JP2015523569A - 前立腺癌の診断および処置におけるマーカーの使用 - Google Patents
前立腺癌の診断および処置におけるマーカーの使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本出願は、2012年6月27日に出願された米国特許仮出願第61/665201号;2012年7月16日に出願された米国特許仮出願第61/672090号;2012年7月18日に出願された米国特許仮出願第61/673094号;2012年9月18日に出願された米国特許仮出願第61/702523号、ならびに全部2012年10月24日に出願された米国特許仮出願第61/718064号、第61/718080号、および第61/718081号の優先権を主張するものである。これらの出願はそれぞれその全体が参照により本明細書に組込まれるものとする。
配列表
本出願は、EFS-WebによりASCII形式で提出された配列表を含み、その全体が参照により本明細書に組込まれるものとする。2013年6月25日に作成された前記ASCIIコピーは、119992-06620_SL.txtの名称であり、461,537バイトのサイズである。
発明の分野
本発明は、フィラミンB、リンパ球抗原9(LY9)、ケラチンおよびチューブリンを用いる、特に、ケラチン4、7、8、15、18および19、ならびにチューブリン-ベータ3、特に、ケラチン7、15または19を用いる、ヒトにおける良性前立腺過形成および腫瘍性障害、特に、前立腺癌などの異常な前立腺状態の処置、防止、軽減、診断、モニタリング、および予後診断に関する。フィラミンB、リンパ球抗原9(LY9)、ケラチンおよびチューブリンはさらに、良性前立腺過形成および腫瘍性障害、特に、前立腺癌などの異常な前立腺状態の処置、防止、軽減、診断、モニタリング、および予後診断のために、前立腺特異的抗原(PSA)と共に用いることができる。本発明はまた、本発明の方法の実施における使用のためのパネルおよびキットにも関する。
(1)被験体に由来する生物試料中のフィラミンB、LY9、ケラチン4、ケラチン7、ケラチン8、ケラチン15、ケラチン18、ケラチン19、およびチューブリン-ベータ3からなる群より選択される1種以上の前立腺癌関連マーカーのレベルを決定すること;ならびに
(2)生物試料中の1種以上の前立腺癌関連マーカーのレベルと、正常対照試料中の1種以上の前立腺癌関連マーカーのレベルとを比較すること
を含み、正常対照試料と比較した生物試料中の1種以上の前立腺癌関連マーカーのレベルの変化が、被験体における異常な前立腺状態を示す前記方法を提供する。
(1)被験体に由来する生物試料中のフィラミンB、LY9、ケラチン4、ケラチン7、ケラチン8、ケラチン15、ケラチン18、ケラチン19、およびチューブリン-ベータ3からなる群より選択される1種以上の前立腺癌関連マーカーのレベルを決定すること;ならびに
(2)生物試料中の1種以上の前立腺癌関連マーカーのレベルと、正常対照試料中の1種以上の前立腺癌関連マーカーのレベルとを比較すること
を含み、対照試料と比較した生物試料中の1種以上の前立腺癌関連マーカーのレベルの変化が、被験体において前立腺癌を発症する危険性が高いことを示す、前記方法を提供する。
(1)前立腺癌を有する被験体から第1の時間に得られた第1の生物試料中のフィラミンB、LY9、ケラチン4、ケラチン7、ケラチン8、ケラチン15、ケラチン18、ケラチン19、およびチューブリン-ベータ3からなる群より選択される1種以上の前立腺癌関連マーカーのレベルを決定すること;
(2)第1の時間の後であるか、またはそれより遅い第2の時間に被験体から得られた第2の生物試料中の1種以上の前立腺癌関連マーカーの発現のレベルを決定すること;ならびに
(3)第2の試料中の1種以上の前立腺癌関連マーカーのレベルと、第1の試料中の1種以上の前立腺癌関連マーカーのレベルとを比較すること
を含み、第1の試料と比較した第2の試料中の1種以上の前立腺癌関連マーカーのレベルの変化が、被験体における前立腺癌状態の変化を示す、前記方法を提供する。
(1)フィラミンB、LY9、ケラチン4、ケラチン7、ケラチン8、ケラチン15、ケラチン18、ケラチン19、およびチューブリン-ベータ3を含む前立腺癌関連マーカーのセットの2つ以上の前立腺癌関連マーカーのレベルについて被験体に由来する生物試料を分析すること;
(2)生物試料中の2つ以上の前立腺特異的マーカーのそれぞれを検出することによって、前立腺癌関連バイオマーカーのセットを検出すること
を含む前記方法を提供する。
本明細書で用いられる場合、以下の用語のそれぞれは、この節においてそれと関連する意味を有する。
ケラチン
ケラチン4
K4;CK4;CK-4;CYK4としても知られるケラチン4は、ケラチン遺伝子ファミリーのメンバーである。II型サイトケラチンは、単層および層別化された上皮組織の分化の間に同時発現されるヘテロ型ケラチン鎖の対に配置される塩基性または中性タンパク質からなる。II型サイトケラチンは、ファミリーメンバーKRT13と共に粘膜および食道の上皮の分化した層中で特異的に発現される。これらの遺伝子における突然変異は、口腔、食道、および肛門白板症を特徴とする、白色海綿状母斑と関連している。II型サイトケラチンは、染色体12q12-q13の領域にクラスター化している。
CK7、K2C7、K7、SCL、CK-7;サイトケラチン7;サイトケラチン-7;ケラチン、55K II型細胞骨格;ケラチン、単層上皮I型、K7;ケラチン、II型細胞骨格7;ケラチン-7;サルコレクチン;II型中皮ケラチンK7;およびII型ケラチンKb7としても知られるケラチン7は、ケラチン遺伝子ファミリーのメンバーである。II型サイトケラチンは、単層、および層別化された上皮組織の分化の間に同時発現されるヘテロ型ケラチン鎖の対に配置される塩基性または中性タンパク質からなる。このII型サイトケラチンは、内臓の空洞の内側にある単層上皮中ならびに腺管および血管中で特異的に発現される。II型サイトケラチンをコードする遺伝子は、染色体12q12-q13の領域中でクラスター化している。選択的スプライシングはいくつかの転写物変異体をもたらしてもよいが、全ての変異体が完全に記載されているわけではない。
K8;KO;CK8;CK-8;CYK8;K2C8;CARD2としても知られるケラチン8は、第12染色体の長腕上でクラスター化されたII型ケラチンファミリーのメンバーである。I型およびII型ケラチンはヘテロポリマー化して、上皮細胞の細胞質中で中間サイズのフィラメントを形成する。この遺伝子の産物は、典型的にはケラチン18とダイマー化して、単層上皮細胞中で中間フィラメントを形成する。このタンパク質は、細胞構造の完全性を維持する役割を果たし、また、シグナル伝達および細胞分化においても機能する。この遺伝子における突然変異は、原因不明肝硬変を引き起こす。選択的スプライシングされた転写物変異体が、この遺伝子について見出されている。
K15;CK15;K1COとしても知られるケラチン15は、ケラチン遺伝子ファミリーのメンバーである。このケラチンは、上皮細胞の構造的完全性を担う中間フィラメントタンパク質であり、サイトケラチンと毛髪ケラチンに細分される。I型サイトケラチンの多くは、ヘテロ型ケラチン鎖の対に配置され、染色体17q21.2上の領域にクラスター化している酸性タンパク質からなる。
K18;CYK18としても知られるケラチン18は、I型中間フィラメント鎖ケラチン18をコードする。ケラチン18は、そのフィラメントパートナーであるケラチン18と一緒に、おそらく中間フィラメント遺伝子ファミリーの最も一般的に見出されるメンバーである。この遺伝子における突然変異は、原因不明肝硬変と関連している。同じタンパク質をコードする2つの転写物変異体がこの遺伝子について見出されている。
K19;CK19;K1CSとしても知られるケラチン19は、ケラチン遺伝子ファミリーのメンバーである。このケラチンは、上皮細胞の構造的完全性を担う中間フィラメントタンパク質であり、サイトケラチンと毛髪ケラチンに細分される。I型サイトケラチンは、ヘテロ型ケラチン鎖の対に配置される酸性タンパク質からなる。その関連するファミリーメンバーと違って、この最も小さい公知の酸性サイトケラチンは、上皮細胞中の塩基性サイトケラチンと対形成しない。それは、発生中の表皮を包む一時的に表面となる周皮中で特異的に発現される。I型サイトケラチンは、染色体17q12-q21上の領域にクラスター化している。
CDCBM;TUBB4;ベータ-4;CFEOM3Aとしても知られるチューブリン-ベータ3は、ベータチューブリンタンパク質ファミリーのクラスIIIメンバーである。ベータチューブリンは、ヘテロダイマー化し、集合して微小管を形成する2つのコアタンパク質ファミリー(アルファおよびベータチューブリン)の1つである。このタンパク質は主にニューロン中で発現され、ニューロン新生および軸索誘導および維持に関与し得る。この遺伝子における突然変異は、3型眼球外筋肉の先天性線維症の原因である。選択的スプライシングは複数の転写物変異体をもたらす。この遺伝子の偽遺伝子が、第6染色体上に見出される。
フィラミンBは、フィラミン-3、ベータ-フィラミン、ABP-280相同体、フィラミン相同体1、甲状腺自己抗原、アクチン結合タンパク質278、アクチン結合様タンパク質、Larsen症候群1(常染色体優性)、AOI;FH1;SCT;TAP;LRS1;TABP;FLN-B;FLN1L;ABP-278;およびABP-280としても知られる。この遺伝子は、フィラミンファミリーのメンバーをコードする。コードされるタンパク質は、血管傷害を修復するプロセスの一部として糖タンパク質Ibアルファと相互作用する。血小板糖タンパク質Ib複合体は糖タンパク質Ibアルファを含み、それはアクチン細胞骨格に結合する。この遺伝子における突然変異はいくつかの状態において見出されている:骨発生不全症1型および3型;ブーメラン型異形成;常染色体優性Larsen症候群;および脊椎手根足根骨癒合症候群。異なるタンパク質アイソフォームをコードする複数の選択的スプライシングされた転写物変異体がこの遺伝子について記載されている。
リンパ球抗原9(LY9)は、RP11-312J18.1、CD229、SLAMF3、hly9、mLY9、Tリンパ球表面抗原Ly-9;および細胞表面分子Ly-9としても知られる。LY9は、SLAMファミリーの免疫調節受容体(SLAMF1;MIM603492を参照)に属し、アダプター分子SAP(SH2D1A; MIM300490)と相互作用する(Grahamら、2006)。
前立腺特異的抗原(PSA)は、カリクレイン-3、セミニン、P-30抗原、セメノゲラーゼ、ガンマ-セミノタンパク質、APS、hK3、およびKLK2A1としても知られる。カリクレインは、多様な生理機能を有するセリンプロテアーゼのサブグループである。数多くの証拠が、多くのカリクレインが発癌に関与し、いくつかは新しい癌および他の疾患のバイオマーカーとしての能力を有することを示唆している。この遺伝子は、第19染色体上のクラスター中に位置する15種のカリクレインサブファミリーメンバーの1つである。そのタンパク質産物は、精漿中に存在するプロテアーゼである。それは、おそらく、高分子量精嚢タンパク質の加水分解による精子凝塊(seminal coagulum)の液化において通常機能すると考えられる。臨床設定においてPSAと呼ばれるこのタンパク質の血清レベルは、前立腺癌の診断およびモニタリングにおいて有用である。この遺伝子の選択的スプライシングは、異なるアイソフォームをコードするいくつかの転写物変異体を生成する。
本発明は、被験体、例えば、哺乳動物、例えば、ヒトにおける疾患状態を処置するための、ケラチン4、ケラチン7、ケラチン8、ケラチン15、ケラチン18、ケラチン19、チューブリン-ベータ3、フィラミンB(FNLB)、およびリンパ球抗原9(LY9)からなる群より選択される1種以上(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、または9種)のマーカーの使用のための方法を提供する。
本発明は、被験体における、異常な前立腺状態、例えば、BPHまたは腫瘍性疾患状態、例えば、前立腺癌を診断するための方法を提供する。本発明はさらに、異常な前立腺状態、例えば、BPHまたは前立腺癌の進行を予後診断もしくはモニタリングする、または積極的処置もしくは待機療法の間の治療的処置に対する、その応答をモニタリングするための方法を提供する。
本発明は、マーカー(以後、「バイオマーカー」、「マーカー」または「本発明のマーカー」)に関する。本発明の好ましいマーカーは、ケラチン4、ケラチン7、ケラチン8、ケラチン15、ケラチン18、ケラチン19、チューブリン-ベータ3、フィラミンB(FLNB)、およびリンパ球抗原9(LY9)からなる群より選択される1種以上(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、または9種)のマーカーである。本発明の方法はまた、ケラチン4、ケラチン7、ケラチン8、ケラチン15、ケラチン18、ケラチン19、チューブリン-ベータ3、フィラミンB(FLNB)、およびリンパ球抗原9(LY9)からなる群より選択される1種以上(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、または9種)のマーカーと組合わせたマーカーPSAの使用も含む。
1種のメンバーを有するマーカーセット:フィラミンB;LY9;ケラチン4;ケラチン7;ケラチン8;ケラチン15;ケラチン18;ケラチン19;およびチューブリン-ベータ3。任意の単一のマーカーを、PSAと組合わせて用いることができる。
本発明の一態様は、マーカータンパク質またはその一部をコードする核酸を含む、単離された核酸分子に関する。本発明の単離された核酸はまた、マーカー核酸分子、およびマーカー核酸分子の断片を同定するためのハイブリダイゼーションプローブとしての使用にとって十分な核酸分子、例えば、特定の生成物の増幅またはマーカー核酸分子の突然変異のためのPCRプライマーとしての使用にとって好適なものも含む。本明細書で用いられる用語「核酸分子」は、DNA分子(例えば、cDNAもしくはゲノムDNA)およびRNA分子(例えば、mRNA)ならびにヌクレオチド類似体を用いて生成されるDNAもしくはRNAの類似体を含むことが意図される。核酸分子は、一本鎖または二本鎖であってもよいが、好ましくは、二本鎖DNAである。
核酸治療剤は、当業界で周知である。核酸治療剤は、細胞中の標的配列と相補的である一本鎖および二本鎖の両方(すなわち、1つまたは2つの核酸鎖であってもよい少なくとも15ヌクレオチドの長さの相補的領域を有する核酸治療剤)の核酸を含む。核酸治療剤を、例えば、核酸を、培養培地に単独で、または薬剤と一緒に添加して、細胞中への核酸の取込みを促進することにより、培養中の細胞に送達することができる。核酸治療剤を、任意の投与経路により、被験体中の細胞に、すなわち、in vivoで送達することができる。特定の製剤は、投与経路に依存する。
アンチセンス核酸治療剤一本鎖核酸治療剤、典型的には、約16〜30ヌクレオチド長であり、培養物または生物中で、標的細胞中の標的核酸配列と相補的である。
多くの実施形態において、二本鎖領域は、長さ15〜30ヌクレオチド対である。いくつかの実施形態においては、二本鎖領域は、長さ17〜23ヌクレオチド対、長さ17〜25ヌクレオチド対、長さ23〜27ヌクレオチド対、長さ19〜21ヌクレオチド対、または長さ21〜23ヌクレオチド対である。
本発明の一態様は、単離されたマーカータンパク質およびその生物学的に活性な部分、ならびにマーカータンパク質またはその断片に対する抗体を上昇させるための免疫原としての使用にとって好適なポリペプチド断片に関する。一実施形態においては、天然のマーカータンパク質を、標準的なタンパク質精製技術を用いる適切な精製スキームにより細胞または組織源から単離することができる。別の実施形態においては、マーカータンパク質の全部またはセグメントを含むタンパク質またはペプチドは、組換えDNA技術により生成される。組換え発現とは別に、そのようなタンパク質またはペプチドを標準的なペプチド合成技術を用いて化学的に合成することができる。
本発明は、診断アッセイ、予後診断アッセイ、薬理ゲノミクス、およびモニタリング臨床試験を予後診断(予測)目的で用いることによって、個体を予防的に処置する予測医療の分野に関する。従って、本発明の一態様は、1種以上のマーカータンパク質または核酸の発現のレベルを決定して、個体が、限定されるものではないが、腫瘍性障害、例えば、前立腺癌などの疾患または障害を発症する危険性があるかどうかを決定するための診断アッセイに関する。そのようなアッセイを、予後診断または予測目的で用いることによって、障害の開始前に個体を予防的に処置することができる。
A.診断アッセイ
生物試料中のマーカータンパク質または核酸の発現レベルの存在または非存在または変化を検出するための例示的方法は、試験被験体から生物試料(例えば、腫瘍性障害関連体液)を取得し、生物試料と、ポリペプチドまたは核酸(例えば、mRNA、ゲノムDNA、もしくはcDNA)を検出することができる化合物または薬剤と接触させることを含む。かくして、本発明の検出方法を用いて、例えば、in vitroならびにin vivoで、生物試料中のmRNA、cDNA、またはゲノムDNAを検出することができる。
本発明の特定の実施形態においては、検出しようとするマーカーは、タンパク質である。タンパク質は、例えば、成分の1つが自然に存在する化合物ではないか、または検出のためのマーカーとマーカー特異的結合剤とが同じ生物に由来しない(例えば、マウス、ラット、またはヤギに由来するマーカー特異的結合抗体を用いて検出されるヒトマーカータンパク質)ため、検出しようとするマーカータンパク質と、マーカー特異的結合剤との複合体が自然に存在しないいくつかのアッセイを用いて検出される。本発明の好ましい実施形態においては、検出のためのマーカータンパク質は、ヒトマーカータンパク質である。特定の検出アッセイにおいて、検出のためのヒトマーカーは、マーカー特異的、非ヒト抗体により結合され、かくして、複合体は自然では形成されない。マーカータンパク質の複合体を、例えば、マーカーに直接結合する標識されたマーカー特異的抗体の使用によるか、またはマーカーのさらなる成分--マーカー特異的抗体の複合体に結合することにより、直接検出することができる。特定の実施形態においては、さらなる成分は、第1のマーカー特異的抗体と同時にマーカーに結合することができる第2のマーカー特異的抗体である。特定の実施形態においては、さらなる成分は、マーカー特異的抗体に結合する第2の抗体であり、ここで第2の抗体は、好ましくは検出可能な標識(例えば、蛍光標識、酵素標識、ビオチン)に連結される。第2の抗体が酵素的検出標識(例えば、ペルオキシダーゼ、ホスファターゼ、ベータ-ガラクトシダーゼ)に連結される場合、第2の抗体は、酵素検出標識と、適切な基質とを接触させて、比色分析、蛍光、または他の検出可能な、好ましくは定量的に検出可能な生成物を生成させることによって検出される。本発明の方法における使用のための抗体は、ポリクローナルであってもよいが、好ましい実施形態においては、モノクローナル抗体が用いられる。無傷抗体、またはその断片もしくは誘導体(例えば、FabまたはF(ab')2)を、本発明の方法において用いることができる。マーカータンパク質検出のそのような戦略は、例えば、ELISA、RIA、ウェスタンブロット、および免疫蛍光アッセイ方法において用いられる。
本発明の特定の実施形態においては、マーカーは、核酸である。核酸は、例えば、成分の1つが自然に存在する化合物ではないため、検出しようとするマーカー核酸と、マーカー特異的プローブとの複合体が自然に存在しないいくつかのアッセイを用いて検出される。特定の実施形態においては、分析物は核酸を含み、プローブは1種以上の合成一本鎖核酸分子、例えば、DNA分子、DNA-RNAハイブリッド、PNA、または1個以上の人工塩基、糖、もしくは骨格部分を含有する改変された核酸分子を含む。特定の実施形態においては、合成核酸は一本鎖であり、蛍光標識を含むDNA分子である。特定の実施形態においては、合成核酸は、長さ約12〜約50ヌクレオチドの一本鎖オリゴヌクレオチド分子である。特定の実施形態においては、検出しようとする核酸はmRNAであり、形成される複合体はmRNAと相補的である一本鎖DNA分子にハイブリダイズしたmRNAである。特定の実施形態においては、RNAは、最初にプライマー、例えば、ポリA RNAを転写するための一般的なポリTプライマーとしてRNAにハイブリダイズする一本鎖DNAを用いる、RNA鋳型からのDNA分子(すなわち、cDNA分子)の生成により検出される。次いで、cDNAを、マーカー特異的プローブを用いる増幅反応、例えば、PCR、プライマー伸長アッセイのための鋳型として用いることができる。特定の実施形態においては、標識された一本鎖DNAを、蛍光in situハイブリダイゼーション(FISH)によるRNAの検出のため、またはノーザンブロットによるRNAの検出のために試料中に存在するRNAにハイブリダイズさせることができる。
マーカーレベルを、絶対発現レベルまたは正規化もしくは相対発現レベルに基づいて検出することができる。絶対マーカーレベルの検出は、被験体の処置をモニタリングするか、または被験体の前立腺癌状態の変化が存在するかどうかを決定する場合に好ましい。例えば、1種以上のマーカーの発現レベルを、例えば、毎月の間隔などの規則的間隔で、前立腺癌のための処置を受けている被験体においてモニタリングすることができる。1種以上のマーカーのレベルの調節を経時的にモニタリングして、マーカーレベルの変化における傾向を観察することができる。被験体におけるフィラミンB、LY9、またはケラチン19の1つ以上の発現レベルは、正常試料中のこれらのマーカーの発現レベルよりも高くてもよいが、以前の発現レベルより低くてもよく、かくして、被験体のための処置レジメンの利益を示唆する。同様に、マーカーレベルの変化の速度は、前立腺癌のための積極的な処置を受けていない被験体(例えば、待機療法)において重要であり得る。マーカーレベルの変化があるかないかは、集団中に存在するマーカーレベルよりも被験体のための処置決定とより関連し得る。さもなければ正常な前立腺を有すると考えられる被験体におけるマーカーレベルの急速な変化は、そのマーカーが集団にとって正常な範囲にある場合でも、異常な前立腺状態を示し得る。
本発明は、
(1)被験体に由来する生物試料と、それぞれの検出試薬が1つの前立腺癌関連タンパク質に特異的であり、前立腺癌関連タンパク質が以下のようなフィラミンB、LY9、ケラチン4、ケラチン7、ケラチン8、ケラチン15、ケラチン18、ケラチン19、およびチューブリン-ベータ3の前立腺癌関連タンパク質セットから選択される1種以上の検出試薬のパネルとを接触させること;
(2)それぞれの検出試薬により、生物試料中で検出されるそれぞれの前立腺癌関連マーカーの量を測定すること;ならびに
(3)被験体から得られた生物試料中の1種以上の前立腺癌関連タンパク質の発現のレベルと、正常対照試料中の1種以上の前立腺癌関連タンパク質の発現のレベルとを比較することによって、異常な前立腺状態を検出すること
により、被験体における異常な前立腺状態を検出するための方法を提供する。
(1)被験体に処置レジメンの少なくとも一部を施す前に被験体から得られた第1の生物試料と、それぞれの検出試薬が1つの前立腺癌関連タンパク質に特異的であり、前立腺癌関連タンパク質が以下のようなフィラミンB、LY9、ケラチン4、ケラチン7、ケラチン8、ケラチン15、ケラチン18、ケラチン19、およびチューブリン-ベータ3の前立腺癌関連タンパク質セットから選択される1種以上の検出試薬のパネルとを接触させること;
(2)被験体に処置レジメンの少なくとも一部を施した後に被験体から得られた第2の生物試料と、それぞれの検出試薬が1つの前立腺癌関連タンパク質に特異的であり、前立腺癌関連タンパク質が以下のようなフィラミンB、LY9、ケラチン4、ケラチン7、ケラチン8、ケラチン15、ケラチン18、ケラチン19、およびチューブリン-ベータ3の前立腺癌関連タンパク質セットから選択される1種以上の検出試薬のパネルとを接触させること;
(3)それぞれの検出試薬により、それぞれ第1の生物試料および第2の生物試料中で検出される前立腺癌関連マーカーの量を測定すること;ならびに
(4)第1の試料中の1種以上の前立腺癌関連マーカーの発現のレベルと、第2の試料中の1種以上の前立腺癌関連マーカーの発現レベルとを比較することによって、被験体における前立腺癌の処置をモニタリングすること
により、前立腺癌の処置をモニタリングするための方法を提供する。
(1)被験体に処置レジメンを施す前に被験体から得られた第1の生物試料と、それぞれの検出試薬が1つの前立腺癌関連タンパク質に特異的であり、前立腺癌関連タンパク質が以下のようなフィラミンB、LY9、ケラチン4、ケラチン7、ケラチン8、ケラチン15、ケラチン18、ケラチン19、およびチューブリン-ベータ3の前立腺癌関連タンパク質セットから選択される1種以上の検出試薬のパネルとを接触させること;
(2)被験体に処置レジメンを施す前に被験体から得られた第2の生物試料と、それぞれの検出試薬が1つの前立腺癌関連タンパク質に特異的であり、前立腺癌関連タンパク質が以下のようなフィラミンB、LY9、ケラチン4、ケラチン7、ケラチン8、ケラチン15、ケラチン18、ケラチン19、およびチューブリン-ベータ3の前立腺癌関連タンパク質セットから選択される1種以上の検出試薬のパネルとを接触させること;
(3)それぞれの検出試薬により、それぞれ第1の生物試料および第2の生物試料中で検出される前立腺癌関連マーカーの量を測定すること;ならびに
(4)第1の試料中の1種以上の前立腺癌関連マーカーの発現のレベルと、第2の試料中の1種以上の前立腺癌関連マーカーの発現レベルとを比較すること
による、被験体における前立腺癌の積極的処置の施行の選択または積極的処置の施行に反対する選択のための方法であって、前立腺癌の積極的処置の施行の選択または積極的処置に反対する選択が、第1の試料と第2の試料との1種以上のマーカーの発現のレベルの変化の存在または非存在に基づくものである、前記方法を提供する。
(1)被験体が前立腺癌について積極的に処置されていない、前立腺癌を有する被験体から得られた第1の試料中の、フィラミンB、LY9、ケラチン4、ケラチン7、ケラチン8、ケラチン15、ケラチン18、ケラチン19、およびチューブリン-ベータからなる群より選択される1種以上のマーカーのレベルを検出すること;
(2)被験体から得られた第2の試料中の、フィラミンB、LY9、ケラチン4、ケラチン7、ケラチン8、ケラチン15、ケラチン18、ケラチン19、およびチューブリン-ベータ3からなる群より選択される1種以上のマーカーのレベルを検出すること;
(3)第1の試料中のフィラミンB、LY9、ケラチン4、ケラチン7、ケラチン8、ケラチン15、ケラチン18、ケラチン19、およびチューブリン-ベータ3からなる群より選択される1種以上のマーカーのレベルと、第2の試料中のフィラミンB、LY9、ケラチン4、ケラチン7、ケラチン8、ケラチン15、ケラチン18、ケラチン19、およびチューブリン-ベータ3からなる群より選択される1種以上のマーカーのレベルとを比較すること
を含み、前立腺癌の積極的処置の施行または積極的処置の施行への反対を選択することは、第1の試料と第2の試料との間の1種以上のマーカーの発現のレベルの変化の存在または非存在に基づくものである、前記方法を提供する。
本発明のマーカーの発現のレベルに対する薬剤(例えば、薬物化合物)の影響のモニタリングを、単一の被験体の処置の基礎的薬物スクリーニングまたはモニタリングだけでなく、臨床試験においても適用することができる。例えば、マーカー発現に影響する薬剤の有効性を、腫瘍性障害のための処置を受けている被験体の臨床試験においてモニタリングすることができる。好ましい実施形態においては、本発明は、薬剤(例えば、アゴニスト、アンタゴニスト、ペプチド模倣物質、タンパク質、ペプチド、核酸、低分子、または他の薬物候補)を用いる被験体の処置の有効性をモニタリングするための方法であって、(i)薬剤の投与の前に被験体から投与前試料を取得するステップ;(ii)投与前試料中の本発明の1種以上の選択されたマーカー(例えば、場合によりPSAと組合わせた、フィラミンB、LY9、ケラチン4、ケラチン7、ケラチン8、ケラチン15、ケラチン18、ケラチン19、チューブリン-ベータ3)の発現のレベルを検出するステップ;(iii)被験体から1種以上の投与後試料を取得するステップ;(iv)投与後試料中のマーカーの発現のレベルを検出するステップ;(v)投与前試料中のマーカーの発現のレベルと、投与後試料中のマーカーの発現のレベルとを比較するステップ;ならびに(vi)それに応じて被験体への薬剤の投与を変化させるステップを含む、前記方法を提供する。例えば、処置の経過中のマーカー遺伝子の発現の増加は、用量が無効であること、および用量を増加させることが望ましいことを示してもよい。逆に、マーカー遺伝子の発現の低下は、処置が有効であること、および用量を変化させる必要がないことを示してもよい。
本発明はまた、疾患もしくは障害、障害の再発、または障害(例えば、異常な前立腺状態、BPH、腫瘍障害、例えば、前立腺癌)について処置される被験体の生存を診断、予後診断、またはモニタリングするための組成物およびキットも提供する。これらのキットは、1つ以上の以下のもの:本発明のマーカーに特異的に結合する検出抗体、本発明のマーカーに特異的に結合する検出抗体、染色のための被験体組織試料を取得および/または調製するための試薬、ならびに使用のための説明書を含む。
本発明は、被験体試料中の1種以上の前立腺関連マーカーの検出のための試薬と、少なくとも1種の対照試薬とのパネルを提供する。特定の実施形態においては、対照試薬は、パネルが陽性対照としての使用のためのマーカーを含有する対照試料と共に提供される生物試料中での検出のためのマーカーを検出するためのもの、および場合により、生物試料中に存在するマーカーの量を定量するためのものである。特定の実施形態においては、パネルは、それぞれ、陽性または陰性対照を提供する、生物試料中の存在するか、または存在しないことが知られる異常な前立腺状態と関連しないマーカーのための検出試薬を含む。パネルを、異常な前立腺状態と関連しない試料中の対照タンパク質、例えば、組織試料のためのアクチン、試料中に存在するマーカーの量の正規化のための血液または血液由来試料中のアルブミンの検出のための試薬と共に提供することができる。パネルを、対照としての使用のための検出のため、またはパネルを用いて行われるアッセイの定量のための精製されたマーカーと共に提供することができる。
本発明はまた、場合により、PSAと組合わせた、本発明のマーカー、すなわち、ケラチン4、ケラチン7、ケラチン8、ケラチン15、ケラチン18、ケラチン19、チューブリン-ベータ3、フィラミンB、またはLY9の発現および/または活性を調節することにより、疾患を有する細胞の状態を調節する、モジュレータ、すなわち、候補または試験化合物または薬剤(例えば、タンパク質、ペプチド、ペプチド模倣物質、ペプトイド、低分子または他の薬物)を同定するための方法(本明細書では「スクリーニングアッセイ」とも呼ばれる)を提供する。そのようなアッセイは、典型的には、本発明のマーカーと、1つ以上のアッセイ成分との反応を含む。他の成分は、試験化合物自体、または試験化合物と、本発明のマーカーの天然の結合パートナーとの組合せのいずれかであってもよい。本明細書に記載のものなどのアッセイにより同定された化合物は、例えば、疾患を調節する、例えば、阻害する、改善する、処置する、または防止するのに有用であってもよい。場合によりPSAと組合わせて、ケラチン4、ケラチン7、ケラチン8、ケラチン15、ケラチン18、ケラチン19、チューブリン-ベータ3、フィラミンB、またはLY9の1つ以上の発現レベルを調節するために同定される化合物は、好ましくは、癌、好ましくは、前立腺癌の処置において有用な活性、例えば、腫瘍細胞増殖の阻害、腫瘍血管形成の阻害、腫瘍細胞のアポトーシスの誘導についてさらに試験される。
(実施例)
本発明は、限定と解釈されるべきではない以下の実施例によってさらに例示される。本出願を通して引用される全ての参考文献、GenBank受託番号および遺伝子番号ならびに公開された特許および特許出願の内容は、参照により本明細書に組込まれるものとする。
細胞外ケラチンは、上皮由来前立腺癌の細胞増殖および転移に影響することが知られている。アンドロゲン不応性前立腺癌は、正常組織と比較した場合、ケラチン8(K8)の示差的発現を示す。同様に、ケラチンの調節および分解は、活性酸素種(ROS)のミトコンドリアでの生成により媒介される。これらの進歩にも拘らず、前立腺癌の転移および増殖におけるケラチンおよび他のECタンパク質の理解に対する体系的アプローチは不足している。WO2012119129(参照により本明細書に組込まれる)に開示され、図1に図示される疑問システム生物学に基づく探索プラットフォームは、前立腺癌細胞の挙動におけるミトコンドリアの役割の理解における新しい機構的洞察を提供する。この探索プラットフォームは、in vitroのヒト細胞に基づくモデルおよび前立腺癌患者に由来するヒト血清試料を含むシステムの階層にわたる探索ならびに人工知能(AI)に基づく情報モジュールを用いる下流のデータ統合および数学的モデリングを含む。細胞モデルについては、アンドロゲン感受性LnCAP細胞系および転移性アンドロゲン不応性PC3細胞系を、ユビデカレノン(コエンザイムQ10)で処理して、ミトコンドリア機構に従事させた。プロテオミック特徴を、2D LC-MS orbitrap技術を用いて捕捉した。全タンパク質特徴を、AIに基づく情報モジュールに入力して、原因タンパク質ネットワーク(図2)を生成した。ミトコンドリアのROS、ATPおよびキャスパーゼ3活性化を特異的に測定するウェットラボアッセイにより、これらのマーカーの細胞内レベルの変化を確認した。PC3細胞中でユビデカレノンによるミトコンドリア機構の誘導を支配するいくつかの新規タンパク質原因的相互作用を観察した。原因タンパク質マップは、PC3モデルにおいてはケラチン8および15の関係を示したが、LnCAPでは示さなかった。ケラチン8/15の関係は、ユビデカレノンを用いる処置の際に失われ、ケラチン7と15の直接的関係が確立された(図3)。これらの結果は、ケラチン7、8および15の間の相互作用の変化が、被験体の前立腺癌状態における処置に対する応答または前立腺癌状態の変化を証明するのに特に有用であることを示唆している。さらに、ケラチン8および15は、アンドロゲン不応性、転移性PC3細胞系およびアンドロゲン感受性LnCAP細胞系において示差的に関係した。これは、ケラチン8および15が前立腺癌状態間、例えば、アンドロゲン感受性と転移性、アンドロゲン不応性前立腺癌との間を区別するのに有用であることを示している。
疑問システム生物学に基づく探索プラットフォームを用いて、前立腺癌細胞の挙動におけるミトコンドリアの役割の理解における機構的洞察を得た。WO2012119129に詳述されるこのプラットフォーム技術は、in vitroのヒト細胞に基づくモデルおよび前立腺癌患者に由来するヒト血清試料を含むシステムの階層にわたる探索ならびに人工知能(AI)に基づく情報モジュールを用いる下流のデータ統合および数学的モデリングを含む。
プラットフォーム技術を用いて前立腺癌マーカーとしてフィラミンBを同定したら、正常な被験体および前立腺癌を有する被験体から得られたヒト試料を用いて、前立腺癌マーカーとしてのフィラミンBを確認した。
実施例4において用いた同じヒト血清試料をさらに試験して、LY9の存在を検出した。LY9のための商業的に入手可能なELISA試験を、商業的供給源から入手した。アッセイを、製造業者の説明書を用いて実施した。アッセイから得られた結果を、図7に示す。この結果は、前立腺癌を有さない対照被験体と比較した、前立腺癌の診断を有する患者におけるLY9のレベルの差異を示す。示されるように、前立腺癌を有する被験体から得られた試料は、正常被験体と比較してより高レベルのLY9を有することがわかった。ヒト血清中のフィラミンBとLY9の両方の発現レベルのアッセイから得られた結果を、タンパク質のng/mlとして表した結果と共に、図8に示す。追加の試料を分析して、結果をさらに改良することができる。
フィラミンBのレベルが前立腺癌を有する被験体の血清中で増加することが証明されたら、その結果を同じ試料中のPSAレベルの試験と共に分析して、フィラミンBとPSAの一緒になった予測値が、いずれかのマーカー単独よりも良好であることを決定した。PSA、フィラミンB、およびPSAとフィラミンBとの組合せの感度および偽陽性率(FPR)の受信者操作特性(ROC)曲線分析を生成した。この曲線と曲線下面積(AUC)値を、図9AおよびBに示す。この分析の目的は、特異的カットオフとは無関係の試験の予測力を測定することである。ROC分析を用いた場合、正常状態と疾患状態との間の完全な識別または精度をもたらす試験はAUC=1を有するが、無作為な機会より良好でない識別をもたらす非常に弱い試験はAUC=0.5を有する。
それぞれのフィラミンB、LY9、およびPSAが前立腺癌を有する被験体から得られた血清試料中で全て上昇することを証明したら、線形スコアリング関数を用いて、3つのマーカーのそれぞれを個別に3つ全部のマーカーの組合せと比較し、非線形スコアリング関数を用いて、3つ全部のマーカーの組合せに対する、フィラミンBとLY9との組合せ、およびフィラミンBとPSAとの組合せを比較するROC曲線分析を実施して、マーカーの組合せが被験体における前立腺癌の検出のためのそれぞれ単一のマーカーよりも有効であることを決定した。示されるように、3つ全部のマーカーの組合せは、いずれかのマーカー単独よりも予測性が高かった(図10A)。LY9を含むか、または含まない、フィラミンBとPSAとの組合せは、フィラミンBとLY9との組合せよりも予測性が高かった(図10B)。追加の試料を分析して、結果をさらに改良することができる。AUCの結果を、表にまとめる。
それぞれ実施例3および4で示されたように、フィラミンBレベルとLY9レベルとを用いて、前立腺癌に罹患しているか、または罹患していない被験体を識別することができる。さらに、実施例6および7で示されたように、場合によりLY9とさらに組合わせた、フィラミンBとPSAの両方の分析は、いずれかのマーカー単独に基づく分析よりも高感度である。
前立腺癌を有するとの診断の時点で、被験体は試験に参加するよう招かれる。被験体試料、例えば、血液を取得する。定期的に、モニタリング、待機療法、または被験体の積極的処置、例えば、化学療法、放射線療法、外科手術、ホルモン療法を通じて、新しい被験体試料を取得する。試験の終わりに、全ての被験体試料を、ケラチン4、ケラチン7、ケラチン8、ケラチン15、ケラチン18、ケラチン19、チューブリン-ベータ3のうちの少なくとも1種、好ましくは、ケラチン7、ケラチン15、およびケラチン19のうちの少なくとも1種;場合によりさらにフィラミンB、LY9、およびPSAのうちの少なくとも1種の発現レベルについて試験する。被験体試料を、被験体の医療記録と一致させて、マーカーレベルを、診断時の前立腺癌状態、疾患の進行速度、1つ以上の介入に対する被験体の応答、およびアンドロゲン依存的と非依存的状態の間の移行と相関させる。前立腺癌に罹患していない被験体から得られた正常試料と比較した、ケラチン19、フィラミンB、LY9、およびPSAのうちの1種以上の発現レベルの増加は、被験体における前立腺癌を示す。ケラチン7、8および15の発現レベルはまた、前立腺癌を有する被験体の診断およびモニタリングにおいて特に有用であり得る。
わずか25〜40%の正の予測値などのその限界にも拘らず、PSAは依然として唯一の一般に受け入れられている前立腺癌のためのバイオマーカーである。さらに、前立腺癌は最も一般には、高齢男性においてゆっくり増殖する腫瘍であるため、この癌の処置は、腫瘍自体よりも被験体にとってより有害である可能性がある。従って、ケラチン4、ケラチン7、ケラチン8、ケラチン15、ケラチン18、ケラチン19、チューブリン-ベータ3のうちの少なくとも1種、好ましくは、ケラチン7、ケラチン15、およびケラチン19のうちの少なくとも1種;場合によりさらにフィラミンB、LY9、およびPSAのうちの少なくとも1種の発現レベルに関する試験を一緒に、前立腺癌の検出およびモニタリングのために用いる。単独の、および様々な組合せのマーカーの発現レベルを、前立腺癌の危険性が高い男性(例えば、高齢、家族歴、民族など)における日常的な、防止的、スクリーニング方法などの検出において、またはさらなる、潜在的により侵襲性の診断試験、例えば、前立腺検査もしくは生検、デジタル直腸検査、またはより積極的な処置を必要とする被験体を良好に同定するのに有用であり得る、処置前もしくは処置中の前立腺癌と診断された被験体のモニタリングにおいて用いる。マーカー、またはその様々な組合せの発現のレベルの検出はまた、他の兆候または症状の変化、例えば、ホルモン療法に対する腫瘍応答の喪失の前に、特定の処置レジメンに対する良好な、または弱い応答を示してもよい。
それぞれ実施例3および4に示されたように、フィラミンBレベルおよびLY9レベルを用いて、前立腺癌に罹患しているか、または罹患していない被験体を識別することができる。さらに、実施例6および7に示されたように、場合によりさらにLY9と組合わせた、フィラミンBとPSAの両方の分析は、いずれかのマーカー単独に基づく分析よりも高感度である。
前立腺癌を有するとの診断の時点で、被験体は試験に参加するよう招かれる。被験体試料、例えば、血液を取得する。定期的に、モニタリング、待機療法、または被験体の積極的処置、例えば、化学療法、放射線療法、外科手術、ホルモン療法を通じて、新しい被験体試料を取得する。試験の終わりに、全ての被験体試料を、フィラミンB、PSAのレベル、場合によりさらにLY9、ケラチン4、ケラチン7、ケラチン8、ケラチン15、ケラチン18、ケラチン19、およびチューブリン-ベータ3の1種以上と組合わせて試験する。被験体試料を、被験体の医療記録と一致させて、必要に応じて、フィラミンB、PSA、LY9、ケラチン4、ケラチン7、ケラチン8、ケラチン15、ケラチン18、ケラチン19、またはチューブリン-ベータ3のレベルを、診断時の前立腺癌状態、疾患の進行速度、1つ以上の介入に対する被験体の応答、およびアンドロゲン依存的と非依存的状態の間の移行と相関させる。
わずか25〜40%の正の予測値などのその限界にも拘らず、PSAは依然として唯一の一般に受け入れられている前立腺癌のためのバイオマーカーである。さらに、前立腺癌は最も一般には、高齢男性においてゆっくり増殖する腫瘍であるため、この癌の処置は、腫瘍自体よりも被験体にとってより有害である可能性がある。本明細書に示されるように、前立腺癌を有する被験体においては、フィラミンBとPSAのレベルの上昇には低い相関がある。さらに、LY9のレベルの上昇は、前立腺癌と関連することが示された。従って、前立腺癌の危険性が高い男性(例えば、高齢、家族歴、民族など)における日常的な、防止的、スクリーニング方法などの検出における、または処置前もしくは処置中の前立腺癌と診断された被験体のモニタリングにおける、場合によりLY9、ケラチン4、ケラチン7、ケラチン8、ケラチン15、ケラチン18、ケラチン19、およびチューブリン-ベータ3の1種以上、特に、ケラチン19と組合わせた、特に、フィラミンBとPSAと一緒の試験は、さらなる、潜在的により侵襲性の診断試験、例えば、前立腺検査もしくは生検、デジタル直腸検査、またはより積極的な処置を必要とする被験体を良好に同定するのに有用であり得る。フィラミンB、PSA、LY9、ケラチン4、ケラチン7、ケラチン8、ケラチン15、ケラチン18、ケラチン19、およびチューブリン-ベータ3、特に、ケラチン19の発現のレベルの検出はまた、他の兆候または症状の変化、例えば、ホルモン療法に対する腫瘍応答の喪失の前に、特定の処置レジメンに対する良好な、または弱い応答を示してもよい。
当業者であれば、日常的なものに過ぎない実験を用いて、本明細書に記載の特定の実施形態および方法に対する多くの等価物を認識するか、または確認することができる。そのような等価物は、以下の特許請求の範囲によって包含されることが意図される。
Claims (89)
- 被験体における異常な前立腺状態を診断するための方法であって、
(1)被験体に由来する生物試料中のフィラミンB、LY9、ケラチン4、ケラチン7、ケラチン8、ケラチン15、ケラチン18、ケラチン19、およびチューブリン-ベータ3からなる群より選択される1種以上の前立腺癌関連マーカーのレベルを決定すること;ならびに
(2)生物試料中の1種以上の前立腺癌関連マーカーのレベルと、正常対照試料中の1種以上の前立腺癌関連マーカーのレベルとを比較すること
を含み、正常対照試料と比較した生物試料中の1種以上の前立腺癌関連マーカーのレベルの変化が、被験体における異常な前立腺状態を示す、前記方法。 - 1種以上の前立腺癌関連マーカーが、フィラミンB、LY9およびケラチン19からなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
- 正常対照試料と比較した生物試料中のフィラミンB、LY9およびケラチン19からなる群より選択される1種以上の前立腺癌関連マーカーのレベルの増加が、被験体における異常な前立腺状態を示す、請求項1または2に記載の方法。
- 正常対照試料と比較した生物試料中のフィラミンB、LY9およびケラチン19からなる群より選択される1種以上の前立腺癌関連マーカーのそれぞれの検出されたレベルの増加がないことが、被験体における正常な前立腺状態を示す、請求項1または2に記載の方法。
- 生物試料中の前立腺特異的抗原(PSA)のレベルを検出することをさらに含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 生物試料中のPSAのレベルと、正常対照試料中のPSAのレベルとを比較することをさらに含む、請求項5に記載の方法。
- 正常対照試料と比較した生物試料中のフィラミンB、LY9およびケラチン19からなる群より選択される1種以上の前立腺癌関連マーカーのレベルの増加が、正常対照試料中のPSAのレベルと比較した生物試料中のPSAのレベルの増加と組合わせた場合、被験体における異常な前立腺状態を示す、請求項6に記載の方法。
- 正常対照試料と比較した生物試料中のフィラミンB、LY9およびケラチン19からなる群より選択される1種以上の前立腺癌関連マーカーのそれぞれの発現の検出レベルの増加がないことが、正常対照試料中のPSAのレベルと比較した生物試料中のPSAのレベルの低下または正常レベルと組合わせた場合、被験体における正常な前立腺状態を示す、請求項7に記載の方法。
- フィラミンB、LY9およびケラチン19からなる群より選択される1種以上の前立腺癌マーカーが、フィラミンB;LY9;ケラチン19;フィラミンBとLY9;フィラミンBとケラチン19;LY9とケラチン19;またはフィラミンB、LY9、およびケラチン19である、請求項2〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 異常な前立腺状態が前立腺癌である、請求項1〜3、5〜7、および9のいずれか1項に記載の方法。
- 前立腺癌がアンドロゲン依存的前立腺癌である、請求項10に記載の方法。
- 前立腺癌がアンドロゲン非依存的前立腺癌である、請求項10に記載の方法。
- 前立腺癌が侵攻性前立腺癌である、請求項10に記載の方法。
- 前立腺癌が非侵攻性前立腺癌である、請求項10に記載の方法。
- 異常な前立腺状態が良性前立腺過形成である、請求項1〜3、5〜7、および9のいずれか1項に記載の方法。
- 前立腺癌を発症する危険性が高い被験体を同定するための方法であって、
(1)被験体に由来する生物試料中のフィラミンB、LY9、ケラチン4、ケラチン7、ケラチン8、ケラチン15、ケラチン18、ケラチン19、およびチューブリン-ベータ3からなる群より選択される1種以上の前立腺癌関連マーカーのレベルを決定すること;ならびに
(2)生物試料中の1種以上の前立腺癌関連マーカーのレベルと、正常対照試料中の1種以上の前立腺癌関連マーカーのレベルとを比較すること
を含み、正常対照試料と比較した生物試料中の1種以上の前立腺癌関連マーカーのレベルの変化が、被験体において前立腺癌を発症する危険性が高いことを示す、前記方法。 - 1種以上の前立腺癌関連マーカーが、フィラミンB、LY9、およびケラチン19からなる群より選択される、請求項16に記載の方法。
- 正常対照試料と比較した生物試料中のフィラミンB、LY9、およびケラチン19からなる群より選択される1種以上の前立腺癌関連マーカーのレベルの増加が、被験体において前立腺癌を発症する危険性が高いことを示す、請求項16または17に記載の方法。
- 正常対照試料と比較した生物試料中のフィラミンB、LY9、およびケラチン19からなる群より選択される1種以上の前立腺癌関連マーカーのそれぞれの検出レベルの増加がないことが、被験体において前立腺癌を発症する危険性が高くないことを示す、請求項16または17に記載の方法。
- 生物試料中の前立腺特異的抗原(PSA)のレベルを検出することをさらに含む、請求項16〜19のいずれか1項に記載の方法。
- 生物試料中のPSAのレベルと、正常対照試料中のPSAのレベルとを比較することをさらに含む、請求項20に記載の方法。
- 正常対照試料と比較した生物試料中のフィラミンB、LY9、およびケラチン19からなる群より選択される1種以上の前立腺癌関連マーカーのレベルの増加が、正常対照試料中のPSAのレベルと比較した生物試料中のPSAのレベルの増加と組合わせた場合、被験体において前立腺癌を発症する危険性が高いことを示す、請求項21に記載の方法。
- 正常対照試料と比較した生物試料中のフィラミンB、LY9、およびケラチン19からなる群より選択される1種以上の前立腺癌関連マーカーのそれぞれの発現の検出レベルの増加がないことが、正常対照試料中のPSAのレベルと比較した生物試料中のPSAのレベルの低下または正常レベルと組合わせた場合、被験体において前立腺癌を発症する危険性が高くないことを示す、請求項21に記載の方法。
- フィラミンB、LY9およびケラチン19からなる群より選択される1種以上の前立腺癌関連マーカーが、フィラミンB;LY9;ケラチン19;フィラミンBとLY9;フィラミンBとケラチン19;LY9とケラチン19;またはフィラミンB、LY9、およびケラチン19である、請求項17〜23のいずれか1項に記載の方法。
- 1種以上の前立腺癌関連マーカーが、ケラチン4、ケラチン7、ケラチン8、ケラチン15、ケラチン18、およびチューブリンベータ-3からなる群より選択される、請求項1または16に記載の方法。
- 1種以上の前立腺癌関連マーカーが、ケラチン7、ケラチン8、およびケラチン15からなる群より選択される、請求項1または16に記載の方法。
- 1種以上の前立腺癌関連マーカーが、ケラチン7およびケラチン15からなる群より選択される、請求項1または16に記載の方法。
- 生物試料中の前立腺特異的抗原(PSA)のレベルを検出することをさらに含む、請求項25〜27のいずれか1項に記載の方法。
- 生物試料中のPSAのレベルと、正常対照試料中のPSAのレベルとを比較することをさらに含む、請求項28に記載の方法。
- 生物試料中の1種以上の前立腺癌関連マーカーのレベルと、生物試料よりも早い時点で同じ被験体から得られた試料、良性前立腺過形成(BPH)を有する被験体に由来する試料、非転移性前立腺癌を有する被験体に由来する試料、転移性前立腺癌を有する被験体に由来する試料、アンドロゲン感受性前立腺癌を有する被験体に由来する試料、アンドロゲン非感受性前立腺癌を有する被験体に由来する試料、侵攻性前立腺癌を有する被験体に由来する試料、および非侵攻性前立腺癌を有する被験体に由来する試料からなる群より選択される対照試料中の1種以上の前立腺癌関連マーカーのレベルとを比較することをさらに含む、請求項1〜29のいずれか1項に記載の方法。
- 正常な前立腺と前立腺癌、良性前立腺過形成と前立腺癌、良性前立腺過形成と正常前立腺、アンドロゲン依存的前立腺癌とアンドロゲン非依存的前立腺癌、侵攻性前立腺癌と非侵攻性前立腺癌、および転移性前立腺癌と非転移性前立腺癌からなる群より選択される2つの前立腺癌状態の間を区別することをさらに含む、請求項1〜15のいずれか1項に記載の方法。
- 正常な前立腺、前立腺癌、良性前立腺過形成、アンドロゲン依存的前立腺癌、アンドロゲン非依存的前立腺癌、侵攻性前立腺癌、非侵攻性前立腺癌、転移性前立腺癌、および非転移性前立腺癌のいずれか2つ以上の間を区別することをさらに含む、請求項1〜3、5〜7、および9〜15のいずれか1項に記載の方法。
- 被験体における前立腺腫瘍のサイズを検出することをさらに含む、請求項1〜15のいずれか1項に記載の方法。
- 被験体から試料を取得することをさらに含む、請求項1〜33のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法が、前立腺癌を有するか、または前立腺癌を有すると疑われる被験体を選択することをさらに含む、請求項1〜15のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法が、1種以上の前立腺癌マーカーのレベルに基づいて被験体のための処置レジメンを選択することをさらに含む、請求項1〜3、5〜7、および9〜15のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法が、外科手術、放射線、ホルモン療法、抗体療法、増殖因子療法、サイトカイン療法、および化学療法からなる群より選択される1種以上の処置を含む処置レジメンで被験体を処置することをさらに含む、請求項1〜3、5〜7、および9〜15のいずれか1項に記載の方法。
- 被験体における前立腺癌をモニタリングする方法であって、
(1)前立腺癌を有する被験体から第1の時間に得られた第1の生物試料中のフィラミンB、LY9、ケラチン4、ケラチン7、ケラチン8、ケラチン15、ケラチン18、ケラチン19、およびチューブリン-ベータ3からなる群より選択される1種以上の前立腺癌関連マーカーのレベルを決定すること;
(2)第1の時間より後である第2の時間に被験体から得られた第2の生物試料中の1種以上の前立腺癌関連マーカーの発現のレベルを決定すること;ならびに
(3)第2の試料中の1種以上の前立腺癌関連マーカーのレベルと、第1の試料中の1種以上の前立腺癌関連マーカーのレベルとを比較すること
を含み、第1の試料と比較した第2の試料中の1種以上の前立腺癌関連マーカーのレベルの変化が、被験体における前立腺癌状態の変化を示す、前記方法。 - 被験体が第2の試料を取得する前に前立腺癌について積極的に処置されている、請求項38に記載の方法。
- 被験体が第2の試料を取得する前に前立腺癌について積極的に処置されていない、請求項38に記載の方法。
- 1種以上の前立腺癌関連マーカーが、フィラミンB、LY9、およびケラチン19からなる群より選択される、請求項38〜40のいずれか1項に記載の方法。
- 第1の生物試料と比較した第2の生物試料中のフィラミンB、LY9、およびケラチン19からなる群より選択される1種以上の前立腺癌関連マーカーのレベルの増加が、被験体における前立腺癌の進行を示す、請求項38〜41のいずれか1項に記載の方法。
- 第1の生物試料と比較した第2の生物試料中のフィラミンB、LY9、およびケラチン19からなる群より選択される1種以上の前立腺癌関連マーカーのそれぞれの発現の検出レベルの増加がないことが、被験体における前立腺癌の非進行を示す、請求項38〜41のいずれか1項に記載の方法。
- 第1の生物試料および第2の生物試料中の前立腺特異的抗原(PSA)のレベルを決定することをさらに含む、請求項38〜41のいずれか1項に記載の方法。
- 第2の生物試料中のPSAのレベルと、第1の生物試料中のPSAのレベルとを比較することをさらに含む、請求項44に記載の方法。
- 第1の生物試料中の1種以上の前立腺癌関連マーカーのレベルと比較した第2の生物試料中のフィラミンB、LY9、およびケラチン19からなる群より選択される1種以上の前立腺癌関連マーカーのレベルの増加が、第1の生物試料中のPSAのレベルと比較した第2の生物試料中のPSAのレベルの増加と組合わせた場合、被験体における前立腺癌の進行を示す、請求項45に記載の方法。
- 第1の生物試料中の1種以上の前立腺癌関連マーカーのレベルと比較した第2の生物試料中のフィラミンB、LY9、およびケラチン19からなる群より選択される1種以上の前立腺癌関連マーカーのそれぞれの発現の検出レベルの増加がないことが、第1の生物試料中のPSAのレベルと比較した第2の生物試料中のPSAのレベルの低下または同じレベルと組合わせた場合、被験体における前立腺癌の非進行を示す、請求項45に記載の方法。
- フィラミンB、LY9およびケラチン19からなる群より選択される1種以上の前立腺癌関連マーカーが、フィラミンB;LY9;ケラチン19;フィラミンBとLY9;フィラミンBとケラチン19;LY9とケラチン19;またはフィラミンB、LY9、およびケラチン19である、請求項38〜47のいずれか1項に記載の方法。
- 1種以上の前立腺癌マーカーが、ケラチン4、ケラチン7、ケラチン8、ケラチン15、ケラチン18、およびチューブリンベータ-3からなる群より選択される、請求項38〜40のいずれか1項に記載の方法。
- 1種以上の前立腺癌関連マーカーが、ケラチン7、ケラチン8、およびケラチン15からなる群より選択される、請求項38〜40のいずれか1項に記載の方法。
- 1種以上の前立腺癌関連マーカーが、ケラチン7およびケラチン15からなる群より選択される、請求項38〜40のいずれか1項に記載の方法。
- 第1の生物試料および第2の生物試料中の前立腺特異的抗原(PSA)のレベルを決定することをさらに含む、請求項49〜51のいずれか1項に記載の方法。
- 第2の生物試料中のPSAのレベルと、第1の生物試料中のPSAのレベルとを比較することをさらに含む、請求項52に記載の方法。
- 第1の生物試料または第2の生物試料中の1種以上の前立腺癌関連マーカーのレベルと、正常対照試料、良性前立腺過形成(BPH)を有する被験体に由来する試料、非転移性前立腺癌を有する被験体に由来する試料、転移性前立腺癌を有する被験体に由来する試料、アンドロゲン感受性前立腺癌を有する被験体に由来する試料、アンドロゲン非感受性前立腺癌を有する被験体に由来する試料、侵攻性前立腺癌を有する被験体に由来する試料、および非侵攻性前立腺癌を有する被験体に由来する試料からなる群より選択される対照試料中の1種以上の前立腺癌関連マーカーのレベルとを比較することをさらに含む、請求項38〜53のいずれか1項に記載の方法。
- 被験体における前立腺癌のサイズを検出することをさらに含む、請求項38〜54のいずれか1項に記載の方法。
- 被験体から第1の試料および第2の試料を取得することをさらに含む、請求項38〜54のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法が、被験体における前立腺癌の進行に基づいて被験体のための異なる処置レジメンを選択することおよび/または施すことをさらに含む、請求項42に記載の方法。
- 前記方法が、被験体における前立腺癌の非進行に基づいて被験体のための処置レジメンを維持することをさらに含む、請求項43に記載の方法。
- 処置レジメンが、外科手術、放射線、ホルモン療法、抗体療法、増殖因子療法、サイトカイン療法、および化学療法からなる群より選択される1種以上の処置を含む、請求項57または58に記載の方法。
- 前記方法が、被験体における前立腺癌の非進行に基づいて被験体における前立腺癌の積極的処置を保留することをさらに含む、請求項43に記載の方法。
- 積極的処置が、外科手術、放射線、ホルモン療法、抗体療法、増殖因子療法、サイトカイン療法、および化学療法からなる群より選択される1種以上の処置を含む、請求項60に記載の方法。
- 前立腺癌関連マーカーのセットを検出するための方法であって、
(1)フィラミンB、LY9、ケラチン4、ケラチン7、ケラチン8、ケラチン15、ケラチン18、ケラチン19、およびチューブリン-ベータ3を含む前立腺癌関連マーカーのセットの2種以上の前立腺癌関連マーカーのレベルについて被験体から得られた生物試料を分析すること;
(2)生物試料中の2種以上の前立腺特異的マーカーのそれぞれを検出することによって、前立腺癌関連バイオマーカーのセットを検出すること
を含む、前記方法。 - 前立腺癌関連マーカーのセットが、フィラミンB、LY9およびケラチン19を含む、請求項62に記載の方法。
- 前立腺癌関連マーカーのセットの2種以上の前立腺癌関連マーカーは、フィラミンBとLY9;フィラミンBとケラチン19;LY9とケラチン19;またはフィラミンB、LY9、およびケラチン19である、請求項63に記載の方法。
- 前立腺癌関連マーカーのセットが、ケラチン4、ケラチン7、ケラチン8、ケラチン15、ケラチン18およびチューブリンベータ-3を含む、請求項62に記載の方法。
- 前立腺癌関連マーカーのセットが、ケラチン7、ケラチン8、およびケラチン15を含む、請求項62に記載の方法。
- 前立腺癌関連マーカーのセットが、ケラチン7およびケラチン15を含む、請求項62に記載の方法。
- 生物試料中の1種以上の前立腺癌関連マーカーのレベルを検出することまたは決定することが、生物試料中の成分を単離することを含む、請求項1〜67のいずれか1項に記載の方法。
- 生物試料中の1種以上の前立腺癌関連マーカーのレベルを検出することまたは決定することが、生物試料中の成分を標識することを含む、請求項1〜67のいずれか1項に記載の方法。
- 生物試料中の1種以上の前立腺癌関連マーカーのレベルを検出することまたは決定することが、生物試料を加工することを含む、請求項1〜67のいずれか1項に記載の方法。
- 生物試料中の1種以上の前立腺癌関連マーカーのレベルを検出することまたは決定することが、検出しようとする前立腺癌関連マーカーと、前立腺癌関連マーカー結合剤とを接触させることを含む、請求項1〜67のいずれか1項に記載の方法。
- 生物試料中の1種以上の前立腺癌関連マーカーのレベルを検出することまたは決定することが、検出しようとする前立腺癌関連マーカーと、前立腺癌関連マーカー結合剤との間で複合体を形成させることを含む、請求項1〜67のいずれか1項に記載の方法。
- 生物試料中の1種以上の前立腺癌関連マーカーのレベルを検出することまたは決定することが、1種以上の前立腺癌関連マーカーのそれぞれと、前立腺癌関連マーカー結合剤とを接触させることを含む、請求項1〜67のいずれか1項に記載の方法。
- 生物試料中の1種以上の前立腺癌関連マーカーのレベルを検出することまたは決定することが、1種以上の前立腺癌関連マーカーのそれぞれと、前立腺癌関連マーカー結合剤との間で複合体を形成させることを含む、請求項1〜67のいずれか1項に記載の方法。
- 生物試料中の1種以上の前立腺癌関連マーカーのレベルを検出することまたは決定することが、検出しようとする前立腺癌関連マーカーを固相表面に結合させることを含む、請求項1〜67のいずれか1項に記載の方法。
- 検出方法における使用のための試薬のパネルであって、パネルが少なくとも2つの検出試薬を含み、それぞれの検出試薬が前立腺癌関連マーカーのセットの少なくとも1種の前立腺癌関連マーカーの検出にとって特異的であり、前立腺癌特異的マーカーのセットがフィラミンB、LY9、ケラチン4、ケラチン7、ケラチン8、ケラチン15、ケラチン18、ケラチン19、チューブリン-ベータ3およびPSAからなる群より選択される2種以上の前立腺癌関連マーカーを含む、前記パネル。
- 前立腺癌特異的マーカーのセットが、フィラミンB、LY9、およびケラチン19からなる群より選択される2種以上の前立腺癌関連マーカーを含む、請求項76に記載のパネル。
- 2種以上の前立腺癌関連マーカーが、フィラミンBとLY9;フィラミンBとケラチン19;LY9とケラチン19;またはフィラミンB、LY9およびケラチン19である、請求項77に記載のパネル。
- 前立腺癌特異的マーカーのセットが、ケラチン4、ケラチン7、ケラチン8、ケラチン15、ケラチン18、およびチューブリンベータ-3からなる群より選択される2種以上の前立腺癌関連マーカーを含む、請求項76に記載のパネル。
- 前立腺癌特異的マーカーのセットが、ケラチン7、ケラチン8、およびケラチン15からなる群より選択される2種以上の前立腺癌関連マーカーを含む、請求項76に記載のパネル。
- 前立腺癌特異的マーカーのセットが、ケラチン7およびケラチン15を含む、請求項76に記載のパネル。
- 前立腺癌特異的マーカーのセットが、PSAをさらに含む、請求項77〜81のいずれか1項に記載のパネル。
- 試薬のパネルが、PSAの検出にとって特異的な検出試薬を含む、請求項82に記載のパネル。
- 請求項1〜75のいずれか1項に記載の方法における、請求項76〜83のいずれか1項に記載のパネルの使用。
- 異常な前立腺状態の診断、モニタリング、または特性評価のためのキットであって、ケラチン4、ケラチン7、ケラチン8、ケラチン15、ケラチン18、ケラチン19、およびチューブリン-ベータ3、フィラミンB、およびLY9からなる群より選択される少なくとも1種の前立腺癌関連マーカーのレベルの検出にとって特異的な少なくとも1つの試薬を含む、前記キット。
- キットが、検出されたケラチン4、ケラチン7、ケラチン8、ケラチン15、ケラチン18、ケラチン19、およびチューブリン-ベータ3、フィラミンB、およびLY9からなる群より選択される少なくとも1種の前立腺癌関連マーカーのレベルに基づく異常な前立腺状態の診断、モニタリング、または特性評価のための説明書をさらに含む、請求項85に記載のキット。
- キットが、ケラチン4、ケラチン7、ケラチン8、ケラチン15、ケラチン18、ケラチン19、およびチューブリン-ベータ3、フィラミンB、およびLY9からなる群より選択される少なくとも1種の前立腺癌関連マーカーが検出される試料中のPSAのレベルを検出するための説明書をさらに含む、請求項85または86に記載のキット。
- PSAのレベルの検出にとって特異的な少なくとも1つの試薬をさらに含む、請求項85〜87のいずれか1項に記載のキット。
- ケラチン4、ケラチン7、ケラチン8、ケラチン15、ケラチン18、ケラチン19、チューブリン-ベータ3、フィラミンB、およびLY9からなる群より選択される少なくとも1種の前立腺癌関連マーカーのレベルの検出にとって特異的な少なくとも1つの試薬と、PSAのレベルの検出にとって特異的な少なくとも1つの試薬とを含むキット。
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