JP2022171507A

JP2022171507A - 安定性に優れたリナグリプチン含有製剤

Info

Publication number: JP2022171507A
Application number: JP2021099751A
Authority: JP
Inventors: 隆久鈴木; Takahisa Suzuki; 佑希子小林; Yukiko Kobayashi
Original assignee: Nihon Generic Co Ltd
Current assignee: Nihon Generic Co Ltd
Priority date: 2021-04-30
Filing date: 2021-04-30
Publication date: 2022-11-11

Abstract

【課題】安定性に優れたリナグリプチン含有製剤を提供することを目的とする。【解決手段】リナグリプチンを含有する素錠部と、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーを含有するフィルムコーティング部とを含有する、リナグリプチン含有製剤を提供する。

Description

本発明は、安定性に優れたリナグリプチンを含有する製剤に関する。

リナグリプチンは、化学名８－［３Ｒ）－３－アミノピペリジン－１－イル］－７－（フト－２－イン－１－イル）－３－メチル－１－［（４－メチルキナゾリン－２－イル）－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオンであり、リナグリプチンを有効成分とする錠剤は２型糖尿病の治療剤であることが知られており、トラゼンタ錠５ｍｇとして販売されている（非特許文献１）。

特許文献１には、保存環境の影響などによるリナグリプチン含有医薬組成物の品質の低下を簡易に抑制することができる、リナグリプチンと、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム及びクロスカルメロースナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種とを含むことを特徴とするリナグリプチン含有医薬組成物に関する発明が記載されている。

特許文献２には、医薬組成物を製造するための直接圧縮の使用と組み合わせた結合剤の排除により、溶解速度にも含量均一性にも否定的な影響を与えず、高速の工業的な製造を可能とする、有効成分としてリナグリプチンまたは薬学上許容できるその塩を含む医薬組成物であって、前記医薬組成物が結合剤を含まず、且つ前記医薬組成物が直接圧縮によって得られる、前記医薬組成物に関する発明が記載されている。

特許文献３には、高いバイオアベイラビリティーにより特徴づけられ、たとえ高湿条件下で製造、取り扱い及び／または保存しても治療において有効である、活性成分としてのリナグリプチンまたはその医薬的に許容され得る塩、マンニトール、コポビドン及びステアリン酸マグネシウムを含む、直接打錠された医薬組成物であって、前記マンニトールは、医薬組成物に基づいて９０～９５重量％の量で存在している、医薬組成物に関する発明が記載されている。

特開２０２０－１５８４３５号公報特開２０１８－５３０５６６号公報特表２０１５－５２４８３１号公報

添付文書「トラゼンタ錠５ｍｇ」、２０２０年７月改訂（第１版）

本発明の目的は、安定性に優れたリナグリプチン含有製剤を提供することにある。

本発明の発明者らは、リナグリプチンの安定性に着目し、製剤の構成を検討した結果、特定のコーティング剤を使用することでリナグリプチンの安定性が良好であることを見出し、本発明を完成させるに至った。

すなわち、本発明は、
（１）リナグリプチンを含有する素錠部と、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーを含有するフィルムコーティング部とを含有する、リナグリプチン含有製剤、
（２）ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーの配合量が、リナグリプチン１００重量％に対して２０重量％以上３００重量％以下である、前記（１）に記載のリナグリプチン含有製剤、
（３）製剤が錠剤である、前記（１）または（２）のいずれかに記載のリナグリプチン含有製剤、
（４）錠剤が口腔内崩壊錠である、前記（３）に記載のリナグリプチン含有製剤、
に関するものである。

本発明によれば、リナグリプチンを含む製剤において、安定性に優れたリナグリプチン製剤を提供することができる。

本明細書における安定性とは、湿度及び光条件下、薬物の分解等に起因する類縁物質量の増大及び／又は未知物質の生成・増加を抑制することを意味する。評価方法としては、例えば、湿度及び光条件下に製剤を保管した後、高速液体クロマトグラフ法（ＨＰＬＣ法）により試験を行い、類縁物質量を算出する等して、製剤の安定性を評価する。

以下に、本発明のリナグリプチンを含有する製剤に関して説明する。

本発明に用いられるリナグリプチンは、国際公開第２００４／０１８４６８号に記載された方法に従って製造され得る。リナグリプチンの医薬的に許容される塩は国際公開第２００４／０１８４６８号または国際公開第２０１０／０７２７７６号に従って製造される。リナグリプチン結晶Ａ、Ｂ及びＣは、国際公開第２００７／１２８７２１号に記載されており、出発材料としての、国際公開第ＷＯ２００４／０１８４６８号に記載されている方法によって得られるリナグリプチンから、国際公開第２００７／１２８７２１号に記載されている方法により製造される。

国際公開第２００４／０１８４６８号に記載されている方法により製造されるリナグリプチンは結晶Ａと結晶Ｂの混合物として得られることができる。

結晶質のリナグリプチンの結晶Ａと結晶質のリナグリプチンの結晶Ｂとの混合物は、国際公開第２００７／１２８７２１号に従って製造される結晶質Ａを、国際公開第２００７／１２８７２１号に従って製造される結晶質のリナグリプチンの結晶Ｂと混合することによって、得られることができる。

また、本発明に用いられるリナグリプチンは、国際公開第２０２０／０４２９３９号に記載された方法に従って製造されうるＦ晶を用いることもでき、特開２０１８－１７７７６９号公報に記載された方法に従って製造されうる多形体Ｆを用いることもでき、インド国特許出願第２２５０／ＭＵＭ／２０１４号公報に記載された方法に従って製造されうるＡＬ晶を用いることもできる。更には、他の新規結晶を用いることもできる。

効能・効果は、「２型糖尿病」であり、用法・用量は、「通常、成人にはリナグリプチンとして５ｍｇを１日１回経口投与される」という薬剤である。

本発明に用いられるフィルムコーティング剤としては、成分としてポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーを含む。
ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーとしては、ポリビニルアルコールを主鎖として、側鎖水酸基に適当分子数のポリエチレングリコールがグラフト型に結合したコポリマーである。ポリビニルアルコールの側鎖水酸基は、任意にアセテート型を含んでいてもよい。具体的には、コリコートＩＲ（ＫｏｌｌｉｃｏａｔＩＲ：商品名、ＢＡＳＦジャパン製）等が挙げられる。これは約７５％（ｗ／ｗ）のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）単位及び約２５％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）単位を含むグラフト型共重合体であり、場合により該グラフト共重合体の流動性を改善することができる０．３％（ｗ／ｗ）程度のコロイダルシリカから構成される。

ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーの配合量は、本発明の目的を達成される量であればよく、ある様態として、錠剤全体の重量に対し０．５～１０％、ある様態として製剤全体の重量に対し２～８％、ある様態として製剤全体の重量に対し２～５％である。また、ある様態として、リナグリプチン１００重量％に対して２０重量％以上３００重量％以下、リナグリプチン１００重量％に対して３０重量％以上２００重量％以下、ある様態としてリナグリプチン１００重量％に対して５０重量％以上１５０重量％以下である。

本発明の製剤は、錠剤、カプセル剤、又は散剤等の固形製剤を含む。錠剤は、口腔内崩壊錠としてもよい。

本発明の製剤には、必要に応じて、更に医薬品添加物を配合することができる。具体的には、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、界面活性剤、酸味料、発泡剤、甘味剤、香料、着色剤、緩衝剤、抗酸化剤、光安定化剤等が挙げられる。コーティング剤については、特定の添加剤の他、任意の添加剤を追加して使用することもできる。

賦形剤としては、例えば、Ｄ－マンニトール、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、トレハロース、無水リン酸水素カルシウム、イソマルト、Ｄ－ソルビトール、乳糖、白糖、デンプン、α化デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースナトリウム、アラビアゴム、デキストリン、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。

崩壊剤としては、例えば、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、カルメロース、カルメロースカルシウム、ヒドロキシプロピルスターチ、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム、アルファ化デンプン等が挙げられる。

界面活性剤としては、例えば、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等が挙げられる。

結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、アラビアゴム、ヒドロキシエチルセルロース等が挙げられる。

滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、硬化油等が挙げられる。

コーティング剤としては、例えば、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、酸化チタン、タルク等が挙げられる。コーティング剤には、光安定化剤を含んでも良い。

酸味料としては、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸等が挙げられる。

発泡剤としては、例えば、重層等が挙げられる。

甘味剤としては、例えば、スクラロース、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチン等が挙げられる。

香料としては、例えば、レモン、レモンライム、オレンジ、メントール等が挙げられる。

着色剤としては、例えば、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄、酸化チタン、食用黄色４号、食用黄色５号、食用赤色３号、食用赤色１０２号、食用青色３号等が挙げられる。

緩衝剤としては、例えば、クエン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、アスコルビン酸又はその塩類、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、アスパラギン酸、アラニン、アルギニン又はその塩類、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、水酸化マグネシウム、リン酸、ホウ酸又はその塩類等が挙げられる。

抗酸化剤としては、例えば、アスコルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル等が挙げられる。

光安定化剤としては、例えば、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄、酸化チタン、食用黄色４号、食用黄色５号、食用赤色３号、食用赤色１０２号、食用青色３号等が挙げられる。

配合量は、本発明の所望の効果の達成に影響を与えない量であれば特に制限されない。

本発明の製剤は自体公知の方法により製造することが可能である。より具体的には、例えば、錠剤を製造する場合、リナグリプチン、Ｄ－マンニトールを流動層造粒機に投入して、精製水に溶解させた結合剤溶液を噴霧し、造粒・乾燥する。乾燥終了後、整粒機を用いて整粒し、得られる整粒品に、崩壊剤、滑沢剤を添加し、混合することで打錠用末が得られる。いずれかの工程で任意の添加剤を添加しても良い。

またある様態では、例えば、リナグリプチン、Ｄ－マンニトール、結合剤を高速撹拌造粒機に投入し、精製水を噴霧し、造粒・乾燥する。乾燥終了後、整粒機を用いて整粒し、得られる整粒品に、崩壊剤、滑沢剤を添加し、混合することで打錠用末が得られる。いずれかの工程で任意の添加剤を添加しても良い。

またある様態では、例えば、リナグリプチン、Ｄ－マンニトール、結合剤、崩壊剤及び任意の添加剤を混合し、滑沢剤を添加し、さらに混合することで打錠用末が得られる。

次に、得られた打錠用末を打錠して、素錠である錠剤を製造する。素錠に、例えば、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、酸化チタン、タルク及び三二酸化鉄を溶解または分散したコーティング液を噴霧し、フィルムコーティング錠を製造する。

以下に、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に何ら限定されるものではない。

流動層造粒乾燥機（パウレック製：ＦＭ－ＭＰ－０１）を用いてリナグリプチン１０ｇ、Ｄ－マンニトール（三菱商事フードテック製：マンニットＰ）３２４．８ｇを混合したのち、ポリビニルアルコール（部分けん化物）（日本合成化学工業製：ゴーセノールＥＧ－０５ＰＷ）９ｇを精製水１７１ｇに溶解させた結合剤溶液を噴霧し、噴霧終了後、乾燥することで薬物含有造粒末を得た。上記作業を２回繰返して得られた２バッチの薬物含有造粒末を１分間混合し、１．５７５ｍｍのスクリーンを取り付けた整粒機（パウレック製：ＱＣ－Ｕ５）を用いて整粒し、薬物含有整粒末を得た。
得られた薬物含有整粒末６０１．７ｇにクロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン製：ＫｏｌｌｉｄｏｎＣＬ－Ｆ）１８．９ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製：ステアリン酸マグネシウム（植物性））９．５ｇを加えて調製した打錠末を打錠し、錠剤質量１８０ｍｇ、φ８．０ｍｍの円形の素錠を得た。
この素錠に、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー（ＢＡＳＦジャパン製：ＫｏｌｌｉｃｏａｔＩＲ）、酸化チタン（東邦チタニウム製：ＮＡ－６１）、タルク（松村産業製：クラウンタルク局方ＰＰ）及び三二酸化鉄（ＨＵＮＳＴＭＡＮ製：ＳｉｃｏｖｉｔＲｅｄ３０Ｅ１７２）からなる成分をコーティングし、表１に示す１錠１８５ｍｇの錠剤を得た。

＜試験例＞
（保存安定性試験）
実施例１及びトラゼンタ錠５ｍｇの錠剤について、２５℃（±１℃）７５％（±５％）ＲＨ及びＤ６５ランプ４０００ｌｕｘ照射下に保存した後、リナグリプチン由来の総類縁物質量を液体クロマトグラフ法により測定することにより、保存安定性を評価した。その結果を表２に示す。

純度試験（類縁物質）
本品２個をとり、希釈液２０ｍＬを加え、時々振り混ぜながら超音波処理する。この液を遠心分離し、上澄液を孔径０．４５μｍ以下のメンブランフィルターでろ過する。初めのろ液２ｍＬを除き、次のろ液１ｍＬを正確に量り、希釈液を加えて正確に１０ｍＬとし、試料溶液とする。この液１ｍＬを正確に量り、希釈液を加えて正確に１００ｍＬとし、標準溶液とする。試料溶液及び標準溶液４０μＬずつを正確にとり、次の条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行う。それぞれの液の各々のピーク面積を自動積分法により測定する。
類縁物質の量（％）＝Ａ_Ｔ／Ａ_Ｓ
Ａ_Ｔ：試料溶液から得たリナグリプチン以外の各々のピーク面積
Ａ_Ｓ：標準溶液から得たリナグリプチンのピーク面積
希釈液：移動相Ａ／メタノール混液（１：１）
試験条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２２５ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ２５０ｍｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填する。
カラム温度：４５℃付近の一定温度
移動相Ａ：リン酸二水素カリウム２．７２ｇを水１０００ｍＬに溶かし、リン酸を加えてｐＨ３．０に調整する。
移動相Ｂ：アセトニトリル９０ｍＬにメタノール１０ｍＬを加える。
移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を次のように変えて濃度勾配制御する。

流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
面積測定範囲：６０分
システム適合性
検出の確認：標準溶液１ｍＬを正確に量り、希釈液を加えて正確に１０ｍＬとする。この液４０μＬから得たリナグリプチンのピーク面積が、標準溶液のリナグリプチンのピーク面積の７～１３％になることを確認する。
システムの性能：標準溶液４０μＬにつき、上記の条件で操作するとき、リナグリプチンのピークの理論段数及びシンメトリー係数は、それぞれ７０００段以上、２．０以下である。
システムの再現性：標準溶液４０μＬにつき、上記の条件で試験を６回繰り返すとき、リナグリプチンのピーク面積の相対標準偏差は２．０％以下である。

その結果、表２に示すように、安定性に優れたリナグリプチン含有製剤が得られた。

Claims

リナグリプチンを含有する素錠部と、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーを含有するフィルムコーティング部とを含有する、リナグリプチン含有製剤。
ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーの配合量が、リナグリプチン１００重量％に対して２０重量％以上３００重量％以下である、請求項１に記載のリナグリプチン含有製剤。
製剤が錠剤である、請求項１～２のいずれか１項に記載のリナグリプチン含有製剤。
錠剤が口腔内崩壊錠である、請求項３に記載のリナグリプチン含有製剤。