JP2022097335A - 熱安定性に優れたリナグリプチン含有医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
【課題】熱安定性に優れたリナグリプチン含有医薬組成物を提供する。【解決手段】リナグリプチン、結合剤、崩壊剤、及び滑沢剤から選択される１種又は２種以上の添加剤とを含有する医薬組成物であって、結合剤が、コポリビドン、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される１種又は２種以上の添加剤、崩壊剤が、トウモロコシデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、ヒドロキシプロピルスターチ、クロスポビドンからなる群から選択される１種又は２種以上の添加剤、滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、及びショ糖脂肪酸エステルからなる群から選択される１種又は２種以上の添加剤、である。【選択図】なし
Description
本発明は、熱安定性に優れたリナグリプチンを含有する医薬組成物に関する。
リナグリプチンは、化学名８－［（３Ｒ）－３－アミノピペリジン－１－イル］－７－（ブト－２－イン－１－イル）－３－メチル－１－［（４－メチルキナゾリン－２－イル）－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオンであり、リナグリプチンを有効成分とする錠剤は２型糖尿病の治療剤であることが知られており、トラゼンタ錠５ｍｇとして販売されている（非特許文献１）。
特許文献１には、保存環境の影響などによるリナグリプチン含有医薬組成物の品質の低下を簡易に抑制することができる、リナグリプチンと、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム及びクロスカルメロースナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種とを含むことを特徴とするリナグリプチン含有医薬組成物に関する発明が記載されている。
添付文書「トラゼンタ錠５ｍｇ」、２０２０年７月改訂（第１版）
本発明の目的は、熱安定性に優れたリナグリプチン含有医薬組成物を提供することにある。
本発明の発明者らは、リナグリプチンの添加剤との配合安定性に着目し、製剤の構成を検討した結果、特定の結合剤、崩壊剤又は滑沢剤とを組み合わせることでリナグリプチンの熱安定性が良好であることを見出し、本発明を完成させるに至った。
すなわち、本発明は、リナグリプチンと、結合剤、崩壊剤、及び滑沢剤から選択される１種または２種以上の添加剤とを含有する医薬組成物であって、当該結合剤が、コポリビドン、ポリビニルアルコール（部分けん化物）、メチルセルロース、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される１種または２種以上の添加剤、崩壊剤が、トウモロコシデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、ヒドロキシプロピルスターチ、クロスポビドンからなる群から選択される１種または２種以上の添加剤、滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、及びショ糖脂肪酸エステルからなる群から選択される１種または２種以上の添加剤、である医薬組成物、に関するものである。
本発明によれば、リナグリプチンを含む医薬組成物において、熱安定性に優れたリナグリプチン医薬組成物を提供することができる。
以下に、本発明のリナグリプチンを含有する医薬組成物に関して説明する。
本発明に用いられるリナグリプチンは、国際公開第２００４／０１８４６８号に記載された方法に従って製造され得る。リナグリプチンの医薬的に許容される塩は国際公開第２００４／０１８４６８号または国際公開第２０１０／０７２７７６号に従って製造される。リナグリプチン結晶Ａ、Ｂ及びＣは、国際公開第２００７／１２８７２１号に記載されており、出発材料としての、国際公開第ＷＯ２００４／０１８４６８号に記載されている方法によって得られるリナグリプチンから、国際公開第２００７／１２８７２１号に記載されている方法により製造される。
国際公開第２００４／０１８４６８号に記載されている方法により製造されるリナグリプチンは結晶Ａと結晶Ｂの混合物として得られることができる。
結晶質のリナグリプチンの結晶Ａと結晶質のリナグリプチンの結晶Ｂとの混合物は、国際公開第２００７／１２８７２１号に従って製造される結晶質Ａを、国際公開第２００７／１２８７２１号に従って製造される結晶質のリナグリプチンの結晶Ｂと混合することによって、得られることができる。
また、本発明に用いられるリナグリプチンは、国際公開第２０２０／０４２９３９号に記載された方法に従って製造されうるＦ晶を用いることもでき、特開２０１８－１７７７６９号公報に記載された方法に従って製造されうる多形体Ｆを用いることもでき、インド国特許出願第２２５０／ＭＵＭ／２０１４号公報に記載された方法に従って製造されうるＡＬ晶を用いることもできる。更には、他の新規結晶を用いることもできる。
効能・効果は、「２型糖尿病」であり、用法・用量は、「通常、成人にはリナグリプチンとして５ｍｇを１日１回経口投与される」という薬剤である。
本発明に用いられる結合剤としては、ポリビニルアルコール（部分けん化物）、コポリビドン、メチルセルロース、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、及びヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される１種または２種以上の添加剤である。
本発明に用いられる崩壊剤としては、トウモロコシデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、ヒドロキシプロピルスターチ、及びクロスポビドンからなる群から選択される１種または２種以上の添加剤である。
本発明に用いられる滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、及びショ糖脂肪酸エステルからなる群から選択される１種または２種以上の添加剤である。
本発明の医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、又は散剤等の固形製剤を含む。
本発明の医薬組成物には、必要に応じて、更に医薬品添加物を配合することができる。具体的には、例えば、賦形剤、界面活性剤、コーティング剤、酸味料、発泡剤、甘味剤、香料、着色剤、緩衝剤、抗酸化剤等が挙げられる。崩壊剤、結合剤、滑沢剤については、特定の添加剤の他、任意の添加剤を追加して使用することもできる。
賦形剤としては、例えば、Ｄ－マンニトール、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、トレハロース、無水リン酸水素カルシウム、Ｄ－ソルビトール、乳糖、白糖、デンプン、α化デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースナトリウム、アラビアゴム、デキストリン、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、バレイショデンプン、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム、部分アルファ化デンプン等が挙げられる。
界面活性剤としては、例えば、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等が挙げられる。
結合剤としては、例えば、ヒプロメロース、アラビアゴム、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。
コーティング剤としては、例えば、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、酸化チタン等が挙げられる。
酸味料としては、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸等が挙げられる。
発泡剤としては、例えば、重層等が挙げられる。
甘味剤としては、例えば、スクラロース、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチン等が挙げられる。
香料としては、例えば、レモン、レモンライム、オレンジ、メントール等が挙げられる。
着色剤としては、例えば、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄、酸化チタン、食用黄色４号、食用黄色５号、食用赤色３号、食用赤色１０２号、食用青色３号等が挙げられる。
緩衝剤としては、例えば、クエン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、アスコルビン酸又はその塩類、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、アスパラギン酸、アラニン、アルギニン又はその塩類、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、水酸化マグネシウム、リン酸、ホウ酸又はその塩類等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば、アスコルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、タルク、ステアリン酸カルシウム、硬化油等が挙げられる。
配合量は、本発明の所望の効果の達成に影響を与えない量であれば特に制限されない。
本発明の医薬組成物は公知の製造方法により製造することが可能である。より具体的には、例えば、錠剤を製造する場合、リナグリプチン、Ｄ－マンニトールを流動層造粒機に投入して、精製水に溶解させた結合剤溶液を噴霧し、造粒・乾燥する。乾燥終了後、整粒機を用いて整粒し、得られる整粒品に、崩壊剤、滑沢剤を添加し、混合することで打錠用末が得られる。
またある様態では、例えば、リナグリプチン、Ｄ－マンニトール、結合剤を乳鉢に投入し、精製水を滴下して造粒し、棚乾燥機を用いて乾燥する。乾燥終了後、篩を用いて整粒し、得られる整粒品に、崩壊剤、滑沢剤を添加し、混合することで打錠用末が得られる。
次に、得られた打錠用末を打錠して、錠剤を製造する。必要に応じて、例えば、ヒプロメロース（三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、酸化チタン、タルク、ポリエチレングリコール等を含む）等のフィルム基剤溶液を噴霧して、フィルムコーティング錠を製造する。
以下に、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に何ら限定されるものではない。
流動層造粒乾燥機（パウレック製：ＦＭ－ＭＰ－０１）を用いてリナグリプチン１０ｇ、Ｄ－マンニトール（三菱商事フードテック製：マンニットＰ）２９７．８ｇを混合したのち、コポリビドン（ＢＡＳＦ製：コリドンＶＡ６４）１０．８ｇを精製水２０５．２ｇに溶解させた結合剤溶液を噴霧し、噴霧終了後、乾燥することで薬物含有造粒末を得た。上記作業を３回繰返して得られた３バッチの薬物含有造粒末を１分間混合し、混合終了後、１．５７５ｍｍのスクリーンを取り付けた整粒機（パウレック製：ＱＣ－Ｕ５）を用いて整粒し、薬物含有整粒末を得た。
得られた薬物含有整粒末７９．７ｇにトウモロコシデンプン（日本コーンスターチ製：局方コーンスターチホワイト）９ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製：ステアリン酸マグネシウム（植物性））１．４ｇを加えて調製した打錠末を打錠し、錠剤質量１８０ｍｇ、φ８．０ｍｍの円形の素錠を得た。
得られた薬物含有整粒末７９．７ｇにトウモロコシデンプン（日本コーンスターチ製：局方コーンスターチホワイト）９ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製：ステアリン酸マグネシウム（植物性））１．４ｇを加えて調製した打錠末を打錠し、錠剤質量１８０ｍｇ、φ８．０ｍｍの円形の素錠を得た。
流動層造粒乾燥機（パウレック製：ＦＭ－ＭＰ－０１）を用いてリナグリプチン１０ｇ、Ｄ－マンニトール（三菱商事フードテック製：マンニットＰ）２９７．８を混合したのち、ポリビニルアルコール（部分けん化物）（日本合成化学工業製：ゴーセノールＥＧ－０５ＰＷ）１０．８ｇを精製水２０５．２ｇ溶解させた結合剤溶液を噴霧して造粒した。噴霧終了後、乾燥し、１．５７５ｍｍのスクリーンを取り付けた整粒機（パウレック製：ＱＣ－Ｕ５）を用いて整粒し、薬物含有整粒末を得た。
得られた薬物含有整粒末１５９．３ｇにトウモロコシデンプン（日本コーンスターチ製：局方コーンスターチホワイト）１８ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製：ステアリン酸マグネシウム（植物性））２．７ｇを加えて調製した打錠末を打錠し、錠剤質量１８０ｍｇ、φ８．０ｍｍの円形の素錠を得た。
得られた薬物含有整粒末１５９．３ｇにトウモロコシデンプン（日本コーンスターチ製：局方コーンスターチホワイト）１８ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製：ステアリン酸マグネシウム（植物性））２．７ｇを加えて調製した打錠末を打錠し、錠剤質量１８０ｍｇ、φ８．０ｍｍの円形の素錠を得た。
流動層造粒乾燥機（パウレック製：ＦＭ－ＭＰ－０１）を用いてリナグリプチン１０ｇ、Ｄ－マンニトール（三菱商事フードテック製：マンニットＰ）２９７．８を混合したのち、メチルセルロース（信越化学工業製：ＳＭ－４）１０．８ｇを精製水２０５．２ｇに溶解させた結合剤溶液を噴霧して造粒した。噴霧終了後、乾燥し、１．５７５ｍｍのスクリーンを取り付けた整粒機（パウレック製：ＱＣ－Ｕ５）を用いて整粒し、薬物含有整粒末を得た。
得られた薬物含有整粒末１５９．３ｇにトウモロコシデンプン（日本コーンスターチ製：局方コーンスターチホワイト）１８ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製：ステアリン酸マグネシウム（植物性））２．７ｇを加えて調製した打錠末を打錠し、錠剤質量１８０ｍｇ、φ８．０ｍｍの円形の素錠を得た。
得られた薬物含有整粒末１５９．３ｇにトウモロコシデンプン（日本コーンスターチ製：局方コーンスターチホワイト）１８ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製：ステアリン酸マグネシウム（植物性））２．７ｇを加えて調製した打錠末を打錠し、錠剤質量１８０ｍｇ、φ８．０ｍｍの円形の素錠を得た。
流動層造粒乾燥機（パウレック製：ＦＭ－ＭＰ－０１）を用いてリナグリプチン１０ｇ、Ｄ－マンニトール（三菱商事フードテック製：マンニットＰ）２９７．８を混合したのち、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・ グラフトコポリマー（ＢＡＳＦジャパン製：コリコートＩＲ）１０．８ｇを精製水２０５．２ｇに溶解させた結合剤溶液を噴霧して造粒した。噴霧終了後、乾燥し、１．５７５ｍｍのスクリーンを取り付けた整粒機（パウレック製：ＱＣ－Ｕ５）を用いて整粒し、薬物含有整粒末を得た。
得られた薬物含有整粒末１５９．３ｇにトウモロコシデンプン（日本コーンスターチ製：局方コーンスターチホワイト）１８ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製：ステアリン酸マグネシウム（植物性））２．７ｇを加えて調製した打錠末を打錠し、錠剤質量１８０ｍｇ、φ８．０ｍｍの円形の素錠を得た。
得られた薬物含有整粒末１５９．３ｇにトウモロコシデンプン（日本コーンスターチ製：局方コーンスターチホワイト）１８ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製：ステアリン酸マグネシウム（植物性））２．７ｇを加えて調製した打錠末を打錠し、錠剤質量１８０ｍｇ、φ８．０ｍｍの円形の素錠を得た。
流動層造粒乾燥機（パウレック製：ＦＭ－ＭＰ－０１）を用いてリナグリプチン１０ｇ、Ｄ－マンニトール（三菱商事フードテック製：マンニットＰ）２９７．８ｇを混合したのち、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体（大同化成製：ＰＯＶＡＣＯＡＴ Ｔｙｐｅ Ｆ）１０．８ｇを精製水２０５．２ｇに溶解させた結合剤溶液を噴霧して造粒した。噴霧終了後、乾燥し、１．５７５ｍｍのスクリーンを取り付けた整粒機（パウレック製：ＱＣ－Ｕ５）を用いて整粒し、薬物含有整粒末を得た。
得られた薬物含有整粒末１５９．３ｇにトウモロコシデンプン（日本コーンスターチ製：局方コーンスターチホワイト）１８ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製：ステアリン酸マグネシウム（植物性））２．７ｇを加えて調製した打錠末を打錠し、錠剤質量１８０ｍｇ、φ８．０ｍｍの円形の素錠を得た。
得られた薬物含有整粒末１５９．３ｇにトウモロコシデンプン（日本コーンスターチ製：局方コーンスターチホワイト）１８ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製：ステアリン酸マグネシウム（植物性））２．７ｇを加えて調製した打錠末を打錠し、錠剤質量１８０ｍｇ、φ８．０ｍｍの円形の素錠を得た。
実施例１の前段と同じ方法で得られた薬物含有整粒末７９．７ｇにデンプングリコール酸ナトリウム（ＤＦＥ Ｐｈａｒｍ製：Ｐｒｉｍｏｊｅｌ）９ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製：ステアリン酸マグネシウム（植物性））１．４ｇを加えて調製した打錠末を打錠し、錠剤質量１８０ｍｇ、φ８．０ｍｍの円形の素錠を得た。
実施例１の前段と同じ方法で得られた薬物含有整粒末７９．７ｇにカルメロース（ニチリン化学工業製：ＮＳ－３００）９ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製：ステアリン酸マグネシウム（植物性））１．４ｇを加えて調製した打錠末を打錠し、錠剤質量１８０ｍｇ、φ８．０ｍｍの円形の素錠を得た。
実施例１の前段と同じ方法で得られた薬物含有整粒末７９．７ｇにカルメロースカルシウム（五徳薬品製：Ｅ．Ｃ．Ｇ－５０５）９ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製：ステアリン酸マグネシウム（植物性））１．４ｇを加えて調製した打錠末を打錠し、錠剤質量１８０ｍｇ、φ８．０ｍｍの円形の素錠を得た。
実施例１の前段と同じ方法で得られた薬物含有整粒末７９．７ｇにヒドロキシプロピルスターチ（日澱化学製：ＨＰＳ－１０１（Ｗ））９ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製：ステアリン酸マグネシウム（植物性））１．４ｇを加えて調製した打錠末を打錠し、錠剤質量１８０ｍｇ、φ８．０ｍｍの円形の素錠を得た。
流動層造粒乾燥機（パウレック製：ＦＭ－ＭＰ－０１）を用いてリナグリプチン１０ｇ、Ｄ－マンニトール（三菱商事フードテック製：マンニットＰ）２９２．４ｇを混合したのち、コポリビドン（ＢＡＳＦ製：コリドンＶＡ６４）１０．８ｇを精製水２０５．２ｇに溶解させた結合剤溶液を噴霧して造粒した。噴霧終了後、乾燥し、１．５７５ｍｍのスクリーンを取り付けた整粒機（パウレック製：ＱＣ－Ｕ５）を用いて整粒し、薬物含有整粒末を得た。
得られた薬物含有整粒末７８．３ｇにトウモロコシデンプン（日本コーンスターチ製：局方コーンスターチホワイト）９ｇ、ステアリン酸（Ａｖａｎｔｏｒ製：ステアリン酸）２．７ｇを加えて調製した打錠末を打錠し、錠剤質量１８０ｍｇ、φ８．０ｍｍの円形の素錠を得た。
得られた薬物含有整粒末７８．３ｇにトウモロコシデンプン（日本コーンスターチ製：局方コーンスターチホワイト）９ｇ、ステアリン酸（Ａｖａｎｔｏｒ製：ステアリン酸）２．７ｇを加えて調製した打錠末を打錠し、錠剤質量１８０ｍｇ、φ８．０ｍｍの円形の素錠を得た。
流動層造粒乾燥機（パウレック製：ＦＭ－ＭＰ－０１）を用いてリナグリプチン１０ｇ、Ｄ－マンニトール（三菱商事フードテック製：マンニットＰ）２９２．４ｇを混合したのち、コポリビドン（ＢＡＳＦ製：コリドンＶＡ６４）１０．８ｇを精製水２０５．２ｇに溶解させた結合剤溶液を噴霧して造粒した。噴霧終了後、乾燥し、１．５７５ｍｍのスクリーンを取り付けた整粒機（パウレック製：ＱＣ－Ｕ５）を用いて整粒し、薬物含有整粒末を得た。
得られた薬物含有整粒末７８．３ｇにトウモロコシデンプン（日本コーンスターチ製：局方コーンスターチホワイト）９ｇ、ショ糖脂肪酸エステル（三菱ケミカルフーズ製：サーフホープ ＳＥ ＰＨＡＲＭＡ Ｊ－１８０３Ｆ）２．７ｇを加えて調製した打錠末を打錠し、錠剤質量１８０ｍｇ、φ８．０ｍｍの円形の素錠を得た。
得られた薬物含有整粒末７８．３ｇにトウモロコシデンプン（日本コーンスターチ製：局方コーンスターチホワイト）９ｇ、ショ糖脂肪酸エステル（三菱ケミカルフーズ製：サーフホープ ＳＥ ＰＨＡＲＭＡ Ｊ－１８０３Ｆ）２．７ｇを加えて調製した打錠末を打錠し、錠剤質量１８０ｍｇ、φ８．０ｍｍの円形の素錠を得た。
リナグリプチン１ｇ、Ｄ－マンニトール（三菱商事フードテック製：マンニットＰ）２９．７８ｇ及びコポリビドン（ＢＡＳＦ製：コリドンＶＡ６４）１．０８ｇを混合したのち、目開き７１０μｍの篩で篩過し、精製水２．０ｇを滴下して乳鉢を用いて造粒した。造粒終了後、目開き１．０ｍｍの篩で篩過し、棚乾燥機を用いて５０℃で２時間乾燥させ、目開き５００μｍの篩で篩過することで、薬物含有整粒末を得た。
得られた薬物含有整粒末２５．４９ｇにヒドロキシプロピルスターチ（日澱化学製：ＨＰＳ－１０１（Ｗ））２．８８ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製：ステアリン酸マグネシウム（植物性））０．４３ｇを加えて調整した打錠末を打錠し、錠剤質量１８０ｍｇ、φ８．０ｍｍの円形の素錠を得た。
得られた薬物含有整粒末２５．４９ｇにヒドロキシプロピルスターチ（日澱化学製：ＨＰＳ－１０１（Ｗ））２．８８ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製：ステアリン酸マグネシウム（植物性））０．４３ｇを加えて調整した打錠末を打錠し、錠剤質量１８０ｍｇ、φ８．０ｍｍの円形の素錠を得た。
リナグリプチン１ｇ、Ｄ－マンニトール（三菱商事フードテック製：マンニットＰ）２９．７８ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製：ＨＰＣ－ＳＳＬ－ＳＦＰ）１．０８ｇを混合したのち、目開き７１０μｍの篩で篩過し、精製水２．０ｇを滴下して乳鉢を用いて造粒した。造粒終了後、目開き１．０ｍｍの篩で篩過し、棚乾燥機を用いて５０℃で２時間乾燥させ、目開き５００μｍの篩で篩過することで、薬物含有整粒末を得た。
得られた薬物含有整粒末２５．４９ｇにヒドロキシプロピルスターチ（日澱化学製：ＨＰＳ－１０１（Ｗ））２．８８ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製：ステアリン酸マグネシウム（植物性））０．４３ｇを加えて調整した打錠末を打錠し、錠剤質量１８０ｍｇ、φ８．０ｍｍの円形の素錠を得た。
得られた薬物含有整粒末２５．４９ｇにヒドロキシプロピルスターチ（日澱化学製：ＨＰＳ－１０１（Ｗ））２．８８ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製：ステアリン酸マグネシウム（植物性））０．４３ｇを加えて調整した打錠末を打錠し、錠剤質量１８０ｍｇ、φ８．０ｍｍの円形の素錠を得た。
リナグリプチン１ｇ、Ｄ－マンニトール（三菱商事フードテック製：マンニットＰ）３２．３ｇ及びポリビニルアルコール（部分けん化物）（日本合成化学工業製：ゴーセノールＥＧ－０５ＰＷ）１．０８ｇを混合したのち、目開き７１０μｍの篩で篩過し、精製水５．４ｇを滴下して乳鉢を用いて造粒した。造粒終了後、目開き１．０ｍｍの篩で篩過し、棚乾燥機を用いて５０℃で２時間乾燥させ、目開き５００μｍの篩で篩過することで、薬物含有整粒末を得た。
得られた薬物含有整粒末２７．５０ｇにクロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン製：Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ－Ｆ）０．８６ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製：ステアリン酸マグネシウム（植物性））０．４３ｇを加えて調整した打錠末を打錠し、錠剤質量１８０ｍｇ、φ８．０ｍｍの円形の素錠を得た。
得られた薬物含有整粒末２７．５０ｇにクロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン製：Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ－Ｆ）０．８６ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製：ステアリン酸マグネシウム（植物性））０．４３ｇを加えて調整した打錠末を打錠し、錠剤質量１８０ｍｇ、φ８．０ｍｍの円形の素錠を得た。
＜試験例＞
（保存安定性試験（熱））
実施例１～１４の錠剤について、ＰＴＰ包装（ＰＴＰシート：ポリ塩化ビニル・ポリエチレン・ポリ塩化ビニリデン複合シート、アルミニウム箔、アルミニウム・ポリエチレンラミネートフィルム）した検体の加速試験を実施した。それぞれの検体を、４０℃（±１℃）７５％（±５％）ＲＨに保存した後、リナグリプチン由来の総類縁物質量を液体クロマトグラフ法により測定することにより、保存安定性を評価した。その結果を表４に示す。
（保存安定性試験（熱））
実施例１～１４の錠剤について、ＰＴＰ包装（ＰＴＰシート：ポリ塩化ビニル・ポリエチレン・ポリ塩化ビニリデン複合シート、アルミニウム箔、アルミニウム・ポリエチレンラミネートフィルム）した検体の加速試験を実施した。それぞれの検体を、４０℃（±１℃）７５％（±５％）ＲＨに保存した後、リナグリプチン由来の総類縁物質量を液体クロマトグラフ法により測定することにより、保存安定性を評価した。その結果を表４に示す。
純度試験（類縁物質）
本品１個をとり、希釈液１０ｍＬを加え、時々振り混ぜながら超音波処理する。この液を遠心分離し、上澄液を孔径０．４５μｍ以下のメンブランフィルターでろ過する。初めのろ液２ｍＬを除き、次のろ液１ｍＬを正確に量り、希釈液を加えて正確に１０ｍＬとし、試料溶液とする。この液１ｍＬを正確に量り、希釈液を加えて正確に１００ｍＬとし、標準溶液とする。試料溶液及び標準溶液４０μＬずつを正確にとり、次の条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行う。それぞれの液の各々のピーク面積を自動積分法により測定する。
希釈液：移動相Ａ／メタノール混液（１：１）
試験条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２２５ｎｍ）
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ製，Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ－Ａｑ（内径４．６ｍｍ×長さ２５０ｍｍ，５μｍ）
カラム温度：４５℃付近の一定温度
移動相Ａ：リン酸二水素カリウム２．７２ｇを水１０００ｍＬに溶かし，リン酸を加えてｐＨ３．０に調整する．
移動相Ｂ：アセトニトリル９０ｍＬにメタノール１０ｍＬを加える．
移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を次のように変えて濃度勾配制御する．
流量：リナグリプチンの保持時間が約１１．６分になるように調整する．
面積測定範囲：６０分
システム適合性
検出の確認：標準溶液１ｍＬを正確に量り、希釈液を加えて正確に１０ｍＬとする。この液４０μＬから得たリナグリプチンのピーク面積が、標準溶液のリナグリプチンのピーク面積の７～１３％になることを確認する。
システムの性能：標準溶液４０μＬにつき、上記の条件で操作するとき、リナグリプチンのピークの理論段数及びシンメトリー係数は、それぞれ７０００段以上、２．０以下である。
システムの再現性：標準溶液４０μＬにつき、上記の条件で試験を６回繰り返すとき、リナグリプチンのピーク面積の相対標準偏差は２．０％以下である。
本品１個をとり、希釈液１０ｍＬを加え、時々振り混ぜながら超音波処理する。この液を遠心分離し、上澄液を孔径０．４５μｍ以下のメンブランフィルターでろ過する。初めのろ液２ｍＬを除き、次のろ液１ｍＬを正確に量り、希釈液を加えて正確に１０ｍＬとし、試料溶液とする。この液１ｍＬを正確に量り、希釈液を加えて正確に１００ｍＬとし、標準溶液とする。試料溶液及び標準溶液４０μＬずつを正確にとり、次の条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行う。それぞれの液の各々のピーク面積を自動積分法により測定する。
試験条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２２５ｎｍ）
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ製，Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ－Ａｑ（内径４．６ｍｍ×長さ２５０ｍｍ，５μｍ）
カラム温度：４５℃付近の一定温度
移動相Ａ：リン酸二水素カリウム２．７２ｇを水１０００ｍＬに溶かし，リン酸を加えてｐＨ３．０に調整する．
移動相Ｂ：アセトニトリル９０ｍＬにメタノール１０ｍＬを加える．
移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を次のように変えて濃度勾配制御する．
面積測定範囲：６０分
システム適合性
検出の確認：標準溶液１ｍＬを正確に量り、希釈液を加えて正確に１０ｍＬとする。この液４０μＬから得たリナグリプチンのピーク面積が、標準溶液のリナグリプチンのピーク面積の７～１３％になることを確認する。
システムの性能：標準溶液４０μＬにつき、上記の条件で操作するとき、リナグリプチンのピークの理論段数及びシンメトリー係数は、それぞれ７０００段以上、２．０以下である。
システムの再現性：標準溶液４０μＬにつき、上記の条件で試験を６回繰り返すとき、リナグリプチンのピーク面積の相対標準偏差は２．０％以下である。
その結果、表４に示すように、熱安定性に優れた医薬組成物が得られた。
Claims (1)
- リナグリプチンと、結合剤、崩壊剤、及び滑沢剤から選択される１種または２種以上の添加剤とを含有する医薬組成物であって、当該結合剤が、コポリビドン、ポリビニルアルコール（部分けん化物）、メチルセルロース、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される１種または２種以上の添加剤、崩壊剤が、トウモロコシデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、ヒドロキシプロピルスターチ、クロスポビドンからなる群から選択される１種または２種以上の添加剤、滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、及びショ糖脂肪酸エステルからなる群から選択される１種または２種以上の添加剤、である医薬組成物。
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