CN117795076A - 用丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶15(map3k15)抑制剂治疗代谢病症的方法 - Google Patents

用丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶15(map3k15)抑制剂治疗代谢病症的方法 Download PDF

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Abstract

本公开提供了治疗患有代谢病症或处于发展出代谢病症的风险中的受试者或预防受试者发展出代谢病症的方法，以及鉴定具有增加的发展出代谢病症风险的受试者的方法。

Description

用丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶15(MAP3K15)抑制剂治疗代 谢病症的方法
序列表的引用
本申请包括以电子方式作为文本文件提交的序列表，其命名为18923807802SEQ，创建于2022年6月25日，大小为297千字节。所述序列表以引用的方式并入本文。
技术领域
本公开总体涉及用丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶15(MAP3K15)抑制剂治疗患有代谢病症或处于发展出代谢病症的风险中的受试者，以及鉴定具有增加的发展出代谢病症的风险的受试者的方法。
背景技术
2型糖尿病的全球流行是一个重大的公共卫生问题，因为这种疾病是全球第五大死因，并且也是发病、早发冠心病、中风、周围血管疾病、肾衰竭和截肢的主要原因。全球糖尿病患者人数预测会从2011年的3.66亿增加到2030年的5.52亿。2型糖尿病是一种非胰岛素依赖性糖尿病，其特征是由于胰岛素分泌受损和靶组织的胰岛素抵抗而导致高血糖。2型糖尿病通常在40岁以后被诊断出来，并且是由遗传易感性和环境因素共同作用引起的。2型糖尿病与肥胖相关，并且也是一种多基因疾病。
丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶15(MAP3K15)编码一种普遍表达的、参与细胞凋亡的丝裂原活化蛋白激酶(Kaji等人,Biochem.Biophys.Res.Commun.,2010,395,213-218)，以前与2型糖尿病无关。
发明内容
本公开提供了治疗患有代谢病症或处于发展出代谢病症的风险中的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用MAP3K15抑制剂。
本公开还提供了治疗患有2型糖尿病或处于发展出2型糖尿病的风险中的受试者的方法，所述方法包括向所述患者施用MAP3K15抑制剂。
本公开还提供了治疗患有糖化血红蛋白增加或处于发展出糖化血红蛋白增加的风险中的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用MAP3K15抑制剂。
本公开还提供了治疗患有血清葡萄糖增加或处于发展出血清葡萄糖增加的风险中的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用MAP3K15抑制剂。
本公开还提供了用治疗或预防代谢病症的治疗剂治疗受试者的方法，其中受试者患有代谢病症或处于发展出代谢病症的风险中，所述方法包括以下步骤：通过以下方式确定受试者是否具有编码MAP3K15预测的功能丧失多肽的MAP3K15错义变体核酸分子：从受试者获得或已经获得生物样品；并且对生物样品进行或已经进行序列分析以确定受试者是否具有包含编码MAP3K15预测的功能丧失多肽的MAP3K15错义变体核酸分子的基因型；以及i)将治疗或预防代谢病症的治疗剂以标准剂量量施用或继续施用给作为MAP3K15参考的受试者，和/或向受试者施用MAP3K15抑制剂；ii)将治疗或预防代谢病症的治疗剂以同于或低于标准剂量量的量施用或继续施用给对于MAP3K15错义变体核酸分子是杂合的受试者，和/或向受试者施用MAP3K15抑制剂；或iii)将治疗或预防代谢病症的治疗剂以同于或低于标准剂量量的量施用或继续施用给对于MAP3K15错义变体核酸分子是纯合的受试者；其中具有编码MAP3K15预测的功能丧失多肽的MAP3K15错义变体核酸分子的基因型的存在指示受试者具有降低的发展出代谢病症的风险。
本公开还提供了鉴定具有增加的发展出代谢病症的风险的受试者的方法，所述方法包括：确定或已经确定在从受试者获得的生物样品中存在或不存在编码MAP3K15预测的功能丧失多肽的MAP3K15错义变体核酸分子；当受试者是MAP3K15参考时，则受试者具有增加的发展出代谢病症的风险；并且当受试者对于编码MAP3K15预测的功能丧失多肽的MAP3K15错义变体核酸分子是杂合的或纯合的时，则受试者具有降低的发展出代谢病症的风险。
本公开还提供了治疗或预防代谢病症的治疗剂，其用于治疗或预防受试者的代谢病症，所述受试者具有：编码MAP3K15预测的功能丧失多肽的MAP3K15错义变体基因组核酸分子；编码MAP3K15预测的功能丧失多肽的MAP3K15错义变体mRNA分子；或编码MAP3K15预测的功能丧失多肽的MAP3K15错义变体cDNA分子。
本公开还提供了用于治疗或预防受试者的代谢病症的MAP3K15抑制剂，所述受试者：a)对于MAP3K15基因组核酸分子、MAP3K15mRNA分子或MAP3K15 cDNA分子是参考；或b)对于以下各项是杂合的：i)编码MAP3K15预测的功能丧失多肽的MAP3K15错义变体基因组核酸分子；ii)编码MAP3K15预测的功能丧失多肽的MAP3K15错义变体mRNA分子；或iii)编码MAP3K15预测的功能丧失多肽的MAP3K15错义变体cDNA分子。
具体实施方式
在整个说明书和权利要求书中使用与本公开的多个方面相关的各种术语。除非另外指示，否则此类术语将被赋予其在本领域中的普通含义。其他具体定义的术语应以与本文提供的定义一致的方式解释。
除非另外明确说明，否则决不意图将本文陈述的任何方法或方面解释为要求以特定顺序执行其步骤。因此，在权利要求书或说明书中，当方法权利要求没有确切地说明步骤是限于特定顺序时，在任何方面决非意图推断顺序。这适用于任何可能的非表达解释基础，包括相对于步骤排列或操作流程的逻辑事项、从语法组织或标点中得到的普通含义或者在说明书中描述的方面的编号或类型。
如本文所用，除非上下文另外明确指出，否则单数形式“一个(种)(a/an)”和“所述(the)”包括复数指代物。
如本文所用，术语“约”意指所列举的数值是近似值并且小的变化不会显著影响所公开的实施方案的实践。在使用数值的情况下，除非上下文另外指明，否则术语“约”意指数值可变化±10％且仍在所公开的实施方案的范围内。
如本文所用，根据需要，在特定实施方案中，术语“包含”可替换为“由……组成”或“基本上由……组成”。
如本文所用，关于核酸分子或多肽的术语“分离的”意指核酸分子或多肽处于不同于其天然环境的条件下，诸如远离血液和/或动物组织。在一些实施方案中，分离的核酸分子或多肽基本上不含其他核酸分子或其他多肽，特别是动物来源的其他核酸分子或多肽。在一些实施方案中，核酸分子或多肽可呈高度纯化的形式，即大于95％纯或大于99％纯。当在此上下文中使用时，术语“分离的”不排除存在呈替代物理形式，诸如二聚体或替代地磷酸化或衍生化形式的相同核酸分子或多肽。
如本文所用，术语“核酸”、“核酸分子”、“核酸序列”、“多核苷酸”或“寡核苷酸”可包括任何长度的核苷酸的聚合物形式，可包括DNA和/或RNA，并且可以是单链的、双链的或多链的。核酸的一条链还是指其互补序列。
如本文所用，术语“受试者”包括任何动物，包括哺乳动物。哺乳动物包括但不限于农场动物(诸如例如马、牛、猪)、伴侣动物(诸如例如狗、猫)、实验室动物(诸如例如小鼠、大鼠、兔)和非人灵长类动物。在一些实施方案中，受试者是人。在一些实施方案中，人是在医生护理下的患者。
根据本公开观察到，编码MAP3K15预测的功能丧失多肽的MAP3K15错义变体核酸分子(无论这些变异在特定受试者中是纯合的还是杂合的)与降低的发展出代谢病症的风险相关。据信，编码MAP3K15预测的功能丧失多肽的MAP3K15错义变体核酸分子与代谢病症诸如2型糖尿病无关。此外，通过本公开对另外的变体和基因负荷掩码之间的关联的鉴定表明MAP3K15本身(而不是与另一基因中的变体的连锁不平衡)负责代谢病症诸如2型糖尿病的保护作用。因此，可用MAP3K15抑制剂治疗作为MAP3K15参考或对于编码MAP3K15预测的功能丧失多肽的MAP3K15错义变体核酸分子是杂合的受试者，从而抑制或预防代谢病症，减轻或预防其症状，和/或抑制或预防症状的发展。还据信，患有代谢病症的此类受试者可进一步用治疗或预防代谢病症的治疗剂进行治疗。
出于本公开的目的，任何特定的受试者，诸如人都可归类为具有以下三种MAP3K15基因型之一：i)MAP3K15参考；ii)对于编码MAP3K15预测的功能丧失多肽的MAP3K15错义变体核酸分子是杂合的；或iii)对于编码MAP3K15预测的功能丧失多肽的MAP3K15错义变体核酸分子是纯合的。当受试者不具有编码MAP3K15预测的功能丧失多肽的MAP3K15错义变体核酸分子的拷贝时，所述受试者是MAP3K15参考。当受试者具有编码MAP3K15预测的功能丧失多肽的MAP3K15错义变体核酸分子的单个拷贝时，所述受试者对于编码MAP3K15预测的功能丧失多肽的MAP3K15错义变体核酸分子是杂合的。编码MAP3K15预测的功能丧失多肽的MAP3K15错义变体核酸分子是编码具有部分功能丧失、完全功能丧失、预测的部分功能丧失或预测的完全功能丧失的变体MAP3K15多肽的任何核酸分子(诸如基因组核酸分子、mRNA分子或cDNA分子)。具有部分功能丧失(或预测的部分功能丧失)的MAP3K15多肽的受试者对于MAP3K15是亚效等位基因的。当受试者具有编码MAP3K15预测的功能丧失多肽的MAP3K15错义变体核酸分子的两个拷贝(相同的或不同的)时，所述受试者对于编码MAP3K15预测的功能丧失多肽的MAP3K15错义变体核酸分子是纯合的。
对于基因分型或确定为MAP3K15参考的受试者，此类受试者具有增加的发展出代谢病症，诸如2型糖尿病、糖化血红蛋白增加或血清葡萄糖增加的风险。对于基因分型或确定为MAP3K15参考或对于编码MAP3K15预测的功能丧失多肽的MAP3K15错义变体核酸分子是杂合的受试者，可用MAP3K15抑制剂治疗此类受试者。
在本文所述的任何实施方案中，编码MAP3K15预测的功能丧失多肽的MAP3K15错义变体核酸分子可以是编码具有部分功能丧失、完全功能丧失、预测的部分功能丧失或预测的完全功能丧失的MAP3K15变体多肽的任何核酸分子(诸如例如基因组核酸分子、mRNA分子或cDNA分子)。在一些实施方案中，与参考MAP3K15相比，编码MAP3K15预测的功能丧失多肽的MAP3K15错义变体核酸分子与对MAP3K15配体的体外应答降低相关。在一些实施方案中，编码MAP3K15预测的功能丧失多肽的MAP3K15错义变体核酸分子是导致或预测会导致MAP3K15多肽与人参考基因组序列相比过早截短的MAP3K15变体。在一些实施方案中，编码MAP3K15预测的功能丧失多肽的MAP3K15错义变体核酸分子是通过体外预测算法诸如Polyphen、SIFT或类似算法预测为具有破坏性的变体。在一些实施方案中，编码MAP3K15预测的功能丧失多肽的MAP3K15错义变体核酸分子是引起或预测会引起MAP3K15中的非同义氨基酸取代的变体，并且其等位基因频率小于从中选择受试者的群体中等位基因的1/100。在一些实施方案中，编码MAP3K15预测的功能丧失多肽的MAP3K15错义变体核酸分子是任何罕见错义变体(等位基因频率<0.1％；或1,000个等位基因中有1个)，或任何剪接位点、终止获得(stop-gain)、起始丧失(start-loss)、终止丧失(stop-loss)、移码或同框插入缺失(indel)或其他移码MAP3K15变体。
在本文所述的任何实施方案中，MAP3K15预测的功能丧失多肽可以是具有部分功能丧失、完全功能丧失、预测的部分功能丧失或预测的完全功能丧失的任何MAP3K15多肽。
在本文所述的任何实施方案中，编码MAP3K15预测的功能丧失多肽的MAP3K15错义变体核酸分子可包括使用MAP3K15参考基因组核酸分子的核苷酸序列(SEQ ID NO:1；GRCh38/hg38人类基因组组装中的ENSG00000180815.14)作为参考序列的X染色体的任何位置处的变异。
编码MAP3K15预测的功能丧失多肽的MAP3K15错义变体核酸分子中的任一种或多种(即，任何组合)可用于本文所述的任何方法中以确定受试者是否具有增加的发展出代谢病症，诸如2型糖尿病的风险。特定变体的组合可形成用于统计分析MAP3K15的特定相关性和降低发展出代谢病症，诸如2型糖尿病的风险的掩码。
在本文所述的任何实施方案中，代谢病症是2型糖尿病、糖化血红蛋白增加或血清葡萄糖增加。在一些实施方案中，代谢病症是2型糖尿病。在一些实施方案中，代谢病症是糖化血红蛋白增加。在一些实施方案中，代谢病症是血清葡萄糖增加。
2型糖尿病的症状包括但不限于高血糖、胰岛素抵抗和低胰岛素水平中的任何一种或多种或其任何组合。在一些实施方案中，2型糖尿病症状还包括多尿、烦渴、多食、体重减轻、视力模糊、瘙痒、周围神经病变、反复阴道感染和疲劳，或其任何组合。
本公开提供了治疗患有代谢病症或处于发展出代谢病症的风险中的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用MAP3K15抑制剂。
本公开还提供了治疗患有2型糖尿病或处于发展出2型糖尿病的风险中的受试者的方法，所述方法包括向所述患者施用MAP3K15抑制剂。
本公开还提供了治疗患有糖化血红蛋白增加或处于发展出糖化血红蛋白增加的风险中的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用MAP3K15抑制剂。
本公开还提供了治疗患有血清葡萄糖增加或处于发展出血清葡萄糖增加的风险中的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用MAP3K15抑制剂。
本公开还提供了预防受试者发展出代谢病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用MAP3K15抑制剂。
本公开还提供了预防受试者发展出2型糖尿病的方法，所述方法包括向所述受试者施用MAP3K15抑制剂。
本公开还提供了预防受试者发展出糖化血红蛋白增加的方法，所述方法包括向所述受试者施用MAP3K15抑制剂。
本公开还提供了预防受试者发展出血清葡萄糖增加的方法，所述方法包括向所述受试者施用MAP3K15抑制剂。
在一些实施方案中，MAP3K15抑制剂包含抑制性核酸分子。抑制性核酸分子的实例包括但不限于反义核酸分子、小干扰RNA(siRNA)和短发夹RNA(shRNA)。此类抑制性核酸分子可以设计成靶向MAP3K15核酸分子的任何区域。在一些实施方案中，反义RNA、siRNA或shRNA与MAP3K15基因组核酸分子或mRNA分子内的序列杂交，并降低受试者细胞中MAP3K15多肽的表达。在一些实施方案中，MAP3K15抑制剂包含与MAP3K15基因组核酸分子或mRNA分子杂交并降低受试者的细胞中MAP3K15多肽的表达的反义分子。在一些实施方案中，MAP3K15抑制剂包含与MAP3K15基因组核酸分子或mRNA分子杂交并降低受试者的细胞中MAP3K15多肽的表达的siRNA。在一些实施方案中，MAP3K15抑制剂包含与MAP3K15基因组核酸分子或mRNA分子杂交并降低受试者的细胞中MAP3K15多肽的表达的shRNA。
抑制性核酸分子可包括RNA、DNA、或RNA和DNA两者。抑制性核酸分子还可与异源核酸序列(诸如载体中的异源核酸序列)或异源标记连接或融合。例如，抑制性核酸分子可在包含抑制性核酸分子和异源核酸序列的载体内或作为包含抑制性核酸分子和异源核酸序列的外源供体序列。抑制性核酸分子还可与异源标记连接或融合。标记可以是直接可检测的(诸如例如荧光团)或间接可检测的(诸如例如半抗原、酶或荧光团淬灭剂)。此类标记可通过光谱学、光化学、生物化学、免疫化学或化学手段检测。此类标记包括例如放射性标记、颜料、染料、色原、自旋标记和荧光标记。标记也可以是例如化学发光物质；含金属物质；或酶，其中发生依赖于酶的二次信号生成。术语“标记”也可指“标签”或半抗原，其可选择性地与缀合分子结合，使得缀合分子在随后与底物一起添加时用于生成可检测信号。例如，生物素可与辣根过氧化物(HRP)的亲和素或链霉亲和素缀合物一起用作标签以与标签结合，并使用量热底物(诸如例如四甲基联苯胺(TMB))或荧光底物进行检查以检测HRP的存在。可用作标签来促进纯化的示例性标记包括但不限于myc、HA、FLAG或3XFLAG、6XHis或聚组氨酸、谷胱甘肽-S-转移酶(GST)、麦芽糖结合蛋白、表位标签或免疫球蛋白的Fc部分。许多标记包括例如颗粒、荧光团、半抗原、酶及其量热、荧光和化学发光底物和其他标记。
抑制性核酸分子可包括例如核苷酸或非天然或修饰的核苷酸，诸如核苷酸类似物或核苷酸替代物。此类核苷酸包括含有修饰的碱基、糖或磷酸基团的核苷酸，或者在其结构中掺入有非天然部分的核苷酸。非天然核苷酸的实例包括但不限于双脱氧核苷酸、生物素化的、胺化的、脱氨基的、烷基化的、苄基化的和荧光团标记的核苷酸。
抑制性核酸分子还可包含一种或多种核苷酸类似物或取代。核苷酸类似物是含有对碱基、糖或磷酸部分的修饰的核苷酸。对碱基部分的修饰包括但不限于A、C、G和T/U以及不同的嘌呤或嘧啶碱基(诸如例如假尿苷、尿嘧啶-5-基、次黄嘌呤-9-基(I)和2-氨基腺嘌呤-9-基)的天然和合成修饰。修饰的碱基包括但不限于5-甲基胞嘧啶(5-me-C)、5-羟甲基胞嘧啶、黄嘌呤、次黄嘌呤、2-氨基腺嘌呤、腺嘌呤和鸟嘌呤的6-甲基和其他烷基衍生物、腺嘌呤和鸟嘌呤的2-丙基和其他烷基衍生物、2-硫代尿嘧啶、2-硫代胸腺嘧啶和2-硫代胞嘧啶、5-卤代尿嘧啶和胞嘧啶、5-丙炔基尿嘧啶和胞嘧啶、6-偶氮尿嘧啶、胞嘧啶和胸腺嘧啶、5-尿嘧啶(假尿嘧啶)、4-硫代尿嘧啶、8-卤代、8-氨基、8-硫代、8-硫代烷基、8-羟基和其他8-取代的腺嘌呤和鸟嘌呤、5-卤代(诸如例如5-溴)、5-三氟甲基和其他5-取代的尿嘧啶和胞嘧啶、7-甲基鸟嘌呤、7-甲基腺嘌呤、8-氮杂鸟嘌呤、8-氮杂腺嘌呤、7-脱氮鸟嘌呤、7-脱氮腺嘌呤、3-脱氮鸟嘌呤和3-脱氮腺嘌呤。
核苷酸类似物还可包括对糖部分的修饰。对糖部分的修饰包括但不限于核糖和脱氧核糖的天然修饰以及合成修饰。糖修饰包括但不限于在2’位置处的以下修饰：OH；F；O-、S-或N-烷基；O-、S-或N-烯基；O-、S-或N-炔基；或O-烷基-O-烷基，其中烷基、烯基和炔基可以是取代或未取代的C1-10烷基或C2-10烯基和C2-10炔基。示例性的2’糖修饰还包括但不限于-O[(CH2)nO]mCH3、-O(CH2)nOCH3、-O(CH2)nNH2、-O(CH2)nCH3、-O(CH2)n-ONH2和-O(CH2)nON[(CH2)nCH3)]2，其中n和m独立地为1至约10。2’位置处的其他修饰包括但不限于C1-10烷基、取代的低级烷基、烷芳基、芳烷基、O-烷芳基或O-芳烷基、SH、SCH3、OCN、Cl、Br、CN、CF3、OCF3、SOCH3、SO2CH3、ONO2、NO2、N3、NH2、杂环烷基、杂环烷芳基、氨基烷基氨基、聚烷基氨基、取代的甲硅烷基、RNA切割基团、报告基团、嵌入剂、用于改善寡核苷酸的药代动力学特性的基团或用于改善寡核苷酸的药效动力学特性的基团，以及具有类似特性的其他取代基。还可在糖上的其他位置上做出类似的修饰，具体地在3'末端核苷酸上或在2'-5'连接的寡核苷酸中的糖的3'位置和5'末端核苷酸的5'位置。修饰的糖还可包括在桥环氧处含有修饰(诸如CH2和S)的那些糖。核苷酸糖类似物还可具有替代呋喃戊糖的糖模拟物诸如环丁基部分。
核苷酸类似物还可在磷酸酯部分处进行修饰。修饰的磷酸酯部分包括但不限于可被修饰以使得两个核苷酸之间的键联含有以下的修饰的磷酸酯部分：硫代磷酸酯、手性硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、磷酸三酯、氨基烷基磷酸三酯、甲基和其他烷基膦酸酯(包括3'-亚烷基膦酸酯和手性膦酸酯)、次膦酸酯、氨基磷酸酯(包括3'-氨基氨基磷酸酯和氨基烷基氨基磷酸酯)、硫羰氨基磷酸酯、硫羰烷基膦酸酯、硫羰烷基磷酸三酯和硼烷磷酸酯。两个核苷酸之间的这些磷酸酯或修饰的磷酸酯键联可通过3’-5’键联或2’-5’键联，并且所述键联可含有反转的极性，诸如3’-5’至5’-3’或2’-5’至5’-2’。还包括各种盐、混合盐以及游离酸形式。核苷酸替代物还包括肽核酸(PNA)。
在一些实施方案中，反义核酸分子是间隔体(gapmer)，由此在5'和3'端的前一至七个核苷酸各自具有2'-甲氧基乙基(2'-MOE)修饰。在一些实施方案中，5'和3'端的前五个核苷酸各自具有2'-MOE修饰。在一些实施方案中，5'和3'端的前一至七个核苷酸是RNA核苷酸。在一些实施方案中，5'和3'端的前五个核苷酸是RNA核苷酸。在一些实施方案中，核苷酸之间的每个骨架键联是硫代磷酸酯键联。
在一些实施方案中，siRNA分子具有末端修饰。在一些实施方案中，反义链的5’端被磷酸化。在一些实施方案中，使用不能水解的5’-磷酸酯类似物，诸如5’-(E)-乙烯基膦酸酯。
在一些实施方案中，siRNA分子具有骨架修饰。在一些实施方案中，已证明连接连续核糖核苷的修饰的磷酸二酯基团会增强siRNA的稳定性和体内生物利用率。磷酸二酯键联的非酯类基团(-OH、＝O)可被硫、硼或乙酸酯替换，得到硫代磷酸酯、硼酸磷酸酯和膦酰基乙酸酯键联。另外，用磷酸三酯取代磷酸二酯基团可促进siRNA的细胞摄取并通过消除它们的负电荷而保留在血清组分上。在一些实施方案中，siRNA分子具有糖修饰。在一些实施方案中，糖被去质子化(由外切和内切核酸酶催化的反应)，由此2’-羟基可充当亲核试剂并攻击磷酸二酯键中相邻的磷。此类替代方案包括2’-O-甲基、2’-O-甲氧基乙基和2’-氟修饰。
在一些实施方案中，siRNA分子具有碱基修饰。在一些实施方案中，碱基可被修饰的碱基，诸如假尿苷、5’-甲基胞苷、N6-甲基腺苷、肌苷和N7-甲基鸟苷取代。
在一些实施方案中，siRNA分子与脂质缀合。脂质可缀合到siRNA的5'或3'末端，以通过允许它们与血清脂蛋白缔合来提高它们的体内生物利用率。代表性的脂质包括但不限于胆固醇和维生素E，以及脂肪酸，诸如棕榈酸酯和生育酚。
在一些实施方案中，代表性siRNA具有下式：
有义：mN*mN*/i2FN/mN/i2FN/mN/i2FN/mN/i2FN/mN/i2FN/mN/i2FN/mN/i2FN/mN/i2FN/*mN*/32FN/
反义：/52FN/*/i2FN/*mN/i2FN/mN/i2FN/mN/i2FN/mN/i2FN/mN/i2FN/mN/i2FN/mN/i2FN/mN/i2FN/mN*N*N
其中：“N”是碱基；“2F”是2'-F修饰；“m”是2'-O-甲基修饰，“I”是内部碱基；并且“*”是硫代磷酸酯骨架键联。
本公开还提供了包含抑制性核酸分子中的任一种或多种的载体。在一些实施方案中，载体包含抑制性核酸分子中的任一种或多种和异源核酸。载体可以是能够转运核酸分子的病毒或非病毒载体。在一些实施方案中，载体是质粒或粘粒(诸如例如可将额外的DNA区段连接到其中的环状双链DNA)。在一些实施方案中，载体是病毒载体，其中额外的DNA区段可连接到病毒基因组中。表达载体包括但不限于质粒、粘粒、逆转录病毒、腺病毒、腺相关病毒(AAV)、植物病毒(诸如花椰菜花叶病毒和烟草花叶病毒)、酵母人工染色体(YAC)、Epstein-Barr(EBV)来源的附加体以及本领域已知的其他表达载体。
本公开还提供了包含抑制性核酸分子中的任一种或多种的组合物。在一些实施方案中，组合物是药物组合物。在一些实施方案中，组合物包含载剂和/或赋形剂。载剂的实例包括但不限于聚(乳酸)(PLA)微球、聚(D,L-乳酸-共乙醇酸)(PLGA)微球、脂质体、胶束、反胶束、脂质螺旋物和脂质微管。载剂可包括缓冲盐溶液，诸如PBS、HBSS等。
在一些实施方案中，MAP3K15抑制剂包含核酸酶剂或DNA结合蛋白，所述核酸酶剂在识别序列处诱导一个或多个切口或双链断裂，所述DNA结合蛋白与MAP3K15基因组核酸分子内的识别序列结合。识别序列可位于MAP3K15基因的编码区内，或位于影响基因表达的调控区内。DNA结合蛋白或核酸酶剂的识别序列可位于内含子、外显子、启动子、增强子、调节区域或任何非蛋白质编码区中。识别序列可包括或接近MAP3K15基因的起始密码子。例如，识别序列可位于距起始密码子约10、约20、约30、约40、约50、约100、约200、约300、约400、约500或约1,000个核苷酸处。作为另一实例，可使用两种或更多种核酸酶剂，每种核酸酶剂均靶向包括或接近起始密码子的核酸酶识别序列。作为另一实例，可使用两种核酸酶剂，一种靶向包括或接近起始密码子的核酸酶识别序列，且一种靶向包括或接近终止密码子的核酸酶识别序列，其中核酸酶剂的切割可导致两个核酸酶识别序列之间的编码区的缺失。将切口或双链断裂诱导到所需识别序列中的任何核酸酶剂均可用于本文公开的方法和组合物中。结合所需识别序列的任何DNA结合蛋白均可用于本文公开的方法和组合物中。
用于本文的合适的核酸酶剂和DNA结合蛋白包括但不限于锌指蛋白或锌指核酸酶(ZFN)对、转录激活因子样效应物(TALE)蛋白或转录激活因子样效应物核酸酶(TALEN)，或成簇规则散布的短回文重复序列(CRISPR)/CRISPR相关(Cas)系统。识别序列的长度可变化，且包括例如对于锌指蛋白或ZFN对为约30-36bp、对于每个ZFN为约15-18bp、对于TALE蛋白或TALEN为约36bp且对于CRISPR/Cas指导RNA为约20bp的识别序列。
在一些实施方案中，CRISPR/Cas系统可用于修饰细胞内的MAP3K15基因组核酸分子。本文公开的方法和组合物可以通过利用CRISPR复合物(包含与Cas蛋白复合的指导RNA(gRNA))对MAP3K15核酸分子进行定点切割来使用CRISPR-Cas系统分子。
Cas蛋白通常包含至少一个可与gRNA相互作用的RNA识别或结合域。Cas蛋白还可包含核酸酶结构域(诸如例如DNA酶或RNA酶结构域)、DNA结合结构域、解旋酶结构域、蛋白质-蛋白质相互作用结构域、二聚化结构域和其他结构域。合适的Cas蛋白包括例如野生型Cas9蛋白和野生型Cpf1蛋白(诸如例如FnCpf1)。Cas蛋白可具有完全切割活性以在MAP3K15基因组核酸分子中产生双链断裂，或者它可以是在MAP3K15基因组核酸分子中产生单链断裂的切口酶。Cas蛋白的另外的实例包括但不限于Cas1、Cas1B、Cas2、Cas3、Cas4、Cas5、Cas5e(CasD)、Cas6、Cas6e、Cas6f、Cas7、Cas8a1、Cas8a2、Cas8b、Cas8c、Cas9(Csn1或Csx12)、Cas10、Cas10d、CasF、CasG、CasH、Csy1、Csy2、Csy3、Cse1(CasA)、Cse2(CasB)、Cse3(CasE)、Cse4(CasC)、Csc1、Csc2、Csa5、Csn2、Csm2、Csm3、Csm4、Csm5、Csm6、Cmr1、Cmr3、Cmr4、Cmr5、Cmr6、Csb1、Csb2、Csb3、Csx17、Csx14、Csx10、Csx16、CsaX、Csx3、Csx1、Csx15、Csf1、Csf2、Csf3、Csf4和Cu1966，以及它们的同源物或修饰型式。Cas蛋白也可作为融合蛋白可操作地连接至异源多肽。例如，Cas蛋白可与切割结构域、表观遗传修饰结构域、转录激活结构域或转录抑制结构域融合。Cas蛋白可以任何形式提供。例如，Cas蛋白可以蛋白，诸如与gRNA复合的Cas蛋白的形式提供。替代地，Cas蛋白可以编码Cas蛋白的核酸分子，诸如RNA或DNA的形式提供。
在一些实施方案中，可通过使细胞与Cas蛋白和一种或多种gRNA接触来产生MAP3K15基因组核酸分子的靶向遗传修饰，所述gRNA与在MAP3K15基因组核酸分子中的靶基因组基因座内的一种或多种gRNA识别序列杂交。例如，gRNA识别序列可位于SEQ ID NO:1的区域内。gRNA识别序列可包括或接近MAP3K15基因组核酸分子的起始密码子或MAP3K15基因组核酸分子的终止密码子。例如，gRNA识别序列可位于距起始密码子或终止密码子约10、约20、约30、约40、约50、约100、约200、约300、约400、约500或约1,000个核苷酸处。
MAP3K15基因组核酸分子中靶基因组基因座内的gRNA识别序列位于原间隔序列邻近基序(PAM)序列附近，PAM序列是紧随Cas9核酸酶靶向的DNA序列之后的2-6个碱基对的DNA序列。典型的PAM是序列5'-NGG-3'，其中“N”是后接两个鸟嘌呤(“G”)核碱基的任何核碱基。gRNA可将Cas9转运至基因组中的任何位置用于基因编辑，但在除了Cas9识别PAM的位点之外的任何位点都不会发生编辑。另外，5'-NGA-3'可作为人体细胞的高效非典型PAM。一般地，PAM在gRNA靶向的DNA序列下游约2-6个核苷酸处。PAM可侧接gRNA识别序列。在一些实施方案中，gRNA识别序列可在3’端被PAM侧接。在一些实施方案中，gRNA识别序列可在5’端被PAM侧接。例如，Cas蛋白的切割位点可在PAM序列上游或下游约1个至约10个、约2个至约5个碱基对，或三个碱基对处。在一些实施方案中(诸如当使用来自酿脓链球菌(S.pyogenes)的Cas9或密切相关的Cas9时)，非互补链的PAM序列可以是5'-NGG-3'，其中N是任何DNA核苷酸并且紧邻靶DNA的非互补链的gRNA识别序列的3'。因而，互补链的PAM序列将是5'-CCN-3'，其中N是任何DNA核苷酸并紧邻靶DNA的互补链的gRNA识别序列的5'。
gRNA是与Cas蛋白结合并将Cas蛋白靶向MAP3K15基因组核酸分子内的特定位置的RNA分子。示例性gRNA是有效引导Cas酶结合或切割MAP3K15基因组核酸分子的gRNA，其中gRNA包含与MAP3K15基因组核酸分子内的gRNA识别序列杂交的DNA靶向区段。示例性gRNA包含与包括或接近起始密码子或终止密码子的MAP3K15基因组核酸分子内存在的gRNA识别序列杂交的DNA靶向区段。例如，可选择gRNA以使其与位于距起始密码子约5、约10、约15、约20、约25、约30、约35、约40、约45、约50、约100、约200、约300、约400、约500或约1,000个核苷酸处或位于距终止密码子约5、约10、约15、约20、约25、约30、约35、约40、约45、约50、约100、约200、约300、约400、约500或约1,000个核苷酸处的gRNA识别序列杂交。合适的gRNA可包含约17至约25个核苷酸、约17至约23个核苷酸、约18至约22个核苷酸或约19至约21个核苷酸。在一些实施方案中，gRNA可包含20个核苷酸。
位于人MAP3K15参考基因内的合适gRNA识别序列的实例在表1中作为SEQ ID NO:19-38列出。
表1：MAP3K15基因内的指导RNA识别序列
链 gRNA识别序列 SEQ ID NO:
- TGATCGGCCAAATCACACGT 19
+ GCACCTGAGATAATTGACCA 20
+ ATGGTGAGAGAGTTGTCTTG 21
- TCACCAAGCTCATGGAACGG 22
- GAACCTCAGTATTATCCATG 23
- GGCAGATGGGAATTACCATG 24
+ GGTGAACACCTACAGCGGAG 25
+ CAATACAGCAGGCAGTACGG 26
- GGAATTACCATGAGGTCACG 27
- CAGCAAAAATAATCAGCGCA 28
+ ATAATTGACCAAGGGCCTCG 29
+ AGTCCGAGAAAGCTTTGACA 30
+ CGAGTACATGCAGCCCAACT 31
- TCCACCAAAGGCATGCACAG 32
- GCTGAGGGTTTACCACTCAA 33
+ CTCTTCTGCGATCCAAATGG 34
+ CCAACAGGACTATGATGCGA 35
- AGTTCTGAACTAATGATCGC 36
+ TTCCATAAACAATGAAGCCG 37
+ GTGCGCAGTGAGAGCTCCCA 38
Cas蛋白和gRNA形成复合物，并且Cas蛋白切割靶MAP3K15基因组核酸分子。Cas蛋白可在靶MAP3K15基因组核酸分子中存在的将与gRNA的DNA靶向区段结合的核酸序列之内或之外的位点切割核酸分子。例如，CRISPR复合物(包含与gRNA识别序列杂交并与Cas蛋白复合的gRNA)的形成可导致在gRNA的DNA靶向区段将结合的MAP3K15基因组核酸分子中存在的核酸序列中或附近(诸如例如来自所述核酸序列的1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、20个、50个或更多个碱基对内)的一条或两条链的切割。
此类方法可产生例如其中SEQ ID NO:1的区域被破坏，起始密码子被破坏，终止密码子被破坏或编码序列被破坏或缺失的MAP3K15基因组核酸分子。任选地，细胞可进一步与一种或多种另外的gRNA接触，所述另外的gRNA与MAP3K15基因组核酸分子中靶基因组基因座内另外的gRNA识别序列杂交。通过使所述细胞与一种或多种另外的gRNA(诸如例如与第二gRNA识别序列杂交的第二gRNA)接触，由Cas蛋白切割可产生两个或更多个双链断裂或者两个或更多个单链断裂。
在一些实施方案中，治疗或预防的方法还包括检测来自受试者的生物样品中存在或不存在编码MAP3K15预测的功能丧失多肽的MAP3K15错义变体核酸分子。如本公开通篇所用，“编码MAP3K15预测的功能丧失多肽的MAP3K15错义变体核酸分子”是编码具有部分功能丧失、完全功能丧失、预测的部分功能丧失或预测的完全功能丧失的MAP3K15多肽的任何MAP3K15核酸分子(诸如例如基因组核酸分子、mRNA分子或cDNA分子)。
本公开还提供了用治疗或预防代谢病症的治疗剂治疗受试者的方法，其中所述受试者患有代谢病症或处于发展出代谢病症的风险中。在一些实施方案中，受试者患有代谢病症。在一些实施方案中，受试者处于发展出代谢病症的风险中。本公开还提供了通过施用预防代谢病症的治疗剂来预防受试者发展出代谢病症的方法。在一些实施方案中，所述方法包括通过以下方式确定受试者是否具有编码MAP3K15预测的功能丧失多肽的MAP3K15错义变体核酸分子：从受试者获得或已经获得生物样品，并且对生物样品进行或已经进行序列分析以确定受试者是否具有包含编码MAP3K15预测的功能丧失多肽的MAP3K15错义变体核酸分子的基因型。在一些实施方案中，所述方法还包括将治疗或预防代谢病症的治疗剂以标准剂量量施用或继续施用给作为MAP3K15参考的受试者，和/或向受试者施用MAP3K15抑制剂。在一些实施方案中，所述方法还包括将治疗或预防代谢病症的治疗剂以同于或低于标准剂量量的量施用或继续施用给对于MAP3K15错义变体核酸分子是杂合的受试者，和/或向受试者施用MAP3K15抑制剂。在一些实施方案中，所述方法还包括将治疗或预防代谢病症的治疗剂以同于或低于标准剂量量的量施用或继续施用给对于MAP3K15错义变体核酸分子是纯合的受试者。具有编码MAP3K15预测的功能丧失多肽的MAP3K15错义变体核酸分子的基因型的存在指示受试者具有降低的发展出代谢病症，诸如2型糖尿病的风险。在一些实施方案中，受试者是MAP3K15参考。在一些实施方案中，受试者对于编码MAP3K15预测的功能丧失多肽的MAP3K15错义变体核酸分子是杂合的。
对于基因分型或确定为MAP3K15参考或对于编码MAP3K15预测的功能丧失多肽的MAP3K15错义变体核酸分子是杂合的受试者，可向此类受试者施用MAP3K15抑制剂，如本文所述。
检测来自受试者的生物样品中存在或不存在编码MAP3K15预测的功能丧失多肽的MAP3K15错义变体核酸分子和/或确定受试者是否具有编码MAP3K15预测的功能丧失多肽的MAP3K15错义变体核酸分子可通过本文所述的任何方法进行。在一些实施方案中，这些方法可在体外进行。在一些实施方案中，这些方法可原位进行。在一些实施方案中，这些方法可在体内进行。在这些实施方案中的任一项中，核酸分子可存在于从受试者获得的细胞内。
在一些实施方案中，当受试者是MAP3K15参考时，以标准剂量量向受试者施用治疗或预防代谢病症的治疗剂。在一些实施方案中，当受试者对于编码MAP3K15预测的功能丧失多肽的MAP3K15错义变体核酸分子是杂合的时，以同于或低于标准剂量量的剂量量向受试者施用治疗或预防代谢病症的治疗剂。
在一些实施方案中，治疗或预防方法还包括检测来自受试者的生物样品中MAP3K15预测的功能丧失多肽的存在或不存在。在一些实施方案中，当受试者不具有MAP3K15预测的功能丧失多肽时，以标准剂量量向受试者施用治疗或预防代谢病症的治疗剂。在一些实施方案中，当受试者具有MAP3K15预测的功能丧失多肽时，以同于或低于标准剂量量的剂量量向受试者施用治疗或预防代谢病症的治疗剂。
本公开还提供了用治疗或预防代谢病症的治疗剂治疗受试者的方法，其中所述受试者患有代谢病症或处于发展出代谢病症的风险中。在一些实施方案中，所述方法包括通过以下方式确定受试者是否具有MAP3K15预测的功能丧失多肽：从受试者获得或已经获得生物样品，并且对生物样品进行或已经进行测定以确定受试者是否具有MAP3K15预测的功能丧失多肽。当受试者不具有MAP3K15预测的功能丧失多肽时，将治疗或预防代谢病症的治疗剂以标准剂量量施用或继续施用给受试者，和/或向受试者施用MAP3K15抑制剂。当受试者具有MAP3K15预测的功能丧失多肽时，将治疗或预防代谢病症的治疗剂以同于或低于标准剂量量的量施用或继续施用给受试者，和/或向受试者施用MAP3K15抑制剂。MAP3K15预测的功能丧失多肽的存在指示受试者具有降低的发展出代谢病症的风险。在一些实施方案中，受试者具有MAP3K15预测的功能丧失多肽。在一些实施方案中，受试者不具有MAP3K15预测的功能丧失多肽。
本公开还提供了通过施用预防代谢病症的治疗剂来预防受试者发展出代谢病症的方法。在一些实施方案中，所述方法包括通过以下方式确定受试者是否具有MAP3K15预测的功能丧失多肽：从受试者获得或已经获得生物样品，并且对生物样品进行或已经进行测定以确定受试者是否具有MAP3K15预测的功能丧失多肽。当受试者不具有MAP3K15预测的功能丧失多肽时，将预防代谢病症的治疗剂以标准剂量量施用或继续施用给受试者，和/或向受试者施用MAP3K15抑制剂。当受试者具有MAP3K15预测的功能丧失多肽时，将预防代谢病症的治疗剂以同于或低于标准剂量量的量施用或继续施用给受试者，和/或向受试者施用MAP3K15抑制剂。MAP3K15预测的功能丧失多肽的存在指示受试者具有降低的发展出代谢病症的风险。在一些实施方案中，受试者具有MAP3K15预测的功能丧失多肽。在一些实施方案中，受试者不具有MAP3K15预测的功能丧失多肽。
检测来自受试者的生物样品中存在或不存在MAP3K15预测的功能丧失多肽和/或确定受试者是否具有MAP3K15预测的功能丧失多肽可通过本文所述的任何方法进行。在一些实施方案中，这些方法可在体外进行。在一些实施方案中，这些方法可原位进行。在一些实施方案中，这些方法可在体内进行。在这些实施方案中的任一项中，多肽可存在于从受试者获得的细胞内。
在一些实施方案中，MAP3K15抑制剂是小分子。在一些实施方案中，MAP3K15抑制剂是星形孢菌素(staurosporine)、来他替尼(lestaurtinib)、NVP-TAE684、鲁索替尼(ruxolitinib)、SU-14813、舒尼替尼(sunitinib)、JNJ-28312141、克唑替尼(crizotinib)、利尼替尼(linifanib)、奎扎替尼(quizartinib)、阿西替尼(axitinib)、莫特塞尼(motesanib)、AST-487、AT-7519、巴拉塞替(barasertib)-hQPA、西地尼布(cediranib)、塞美替尼(selumetinib)、BI-2536、阿法替尼(afatinib)、达马莫德(doramapimod)、BMS-345541、BMS-387032、布立尼布(brivanib)、CHIR-265、卡奈替尼(canertinib)、CI-1040、托法替尼(tofacitinib)、达沙替尼(dasatinib)、福雷替尼(foretinib)、阿沃西地(alvocidib)、GDC-0879、匹替昔布(pictilisib)、GSK-1838705A、GSK-461364A、GW-2580、奈拉替尼(neratinib)、伊马替尼(imatinib)、Ki-20227、KW-2449、拉帕替尼(lapatinib)、恩扎妥林(enzastaurin)、MLN-120B、坦度替尼(tandutinib)、MLN-8054、尼罗替尼(nilotinib)、帕唑帕尼(pazopanib)、PD-173955、PHA-665752、PI-103、米斯托林(midostaurin)、PLX-4720、瓦他拉尼(vatalanib)、他马替尼(tamatinib)、R547、SGX-523、博舒替尼(bosutinib)、索拉非尼(sorafenib)、TG-100-115、菲达替尼(fedratinib)、凡德他尼(vandetanib)、陶扎色替(tozasertib)、奈拉莫德(neflamapimod)、多维替尼(dovitinib)、厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、GSK690693、芦布妥林(ruboxistaurin)、SB203580、A-674563或马赛替尼(masitinib)。在一些实施方案中，MAP3K15抑制剂是星形孢菌素、来他替尼、NVP-TAE684、鲁索替尼、SU-14813、舒尼替尼、JNJ-28312141、克唑替尼、SB203580或芦布妥林。在一些实施方案中，MAP3K15抑制剂是星形孢菌素。在一些实施方案中，MAP3K15抑制剂是来他替尼。在一些实施方案中，MAP3K15抑制剂是NVP-TAE684。在一些实施方案中，MAP3K15抑制剂是鲁索替尼。在一些实施方案中，MAP3K15抑制剂是SU-14813。在一些实施方案中，MAP3K15抑制剂是舒尼替尼。在一些实施方案中，MAP3K15抑制剂是JNJ-28312141。在一些实施方案中，MAP3K15抑制剂是克唑替尼。在一些实施方案中，MAP3K15抑制剂是利尼替尼。在一些实施方案中，MAP3K15抑制剂是奎扎替尼。在一些实施方案中，MAP3K15抑制剂是阿西替尼。在一些实施方案中，MAP3K15抑制剂是莫特塞尼。在一些实施方案中，MAP3K15抑制剂是AST-487。在一些实施方案中，MAP3K15抑制剂是AT-7519。在一些实施方案中，MAP3K15抑制剂是巴拉塞替-hQPA。在一些实施方案中，MAP3K15抑制剂是西地尼布。在一些实施方案中，MAP3K15抑制剂是塞美替尼。在一些实施方案中，MAP3K15抑制剂是BI-2536。在一些实施方案中，MAP3K15抑制剂是阿法替尼。在一些实施方案中，MAP3K15抑制剂是达马莫德。在一些实施方案中，MAP3K15抑制剂是BMS-345541。在一些实施方案中，MAP3K15抑制剂是BMS-387032。在一些实施方案中，MAP3K15抑制剂是布立尼布。在一些实施方案中，MAP3K15抑制剂是CHIR-265。在一些实施方案中，MAP3K15抑制剂是卡奈替尼。在一些实施方案中，MAP3K15抑制剂是CI-1040。在一些实施方案中，MAP3K15抑制剂是托法替尼。在一些实施方案中，MAP3K15抑制剂是达沙替尼。在一些实施方案中，MAP3K15抑制剂是福雷替尼。在一些实施方案中，MAP3K15抑制剂是阿沃西地。在一些实施方案中，MAP3K15抑制剂是GDC-0879。在一些实施方案中，MAP3K15抑制剂是匹替昔布。在一些实施方案中，MAP3K15抑制剂是GSK-1838705A。在一些实施方案中，MAP3K15抑制剂是GSK-461364A。在一些实施方案中，MAP3K15抑制剂是GW-2580。在一些实施方案中，MAP3K15抑制剂是奈拉替尼。在一些实施方案中，MAP3K15抑制剂是伊马替尼。在一些实施方案中，MAP3K15抑制剂是Ki-20227。在一些实施方案中，MAP3K15抑制剂是KW-2449。在一些实施方案中，MAP3K15抑制剂是拉帕替尼。在一些实施方案中，MAP3K15抑制剂是恩扎妥林。在一些实施方案中，MAP3K15抑制剂是MLN-120B。在一些实施方案中，MAP3K15抑制剂是坦度替尼。在一些实施方案中，MAP3K15抑制剂是MLN-8054。在一些实施方案中，MAP3K15抑制剂是尼罗替尼。在一些实施方案中，MAP3K15抑制剂是帕唑帕尼。在一些实施方案中，MAP3K15抑制剂是PD-173955。在一些实施方案中，MAP3K15抑制剂是PHA-665752。在一些实施方案中，MAP3K15抑制剂是PI-103。在一些实施方案中，MAP3K15抑制剂是米斯托林。在一些实施方案中，MAP3K15抑制剂是PLX-4720。在一些实施方案中，MAP3K15抑制剂是瓦他拉尼。在一些实施方案中，MAP3K15抑制剂是他马替尼。在一些实施方案中，MAP3K15抑制剂是R547。在一些实施方案中，MAP3K15抑制剂是SGX-523。在一些实施方案中，MAP3K15抑制剂是博舒替尼。在一些实施方案中，MAP3K15抑制剂是索拉非尼。在一些实施方案中，MAP3K15抑制剂是TG-100-115。在一些实施方案中，MAP3K15抑制剂是菲达替尼。在一些实施方案中，MAP3K15抑制剂是凡德他尼。在一些实施方案中，MAP3K15抑制剂是陶扎色替。在一些实施方案中，MAP3K15抑制剂是奈拉莫德。在一些实施方案中，MAP3K15抑制剂是多维替尼。在一些实施方案中，MAP3K15抑制剂是厄洛替尼。在一些实施方案中，MAP3K15抑制剂是吉非替尼。在一些实施方案中，MAP3K15抑制剂是GSK690693。在一些实施方案中，MAP3K15抑制剂是芦布妥林。在一些实施方案中，MAP3K15抑制剂是SB203580。在一些实施方案中，MAP3K15抑制剂是A-674563。在一些实施方案中，MAP3K15抑制剂是马赛替尼。
治疗或预防2型糖尿病、治疗或预防糖化血红蛋白增加和/或治疗或预防血清葡萄糖增加的治疗剂的实例包括但不限于：二甲双胍、胰岛素、磺酰脲类(诸如格列本脲(glyburide)、格列吡嗪(glipizide)和格列美脲(glimepiride))、格列奈类(meglitinides)(诸如瑞格列奈(repaglinide)和那格列奈(nateglinide))、噻唑烷二酮类(诸如罗格列酮(rosiglitazone)和吡格列酮(pioglitazone))、DPP-4抑制剂(诸如西格列汀(sitagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)和利格列汀(linagliptin))、GLP-1受体激动剂(诸如艾塞那肽(exenatide)、利拉鲁肽(liraglutide)和索马鲁肽(semaglutide))以及SGLT2抑制剂(诸如卡格列净(canagliflozin)、达格列净(dapagliflozin)和恩格列净(empagliflozin))。在一些实施方案中，治疗剂是二甲双胍、胰岛素、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲、瑞格列奈、那格列奈、罗格列酮、吡格列酮、西格列汀、沙格列汀、利格列汀、艾塞那肽、利拉鲁肽、索马鲁肽、卡格列净、达格列净或恩格列净。在一些实施方案中，治疗剂是二甲双胍。在一些实施方案中，治疗剂是胰岛素。在一些实施方案中，治疗剂是格列本脲。在一些实施方案中，治疗剂是格列吡嗪。在一些实施方案中，治疗剂是格列美脲。在一些实施方案中，治疗剂是瑞格列奈。在一些实施方案中，治疗剂是那格列奈。在一些实施方案中，治疗剂是罗格列酮。在一些实施方案中，治疗剂是吡格列酮。在一些实施方案中，治疗剂是西格列汀。在一些实施方案中，治疗剂是沙格列汀。在一些实施方案中，治疗剂是利格列汀。在一些实施方案中，治疗剂是艾塞那肽。在一些实施方案中，治疗剂是利拉鲁肽。在一些实施方案中，治疗剂是索马鲁肽。在一些实施方案中，治疗剂是卡格列净。在一些实施方案中，治疗剂是达格列净。在一些实施方案中，治疗剂是恩格列净。
在一些实施方案中，治疗剂是(二甲双胍)、磺酰脲类(/>(格列本脲)、/>(格列吡嗪)和/>(格列美脲))、格列奈类(/>(瑞格列奈)和/>(那格列奈))、噻唑烷二酮类(/>(罗格列酮)和/>(吡格列酮))、二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂(/>(西格列汀)、/>(沙格列汀)和/>(利格列汀))、胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂(/>(艾塞那肽)和(利拉鲁肽))、SGLT2抑制剂(/>(卡格列净)和/>(达格列净))或/>(谷赖胰岛素)、/>(赖脯胰岛素)、/>(门冬胰岛素)、/>(甘精胰岛素)、/>(地特胰岛素(insulin detemir))或N或/>N(异法胰岛素(insulin isophane))、/>(阿利库单抗(alirocumab))，或其任何组合。在一些实施方案中，治疗剂是/>(阿利库单抗)。
在一些实施方案中，治疗剂是二甲双胍、磺酰脲类(格列本脲、格列吡嗪或格列美脲)、格列奈类(瑞格列奈或那格列奈)、噻唑烷二酮类(罗格列酮或吡格列酮)、二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂(西格列汀、沙格列汀或利格列汀)、胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂(艾塞那肽或利拉鲁肽)、SGLT2抑制剂(卡格列净或达格列净)或胰岛素(谷赖胰岛素、赖脯胰岛素、门冬胰岛素、甘精胰岛素、地特胰岛素或异法胰岛素)、或阿利库单抗，或其任何组合。在一些实施方案中，治疗剂是阿利库单抗。
在一些实施方案中，与作为MAP3K15参考的受试者(其可接受标准剂量量)相比，对于对编码MAP3K15预测的功能丧失多肽的MAP3K15错义变体核酸分子是杂合的受试者，治疗或预防代谢病症的治疗剂的剂量可减少约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％或约90％(即，低于标准剂量量)。在一些实施方案中，治疗或预防代谢病症的治疗剂的剂量可减少约10％、约20％、约30％、约40％或约50％。另外，与作为MAP3K15参考的受试者相比，可以较低频率向对于编码MAP3K15预测的功能丧失多肽的MAP3K15错义变体核酸分子是杂合的受试者施用。
在一些实施方案中，与对于编码MAP3K15预测的功能丧失多肽的MAP3K15错义变体核酸分子是杂合的受试者相比，对于对编码MAP3K15预测的功能丧失多肽的MAP3K15错义变体核酸分子是纯合的受试者，治疗或预防代谢病症的治疗剂的剂量可减少约10％、约20％、约30％、约40％、约50％。在一些实施方案中，治疗或预防代谢病症的治疗剂的剂量可减少约10％、约20％、约30％、约40％或约50％。另外，与对于编码MAP3K15预测的功能丧失多肽的MAP3K15错义变体核酸分子是杂合的受试者相比，在对于编码MAP3K15预测的功能丧失多肽的MAP3K15错义变体核酸分子是纯合的受试者中，治疗或预防代谢病症的治疗剂的剂量可以较低频率施用。
治疗或预防代谢病症的治疗剂和/或MAP3K15抑制剂的施用可例如在一天、两天、三天、五天、一周、两周、三周、一个月、五周、六周、七周、八周、两个月或三个月后重复。重复施用可按相同的剂量或按不同的剂量。施用可重复一次、两次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次、十次或更多次。例如，根据某些剂量方案，受试者可接受较长时间段的治疗，诸如例如6个月、1年或更长时间。
治疗或预防代谢病症的治疗剂和/或MAP3K15抑制剂的施用可通过任何合适的途径进行，包括但不限于肠胃外、静脉内、口服、皮下、动脉内、颅内、鞘内、腹膜内、局部、鼻内或肌内。用于施用的药物组合物理想地是无菌且基本上等渗的，并且在GMP条件下制造。药物组合物可以单位剂型(即单次施用的剂量)提供。药物组合物可使用一种或多种生理上和药学上可接受的载剂、稀释剂、赋形剂或助剂来配制。制剂取决于所选的施用途径。术语“药学上可接受的”意指载剂、稀释剂、赋形剂或助剂与制剂的其他成分相容，且对其接受者基本上无害。
如本文所用，术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”以及“预防(prevent)”、“预防(preventing)”和“预防(prevention)”分别是指引发期望的生物反应，诸如治疗效果和预防效果。在一些实施方案中，治疗效果包括以下中的一种或多种：在施用剂或包含剂的组合物之后，代谢病症的减少/减轻，代谢病症严重程度的降低/减轻(诸如例如代谢病症的发展的降低或抑制)，症状和代谢病症相关影响的降低/减轻，延迟症状和代谢病症相关影响的发作，减轻代谢病症相关影响的症状的严重程度，减少症状和代谢病症相关影响的数量，减少症状和代谢病症相关影响的潜伏期，改善症状和代谢病症相关影响，减少继发症状，减少继发感染，预防代谢病症复发，降低复发发作的次数或频率，增加症状性发作之间的潜伏期，增加达到持续进展的时间，加速恢复，或增加替代治疗的功效或降低对替代治疗的抗性，和/或增加受影响宿主动物的存活时间。预防效果可包括在治疗方案的施用后完全或部分避免/抑制或延迟代谢病症的发展/进展(诸如例如完全或部分的避免/抑制或延迟)，以及增加受影响宿主动物的存活时间。代谢病症，诸如2型糖尿病的治疗涵盖治疗已被诊断为在任何临床阶段或表现的任何形式的代谢病症的受试者，延迟代谢病症的症状或体征的发作或演变或加重或恶化，和/或预防和/或减轻代谢病症的严重程度。在一些实施方案中，代谢病症是2型糖尿病、糖化血红蛋白增加或血清葡萄糖增加。
本公开还提供了鉴定具有增加的发展出代谢病症的风险的受试者的方法。在一些实施方案中，所述方法包括确定或已经确定在从受试者获得的生物样品中存在或不存在编码MAP3K15预测的功能丧失多肽的MAP3K15错义变体核酸分子(诸如基因组核酸分子、mRNA分子和/或cDNA分子)。当受试者缺乏编码MAP3K15预测的功能丧失多肽的MAP3K15错义变体核酸分子(即，受试者在基因型上被归类为MAP3K15参考)时，则受试者具有增加的发展出代谢病症的风险。当受试者具有编码MAP3K15预测的功能丧失多肽的MAP3K15错义变体核酸分子(即，受试者对于编码MAP3K15预测的功能丧失多肽的MAP3K15错义变体核酸分子是杂合或纯合的)时，则受试者具有降低的发展出代谢病症的风险。
与不具有编码MAP3K15预测的功能丧失多肽的MAP3K15错义变体核酸分子的拷贝相比，具有编码MAP3K15预测的功能丧失多肽的MAP3K15错义变体核酸分子的单个拷贝更能保护受试者免于发展出代谢病症。无意受限于任何特定理论或作用机制，据信编码MAP3K15预测的功能丧失多肽的MAP3K15错义变体核酸分子的单个拷贝(即，对于编码MAP3K15预测的功能丧失多肽的MAP3K15错义变体核酸分子是杂合的)能够保护受试者免于发展出代谢病症，并且还据信相对于具有单个拷贝的受试者，具有编码MAP3K15预测的功能丧失多肽的MAP3K15错义变体核酸分子的两个拷贝(即，对于编码MAP3K15预测的功能丧失多肽的MAP3K15错义变体核酸分子是纯合的)可能更能保护受试者免于发展出代谢病症。因此，在一些实施方案中，编码MAP3K15预测的功能丧失多肽的MAP3K15错义变体核酸分子的单个拷贝可能不具完全保护性，而是可能部分或不完全地保护受试者免于发展出代谢病症。虽然不希望受任何特定理论约束，但可能存在涉及发展出代谢病症的其他因子或分子，其仍存在于具有编码MAP3K15预测的功能丧失多肽的MAP3K15错义变体核酸分子的单个拷贝的受试者中，因此导致对发展出代谢病症的保护不太完全。
确定受试者在来自受试者的生物样品中是否具有编码MAP3K15预测的功能丧失多肽的MAP3K15错义变体核酸分子和/或确定受试者是否具有编码MAP3K15预测的功能丧失多肽的MAP3K15错义变体核酸分子可通过本文所述的任何方法进行。在一些实施方案中，这些方法可在体外进行。在一些实施方案中，这些方法可原位进行。在一些实施方案中，这些方法可在体内进行。在这些实施方案中的任一项中，核酸分子可存在于从受试者获得的细胞内。
在一些实施方案中，当受试者被鉴定为具有增加的发展出代谢病症的风险时，向受试者施用治疗或预防代谢病症的治疗剂和/或MAP3K15抑制剂，如本文所述。例如，当受试者是MAP3K15参考，并因此具有增加的发展出代谢病症的风险时，向受试者施用MAP3K15抑制剂。在一些实施方案中，还向此类受试者施用治疗或预防代谢病症的治疗剂。在一些实施方案中，当受试者对于编码MAP3K15预测的功能丧失多肽的MAP3K15错义变体核酸分子是杂合的时，以同于或低于标准剂量量的剂量量向受试者施用治疗或预防代谢病症的治疗剂，并且还施用MAP3K15抑制剂。在一些实施方案中，还向此类受试者施用治疗或预防代谢病症的治疗剂。在一些实施方案中，当受试者对于编码MAP3K15预测的功能丧失多肽的MAP3K15错义变体核酸分子是纯合的时，以同于或低于标准剂量量的剂量量向受试者施用治疗或预防代谢病症的治疗剂。在一些实施方案中，受试者是MAP3K15参考。在一些实施方案中，受试者对于编码MAP3K15预测的功能丧失多肽的MAP3K15错义变体核酸分子是杂合的。在一些实施方案中，受试者对于编码MAP3K15预测的功能丧失多肽的MAP3K15错义变体核酸分子是纯合的。
在一些实施方案中，本文所述的任何方法还可包括确定受试者具有与发展出代谢病症的风险降低相关的编码MAP3K15预测的功能丧失多肽的MAP3K15错义变体核酸分子和/或MAP3K15预测的功能丧失变体多肽的总负荷。总负荷是MAP3K15基因中所有变体的总和，其可在与代谢病症的关联分析中进行。在一些实施方案中，受试者对于与发展出代谢病症的风险降低相关的编码MAP3K15预测的功能丧失多肽的一个或多个MAP3K15错义变体核酸分子是纯合的。在一些实施方案中，受试者对于与发展出代谢病症的风险降低相关的编码MAP3K15预测的功能丧失多肽的一个或多个MAP3K15错义变体核酸分子是杂合的。关联分析的结果表明，编码MAP3K15预测的功能丧失多肽的MAP3K15错义变体核酸分子与发展出代谢病症的风险降低相关。当受试者具有较低的总负荷时，受试者发展出代谢病症的风险较高，并且向受试者施用或继续施用标准剂量量的治疗或预防代谢病症的治疗剂，和/或MAP3K15抑制剂。当受试者具有较大的总负荷时，受试者发展出代谢病症的风险较低，并且以同于或低于标准剂量量的量向受试者施用或继续施用治疗或预防代谢病症的治疗剂。总负荷越大，发展出代谢病症的风险就越低。
可用于总负荷分析的MAP3K15变体包括以下任一项或多项或任何组合：
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在一些实施方案中，受试者具有编码MAP3K15预测的功能丧失多肽的任何一个或多个MAP3K15错义变体核酸分子的总负荷代表多个编码MAP3K15预测的功能丧失多肽的任何MAP3K15错义变体核酸分子的加权和。在一些实施方案中，使用存在于MAP3K15基因中或其周围(至多10Mb)的至少约2、至少约3、至少约4、至少约5、至少约10、至少约20、至少约30、至少约40、至少约50、至少约60、至少约70、至少约80、至少约100、至少约120、至少约150、至少约200、至少约250、至少约300，至少约400、至少约500、至少约1,000、至少约10,000、至少约100,000或至少约或大于1,000,000种遗传变体计算总负荷，其中遗传负荷是等位基因的数量乘以与代谢病症的关联估计或每个等位基因的相关结果(例如加权多基因负荷评分)。这可包括靠近MAP3K15基因(基因周围至多10Mb)的任何遗传变体，无论其基因组注释如何，所述变体在遗传关联分析中显示出与代谢病症相关性状的非零关联。在一些实施方案中，当受试者具有高于所需阈值分数的总负荷时，受试者具有降低的发展出代谢病症的风险。在一些实施方案中，当受试者具有低于所需阈值分数的总负荷时，受试者具有增加的发展出代谢病症的风险。
在一些实施方案中，总负荷可分为五分位数，例如最高五分位数、中间五分位数和最低五分位数，其中总负荷的最高五分位数对应于最低风险组，且总负荷的最低五分位数对应于最高风险组。在一些实施方案中，具有较大总负荷的受试者包括最高加权总负荷，包括但不限于受试者群体的总负荷的前10％、前20％、前30％、前40％或前50％。在一些实施方案中，遗传变体包括在相关性p值范围的前10％、前20％、前30％、前40％或前50％中的与代谢病症相关的遗传变体。在一些实施方案中，每个鉴定的遗传变体包括与代谢病症相关的遗传变体，其p值不大于约10-2、约10-3、约10-4、约10-5、约10-6、约10-7、约10-8、约10-9、约10-10、约10-11、约10-12、约10-13、约10-14或约10-15。在一些实施方案中，鉴定的遗传变体包括p值小于5×10-8的与代谢病症相关的遗传变体。在一些实施方案中，鉴定的遗传变体包括与高风险受试者的代谢病症相关的遗传变体，与参考群体的剩余部分相比具有以下比值比(OR)：对于分布的前20％为约1.5或更大、约1.75或更大、约2.0或更大、或约2.25或更大；或约1.5或更大、约1.75或更大、约2.0或更大、约2.25或更大、约2.5或更大、或约2.75或更大。在一些实施方案中，比值比(OR)的范围可为约1.0至约1.5、约1.5至约2.0、约2.0至约2.5、约2.5至约3.0、约3.0至约3.5、约3.5至约4.0、约4.0至约4.5、约4.5至约5.0、约5.0至约5.5、约5.5至约6.0、约6.0至约6.5、约6.5至约7.0、或大于7.0。在一些实施方案中，高风险受试者包括具有参考群体中的最低十分位数、五分位数或三分位数的总负荷的受试者。总负荷的阈值是根据预期实际应用的性质以及会被认为对所述实际应用有意义的风险差异来确定的。
在一些实施方案中，当受试者被鉴定为具有增加的发展出代谢病症的风险时，进一步向受试者施用治疗或预防代谢病症的治疗剂和/或MAP3K15抑制剂，如本文所述。例如，当受试者是MAP3K15参考，并因此具有增加的发展出代谢病症的风险时，向受试者施用MAP3K15抑制剂。在一些实施方案中，还向此类受试者施用治疗或预防代谢病症的治疗剂。在一些实施方案中，当受试者对于编码MAP3K15预测的功能丧失多肽的MAP3K15错义变体核酸分子是杂合的时，以同于或低于标准剂量量的剂量量向受试者施用治疗或预防代谢病症的治疗剂，并且还施用MAP3K15抑制剂。在一些实施方案中，受试者是MAP3K15参考。在一些实施方案中，受试者对于编码MAP3K15预测的功能丧失多肽的MAP3K15错义变体核酸分子是杂合的。此外，当受试者因具有编码MAP3K15预测的功能丧失多肽的MAP3K15错义变体核酸分子而具有较低的总负荷，并因此具有增加的发展出代谢病症的风险时，向受试者施用治疗或预防代谢病症的治疗剂。在一些实施方案中，当受试者因具有编码MAP3K15预测的功能丧失多肽的MAP3K15错义变体核酸分子而具有较低的总负荷时，以同于或高于向因具有编码MAP3K15预测的功能丧失多肽的MAP3K15错义变体核酸分子而具有较大的总负荷的受试者施用的标准剂量量的剂量量向受试者施用治疗或预防代谢病症的治疗剂。
本公开还提供了检测来自受试者的生物样品中存在或不存在编码MAP3K15预测的功能丧失多肽的MAP3K15错义变体核酸分子(即基因组核酸分子、mRNA分子或由mRNA分子产生的cDNA分子)的方法。应理解，群体内的基因序列和由此类基因编码的mRNA分子可因多态性诸如单核苷酸多态性而变化。本文提供的MAP3K15变体基因组核酸分子、MAP3K15变体mRNA分子和MAP3K15变体cDNA分子的序列仅是示例性序列。MAP3K15变体基因组核酸分子、变体mRNA分子和变体cDNA分子的其他序列也是可能的。
生物样品可来源于来自受试者的任何细胞、组织或生物流体。生物样品可包括任何临床相关组织，诸如骨髓样品、肿瘤活检、细针抽吸物或体液样品，诸如血液、龈沟液、血浆、血清、淋巴液、腹水、囊液或尿液。在一些情况下，样品包括口腔拭子。本文所公开的方法中使用的生物样品可基于测定形式、检测方法的性质以及用作样品的组织、细胞或提取物而变化。生物样品可根据所采用的测定进行不同处理。例如，当检测编码任何MAP3K15预测的功能丧失多肽的任何MAP3K15错义变体核酸分子时，可采用设计用于分离或富集生物样品的基因组DNA的初步处理。多种技术可用于此目的。当检测任何MAP3K15变体mRNA分子的水平时，可使用不同的技术富集生物样品的mRNA分子。可使用各种方法来检测mRNA分子的存在或水平或特定变体基因组DNA位点的存在。
在一些实施方案中，检测受试者中的编码MAP3K15预测的功能丧失多肽的MAP3K15错义变体核酸分子包括对从受试者获得的生物样品进行序列分析以确定生物样品中的MAP3K15基因组核酸分子和/或生物样品中的MAP3K15 mRNA分子和/或生物样品中由mRNA分子产生的MAP3K15 cDNA分子是否包含导致功能丧失(部分或完全)或预测会导致功能丧失(部分或完全)的一种或多种变异。
在一些实施方案中，检测受试者中存在或不存在编码MAP3K15预测的功能丧失多肽的MAP3K15错义变体核酸分子(诸如例如，基因组核酸分子、mRNA分子和/或由mRNA分子产生的cDNA分子)的方法包括对从受试者获得的生物样品进行测定。所述测定确定生物样品中的核酸分子是否包含特定的核苷酸序列。
在一些实施方案中，生物样品包含细胞或细胞裂解物。此类方法还可包括例如，从受试者获得包含MAP3K15基因组核酸分子或mRNA分子的生物样品，并且如果包含mRNA，则任选地将mRNA逆转录成cDNA。此类测定可包括例如确定特定MAP3K15核酸分子的这些位置的身份。在一些实施方案中，所述方法是体外方法。
在一些实施方案中，确定步骤、检测步骤或序列分析包括对生物样品中MAP3K15基因组核酸分子、MAP3K15 mRNA分子或MAP3K15 cDNA分子的核苷酸序列的至少一部分进行测序，其中测序部分包含导致功能丧失(部分或完全)或预测会导致功能丧失(部分或完全)的一种或多种变异。
在一些实施方案中，测定包括对整个核酸分子进行测序。在一些实施方案中，仅分析MAP3K15基因组核酸分子。在一些实施方案中，仅分析MAP3K15 mRNA。在一些实施方案中，仅分析从MAP3K15mRNA获得的MAP3K15 cDNA。
改变特异性聚合酶链反应技术可用于检测核酸序列中的突变，诸如SNP。可使用改变特异性引物是因为当与模板存在失配时，DNA聚合酶将不延伸。
在一些实施方案中，样品中的核酸分子是mRNA，且在扩增步骤之前将所述mRNA逆转录成cDNA。在一些实施方案中，核酸分子存在于从受试者获得的细胞内。
在一些实施方案中，测定包括使生物样品与引物或探针，诸如改变特异性引物或改变特异性探针接触，所述引物或探针在严格条件下与MAP3K15变体基因组序列、变体mRNA序列或变体cDNA序列特异性杂交，而不与对应的MAP3K15参考序列特异性杂交，以及确定是否已经发生杂交。
在一些实施方案中，确定步骤、检测步骤或序列分析包括：a)扩增编码MAP3K15多肽的核酸分子的至少一部分；b)用可检测标记来标记扩增的核酸分子；c)使标记的核酸分子与包含改变特异性探针的支持物接触；以及d)检测可检测标记。
在一些实施方案中，测定包括RNA测序(RNA-Seq)。在一些实施方案中，测定还包括诸如通过逆转录酶聚合酶链反应(RT-PCR)将mRNA逆转录成cDNA。
在一些实施方案中，所述方法利用足够核苷酸长度的探针和引物与靶核苷酸序列结合，并特异性检测和/或鉴定包含MAP3K15变体基因组核酸分子、变体mRNA分子或变体cDNA分子的多核苷酸。杂交条件或反应条件可由操作人员确定以实现此结果。核苷酸长度可为足以用于所选择的检测方法(包括本文描述或例示的任何测定)的任何长度。此类探针和引物可在高严格杂交条件下与靶核苷酸序列特异性杂交。探针和引物可具有与靶核苷酸序列内邻接核苷酸的完全核苷酸序列同一性，但可通过常规方法设计不同于靶核苷酸序列并保留特异性检测和/或鉴定靶核苷酸序列的能力的探针。探针和引物可与靶核酸分子的核苷酸序列具有约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或100％序列同一性或互补性。
核酸测序技术的例示性实例包括但不限于链终止子(Sanger)测序和染料终止子测序。其他方法涉及除了测序以外的核酸杂交方法，其包括使用针对纯化的DNA、扩增的DNA和固定细胞制品的标记的引物或探针(荧光原位杂交(FISH))。在一些方法中，可在检测之前或在检测的同时对靶核酸分子进行扩增。核酸扩增技术的例示性实例包括但不限于聚合酶链反应(PCR)、连接酶链反应(LCR)、链置换扩增反应(SDA)以及基于核酸序列的扩增反应(NASBA)。其他方法包括但不限于连接酶链反应、链置换扩增反应和嗜热SDA(tSDA)。
在杂交技术中，可采用严格条件，使得探针或引物特异性地与其靶标杂交。在一些实施方案中，在严格条件下的多核苷酸引物或探针将与其靶序列杂交，其程度可检测地比与其他非靶序列的杂交大诸如至少2倍、至少3倍、至少4倍或更多倍(相对于背景)，包括大超过10倍(相对于背景)。在一些实施方案中，在严格条件下的多核苷酸引物或探针将与其靶核苷酸序列杂交，其程度可检测地比与其他核苷酸序列的杂交大至少2倍。在一些实施方案中，在严格条件下的多核苷酸引物或探针将与其靶核苷酸序列杂交，其程度可检测地比与其他核苷酸序列的杂交大至少3倍。在一些实施方案中，在严格条件下的多核苷酸引物或探针将与其靶核苷酸序列杂交，其程度可检测地比与其他核苷酸序列的杂交大至少4倍。在一些实施方案中，在严格条件下的多核苷酸引物或探针将与其靶核苷酸序列杂交，其程度可检测地比与其他核苷酸序列的杂交大超过10倍(相对于背景)。严格条件是序列依赖性的且在不同的环境中将是不同的。
促进DNA杂交的适当严格性条件(例如6X氯化钠/柠檬酸钠(SSC)，在约45℃下，接着在50℃下进行2X SSC的洗涤)是已知的且可见于Current Protocols in MolecularBiology,John Wiley&Sons,N.Y.(1989),6.3.1-6.3.6。通常，用于杂交和检测的严格条件将是其中如下所述的那些：在pH 7.0至8.3时的盐浓度低于约1.5M Na+离子、通常约0.01至1.0M Na+离子浓度(或其他盐)，并且温度对于短探针(诸如例如10至50个核苷酸)是至少约30℃，且对于较长探针(诸如例如大于50个核苷酸)是至少约60℃。还可通过添加去稳定剂诸如甲酰胺来实现严格条件。任选地，洗涤缓冲液可包含约0.1％至约1％SDS。杂交的持续时间通常少于约24小时，通常为约4至约12小时。洗涤时间的持续时间将是至少足以达到平衡的时间长度。
在一些实施方案中，此类分离的核酸分子包含至少约5个、至少约8个、至少约10个、至少约11个、至少约12个、至少约13个、至少约14个、至少约15个、至少约16个、至少约17个、至少约18个、至少约19个、至少约20个、至少约21个、至少约22个、至少约23个、至少约24个、至少约25个、至少约30个、至少约35个、至少约40个、至少约45个、至少约50个、至少约55个、至少约60个、至少约65个、至少约70个、至少约75个、至少约80个、至少约85个、至少约90个、至少约95个、至少约100个、至少约200个、至少约300个、至少约400个、至少约500个、至少约600个、至少约700个、至少约800个、至少约900个、至少约1000个、至少约2000个、至少约3000个、至少约4000个或至少约5000个核苷酸或由其组成。在一些实施方案中，此类分离的核酸分子包含至少约5个、至少约8个、至少约10个、至少约11个、至少约12个、至少约13个、至少约14个、至少约15个、至少约16个、至少约17个、至少约18个、至少约19个、至少约20个、至少约21个、至少约22个、至少约23个、至少约24个或至少约25个核苷酸或由其组成。在一些实施方案中，分离的核酸分子包含至少约18个核苷酸或由其组成。在一些实施方案中，分离的核酸分子包含至少约15个核苷酸或由其组成。在一些实施方案中，分离的核酸分子包含约10个至约35个、约10个至约30个、约10个至约25个、约12个至约30个、约12个至约28个、约12个至约24个、约15个至约30个、约15个至约25个、约18个至约30个、约18个至约25个、约18个至约24个或约18个至约22个核苷酸或由其组成。在一些实施方案中，分离的核酸分子包含约18个至约30个核苷酸或由其组成。在一些实施方案中，分离的核酸分子包含至少约15个核苷酸至至少约35个核苷酸或由其组成。
在一些实施方案中，此类分离的核酸分子在严格条件下与MAP3K15错义变体核酸分子(诸如基因组核酸分子、mRNA分子和/或cDNA分子)杂交。此类核酸分子可用作例如如本文所描述或例示的探针、引物、改变特异性探针或改变特异性引物，并且包括但不限于引物、探针、反义RNA、shRNA和siRNA，其中每一者都在本文别处被更详细地描述，且可在本文所述的任何方法中使用。
在一些实施方案中，分离的核酸分子与同MAP3K15错义变体基因组核酸分子、MAP3K15错义变体mRNA分子和/或MAP3K15错义变体cDNA分子具有至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或100％同一性的核酸分子的至少约15个邻接核苷酸杂交。在一些实施方案中，分离的核酸分子包含约15个至约100个核苷酸或约15个至约35个核苷酸或由其组成。在一些实施方案中，分离的核酸分子包含约15个至约100个核苷酸或由其组成。在一些实施方案中，分离的核酸分子包含约15个至约35个核苷酸或由其组成。
在一些实施方案中，改变特异性探针和改变特异性引物包含DNA。在一些实施方案中，改变特异性探针和改变特异性引物包含RNA。
在一些实施方案中，本文所述的探针和引物(包括改变特异性探针和改变特异性引物)具有与本文公开的任何核酸分子或其互补序列特异性杂交的核苷酸序列。在一些实施方案中，所述探针和引物在严格条件下与本文公开的任何核酸分子特异性地杂交。
在一些实施方案中，引物(包括改变特异性引物)可用于第二代测序或高通量测序中。在一些情况下，可修饰引物，包括改变特异性引物。特别地，引物可包含在例如大规模平行签名测序(MPSS)、聚合酶克隆测序(Polony sequencing)和454焦磷酸测序的不同步骤中使用的各种修饰。可在所述过程的几个步骤中使用修饰的引物，包括在克隆步骤中使用生物素酰化的引物，并且在珠粒装载步骤和检测步骤中使用荧光标记的引物。通常使用双端测序(paired-end)标签文库进行聚合酶克隆测序，其中每个DNA模板分子的长度为约135bp。在珠粒装载步骤和乳液PCR中使用生物素酰化的引物。在检测步骤中使用荧光标记的简并九聚物寡核苷酸。衔接子可含有用于将DNA文库固定到链霉亲和素包被的珠粒上的5'-生物素标签。
本文所述的探针和引物可用于检测本文所公开的MAP3K15变体错义基因组核酸分子、MAP3K15错义变体mRNA分子和/或MAP3K15错义变体cDNA分子中的任一种内的核苷酸变异。本文所述的引物可用于扩增MAP3K15错义变体基因组核酸分子、MAP3K15错义变体mRNA分子或MAP3K15错义变体cDNA分子，或其片段。
在本公开的上下文中，“特异性杂交”意指探针或引物(诸如例如，改变特异性探针或改变特异性引物)不与编码MAP3K15参考基因组核酸分子、MAP3K15参考mRNA分子和/或MAP3K15参考cDNA分子的核酸序列杂交。
在一些实施方案中，探针(诸如例如改变特异性探针)包含标记。在一些实施方案中，所述标记是荧光标记、放射性标记或生物素。
本公开还提供了包含本文所公开的探针中的任一种或多种所附接的基底的支持物。固体支持物是分子(诸如本文公开的探针中的任一种)可与其结合的固态基底或支持物。固体支持物的一种形式是阵列。固体支持物的另一种形式是阵列检测物。阵列检测物是多种不同的探针以阵列、网格或其他组织化模式与其偶联的固体支持物。固态基底的一种形式是微量滴定皿，诸如标准96孔类型。在一些实施方案中，可采用通常每孔含有一个阵列的多孔玻璃载片。
MAP3K15参考基因组核酸分子的核苷酸序列列示于SEQ ID NO:1中。
MAP3K15参考mRNA分子的核苷酸序列列示于SEQ ID NO:2中。另一种MAP3K15参考mRNA分子的核苷酸序列列示于SEQ ID NO:3中。另一种MAP3K15参考mRNA分子的核苷酸序列列示于SEQ ID NO:4中。另一种MAP3K15参考mRNA分子的核苷酸序列列示于SEQ ID NO:5中。另一种MAP3K15参考mRNA分子的核苷酸序列列示于SEQ ID NO:6中。另一种MAP3K15参考mRNA分子的核苷酸序列列示于SEQ ID NO:7中。
MAP3K15参考cDNA分子的核苷酸序列列示于SEQ ID NO:8中。另一种MAP3K15参考cDNA分子的核苷酸序列列示于SEQ ID NO:9中。另一种MAP3K15参考cDNA分子的核苷酸序列列示于SEQ ID NO:10中。另一种MAP3K15参考cDNA分子的核苷酸序列列示于SEQ ID NO:11中。另一种MAP3K15参考cDNA分子的核苷酸序列列示于SEQ ID NO:12中。另一种MAP3K15参考cDNA分子的核苷酸序列列示于SEQ ID NO:13中。
MAP3K15参考多肽的氨基酸序列列示于SEQ ID NO:14中，并且长度为1,313个氨基酸。另一种MAP3K15参考多肽的氨基酸序列列示于SEQ ID NO:15中，并且长度为788个氨基酸。另一种MAP3K15参考多肽的氨基酸序列列示于SEQ ID NO:16中，并且长度为748个氨基酸。另一种MAP3K15参考多肽的氨基酸序列列示于SEQ ID NO:17中，并且长度为247个氨基酸。另一种MAP3K15参考多肽的氨基酸序列列示于SEQ ID NO:18中，并且长度为1,145个氨基酸。
基因组核酸分子、mRNA分子和cDNA分子可来自任何生物体。例如，基因组核酸分子、mRNA分子和cDNA分子可以是人的或来自另一生物体(诸如非人哺乳动物、啮齿动物、小鼠或大鼠)的直系同源物。应理解，群体内的基因序列可由于多态性(诸如单核苷酸多态性)而变化。本文提供的实例仅为示例性序列。其他序列也是可能的。
本文还提供了可与所公开的核酸分子相互作用的功能性多核苷酸。功能性多核苷酸的实例包括但不限于反义分子、适体、核酶、三链体形成分子以及外部指导序列。功能性多核苷酸可充当靶分子所具有的特定活性的影响剂、抑制剂、调节剂和刺激剂，或者功能性多核苷酸可具有独立于任何其他分子的全新活性。
本文公开的分离的核酸分子可包括RNA、DNA或RNA和DNA两者。所述分离的核酸分子还可连接或融合至异源核酸序列(诸如在载体中)或异源标记。例如，本文所公开的分离的核酸分子可在载体中或作为包含分离的核酸分子和异源核酸序列的外源供体序列。分离的核酸分子还可与异源标记连接或融合。标记可以是直接可检测的(诸如例如荧光团)或间接可检测的(诸如例如半抗原、酶或荧光团淬灭剂)。此类标记可通过光谱学、光化学、生物化学、免疫化学或化学手段检测。此类标记包括例如放射性标记、颜料、染料、色原、自旋标记和荧光标记。标记也可以是例如化学发光物质；含金属物质；或酶，其中发生依赖于酶的二次信号生成。术语“标记”也可指“标签”或半抗原，其可选择性地与缀合分子结合，使得缀合分子在随后与底物一起添加时用于生成可检测信号。例如，生物素可与辣根过氧化物(HRP)的亲和素或链霉亲和素缀合物一起用作标签以与标签结合，并使用量热底物(诸如例如四甲基联苯胺(TMB))或荧光底物进行检查以检测HRP的存在。可用作标签来促进纯化的示例性标记包括但不限于myc、HA、FLAG或3XFLAG、6XHis或聚组氨酸、谷胱甘肽-S-转移酶(GST)、麦芽糖结合蛋白、表位标签或免疫球蛋白的Fc部分。许多标记包括例如颗粒、荧光团、半抗原、酶及其量热、荧光和化学发光底物和其他标记。
分离的核酸分子或其互补序列也可存在于宿主细胞内。在一些实施方案中，宿主细胞可包含载体，所述载体包含本文所述的任何核酸分子或其互补序列。在一些实施方案中，核酸分子可操作地连接至在宿主细胞中具有活性的启动子。在一些实施方案中，启动子是外源启动子。在一些实施方案中，启动子是诱导型启动子。在一些实施方案中，宿主细胞是细菌细胞、酵母细胞、昆虫细胞或哺乳动物细胞。在一些实施方案中，宿主细胞是细菌细胞。在一些实施方案中，宿主细胞是酵母细胞。在一些实施方案中，宿主细胞是昆虫细胞。在一些实施方案中，宿主细胞是哺乳动物细胞。
所公开的核酸分子可包括例如核苷酸或非天然或修饰的核苷酸，诸如核苷酸类似物或核苷酸替代物。此类核苷酸包括含有修饰的碱基、糖或磷酸酯基团的核苷酸，或者在其结构中掺入非天然部分的核苷酸。非天然核苷酸的实例包括但不限于双脱氧核苷酸、生物素酰化的、胺化的、脱氨基的、烷基化的、苄化的和荧光团标记的核苷酸。
本文公开的核酸分子还可包含一种或多种核苷酸类似物或取代。核苷酸类似物是含有对碱基、糖或磷酸酯部分的修饰的核苷酸。对碱基部分的修饰包括但不限于A、C、G和T/U以及不同的嘌呤或嘧啶碱基(诸如例如假尿苷、尿嘧啶-5-基、次黄嘌呤-9-基(I)和2-氨基腺嘌呤-9-基)的天然和合成修饰。修饰的碱基包括但不限于5-甲基胞嘧啶(5-me-C)、5-羟甲基胞嘧啶、黄嘌呤、次黄嘌呤、2-氨基腺嘌呤、腺嘌呤和鸟嘌呤的6-甲基和其他烷基衍生物、腺嘌呤和鸟嘌呤的2-丙基和其他烷基衍生物、2-硫代尿嘧啶、2-硫代胸腺嘧啶和2-硫代胞嘧啶、5-卤代尿嘧啶和胞嘧啶、5-丙炔基尿嘧啶和胞嘧啶、6-偶氮尿嘧啶、胞嘧啶和胸腺嘧啶、5-尿嘧啶(假尿嘧啶)、4-硫代尿嘧啶、8-卤代、8-氨基、8-硫代、8-硫代烷基、8-羟基和其他8-取代的腺嘌呤和鸟嘌呤、5-卤代(诸如例如5-溴)、5-三氟甲基和其他5-取代的尿嘧啶和胞嘧啶、7-甲基鸟嘌呤、7-甲基腺嘌呤、8-氮杂鸟嘌呤、8-氮杂腺嘌呤、7-脱氮鸟嘌呤、7-脱氮腺嘌呤、3-脱氮鸟嘌呤和3-脱氮腺嘌呤。
核苷酸类似物还可包括对糖部分的修饰。对糖部分的修饰包括但不限于核糖和脱氧核糖的天然修饰以及合成修饰。糖修饰包括但不限于在2’位置处的以下修饰：OH；F；O-、S-或N-烷基；O-、S-或N-烯基；O-、S-或N-炔基；或O-烷基-O-烷基，其中烷基、烯基和炔基可以是取代或未取代的C1-10烷基或C2-10烯基和C2-10炔基。示例性的2’糖修饰还包括但不限于-O[(CH2)nO]mCH3、-O(CH2)nOCH3、-O(CH2)nNH2、-O(CH2)nCH3、-O(CH2)n-ONH2和-O(CH2)nON[(CH2)nCH3)]2，其中n和m独立地为1至约10。2’位置处的其他修饰包括但不限于C1-10烷基、取代的低级烷基、烷芳基、芳烷基、O-烷芳基或O-芳烷基、SH、SCH3、OCN、Cl、Br、CN、CF3、OCF3、SOCH3、SO2CH3、ONO2、NO2、N3、NH2、杂环烷基、杂环烷芳基、氨基烷基氨基、聚烷基氨基、取代的甲硅烷基、RNA切割基团、报告基团、嵌入剂、用于改善寡核苷酸的药代动力学特性的基团或用于改善寡核苷酸的药效动力学特性的基团，以及具有类似特性的其他取代基。还可在糖上的其他位置上做出类似的修饰，具体地在3'末端核苷酸上或在2'-5'连接的寡核苷酸中的糖的3'位置和5'末端核苷酸的5'位置。修饰的糖还可包括在桥环氧处含有修饰(诸如CH2和S)的那些糖。核苷酸糖类似物还可具有替代呋喃戊糖的糖模拟物诸如环丁基部分。
核苷酸类似物还可在磷酸酯部分处进行修饰。修饰的磷酸酯部分包括但不限于可被修饰以使得两个核苷酸之间的键联含有以下的修饰的磷酸酯部分：硫代磷酸酯、手性硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、磷酸三酯、氨基烷基磷酸三酯、甲基和其他烷基膦酸酯(包括
3'-亚烷基膦酸酯和手性膦酸酯)、次膦酸酯、氨基磷酸酯(包括3'-氨基氨基磷酸酯和氨基烷基氨基磷酸酯)、硫羰氨基磷酸酯、硫羰烷基膦酸酯、硫羰烷基磷酸三酯和硼烷磷酸酯。两个核苷酸之间的这些磷酸酯或修饰的磷酸酯键联可通过3’-5’键联或2’-5’键联，并且所述键联可含有反转的极性，诸如3’-5’至5’-3’或2’-5’至5’-2’。还包括各种盐、混合盐以及游离酸形式。核苷酸替代物还包括肽核酸(PNA)。
本公开还提供包含本文公开的核酸分子中的任一者或多者的载体。在一些实施方案中，载体包含本文公开的任何一种或多种核酸分子和异源核酸。所述载体可为能够转运核酸分子的病毒或非病毒载体。在一些实施方案中，载体是质粒或粘粒(诸如例如可将额外的DNA区段连接到其中的环状双链DNA)。在一些实施方案中，载体是病毒载体，其中额外的DNA区段可连接到病毒基因组中。表达载体包括但不限于质粒、粘粒、逆转录病毒、腺病毒、腺相关病毒(AAV)、植物病毒(诸如花椰菜花叶病毒和烟草花叶病毒)、酵母人工染色体(YAC)、Epstein-Barr(EBV)衍生的附加体以及本领域已知的其他表达载体。
用于哺乳动物宿主细胞表达的所需调控序列可包括例如引导哺乳动物细胞中的高水平多肽表达的病毒元件，诸如衍生自逆转录病毒LTR、巨细胞病毒(CMV)(诸如例如CMV启动子/增强子)、猿猴病毒40(SV40)(诸如例如SV40启动子/增强子)、腺病毒(诸如例如腺病毒主要晚期启动子(AdMLP))的启动子和/或增强子、多瘤病毒和哺乳动物强启动子(诸如天然免疫球蛋白和肌动蛋白启动子)。在细菌细胞或真菌细胞(诸如例如酵母细胞)中表达多肽的方法也是众所周知的。启动子可为例如组成型活性启动子、条件启动子、诱导型启动子、时间受限型启动子(诸如例如发育调控型启动子)或空间受限型启动子(诸如例如细胞特异性或组织特异性启动子)。
核酸分子内的核苷酸序列或多肽内的氨基酸序列的特定伸长段之间的同一性百分比(或互补性百分比)可使用BLAST程序(基本局部比对搜索工具)和PowerBLAST程序(Altschul等人，J.Mol.Biol.,1990,215,403-410；Zhang和Madden,Genome Res.,1997,7,649-656)或通过使用Gap程序(Wisconsin序列分析包，用于Unix的版本8，GeneticsComputer Group,University Research Park,Madison Wis.)，使用默认设置(其使用Smith和Waterman的算法(Adv.Appl.Math.,1981,2,482-489))来常规确定。在本文中，如果对序列同一性百分比进行参考，则较高的序列同一性百分比相对于较低的序列同一性百分比是优选的。
如本文所用，当在对特定核苷酸或核苷酸序列或位置的编号的语境中使用时，短语“对应于”或其语法变型是指当将特定核苷酸或核苷酸序列与参考序列进行比较时对指定参考序列的编号(诸如例如SEQID NO:1)。换句话说，特定聚合物的残基(诸如例如核苷酸或氨基酸)编号或残基(诸如例如核苷酸或氨基酸)位置相对于参考序列来指定，而不是通过残基在特定核苷酸或核苷酸序列内的实际数值位置来指定。例如，特定核苷酸序列可通过引入缺口以优化两个序列之间的残基匹配来与参考序列比对。在这些情况下，虽然存在缺口，但是对特定核苷酸或核苷酸序列中的残基的编号是相对于其所比对的参考序列来进行的。
所附序列表中列出的核苷酸序列和氨基酸序列是使用核苷酸碱基的标准字母缩写和氨基酸的三字母代码示出的。所述核苷酸序列遵循从序列的5’端开始且前进(即在每一行中从左到右)至3’端的标准惯例。仅示出了每一个核苷酸序列的一条链，但应理解的是，互补链是通过对所展示链的任何参考而被包括在内的。氨基酸序列遵循从序列的氨基末端开始且前进(即在每一行中从左到右)至羧基末端的标准惯例。
本公开还提供了治疗或预防代谢病症的治疗剂，其用于治疗和/或预防受试者的代谢病症，所述受试者具有：编码MAP3K15预测的功能丧失多肽的MAP3K15错义变体基因组核酸分子；编码MAP3K15预测的功能丧失多肽的MAP3K15错义变体mRNA分子；或编码MAP3K15预测的功能丧失多肽的MAP3K15错义变体cDNA分子。治疗或预防本文所述代谢病症的任何治疗剂均可用于这些方法中。代谢病症可以是2型糖尿病、糖化血红蛋白增加或血清葡萄糖增加。
本公开还提供了治疗或预防代谢病症的治疗剂在制备用于治疗和/或预防受试者的代谢病症的药物中的用途，所述受试者具有：编码MAP3K15预测的功能丧失多肽的MAP3K15错义变体基因组核酸分子；编码MAP3K15预测的功能丧失多肽的MAP3K15错义变体mRNA分子；或编码MAP3K15预测的功能丧失多肽的MAP3K15错义变体cDNA分子。治疗或预防本文所述代谢病症的任何治疗剂均可用于这些方法中。代谢病症可以是2型糖尿病、糖化血红蛋白增加或血清葡萄糖增加。
本公开还提供了用于治疗和/或预防受试者的代谢病症的MAP3K15抑制剂，所述受试者：a)对于MAP3K15基因组核酸分子、MAP3K15 mRNA分子或MAP3K15 cDNA分子是参考；或b)对于以下各项是杂合的：i)编码MAP3K15预测的功能丧失多肽的MAP3K15错义变体基因组核酸分子；ii)编码MAP3K15预测的功能丧失多肽的MAP3K15错义变体mRNA分子；或iii)编码MAP3K15预测的功能丧失多肽的MAP3K15错义变体cDNA分子。本文描述的任何MAP3K15抑制剂均可用于这些方法中。代谢病症可以是2型糖尿病、糖化血红蛋白增加或血清葡萄糖增加。
本公开还提供了MAP3K15抑制剂在制备用于治疗和/或预防受试者的代谢病症的药物中的用途，所述受试者：a)对于MAP3K15基因组核酸分子、MAP3K15 mRNA分子或MAP3K15cDNA分子是参考；或b)对于以下各项是杂合的：i)编码MAP3K15预测的功能丧失多肽的MAP3K15错义变体基因组核酸分子；ii)编码MAP3K15预测的功能丧失多肽的MAP3K15错义变体mRNA分子；或iii)编码MAP3K15预测的功能丧失多肽的MAP3K15错义变体cDNA分子。本文描述的任何MAP3K15抑制剂均可用于这些方法中。代谢病症可以是2型糖尿病、糖化血红蛋白增加或血清葡萄糖增加。
以上或以下所引用的所有专利文献、网站、其他出版物、登录号等均出于所有目的以引用的方式整体并入，其程度犹如每个单独项目均具体地且单独地被指示为以引用的方式如此并入一样。如果序列的不同版本与不同时间的登录号相关，则意指与本申请的有效提交日期的登录号相关的版本。有效提交日期意指实际提交日期或参考登录号的优先权申请的提交日期(如果适用)中较早的日期。同样，如果出版物、网站等的不同版本在不同时间公布，则除非另有说明，否则意指在本申请的有效提交日期最近公布的版本。除非另有特别说明，否则本公开的任何特征、步骤、要素、实施方案或方面可与任何其他特征、步骤、要素、实施方案或方面组合使用。尽管出于清楚和理解的目的已通过说明和实例详细描述本公开，但将显而易见的是，可在所附权利要求的范围内实施某些变化和修改。
提供以下实施例来更详细地描述实施方案。它们意图说明但不限制所要求保护的实施方案。以下实施例为本领域普通技术人员提供本文所述的化合物、组合物、制品、装置和/或方法如何制备和评价的公开和描述，并且意图仅仅是示例性的且不意图限制任何权利要求的范围。已经努力确保关于数字(诸如例如量、温度等)的准确性，但可考虑一些误差和偏差。除非另外说明，否则份数是重量份，温度是以℃计或处于环境温度，并且压力处于或接近大气压。
实施例
实施例1：MAP3K15与保护免于2型糖尿病之间的新关联
如前所述，对454,787名UKB研究参与者的外显子组进行了测序，95.8％的目标碱基覆盖深度为20倍或更大(Szustakowski,Advancing Human Genetics Research andDrug Discovery throughExome Sequencing of the UK Biobank.bioRxiv,2021；和VanHout等人,Nature,2020)。在18,659个基因的编码区的3900万个碱基对中发现了一千二百万个变体(数据未示出)。在已鉴定的变体中，有3,375,252个(每个个体中位数为10,260个)同义变体、7,689,495个(每个个体9,284个)错义变体和889,957个(每个个体212个)推定功能丧失(pLOF)变体(数据未示出)，其中约一半是在此数据集中仅观察到一次(单例变体；数据未示出)。
在MAP3K15中预测的功能丧失(pLOF)和有害错义变体的负荷与较低水平的糖化血红蛋白(7,551名携带者；效应＝-0.09SD，95％CI-0.10至-0.073，P＝2x10-31)和较低的血清葡萄糖(6,885名携带者；效应＝-0.090，95％CI-0.110至-0.073，P＝1.7x10-25)之间发现了一种新的关联。另外，MAP3K15中pLOF和有害错义变体的负荷也与保护免于2型糖尿病相关(7,863名携带者；OR＝0.80，95％CI 0.74至0.87，P＝1x10-7)。此外，GHS研究(来自美国宾夕法尼亚州中部和东部的基于卫生系统的队列，自2006年以来一直在持续招募)中有支持所有三种表型的证据：糖化血红蛋白(1,304名携带者；效应＝-0.040SD单位，95％CI-0.079至-0.002，P＝0.038)、葡萄糖(1,754名携带者；效应＝-0.097SD单位，95％CI-0.130至-0.064，P＝1.3x10-8)和2型糖尿病(2,455名携带者；OR＝0.91，95％CI 0.84至0.98，P＝0.018)。
除了本文所述的修改之外，所描述主题的各种修改对于本领域技术人员来说将从前述描述中显而易见。此类修改也意图落在随附权利要求书的范围内。本申请中引用的每篇参考文献(包括但不限于期刊文章、美国和非美国专利、专利申请公布、国际专利申请公布、基因库登录号等)均通过引用以其整体且出于所有目的并入本文中。
序列表
<110> 雷杰纳荣制药公司(Regeneron Pharmaceuticals, Inc.)
M·A·R·费雷拉(Ferreira, Manuel Allen Revez)
J·巴克曼(Backman, Josh)
A·李(Li, Alexander)
L·A·洛塔(Lotta, Luca Andrea)
G·阿贝卡西斯(Abecasis, Goncalo)
A·巴拉斯(Baras, Aris)
<120> 用丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶15(MAP3K15)抑制剂治疗代谢病症的方法
<130> 189238.07802 (3525) (11024WO01)
<160> 38
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 154583
<212> DNA
<213> 智人(homo sapien)
<400> 1
atggagagcg gcggtgggaa tgctccggcc ggggccctcg gggcggcgag cgagtcccct 60
cagtgcccgc cgccgccggg ggtggagggc gcggccgggc cggcggagcc cgacggggcg 120
gcggagggcg cggcaggcgg cagcggcgag ggcgagagtg ggggcgggcc gcggcgggct 180
ctgcgggcag tatacgtgcg cagtgagagc tcccagggcg gcgcggccgg cggcccggag 240
gctggggcgc ggcagtgcct gctgcgggcc tgcgaggccg agggcgctca cctcacctcc 300
gtgcccttcg gggagctgga cttcggggag acggccgtgc tcgacgcctt ctacgacgca 360
ggtgagagcg gcttcgtccc cacctcagtc ccagttcacc taccctcaca cgagccaggg 420
cacccgcccc gccccctcgc ccttctcccc cgtccccctc cccctcgtcc ccctcccctc 480
cccctcgtcc ccctcccctc cccctcgtcc ccctcccctc cccctagtcc ccctcccctc 540
ccccagtccc cctcgtctct agtccccctc cccttatccc cctcccctta tccccctccc 600
ccagtccccc ctcccgcagg cccccctccc cttagtcccc tctcccctta gtctccctcc 660
ccttagtcca cctccccttc ccctagtccc cttcctctca tccccctccc cttagccccc 720
ctcctatcct ctcaccccct gatccgtcca acaggaccgt cctgcctttg ggggagggta 780
gagtctttaa cattgtgccc ttttacagat aagaaaatag aggccacggg catttagact 840
ctttgattct tcaggcatct taaacatcag ataacccaag aaacagcctg taacccagac 900
cctaccaagc cccccttctc ccaagttatc caacttttgc tttctcattc ctggaaggtc 960
tcttacggcc gtgggtccca acgcaggcta catattagaa tcacctgggg agcttttaaa 1020
actctgggtg cccagatcgg accccagacc aatgacataa gcacccgagg ccttagaagt 1080
gtcatgcttc ccaggcgatt ccattttgca gccaggagtg gaaatcggtg tcttacgtgt 1140
gtgtgtgttg cctctactta gaaataccca gtgttctttt gcacacttca attctcgtcc 1200
ccaaaacact gacggtggag tgtgagccac caccctgtga cgtatatttt atcccataat 1260
gcacagcatt cacgggttag ggggcacctt tgctggagtg ggactctagg tctctaaact 1320
cactataata aatgtgcctg agaatccagc cttaagaagc gtactttgga ttggcaagag 1380
tttctctcgg tgtggaatga attgttgctt gacgtttttt cccttacagc acctttggtg 1440
acaaacctct gtcacctggg tgacgttcag aagcattata tgtgagacag taattacctg 1500
ggagtccttg tgcctcagtt tctggtcaaa gggagttaac agtgcctacc ctaaacctaa 1560
aagctgatga gataggatat gggaagttgc tttgctgtaa tagtaagcta ggatgattag 1620
gattcagcct ctgctggagg cagcgcagat ctgtttttct tgcagagcaa attctcccca 1680
gctggaaggg cggggtaggg ggggagtcag gcttgtttaa acaagtggca gctggaccca 1740
ttgaaagcac tctcctgaca tttctgacca cactgagtat actcttcagc acaacatctt 1800
tttagaaaag tcgttcagga gtccacttca cctagaacca ctccgttttc tcaacttgta 1860
ttcattctgc tccaaaattg gagtttgaac agactcttct ctgaacggtt aaatgttcct 1920
tttgccatga ggcacaacac tctccttcct gctggtgcca cctctgaaag atttgtgtgc 1980
ggtggctttt gctttccctg gggcggagtg tgtgtgtacg gggggccctt ctaacaggtc 2040
gactgtgaag atgcagacgt caaatctcag gctttcaatt ctggagccac acaacagaca 2100
cgtcaccttg gctcactctg gcctgggtgg cctagaatgt tgggctgtac cacgagctcc 2160
ctttggttaa ccttgtcctg gtcttgagta aatcatttct cagtgcatta gaattgcttt 2220
cagaggtttg agaaagtaca tacacagtaa gtgggttcct gggctaaaca gatgagcacc 2280
tccactgtct cctggattcg tcctccatca ctcactgctt tttgatgttt ccaccaaaaa 2340
agatacagag ctctcacttt ggcttctttg taaaaattct aaaaccactc tgtccaattt 2400
ggtagccact agccacaggt ggctcttgac agttaaactg attagaatac ggtaaaaatg 2460
gtaagatcct tagttgcact agtggcattt aaggcgcttg ataggccagg tgcagtggct 2520
cacgcctgta atcccagccc tttggaaggc caaggcggga ggattgcttg agtacaggag 2580
ttcaagacca acctgagcaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaag caggatgtgg tggcacccat 2640
gtgcctgtgg tcccagctac ctgggaggtg gaggcaggag gatcacttaa gcccgggagg 2700
tcgatgctgc ggtgacctgt gtttatgcca ctgcactcca gcctgggtga cagatcgaga 2760
ccctgtctct aaataaacga ataaatgcat gctccgtagg cacaagtaac tcccaggtgg 2820
gacagtgaag ttacagaact ctttcctcat ctcagaaggt cctattgaac aatgctgttc 2880
tggaaaaagg cttgtggggg aggggaactg ttgaacggcc caagtattta tttttaactt 2940
taagttctgg gatacatgtg ctgaacgtgc aggtttgtta cataggtata catgtgccat 3000
ggtggtttgc tgcaccaatc aacctgtcat ctaggtttta agcatgcatt aggtatttgt 3060
cctaatgctc tccctcccct cccactcccc acaggccctg gggtgtgtgt gtgatgttcc 3120
cctccctgtg tccatgggtt ctcattgttc aactcccact tatgagtgag aacatgtagt 3180
gtttggtttt ctgttcctgt gttagtttgc tgaggatgat ggtttccagc ttcatccatg 3240
tccctgcaaa ggacatgaac tcatcctttt tcatggctgc atagtattcc attgtgtata 3300
tgtgcaacat tttctttatc cagtctatca ttgatgggca tttgggttgg ttccaagtct 3360
ttgctattgt aaatagtgct gcagtaaaca tacatttgcc tgtgtcttta gagtagaatg 3420
atttataatc ctttgggtat atacccagca atgggattgc tgggtcaaat ggtatttctg 3480
gttctagatc cttgaggaat tgccacactg tctttcacaa tggttgaact aattcacact 3540
cccaccaaca gtgtaaaagc attcctattt ctccacatcc tctccagcat ctgttgtttc 3600
ctgacttttt aatgatcgcc attctaactg gcgtgagatg gtatctcatt gtgattttga 3660
tttgcatttc tctaatgact agtattgatg ggtttttttt tcatatgttt gtttgccaca 3720
taaatgtctt cttttgaaaa gtgtctgttc atatcctttg ctcacttttt gatggggttg 3780
tttttttctt gtacatttgt ttaagttcct tgtagattct ggatattaga cctttgtcag 3840
attgatagat tccaaaaacg ttctcccatt ctgtaggttg cctgttcact ctgatgatag 3900
tttcttctgc tgtgcagaag ctctttagtt taattagatt tcctttgtct attttggctt 3960
ttgttgccgt tgcttttggt gtttaagcca tgaagtcctt gcccatgcct atgtcctgaa 4020
tggtattgcc taggttttct tctagggttt ttatggtttt aggtcttacg tttaagtctt 4080
taatccatct tgagttaatt tttgtataag gtgtaagaaa ggggtccagt ttcagttttc 4140
tgcatatggc tagccagttt tcccagcacc atttattaaa tagggaatcc tttccccatt 4200
gcttgttttt gtcaggtttg tcaaagatca gatggttgta gatgtgtggc gttatttctg 4260
aggcctctgt tctgttccac tggtctatat tccttggtat tttattctct tagtggcaat 4320
tgtgaatggg agttcactca tgatttggct ctgtgtttgt cttttattgg tgcataggaa 4380
tgcttgtgat ttttgcacat tgattttgta tcctgagact ttgctgaagt tgtttatcag 4440
cttaaggagt ttttgggctg agaccgtggg gttttctaaa tatacaatca tgttgtctac 4500
aaacagacga tttgacttcc tctcttccta attgaatacc ctttatttcc ttctcctgcc 4560
tgattgccct ggccagaact tccaacacta tgttgaatag gagtggtgag agagggcatc 4620
cctggcttgt gccagttttc aaagggaatg cttccagctt ttgcccattc agtatgatat 4680
tggctatggg tttattttaa atagctctta ttattttgag atatgttcca tcaataccta 4740
gtttgttgag agtttttagc atgaagcggt gttgaatttt atcgaaggcc ttttctgcat 4800
ctattgagat aattgtggtt tttgtcattg gttctgttta tgtgatcgat tatgtttgtt 4860
gatttgcgta tgttgaacca gccttgcatt cagggatgaa gccgacttga tcatggtgga 4920
taagcttttt gatgtgctgc tggattcggt ttgccagtat tttattgagg attttcacat 4980
cgatgttcat cctgaaattt tctttttttg ttgtgtctct gccaggtttt ggaatcagga 5040
taatgctggc ctccttttct gttgtttgga atagtttcag aaggaatggt accagctcct 5100
ctttgtacct ctggtagaat tcggctgtga gtccgtctag gattttttta gttggtaggc 5160
tattactgcc tcaatttcag aacttgttat tggtcttttc agggatttga cttcttcctg 5220
gttttgtctt gggagggtgt atgtgtccag aaatttatcc atttcttcta gattttctag 5280
tttatttgtg tagatgtgtt tatagtgttc tctgatggta gtttgtattt ccatgggatc 5340
agtggtgatt gcccctttat cattttctat tgtgtctatt tgattcttct ctcttttctt 5400
ctttattagt ctaggtagtg gtctatcaat tttgttgatc ttttcaaaaa accagcccct 5460
gaattcattg atttttttga aggttttttc atgtctctat ttccttcagt tctgctccaa 5520
tcttagttat ttcttgtctt ctgctagctt ttgaatgtgt ttgctcttgc ttctctagtc 5580
cttttaattg tgatgttagg gtgtcgattt tagatctttc ctgctttctc ttgtgggcat 5640
ttagtgctat acatttccct ctaaacacta ctttagctgt gtcccagaga ttctggtaca 5700
ttgtatcttt gttctcattg atttcaaaga acatcattat ttctgcttta atttcgttat 5760
ttacccagta gtcattcagg agcagattgt tcagtttcca cgtagttgtg cggttttgag 5820
tgagtttctt aatcctgagt tctaatttaa ttgcactgtg gtctgagagg ctgttatgat 5880
ttctgttctt ttgcatttgc tgaggagtgt gttacttcca tttatgtggt cgattttaga 5940
ataagtgcta tgtggcgcta agaagaatgt gtattctgtt gacttggggt ggagagttct 6000
gtagatatct atcaggtctg cttcggccca agtatgtttt aggggccatc atctatggga 6060
aatttaagca cttcctgtgt cctgttctca cagcaagtca aagtcaggtt tgactgtggt 6120
tttccatctc cttgtagtgt ttcatggggt cctgtgtggg tctaaatctt ggggctgtgt 6180
cactagcaca tatagtggat tggatgagct gcaggaaaat ggcaggcagg ccttggacgt 6240
aagcaagagc aagtggatgc tgttggaaaa ggaaagtacc gtgggctgag aggggcaggg 6300
catgtcccat ttgtgttttc taaattattt ttaaatattt atttttaaat ttttgtacat 6360
atatatagat ttttttttga gacagggtct cactctgttg cccagtctag agtgcagtgg 6420
cacgatcttg gcacactgca gcctcaacct cccacacttg agcaatcctc ctgcctcagc 6480
ctcccaaaat tctgggatta caggtgtgag tcaccacccc tggcgcattt tgtttatttt 6540
gtgtagaggt gaactctcac tctgtgagat cttatggact cgaattcctg ggctcaagtg 6600
atcctcccac ctcagcctcc caaattacta ggattacagg cgtgaaccac cacccccggt 6660
ccttgtggtt tttaaaattg tgataaaata tgtataacaa aatttactat tttggccatt 6720
tttagtgttc atttcagtgt cattacatat attcacactg ttacgtgacc atcaacaata 6780
tccatctcca ggccgggcac ggtggctcac gcctgtaata ccagcacttc gggagactga 6840
ggtaggtgga tcacctgagc tcaagagttt gagaccagcc tggccaacat ggcgaaaccc 6900
tggttctact aaaaatataa aaattagcca ggcgtggtgg cgtgtacctg tagtctcagc 6960
tactcaggag actgaggcag gagaatcgct tgagcccagg aggcagaggt tgcagtgagc 7020
caagattgca ccactgcact ccaggctggc caacagagca agactccatt tcgaaaaaca 7080
aaaaccaata tcctggctgg gcgtggcggc tcatgcctgt gatcccagca ctttgggagg 7140
ccgaggcggg tggatcacct gaggtcagga atttgagacc agcctggccc acatggtgaa 7200
accctgtctc tactaaaaat acaaaaatta gccaggcatg gtggcgggca cctgtaatct 7260
cagctactcg ggaggctgag ccaggagaat tgctggaacc cagaaggcag aggttgcagt 7320
gagctgagat cgtgccattg cactccagcc caggcagaca acagcgagac cccatctcaa 7380
acaaaacaaa accctagaaa ccaatatgca tctccagaac tttttttaaa atagtttttt 7440
agagcagttg taggttcaca gcaaacttga gaagaaaagt gcagagtgtt cccatcaacc 7500
cctctgccct ctcccacaaa ctcccctatc atgagcttct tccaccagac tacggcactt 7560
gtgacaattg atgaacttac acatatgttg acacatcata ctcacttgaa atctttagtt 7620
tacattaggg ttgagtttat attagttgtt cttttttttt tttttttttt tttttttttt 7680
ttttttgaga caaggtgtca ctctcaccca ggctggagtg cagtagcgcg atcacggctc 7740
accgcagcct tgacctccct gggctcaagt gatccttcca cctcagcctc ccgagtcgct 7800
gggacttaca ggcatgcacc acagtgcccg gctaattttg gtaggctttt gtcagctgca 7860
tcctgtgtct ccctcctaga ggttctcagt gtttgtgaac atcttaaaga cttgaggcaa 7920
gttgcaggaa gcaaagagac ctgtgtgact tcgtctcata ctttctcaaa tgttttgact 7980
gtggaaacta tcctcctggg atgctgtaat tgaatacact tattgtagta ggaagtctta 8040
aaatgacatt gggactgata gaatacaatg cttttgtctt catggagtac accgttttgt 8100
ttactcttag aatagttagg tggttagttg tgtaagtgag agcctctacc tagatgctaa 8160
ttagcagcat tcttgagtta gctattaact gcttaaatgg caagaacagc ttctgaggca 8220
caagtgatct tcccatacct gttgtgtctg gctttgcata acttcactct tctctgaacc 8280
tcatttaaat gttactttcc tgacccaggg gtcctgcttc tgatttttgt tttttccttc 8340
tgttacgtgc acagtgatct taaaagttgt gaagtattgc aacccatact aggatgtttt 8400
catatttcct gaacatcgat aggaaaacta taagactagg ccgggtgcgg tggctcacgt 8460
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gagcagcctg gccaacatag tgaaaccctg tctctactaa aaatacaaaa aattagctgg 8580
gcatgatggc acacacctgt aatcccagct acttgggagg ctgaggcagg agaatcgctt 8640
gaacccgtga ggtggaggtt ttgcagtggg ccaagatcgc gctactgcac tccagcctgg 8700
gcggcagagc aagactccgt ctcaagaaaa ataaataaat aaaaactaag actagggctt 8760
cagtctccag attcgttatt tggttttgct ctagtctgat gatactcctt ttctggctgg 8820
cttatacaag agtcattgtg gggtataaag tgtggtggag atagtgaggt ggctgctaaa 8880
gatttgtgct gttgccaggt gtggtggctc acgcctctaa tcccagctct ttgggaggcc 8940
aaggtgggtg gatcacttga ggtcaggagt tcgagagcag cctggtcaac atagcaaaac 9000
cccgtctcta ctaataatac aaaaatcagg ccggacgccg tggttcatgc ctgtaactcc 9060
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gctaacatgg tgaaaccctg tctctactaa aaatataaaa aattagctgg gcgttgtggc 9180
aggcacctgt aatcccagct actcgggaga ctgaggcagg agaatcgctt gaactcggga 9240
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aaactccgtc tcaaaattaa aaacaaaaca aacaaaaaac cccaaaaatt agccttgcgt 9360
ggtggcgtgc acttgtaatc ccagctacct gggaggctga ggcaggagaa ttgcttgaac 9420
ccaggaggca gagattgcag tgagccaaga tcatgccagt gcactcaagc ccgggtgaca 9480
agagtgagac tccatctcaa aaaaaaaaaa aaaagaaaag agatttatgc tcgtagttat 9540
tgctgagaac caaggactgc atttcccagc atcctttgag tctatgtaga ctcatcctta 9600
ctaccatata ggtgagagtg atgtctgcca cttctgggcc aagtttttgg tgaatccact 9660
aggccttccc ataccttctc atccctttcc atggtcccca tgggaacctt ggagtcccca 9720
tatagacgat gatggtggca cttgatggaa ggtacctgac tccctgagtt actgtttgga 9780
ggacagctgg cagaggagga atatccactt tggattttgc atgtgcaaga gagaagcttt 9840
tatttggtct ggttactgag attttggcat cgtttgttat agtaataaga gagttgcaac 9900
ttaggttttg aaaatctagt ccaactgcta gaaaattatc tcctggggta ggccttacca 9960
agaaagagtc aggctgtggg tcatctcatg tcacgaatca ttactgttca tagtacatgc 10020
caatcatgga gcccccctct atgctgctgt gggctaagaa aatagaaatg agatgcttgg 10080
accatcagcc atcaggttaa tactggcttg gcgtgggggt gggtggagac attttatctt 10140
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attatttttt acataaaatc tttcaaaaaa taagaggttt ggtgctgtag gaaccctata 10260
cctgtttggc aagcttttgt ttctgggctt tttttttttt ttttttgaga ggaggtctcg 10320
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atgacccacc gtgcccagcc ttaggtaact ttttcctttg gcattaaatg atactgtagt 10620
gattgttagt ttttatctga cagtgatatt gggctttttt ttaaacaaaa gatatgaaat 10680
ggtttaaaat aaggctagct ttagttttcc ttgccacctt tcacgtgagt tatgtctggc 10740
ttctccctct gtggtggtat ctctggattc tttattagct tgatgcattg tgtggcaaag 10800
acagtgttcg ccaaacatcc atatgttctt ccacatttct tcatatccct tgggccctcg 10860
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actatgtcca gctattttta cttttttttg tagagatggg gatctcacta tattgcccag 11340
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agaacaagaa gataacttgc tgaatattcc ttcctcatca ttctggagaa tgcttaaagt 11880
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cagccctctg atacagcaca tacgttttgc atgccatcta cacatggtca ggagactggc 12000
cacatttatt tctagcagag cataggagcg atagttaatt tagacattgc catctataag 12060
ggtaagtaaa catggatgag taaaatcccc cacctagcag ttcatgtcag aaagctagga 12120
gtcagtgatc ccactctctc cctcattgtc aaatccaggt agttacttcc aaaatgtttc 12180
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tctcatccag gttactgtca gtagctttgt aactggtctc tcaaagttgg gccggtcttg 12300
ctgcgttcaa atttatgtat ctgcctagag gctactgtat cctggtttcc gtccccatat 12360
tagtctattt tcacagtgct acaagatagt aactgagact gggtaattta tatacaaaag 12420
tggtaatttt gttttgtttt gagacagggt ctcaccctgt tgtccaggct ggagtgcagt 12480
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agcctccaga gtagctggca ttacaggcat gagccaccaa tgtctggcta atttttgtat 12600
ttttttgtag agatgggctt ttgccatgtt ggccaggttg gtcttgaact cctgagctca 12660
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tggccccaaa agaggtttaa ttgaatcaca gtttagcatg gctggggagg gcttaggaaa 12780
cttaaaatta tggcagaagg ggaaggggag gcaaggcacg tcttacatgg tggcaggaga 12840
gagagagagc acaggggaaa ctgccacttt taaaccatca gatctcatga gaacttcctc 12900
actgtcatga gaacagcatg ggggaaccgc ccccataatc cagtcacctc ccaccaagtc 12960
cctccctcca cacgtaggga ttataactcg agatgaggtg tgggggacac agccaaacca 13020
tatcagtccc cacccccacc tgtagtcttc ctctgatcaa tacctgttca gctttcatat 13080
ccaagttctt caagggagcc tgcatggact cccctccttc tccctgttgg cttttgtatg 13140
ctgaggtttt ctttcctcac aggcaaaaca attgtgatta aataataatt attacttttt 13200
gagactgagt ctctgtcgcc caggctagag tgcagtggca cggtcttggc tcactgaaac 13260
ctccacctcc caggttcaaa cgattcacct gcctcagcct cccaagtagt tgggattaca 13320
ggcatatgcc accttgcccg gctaattttt gtatttttag tagagatggg gtttcaccat 13380
gttggccagg ctggtctaga actcctgacc tcaggtgatc tgcttgcctc agcctcccaa 13440
agtgctagga ttgcaggcat aaggcaccgc acccagccct taaataatta ttgatttaat 13500
gattgatctt ctgccagaca gcgaactctt caatggccgg gagccaggta tagttttctt 13560
tgccactgtt tgagtgattg ctacgaatat ctacccagct cctgttaaaa ataatcatca 13620
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tctgaacctt tctcttcagt ggtgcatatc tgacagaaga gactagaaga actcaaactg 13860
gacatgctgg gatggaagta gtggtttcag ttattgctgg gaatggaata ccggttcttt 13920
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ttgaaagaag catttcacct gcagcattta atggagacat tgctgtttga gccttgagtg 14340
cattttagag tagatatccg tgggctggtc tgctacctta ctggctgtgt tattatctgt 14400
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tattcttttt aaacatatta aatgtaaaat gtataggcat tgtgatatac aaatctcagc 15360
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catttctgtt tttccagaaa gttccatcat gtcccctctc cctcaatcct acctttaccc 15480
ctataaggct atgactgatc tgctgtcatc tctgtagatt agatctgcct ttcctagagc 15540
ttcatctaaa tggtctcata caatatgtat tctttggtgt ctggctttgt tcactcagca 15600
tgatgatttt gagattcgtc catacagtta tatgtatttg tagtttgttc ctttctaata 15660
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tttgggttgc ttctagtttg gagttgttaa caaccaaagc agctctgaac atttgcaatt 15780
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cctttttctg aagtggttgt accattttat attcttagca ccaatgtgtg acagtttcag 15960
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tataataaaa tatctctgca tcttatcgac aatgcttact aatgcaccag gatatcctaa 17520
tgccagccat gttgcatcag cccagttcta gccatacaag ataccttgta tggccattaa 17580
tattgagagt aaaagaaatg tagaataaat gggacaaaaa ggaaatgaaa attgttgata 17640
ttgtaaaagt gcttcattgg tctccagtaa atcccaccaa atattttggt tgagctggaa 17700
gcaaagacca ttttgatgtt cacaatgatt gtcattggct ctcacaaggc taaagtttta 17760
agacttgtta gatgagttta ttttaaaaat gtgttatctg ggccaggtgt ggtggctcat 17820
gcctgtaatc ccagcccttt gggaggctga ggcaggcgga tcacttgagg tcatgagttt 17880
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agctagtgtt gtcatatgtc caatccaatt tttgttttga agtctttggc caaaaactta 20460
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gttgactaat gctttgcttc agaaatcaga tacttttaaa ccacactaga aaattatagt 20700
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tatctatgcc tcatgtcata tccaggttgc agagggtggc ggtggggggc attccatctt 104700
gcagtggatg gggaaagagg aaatagaggg ttgctgtgga gtttttgagt caggcctgca 104760
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cttgaacccc ggaggcagag gctacagtga gccgagactg tgccactgca ctccagcctg 118320
ggtgacagag tgagaccctg tctcaaaaaa aaaaaaaaaa gtttaaattt ataccccaac 118380
aaaatgagca ttgcaatgtt gactgcaaag tgtttctgta gagaagctac atacacagtt 118440
ggaattaatc attccgggat ccacaggtgt gtcagaccac agctgtagga ttgccttcag 118500
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<213> 智人(homo sapien)
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<213> 智人(homo sapien)
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740 745 750
Phe Lys Pro Ser Glu Gly Pro Arg Gly Val Val Leu Ala Leu Pro Thr
755 760 765
Gln Gly Glu Pro Met Ala Thr Ser Ser Ser Glu His Gly Ser Val Ser
770 775 780
Pro Asp Ser Asp Ala Gln Pro Asp Ala Leu Phe Glu Arg Thr Arg Ala
785 790 795 800
Pro Arg His His Leu Gly His Leu Leu Ser Val Pro Asp Glu Ser Ser
805 810 815
Ala Leu Glu Asp Arg Gly Leu Ala Ser Ser Pro Glu Asp Arg Asp Gln
820 825 830
Gly Leu Phe Leu Leu Arg Lys Asp Ser Glu Arg Arg Ala Ile Leu Tyr
835 840 845
Lys Ile Leu Trp Glu Glu Gln Asn Gln Val Ala Ser Asn Leu Gln Glu
850 855 860
Cys Val Ala Gln Ser Ser Glu Glu Leu His Leu Ser Val Gly His Ile
865 870 875 880
Lys Gln Ile Ile Gly Ile Leu Arg Asp Phe Ile Arg Ser Pro Glu His
885 890 895
Arg Val Met Ala Thr Thr Ile Ser Lys Leu Lys Val Asp Leu Asp Phe
900 905 910
Asp Ser Ser Ser Ile Ser Gln Ile His Leu Val Leu Phe Gly Phe Gln
915 920 925
Asp Ala Val Asn Lys Ile Leu Arg Asn His Leu Ile Arg Pro His Trp
930 935 940
Met Phe Ala Met Asp Asn Ile Ile Arg Arg Ala Val Gln Ala Ala Val
945 950 955 960
Thr Ile Leu Ile Pro Glu Leu Arg Ala His Phe Glu Pro Thr Cys Glu
965 970 975
Thr Glu Gly Val Asp Lys Asp Met Asp Glu Ala Glu Glu Gly Tyr Pro
980 985 990
Pro Ala Thr Gly Pro Gly Gln Glu Ala Gln Pro His Gln Gln His Leu
995 1000 1005
Ser Leu Gln Leu Gly Glu Leu Arg Gln Glu Thr Asn Arg Leu Leu
1010 1015 1020
Glu His Leu Val Glu Lys Glu Arg Glu Tyr Gln Asn Leu Leu Arg
1025 1030 1035
Gln Thr Leu Glu Gln Lys Thr Gln Glu Leu Tyr His Leu Gln Leu
1040 1045 1050
Lys Leu Lys Ser Asn Cys Ile Thr Glu Asn Pro Ala Gly Pro Tyr
1055 1060 1065
Gly Gln Arg Thr Asp Lys Glu Leu Ile Asp Trp Leu Arg Leu Gln
1070 1075 1080
Gly Ala Asp Ala Lys Thr Ile Glu Lys Ile Val Glu Glu Gly Tyr
1085 1090 1095
Thr Leu Ser Asp Ile Leu Asn Glu Ile Thr Lys Glu Asp Leu Arg
1100 1105 1110
Tyr Leu Arg Leu Arg Gly Gly Leu Leu Cys Arg Leu Trp Ser Ala
1115 1120 1125
Val Ser Gln Tyr Arg Arg Ala Gln Glu Ala Ser Glu Thr Lys Asp
1130 1135 1140
Lys Ala
1145
<210> 19
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> 合成序列；gRNA识别序列
<400> 19
tgatcggcca aatcacacgt 20
<210> 20
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> 合成序列；gRNA识别序列
<400> 20
gcacctgaga taattgacca 20
<210> 21
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> 合成序列；gRNA识别序列
<400> 21
atggtgagag agttgtcttg 20
<210> 22
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> 合成序列；gRNA识别序列
<400> 22
tcaccaagct catggaacgg 20
<210> 23
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> 合成序列；gRNA识别序列
<400> 23
gaacctcagt attatccatg 20
<210> 24
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> 合成序列；gRNA识别序列
<400> 24
ggcagatggg aattaccatg 20
<210> 25
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> 合成序列；gRNA识别序列
<400> 25
ggtgaacacc tacagcggag 20
<210> 26
<211> 20
<212> DNA
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<220>
<223> 合成序列；gRNA识别序列
<400> 26
caatacagca ggcagtacgg 20
<210> 27
<211> 20
<212> DNA
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<220>
<223> 合成序列；gRNA识别序列
<400> 27
ggaattacca tgaggtcacg 20
<210> 28
<211> 20
<212> DNA
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<223> 合成序列；gRNA识别序列
<400> 28
cagcaaaaat aatcagcgca 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> 合成序列；gRNA识别序列
<400> 29
ataattgacc aagggcctcg 20
<210> 30
<211> 20
<212> DNA
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<220>
<223> 合成序列；gRNA识别序列
<400> 30
agtccgagaa agctttgaca 20
<210> 31
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> 合成序列；gRNA识别序列
<400> 31
cgagtacatg cagcccaact 20
<210> 32
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> 合成序列；gRNA识别序列
<400> 32
tccaccaaag gcatgcacag 20
<210> 33
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> 合成序列；gRNA识别序列
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gctgagggtt taccactcaa 20
<210> 34
<211> 20
<212> DNA
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<223> 合成序列；gRNA识别序列
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ctcttctgcg atccaaatgg 20
<210> 35
<211> 20
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<223> 合成序列；gRNA识别序列
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ccaacaggac tatgatgcga 20
<210> 36
<211> 20
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<223> 合成序列；gRNA识别序列
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agttctgaac taatgatcgc 20
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<211> 20
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<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> 合成序列；gRNA识别序列
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ttccataaac aatgaagccg 20
<210> 38
<211> 20
<212> DNA
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<223> 合成序列；gRNA识别序列
<400> 38
gtgcgcagtg agagctccca 20

Claims (73)

1.一种治疗患有代谢病症或处于发展出代谢病症的风险中的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶15(MAP3K15)抑制剂。
2.一种治疗患有2型糖尿病或处于发展出2型糖尿病的风险中的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶15(MAP3K15)抑制剂。
3.一种治疗患有糖化血红蛋白增加或处于发展出糖化血红蛋白增加的风险中的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶15(MAP3K15)抑制剂。
4.一种治疗患有血清葡萄糖增加或处于发展出血清葡萄糖增加的风险中的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶15(MAP3K15)。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述MAP3K15抑制剂包含与MAP3K15核酸分子杂交的抑制性核酸分子。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述抑制性核酸分子包括反义核酸分子、小干扰RNA(siRNA)或短发夹RNA(shRNA)。
7.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述MAP3K15抑制剂包含与MAP3K15基因组核酸分子内的指导RNA(gRNA)识别序列杂交的Cas蛋白和gRNA。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述Cas蛋白是Cas9或Cpf1。
9.根据权利要求7或权利要求8所述的方法，其中所述gRNA识别序列位于SEQ ID NO:1内。
10.根据权利要求7或权利要求8所述的方法，其中原间隔序列邻近基序(PAM)序列在所述gRNA识别序列下游约2至约6个核苷酸处。
11.根据权利要求7至10中任一项所述的方法，其中所述gRNA包含约17至约23个核苷酸。
12.根据权利要求7至10中任一项所述的方法，其中所述gRNA识别序列包含根据SEQ IDNO:19-38中任一项的核苷酸序列。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其还包括检测来自所述受试者的生物样品中存在或不存在编码MAP3K15预测的功能丧失多肽的MAP3K15错义变体核酸分子。
14.根据权利要求13所述的方法，其还包括将治疗或预防所述代谢病症的治疗剂以标准剂量量施用给受试者，其中所述MAP3K15错义变体核酸分子不存在于所述生物样品中。
15.根据权利要求13所述的方法，其还包括将治疗或预防所述代谢病症的治疗剂以同于或低于标准剂量量的剂量量施用给对于所述MAP3K15错义变体核酸分子是杂合的受试者。
16.根据权利要求13至15中任一项所述的方法，其中所述MAP3K15预测的错义变体核酸分子是剪接位点变体、终止获得变体、起始丧失变体、终止丧失变体、移码变体或框内插入缺失变体，或编码截短的MAP3K15预测的功能丧失多肽的变体。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述MAP3K15错义变体核酸分子编码截短的MAP3K15预测的功能丧失多肽。
18.一种用治疗或预防代谢病症的治疗剂治疗受试者的方法，其中所述受试者患有代谢病症或处于发展出代谢病症的风险中，所述方法包括以下步骤：
通过以下方式确定所述受试者是否具有编码丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶15(MAP3K15)预测的功能丧失多肽的MAP3K15错义变体核酸分子：
从所述受试者获得或已经获得生物样品；并且
对所述生物样品进行或已经进行序列分析以确定所述受试者是否具有包含所述MAP3K15错义变体核酸分子的基因型；以及
将所述治疗或预防所述代谢病症的治疗剂以标准剂量量施用或继续施用给作为MAP3K15参考的受试者，和/或向所述受试者施用MAP3K15抑制剂；
将所述治疗或预防所述代谢病症的治疗剂以同于或低于标准剂量量的量施用或继续施用给对于所述MAP3K15错义变体核酸分子是杂合的受试者，和/或向所述受试者施用MAP3K15抑制剂；或
将所述治疗或预防所述代谢病症的治疗剂以同于或低于标准剂量量的量施用或继续施用给对于所述MAP3K15错义变体核酸分子是纯合的受试者；
其中具有编码所述MAP3K15预测的功能丧失多肽的所述MAP3K15错义变体核酸分子的基因型的存在指示所述受试者具有降低的发展出所述代谢病症的风险。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述受试者是MAP3K15参考，并且以标准剂量量向所述受试者施用或继续施用所述治疗或预防所述代谢病症的治疗剂，并且施用MAP3K15抑制剂。
20.根据权利要求18所述的方法，其中所述受试者对于MAP3K15错义变体核酸分子是杂合的，并且以同于或低于标准剂量量的量向所述受试者施用或继续施用所述治疗或预防所述代谢病症的治疗剂，并且施用MAP3K15抑制剂。
21.根据权利要求18至20中任一项所述的方法，其中所述MAP3K15错义变体核酸分子是剪接位点变体、终止获得变体、起始丧失变体、终止丧失变体、移码变体或框内插入缺失变体，或编码截短的MAP3K15预测的功能丧失多肽的变体。
22.根据权利要求18至20中任一项所述的方法，其中所述MAP3K15错义变体核酸分子编码截短的MAP3K15预测的功能丧失多肽。
23.根据权利要求18至22中任一项所述的方法，其中所述MAP3K15抑制剂包含与MAP3K15核酸分子杂交的抑制性核酸分子。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述抑制性核酸分子包括反义核酸分子、小干扰RNA(siRNA)或短发夹RNA(shRNA)。
25.根据权利要求18至22中任一项所述的方法，其中所述MAP3K15抑制剂包含与MAP3K15基因组核酸分子内的指导RNA(gRNA)识别序列杂交的Cas蛋白和gRNA。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述Cas蛋白是Cas9或Cpf1。
27.根据权利要求25或权利要求26所述的方法，其中所述gRNA识别序列位于SEQ IDNO:1内。
28.根据权利要求25至27中任一项所述的方法，其中原间隔序列邻近基序(PAM)序列在所述gRNA识别序列下游约2至约6个核苷酸处。
29.根据权利要求25至28中任一项所述的方法，其中所述gRNA包含约17至约23个核苷酸。
30.根据权利要求25至28中任一项所述的方法，其中所述gRNA识别序列包含根据SEQID NO:19-38中任一项的核苷酸序列。
31.根据权利要求18至30中任一项所述的方法，其中所述代谢病症是2型糖尿病。
32.根据权利要求18至30中任一项所述的方法，其中所述代谢病症是糖化血红蛋白增加。
33.根据权利要求18至30中任一项所述的方法，其中所述代谢病症是血清葡萄糖增加。
34.根据权利要求18至30中任一项所述的方法，其中所述代谢病症是2型糖尿病，并且所述治疗剂选自二甲双胍、胰岛素、磺酰脲类、格列奈类、噻唑烷二酮、DPP-4抑制剂、GLP-1受体激动剂和SGLT2抑制剂，或其任何组合。
35.根据权利要求18至30中任一项所述的方法，其中所述代谢病症是2型糖尿病，并且治疗剂选自二甲双胍、胰岛素、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲、瑞格列奈、那格列奈、罗格列酮、吡格列酮、西格列汀、沙格列汀、利格列汀、艾塞那肽、利拉鲁肽、索马鲁肽、卡格列净、达格列净和恩格列净，或其任何组合。
36.一种鉴定具有增加的发展出代谢病症的风险的受试者的方法，所述方法包括：
确定或已经确定在从所述受试者获得的生物样品中存在或不存在编码丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶15(MAP3K15)预测的功能丧失多肽的MAP3K15错义变体核酸分子；
其中：
当所述受试者是MAP3K15参考时，则所述受试者具有增加的发展出所述代谢病症的风险；并且
当所述受试者对于编码所述MAP3K15预测的功能丧失多肽的所述MAP3K15错义变体核酸分子是杂合的或纯合的时，则所述受试者具有降低的发展出所述代谢病症的风险。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述MAP3K15错义变体核酸分子是剪接位点变体、终止获得变体、起始丧失变体、终止丧失变体、移码变体或框内插入缺失变体，或编码截短的MAP3K15预测的功能丧失多肽的变体。
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述MAP3K15错义变体核酸分子编码截短的MAP3K15预测的功能丧失多肽。
39.根据权利要求36至38中任一项所述的方法，其中所述受试者是MAP3K15参考，并且以标准剂量量向所述受试者施用或继续施用所述治疗或预防所述代谢病症的治疗剂，且/或施用MAP3K15抑制剂。
40.根据权利要求36至38中任一项所述的方法，其中所述受试者对于MAP3K15错义变体核酸分子是杂合的，并且以同于或低于标准剂量量的量向所述受试者施用或继续施用所述治疗或预防所述代谢病症的治疗剂，且/或施用MAP3K15抑制剂。
41.根据权利要求36至40中任一项所述的方法，其中所述MAP3K15抑制剂包含与MAP3K15核酸分子杂交的抑制性核酸分子。
42.根据权利要求41所述的方法，其中所述抑制性核酸分子包括反义核酸分子、小干扰RNA(siRNA)或短发夹RNA(shRNA)。
43.根据权利要求36至40中任一项所述的方法，其中所述MAP3K15抑制剂包含与MAP3K15基因组核酸分子内的指导RNA(gRNA)识别序列杂交的Cas蛋白和gRNA。
44.根据权利要求43所述的方法，其中所述Cas蛋白是Cas9或Cpf1。
45.根据权利要求43或权利要求44所述的方法，其中所述gRNA识别序列位于SEQ IDNO:1内。
46.根据权利要求43至45中任一项所述的方法，其中原间隔序列邻近基序(PAM)序列在所述gRNA识别序列下游约2至约6个核苷酸处。
47.根据权利要求43至46中任一项所述的方法，其中所述gRNA包含约17至约23个核苷酸。
48.根据权利要求43至46中任一项所述的方法，其中所述gRNA识别序列包含根据SEQID NO:19-38中任一项的核苷酸序列。
49.根据权利要求36至48中任一项所述的方法，其中所述代谢病症是2型糖尿病。
50.根据权利要求36至48中任一项所述的方法，其中所述代谢病症是糖化血红蛋白增加。
51.根据权利要求36至48中任一项所述的方法，其中所述代谢病症是血清葡萄糖增加。
52.根据权利要求36至48中任一项所述的方法，其中所述代谢病症是2型糖尿病，并且所述治疗剂选自二甲双胍、胰岛素、磺酰脲类、格列奈类、噻唑烷二酮、DPP-4抑制剂、GLP-1受体激动剂和SGLT2抑制剂，或其任何组合。
53.根据权利要求36至48中任一项所述的方法，其中所述代谢病症是2型糖尿病，并且治疗剂选自二甲双胍、胰岛素、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲、瑞格列奈、那格列奈、罗格列酮、吡格列酮、西格列汀、沙格列汀、利格列汀、艾塞那肽、利拉鲁肽、索马鲁肽、卡格列净、达格列净和恩格列净，或其任何组合。
54.一种治疗或预防代谢病症的治疗剂，其用于治疗或预防受试者的所述代谢病症，所述受试者具有：
编码丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶15(MAP3K15)预测的功能丧失多肽的MAP3K15错义变体基因组核酸分子；
编码MAP3K15预测的功能丧失多肽的MAP3K15错义变体mRNA分子；或
编码MAP3K15预测的功能丧失多肽的MAP3K15错义变体cDNA分子。
55.根据权利要求54所述的治疗剂，其中所述代谢病症是2型糖尿病。
56.根据权利要求54所述的治疗剂，其中所述代谢病症是糖化血红蛋白增加。
57.根据权利要求54所述的治疗剂，其中所述代谢病症是血清葡萄糖增加。
58.根据权利要求54至57中任一项所述的治疗剂，其中所述代谢病症是2型糖尿病，并且所述治疗剂选自二甲双胍、胰岛素、磺酰脲类、格列奈类、噻唑烷二酮、DPP-4抑制剂、GLP-1受体激动剂和SGLT2抑制剂，或其任何组合。
59.根据权利要求54至57中任一项所述的治疗剂，其中所述代谢病症是2型糖尿病，并且治疗剂选自二甲双胍、胰岛素、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲、瑞格列奈、那格列奈、罗格列酮、吡格列酮、西格列汀、沙格列汀、利格列汀、艾塞那肽、利拉鲁肽、索马鲁肽、卡格列净、达格列净和恩格列净，或其任何组合。
60.一种丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶15(MAP3K15)抑制剂，其用于治疗或预防受试者的代谢病症，所述受试者：
a)对于MAP3K15基因组核酸分子、MAP3K15 mRNA分子或MAP3K15 cDNA分子是参考；或者
b)对于以下各项是杂合的：
i)编码MAP3K15预测的功能丧失多肽的MAP3K15错义变体基因组核酸分子；
ii)编码MAP3K15预测的功能丧失多肽的MAP3K15错义变体mRNA分子；或
iii)编码MAP3K15预测的功能丧失多肽的MAP3K15错义变体cDNA分子。
61.根据权利要求60所述的MAP3K15抑制剂，其中所述代谢病症是2型糖尿病。
62.根据权利要求60所述的MAP3K15抑制剂，其中所述代谢病症是糖化血红蛋白增加。
63.根据权利要求60所述的MAP3K15抑制剂，其中所述代谢病症是血清葡萄糖增加。
64.根据权利要求60所述的MAP3K15抑制剂，其中所述代谢病症是2型糖尿病，并且所述治疗剂选自二甲双胍、胰岛素、磺酰脲类、格列奈类、噻唑烷二酮、DPP-4抑制剂、GLP-1受体激动剂和SGLT2抑制剂，或其任何组合。
65.根据权利要求60所述的MAP3K15抑制剂，其中所述代谢病症是2型糖尿病，并且治疗剂选自二甲双胍、胰岛素、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲、瑞格列奈、那格列奈、罗格列酮、吡格列酮、西格列汀、沙格列汀、利格列汀、艾塞那肽、利拉鲁肽、索马鲁肽、卡格列净、达格列净和恩格列净，或其任何组合。
66.根据权利要求60至65中任一项所述的MAP3K15抑制剂，其中所述MAP3K15抑制剂包含与MAP3K15核酸分子杂交的抑制性核酸分子。
67.根据权利要求66所述的MAP3K15抑制剂，其中所述抑制性核酸分子包括反义核酸分子、小干扰RNA(siRNA)或短发夹RNA(shRNA)。
68.根据权利要求60至65中任一项所述的MAP3K15抑制剂，其中所述MAP3K15抑制剂包含与MAP3K15基因组核酸分子内的指导RNA(gRNA)识别序列杂交的Cas蛋白和gRNA。
69.根据权利要求68所述的MAP3K15抑制剂，其中所述Cas蛋白是Cas9或Cpf1。
70.根据权利要求68或权利要求69所述的MAP3K15抑制剂，其中所述gRNA识别序列位于SEQ ID NO:1内。
71.根据权利要求68或权利要求69所述的MAP3K15抑制剂，其中原间隔序列邻近基序(PAM)序列在所述gRNA识别序列下游约2至约6个核苷酸处。
72.根据权利要求68至71中任一项所述的MAP3K15抑制剂，其中所述gRNA包含约17至约23个核苷酸。
73.根据权利要求68至72中任一项所述的MAP3K15抑制剂，其中所述gRNA识别序列包含根据SEQ ID NO:19-38中任一项的核苷酸序列。
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