질적으로 정제된 올리고머뉴클레오티드로서 사용된다. 상기 올리고뉴클레오티드는 전형적으로 엄격한 조건 하에서 본 발명의 핵산의 적어도 약 15, 더욱 바람직하게는 적어도 약 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 350 또는 400의 연속 뉴클레오티드에 혼성화하는 뉴클레오티드 서열의 영역을 포함한다.
본 발명의 핵산 분자의 서열을 기반으로 하는 프로브는 본 발명의 1 이상의 마커에 상응하는 전사체 또는 게놈 서열을 탐지하는 데 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 상기 프로브는 스플라이스 접합점을 가로지르는 핵산 서열에 혼성화한다. 상기 프로브는 이어 부착된 라벨 그룹, 예를 들어 방사성 동위원소, 형광성 화합물, 효소 또는 효소 공통인자를 포함한다. 이러한 프로브는 상기 단백질을 발현 또는 잘못 발현하는 세포 또는 조직을, 예컨대 대상체로부터의 세포의 샘플 내 단백질을 인코딩하는 핵산 분자의 수준을 측정함으로써, 예를 들어 mRNA 수준을 측정하거나 단백질 또는 이의 번역 대조군 서열이 돌연변이되었거나 삭제되었는지를 측정함으로써 확인하기 위한 진단 시험 키트 또는 패널의 일부로서 사용될 수 있다.
본 발명은 유전자 코드의 퇴화로 인해 마커 단백질(예를 들어, 상기 서열 목록에 제공되는 서열을 갖는 단백질)을 인코딩하는 핵산의 뉴클레오티드 서열과는 상이하고, 따라서 동일한 단백질을 인코딩하는 핵산 분자를 추가로 포괄한다.
상기 아미노산 서열의 변화를 유도하는 DNA 서열 다형성이 개체군(예를 들어, 인간 개체군) 내에 존재할 수 있다는 것이 당업자에게 이해되게 된다. 이러한 유전자 다형성은 암에서 발생하는 것으로 알려진 천연 대립형질 변이 및 변화로 인해 개체군 내 개별 중에 존재할 수 있다. 대립형질은 소정의 유전자 좌위에서 대안적으로 발생하는 유전자 군 중 하나이다. 또한, RNA 발현 수준에 영향을 미치고, 상기 유전자의 전체 발현 수준에 영향을 미칠 수 있는(예를 들어, 조절 또는 분해에 영향을 미침으로써) DNA 다형성이 또한 존재할 수 있다는 것이 이해되게 된다.
본 원에서 사용되는 바와 같이, 문구 '대립형질 변이체'는 소정의 좌위에서 또는 상기 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩된 폴리펩티드에 발생하는 뉴클레오티드 서열을 의미한다.
본 원에서 사용되는 바와 같이, 용어 '유전자' 및 '재조합 유전자'는 본 발명의 마커에 상응하는 폴리펩티드를 인코딩하는 개방형 읽기틀(open reading frame)을 포함하는 핵산 분자를 의미한다. 상기 천연 대립형질은 전형적으로 소정의 유전자의 뉴클레오티드 서열에서 1∼5%의 변이를 유도할 수 있다. 대안적인 대립형질은 다수의 상이한 개인의 해당 유전자를 배열시킴으로써 확인할 수 있다. 이는 혼성화 프로브를 사용하여 다양한 개인에서의 동일한 유전자 좌위를 확인함으로써 용이하게 실시할 수 있다. 천연 대립형질 변이의 결과이고 상기 기능 활성을 변화시키지 않는 어떤 및 모든 상기 뉴클레오티드 변이 및 생성된 아미노산 다형성 또는 변이는 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명의 단리된 핵산 분자는 길이가 적어도 15, 20, 25, 30, 40, 60, 80, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 550, 650, 700, 800, 900, 1000, 1200, 1400, 1600, 1800, 2000, 2200, 2400, 2600, 2800, 3000, 3500, 4000, 4500 또는 그 이상의 뉴클레오티드이고, 엄격한 조건 하에 마커 핵산 또는 마커 단백질을 인코딩하는 핵산과 혼성화된다. 본 원에서 사용되는 바와 같이, 용어 '엄격한 조건 하에 혼성화된다'는 60% 이상(65%, 70%, 바람직하게는 75%) 서로 동일한 뉴클레오티드 서열이 전형적으로 서로 혼성화되어 잔존하는 혼성화 및 세척 조건을 기술하는 것으로 의도된다. 이러한 엄격한 조건은 당업계에 공지되어 있으며, 문헌[Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, N.Y. (1989)]의 섹션 6.3.1∼6.3.6에서 확인될 수 있다. 엄격한 혼성화 조건의 바람직하고 비한정적인 예는 약 45℃에서 6X 염화나트륨/시트르산나트륨(SSC)에서 혼성화한 후, 50∼65℃에서 0.2X SSC, 0.1% SDS로 1 이상 세척하는 것이다.
핵산 치료제
핵산 치료제는 당업계에 공지되어 있다. 핵산 치료제는 세포 내 표적 서열에 상보적인 단일 가닥 및 이중 가닥 둘 모두(즉, 1 또는 2의 핵산 가닥일 수 있는 길이 15 이상의 뉴클레오티드의 상보적 영역을 갖는 핵산 치료제)의 핵산을 포함한다. 핵산 치료제는, 예를 들어 배양 배지에 상기 핵산을 단독으로 또는 제제와 함께 첨가하여 상기 세포로의 핵산의 섭취를 촉진시킴으로써, 배양 내 세포에 전달될 수 있다. 핵산 치료제는 임의의 투여 경로에 의해 대상체 내 세포, 즉, 생체 내에 전달될 수 있다. 특정 제형이 투여 경로에 따라 다르게 된다.
본 원에서 사용되는 바와 같이, 달리 언급되지 않는 경우, 용어 '상보적으로'는, 제1 뉴클레오티드 서열을 제2 뉴클레오티드 서열과 관련하여 기술하는 데 사용되는 경우에, 특정 조건 하에서 상기 제2 뉴클레오티드 서열을 포함하는 올리고뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드와 함께 듀플렉스 구조를 혼성화 및 형성하는, 상기 제1 뉴클레오티드 서열을 포함하는 올리고뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드의 능력을 의미하며, 이는 당업자에 의해 이해되게 된다. 이러한 조건은, 예를 들어 엄격한 조건일 수 있으며, 여기서 엄격한 조건은 400 mM NaCl, 40 mM PIPES pH 6.4, 1 mM EDTA, 12∼15 시간 동안 50∼70℃ 후, 세척을 포함할 수 있다. 다른 조건, 예컨대 유기체 내에서 직면할 수 있는 생리학적으로 관련된 조건이 적용될 수 있다. 당업자는 혼성화된 뉴클레오티드를 최적으로 적용함에 따라 2개 서열의 상호성 시험에 가장 적합한 조건 세트를 결정할 수 있게 된다.
서열은, 제1 및 제2 뉴클레오티드 서열의 전체 길이에 걸쳐 상기 제1 뉴클레오티드 서열과 상기 제2 뉴클레오티드 서열의 염기 페어링이 존재하는 경우, 서로 '완전하게 상보적'일 수 있다. 그러나, 제1 서열이 여기서의 제2 서열과 관련하여 '실질적으로 상보적'인 것으로 언급되는 경우, 상기 2개의 서열은, 이의 최적의 용도와 가장 관련 있는 조건 하에서 혼성화 능력을 유지하면서 완전히 상보적일 수 있거나, 이들은 혼성화 시 1 이상, 그러나, 일반적으로 4, 3 또는 2의 비매칭(mismatch)된 염기쌍을 형성할 수 있다. 그러나, 2개의 올리고뉴클레오티드가 혼성화 시 이중 가닥의 핵산 치료제에서는 일반적인 1 이상의 단일 가닥 돌출부(overhang)를 형성하는 경우에, 이러한 돌출부는 상보성 측정과 관련하여 비매칭으로 고려되지 않아야 한다. 예를 들어, 길이 21의 뉴클레오티드인 한 올리고뉴클레오티드 및 길이 23의 또다른 뉴클레오티드를 포함하는 dsRNA로서, 여기서 보다 긴 올리고뉴클레오티드는 보다 짧은 올리고뉴클레오티드와 완전히 상보적인 21 뉴클레오티드의 서열을 포함하는 것인 dsRNA는 본 원에서 기술되는 목적을 위해 '완전히 상보적'인 것으로 언급될 수 있다.
본 원에서 사용되는 바와 같은 '상보적인' 서열은 또한, 혼성화 능력과 관련한 상기 요건이 충실한 경우에 한해, 비-왓슨클릭(non-Watson-Crick) 염기상 및/또는 비천연 및 변경된 뉴클레오티드로부터 형성된 염기상을 포함하거나 이로부터 완전히 형성될 수 있다. 이러한 비-왓슨클릭 염기상은 비한정적으로 G:U 워블(Wobble) 또는 후그스테인(Hoogstein) 염기쌍을 포함한다.
본 원에서의 용어 '상보적인', '완전히 상보적인' 및 '실질적으로 상보적인'은 dsRNA의 센스 가닥과 안티센스 가닥 사이에서, 또는 dsRNA 및 표적 서열의 안티센스 핵산 또는 안티센스 가닥 사이에서 매칭하는 염기와 관련하여 사용될 수 있으며, 이는 이의 용도의 문맥으로부터 이해되게 된다.
본 원에서 사용되는 바와 같이, 메신저 RNA(mRNA)의 '적어도 일부에 실질적으로 상보적인' 폴리뉴클레오티드는 5' UTR, 개방형 읽기틀(ORF) 또는 3' UTR을 포함하는 해당 mRNA(예를 들어, 필라민 B, LY9, 케라틴, 튜불린-베타 3 또는 PSA를 인코딩하는 mRNA)의 인접 부분에 실질적으로 상보적인 폴리뉴클레오티드를 의미한다. 예를 들어, 폴리뉴클레오티드는, 상기 서열이 필라민 B, LY9, 케라틴, 튜불린-베타 3 또는 PSA를 인코딩하는 mRNA의 비중단 부분에 실질적으로 상보적인 경우, 필라민 B, LY9, 케라틴, 튜불린-베타 3 또는 PSA mRNA의 적어도 일부에 상보적이다.
핵산 치료제는 전형적으로 이의 안정성을 향상시키고 이의 약동학적 및 약력학적 특성을 조정하기 위한 화학적 변경물을 포함한다. 예를 들어, 뉴클레오티드에 대한 변경물로는 비한정적으로 LNA, HNA, CeNA, 2'-메톡시에틸, 2'-O-알킬, 2'-O-알릴, 2'-C-알릴, 2'-플루오로, 2'-데옥시, 2'-히드록실 및 이들의 조합을 포함할 수 있다.
핵산 치료제는 1 이상의 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 인터뉴클레오티드 결합을 추가로 포함할 수 있다. 상기 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 인터뉴클레오티드 결합 변경물은 (센스 가닥을 포함하는 핵산 치료제에서) 상기 센스 가닥 또는 안티센스 가닥 또는 둘 모두의 임의의 뉴클레오티드 상의 상기 가닥의 임의의 위치에서 발생할 수 있다. 예를 들어, 상기 인터뉴클레오티드 결합 변경물은 상기 센스 가닥 또는 안티센스 가닥 상의 모든 뉴클레오티드 상에서 발생할 수 있고; 각각의 인터뉴클레오티드 결합 변경물은 상기 센스 가닥 또는 안티센스 가닥 상에 교호 패턴으로 발생할 수 있고; 또는 상기 센스 가닥 또는 안티센스 가닥은 교호 패턴의 인터뉴클레오티드 결합 변경물 둘 모두를 함유할 수 있다. 상기 센스 가닥 상의 인터뉴클레오티드 결합 변경물의 교호 패턴은 상기 안티센스 가닥과 동일하거나 상이할 수 있고, 상기 센스 가닥 상의 인터뉴클레오티드 결합 변경물의 교호 패턴은 상기 안티센스 가닥 상의 인터뉴클레오티드 결합 변경물의 교호 패턴과 관련하여 이동할 수 있다.
단일 가닥 핵산 치료제
안티센스 핵산 치료제 단일 가닥 핵산 치료제, 전형적으로 길이 약 16∼30의 뉴클레오티드는 배양 또는 유기체에서의 상기 표적 세포 내 표적 핵산 서열에 상보적이다.
안티센스 핵산, 화학적 변경물 및 치료적 용도와 관련된 특허가, 예를 들어 화학적으로 변경된 RNA 함유 치료 화합물에 관한 미국 특허 제5,898,031호, 및 치료제로서의 이의 화합물을 사용하는 방법에 관한 미국 특허 제6,107,094호에 제공되어 있다. 미국 특허 제7,432,250호는 단일 가닥의 화학적으로 변경된 RNA 유사 화합물을 투여하여 환자를 치료하는 방법에 관한 것이며; 미국 특허 제7,432,249호는 단일 가닥의 화합적으로 변경된 RNA 유사 화합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. 미국 특허 제7,629,321호는 복수의 RNA 뉴클레오시드 및 1 이상의 화학적 변경물을 갖는 단일 가닥의 올리고뉴클레오티드를 이용한 표적 mRNA의 분열 방법에 관한 것이다. 본 문단에 기재된 특허 각각은 본 원에서 참조인용된다.
이중 가닥 핵산 치료제
많은 실시양태에서, 상기 듀플렉스 영역은 길이 15∼30의 뉴클레오티드 쌍이다. 일부 실시양태에서, 상기 듀플렉스 영역은 길이 17∼23의 뉴클레오티드 쌍, 길이 17∼25의 뉴클레오티드 쌍, 길이 23∼27의 뉴클레오티드 쌍, 길이 19∼21의 뉴클레오티드 쌍 또는 길이 21∼23의 뉴클레오티드 쌍이다.
특정 실시양태에서, 각각의 가닥은 15∼30 뉴클레오티드를 가진다.
본 발명의 방법에 사용되는 RNAi 제제는 예를 들어 공개공보 WO 2009/073809 및 WO/2012/037254에 개시된 화학적 변경물을 갖는 제제를 포함하며, 이들 각각의 전체 내용이 본 원에서 참조인용된다.
본 원에서 상호교환적으로 사용되는 'dsRNA 제제', 'dsRNA', 'siRNA', 'iRNA 제제'로도 언급되는 'RNAi 제제', '이중 가닥의 RNAi 제제', 이중 가닥의 RNA(dsRNA) 분자는 하기 정의되는 바와 같이 2개의 역평행하고 실질적으로 상보적인 핵산 가닥을 포함하는 듀플렉스 구조를 갖는 리보핵산 분자의 착물을 의미한다. 본 원에서 사용된 바와 같이, RNAi 제제는 또한 dsiRNA를 포함할 수 있다(미국 특허 공개공보 제20070104688호, 본 원에 참조인용됨). 일반적으로 각각의 가닥의 뉴클레오티드의 대다수는 리보뉴클레오티드이나, 본 원에서 기술된 바와 같이, 가닥 각각 또는 둘 모두는 또한 1 이상의 비-리보뉴클레오티드, 예를 들어 데옥시리보뉴클레오티드 및/또는 변경된 뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 또한, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 'RNAi 제제'는 화학적 변경물을 갖는 리보뉴클레오티드를 포함할 수 있고; RNAi 제제는 다중 뉴클레오티드에서 실질적인 변경물을 포함할 수 있다. 이러한 변경물은 본 원에 개시되거나 당업계에 공지되어 있는 모든 유형의 변경물을 포함할 수 있다. siRNA 유형의 분자에서 사용되는 임의의 상기 변경물은 본 명세서 및 청구범위의 목적을 위해 'RNAi 제제'에 포괄된다.
듀플렉스 구조를 형성하는 상기 2개의 가닥은 하나의 보다 큰 RNA 분자의 상이한 부분일 수 있거나, 이들은 RNA 분자를 분리할 수 있다. 상기 2개의 가닥이 하나의 보다 큰 분자의 일부이고, 따라서 상기 듀플렉스 구조를 형성하는 한 가닥의 3'-말단 및 각각의 다른 가닥의 5'-말단 사이의 뉴클레오티드의 비중단 사슬에 의해 연결된 경우, 상기 연결하는 RNS 사슬은 '헤어핀 루프(hairpin loop)'라고 일컬어진다. 2개의 가닥이, 상기 듀플렉스 구조를 형성하는 한 가닥의 3'-말단 및 각각의 다른 가닥의 5'-말단 사이의 뉴클레오티드의 비중단 사슬 이외의 수단에 의해 공유결합으로 연결되는 경우, 상기 연결 구조는 '링커(linker)'라 일컬어진다. 상기 RNA 가닥은 동일하거나 상이한 수의 뉴클레오티드를 가질 수 있다. 염기쌍의 최대수는 상기 듀플렉스에 존재하는 임의의 돌출부를 제외한 상기 dsRNA의 최단 가닥 중 뉴클레오티드의 수이다. 상기 듀플렉스 구조 이외에, RNAi 제제는 1 이상의 뉴클레오티드 돌출부를 포함할 수 있다. 상기 용어 'siRNA'는 또한 본 원에서 사용되어 본 원에서 기술된 바와 같은 RNAi 제제를 의미한다.
또다른 양태에서, 상기 제제는 단일가닥의 안티센스 RNA 분자이다. 안티센스 RNA 분자는 상기 표적 mRNA 내의 서열에 상보적이다. 안티센스 RNA는 상기 mRNA에 염기 페어링하고 번역 과정을 물리적으로 방해함으로써 화학양론적 방법으로 번역을 억제할 수 있으며, 이는 문헌[Dias, N. et al., (2002) Mol Cancer Ther 1:347-355]에서 참조할 수 있다. 상기 안티센스 RNA 분자는 상기 표적 mRNA에 상보적인 약 15∼30개의 뉴클레오티드를 가질 수 있다. 예를 들어, 상기 안티센스 RNA 분자는 본 원에서 제공되는 필라민 B 또는 LY9 서열에 상보적인 적어도 15, 16, 17, 18, 19, 20 또는 그 이상의 인접 뉴클레오티드의 서열을 가질 수 있다.
용어 '안티센스 가닥'은 표적 서열(예를 들어, 인간 TTR mRNA)에 실질적으로 상보적인 영역을 포함하는 이중 가닥 RNAi 제제의 가닥을 의미한다. 본 원에서 사용되는 바와 같이, 용어 '트랜스티레틴을 인코딩하는 mRNA의 일부에 상보적인 영역'은 TTR mRNA 서열의 일부에 실질적으로 상보적인 안티센스 가닥 상의 영역을 의미한다. 상보성 영역이 상기 표적 서열에 완전히 상보적이지 않은 경우, 비매칭이 말단 영역에서 가장 허용되며, 존재하는 경우, 예를 들어 상기 5' 및/또는 3' 말단의 6, 5, 4, 3 또는 2의 뉴클레오티드 내의 말단 영역 또는 영역들에 일반적으로 존재한다.
본 원에서 사용되는 용어 '센스 가닥'은 상기 안티센스 가닥의 영역에 실질적으로 상보적인 영역을 포함하는 dsRNA의 가닥을 의미한다.
본 발명은 또한 본 발명의 핵산에 상보적인 1 이상의 영역을 갖는 분자 비콘(beacon) 핵산을 포함하며, 이러한 분자 비콘은 샘플 중 본 발명의 핵산의 존재를 정량화하는 데 유용하다. '분자 비콘' 핵산은 한쌍의 상보적 영역을 포함하고 형광단(fluorophore) 및 이와 연관되는 형광 켄쳐(quencher)를 갖는 핵산이다. 상기 형광단 및 켄쳐는, 상기 상보 영역이 서로 어닐링되는 경우에 상기 형관단이 상기 켄처에 의해 켄칭되는 방향으로 상기 핵산의 상이한 부분과 연관된다. 상기 핵산의 상보적 영역이 서로 어닐링되지 않는 경우, 상기 형광단의 형광은 보다 작은 정도로 켄칭된다. 분자 비콘 핵산은, 예를 들어 미국 특허 제5,876,930호에 기술되어 있다.
단리된 단백질 및 항체
본 발명의 한 양태는 단리된 마커 단백질 및 이의 생물학적으로 활성인 부분뿐만 아니라, 마커 단백질 또는 이의 단편에 대향하여 관련된 항체를 발생시키기 위해 면역원을 사용하기에 적합한 폴리펩티드 단편에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 상기 본래의(native) 마커 단백질은 표준 단백질 정제 기법을 이용한 적절한 정제 계획에 의해 세포 또는 조직 구성원으로부터 단리될 수 있다. 또다른 실시양태에서, 상기 마커 단백질의 전체 또는 부분을 포함하는 단백질 또는 펩티드는 재조합 DNA 기법에 의해 생성된다. 재조합 발현에 대안적으로, 상기 단백질 또는 펩티드는 표준 펩티드 합성 기법을 이용하여 화학적으로 합성할 수 있다.
'단리된' 또는 '정제된' 단백질 또는 이의 생물학적으로 활성인 부분은 상기 단백질이 유도되는 세포 또는 조직 공급원으로부터의 세포성 물질 또는 다른 오염 단백질이 실질적으로 없거나, 화학적으로 합성되는 경우 화학적 전구체 또는 다른 화학 물질이 실질적으로 없다. 문구 '실질적으로 세포성 물질이 없는'은 단백질이 단리되거나 재조합으로 생성되는 세포의 세포 성분으로부터 상기 단백질이 분리되는 단백질의 제조를 포함한다. 따라서, 세포성 물질이 실질적으로 없는 단백질은 이종 단백질(또한, 본 원에서 '오염 단백질'로서 언급됨)을 최대 약 30%, 20%, 10% 또는 5%(건중량) 갖는 단백질의 제조를 포함한다. 상기 단백질 또는 이의 생물학적으로 활성인 부분이 재조합으로 생성되는 경우, 이는 또한 배양 배지가 바람직하게는 실질적으로 없으며, 즉, 배양 배지는 상기 단백질 제조 부피의 약 20%, 10% 또는 5% 미만을 나타낸다. 상기 단백질이 화학적 합성에 의해 생성되는 경우, 이는 화학적 전구체 또는 다른 화학 물질이 바람직하게는 실질적으로 없으며, 즉, 이는 상기 단백질 합성에 관여하는 화학적 전구체 또는 다른 화학 물질로부터 분리된다. 따라서, 이러한 상기 단백질의 제조는 해당 폴리펩티드 이외의 화학적 전구체 또는 화합물을 최대 약 30%, 20%, 10%, 5%(건중량) 가진다.
마커 단백질의 생물학적으로 활성인 부분은 상기 마커 단백질의 아미노 서열과 충분히 일치하거나 이로부터 유도되는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 포함하고, 이는 전체 길이의 단백질보다 적은 단백질을 포함하고 상응하는 전체 길이의 단백질의 1 이상의 활성을 나타낸다. 전형적으로 생물학적으로 활성인 부분은 상기 상응하는 전체 길이의 단백질의 1 이상의 활성을 갖는 도메인 또는 모티프를 포함한다. 본 발명의 마커 단백질의 생물학적으로 활성인 부분은, 예를 들어 길이 10, 25, 50, 100 또는 그 이상의 폴리펩티드일 수 있다. 더욱이, 상기 마커 단백질의 다른 영역이 삭제된 다른 생물학적으로 활성인 부분은 재조합 기법에 의해 제조되고, 상기 마커 단백질의 본래의 형태의 작용 활성들 중 1 이상에 대해서 평가될 수 있다.
바람직한 마커 단백질은 상기 서열 목록에서 제공되는 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩된다. 다른 유용한 단백질은 이러한 서열들 중 하나에 실질적으로 동일하고(예를 들어, 최도 약 40%, 바람직하게는 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%), 상기 상응하는 천연 발생의 마커 단백질의 작용 활성을 유지하나, 천연 대립형질 변이 또는 돌연변이로 인해 아미노산 서열에서 다르다.
2개의 아미노산 서열 또는 2개의 핵산의 백분율 일치도를 측정하기 위해서, 상기 서열은 최적으로 비교할 목적으로 정렬된다(예를 들어, 제2 아미노 또는 핵산 서열과의 최적의 정렬을 위해 제1 아미노산 또는 핵산 서열 중의 서열에 갭을 도입할 수 있음). 상응하는 아미노산 위치 또는 뉴클레오티드 위치에서의 아미노산 잔기 또는 뉴클레오티드가 비교된다. 상기 제1 서열에서의 위치가 상기 제2 서열에서의 상응하는 위치로서 동일한 아미노산 잔기 또는 뉴클레오티드에 의해 차지된 후, 상기 분자는 그 위치에서 동일하다. 바람직하게는 상기 2개의 서열 간의 백분율 일치도는 전체 정렬을 이용하여 계산한다. 대안적으로, 상기 2개의 서열 간의 백분율 일치도는 국부 정렬을 이용하여 계산한다. 상기 2개의 서열 간의 백분율 일치도는 상기 서열에 의해 공유된 일치된 위치의 수의 함수이다(즉, % 일치도 = 일치 위치의 # / 전체 위치의 # (예를 들어, 중복 위치) x 100). 한 실시양태에서, 상기 2개의 서열은 동일한 길이다. 또다른 실시양태에서, 상기 2개의 서열은 동일한 길이가 아니다.
상기 2개의 서열 간의 백분율 일치도의 측정은 수학적 알고리즘을 이용하여 달성할 수 있다. 2개의 서열을 비교하는 데 사용되는 수학적 알고리즘의 바람직한 비한정 예로는 문헌[Karlin and Altschul (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:2264-2268]의 알고리즘이고, 이는 문헌Karlin and Altschul (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:5873-5877]에서 수정된다. 이러한 알고리즘은 문헌[Altschul, et al. (1990) J. Mol. Biol. 215:403-410]의 BLASTN 및 BLASTX 프로그램에 인용된다. BLAST 뉴클레오티드 검색은 본 발명의 핵산 분자와 동일한 뉴클레오티드 서열을 수득하기 위해 BLASTN 프로그램, 점수 = 100, 단어길이 = 12에 의해 수행될 수 있다. BLAST 단백질 조사는 본 발명의 단백질 분자와 동일한 아미노산 서열을 수득하기 위해서 BLASTP 프로그램, 점수 = 50, 단어길이 = 3에 의해 수행될 수 있다. 비교 목적으로 이격된 정렬을 수득하기 위해서, 갭트 BLAST(Gapped BLAST)이라 일컬어지는 BLAST 알고리즘의 새로운 버젼을 문헌[Altschul et al. (1997) Nucleic Acids Res. 25:3389-3402]에 기술된 바와 같이 이용할 수 있고, 이는 프로그램 BLASTN, BLASTP 및 BLASTX에 대한 이격된 국부 정렬을 실시할 수 있다. 대안적으로, PSI-블라스트를 사용하여 분자간의 원거리 관계를 탐지하는 반복 조사를 실시할 수 있다. BLAST, 갭트 BLAST 및 PSI-블라스트 프로그램을 이용하는 경우, 상기 개개의 프로그램(예를 들어, BLASTX 및 BLASTN)의 초기 파라미터를 사용할 수 있다. http://www.ncbi.nlm.nih.gov를 참조할 수 있다. 서열 비교에 사용되는 수학적 알고리즘의 또다른 바람직한 비한정 예로는 문헌[Myers and Miller, (1988) CABIOS 4:11-17]의 알고리즘이 있다. 이러한 알고리즘은 GCG 서열 정렬 소프트웨어 팩키지의 일부인 ALIGN 프로그램(버젼 2.0)에 인용된다. 아미노산 서열을 비교하기 위해 ALIGN 프로그램을 이용하는 경우, PAM120 중량 잔류 테이블(weight residue table), 12의 갭 길이 패널티(gap length penalty) 및 4의 갭 길이 패널티가 사용될 수 있다. 국부 서열 유사도 및 정렬의 영역을 확인하기 위한 또다른 유용한 알고리즘으로는 문헌[Pearson and Lipman (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:2444-2448]에 기술된 바와 같은 FASTA 알고리즘이 있다. 뉴클레오티드 또는 아미노산 서열을 비교하기 위해 FASTA 알고리즘을 이용하는 경우, PAM120 중량 잔류 테이블을 예를 들어 2의 k-튜플(tuple) 수치와 함께 사용할 수 있다.
2개의 서열 간의 백분율 일치도는 갭을 허용하거나 허용하지 않고 전술한 기법과 유사한 기법을 이용하여 측정할 수 있다. 백분율 일치도 계산에서 정확한 매칭만이 카운팅된다.
본 발명의 따른 양태는 본 발명의 단백질에 대향하여 연관된 항체에 관한 것이다. 바람직한 실시양태에서, 상기 항체는 마커 단백질 또는 이의 단편을 특정하게 결합시킨다. 본 원에서 상호교차가능하게 사용되는 용어 '항체' 및 '항체들'은 면역글로불린 분자뿐만 아니라, 면역글로불린 분자의 면학적으로 활성인 부분을 포함하는 이의 단편 및 유도체에 관한 것이다(즉, 상기 부분은 항원, 예컨대 마커 단백질, 예를 들어 마커 단백질의 에피토프를 특정하게 결합시키는 항원 결합 부위를 함유함). 본 발명의 단백질에 특정하게 결합하는 항체는 상기 단백질에 결합하나, 상기 단백질을 자연적으로 함유하는 샘플, 예를 들어 생물학적 샘플 내 다른 분자에 실질적으로 결합하지 않는 항체이다. 면역글로불린 분자의 면역학적으로 활성인 부분의 예로는 비한정적으로 단일 사슬 항체 (scAb), F(ab) 및 F(ab')2 단편을 들 수 있다.
본 발명의 단리된 단백질 또는 이의 단편은 면역원으로서 사용되거나 항체를 생성할 수 있다. 전체 길이 단백질이 사용될 수 있거나, 대안적으로 본 발명은 면역원으로 사용하기 위한 항원성 펩티드 단편을 제공한다. 본 발명의 단백질의 항원성 펩티드는 본 발명의 단백질 중 하나의 아미노산 서열의 8 이상(바람직하게는 10, 15, 20 또는 30, 또는 그 이상)의 아미노산 잔류물을 포함하고, 상기 펩티드에 대향하여 발생하는 항체가 상기 단백질과 특정 면역 착물을 형성하도록 상기 단백질의 1 이상의 에피토프를 포괄한다. 상기 항원성 펩티드에 의해 포괄되는 바람직한 에피토프는 상기 단백질 표면에 위치하는 영역, 예를 들어 친수성 영역이다. 소수성 서열 분석, 친수성 서열 분석 또는 유사한 분석을 친수성 영역을 확인하기 위해 이용할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 단리된 마커 단백질 또는 이의 단편은 면역원으로 사용된다.
본 발명은 다클론성 및 단일클론성 항체를 제공한다. 본 원에서 사용되는 바와 같은 용어 '단일클론성 항체' 또는 '단일클로성 항체 조성물'은 특정 에피토프와 면역반응이 가능한 항원 결합 부위의 1 이상의 화학종을 함유하는 항체 분자의 개체군을 의미한다. 바람직한 다클론성 및 단일클론성 항체 조성물은 본 발명의 단백질에 대향하여 연관되는 항체에 대해서 선택되는 것이다. 특히 바람직한 다클론성 항체 제제는 마커 단백질 또는 이들의 단편에 대향하여 연관되는 항체만을 함유하는 것이다. 다클론성, 단일클론성 및 재조합 항체 및 항체 단편을 제조하는 방법은 당업계에 공지되어 있다.
예측 의학
본 발명은 진단 분석, 예측 분석, 약리유전학 및 모니터링 임상 시험이 예측(예상) 목적으로 사용되어 예방적으로 개인을 치료하는 예측 의학 분야에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 한 양태는, 개인이 질환 또는 장애, 예컨대 비한정적으로 종양학적 장애, 예를 들어 전립선암을 발현시킬 위험성이 있는지를 결정하기 위해서 1 이상의 마커 단백질 또는 핵산의 발현 수준을 측정하는 진단 분석에 관한 것이다. 상기 분석은 상기 장애의 발병 전에 개인을 예방적으로 치료할 예측 또는 예상 목적으로 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 양태는 임상 시험에서 본 발명의 마커의 발현 또는 활성 시 제제(예를 들어, 종양학적 질환, 예를 들어 전립선암을 억제하기 위해, 또는 임의의 다른 질환을 치료 또는 예방하기 위해(즉, 상기 치료가 가질 수 있는 임의의 발암성 영향을 이해하기 위해) 투여되는 약물 또는 다른 화합물)의 영향을 모니터링하는 것에 관한 것이다. 이러한 또는 다른 제제가 하기 부분에서 더욱 자세하게 설명된다.
A. 진단 분석
생물학적 샘플 내 마커 단백질 또는 핵산의 발현 수준의 존재 또는 부재 또는 변화를 탐지하기 위한 예시적 방법은 시험 대상체로부터의 생물학적 샘플(예를 들어, 종양학적 장애 관련 신체 유체)을 수득하는 단계, 및 상기 생물학적 샘플을 폴리펩티드 또는 핵산(예를 들어, mRNA, 게놈 DNA 또는 cDNA)을 탐지할 수 있는 화합물 또는 제제와 접촉시키는 단계를 포함한다. 따라서, 본 발명의 탐지 방법은, 예를 들어 생체 내 뿐만 아니라, 시험관 내 생물학적 샘플의 mRNA, 단백질, cDNA 또는 게놈 DNA를 탐지하는 데 사용될 수 있다.
생물학적 샘플 내 마커 단백질 또는 핵산의 발현 수준의 존재, 부재, 변화를 탐지하기 위해 본 원에서 제공되는 방법은 탐지하려는 마커 단백질 또는 핵산을 함유할 수 있거나 할 수 없는 대상체로부터 생물학적 샘플을 수득하는 단계, 및 상기 샘플을, 탐지하려는 마커 또는 핵산과 착물을 형성할 수 있는 마커 특이성 결합제(즉, 1 이상의 마커 특이성 결합제)와 접촉시키는 단계, 및 상기 샘플을, 형성되는 경우, 마커-마커 특이성 결합제 착물의 탐지를 위한 탐지 시약과 접촉시키는 단계를 포함한다. 생물학적 샘플 내 마커의 발현 수준을 탐지하기 위한 본 원에서 제공되는 방법은 상기 분석을 수행하는 단계를 포함한다는 것이 이해된다. 상기 탐지 방법의 특정 실시양태에서, 상기 샘플 내 마커 단백질 또는 핵산의 수준은 없거나 탐지 역치 이하이다.
상기 방법은 상기 마커 및 상기 마커 특이성 결헙제 사이의 일시적이거나 안정한 착물 형성을 포함한다. 상기 방법은, 형성되는 경우, 상기 착물이 탐지 시약이 상기 착물에 결합하고 탐지가능한 신호(예를 들어, 형광성 신호, 효소 반응, 예를 들어 페록시다제 반응, 포스파타제 반응, 베타-갈락토시다제 반응 또는 폴리머라제 반응의 생성물로부터의 신호)를 생성하도록 충분한 시간 동안 형성되는 것을 필요로 한다.
특정 실시양태에서, 모든 마커는 동일한 방법을 이용하여 탐지한다. 특정 실시양태에서, 모든 마커는 동일한 생물학적 샘플(예를 들어, 동일한 신체 유체 또는 조직)을 이용하여 탐지한다. 특정 실시양태에서, 상이한 마커는 다양한 방법을 이용하여 탐지한다. 특정 실시양태에서, 마커는 상이한 생물학적 샘플에서 탐지한다.
1. 단백질 탐지
본 발명의 특정 실시양태에서, 탐지하고자 하는 마커는 단백질이다. 단백질은 탐지하고자 하는 마커 단백질 및 상기 마커 특이성 결합제 사이의 착물이, 예를 들어 성분 중 하나가 자연적으로 발생하는 화합물이 아니거나, 탐지를 위한 마커 및 상기 마커 특이성 결합제가 동일한 기관으로부터 유지하지 않기 때문에(예를 들어, 마우스, 래트 또는 염소로부터의 마커 특이성 결합 항체를 이용하여 탐지되는 인간 마커 단백질) 자연적으로 발생하기 않을 수 있는 다수의 분석을 이용하여 탐지한다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 탐지를 위한 마커 단백질은 인간 마커 단백질이다. 특정 탐지 분석에서, 탐지를 위한 인간 마커는 마커 특이성의 비인간 항체에 의해 결합되고, 이로서 상기 착물은 자연적으로 형성되지 않을 수 있다. 상기 마커 단백질의 착물은, 상기 마커에 직접 결합하는 라벨링된 마커 특이성 항체를 사용하여, 또는 추가의 성분을 상기 마커-마커 특이성 항체 착물에 결합시켜 직접 탐지할 수 있다. 특정 실시양태에서, 상기 추가 성분은 상기 제1 마커 특이성 항제와 동일한 시점에서 상기 마커에 결합할 수 있는 제2 마커 특이성 항체이다. 특정 실시양태에서, 상기 추가 성분은 마커 특이성 항체에 결합하는 제2 항체이고, 여기서 상기 제2 항체는 바람직하게는 탐지가능한 라벨(예를 들어, 형광성 라벨, 효소 라벨, 비오틴)에 연결된다. 상기 제2 항체가 탐지가능한 효소 라벨(예를 들어, 페록시다제, 포스파타제, 베타-갈락토시다제)에 연결된 경우, 상기 제2 항체는 상기 탐지가능한 효소 라벨을 적절한 기재와 접촉시켜 비색계(colorimetric), 형광성 또는 다른 탐지가능한, 바람직하게는 정량적으로 탐지가능한 생성물을 생성함으로써 탐지한다. 그러나, 본 발명의 방법에 사용하기 위한 항체는 단일클론성 항체가 사용되는 바람직한 실시양태에서 다클로성일 수 있다. 온전한 항체 또는 이로부터의 단편 또는 유도체(예를 들어, Fab 또는 F(ab')2)는 본 발명의 방법에서 사용될 수 있다. 마커 단백질 탐지의 이러한 전략은, 예를 들어 ELISA, RIA, 웨스턴 블롯(western blot) 및 면역형광 분석 방법에서 사용된다.
특정 탐지 분석에서, 탐지를 위한 생물학적 샘플에 존재하는 마커는 효소이고, 상기 탐지 시약은 효소 기재이다. 예를 들어, 상기 효소는 프로테아제일 수 있으며, 상기 기재는 적절한 프로테아제 분열 부위를 포함하는 임의의 단백질일 수 있다. 대안적으로, 상기 효소는 키나제일 수 있고, 상기 기재는 상기 키나제를 위한 임의의 기재일 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 탐지하고자 하는 마커 효소와 착물을 형성하는 기재는 인간 대상체 내 효소에 대한 기재가 아니다.
특정 실싱양태에서, 상기 마커-마커 특이성 결합제 착물은 상기 마커 탐지를 위한 고체 지지체에 부착된다. 상기 착물은 상기 기재 상에 형성되거나 상기 기재에 포획되기 전에 형성될 수 있다. 예를 들어 ELISA, RIA, 면역침강 분석, 웨스턴 블롯, 면역형광 분석, 겔 내 효소 분석(in gel enzymatic assay)에서, 탐지를 위한 마커는 고체 지지체에 직접 또는 간접적으로 부착된다. ELISA, RIA 또는 면역형광 분석에서, 상기 마커는 전형적으로 항체 또는 결합 단백질을 통해 고체 지지체에 간접적으로 부착된다. 웨스턴 블롯 또는 면역형광 분석에서, 상기 마커는 전형적으로 상기 고체 지지체에 간접적으로 부착된다. 겔 내 효소 분석에서, 상기 마커는 상기 효소를 위한 기재가 융합되어 있는 겔, 전형적으로 아크릴아미드 겔에 용해된다.
2. 핵산 탐지
본 발명의 특정 실시양태에서, 상기 마커는 핵산이다. 핵산은 탐지하고자 하는 마커 핵산 및 마커 특이성 프로브 사이의 착물이, 예를 들어 상기 성분 중 하나가 자연적으로 발생하는 화합물이 아니기 때문에 자연적으로 발생하지 않을 수 있는 다수의 분석을 이용하여 탐지한다. 특정 실시양태에서, 상기 분석물은 핵산을 포함하고, 상기 프로브는 1 이상의 합성 단일 가닥 핵산 분자, 예를 들어 DNA 분자, DNA-RNA 혼합체, PNA 또는 1 이상의 인조 염기, 당 또는 골격 부분을 함유하는 변경된 핵산 분자를 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 합성 핵산은 단일 가닥이고, 형광 라벨을 포함하는 DNA 분자이다. 특정 실시양태에서, 상기 합성 핵산은 길이가 약 12 ∼ 약 50의 뉴클레오티드인 단일 가닥의 올리고뉴클레오티드 분자이다. 특정 실시양태에서, 탐지하고자 하는 핵산은 mRNA이고, 상기 형성된 착물은 상기 mRNA에 상보적인 단일 가닥 DNA 분자에 혼성화된 mRNA이다. 특정 실시양태에서, RNA는 프라이머로서 상기 RNA에 혼성화되는 단일 가닥 DNA, 예를 들어 폴리-A RNA를 전사시키는 일반적인 폴리-T 프라이머를 이용하여 우선 상기 RNA 모형으로부터 DNA 분자(즉, cDNA 분자)를 생성함으로써 탐지한다. 이어서, 상기 cDNA는 마커 특이성 프로브를 이용하여 증폭 반응, 예를 들어 PCR, 프라이머 연장 분석을 위한 모형으로서 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 라벨링된 단일 가닥의 DNA는 계내 형광 혼성화(fluorescence in situ hybridization)에 의한 RNA의 탐지를 위한, 또는 노턴 블롯(northern blot)에 의한 RNA의 탐지를 위한 샘플에 존재하는 RNA에 혼성화될 수 있다.
예를 들어, mRNA 탐지를 위한 시험관 내 기법은 노턴 혼성화, 계내 혼성화 및 rtPCR을 포함한다. 게놈 DNA의 탐지를 위한 시험관 내 기법은 서던(Southern) 혼성화를 포함한다. mRNA의 탐지를 위한 기법은 PCR, 노던 혼성화 및 계내 혼성화를 포함한다. 방법은 정성 및 정량 방법을 포함한다.
상기 진단, 예측 및 모니터리이 방법의 일반적인 원리는 적절한 조건 하에 마커 및 프로브가 상호작용하고 결합하여 반응 혼합물에서 제거 및/또는 탐지될 수 있는 착물을 형성하기에 충분한 시간 동안 상기 마커 및 프로브를 함유할 수 있는 샘플 또는 반응 혼합물을 제조하는 것을 포함한다. 이러한 분석은 다양한 공지된 방법, 예를 들어 ELISA 분석, PCR, FISH으로 실행될 수 있다.
3. 발현 수준의 탐지
마커 수준은 절대적 발현 수준 또는 표준화된 또는 상대적인 발현 수준에 따라 탐지될 수 있다. 절대 마커 수준의 탐지는 대상체 치료의 모니터링 시 또는 대상체 내 전립선암 상태 변화가 존재하는지 측정하는 데 바람직할 수 있다. 예를 들어, 1 이상의 마커의 발현 수준은 전립선암 치료를 거치고 있는 대상체에서, 예를 들어 규칙적인 간격으로, 예를 들어 월 간격으로 모니터링될 수 있다. 1 이상의 마커의 수준 조정은 마커 수준 변화의 경향을 관찰하기 위해 시간에 걸쳐 모니터링될 수 있다. 상기 대상체에서의 필라민 B, LY9 또는 케라틴 19 중 1 이상의 발현 수준은 정상 샘플 내 상기 마커의 발현 수준보다 높을 수 있지만, 앞선 발현 수준보다 낮을 수 있으며, 따라서 상기 대상체에 대한 치료 요법의 이점을 나타낸다. 유사하게, 마커 수준의 변화 속도는 전립선암에 대해 활성 치료를 받지 않는(예를 들어, 대기요법) 대상체에게 중요할 수 있다. 마커 수준의 변화 또는 무변화는 상기 개체군에 존재하는 마커 수준보다는 상기 대상체에 대한 치료 결정에 더욱 관련이 있을 수 있다. 달리 정상 전립선을 갖는 것으로 나타난 대상체 내의 마커 수준의 빠른 변화는, 상기 마커가 상기 개체군에 대한 정상 범위 내에 있더라도 비정상 전립선 상태를 나타낼 수 있다.
상기 마커의 절대 발현 수준에 따른 측정에 대한 대안으로서, 측정은 상기 마커의 표준화된 발현 수준을 기준으로 할 수 있다. 발현 수준은 이의 발현을, 마커가 아닌 유전자, 예를 들어 구성요소로서 발현되는 항존 유전자(housekeeping gene)의 발현과 비교하여 마커의 절대 발현 수준을 교정함으로써 표준화된다. 표준화에 적합한 유전자는 항존 유전자, 예컨대 액틴 유전자 또는 상피 세포 특이성 유전자를 포함한다. 이러한 표준화는 한 샘플, 예를 들어 환자 샘플 내 발현 수준의 다른 샘플, 예를 들어 비암(non-cancer) 샘플과의 비교, 또는 다른 공급원으로부터의 샘플들 간의 비교를 허용한다.
대안적으로, 상기 발현 수준은 적절한 대조군, 예를 들어 개체 대조군, 인접 정상 조직 대조군, 조기 시점 대조군 등과 비교되는 상대적 발현 수준으로 제공될 수 있다. 바람직하게는 기준 측정에 사용되는 샘플은 비암 세포로부터 유래될 수 있다. 상기 세포 공급원의 선정은 상기 상대적 발현 수준의 용도에 따라 다르다. 평균 발현 점수로서 정상 조직에서 확인되는 발현을 이용하는 것은 분석되는 마커가 (정상 세포와 비교하여) 암 특이성인지를 확인하는 데 도움이 된다. 또한, 더욱 많은 데이터가 축적됨에 따라, 평규 발현 수치는 개정되어 축적된 데이터를 기준으로 향상된 상대적 발현 수치를 제공한다. 암 세포로부터의 발현 데이터는 상기 암 상태의 중증도를 등급화하는 수단을 제공한다.
진단, 예측 및 치료 방법
본 발명은 하기 단계에 의한 대상체 내 비정상 전립성 상태를 탐지하는 방법을 제공한다.
(1) 대상체로부터의 생물학적 샘플을, 각각의 탐지 시약이 하나의 전립선암 관련 단백질에 특이성인 1 이상의 탐지 시약의 패널과 접촉시키는 단계로서, 상기 전립선암 관련 단백질은 하기와 같은 전립선암 관련 단백질 세트로부터 선택되는 것인 단계: 필라민 B, LY9, 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19 및 튜불린-베타 3;
(2) 각각의 탐지 시약에 의해 상기 생물학적 샘플에서 탐지되는 각각의 전립선암 관련 마커의 양을 측정하는 단계; 및
(3) 상기 대상체로부터 수득되는 생물학적 샘플 내 1 이상의 전립선암 관련 단백질의 발현 수준을 정상 대조군 샘플 내 1 이상의 전립선암 관련 단백질의 발현 수준과 비교하고, 이로써 비정상 전립선 상태를 탐지하는 단계.
특정 실시양태에서, 비정상 전립선 상태의 탐지는 대상체 내 전립선암 상태를 진단하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 비정상 전립선 상태는 발현할 것으로 예측되는 전립선암을 확인하는 것을 포함한다.
본 발명은 하기 단계에 의해 대상체 내 전립선암 치료를 모니터링하는 방법을 제공한다.
(1) 상기 대상체에 치료 요법의 적어도 일부를 적용하기 전 상기 대상체로부터 수득되는 제1 생물학적 샘플을, 하나의 전립선암 관련 단백질에 각각 특이성인 1 이상의 탐지 시약의 패널과 접촉시키는 단계로서, 상기 전립선암 관련 단백질은 하기의 전립선 단백질 세트로부터 선택되는 것인 단계: 필라민 B, LY9, 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19 및 튜불린-베타 3;
(2) 상기 대상체에 치료 요법의 적어도 일부를 적용한 후 상기 대상체로부터 수득되는 제2 생물학적 샘플을, 하나의 전립선암 관련 단백질에 각각 특이성인 1 이상의 탐지 시약의 패널과 접촉시키는 단계로서, 상기 전립선암 관련 단백질은 하기의 전립선 단백질 세트로부터 선택되는 것인 단계: 필라민 B, LY9, 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19 및 튜불린-베타 3;
(3) 각각의 탐지 시약에 의해 상기 제1 생물학적 샘플 및 상기 제2 생물학적 샘플에서 각각 탐지되는 전립선암 관련 마커의 양을 측정하는 단계; 및
(4) 상기 제1 샘플 내 1 이상의 전립선암 관련 마커의 발현 수준을 상기 제2 샘플 내 1 이상의 전립선암 관련 마커의 발현 수준과 비교하고, 이로써 상기 대상체 내 전립선암 치료를 모니터링하는 단계.
본 발명은 하기 단계에 의해, 전립선암의 적극적 치료 적용을 위해 또는 이의 적극적 치료 적용에 대향하여 선택하는 방법을 제공한다.
(1) 상기 대상체로의 치료 요법을 적용하기 전 상기 대상체로부터 수득되는 제1 생물학적 샘플을, 하나의 전립선암 관련 단백질에 각각 특이성인 1 이상의 탐지 시약의 패널과 접촉시키는 단계로서, 상기 전립선암 관련 단백질은 하기의 전립선 단백질 세트로부터 선택되는 것인 단계: 필라민 B, LY9, 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19 및 튜불린-베타 3;
(2) 상기 대상체로의 치료 요법을 적용하기 전 상기 대상체로부터 수득되는 제2 생물학적 샘플을, 하나의 전립선암 관련 단백질에 각각 특이성인 1 이상의 탐지 시약의 패널과 접촉시키는 단계로서, 상기 전립선암 관련 단백질은 하기의 전립선 단백질 세트로부터 선택되는 것인 단계: 필라민 B, LY9, 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19 및 튜불린-베타 3;
(3) 각각의 탐지 시약에 의해 상기 제1 생물학적 샘플 및 상기 제2 생물학적 샘플에서 각각 탐지되는 전립선암 관련 마커의 양을 측정하는 단계; 및
(4) 상기 제1 샘플 내 1 이상의 전립선암 관련 마커의 발현 수준을 상기 제2 샘플 내 1 이상의 전립선암 관련 마커의 발현 수준과 비교하는 단계로서, 전립선암의 적극적 치료 적용을 위해 또는 이의 적극적 치료 적용에 대향하여 선택하는 것은 상기 제1 샘플 및 상기 제2 샘플 간의 1 이상의 마커의 발현 수준 변화의 존재 또는 부재를 기반으로 하는 것인 단계.
본 원에서 제공되는 진단 및 모니터링 방법의 특정 실시양태에서, 1 이상의 전립선암 관련 마커는 2 이상의 마커이다. 본 원에서 제공되는 진단 및 모니터링 방법의 특정 실시양태에서, 1 이상의 전립선암 관련 마커는 3 이상의 마커이다. 본 원에서 제공되는 진단 및 모니터링 방법의 특정 실시양태에서, 1 이상의 전립선암 관련 마커는 4 이상의 마커이다. 본 원에서 제공되는 진단 및 모니터링 방법의 특정 실시양태에서, 1 이상의 전립선암 관련 마커는 5 이상의 마커이다. 본 원에서 제공되는 진단 및 모니터링 방법의 특정 실시양태에서, 1 이상의 전립선암 관련 마커는 6 이상의 마커이다. 본 원에서 제공되는 진단 및 모니터링 방법의 특정 실시양태에서, 1 이상의 전립선암 관련 마커는 7 이상의 마커이다. 본 원에서 제공되는 진단 및 모니터링 방법의 특정 실시양태에서, 1 이상의 전립선암 관련 마커는 8 이상의 마커이다. 본 원에서 제공되는 진단 및 모니터링 방법의 특정 실시양태에서, 1 이상의 전립선암 관련 마커는 9 이상의 마커이다.
본 원에서 제공되는 진단 방법의 특정 실시양태에서, 정상 대조군 샘플 내 1 이상의 전립선암 관련 마커의 발현 수준과 비교한 상기 생물학적 샘플 내 필라민 B, LY9 및 케라틴 19으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상의 전립선암 관련 마커의 발현 수준 증가는 상기 대상체가 전립선암으로 고통받고 있다는 것을 나타낸다. 본 원에서 제공되는 진단 방법의 특정 실시양태에서, 정상 대조군 샘플 내 발현 수준과 비교한 상기 생물학적 샘플 내 필라민 B, LY9 및 케라틴 19 중 1 이상의 1 이상의 탐지된 발현 수준의 증가 없음은 상기 대상체가 전립선암으로 고통받고 있지 않거나 전립선암을 발현시키기 쉽지 않다는 것을 나타낸다.
본 원에서 제공되는 진단 방법의 특정 실시양태에서, 정상 대조군 샘플 내 1 이상의 전립선암 관련 마커의 발현 수준과 비교한 상기 생물학적 샘플 내 필라민 B, LY9 및 케라틴 19으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상의 전립선암 관련 마커의 발현 수준의 증가는 상기 대상체가 전립선암을 발현시키기 쉽다는 것을 나타낸다.
본 원에서 제공되는 모니터링 방법의 특정 실시양태에서, 상기 제1 샘플 내 1 이상의 전립선암 관련 마커의 발현 수준과 비교한 상기 제2 샘플 내 필라민 B, LY9 및 케라틴 19으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상의 전립선암 관련 마커 중 임의의 마커의 탐지된 발현 수준의 증가 없음은 상기 요법이 상기 대상체 내 전립선암을 치료하는 데 효능이 있음을 나타낸다. 특정 실시양태에서, 본 원에서 제공되는 모니터링 방법은 상기 제1 샘플 내 필라민 B, LY9 및 케라틴 19으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상의 전립선암 관련 마커의 발현 수준 또는 상기 제2 샘플 내 필라민 B, LY9 및 케라틴 19으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상의 전립선암 관련 마커의 발현 수준을 대조군 샘플 내 1 이상의 전립선암 관련 마커의 발현과 비교하는 단계를 포함한다.
본 원에서 제공되는 모니터링 방법의 특정 실시양태에서, 상기 제1 샘플 내 1 이상의 전립선암 관련 마커의 발현 수준과 비교한, 상기 제2 샘플 내 필라민 B, LY9 및 케라틴 19으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상의 전립선암 관련 마커의 발현 수준의 증가는 상기 대상체 중 전립선암의 적극적 치료의 선택을 위한 징후이다. 본 원에서 제공되는 모니터링 방법의 특정 실시양태에서, 상기 제1 샘플 내 1 이상의 전립선암 관련 마커의 발현 수준과 비교한, 상기 제2 샘플 내 필라민 B, LY9 및 케라틴 19으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상의 전립선암 관련 마커 중 임의의 마커의 탐지된 발현 수준의 증가 없음은 상기 대상체 내 전립선암의 적극적 치료 선택에 대향하는 징후이다. 본 원에서 제공되는 모니터링 방법의 특정 실시양태에서, 상기 제1 샘플 내 탐지 수준과 비교한, 상기 제2 샘플 내 필라민 B, LY9 및 케라틴 19 중 1 이상의 탐지 수준의 증가는 상기 치료가 전립선암 치료에 효능이 없다는 징후이다.
본 원에서 제공되는 진단 및 모니터링 방법의 특정 실시양태에서, 상기 1 이상의 전립선암 관련 마커는 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18 및 튜불린 베타-3의 군으로부터 선택된다. 본 원에서 제공되는 진단 및 모니터링 방법의 특정 실시양태에서, 상기 1 이상의 전립선암 관련 마커는 케라틴 7, 케라틴 8 및 케라틴 15의 군으로부터 선택된다. 본 원에서 제공되는 진단 및 모니터링 방법의 특정 실시양태에서, 상기 1 이상의 전립선암 관련 마커는 케라틴 7, 케라틴 15 및 케라틴 19의 군으로부터 선택된다. 본 원에서 제공되는 진단 및 모니터링 방법의 특정 실시양태에서, 상기 1 이상의 전립선암 관련 마커는 케라틴 7 또는 케라틴 15이다. 본 원에서 제공되는 진단 및 모니터링 방법의 특정 실시양태에서, 상기 생물학적 샘플 내 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18 및 튜불린 베타-3로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상의 전립선암 관련 마커는 정상 대조군 샘플 내 1 이상의 전립선암 관련 마커의 수준과 비교되며, 전립선암 상태 조정의 징후이다.
본 원에서 제공되는 모니터링 방법의 특정 실시양태에서, 상기 제1 샘플 내 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18 및 튜불린 베타-3로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상의 전립선암 관련 마커의 발현 수준과 비교한, 상기 제2 샘플 내 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18 및 튜불린 베타-3로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상의 전립선암 관련 마커의 발현 수준의 조정은 상기 대상체 내 전립선암 치료에 반응하는 전립선암 상태 변화의 징후이다. 본 원에서 제공되는 모니터링 방법의 특정 실시양태에서, 상기 방법은 상기 제1 샘플 중 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18 및 튜불린 베타-3로부터 선택되는 1 이상의 전립선암 관련 마커의 발현 수준; 또는 상기 제2 샘플 내 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18 및 튜불린 베타-3로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상의 전립선암 관련 마커의 발현 수준을, 정상 대조군 샘플 내 1 이상의 전립선암 관련 마커의 발현 수준과 비교하는 단계를 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 원에서 제공되는 진단 방법은 상기 생물학적 샘플 내 전립선 특이성 항원(PSA)의 발현 수준을 탐지하는 단계를 추가로 포함하고, 바람직하게는 상기 생물학적 샘플 내 PSA의 발현 수준을 정상 대조군 샘플 내 PSA 발현 수준과 비교하는 단계를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, PSA 수준과 상기 전립선암 마커 수준 중 1 이상과의 조합은 상기 방법의 예측 수치를 증가시킨다.
특정 실시양태에서, 본 원에서 제공되는 모니터링 방법은 상기 제1 샘플 및 상기 제2 샘플 내 전립선 특이성 항원(PSA)의 발현 수준을 탐지하는 단계를 추가로 포함하고, 바람직하게는 상기 제1 샘플 내 PSA의 발현 수준을 상기 제2 샘플 내 PSA의 발현 수준과 비교하는 단계를 추가로 포함한다. 특정 모니터링 방법에서, 전립선암 마커 수준 변화와 함께 PSA 수준 변화는 상기 방법의 예측 수치를 증가시킨다.
특정 실시양태에서, 본 원에서 제공되는 진단 및 모니터링 방법은 상기 생물학적 샘플 내 1 이상의 전립선암 마커의 탐지 수준을 1 이상의 대조군 샘플과 비교하는 단계를 추가로 포함하고, 여기서 상기 대조군 샘플은 상기 생물학적 샘플보다 이른 시점에서 동일한 대상체로부터의 샘플, 양성 전립선 비대증(BPH)을 갖는 대상체로부터의 샘플, 비전이성 전립선암을 갖는 대상체로부터의 샘플, 전이성 전립선암을 갖는 대상체로부터의 샘플, 안드로겐 감응성 전립선암을 갖는 대상체로부터의 샘플, 안드로겐 비감응성 전립선암을 갖는 대상체로부터의 샘플, 침략적 전립선암을 갖는 대상체로부터의 샘플 및 비침략적 전립선암을 갖는 대상체로부터 수득되는 샘플 중 1 이상이다. 상기 생물학적 샘플 내 마커 수준의, 정상 및 비정상 전립선 상태를 갖는 대상체로부터의 샘플과의 비교는 정상 전립선 및 전립선암, 양성 전립선 비대증 및 전립선암, 양성 전립선 비대증 및 정상 전립선, 안드로겐 의존성 및 안드로겐 독립성 전립선암, 침략적 전립선암 및 비침략적 전립선암,침략적 전립선암 및 비침략적 전립선암를 포함하는 다양한 전립선 상태들 간의, 또는 정상 전립선, 전립선암, 양성 전립선 비대증, 안드로겐 의존성 전립선암, 안드로겐 독립성 전립선암, 침략적 전립선암, 비침략적 전립선암, 전이성 전립선암 및 비전이성 전립선암을 포함하는 임의의 2 이상의 전립선 상태 간의 분별을 용이하게 한다.
특정 실시양태에서, 본 원에서 제공되는 진단 및 모니터링 방법은 상기 대상체 내 전립선 종양의 크기를 탐지하는 단계를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 원에서 제공되는 모니터링 방법은 상기 종양의 크기 또는 상대적인 침략성 변화를 탐지하는 단계를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 대상체 중 전립선 종양의 크기는 상기 대상체에 치료 요법의 적어도 일부를 적용하기 전에 탐지된다. 특정 실시양태에서, 상기 대상체 내 전립선 종양의 크기는 상기 대상체에 치료 요법의 적어도 일부를 적용한 후에 탐지된다. 특정 모니터링 방법은 상기 대상체에 치료 요법의 적어도 일부를 적용하기 전 상기 대상체 내 상기 전립선 종양의 크기를, 상기 대상체에 치료 요법의 적어도 일부를 적용한 후에 상기 대상체 내 전립선 종양의 크기와 비교하는 단계를 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 원에서 제공되는 진단 및 모니터링 방법은 대상체 샘플을 수득하는 단계를 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 원에서 제공되는 진단 및 모니터링 방법은 청구항 1에서 제공되는 전립선암 관련 마커 중 1 이상의 발현 수준을 기준으로 상기 대상체에 대한 치료 요법을 선택하는 단계를 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 원에서 제공되는 진단 및 모니터링 방법은 전립선암을 가지고 있거나 갖는 것으로 의심되는 대상체를 선택하는 단계를 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 원에서 제공되는 진단 및 모니터링 방법은 상기 대상체를 수술, 방사선, 호르몬 요법, 항체 요법, 성장 인자에 의한 요법, 시토킨 및 화학요법으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상의 치료를 포함하는 요법으로 치료하는 단계를 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 원에서 제공되는 진단 및 모니터링 방법은 본 원에서 제공되는 진단 및 모니터링 방법의 결과를 기준으로 상기 대상체에 대한 1 이상의 특정 치료 요법을 선택하는 단계를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 치료는 상기 진단 및 예측 방법으로부터의 결과를 기준으로 유지된다. 특정 실시양태에서, 상기 치료 방법은 상기 진단 또는 예측 방법으로부터의 결과를 기준으로 변경된다.
특정 실시양태에서, 상기 치료 요법의 변경은 호르몬 기반의 치료 처치를 변경하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 전립선암 치료는 본 원에서 제공되는 후속 진단, 예측 또는 모니터링 방법을 실시하기 전 잠시 동안의 청구항 1∼64 중 임의의 하나의 방법의 결과를 기준으로 한 수술, 방사선, 호르몬 요법, 항체 요법, 성장 인자에 의한 요법, 시토킨 또는 화학요법 중 1 이상을 포함한다.
본 원에서 제공되는 진단 및 모니터링 방법의 특정 실시양태에서, 상기 수준 탐지 방법은 상기 생물학적 샘플의 성분을 단리하는 단계를 포함한다.
본 원에서 제공되는 진단 및 모니터링 방법의 특정 실시양태에서, 상기 수준 탐지 방법은 상기 생물학적 샘플의 성분을 라벨링하는 단계를 포함한다.
본 원에서 제공되는 진단 및 모니터링 방법의 특정 실시양태에서, 상기 수준 탐지 방법은 생물학적 샘플의 성분을 증폭시키는 단계를 포함한다.
본 원에서 제공되는 진단 및 모니터링 방법의 특정 실시양태에서, 상기 수준 탐지 방법은 생물학적 샘플의 프로브 및 성분과의 착물을 형성하는 단계를 포함한다. 특정 실시양태에서, 프로브와의 착물 형성 단계는 1 이상의 비자연적으로 발생하는 시약과의 착물을 형성하는 단계를 포함한다. 본 원에서 제공되는 진단 및 모니터링 방법의 특정 실시양태에서, 상기 수준 탐지 방법은 상기 생물학적 샘플을 가공하는 단계를 포함한다. 본 원에서 제공되는 진단 및 모니터링 방법의 특정 실시양태에서, 2 이상의 마커의 수준을 탐지하는 방법은 마커의 패널을 포함한다. 본 원에서 제공되는 진단 및 모니터링 방법의 특정 실시양태에서, 상기 수준 탐지 방법은 탐지하고자 하는 마커를 고체 표면에 부착시키는 단계를 포함한다.
본 발명은 하기 단계를 포함하는, 대상체 내 전립선암의 적극적 치료 적용을 위한 또는 이의 적극적 치료 적용에 대향하는 선택 방법을 제공하며:
(1) 전립선암을 갖는 상기 대상체로부터 수득되는 제1 샘플 내 필라민 B, LY9, 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19 및 튜불린-베타로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상의 마커의 수준을 탐지하는 단계로서, 상기 대상체는 전립선암에 대해 적극적으로 치료받지 않은 것인 단계;
(2) 상기 대상체로부터의 제2 샘플 내 필라민 B, LY9, 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19 및 튜불린-베타 3로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상의 마커의 수준을 탐지하는 단계;
(3) 상기 제1 샘플 내 필라민 B, LY9, 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19 및 튜불린-베타 3로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상의 마커의 수준을 상기 제2 샘플 내 필라민 B, LY9, 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19 및 튜불린-베타 3로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상의 마커의 수준과 비교하는 단계;
여기서 전립선암의 적극적 치료 적용을 위한 또는 이의 적극적 치료 적용에 대향하는 선택은 상기 제1 샘플 및 상기 제2 샘플 간의 1 이상의 마커의 발현 수준의 존재 또는 부재를 기준으로 한다.
특정 실시양태에서, 상기 방법은 상기 대상체로부터 수득된 제3 샘플을 수득하는 단계; 상기 제3 샘플 내 필라민 B, LY9, 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19 및 튜불린-베타 3로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상의 마커의 수준을 탐지하는 단계, 및 상기 제3 샘플 내 필라민 B, LY9, 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19 및 튜불린-베타 3로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상의 마커의 수준을 상기 제1 샘플 내 1 이상의 마커 또는 제2 샘플 내 1 이상의 마커의 수준과 비교하는 단계를 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 제1 샘플 내 필라민 B, LY9 및 케라틴 19 중 1 이상의 수준과 비교한, 상기 제2 샘플 내 필라민 B, LY9 및 케라틴 19 중 1 이상의 수준 증가는 상기 요법이 전립선암 치료에 효능이 없다는 징후이다.
특정 실시양태에서, 상기 제1 샘플 내 필라민 B, LY9 및 케라틴 19 중 1 이상의 수준과 비교한, 상기 제2 샘플 내 필라민 B, LY9 및 케라틴 19 중 1 이상의 수준 증가는 전립선암에 대한 적극적 치료의 선택에 대한 징후이다.
특정 실시양태에서, 상기 방법은 상기 제1 샘플 내 필라민 B, LY9 및 케라틴 19으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상의 마커의 수준 또는 상기 제2 샘플 내 필라민 B, LY9 및 케라틴 19으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상의 마커의 수준을 대조군 샘플 내 필라민 B, LY9 및 케라틴 19 중 1 이상의 수준과 비교하는 단계를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에, 상기 방법은 상기 제1 샘플 내 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18 및 튜불린 베타-3 중 1 이상의 수준을 탐지하는 단계; 상기 제2 샘플 내 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18 및 튜불린 베타-3 중 1 이상의 수준을 탐지하는 단계; 및 상기 제2 샘플 내 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18 및 튜불린 베타-3 중 1 이상의 수준을 상기 제1 샘플 내 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18 및 튜불린 베타-3의 수준 중 1 이상과 비교하는 단계를 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 케라틴의 하위군, 예컨대 케라틴 7, 케라틴 8 및 케라틴 15; 케라틴 7, 15 및 19; 및 케라틴 7 또는 케라틴 15의 탐지를 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 상기 제1 샘플 내 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18 및 튜불린 베타-3 중 1 이상의 수준; 또는 상기 제2 샘플 내 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18 및 튜불린 베타-3 중 1 이상의 발현 수준을 대조군 샘플 내 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18 및 튜불린 베타-3 중 1 이상의 수준과 비교하는 단계를 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 제1 샘플과 상기 제2 샘플 간의 필라민 B, LY9, 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19 및 튜불린-베타 3로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상의 마커의 발현 수준의 변화 없음은 전립선암에 대한 적극적 치료에 대향하는 선택에 대한 징후이다.
특정 실시양태에서, 상기 방법은 상기 제1 샘플 및 상기 제2 샘플 내 전립선 특이성 항원(PSA)의 수준을 탐지하는 단계를 추가로 포함하고, 이어서 바람직하게는 상기 제1 샘플 내 PSA의 수준을 상기 제2 샘플 내 PSA의 수준과 비교하는 단계를 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 제1 샘플 내 PSA의 수준과 비교한 상기 제2 샘플 내 PSA의 수준 감소와 함께, 상기 제1 샘플 내 필라민 B, LY9 및 케라틴 19 중 1 이상의 수준을 비교한 상기 제2 샘플 내 필라민 B, LY9 및 케라틴 19 중 1 이상의 수준 감소는 상기 요법이 상기 대상체 내 전립선암 치료에서 효능이 있다는 예측 수치가 단독의 단일 마커의 분석보다 크다.
특정 실시양태에서, 상기 제1 샘플 내 PSA의 수준과 비교한 상기 제2 샘플 내 PSA의 발현 수준 감소와 함께, 상기 제1 샘플 내 필라민 B, LY9 및 케라틴 19 중 1 이상의 수준을 비교한 상기 제2 샘플 내 필라민 B, LY9 및 케라틴 19 중 1 이상의 수준 감소는 전립선암에 대한 적극적 치료에 대향하는 선택에 대한 예측 수치가 단독의 단일 마커의 분석보다 크다.
임상 시험 모니터링
본 발명의 마커의 발현 수준에 대한 제제(예를 들어, 약물 화합물)의 영향은 단일 대상체의 치료를 스크리닝 또는 모니터링하는 기본 약물뿐만 아니라, 임상 시험에서도 적용될 수 있다. 예를 들어, 마커 발현에 영향을 미치는 제제의 효과는 종양학적 장애에 대해 치료를 받는 대상체의 임상 시험에서 모니터링될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 제제(예를 들어, 작동제, 길항제, 펩티트모방제(peptidomimetic), 단백질, 펩티드, 핵산, 소분자 또는 다른 약물 후보)에 의한 대상체의 치료 효과를 모니터링하는 방법으로서, (i) 상기 제제의 투여 전 대상체로부터의 투여 전 샘플을 수득하는 단계; (ⅱ) 상기 투여 전 샘플 내 본 발명의 1 이상의 선택된 마커(예를 들어, 필라민 B, LY9, 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19, 튜불린-베타 3, 선택적으로 PSA와의 조합으로)의 발현 수준을 탐지하는 단계; (ⅲ) 상기 대상체로부터 1 이상의 투여 후 샘플을 수득하는 단계; (ⅳ) 상기 투여 후 샘플 내 마커(들)의 발현 수준을 탐지하는 단계; (v) 상기 투여 전 샘플 내 상기 마커(들)의 발현 수준을 상기 투여 후 샘플 또는 샘플들 중 마커(들)의 발현 수준과 비교하는 단계; 및 (ⅵ) 상기 대상체에 대한 상기 제제의 투여를 적절히 변경하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 치료 과정 중 상기 마커 유전자(들)의 발현 증가는 비효과적인 투여량, 및 그 투여량 증가의 요망성을 나타낼 수 있다. 반대로, 상기 마커 유전자(들)의 발현 감소는 효능 있는 치료 및 투여량 변경의 불필요를 나타낸다.
키트
본 발명은 또한 질환 또는 장애, 장애의 재발, 또는 장애(예를 들어, 비정상 전립선 상태, BPH, 종양학적 장애, 예를 들어 전립선암)에 대해 치료를 받고 있는 대상체의 생존을 진단, 예측 또는 모니터링하기 위한 조성물 및 키트를 제공한다. 이러한 키트는 하기 중 하나를 포함한다: 본 발명의 마커에 특이적으로 결합하는 탐지가능한 항체, 본 발명의 마커에 특이적으로 결합하는 탐지가능한 항체, 염색을 위한 대상체 조직 샘플을 수득 및/또는 준비하기 위한 시약, 및 사용 지침서.
본 발명은 또한 생물학적 샘플 중 마커 단백질 또는 핵산의 존재를 탐지하기 위한 키트를 포괄한다. 이러한 키트는 대상체가 비정상 전립선 상태를 앓고 있는지, 또는 이를 발현시킬 수 있는 위험성이 증가됐는지를 결정하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 상기 키트는 생물학적 샘플 내 마커 단백질 또는 핵산을 탐지할 수 있는 라벨링된 화합물 또는 제제, 및 샘플(예를 들어, 상기 단백질 또는 이의 단편에 결합하는 항체, 또는 상기 단백질을 인코딩하는 DNA 또는 mRNA에 결합하는 올리고뉴클레오티드 프로브) 내 단백질 또는 mRNA의 양을 측정하는 수단을 포함할 수 있다. 키트는 또한 본 원에서 제공되는 방법들 중 임의의 방법을 실시하기 위한 상기 키트의 사용 지침 또는 이에 제공되는 교시를 기준으로 상기 키트를 사용하여 수득한 결과를 해석하기 위한 상기 키트의 사용 지침을 포함할 수 있다. 상기 키트는 또한 비정상 전립선 상태와 연관되지 않는 샘플 내 대조군 단백질, 예를 들어 조직 샘플에 대한 액틴, 상기 샘플에 존재하는 마커의 양을 표준화하기 위해 혈액 또는 혈액 유도된 샘플 중 알부민의 탐지를 위한 시약을 포함할 수 있다. 상기 키트는 또한 대조군 용도의 탐지 또는 상기 키트에 의해 수행되는 분석의 정량화를 위한 정제된 마커를 포함할 수 있다.
키트는 대상체 내 전립선암을 진단하는(또는 전립선암을 발현시키기 쉬운 대상체를 확인하는, 등) 방법에 사용하기 위한 시약의 패널을 포함하고, 상기 패널은 2 이상의 탐지 시약을 포함하고, 여기서 각각의 탐지 시약은 하나의 전립선암 특이성 단백질에 특이적이며, 여기서 상기 전립선암 특이성 단백질은 본 원에서 제공되는 전립선암 특이성 단백질 세트로부터 선택된다.
항체 기반의 키트에서, 상기 키트는, 예를 들어 하기를 포함할 수 있다: (1) 제1 마커 단백질에 결합하는(예를 들어, 고체 지지체에 결합된) 제1 항체; 및 선택적으로 (2) 상기 제1 마커 단백질 또는 상기 제1 항체에 결합하고 탐지되는 라벨에 컨쥬게이팅되는 제2의 상이한 항체. 특정 실시양태에서, 상기 키트는 (1) 제2 마커 단백질에 결합하는(예를 들어 고체 지지체에 결합되는) 제2 항체; 및 선택적으로 (2) 상기 제2 마커 단백질 또는 제2 항체에 결합하고 탐지되는 라벨에 컨쥬게이팅되는 제2의 상이한 항체를 포함한다. 상기 제1 및 제2 마커 단백질은 상이하다. 실시양태에서, 상기 제1 및 제2 마커는 본 발명의 마커, 예를 들어 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19, 튜불린-베타 3, 필라민 B, LY9 및 PSA이다. 특정 실시양태에서, 상기 제1 마커도 상기 제2 마커도 PSA가 아니다. 특정 실시양태에서, 상기 키트는 상기 제1 및 제2 마커 단백질에 결합하는 제3 항체, 및 상기 제3 마커 단백질 또는 상기 제1 및 제2 마커 단백질과 상이한 상기 제3 마커 단백질에 결합하는 항체에 결합하는 제2의 상이한 항체를 포함한다.
올리고뉴클레오티드 기반의 키트에서, 상기 키트는, 예를 들어 하기를 포함할 수 있다: (1) 올리고뉴클레오티드, 예를 들어 마커 단백질을 인코딩하는 핵산 서열에 혼성화되는 탐지가능하게 라벨링된 올리고뉴클레오티드, 또는 (2) 마커 핵산 분자를 증폭시키는 데 유용한 한 쌍의 프라이머. 특정 실시양태에서, 상기 키트는, 예를 들어 하기를 추가로 포함할 수 있다: (1) 제2 마커 단백질을 인코딩하는 핵산 서열에 혼성화되는 제2의 탐지가능한 라벨링된 올리고뉴클레오티드, 또는 (2) 상기 제2 마커 핵산 분자를 증폭시키는 데 유용한 한 쌍의 프라이머. 상기 제1 및 제2 마커는 상이하다. 실시양태에서, 상기 제1 및 제2 마커는 본 발명의 마커, 예를 들어 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19, 튜불린-베타 3, 필라민 B, LY9 및 PSA이다. 특정 실시양태에서, 상기 제1 마커도 상기 제2 마커도 PSA가 아니다. 특정 실시양태에서, 상기 키트는, 예를 들어 하기를 추가로 포함할 수 있다: (1) 올리고뉴클레오티드, 예를 들어 제3 마커 단백질을 인코딩하는 핵산 서열을 혼성화하는 제3의 탐지가능한 라벨링된 올리고뉴클레오티드, 또는 (2) 상기 제1 및 제2 마커와 상이한 제3 마커의 핵산 분자를 증폭시키는 데 유용한 프라이머의 쌍. 특정 실시양태에서, 상기 키트는 정량적 PCR 방법을 이용한 탐지가 가능한 각각의 핵산 마커에 특이적인 제3의 프라이머를 포함한다.
크로마토그래피 방법에서, 상기 키트는 크로마토그래피에 의해 본 발명의 1 이상의 마커, 예를 들어 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19, 튜불린-베타 3, 필라민 B, LY9, 및 선택적으로 PSA의 탐지 및 확인을 허용하는 라벨링된 마커를 포함하는 마커를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 크로마토그래피 방법을 위한 키트는 본 발명의 1 이상의 마커의 유도체화(derivatization)를 위한 화합물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 크로마토그래피를 위한 키트는 상기 방법의 마커를 용해시키기 위한 칼럼을 포함한다.
본 발명의 마커, 예를 들어 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19, 튜불린-베타 3, 필라민 B, LY9 및 PSA의 탐지에 특이적인 시약으로 복합 혼합체, 예를 들어 혈청, 조직 샘플 내 마커의 탐지 및 정량화가 가능하다. 특정 실시양태에서, 상기 시약은 종 특이성이다. 특정 실시양태에서, 상기 시약은 종 특이성이 아니다. 특정 실시양태에서, 상기 시약은 동형 특이성이다. 특정 실시양태에서, 상기 시약은 동형 특이성이 아니다. 특정 실시양태에서, 상기 시약은 전체 케라틴 8, 케라틴 18, 필라민 B, PSA 또는 LY9을 탐지한다.
특정 실시양태에서, 전립선암의 진단, 모니터링 또는 특징화를 위한 키트는 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19 및 튜불린-베타 3, 필라민 B 및 LY9으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상의 마커의 발현 수준 탐지에 특이적인 1 이상의 시약을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 키트는 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19 및 튜불린-베타 3, 필라민 B 및 LY9으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상의 마커의 발현 수준을 기준으로 전립선암을 진단, 모니터링 또는 특징화하기 위한 지침을 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 키트는 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19 및 튜불린-베타 3, 필라민 B 및 LY9으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상의 마커가 탐지되는 샘플 내 PSA의 수준을 탐지하는 지침을 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 키트는 PSA의 특이적 탐지를 위한 1 이상의 시약을 추가로 포함한다.
본 발명은 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19 및 튜불린-베타 3, 필라민 B 및 LY9으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상의 마커의 발현 수준을 탐지하는 데 특이적인 1 이상의 시약, 및 PSA의 발현 수준을 탐지하는 데 특이적인 1 이상의 시약을 포함하는 키트를 제공한다.
특정 실시양태에서, 상기 키트는 또한, 예를 들어 완충 제제, 보존제, 단백질 안정화제, 반응 완충제를 포함할 수 있다. 상기 키트는 탐지가능한 라벨을 탐지하는 데 필수적인 성분(예를 들어, 효소 또는 기재)을 추가로 포함할 수 있다. 상기 키트는 또한 분석되고 상기 시험 샘플과 비교될 수 있는 대조군 샘플 또는 일련의 대조군 샘플을 함유할 수 있다. 상기 대조군은 적절하게는 표적 마커의 공지된 수준을 갖는 대조군 혈청 샘플 또는 정제된 단백질 또는 핵산의 대조군 샘플일 수 있다. 상기 키트의 각각의 성분은 개별 용기 내에 동봉되어 있을 수 있으며, 다양한 용기 모두가 상기 키트를 이용하여 수행하는 분석의 결과를 해석하기 위한 지침과 함께 단일 포장 내에 존재할 수 있다.
본 발명의 키트는 본 발명의 방법을 수행하는 데 유용한 추가 성분을 선택적으로 포함할 수 있다.
패널
본 발명은 대상체 샘플 내 1 이상의 전립선 관련 마커의 탐지를 위한 시약 및 1 이상의 대조군 시약의 패널을 제공한다. 특정 실시양태에서, 상기 대조군 시약은 패널에 양성 대조군으로서 사용하기 위한 마커를 함유하는 대조군 샘플이 제공되는 생물학적 샘플 내 탐지를 위한 마커를 탐지하고, 선택적으로 상기 생물학적 샘플에 존재하는 마커의 양을 정량한다. 특정 실시양태에서, 상기 패널은 생물학적 샘플에 존재 또는 부재하여 각각 양성 또는 음성 대조군을 제공하는 것으로 알려진, 비정상 전립선 상태와 무관한 마커에 대한 탐지 시약을 포함한다. 상기 패널에는 상기 샘플에 존재하는 마커의 양을 표준화하기 위한, 비정상 전립선 상태와 무관한 샘플, 예를 들어 조직 샘플에 대한 액틴, 혈액 또는 혈액 유도된 샘플에서의 알부민의 탐지를 위한 시약이 제공될 수 있다. 상기 패널에는 대조군 용도의 탐지 또는 상기 패널에 의해 수행되는 분석의 정량화를 위한 정제된 마커가 제공될 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 상기 패널은, 바람직하게는 대조군 시약과 함께 본 발명의 2 이상(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9)의 마커의 탐지를 위한 시약을 포함한다. 상기 패널에서, 각각의 마커는 그 마커에 특이적인 시약에 의해 탐지된다. 특정 실시양태에서, 상기 패널은 PSA의 탐지를 위한 시약을 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 패널은 생물학적 샘플 및 대조 샘플의 다양한 희석액(예를 들어, 연속 희석액)의 분석을 허용하는 복제 웰(replicate well), 스팟 또는 부위를 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 상기 패널은 본 발명의 1 이상의 마커의 정량적 탐지를 가능하게 한다.
특정 실시양태에서, 상기 패널은 1 이상의 마커의 탐지를 위한 단백질 칩이다. 특정 실시양태에서, 상기 패널은 1 이상의 마커를 탐지하기 위한 ELISA 플레이트이다. 특정 실시양태에서, 상기 패널은 1 이상의 마커의 탐지용의 정량적 PCR을 위한 플레이트이다.
특정 실시양태에서, 탐지 시약의 패널이 본 발명의 1 이상의 마커 및 1 이상의 대조군 샘플에 대한 탐지 시약을 포함하는 단일 장치 상에 제공된다. 특정 실시양태에서, 탐지 시약의 패널이 본 발명의 2 이상의 마커 및 1 이상의 대조 샘플에 대한 탐지 시약을 포함하는 단일 장치 상에 제공된다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 상이한 마커의 탐지를 위한 다중 패널에 패널들 간의 결과 대조를 용이하게 하는 1 이상의 균일한 대조군 샘플이 제공된다.
스크리닝 분석
본 발명은 선택적으로 PSA와 함께 본 발명의 마커, 즉, 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19, 튜불린-베타 3, 필라민 B 또는 LY9의 발현 및/또는 활성을 조정하여 질환을 갖는 세포의 상태를 조정하는, 조정제, 즉, 후보 또는 시험 화합물 또는 제제(예를 들어, 단백질, 펩티드, 펩티드모방제, 소분자 또는 다른 약물)를 확인하기 위한 방법(또한 본 원에서 '스크리닝 분석'으로 일컬음)을 또한 제공한다. 상기 분석은 전형적으로 본 발명의 마커 및 1 이상의 분석 성분 간의 반응을 포함한다. 다른 성분은 시험 화합물 그 자체, 또는 시험 화합물과 본 발명의 마커의 자연 결합 파트너의 조합일 수 있다. 본 원에서 기술된 바와 같은 분석을 통해 확인되는 화합물은, 예를 들어 상기 질환의 조정, 예를 들어 억제, 개선, 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 선택적으로 PSA와 함께 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19, 튜불린-베타 3, 필라민 B 또는 LY9 중 1 이상의 발현 수준을 조정하기 위해 확인되는 화합물은 바람직하게는 암, 바람직하게는 전립선암의 치료, 바람직하게는 종양 세포 성장 억제, 종양 혈관생성 억제, 종양 세포 아폽토시스 유도 등에 유용한 활성에 대해서 추가로 시험된다.
본 발명의 스크리닝 분석에 사용되는 시험 화합물은 임의의 이용가능한 공급원, 예컨대 천연 및/또는 합성 화합물의 시스템적 라이브러리(systematic library)로부터 수득될 수 있다. 시험 화합물은 또한 하기를 포함하는 당업계에 알려진 조합 라이브러리 방법에서의 수많은 접근법 중 임의의 접근법에 의해 수득될 수 있다: 생물학적 라이브러리; 펩토이드 라이브러리(펩티드 작용성을 갖지만, 효소 분해에 저항성이지만 그럼에도 생물활성으로 잔존하는 신규한 비펩티트 골격을 갖는 분자의 라이브러리; 예를 들어 문헌[Zuckermann et al., 1994, J. Med. Chem. 37:2678-85] 참조); 공간적으로 언급될 수 있는 평행한 고체 상 또는 용액 상 라이브러리; 데콘볼루션(deconvolution)을 필요로 하는 합성 라이브러리 방법; '원-비드 원-컴파운드(one-bead one-compound)' 라이브러리 방법; 및 친화성 크로마토그래피 선택. 상기 생물학적 라이브러리 및 펩토이드 라이브러리 접근법은 펩티드 라이브러리에 한정되는 반면, 상기 다른 4개의 접근법은 화합물의 펩티드, 비펩티드 올리고머 또는 소분자 라이브러리에 적용가능하다(Lam, 1997, Anticancer Drug Des. 12:145)
분자 라이브러리의 합성 방법의 예는, 예를 들어 하기 문헌에서 확인할 수 있다: 문헌[DeWitt et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90:6909]; 문헌[Erb et al. (1994) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91:11422]; 문헌[Zuckermann et al. (1994). J. Med. Chem. 37:2678]; 문헌[Cho et al. (1993) Science 261:1303]; 문헌[Carrell et al. (1994) Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 33:2059]; 문헌[Carell et al. (1994) Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 33:2061]; 및 문헌[Gallop et al. (1994) J. Med. Chem. 37:1233].
화합물의 라이브러리는 용액으로(예를 들어, Houghten, 1992, Biotechniques 13:412-421), 또는 비드(Lam, 1991, Nature 354:82-84), 칩(Fodor, 1993, Nature 364:555-556), 박테리아 및/또는 종자(spore)(Ladner, USP 5,223,409), 플라스미드(Cull et al, 1992, Proc Natl Acad Sci USA 89:1865-1869) 상에 또는 파지(Scott and Smith, 1990, Science 249:386-390; Devlin, 1990, Science 249:404-406; Cwirla et al, 1990, Proc. Natl. Acad. Sci. 87:6378-6382; Felici, 1991, J. Mol. Biol. 222:301-310; Ladner, supra.) 상에 나타낼 수 있다.
본 발명의 스크리닝 방법은 세포, 예를 들어 질환 세포, 특히 전립선암 세포를 시험 화합물과 접촉시키는 단계, 및 상기 세포 내에서 선택적으로 PSA와 함께 필라민 B, LY9 또는 케라틴 19의 발현 및/또는 활성이 조정하는 상기 시험 화합물의 능력을 측정하는 단계를 포함한다. 선택적으로 PSA와 함께 필라민 B, LY9 또는 케라틴 19의 발현 및/또는 활성은 당업계에 공지된 임의의 방법, 예컨대 본 원에 기술된 방법을 이용하여 측정할 수 있다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 마커 또는 이의 생물학적으로 활성인 부위의 기재인 후보 또는 시험 화합물을 스크리닝하기 위한 분석을 제공한다. 또다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 마커 또는 이의 생물학적으로 활성인 부위에 결합하는 후보 또는 시험 화합물을 스크리닝하기 위한 분석을 제공한다. 마커에 직접 결합하는 시험 화합물의 능력 측정은, 예를 들어 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 달성될 수 있다.
본 발명은 또한 전술된 스크리닝 분석에 의해 확인되는 신규한 제제에 관한 것이다. 따라서, 적절한 동물 모델에서 본 원에서 기술되는 바와 같이 제제를 추가로 사용하는 것은 본 발명의 범위 내에 있다. 예를 들어, 본 원에서 기술되는 바와 같인 확인되는 본 발명의 마커의 발현 및/또는 활성을 조정가능한 제제는 동물 모델에 사용되어 상기 제제에 의한 치료의 효능, 독성 또는 부작용을 측정할 수 있다. 대안적으로, 본 원에서 기술되는 바와 같이 확인되는 제제는 상기 제제의 활동 메커니즘을 측정하기 위해 동물 모델에서 사용될 수 있다. 더욱이, 본 발명은 상기 기술된 바와 같은 치료를 위한 전술된 스크리닝 분석에 의해 확인되는 신규한 제제의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 한정적으로 해석되지 않아야 하는 하기 실시예에 의해 추가로 예시된다. 본 원 전반에 걸쳐 인용된 모든 인용문헌 및 공개 특허 및 특허 출원의 내용은 본 원에서 참조 인용된다.
본 발명의 예시화:
본 발명은 한정적으로 해석되지 않아야 하는 하기 실시예에 의해 추가로 예시된다. 본 원 전반에 걸쳐 인용된 모든 인용문헌, GenBank 등록 및 유전자 번호, 및 공개 특허 및 특허 출원의 내용은 본 원에서 참조 인용된다.
실시예 1 - 전립선암 마커로서의 케라틴 및 튜불린의 확인
세포외 케라틴은 상피 유도된 전립선암의 세포 증식 및 전이에 영향을 미치는 것으로 알려져 있다. 안드로겐 난치성 전립선암은 정상 조직과 비교할 때 차등 발현 케라틴 8(K8)을 나타낸다. 케라틴의 조정 및 저하는 결과적으로 반응성 산소 화학종(ROS: Reactive Oxygen Species)의 미토콘드리아 생성에 의해 중개된다. 이러한 진전에도 불구하고, 전립선암 전이 및 증식 중 케라틴 및 다른 EC 단백질을 이해하는 시스템적 접근법은 부재하다. WO2012119129(본 원에 참조 인용됨)에 개시되고 도 1에 개략적으로 도시된 의문 시스템 생물학 기반의 발견 플랫폼은 전립선암 세포의 거동에서의 미토콘드리아의 영역을 이해하는 데 새로운 역학적 통찰을 제공한다. 발견 플랫폼은 시험관 내 인간 세포 기반 모델 및 전립선암 환자로부터의 인간 혈청 샘플, 및 인공 지능(AI) 기반의 정보 모듈을 적용하는 하향 데이터 통합 및 산술 모델링을 포함하는 시스템 계층에 걸친 발견을 포함한다. 세포 모델에서, 안드로겐 감응성 LnCAP 세포계 및 전이성의 안드로겐 난치성 PC3 세포계는 미토콘드리아 기관에 관련하기 위해 유비데카레논(조효소 Q10)에 의해 처리하였다. 단백체학 시그너쳐(Proteomic signature)는 LC-MS 오비트랩(orbitrap) 기술을 이용하여 수득하였다. 전체 단백체학 시그너쳐는 AI 기반의 정보 모듈에 투입하여 인과관계 단백질 네트워크를 생성하였다(도 2). 미토콘드리아 ROS, ATP 및 카스파제 2 활성화를 특이적으로 측정하는 수중 실험 분석(Wet lab assay)은 상기 마커들의 세포내 수준 변화를 확인하였다. PC3 세포 내 유비데카레논에 의한 미토콘드리아 기관의 유도를 제어하는 다수의 새로운 단백질 인과관계 상호작용이 관찰되었다. 인과관계 단백질 지도는 LnCAP가 아닌 PC3 중 케라틴 8 및 15의 연관성을 나타냈다. 상기 케라틴 8/15 연관성은 유비데카레논에 의한 치료 시 상실되고, 케라틴 7 및 15의 직접적인 연관성이 성립되었다(도 3). 이러한 결과는 케라틴 7, 8 및 15 간의 상호작용에서의 변화가 대상체 중 전립선암 상태의 치료 반응 또는 변화를 증명하는 데 특히 유용하다. 특히, 케라틴 8 및 15은 안드로겐 난치성, 전이성 PC3 세포계 및 안드로센 감응성 LnCAP 세포계에서 차별적으로 연관되었다. 이는 케라틴 8 및 15이 전립선암 상태들을, 예를 들어 안드로겐 감응성 및 전이성, 안드로겐 난치성 전립선암을 분별하는 데 유용할 수 있었다.
전립선암과 관련한 케라틴 19 발현의 증가는 적절하게 매칭된 대조 개체군과 비교하여 전립선암을 앓고 있는 대상체로부터의 혈청 샘플의 패널을 이용함으로써 확인하였다.
따라서, 전립선암 증식 및 전이 조정에서의 미토콘드리아 역할에 대한 신규한 역학적 통찰은 신규한 화학적 시스템의 생물학 접근에 의해 수득되었다.
본 원에서 제공되는 결과는 케라틴의 조정 및 안드로겐 난치성 전립선암에서의 잠재적 인과관계 연관성이 플랫폼 기술에 의해 추론된다는 것을 증명한다. 이는 미토콘드리아 작용의 조정에 반응하는 케라틴 조절의 잠재적인 메커니즘이 플랫폼 기술에 의해 판독되었다는 것을 증명한다. 따라서, 암 생리병리학의 신규한 구동체는 환자 혈청 샘플에서 확인되었다.
실시예 2 - 전립선암 마커로서의 필라민 B의 확인
의문 시스템 생물학 기반의 발견 플랫폼을 전립선암 세포의 거동에서의 미토콘드리아 역할을 이해하기 위한 역학적 통찰을 수득하기 위해 사용하였다. WO2012119129에 자세하게 기술된 플랫폼 기술은 시험관 내 인간 세포 기반 모델 및 전립선암 환자로부터의 인간 혈청 샘플, 및 인공 지능(AI) 기반의 정보 모듈을 적용하는 하향 데이터 통합 및 산술 모델링을 포함하는 시스템 계층에 걸친 발견을 포함한다.
본 원에서 제공되는 결과는 상기 플랫폼 기술을 이용하여 추론되는, 안드로겐 난치성 전립선암에서의 필라민 B 및 LY9의 조정 및 잠재적 인과관계 연관성을 증명한다. 본 출원은 미토콘드리아 작용 조정에 반응하는 필라민 B 및 LY9 조절의 잠재적 역학이 상기 플랫폼 기법에 의해 판독되었으며, 환자 혈청 샘플 내 마커의 확인을 제공한다는 것을 증명한다.
플랫폼 방법을 이용하여, 인간 전립선암 세포 PC3(안드로겐 비감응성, 전이성) 및 LnCap(안드로겐 감응성)를 저산소증, 환원 환경 및 고혈당의 암 미소서식환경(microenvironment)에서 조효소 Q10의 존재 하에 모델링하였다. 정상 세포(인간 피부 섬유아세포(HDF) 및 SV40 변형된 인간 간 세포(THLE2))는 전술한 유사한 조건 하에서 모델링된다. 세포 단백질 및 상기 상청액에서 숨겨지 단백질의 단백체학은 LCMS에 의해 수행하였다. 데이터는 베이시언 네트워크 추론(BNI: Bayesian Network Inference) 알고리즘 REFS™에 입력하였다.
단백질 간의 인과관계 연관성은 BNI에 의해 유도하였다. 차별적이 네트워크 분석을 적용하여 정상 미소서식환경에서의 정상 세포와 비교하는 경우의 전립선암 활성의 중심을 알아내었다. 필라민 B는 LnCap 및 정상 세포에서가 아닌 PC3에서의 차별적인 중심으로서 확인되었다. 즉, 필라민 B는 안드로겐 감응성 LnCAP 세포계 및 전이성, 안드로겐 난치성 PC3 세포계 사이에서 다르다는 것이 확인되었다. 이는 필라민 B가 전립선암 상태들, 예를 들어 안드로겐 감응성 및 전이성, 안드로겐 난치성 전립선암을 분별하는 데 유용할 수 있었다는 것을 나타낸다. 상호작용 중심 가운데에 필라민 B를 위치시키는 상호작용 매트릭스가 도 4에 도시되어 있다. LY9의 필라민 B와의 상호작용이 도 5에 도시되어 있다.
실시예 3 - 인간 샘플 내 전립선암 마커로서의 필라민 B의 확인
상기 플랫폼 기술을 이용하여 전립선암 마커로서 필라민 B를 확인할 시, 정상 대상체 및 전립선암을 갖는 대상체로부터의 인간 혈청 샘플을 사용하여 전립선암 마커로서 필라민 B를 확인하였다.
특히, 인간 혈청 샘플은 인간 혈청을 공급하는 상업적 판매자로부터 수득된다. 20개의 샘플이 정상 기여자로부터 존재하고, 20개의 샘플이 전립선암으로 진단 받은 환자로부터 존재한다. 전립선암 샘플은 암의 상이한 예측 및 침략성이 보고된 환자로부터 존재한다. 상기 대상체의 임상적 특징은 하기 표에 제시하였다.
전립선암 대조군
평균 연령 61 (47∼86) 58 (45∼72)
민족
코카서스인 75% 85%
아프리카계 아메리카인 15% 10%
히스패닉인 10% 5%
종양 병기
I기 20%
Ⅱ기 35%
Ⅲ기 5%
Ⅳ기 40%
필라민 B 및 PSA에 대한 상업적으로 이용가능한 ELISA 시험을 상업적 공급원으로부터 수득하였다. 상기 분석은 제조자의 지침을 이용하여 실시하였다. 상기 분석으로부터의 결과는 도 6에 도시되어 있다. 상기 결과는 전립선암을 갖지 않는 대조군 대상체와 비교하여, 전립선암에 대한 진단을 받은 환자 내 FlnB 및 PSA의 차별적인 수준을 나타낸다.
도시되는 바와 같이, 필라민 B 및 PSA 수준은 전립선암으로 진단받은 환자로부터의 혈청 샘플에서 증가하였다. 혈청 샘플 내 PSA 및 FlnB 간의 상호관계는 0.20075이며, 이는 변수 간의 상대적으로 낮은 상호관계를 나타낸다. 이는 필라민 B 및 PSA가 상이한 대상체 내 전립선암 탐지에 유용하다는 것을 증명한다. 이러한 결과는 필라민 B가 전립선암 진단에 유용하고, 필라민 B가 PSA에 의한 전립선암 측정을 향상시키는 데 유용하다는 것을 증명한다. 추가의 샘플을 분석하여 상기 결과를 더욱 정확하게 할 수 있다.
실시예 4 - LY9을 이용한, 전립선암을 갖는 대상체의 계층화
실시예 4에서 사용된 동일한 인간 혈청 샘플을 추가로 시험하여 LY9의 존재를 탐지하였다. LY9에 대해서 상업적으로 이용가능한 ELISA 시험은 상업적인 공급원으로부터 수득하였다. 상기 분석을 제조자의 지침을 이용하여 실시하였다. 상기 분석으로부터의 결과는 도 7에 도시하였다. 상기 결과는 전립선암을 갖지 않는 대조군 대상체와 비교하여 전립선암에 대한 진단을 받은 환자에서의 LY9의 차별화된 수준을 나타낸다. 도시된 바와 같이, 전립선암을 갖는 대상체로부터의 샘플은 정상 대조군과 비교하여 LY9의 수준이 보다 높은 것으로 확인되었다. 단백질의 ng/ml로 표현되는 결과를 갖는 인간 혈청 내 필라민 B 및 LY9 둘 모두의 발현 수준의 분석으로부터의 결과는 도 8에 도시되어 있다. 추가의 샘플을 분석하여 상기 결과를 더욱 정확하게 할 수 있다.
실시예 5 - 필라민 B 수준의 분석은 단독의 PSA와 비교하여 전립선암의 탐지를 향상시킴
필라민 B의 수준은 전립선암을 갖는 대상체의 혈청에서 증가한다는 것을 증명하였으며, 상기 결과는 PSA 수준 연과과 함께 동일한 샘플에서 분석하여 단독의 상기 마커 중 어떤 것보다 필라민 B 및 PSA의 예측 수치가 우수하다는 것을 결정하였다. PSA, 필라민 B, 및 PSA와 필라민 B의 조합의 감응도 및 허위양성률(FPR)의 수용체 작용 특징(ROC: Receiver operating characteristic) 곡선 분석을 발생시켰다. 상기 곡선 및 곡선 하 면적(AUC) 수치는 도 9a 및 b에 도시되어 있다. 이러한 분석의 목적은 특정 컷오프(cut-off)에 독립적으로 상기 시험의 예측능을 측정하는 것이다. ROC 분석을 이용하는 경우, 정상 및 질환 상태 간의 완벽한 구별 및 또는 정확성을 제공하는 시험은 AUC = 1을 가질 수 있으며, 한편 임의의 확률보다 좋지 않은 분별을 제공하는 매우 불량한 시험은 AUC = 0.5를 가질 수 있다.
분석에 의해 증명되는 바와 같이, 필라민 B는 단독으로 매우 잘 그리고 가장 중요하게는 PSA에 다소 대향적으로(orthogonal to) 수행한다. PSA는 매우 높은 허위양성률, 예를 들어 약 75%를 갖는 것으로 보고된다(문헌[Gilligan, The new data on prostate cancer screening: What should we do now? Cleveland Clin. J. Med. 76: 446-448, 2009]에서 보고된 바와 같으며, 이는 본 원에서 참조 인용됨). 즉, 이는 높은 감응도 및 낮은 특이성을 가진다. 존재하는 특이적인 연구에서, FLNB에 대한 AUC는 PSA에 대한 AUC보다 낮다. 그러나, 실시예 3에서 측정된 0.20075의 상호교환 수준은 변수들 간의 상대적으로 낮은 상호관계를 나타낸다. 즉, 증가된 필라민 B 수준을 갖는 것으로 확인되는 대상체는 필수적으로 높은 PSA 수준을 갖지 않았고, 반대 또한 사실이였으며, 이는 조합의 마커들이 단독의 어떠한 마커 이외의 예측 시험을 제공할 수 있다는 것을 제시한다.
이는 ROC 분석에서 확인되었다. 도시된 바와 같이, PSA와 필라민 B의 조합은, 단독의 PSA보다 양호한 시험 분별을 나타내는 보다 높은 AUC를 갖고, 단독의 어떤 마커보다 더욱 예측적임이 확인되었다. PSA 및 필라민 B의 조합은 매우 우수하며, 본 시험의 주요 문제인 PSA 시험 특이성의 극적인 증가를 제공한다.
실시예 6 - 필라민 B, LY9 및 PSA 수준의 동반 분석은 단독의 어떠한 마커와 비교하여 전립선암 탐지를 향상시킴
필라민 B, LY9 및 PSA 각각이 전립선암을 갖는 대상체로부터의 혈청 샘플에서 모두 증가한다는 것이 증명되었으며, 상기 ROC 곡선 분석을 실시하여 상기 3개의 마커 각각을 3개의 마커 모두의 조합과 개별적으로 선형 점수 함수를 이용하여 비교하고, 필라민 B 및 LY9의 조합, 및 필라민 B 및 PSA를 상기 3개의 마커 모두의 조합에 대향하여 비선형 점수 함수를 이용하여 비교함으로써, 상기 마커들의 조합이 각각의 단일 마커보다 대상체 내 전립선암의 탐지에서 보다 효율적이였다는 것을 측정하였다. 도시된 바와 같이, 3개의 모든 마커들의 조합은 마커들 중 단독의 임의의 마커보다 더욱 예측적이었다(도 10a). LY9 존재 또는 부재 시의 PSA와 필라민 B의 조합은 LY9와 필라민 B와의 조합보다 더욱 예측적이였다(도 10b). 추가의 샘플을 분석하여 상기 결과를 더욱 정확하게 할 수 있다. 상기 AUC 결과는 하기 테이블에 요약되어 있다.
마커 AUC
LY9 0.85
FLNB 0.78
PSA 0.87
LY9 + FLNB + PSA 0.98
실시예 7 - 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19, 튜불린-베타 3을 이용한, 전립선암을 갖는 대상체의 계층화
실시예 3 및 4에서 각각 증명된 바와 같이, 필라민 B 수준 및 LY9 수준은 전립선암을 앓고 있거나 않고 있지 않은 대상체를 구별하는 데 사용될 수 있다. 또한, 실시예 6 및 7에서 증명된 바와 같이, 선택적으로 또한 LY9와 함께 필라민 B 및 PSA 둘 모두의 분석은 어떠한 단독 마커 기반의 분석보다 더욱 감응성이다.
일련의 대상체 샘플은 적절한 공급원, 예를 들어 상업적 공급원으로부터 수득되며, 여기서 상기 샘플은 전립선암, 예를 들어 침략적 전립선암, 안드로겐 감응성, 안드로겐 비감응성, 전이성의 전립선암의 상이한 병기를 갖는 대상체로부터; 또는 전립선암을 앓고 있지 않는 대상체, 예를 들어 정상 전립선을 갖는 대상체 또는 BPH를 갖는 대상체로부터 수득된다. 상기 샘플은 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19, 튜불린-베타 3 중 1 이상, 바람직하게는 케라틴 7, 케라틴 15 및 케라틴 19 중 1 이상, 임의의 추가로 필라민 B, LY9 및 PSA 중 1 이상의 탐지 수준에 대해 분석된다. 단독 또는 조합의 상기 마커의 발현 수준은 질환의 존재 또는 부재와, 및 전립선암의 중증도와 상호관련이 있다. 예를 들어, 전립선암을 앓고 있지 않는 대상체로부터의 정상 샘플과 비교한, 케라틴 19, 필라민 B, LY9 및 PSA 중 1 이상의 발현 수준의 증가는 대상체 내 전립선암의 징후이다. 케라틴 7, 8 및 15의 발현 수준은 또한 전립선암을 갖는 대상체의 계층화에 특히 유용할 수 있다.
실시예 8 - 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19, 튜불린-베타 3를 이용한 전립선암 치료의 모니터링
전립선암으로 진단 받을 시에, 대상체는 시험에 참여할 것이 권해진다. 대상체 샘플, 예를 들어 혈액이 수득된다. 주기적으로, 상기 대상체의 모니터링, 대기요법 또는 적극적 치료, 예를 들어 화학요법, 방사선 요법, 수술, 호르몬 요법 전반에 걸쳐, 새로운 대상체 샘플이 수득된다. 연구 말단에서, 모든 대상체 샘플은 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19, 튜불린-베타 3 중 1 이상, 바람직하게는 케라틴 7, 케라틴 15 및 케라틴 19 중 1 이상; 임의의 추가로 필라민 B, LY9 및 PSA 중 1 이상의 탐지 수준에 대해서 시험된다. 상기 대상체 샘플은 상기 대상체의 의료 기록과 매칭하여, 상기 마커 수준은 진단 시 전립선암 상태, 질환의 진행 속도, 대상체의 1 이상의 개입에 대한 반응 및 안드로겐 의존적 및 독립적 상태 간의 변화와 상호관련이 있다. 전립선암을 앓고 있지 않은 대상체로부터의 정상 샘플과 비교한, 케라틴 19, 필라민 B, LY9 및 PSA 중 1 이상의 발현 수준의 증가는 상기 대상체 내 전립선암의 징후이다. 케라틴 7, 8 및 15의 발현 수준은 또한 전립선암을 갖는 대상체의 진단 및 모니터링에 특히 유용할 수 있다.
실시예 9 - 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19, 튜불린-베타 3을 이용한 전립선암의 탐지 및 모니터링
이의 한계, 예컨대 단지 25∼40%인 양적 예측 수치에도 불구하고, PSA는 전립선암에 대한 유일하게 일반적으로 허용되는 바이오마커로 잔존한다. 더욱이, 전립선암은 가장 흔하게 고령의 남성에게서 저속으로 성장하는 종양이기 때문에, 상기 암의 치료는 종양 그 자체보다 상기 대상체에 더욱 해로울 수 있다. 따라서, 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19, 튜불린-베타 3 중 1 이상, 바람직하게는 케라틴 7, 케라틴 15 및 케라틴 19 중 1 이상; 및 임의의 추가로 필라민 B, LY9 및 PSA 중 1 이상에 대해서 함께하는 시험은 전립선암을 탐지 및 모니터링하는 데 이용된다. 단독 및 다양한 조합으로의 마커의 발현 수준은 전립선암 위험성(예를 들어, 증가된 연령, 가족력, 인종 등)이 높은 남성에서의 탐지, 예컨대 통상의 예방적인 스크리닝 방법에서 사용되거나, 전립선암으로 진단 받은 대상체의 치료 전 또는 중의 모니터링에서 추가의 잠재적으로 더욱 침습적인 진단 시험, 예를 들어 전립선 검사 또는 생체 검사, 디지털 직장 검사; 또는 더욱 침략적인 치료를 필요로 하는 대상체를 더욱 잘 확인하는 데 유용할 수 있다. 마커의 발현 수준 또는 이들의 다양한 조합은 또한 다른 신호 또는 증상의 변화, 예를 들어 호르몬 요법에 대한 종양의 반응 손실 전에 특정 치료 요법에 대한 양호하거나 불량한 반응을 나타낼 수 있다.
전립선암에 대한 통상의 스크리닝 방법에서, 대상체로부터의 혈청 샘플은 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19, 튜불린-베타 3 중 1 이상, 바람직하게는 케라틴 7, 케라틴 15 및 케라틴 19 중 1 이상; 및 임의의 추가로 필라민 B, LY9 및 PSA 중 1 이상의 발현 수준에 대해 시험된다. 상기 수준은 1 이상의 적절한 대조군, 예를 들어 정상 대상체, 전립선암을 갖는 대상체와 비교된다. 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19, 튜불린-베타 3 중 1 이상, 바람직하게는 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15 및 케라틴 19 중 1 이상의 비정상 수준 탐지는 상기 대상체가 전립선암 존재에 대한 추가 시험에 대해 고려되어야 한다는 것을 나타낸다. 상기 대상체 내 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19, 튜불린-베타 3 중 1 이상, 바람직하게는 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15 및 케라틴 19 중 1 이상의 수준 변화는 전립선암 상태의 변화를 개체 대조군과의 비교보다 더욱 나타낼 수 있다.
전립선암에 대해서 적극적으로 치료받지 않은(즉, 대기요법), 전립선암을 갖고 있는 대상체에 대한 치료 요법을 결정하는 데 있어서 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19, 튜불린-베타 3 중 1 이상, 바람직하게는 케라틴 7, 케라틴 15 및 케라틴 19 중 1 이상, 및 임의의 추가로 필라민 B, LY9 및 PSA 중 1 이상의 발현 수준 변화가 있는지를 측정하는 것이 규칙적 간격으로 시험될 수 있다. 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19, 튜불린-베타 3 중 1 이상, 바람직하게는 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15 및 케라틴 19 중 1 이상의 수준 조정은 상기 대상체가 상기 전립선암을 모니터링하는 추가 시험에 대해 고려되어야 하고, 더욱 적극적인 치료적 개입이 고려되어야 한다는 것을 나타낸다.
전립선암(예를 들어, 호르몬 요법, 화학요법, 방사선 요법, 수술)에 대한 치료를 거치고 있는 대상체에서, 상기 치료의 시작 전 및 상기 치료 중 및/또는 후에, 상기 치료 결과가 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19, 튜불린-베타 3 중 1 이상, 바람직하게는 케라틴 7, 케라틴 15 및 케라틴 19 중 1 이상; 및 임의의 추가로 필라민 B, LY9 및 PSA 중 1 이상의 발현 수준의 감소를 유도하는지를 측정하는 것이 시험된다. 케라틴 19, 필라민 B, LY9 또는 PSA의 수준 감소는 치료 반응을 나타낸다. 케라틴 7, 8 및 15의 발현 수준은 또한 전립선암을 갖는 대상체의 진단 및 모니터링에 특히 유용할 수 있다.
실시예 10 - 필라민 B, PSA 또는 LY9을 이용한, 전립선암을 갖는 대상체의 계층화
실시예 3 및 4에서 각각 증명된 바와 같이, 필라민 B 수준 및 LY9 수준은 전립선암을 앓고 있거나 앓고 있지 않은 대상체를 구별하는 데 이용될 수 있다. 또한, 실시예 6 및 7에서 증명된 바와 같이, 임의의 추가로 LY9와 함께 필라민 B 및 PSA 둘 모두의 분석은 단독의 어떠한 마커를 기준으로 한 분석보다 더욱 감응성이 있다.
일련의 대상체 샘플은 적절한 공급원, 예를 들어 상업적 공급원으로부터 수득되며, 여기서, 상기 샘플은 전립선암, 예컨대 침략적 전립선암, 안드로겐 감응성, 안드로겐 비감응성, 전이성 전립선암의 상이한 병기를 갖는 대상체; 또는 전립선암을 앓고 있는 대상체, 예를 들어 정상 전립선을 갖는 대상체 또는 BPH를 갖는 대상체로부터 수득하였다. 상기 샘플은 필라민 B 및 PSA의 발현 수준, 및 선택적으로 LY9, 또한 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19 및 튜불린-베타 3, 특히 케라틴 19의 수준에 대해서 분석된다. 단독으로 또는 선택적으로 다른 마커, 예를 들어 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19 및 튜불린-베타 3, 특히 케라틴 19과의 다양한 조합으로 필라민 B, LY9 및 PSA의 수준은 질환의 존재 또는 부재, 및 전립선암의 중증도와 상호관련이 있다.
실시예 11 - 필라민 B, PSA 또는 LY9을 이용한 전립선암 치료의 모니터링
전립선암으로 진단 받을 시에, 대상체는 시험에 참여할 것이 권해진다. 대상체 샘플, 예를 들어 혈액이 수득된다. 주기적으로, 상기 대상체의 모니터링, 대기요법 또는 적극적 치료, 예를 들어 화학요법, 방사선 요법, 수술, 호르몬 요법 전반에 걸쳐, 새로운 대상체 샘플이 수득된다. 연구 종료 시, 모든 대상체 샘플은 임의의 추가로 LY9, 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19 및 튜불린-베타 3 중 1 이상과의 조합으로 필라민 B, PSA의 수준에 대해 시험된다. 상기 대상체 샘플은 상기 대상체의 의료 기록과 매칭하여, 필라민 B, PSA, LY9, 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19 또는 튜불린-베타 3 수준은 적절하게는 진단 시 전립선암 상태, 질환의 진행 속도, 대상체의 1 이상의 개입에 대한 반응 및 안드로겐 의존적 및 독립적 상태 간의 변화와 상호관련이 있다.
실시예 12 - 필라민 B, PSA 또는 LY9을 이용한 전립선암의 탐지 및 모니터링
이의 한계, 예컨대 단지 25∼40%인 양적 예측 수치에도 불구하고, PSA는 전립선암에 대한 유일하게 일반적으로 허용되는 바이오마커로 잔존한다. 더욱이, 전립선암은 가장 흔하게 고령의 남성에게서 저속으로 성장하는 종양이기 때문에, 상기 암의 치료는 종양 그 자체보다 상기 대상체에 더욱 해로울 수 있다. 본 원에서 증명된 바와 같이, 전입선암을 갖는 대상체 내 필라민 B 및 PSA의 수준 증가 간에는 낮은 상호관련성이 있다. 더욱이, LY9의 수준 증가는 전립선암과 연관되어 있는 것으로 증명되어 왔다. 따라서, 전립선암 위험성(예를 들어, 증가된 연령, 가족력, 인종 등)이 증가된 남성에서의 탐지, 예컨대 통상의 예방적인 스크리닝 방법에서의 또는 전립선암으로 진단 받은 대상체의 치료 전 또는 중의 모니터링에서, 선택적으로 LY9, 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19 및 튜불린-베타 3, 특히 케라틴 19 중 1 이상과 함께 특히 필라민 B 및 PSA에 대한 시험은 추가의 잠재적으로 더욱 침습적인 진단 시험, 예를 들어 전립선 검사 또는 생체 검사, 디지털 직장 검사; 또는 더욱 침략적인 치료를 필요로 하는 대상체를 더욱 잘 확인하는 데 유용할 수 있다. 필라민 B, PSA, LY9 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19 및 튜불린-베타 3, 특히 케라틴 19의 발현 수준은 또한 다른 신호 또는 증상의 변화, 예를 들어 호르몬 요법에 대한 종양의 반응 손실 전에 특정 치료 요법에 대한 양호하거나 불량한 반응을 나타낼 수 있다.
전립선암에 대한 통상의 스크리닝 방법에서, 대상체로부터의 혈청 샘플은 필라민 B 및 PSA 둘 모두, 및 선택적으로 LY9, 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19 및 튜불린-베타 3, 특히 케라틴 19 중 1 이상의 발현 수준에 대해 시험된다. 상기 수준은 1 이상의 적절한 대조군, 예를 들어 다른 정상 대상체, 전립선암을 갖는 대상체와 비교된다. 필라민 B, PSA, LY9, 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19 및 튜불린-베타 3, 특히 케라틴 19 중 1 이상의 비정상 수준의 탐지는 상기 대상체가 전립선암 존재에 대한 추가 시험에 대해 고려되어야 한다는 것을 나타낸다. 선택적으로 상기 대상체 중 PSA와 함께 PSA, LY9, 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19, 또는 튜불린-베타 3, 특히 케라틴 19 중 1 이상과 조합한 필라민 B의 수준 변화는 상기 대상체가 전립선암 상태 변화를 개체 대조군과의 비교보다 더욱 나타낼 수 있다.
전립선암에 대해서 아직 적극적으로 치료 받지 않은(즉, 대기요법) 전립선암을 갖는 대상체에 대한 치료적 요법의 측정에서 필라민 B, PSA, LY9 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19 및 튜불린-베타 3의 발현 수준의 변화가 있는지를 측정하기 위해 규칙적인 간격으로 시험될 수 있다. 필라민 B, PSA, 케라틴 19 또는 LY9의 수준 증가는 상기 대상체가 상기 전립선암을 모니터링하는 추가 시험에 대해서 고려되어야 하고, 더욱 적극적인 치료적 개입이 고려되어야 한다는 것을 나타낸다.
전립선암 치료(예를 들어, 호르몬 요법, 화학요법, 방사선 요법, 수술)을 거치고 있는 대상체에서, 치료 시작 전 및 치료 중 및/또는 후에 상기 치료가 필라민 B, PSA, LY9, 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19 및 튜불린-베타 3 중 1 이상의 발현 수준 변화를 유도하는지를 측정하기 위해 시험된다. 필라민 B, PSA, 케라틴 19 또는 LY9의 수준 감소는 치료 반응을 나타낸다.
동등예:
당업자는 본 원에서 기술된 특정 실시양태 및 방법에 통상 이상의 시험, 많은 동등예를 사용하는 것을 인정하게 되거나 이를 확인할 수 있게 된다. 이러한 동등예는 하기 특허청구범위에 포괄되는 것으로 의도된다.
SEQUENCE LISTING <110> BERG LLC <120> USE OF MARKERS IN THE DIAGNOSIS AND TREATMENT OF PROSTATE CANCER <130> 119992-06620 <140> PCT/US2013/048373 <141> 2013-06-27 <150> 61/718,081 <151> 2012-10-24 <150> 61/718,080 <151> 2012-10-24 <150> 61/718,064 <151> 2012-10-24 <150> 61/702,523 <151> 2012-09-18 <150> 61/673,094 <151> 2012-07-18 <150> 61/672,090 <151> 2012-07-16 <150> 61/665,201 <151> 2012-06-27 <160> 45 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 520 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Ile Ala Arg Gln Gln Cys Val Arg Gly Gly Pro Arg Gly Phe Ser 1 5 10 15 Cys Gly Ser Ala Ile Val Gly Gly Gly Lys Arg Gly Ala Phe Ser Ser 20 25 30 Val Ser Met Ser Gly Gly Ala Gly Arg Cys Ser Ser Gly Gly Phe Gly 35 40 45 Ser Arg Ser Leu Tyr Asn Leu Arg Gly Asn Lys Ser Ile Ser Met Ser 50 55 60 Val Ala Gly Ser Arg Gln Gly Ala Cys Phe Gly Gly Ala Gly Gly Phe 65 70 75 80 Gly Thr Gly Gly Phe Gly Gly Gly Phe Gly Gly Ser Phe Ser Gly Lys 85 90 95 Gly Gly Pro Gly Phe Pro Val Cys Pro Ala Gly Gly Ile Gln Glu Val 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gccctggaca 1260 tcgagatcgc cacctacagg aagctgctgg agggcgagga gagccggctg gagtctggga 1320 tgcagaacat gagtattcat acgaagacca ccagcggcta tgcaggtggt ctgagctcgg 1380 cctatggggg cctcacaagc cccggcctca gctacagcct gggctccagc tttggctctg 1440 gcgcgggctc cagctccttc agccgcacca gctcctccag ggccgtggtt gtgaagaaga 1500 tcgagacacg tgatgggaag ctggtgtctg agtcctctga cgtcctgccc aagtgaacag 1560 ctgcggcagc ccctcccagc ctacccctcc tgcgctgccc cagagcctgg gaaggaggcc 1620 gctatgcagg gtagcactgg gaacaggaga cccacctgag gctcagccct agccctcagc 1680 ccacctgggg agtttactac ctggggaccc cccttgccca tgcctccagc tacaaaacaa 1740 ttcaattgct tttttttttt ggtccaaaat aaaacctcag ctagctctgc caatgtcaaa 1800 aaaaaaa 1807 <210> 7 <211> 483 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 7 Met Ser Ile Arg Val Thr Gln Lys Ser Tyr Lys Val Ser Thr Ser Gly 1 5 10 15 Pro Arg Ala Phe Ser Ser Arg Ser Tyr Thr Ser Gly Pro Gly Ser Arg 20 25 30 Ile Ser Ser Ser Ser Phe Ser Arg Val Gly Ser Ser Asn Phe Arg Gly 35 40 45 Gly Leu Gly Gly Gly Tyr Gly Gly Ala Ser Gly Met Gly Gly 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ggtaccttcc cctgccgtcg ctggaatggg tgtgggcccc 1020 gaggttgcaa gggtaggcgc gggtgtgtgt cctcgctctc tctgctccca gctcagctct 1080 ggccgcgcgc cgcaggttga acccactcct tgctgccgaa gttataattt agagatggtg 1140 gtggtaacag taattgctgt cttgtaggga gcccaactag cgtccactgt gtaccgtcag 1200 ccttctaagt tatctccgtc cctacgcatc ctgccatctg gggtgaggct agacccattt 1260 tacagataag ggggtccgga gggttaattg acctgtccaa ggtcagcaag tagggcccag 1320 ctgagaactg aaggaagtgg gcaacagtta gaaggaggct ttgttttcct ctcctctccc 1380 aaacctacac cagggtcttc ctgaaaggag ggagggaatt ggtgtctctt gctggactgg 1440 gccttctggt ctggggagga agaataagga tgaagtctcc cttgtggtct gagatagttg 1500 gaggcttccc agagggccac aaggctactg atagtgtggg ctgtgatggt aggggctgtg 1560 atgtgtgtgt gcatgtgggc gtttgtgcag agaacgtgtg tacacacata gcatgtgtgt 1620 atagcatgtg catatgcaaa gagtttgcat gtacacggaa tgtatgcaga gaatgtgtat 1680 ccacctacac gtgtgtatgg gtgtgtgtat gtgtgtgtgt gtatgtgggt gggtgggtgt 1740 gggttggggc agaggagggt tctgggtctg gatctcttcc taaggagaac cagggactgg 1800 ccctggcctg tgatttgggt 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acatgccacc acgcccggct aatttttgta ttcttagtag 2700 agatggggtt tcaccatgtt ggccaggctg gtctcgaact cttgacctca tgatatgccc 2760 gcctcggcct cccaagtgcg ggggttacag ccctgagcca ccgcgcccag cccggtcctc 2820 cttttatttt cgaatccact caggccctag ctactcccat tgtcccgacg ttccagggtt 2880 agttagcttc ccttcctctg tgctgggcct gtgggctgtt ggcagcttct tcctgttcct 2940 accacaactt gcattctatt tttttccttt ttaatgattt cttggatcat attccccaga 3000 gtgacattcc tgggttaaag ggtgtgacca catttatgac ttgtatcatt ggctgcctaa 3060 ttgctctccc gagagatctt gcaacaaaca ggttttccag cctctggaga ccacagagag 3120 ccctggcaag tgccaggact gctgtgggga taaagcagga ggcttcttcc ctaagctctt 3180 gaggctgttg tgggtaatgg tccttcatcc ttcaaggcaa agttacctcc agcttggact 3240 aaggttcata tattcactgc ttaggttgtg ttacattgtg ctgacaatga cactagcttc 3300 aatttggggg cacctactgg gtgttaagtg tgttctgttg atcaccccat tgaattttca 3360 tgctaatcat tgattgacag caactactgc cctatctcta atgatctgct tctgcaagtc 3420 acttagagag ttcagggctt aacactgtcc tgggcatgtg ttgcttagaa aatggcgcct 3480 gttaattaaa taaggtgctg tctaataatt atctcaaaag taatgccagg gctggatgcc 3540 gtggctcacg cctgtaatcc cagcacttta ggaggccaag gtgggtggat cacctgaggt 3600 caggagttcg agaccagcct ggacaacatg gtgaaaccct agctctacta aaaatacaaa 3660 aattagctgg gcatggtggt gcacacctgt agtcccagct actcgggagg ctgaggcagg 3720 agaattgctt gaacccggga ggtggaggtt gcagtgagcc gaggtctttg tgtaactgca 3780 ctccagcctg ggagagcgag actctgactc aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aagtcatgcc 3840 cgaatggttt gcacaccgaa gggacgttca aaattagggg agaacagcct ggttgtttgt 3900 ttctgtttgg ttgatcatac tcttgccatg gttagtatta ttatctttat ttaaagatgg 3960 gaaacaggag tgaagccact tgtggaggtg acccagctag ctagtaaatg gtgtctgaaa 4020 cccaggtctg cccagctgtt gaattggagc cttaactgac ttgccttcca gtttcagaga 4080 tgagtaaaat acagcttttc tctccacatc agagggtccc tgcaacacta ggtttgcaag 4140 tcttaggtgt tagggtggtg gctggatacc cacactctga acctctgacc ttggacaaaa 4200 tagggatgtc agggccttcc atgattggca ggatgaatcc tctgggctgt gatgaaggtc 4260 tcacaagttg agagtcagcc gggaattaag tgggatcagt ttgcctcttg tgttttcctc 4320 attgtgtttt ggttggttgg ttgagatttc ctactaccca atggatgatg ttttattcca 4380 tcgtcaggga aggtatcatt gaatgaatac agggttttgt atgctttgga taagaccaga 4440 cagttgtgga gtcattagaa ttgtgtacat gcctccagct ctgagatagg tggtgtttca 4500 acagctgcca gaggactctg gcttttctgc ctagaattca ctgaaagaca accctggcta 4560 ttgattcaca tttgtggttc attgtaaggt aggcccctag gcgccatcca aaagttgaaa 4620 atttccttac gtttcttgtt atgtgatggg cagttcatag tgaggactca gtgtctttaa 4680 ttccagctgt ttgccaggag ttggcagttt tatttacttg tttttccaaa aacctttctg 4740 acatggggca gtccagccag ctgggaggaa aaggggtctc tcagcccaag aatgatgatc 4800 aaggcctaga agtttgggtg gtgtgttttg ttttgggcct ttagagaaag gaattgtttc 4860 cttttcagag gatgtggtct aaccctaaag tttacttgac tgacttaaac caggccagcg 4920 ccagagcagg cagggtgcgt gttcccaaga cttcgggtca ctaggcagct tccagggtgg 4980 tgggtcactg gtccagtcag ctccttttcc ttcctctccc ttttgtgcta ctactaccaa 5040 aataatttcc aaataacctt aagttctgct ctttcttgca tgtctagcag atgccagcat 5100 gtcttttggg tagtacagag agtgcttaaa aagtagcaaa gttggccgga cgtggtggct 5160 catgcctgta atcccagcac 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tctgggccaa atcacttcca gatggtggtt gggcctctgt 6060 ggagttctcc cagcaacggc ggagccagca tgccagtcgg cagccgcctt cgttcttgga 6120 gagtctgagc taaaggaggg ctttgatttg gagccaaatt gtgtctcttg ggtcctggtt 6180 ttgtgctgtg aggcaggtac catggagtgg gctgctggct tagttgagga tggctgccct 6240 gctccttagg ggagcagata cccagggcct ggagccttta ggccctgcct ccagtagctc 6300 catggtcagg gtgccagtca ccttgcgttt tctttttctt tttttttgag atggagtctt 6360 gctctgtcgc ccaggttgga gtgcagtggc gtgatctcgg ctcactgcaa cctctgtctc 6420 ccggggtcaa gcaattctcc tgcctcagcc tcctgagtag ctgggattac aggcgtgcgc 6480 cactatgtct ggctaatttt tgtattttta gtagagatgg ggtttcacct tgttggtcag 6540 gctggtctcg aactcccaac ctcgtgatcc acctgcctcg gcctcccaaa gtgctgggat 6600 tacaggcgtg agccaccgga cccagccaac tttgctacat cagtttccag gtagcatatc 6660 ctaggcaaaa ctggatgtag cctagtgatt cagggcctcg gtctgaagct agactgtctg 6720 gattctaatc cgcactctgc ctgataccag ctgtgcaact ctagtccact gctttaacct 6780 ttctgtgcct gcttccctgt ctataaaatg caagagcaaa atagttgcta tcttagagtt 6840 gctgggagca ttatatttga 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ttcattaaac gggcacagta atccctaaat tggctcaggt 8580 tattgtataa taaacaacaa tactttcttc ttcaggagct tgagaagtga tcttgtattt 8640 ttaaggtgcc taactaactt ttcatgggaa actgagtcca tgtactggga agaaagcttt 8700 ttggggaaaa tgattagaaa accaaatggg tctctttatg actgaagtga tgaaccagca 8760 ggtgagagta ggtatagatg gtacagagga cggaattact gggtatttta atcaggccca 8820 cttagtatca caatttatta ttctattcta tttttattat tattttttga gatggagttt 8880 cgctcttgtc atccaggctg gagtgcagtg gcgctatctc agctcactgc aacctccgcc 8940 tcccgggttc aagagattct cctgcctcag cctcccaagt agctgggatt acaggcatgc 9000 gccatcacac ctggataatt tttttgcatt tttagtagag atgaggtttc tccatgttgg 9060 tcaggctggt ctcgaactcc cgatctcagg tgatccgccc gctttggcct ctcaaagtgc 9120 tgggattgca ggtgtgagcc atcgcgcctg gccagtgtca ggatttattc tgtgggaggg 9180 gaggaggaca aagaaaaata ctgagctatg tttgaagctc ctgccctcta agagccttag 9240 agcagctgac ttaaatgtgt tcctttgata aactgtagat ggttgttgta actcttctgc 9300 aaactgttta tttttaaaaa caatttgatg agattttact tatgcccatt gtttgagtac 9360 agcatttacc aaagaacaat 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cccaggttgg gggtgaccac 3960 atcaaggccc acattgccaa cccctcaggg gcctccaccg agtgctttgt cacagacaat 4020 gcggatggga cctaccaggt ggaatacaca ccctttgaga aaggtctcca tgtagtggag 4080 gtgacatatg atgacgtgcc tatcccaaac agtcccttca aggtggctgt cactgaaggc 4140 tgccagccat ctagggtgca agcccaagga cctggattga aagaggcctt taccaacaag 4200 cccaatgtct tcaccgtggt taccagaggc gcaggaattg gtgggcttgg cataactgtt 4260 gagggaccat cagagtcgaa gataaattgc agagacaaca aggatggcag ctgcagtgct 4320 gagtacattc ctttcgcacc gggggattac gatgttaata tcacatatgg aggagcccac 4380 atccccggca gccccttcag ggttcctgtg aaggatgttg tggaccccag caaggtcaag 4440 attgccggcc ccgggctggg ctcaggcgtc cgagcccgtg tcctgcagtc cttcacggtg 4500 gacagcagca aggctggcct ggctccgctg gaagtgaggg ttctgggccc acgaggcttg 4560 gtggagccag tgaacgtggt ggacaatgga gatggcacac acacagtaac ctacacccca 4620 tctcaggagg gaccttacat ggtctcagtt aaatatgctg atgaagagat tcctcgcagt 4680 cccttcaagg tcaaggtcct tcccacatat gatgccagca aagtgactgc cagtggcccc 4740 ggccttagtt cctatggtgt gcctgccagt ctacctgtgg actttgcaat tgatgcccga 4800 gatgccgggg aaggcctgct tgctgttcaa ataacggacc aagaaggaaa acccaaaaga 4860 gccattgtcc atgacaataa agatggcacg tatgctgtca cctacatccc cgacaagact 4920 gggcgctata tgattggagt cacctacggg ggtgacgaca tcccactttc tccttatcgc 4980 atccgagcca cacagacggg tgatgccagc aagtgcctgg ccacgggtcc tggaatcgcc 5040 tccactgtga aaactggcga agaagtaggc tttgtggttg atgccaagac tgccgggaag 5100 ggtaaagtga cctgcacggt tctgacccca gatggcactg aggccgaggc cgatgtcatt 5160 gagaatgaag atggaaccta tgacatcttc tacacagctg ccaagccggg cacatatgtg 5220 atctatgtgc gcttcggtgg tgttgatatt cctaacagcc ccttcactgt catggccaca 5280 gatggggaag tcacagccgt ggaggaggca ccggtgaccg aagaggccta tgtcccagtg 5340 agtgacatga acggcctggg atttaagcct tttgacctgg tcattccgtt tgctgtcagg 5400 aaaggagaaa tcactggaga ggtccacatg ccttctggga agacagccac acctgagatt 5460 gtggacaaca aggacggcac ggtcactgtt agatatgccc ccactgaggt cgggctccat 5520 gagatgcaca tcaaatacat gggcagccac atccctgaga gcccactcca gttctacgtg 5580 aactacccca acagtggaag tgtttctgca tacggtccag 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ccatcgtcac agaggatgca 5640 ggagaaggtg gtctggactt ggctattgag ggcccctcaa aagcagaaat cagctgcatt 5700 gacaataaag atgggacatg cacagtgacc tacctgccga ctctgccagg cgactacagc 5760 attctggtca agtacaatga caagcacatc cctggcagcc ccttcacagc caagatcaca 5820 gatgacagca ggcggtgctc ccaggtgaag ttgggctcag ccgctgactt cctgctcgac 5880 atcagtgaga ctgacctcag cagcctgacg gccagcatta aggccccatc tggccgagac 5940 gagccctgtc tcctgaagag gctgcccaac aaccacattg gcatctcctt catcccccgg 6000 gaagtgggcg aacatctggt cagcatcaag aaaaatggca accatgtggc caacagcccc 6060 gtgtctatca tggtggtcca gtcggagatt ggtgacgccc gccgagccaa agtctatggc 6120 cgcggcctgt cagaaggccg gactttcgag atgtctgact tcatcgtgga cacaagggat 6180 gcaggttatg gtggcatatc cttggcggtg gaaggcccca gcaaagtgga catccagacg 6240 gaggacctgg aagatggcac ctgcaaagtc tcctacttcc ctaccgtgcc tggggtttat 6300 atcgtctcca ccaaattcgc tgacgagcac gtgcctggga gcccatttac cgtgaagatc 6360 agtggggagg gaagagtcaa agagagcatc acccgcacca gtcgggcccc gtccgtggcc 6420 actgtcggga gcatttgtga cctgaacctg aaaatcccag 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ggaaaagctc ccttaaagat atttgctcag 2220 gatggggaag gccaacgcat tgacatccag atgaagaacc ggatggacgg cacatatgca 2280 tgctcataca ccccggtgaa ggccatcaag cacaccattg ctgtggtctg gggaggcgtg 2340 aacatcccgc acagccccta cagggtcaac atcgggcaag gtagccatcc tcagaaggtc 2400 aaagtgtttg ggccaggtgt ggagagaagt ggtctgaagg caaatgaacc tacacacttc 2460 acggtggact gtactgaggc tggggaaggt gatgtcagtg ttggcattaa gtgtgatgcc 2520 cgggtgttaa gtgaagatga ggaagacgtg gattttgaca ttattcacaa tgccaatgat 2580 acgttcacag tcaaatatgt gcctcctgct gctgggcgat acactatcaa agttctcttt 2640 gcatctcagg aaatccccgc cagccctttc agagtcaaag ttgacccttc ccacgatgcc 2700 agcaaagtga aggcagaagg cccagggctc agcaaagcag gtgtggaaaa tgggaaaccg 2760 acccacttca ctgtctacac caagggggct gggaaagccc cgctcaacgt gcagttcaac 2820 agccctcttc ctggcgatgc agtgaaggat ttggatatca tcgataatta tgactactct 2880 cacacggtta aatatacacc cacccaacag ggcaacatgc aggttctggt gacttacggt 2940 ggcgatccca tccctaaaag ccctttcact gtgggtgttg ctgcaccgct ggatctgagc 3000 aagataaaac tcaatgggct ggaaaacagg 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catgagatgc acatcaaata catgggcagc 5580 cacatccctg agagcccact ccagttctac gtgaactacc ccaacagtgg aagtgtttct 5640 gcatacggtc caggcctcgt gtatggagtg gccaacaaaa ctgccacctt caccatcgtc 5700 acagaggatg caggagaagg tggtctggac ttggctattg agggcccctc aaaagcagaa 5760 atcagctgca ttgacaataa agatgggaca tgcacagtga cctacctgcc gactctgcca 5820 ggcgactaca gcattctggt caagtacaat gacaagcaca tccctggcag ccccttcaca 5880 gccaagatca cagatgacag caggcggtgc tcccaggtga agttgggctc agccgctgac 5940 ttcctgctcg acatcagtga gactgacctc agcagcctga cggccagcat taaggcccca 6000 tctggccgag acgagccctg tctcctgaag aggctgccca acaaccacat tggcatctcc 6060 ttcatccccc gggaagtggg cgaacatctg gtcagcatca agaaaaatgg caaccatgtg 6120 gccaacagcc ccgtgtctat catggtggtc cagtcggaga ttggtgacgc ccgccgagcc 6180 aaagtctatg gccgcggcct gtcagaaggc cggactttcg agatgtctga cttcatcgtg 6240 gacacaaggg atgcaggtta tggtggcata tccttggcgg tggaaggccc cagcaaagtg 6300 gacatccaga cggaggacct ggaagatggc acctgcaaag tctcctactt ccctaccgtg 6360 cctggggttt atatcgtctc caccaaattc 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Leu 165 170 175 Met Cys Ser Val Lys Gly Ala Glu Lys Ser Val Leu Tyr Ser Trp Thr 180 185 190 Pro Arg Glu Pro His Ala Ser Glu Ser Asn Gly Gly Ser Ile Leu Thr 195 200 205 Val Ser Arg Thr Pro Cys Asp Pro Asp Leu Pro Tyr Ile Cys Thr Ala 210 215 220 Gln Asn Pro Val Ser Gln Arg Ser Ser Leu Pro Val His Val Gly Gln 225 230 235 240 Phe Cys Thr Asp Pro Gly Ala Ser Arg Gly Gly Thr Thr Gly Glu Thr 245 250 255 Val Val Gly Val Leu Gly Glu Pro Val Thr Leu Pro Leu Ala Leu Pro 260 265 270 Ala Cys Arg Asp Thr Glu Lys Val Val Trp Leu Phe Asn Thr Ser Ile 275 280 285 Ile Ser Lys Glu Arg Glu Glu Ala Ala Thr Ala Asp Pro Leu Ile Lys 290 295 300 Ser Arg Asp Pro Tyr Lys Asn Arg Val Trp Val Ser Ser Gln Asp Cys 305 310 315 320 Ser Leu Lys Ile Ser Gln Leu Lys Ile Glu Asp Ala Gly Pro Tyr His 325 330 335 Ala Tyr Val Cys Ser Glu Ala Ser Ser Val Thr Ser Met Thr His Val 340 345 350 Thr Leu Leu Ile Tyr Arg Arg Leu Arg Lys Pro Lys Ile Thr Trp Ser 355 360 365 Leu Arg His Ser Glu Asp Gly Ile Cys Arg Ile Ser Leu Thr Cys Ser 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580 585 590 Val Glu Ser Val Val Gly Glu Asn Thr Met Tyr Ala Gln Val Phe Asn 595 600 605 Leu Gln Gly Lys Thr Pro Val Ser Gln Lys Glu Glu Ser Ser Ala Thr 610 615 620 Ile Tyr Cys Ser Ile Arg Lys Pro Gln Val Val Pro Pro Pro Gln Gln 625 630 635 640 Asn Asp Leu Glu Ile Pro Glu Ser Pro Thr Tyr Glu Asn Phe Thr 645 650 655 <210> 37 <211> 2550 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 37 acatacacat acacatgcac acacacactc atatacacat gcagaagctg tgacacgtgc 60 ggaagctgtg gtaagtgcat cctccttcag tctcagttct gaaaatagat catcatggtg 120 gcaccaaaga gtcacacaga tgactgggct cctgggcctt tctccagtaa gccacagagg 180 agtcagctgc aaatattctc ttctgttcta cagacctctc tcctcttcct gctcatggga 240 ctaagagcct ctggaaagga ctcagcccca acagtggtgt cagggatcct agggggttcc 300 gtgactctcc ccctaaacat ctcagtagac acagagattg agaacgtcat ctggattggt 360 cccaaaaatg ctcttgcttt cgcacgtccc aaagaaaatg taaccattat ggtcaaaagc 420 tacctgggcc gactagacat caccaagtgg agttactccc tgtgcatcag caatctgact 480 ctgaatgatg caggatccta caaagcccag ataaaccaaa ggaattttga agtcaccact 540 gaggaggaat tcaccctgtt cgtctatgag cagctgcagg agccccaagt caccatgaag 600 tctgtgaagg tgtctgagaa cttctcctgt aacatcactc taatgtgctc cgtgaagggg 660 gcagagaaaa gtgttctgta cagctggacc ccaagggaac cccatgcttc tgagtccaat 720 ggaggctcca ttcttaccgt ctcccgaaca ccatgtgacc cagacctgcc atacatctgc 780 acagcccaga accccgtcag ccagagaagc tccctccctg tccatgttgg gcagttctgt 840 acagatccag gagcctccag aggaggaaca acgggggaga ctgtggtagg ggtcctggga 900 gagccagtca ccctgccact tgcactccca gcctgccggg acacagagaa ggttgtctgg 960 ttgtttaaca catccatcat tagcaaagag agggaagaag cagcaacggc agatccactc 1020 attaaatcca gggatcctta caagaacagg gtgtgggtct ccagccagga ctgctccctg 1080 aagatcagcc agctgaagat agaggacgcc ggcccctacc atgcctacgt gtgctcagag 1140 gcctccagcg tcaccagcat gacacatgtc accctgctca tctaccgcag gctgaggaag 1200 cccaaaatca cgtggagcct caggcacagt gaggatggca tctgcaggat cagcctgacc 1260 tgctccgtgg aggacggggg aaacactgtc atgtacacat ggaccccgct gcagaaggaa 1320 gctgttgtgt cccaagggga atcacacctc aatgtctcat ggagaagcag tgaaaatcac 1380 cccaacctca catgcacagc cagcaaccct gtcagcagga gttcccacca gtttctttct 1440 gagaacatct gttcaggacc tgagagaaac acaaagcttt ggattgggtt gttcctgatg 1500 gtttgccttc tgtgcgttgg gatcttcagc tggtgcattt ggaagcgaaa aggacggtgt 1560 tcagtcccag ccttctgttc cagccaagct gaggccccag cggatacacc agaacccaca 1620 gctggccaca cgctatactc tgtgctctcc caaggatatg agaagctgga cactcccctc 1680 aggcctgcca ggcaacagcc tacacccacc tcagacagca gctctgacag caacctcaca 1740 actgaggagg atgaggacag gcctgaggtg cacaagccca tcagtggaag atatgaggta 1800 tttgaccagg tcactcagga gggcgctgga catgacccag cccctgaggg ccaagcagac 1860 tatgatcccg tcactccata tgtcacggaa gttgagtctg tggttggaga gaacaccatg 1920 tatgcacaag tgttcaactt acagggaaag accccagttt ctcagaagga agagagctca 1980 gccacaatct actgctccat acggaaacct caggtggtgc caccaccaca acagaatgat 2040 cttgagattc ctgaaagtcc tacctatgaa aatttcacct gaaaggaaaa gcagctgctg 2100 cctctctcct gggaccgtgg ggttggaaag tcagctggac ctcatggggc ctggggctca 2160 cagacagaag cacctcagaa tttccttcag tgcctcagag atgcctggat gtggcccctc 2220 cccctccttc tcacccttaa ggactcccaa acccattaat agttcagaca caggctcctt 2280 cttggagcct atgggcttca gatgtctttg ccccatttgt cacctcgcac acttatagcg 2340 tttcctcctc gaaattctac caagactggt caaatgttgc tgaggggcct ggaccagctg 2400 tcctttacac caccttctca acactgctga aaagaaccca agagaattgt cacacatgac 2460 acaagatgta cataatatca tgctcactgc agtgttattt aaaataaaag gcaggaaata 2520 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2550 <210> 38 <211> 238 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 38 Met Trp Val Pro Val Val Phe Leu Thr Leu Ser Val Thr Trp Ile Gly 1 5 10 15 Ala Ala Pro Leu Ile Leu Ser Arg Ile Val Gly Gly Trp Glu Cys Glu 20 25 30 Lys His Ser Gln Pro Trp Gln Val Leu Val Ala Ser Arg Gly Arg Ala 35 40 45 Val Cys Gly Gly Val Leu Val His Pro Gln Trp Val Leu Thr Ala Ala 50 55 60 His Cys Ile Arg Asn Lys Ser Val Ile Leu Leu Gly Arg His Ser Leu 65 70 75 80 Phe His Pro Glu Asp Thr Gly Gln Val Phe Gln Val Ser His Ser Phe 85 90 95 Pro His Pro Leu Tyr Asp Met Ser Leu Leu Lys Asn Arg Phe Leu Arg 100 105 110 Pro Gly Asp Asp Ser Ser His Asp Leu Met Leu Leu Arg Leu Ser Glu 115 120 125 Pro Ala Glu Leu Thr Asp Ala Val Lys Val Met Asp Leu Pro Thr Gln 130 135 140 Glu Pro Ala Leu Gly Thr Thr Cys Tyr Ala Ser Gly Trp Gly Ser Ile 145 150 155 160 Glu Pro Glu Glu Phe Leu Thr Pro Lys Lys Leu Gln Cys Val Asp Leu 165 170 175 His Val Ile Ser Asn Asp Val Cys Ala Gln Val His Pro Gln Lys Val 180 185 190 Thr Lys Phe Met Leu Cys Ala Gly Arg Trp Thr Gly Gly Lys Ser Thr 195 200 205 Cys Ser Trp Val Ile Leu Ile Thr Glu Leu Thr Met Pro Ala Leu Pro 210 215 220 Met Val Leu His Gly Ser Leu Val Pro Trp Arg Gly Gly Val 225 230 235 <210> 39 <211> 1906 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 39 agccccaagc ttaccacctg cacccggaga gctgtgtcac catgtgggtc ccggttgtct 60 tcctcaccct gtccgtgacg tggattggtg ctgcacccct catcctgtct cggattgtgg 120 gaggctggga gtgcgagaag cattcccaac cctggcaggt gcttgtggcc tctcgtggca 180 gggcagtctg cggcggtgtt ctggtgcacc cccagtgggt cctcacagct gcccactgca 240 tcaggaacaa aagcgtgatc ttgctgggtc ggcacagcct gtttcatcct gaagacacag 300 gccaggtatt tcaggtcagc cacagcttcc cacacccgct ctacgatatg agcctcctga 360 agaatcgatt cctcaggcca ggtgatgact ccagccacga cctcatgctg ctccgcctgt 420 cagagcctgc cgagctcacg gatgctgtga aggtcatgga cctgcccacc caggagccag 480 cactggggac cacctgctac gcctcaggct ggggcagcat tgaaccagag gagttcttga 540 ccccaaagaa acttcagtgt gtggacctcc atgttatttc caatgacgtg tgtgcgcaag 600 ttcaccctca gaaggtgacc aagttcatgc tgtgtgctgg acgctggaca gggggcaaaa 660 gcacctgctc gtgggtcatt ctgatcaccg aactgaccat gccagccctg ccgatggtcc 720 tccatggctc cctagtgccc tggagaggag gtgtctagtc agagagtagt cctggaaggt 780 ggcctctgtg aggagccacg gggacagcat cctgcagatg gtcctggccc ttgtcccacc 840 gacctgtcta caaggactgt cctcgtggac cctcccctct gcacaggagc tggaccctga 900 agtcccttcc ccaccggcca ggactggagc ccctacccct ctgttggaat ccctgcccac 960 cttcttctgg aagtcggctc tggagacatt tctctcttct tccaaagctg ggaactgcta 1020 tctgttatct gcctgtccag gtctgaaaga taggattgcc caggcagaaa ctgggactga 1080 cctatctcac tctctccctg cttttaccct tagggtgatt ctgggggccc acttgtctgt 1140 aatggtgtgc ttcaaggtat cacgtcatgg ggcagtgaac catgtgccct gcccgaaagg 1200 ccttccctgt acaccaaggt ggtgcattac cggaagtgga tcaaggacac catcgtggcc 1260 aacccctgag cacccctatc aaccccctat tgtagtaaac ttggaacctt ggaaatgacc 1320 aggccaagac tcaagcctcc ccagttctac tgacctttgt ccttaggtgt gaggtccagg 1380 gttgctagga aaagaaatca gcagacacag gtgtagacca gagtgtttct taaatggtgt 1440 aattttgtcc tctctgtgtc ctggggaata ctggccatgc ctggagacat atcactcaat 1500 ttctctgagg acacagatag gatggggtgt ctgtgttatt tgtggggtac agagatgaaa 1560 gaggggtggg atccacactg agagagtgga gagtgacatg tgctggacac tgtccatgaa 1620 gcactgagca gaagctggag gcacaacgca ccagacactc acagcaagga tggagctgaa 1680 aacataaccc actctgtcct ggaggcactg ggaagcctag agaaggctgt gagccaagga 1740 gggagggtct tcctttggca tgggatgggg atgaagtaag gagagggact ggaccccctg 1800 gaagctgatt cactatgggg ggaggtgtat tgaagtcctc cagacaaccc tcagatttga 1860 tgatttccta gtagaactca cagaaataaa gagctgttat actgtg 1906 <210> 40 <211> 218 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 40 Met Trp Val Pro Val Val Phe Leu Thr Leu Ser Val Thr Trp Ile Gly 1 5 10 15 Ala Ala Pro Leu Ile Leu Ser Arg Ile Val Gly Gly Trp Glu Cys Glu 20 25 30 Lys His Ser Gln Pro Trp Gln Val Leu Val Ala Ser Arg Gly Arg Ala 35 40 45 Val Cys Gly Gly Val Leu Val His Pro Gln Trp Val Leu Thr Ala Ala 50 55 60 His Cys Ile Arg Lys Pro Gly Asp Asp Ser Ser His Asp Leu Met Leu 65 70 75 80 Leu Arg Leu Ser Glu Pro Ala Glu Leu Thr Asp Ala Val Lys Val Met 85 90 95 Asp Leu Pro Thr Gln Glu Pro Ala Leu Gly Thr Thr Cys Tyr Ala Ser 100 105 110 Gly Trp Gly Ser Ile Glu Pro Glu Glu Phe Leu Thr Pro Lys Lys Leu 115 120 125 Gln Cys Val Asp Leu His Val Ile Ser Asn Asp Val Cys Ala Gln Val 130 135 140 His Pro Gln Lys Val Thr Lys Phe Met Leu Cys Ala Gly Arg Trp Thr 145 150 155 160 Gly Gly Lys Ser Thr Cys Ser Gly Asp Ser Gly Gly Pro Leu Val Cys 165 170 175 Asn Gly Val Leu Gln Gly Ile Thr Ser Trp Gly Ser Glu Pro Cys Ala 180 185 190 Leu Pro Glu Arg Pro Ser Leu Tyr Thr Lys Val Val His Tyr Arg Lys 195 200 205 Trp Ile Lys Asp Thr Ile Val Ala Asn Pro 210 215 <210> 41 <211> 1335 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 41 agccccaagc ttaccacctg cacccggaga gctgtgtcac catgtgggtc ccggttgtct 60 tcctcaccct gtccgtgacg tggattggtg ctgcacccct catcctgtct cggattgtgg 120 gaggctggga gtgcgagaag cattcccaac cctggcaggt gcttgtggcc tctcgtggca 180 gggcagtctg cggcggtgtt ctggtgcacc cccagtgggt cctcacagct gcccactgca 240 tcaggaagcc aggtgatgac tccagccacg acctcatgct gctccgcctg tcagagcctg 300 ccgagctcac ggatgctgtg aaggtcatgg acctgcccac ccaggagcca gcactgggga 360 ccacctgcta cgcctcaggc tggggcagca ttgaaccaga ggagttcttg accccaaaga 420 aacttcagtg tgtggacctc catgttattt ccaatgacgt gtgtgcgcaa gttcaccctc 480 agaaggtgac caagttcatg ctgtgtgctg gacgctggac agggggcaaa agcacctgct 540 cgggtgattc tgggggccca cttgtctgta atggtgtgct tcaaggtatc acgtcatggg 600 gcagtgaacc atgtgccctg cccgaaaggc cttccctgta caccaaggtg gtgcattacc 660 ggaagtggat caaggacacc atcgtggcca acccctgagc acccctatca accccctatt 720 gtagtaaact tggaaccttg gaaatgacca ggccaagact caagcctccc cagttctact 780 gacctttgtc cttaggtgtg aggtccaggg ttgctaggaa aagaaatcag cagacacagg 840 tgtagaccag agtgtttctt aaatggtgta attttgtcct ctctgtgtcc tggggaatac 900 tggccatgcc tggagacata tcactcaatt tctctgagga cacagatagg atggggtgtc 960 tgtgttattt gtggggtaca gagatgaaag aggggtggga tccacactga gagagtggag 1020 agtgacatgt gctggacact gtccatgaag cactgagcag aagctggagg cacaacgcac 1080 cagacactca cagcaaggat ggagctgaaa acataaccca ctctgtcctg gaggcactgg 1140 gaagcctaga gaaggctgtg agccaaggag ggagggtctt cctttggcat gggatgggga 1200 tgaagtaagg agagggactg gaccccctgg aagctgattc actatggggg gaggtgtatt 1260 gaagtcctcc agacaaccct cagatttgat gatttcctag tagaactcac agaaataaag 1320 agctgttata ctgtg 1335 <210> 42 <211> 69 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 42 Met Trp Val Pro Val Val Phe Leu Thr Leu Ser Val Thr Trp Ile Gly 1 5 10 15 Ala Ala Pro Leu Ile Leu Ser Arg Ile Val Gly Gly Trp Glu Cys Glu 20 25 30 Lys His Ser Gln Pro Trp Gln Val Leu Val Ala Ser Arg Gly Arg Ala 35 40 45 Val Cys Gly Gly Val Leu Val His Pro Gln Trp Val Leu Thr Ala Ala 50 55 60 His Cys Ile Arg Lys 65 <210> 43 <211> 555 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 43 agccccaagc ttaccacctg cacccggaga gctgtgtcac catgtgggtc ccggttgtct 60 tcctcaccct gtccgtgacg tggattggtg ctgcacccct catcctgtct cggattgtgg 120 gaggctggga gtgcgagaag cattcccaac cctggcaggt gcttgtggcc tctcgtggca 180 gggcagtctg cggcggtgtt ctggtgcacc cccagtgggt cctcacagct gcccactgca 240 tcaggaagtg agtaggggcc tggggtctgg ggagcaggtg tctgtgtccc agaggaataa 300 cagctgggca ttttccccag gataacctct aaggccagcc ttgggactgg gggagagagg 360 gaaagttctg gttcaggtca catggggagg cagggttggg gctggaccac cctccccatg 420 gctgcctggg tctccatctg tgttcctcta tgtctctttg tgtcgctttc attatgtctc 480 ttggtaactg gcttcggttg tgtctctccg tgtgactatt ttgttctctc tctccctctc 540 ttctctgtct tcagt 555 <210> 44 <211> 261 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 44 Met Trp Val Pro Val Val Phe Leu Thr Leu Ser Val Thr Trp Ile Gly 1 5 10 15 Ala Ala Pro Leu Ile Leu Ser Arg Ile Val Gly Gly Trp Glu Cys Glu 20 25 30 Lys His Ser Gln Pro Trp Gln Val Leu Val Ala Ser Arg Gly Arg Ala 35 40 45 Val Cys Gly Gly Val Leu Val His Pro Gln Trp Val Leu Thr Ala Ala 50 55 60 His Cys Ile Arg Asn Lys Ser Val Ile Leu Leu Gly Arg His Ser Leu 65 70 75 80 Phe His Pro Glu Asp Thr Gly Gln Val Phe Gln Val Ser His Ser Phe 85 90 95 Pro His Pro Leu Tyr Asp Met Ser Leu Leu Lys Asn Arg Phe Leu Arg 100 105 110 Pro Gly Asp Asp Ser Ser His Asp Leu Met Leu Leu Arg Leu Ser Glu 115 120 125 Pro Ala Glu Leu Thr Asp Ala Val Lys Val Met Asp Leu Pro Thr Gln 130 135 140 Glu Pro Ala Leu Gly Thr Thr Cys Tyr Ala Ser Gly Trp Gly Ser Ile 145 150 155 160 Glu Pro Glu Glu Phe Leu Thr Pro Lys Lys Leu Gln Cys Val Asp Leu 165 170 175 His Val Ile Ser Asn Asp Val Cys Ala Gln Val His Pro Gln Lys Val 180 185 190 Thr Lys Phe Met Leu Cys Ala Gly Arg Trp Thr Gly Gly Lys Ser Thr 195 200 205 Cys Ser Gly Asp Ser Gly Gly Pro Leu Val Cys Asn Gly Val Leu Gln 210 215 220 Gly Ile Thr Ser Trp Gly Ser Glu Pro Cys Ala Leu Pro Glu Arg Pro 225 230 235 240 Ser Leu Tyr Thr Lys Val Val His Tyr Arg Lys Trp Ile Lys Asp Thr 245 250 255 Ile Val Ala Asn Pro 260 <210> 45 <211> 1464 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 45 agccccaagc ttaccacctg cacccggaga gctgtgtcac catgtgggtc ccggttgtct 60 tcctcaccct gtccgtgacg tggattggtg ctgcacccct catcctgtct cggattgtgg 120 gaggctggga gtgcgagaag cattcccaac cctggcaggt gcttgtggcc tctcgtggca 180 gggcagtctg cggcggtgtt ctggtgcacc cccagtgggt cctcacagct gcccactgca 240 tcaggaacaa aagcgtgatc ttgctgggtc ggcacagcct gtttcatcct gaagacacag 300 gccaggtatt tcaggtcagc cacagcttcc cacacccgct ctacgatatg agcctcctga 360 agaatcgatt cctcaggcca ggtgatgact ccagccacga cctcatgctg ctccgcctgt 420 cagagcctgc cgagctcacg gatgctgtga aggtcatgga cctgcccacc caggagccag 480 cactggggac cacctgctac gcctcaggct ggggcagcat tgaaccagag gagttcttga 540 ccccaaagaa acttcagtgt gtggacctcc atgttatttc caatgacgtg tgtgcgcaag 600 ttcaccctca gaaggtgacc aagttcatgc tgtgtgctgg acgctggaca gggggcaaaa 660 gcacctgctc gggtgattct gggggcccac ttgtctgtaa tggtgtgctt caaggtatca 720 cgtcatgggg cagtgaacca tgtgccctgc ccgaaaggcc ttccctgtac accaaggtgg 780 tgcattaccg gaagtggatc aaggacacca tcgtggccaa cccctgagca cccctatcaa 840 ccccctattg tagtaaactt ggaaccttgg aaatgaccag gccaagactc aagcctcccc 900 agttctactg acctttgtcc ttaggtgtga ggtccagggt tgctaggaaa agaaatcagc 960 agacacaggt gtagaccaga gtgtttctta aatggtgtaa ttttgtcctc tctgtgtcct 1020 ggggaatact ggccatgcct ggagacatat cactcaattt ctctgaggac acagatagga 1080 tggggtgtct gtgttatttg tggggtacag agatgaaaga ggggtgggat ccacactgag 1140 agagtggaga gtgacatgtg ctggacactg tccatgaagc actgagcaga agctggaggc 1200 acaacgcacc agacactcac agcaaggatg gagctgaaaa cataacccac tctgtcctgg 1260 aggcactggg aagcctagag aaggctgtga gccaaggagg gagggtcttc ctttggcatg 1320 ggatggggat gaagtaagga gagggactgg accccctgga agctgattca ctatgggggg 1380 aggtgtattg aagtcctcca gacaaccctc agatttgatg atttcctagt agaactcaca 1440 gaaataaaga gctgttatac tgtg 1464

Claims (89)

  1. 대상체에서의 비정상 전립선 상태를 진단하는 방법으로서,
    (1) 상기 대상체로부터의 생물학적 샘플 내 필라민 B, LY9, 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19 및 튜불린-베타 3로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상의 전립선암 관련 마커의 수준을 측정하는 단계; 및
    (2) 상기 생물학적 샘플 내 1 이상의 전립선암 관련 마커의 수준을 정상 대조군 샘플 내 1 이상의 전립선암 관련 마커의 수준과 비교하는 단계로서, 상기 정상 대조군 샘플과 비교한 상기 생물학적 샘플 내 1 이상의 전립선암 관련 마커의 변경된 수준은 상기 대상체에서의 비정상 전립선 상태를 나타내는 것인 단계
    를 포함하는 방법
  2. 제1항에 있어서, 상기 1 이상의 전립선암 관련 마커는 필라민 B, LY9 및 케라틴 19으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 정상 대조군 샘플과 비교한 상기 생물학적 샘플 내 필라민 B, LY9 및 케라틴 19으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상의 전립선암 관련 마커의 증가된 수준은 상기 대상체에서의 비정상 전립선 상태를 나타내는 것인 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 정상 대조군 샘플과 비교한 상기 생물학적 샘플 내 필라민 B, LY9 및 케라틴 19으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상의 전립선암 관련 마커 각각의 탐지된 수준의 증가 없음은 상기 대상체에서의 정상 전립선 상태를 나타내는 것인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생물학적 샘플 내 전립선 특이성 항원(PSA)의 수준을 탐지하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 생물학적 샘플 내 PSA의 수준을 정상 대조군 샘플 내 PSA의 수준과 비교하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 정상 대조군 샘플 내 PSA의 수준과 비교한 상기 생물학적 샘플 내 PSA의 수준 증가와 함께, 상기 정상 대조군 샘플과 비교한 상기 생물학적 샘플 내 필라민 B, LY9 및 케라틴 19으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상의 전립선암 관련 마커의 수준 증가는 상기 대상체에서의 비정상 전립선 상태를 나타내는 것인 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 정상 대조군 샘플 내 PSA의 수준과 비교한 상기 생물학적 샘플 내 PSA의 감소되거나 정상인 수준과 함께, 상기 정상 대조군 샘플과 비교한 상기 생물학적 샘플 내 필라민 B, LY9 및 케라틴 19으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상의 전립선암 관련 마커 각각의 탐지된 발현 수준의 증가 없음은 상기 대상체에서의 정상 전립선 상태를 나타내는 것인 방법.
  9. 제2항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 필라민 B, LY9 및 케라틴 19으로 구성된 군으로부터 선택되는 상기 1 이상의 전립선암 마커는 필라민 B; LY9; 케라틴 19; 필라민 B 및 LY9; 필라민 B 및 케라틴 19; LY9 및 케라틴 19; 또는 필라민 B, LY9 및 케라틴 19인 것인 방법.
  10. 제1항 내지 제3항, 제5항 내지 제7항 및 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비정상 전립선 상태는 전립선암인 것인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 전립선암은 안드로겐 의존성 전립선암인 것인 방법.
  12. 제10항에 있어서, 상기 전립선암은 안드로겐 독립성 전립선암인 것인 방법.
  13. 제10항에 있어서, 상기 전립선암은 침략적 전립선암인 것인 방법.
  14. 제10항에 있어서, 상기 전립선암은 비침략적 전립선암인 것인 방법.
  15. 제1항 내지 제3항, 제5항 내지 제7항 및 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비정상 전립선 상태는 양성 전립선 비대증인 것인 방법.
  16. 전립선암을 발현시킬 위험성이 증가된 대상체를 확인하는 방법으로서,
    (1) 상기 대상체로부터의 생물학적 샘플 내 필라민 B, LY9, 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19 및 튜불린-베타 3로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상의 전립선암 관련 마커의 수준을 측정하는 단계; 및
    (2) 상기 생물학적 샘플 내 1 이상의 전립선암 관련 마커의 수준을 정상 대조군 샘플 내 1 이상의 전립선암 관련 마커의 수준과 비교하는 단계로서, 상기 정상 대조군 샘플과 비교한 상기 생물학적 샘플 내 1 이상의 전립선암 관련 마커의 변경된 수준은 상기 대상체에서 전립선암을 발현시킬 증가된 위험성 나타내는 것인 단계
    를 포함하는 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 1 이상의 전립선암 관련 마커는 필라민 B, LY9 및 케라틴 19으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, 상기 정상 대조군 샘플과 비교한 상기 생물학적 샘플 내 필라민 B, LY9 및 케라틴 19으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상의 전립선암 관련 마커의 증가된 수준은 상기 대상체에서 전립선암을 발현시킬 증가된 위험성을 나타내는 것인 방법.
  19. 제16항 또는 제17항에 있어서, 상기 정상 대조군 샘플과 비교한 상기 생물학적 샘플 내 필라민 B, LY9 및 케라틴 19으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상의 전립선암 관련 마커 각각의 탐지된 수준의 증가 없음은 상기 대상체에서 전립선암을 발현시킬 증가된 위험성이 없음을 나타내는 것인 방법.
  20. 제16항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생물학적 샘플 내 전립선 특이성 항원(PSA)의 수준을 탐지하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 생물학적 샘플 내 PSA의 수준을 정상 대조군 샘플 내 PSA의 수준과 비교하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 정상 대조군 샘플 내 PSA의 수준과 비교한 상기 생물학적 샘플 내 PSA의 수준 증가와 함께, 상기 정상 대조군 샘플과 비교한 상기 생물학적 샘플 내 필라민 B, LY9 및 케라틴 19으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상의 전립선암 관련 마커의 수준 증가는 상기 대상체에서 전립선암을 발현시킬 증가된 위험성을 나타내는 것인 방법.
  23. 제21항에 있어서, 상기 정상 대조군 샘플 내 PSA의 수준과 비교한 상기 생물학적 샘플 내 PSA의 감소된 또는 정상 수준과 함께, 상기 정상 대조군 샘플과 비교한 상기 생물학적 샘플 내 필라민 B, LY9 및 케라틴 19으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상의 전립선암 관련 마커 각각의 탐지된 발현 수준의 증가 없음은 상기 대상체에서 전립선암을 발현시킬 증가된 위험성이 없음을 나타내는 것인 방법.
  24. 제17항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 필라민 B, LY9 및 케라틴 19으로 구성된 군으로부터 선택되는 상기 1 이상의 전립선암 관련 마커는 필라민 B; LY9; 케라틴 19; 필라민 B 및 LY9; 필라민 B 및 케라틴 19; LY9 및 케라틴 19; 또는 필라민 B, LY9 및 케라틴 19인 것인 방법.
  25. 제1항 또는 제16항에 있어서, 상기 1 이상의 전립선암 관련 마커는 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18 및 튜불린 베타-3로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  26. 제1항 또는 제16항에 있어서, 상기 1 이상의 전립선암 관련 마커는 케라틴 7, 케라틴 8 및 케라틴 15으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  27. 제1항 또는 제16항에 있어서, 상기 1 이상의 전립선암 관련 마커는 케라틴 7 및 케라틴 15으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  28. 제25항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생물학적 샘플 내 전립선 특이성 항원(PSA)의 수준을 탐지하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  29. 제28항에 있어서, 상기 생물학적 샘플 내 PSA의 수준을 정상 대조군 샘플 내 PSA의 수준과 비교하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생물학적 샘플 내 1 이상의 전립선암 관련 마커의 수준을, 상기 생물학적 샘플보다 이른 시점에서 동일한 대상체로부터 수득되는 샘플, 양성 전립선 비대증(BPH)을 갖는 대상체로부터의 샘플, 비전이성 전립선암을 갖는 대상체로부터의 샘플, 전이성 전립선암을 갖는 대상체로부터의 샘플, 안드로겐 감응성 전립선암을 갖는 대상체로부터의 샘플, 안드로겐 비감응성 전립선암을 갖는 대상체로부터의 샘플, 침략적 전립선암을 갖는 대상체로부터의 샘플 및 비침략적 전립선암을 갖는 대상체로부터의 샘플로 구성된 군으로부터 선택되는 대조군 샘플 내 1 이상의 전립선암 관련 마커의 수준과 비교하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  31. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 정상 전립선 및 전립선암, 양성 전립선 비대증 및 전립선암, 양성 전립선 비대증 및 정상 전립선, 안드로겐 의존성 및 안드로겐 독립성 전립선암, 침략적 전립선암 및 비침략적 전립선암, 및 전이성 전립선암 및 비전이성 전립선암으로 구성된 군으로부터 선택되는 2개의 전립선암 상태를 구별하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  32. 제1항 내지 제3항, 제5항 내지 제7항 및 제9항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 정상 전립선, 전립선암, 양성 전립선 비대증, 안드로겐 의존성 전립선암, 안드로겐 독립성 전립선암, 침략적 전립선암, 비침략적 전립선암, 전이성 전립선암 및 비전이성 전립선암 중 임의의 2 이상을 구별하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  33. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에서의 전립선 종양의 크기를 탐지하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체로부터 샘플을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  35. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 전립선암을 갖거나 갖는 것으로 의심되는 환자를 선택하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  36. 제1항 내지 제3항, 제5항 내지 제7항 및 제9항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1 이상의 전립선암 마커의 수준을 기준으로 상기 대상체에 대한 치료 요법을 선택하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  37. 제1항 내지 제3항, 제5항 내지 제7항 및 제9항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 수술, 방사선, 호르몬 요법, 항체 요법, 성장 인자 요법, 시토킨 요법 및 화학요법으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상의 치료를 포함하는 치료 요법으로 상기 대상체를 치료하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  38. 대상체에서의 전립선암을 모니터링하는 방법으로서,
    (1) 전립선암을 갖는 대상체로부터 제1 시기에 수득되는 제1 생물학적 샘플 내 필라민 B, LY9, 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19 및 튜불린-베타 3로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상의 전립선암 관련 마커의 수준을 측정하는 단계;
    (2) 상기 제1 시간 이후의 제2 시간에서 상기 대상체로부터 수득되는 제2 생물학적 샘플 내 1 이상의 전립선암 관련 마커의 발현 수준을 측정하는 단계; 및
    (3) 상기 제2 샘플 내 1 이상의 전립선암 관련 마커의 수준을 상기 제1 샘플 내 1 이상의 전립선암 관련 마커의 수준과 비교하는 단계로서, 상기 제1 샘플과 비교한 상기 제2 샘플 내 1 이상의 전립선암 관련 마커의 수준 변화는 상기 대상체에서의 전립선암 상태 변화를 나타내는 것인 단계
    를 포함하는 방법.
  39. 제38항에 있어서, 상기 대상체는 상기 제2 샘플을 수득하기 전에 전립선암에 대해서 적극적으로 치료받는 것인 방법.
  40. 제38항에 있어서, 상기 대상체는 상기 제2 샘플을 수득하기 전에 전립선암에 대해서 적극적으로 치료받지 않는 것인 방법.
  41. 제38항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1 이상의 전립선암 관련 마커는 필라민 B, LY9 및 케라틴 19로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  42. 제38항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 생물학적 샘플과 비교한 상기 제2 생물학적 샘플 내 필라민 B, LY9 및 케라틴 19으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상의 전립선암 관련 마커의 증가된 수준은 상기 대상체에서의 전립선암 진행을 나타내는 것인 방법.
  43. 제38항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 생물학적 샘플과 비교한 상기 제2 생물학적 샘플 내 필라민 B, LY9 및 케라틴 19으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상의 전립선암 관련 마커 각각의 탐지된 발현 수준의 증가 없음은 상기 대상체에서의 전립선암의 진행 없음을 나타내는 것인 방법.
  44. 제38항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 생물학적 샘플 및 상기 제2 생물학적 샘플 내 전립선 특이성 항원(PSA)의 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  45. 제44항에 있어서, 상기 제2 생물학적 샘플 내 PSA의 수준을 상기 제1 생물학적 샘플 내 PSA의 수준과 비교하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  46. 제45항에 있어서, 상기 제1 생물학적 샘플 내 PSA의 수준과 비교한 상기 제2 생물학적 샘플 내 PSA의 수준 증가와 함께, 상기 제1 생물학적 샘플 내 1 이상의 전립선암 관련 마커의 수준과 비교한 상기 제2 생물학적 샘플 내 필라민 B, LY9 및 케라틴 19으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상의 전립선암 관련 마커의 증가된 수준은 상기 대상체에서의 전립선암 진행을 나타내는 것인 방법.
  47. 제45항에 있어서, 상기 제1 생물학적 샘플 내 PSA의 수준과 비교한 상기 제2 생물학적 샘플 내 PSA의 감소된 또는 동일한 수준과 함께, 상기 제1 생물학적 샘플 내 1 이상의 전립선암 관련 마커의 수준과 비교한 상기 제2 생물학적 샘플 내 필라민 B, LY9 및 케라틴 19으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상의 전립선암 관련 마커 각각의 탐지된 발현 수준의 증가 없음은 상기 대상체에서의 전립선암의 진행 없음을 나타내는 것인 방법.
  48. 제38항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 필라민 B, LY9 및 케라틴 19으로 구성된 군으로부터 선택되는 상기 1 이상의 전립선암 관련 마커는 필라민 B; LY9; 케라틴 19; 필라민 B 및 LY9; 필라민 B 및 케라틴 19; LY9 및 케라틴 19; 또는 필라민 B, LY9 및 케라틴 19인 것인 방법.
  49. 제38항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1 이상의 전립선암 마커는 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18 및 튜불린 베타-3로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  50. 제38항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1 이상의 전립선암 관련 마커는 케라틴 7, 케라틴 8 및 케라틴 15으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  51. 제38항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1 이상의 전립선암 관련 마커는 케라틴 7 및 케라틴 15으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  52. 제49항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 생물학적 샘플 및 제2 생물학적 샘플 내 전립선 특이성 항원(PSA)의 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  53. 제52항에 있어서, 상기 제2 생물학적 샘플 내 PSA의 수준을 상기 제1 생물학적 샘플 내 PSA의 수준과 비교하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  54. 제38항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 생물학적 샘플 또는 상기 제2 생물학적 샘플 내 1 이상의 전립선암 관련 마커의 수준을, 정상 대조군 샘플, 양성 전립선 비대증(BPH)을 갖는 대상체로부터의 샘플, 비전이성 전립선암을 갖는 대상체로부터의 샘플, 전이성 전립선암을 갖는 대상체로부터의 샘플, 안드로겐 감응성 전립선암을 갖는 대상체로부터의 샘플, 안드로겐 비감응성 전립선암을 갖는 대상체로부터의 샘플, 침략적 전립선암을 갖는 대상체로부터의 샘플 및 비침략적 전립선암을 갖는 대상체로부터의 샘플로 구성된 군으로부터 선택되는 대조군 샘플 내 1 이상의 전립선암 관련 마커의 수준과 비교하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  55. 제38항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에서의 전립선 종양의 크기를 탐지하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  56. 제38항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체로부터 제1 샘플 및 제2 샘플을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  57. 제42항에 있어서, 상기 대상체에서의 전립선암의 진행을 기준으로 상기 대상체에 대한 상이한 치료 요법을 선택 및/또는 적용하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  58. 제43항에 있어서, 상기 대상체에서의 전립선암의 진행 없음을 기준으로 상기 대상체에 대한 치료 요법을 유지하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  59. 제57항 또는 제58항에 있어서, 상기 치료 요법은 수술, 방사선, 호르몬 요법, 항체 요법, 성장 인자 요법, 시토킨 요법 및 화학요법으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상의 치료를 포함하는 것인 방법.
  60. 제43항에 있어서, 상기 대상체에서의 전립선암의 진행 없음을 기준으로 상기 대상체에서의 전립선암의 적극적 치료를 보류하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  61. 제60항에 있어서, 상기 적극적 치료는 수술, 방사선, 호르몬 요법, 항체 요법, 성장 인자 요법, 시토킨 요법 및 화학요법으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상의 치료를 포함하는 것인 방법.
  62. 전립선암 관련 마커의 세트를 탐지하는 방법으로서,
    (1) 전립선암 관련 마커의 세트 중 1 이상의 전립선암 관련 마커의 수준에 대해서 대상체로부터의 생물학적 샘플을 분석하는 단계로서, 상기 전립선암 관련 마커의 세트는 필라민 B, LY9, 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19 및 튜불린-베타 3를 포함하는 것인 단계;
    (2) 상기 생물학적 샘플 내 2 이상의 전립선 특이성 마커 각각을 탐지하고, 이로써 상기 전립선암 관련 바이오마커의 세트를 탐지하는 단계
    를 포함하는 방법.
  63. 제62항에 있어서, 상기 전립선암 관련 마커의 세트는 필라민 B, LY9 및 케라틴 19을 포함하는 것인 방법.
  64. 제63항에 있어서, 상기 전립선암 관련 마커의 세트 중 2 이상의 전립선암 관련 마커는 필라민 B 및 LY9; 필라민 B 및 케라틴 19; LY9 및 케라틴 19; 또는 필라민 B, LY9 및 케라틴 19인 것인 방법.
  65. 제62항에 있어서, 상기 전립선암 관련 마커의 세트는 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18 및 튜불린 베타-3를 포함하는 것인 방법.
  66. 제62항에 있어서, 상기 전립선암 관련 마커의 세트는 케라틴 7, 케라틴 8 및 케라틴 15을 포함하는 것인 방법.
  67. 제62항에 있어서, 상기 전립선암 관련 마커의 세트는 케라틴 7 및 케라틴 15을 포함하는 것인 방법.
  68. 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 생물학적 샘플 내 1 이상의 전립선암 관련 마커의 수준을 탐지 또는 측정하는 것은 상기 생물학적 샘플의 성분을 단리시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
  69. 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 생물학적 샘플 내 1 이상의 전립선암 관련 마커의 수준을 탐지 또는 측정하는 것은 상기 생물학적 샘플의 성분을 라벨링하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  70. 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 생물학적 샘플 내 1 이상의 전립선암 관련 마커의 수준을 탐지 또는 측정하는 것은 상기 생물학적 샘플을 가공하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  71. 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 생물학적 샘플 내 1 이상의 전립선암 관련 마커의 수준을 탐지 또는 측정하는 것은 탐지하고자 하는 전립선암 관련 마커를 전립선암 관련 마커 결합제와 접촉시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
  72. 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 생물학적 샘플 내 1 이상의 전립선암 관련 마커의 수준을 탐지 또는 측정하는 것은 탐지하고자 하는 전립선암 관련 마커 및 전립선암 관련 마커 결합제 사이에 착물을 형성하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  73. 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 생물학적 샘플 내 1 이상의 전립선암 관련 마커의 수준을 탐지 또는 측정하는 것은 상기 1 이상의 전립선암 관련 마커 각각을 전립선암 관련 마커 결합제와 접촉시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
  74. 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 생물학적 샘플 내 1 이상의 전립선암 관련 마커의 수준을 탐지 또는 측정하는 것은 상기 1 이상의 전립선암 관련 마커 각각 및 전립선암 관련 마커 결합제 사이에 착물을 형성하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  75. 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 생물학적 샘플 내 1 이상의 전립선암 관련 마커의 수준을 탐지 또는 측정하는 것은 탐지하고자 하는 전립선암 관련 마커를 고체 표면에 부착시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
  76. 탐지 방법에 사용하기 위한 시약의 패널로서, 2 이상의 탐지 시약을 포함하고, 각각의 탐지 시약은 전립선암 관련 마커의 세트 중 1 이상의 전립선암 관련 마커의 탐지에 특이적이며, 상기 전립선암 특이성 마커의 세트는 필라민 B, LY9, 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19, 튜불린-베타 3 및 PSA로 구성된 군으로부터 선택되는 2 이상의 전립선암 관련 마커를 포함하는 것인 패널.
  77. 제76항에 있어서, 상기 전립선암 특이성 마커의 세트는 필라민 B, LY9 및 케라틴 19으로 구성된 군으로부터 선택되는 2 이상의 전립선암 관련 마커를 포함하는 것인 패널.
  78. 제77항에 있어서, 상기 2 이상의 전립선암 관련 마커는 필라민 B 및 LY9; 필라민 B 및 케라틴 19; LY9 및 케라틴 19; 또는 필라민 B, LY9 및 케라틴 19인 것인 패널.
  79. 제76항에 있어서, 상기 전립선암 특이성 마커의 세트는 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18 및 튜불린 베타-3로 구성된 군으로부터 선택되는 2 이상의 전립선암 관련 마커를 포함하는 것인 패널.
  80. 제76항에 있어서, 상기 전립선암 특이성 마커의 세트는 케라틴 7, 케라틴 8 및 케라틴 15으로 구성된 군으로부터 선택되는 2 이상의 전립선암 관련 마커를 포함하는 것인 패널.
  81. 제76항에 있어서, 상기 전립선암 특이성 마커의 세트는 케라틴 7 및 케라틴 15을 포함하는 것인 패널.
  82. 제77항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 전립선암 특이성 마커의 세트는 PSA를 추가로 포함하는 것인 패널.
  83. 제82항에 있어서, 상기 시약의 패널은 PSA의 탐지에 특이적인 탐지 시약을 포함하는 것인 패널.
  84. 제1항 내지 제75항 중 어느 한 항의 방법에서의 제76항 내지 제83항 중 어느 한 항의 패널의 용도.
  85. 비정상 전립선 상태를 진단, 모니터링 또는 특징화하기 위한 키트로서,
    케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19 및 튜불린-베타 3, 필라민 B 및 LY9으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상의 전립선암 관련 마커의 수준 탐지에 특이적인 1 이상의 시약
    을 포함하는 키트.
  86. 제85항에 있어서, 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19 및 튜불린-베타 3, 필라민 B 및 LY9으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상의 전립선암 관련 마커의 탐지되는 수준을 기준으로 비정상 전립선 상태를 진단, 모니터링 또는 특징화하기 위한 지침을 추가로 포함하는 키트.
  87. 제85항 또는 제86항에 있어서, 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19 및 튜불린-베타 3, 필라민 B 및 LY9으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상의 전립선암 관련 마커가 탐지되는 샘플 내 PSA의 수준을 탐지하기 위한 지침을 추가로 포함하는 키트.
  88. 제85항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, PSA의 수준 탐지에 특이적인 1 이상의 시약을 추가로 포함하는 키트.
  89. 케라틴 4, 케라틴 7, 케라틴 8, 케라틴 15, 케라틴 18, 케라틴 19, 튜불린-베타 3, 필라민 B 및 LY9으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상의 전립선암 관련 마커의 수준 탐지에 특이적인 1 이상의 시약, 및 PSA의 수준 탐지에 특이적인 1 이상의 시약을 포함하는 키트.
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