CN101426789A - 2－n－{5－[[4－[2－(甲基－2－吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]－2，4－噻唑烷二酮}丁二酸、其制备方法以及具有马来酸罗格列酮的组合物 - Google Patents

2－n－{5－[[4－[2－(甲基－2－吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]－2，4－噻唑烷二酮}丁二酸、其制备方法以及具有马来酸罗格列酮的组合物 Download PDF

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CN101426789A CNA2006800543976A CN200680054397A CN101426789A CN 101426789 A CN101426789 A CN 101426789A CN A2006800543976 A CNA2006800543976 A CN A2006800543976A CN 200680054397 A CN200680054397 A CN 200680054397A CN 101426789 A CN101426789 A CN 101426789A
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Abstract

本发明公开一种分离得到的结构式如(I)所示的化合物和测定该化合物的方法，以及使其在改善的马来酸罗格列酮药用组合物中的含量降到最小的方法。

Description

2-N-{5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮}丁二酸、其制备方法以及具有马来酸罗格列酮的组合物
本发明参考多种不同的出版物，已公开的专利申请书及已公开的专利。据此本发明结合并参考这些已发表的文献以便更全面的描述本发明的技术状况。
发明领域
本发明是关于一种马来酸罗格列酮杂质及其作为参考标记物和参考标准的用途。
发明背景
罗格列酮为口服抗糖尿病药，主要通过提高胰岛素敏感度来发挥药效。马来酸罗格列酮的化学成分是(±)-5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮，(Z)-2-丁二酸盐(1：1)，分子量为473.52(游离碱357.44)。本分子包含一个单一手性中心，表现为外消旋体。由于快速互换现象，马来酸罗格列酮的对映体无功能特征区别(Physicians′DeskReference(electronic version)，Thomson Micromedex，Greenwood Village，Colorado(Editionexpires[12/05]))。
马来酸罗格列酮的分子结构式是：
Figure A200680054397D00101
马来酸罗格列酮已在美国上市，商品名为
Figure A200680054397D00102
片剂，有每片2mg，每片4mg，每片8mg三种规格。此外，还有马来酸罗格列酮和盐酸二甲双胍的复合制剂，商品名为
Figure A200680054397D00103
片剂，有1mg/500mg；2mg/500mg；4mg/500mg；2mg/1000mg；4mg/1000mg五种规格。
罗格列酮及其马来酸盐已在下列美国专利中公开，因此可结合参考：5,002,953；5，741,803；6,288,095。
在大多数国家，药品由政府监管。例如，美国食品药品监督管理局(FDA)通常要求申请人在新药申请/审查阶段提交一份证明药品安全性和有效性的文件，并且在药品上市后仍要求监测药品的安全性。
为了符合安全性要求，监管部门通常要求提交生产标准，设定每种已鉴定的杂质最大含量和所有剩余未知杂质的最大含量。此外，尚需对药用组合物进行稳定性试验，以保证药用组合物基本上不会随时间发生改变。
本发明描述一种与马来酸罗格列酮有关的杂质，以及使该杂质含量降到最低的方法和配制。
发明内容
本发明涉及一种分离得到的化合物，其结构式如下所示：
Figure A200680054397D00111
本发明还涉及一种组合物，包括结构式如下所示的化合物：
Figure A200680054397D00112
其中，该组合物不含马来酸罗格列酮。
本发明还涉及一种组合物，包括式(I)化合物：
Figure A200680054397D00113
该化合物含量至少为所述组合物和载体重量的0.2％。
本发明还涉及一种药用组合物，包括以下混合物的颗粒剂：
a)马来酸罗格列酮；
b)至少一种可药用载体；以及
c)含量低于0.1％的式(I)化合物：
Figure A200680054397D00121
该式(I)化合物含量按式(I)化合物和马来酸罗格列酮的总重量计。
本发明还涉及一种密封包装，包括：
一种药用组合物包括马来酸罗格列酮和至少一种可药用载体；以及一种干燥剂。
本发明还涉及一种制备包括有马来酸罗格列酮和可药用载体的药用组合物的方法，其中，所述药用组合物包括含量低于1.2％的2-N-{5-[[4-[2-(甲基--2-吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮}-丁二酸，该含量按2-N-{5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮}-丁二酸和马来酸罗格列酮总重量计，包括：
a.获得马来酸罗格列酮药物成分；
b.测定2-N-{5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮}-丁二酸在马来酸罗格列酮药物成分中的总含量；以及
c.只有当检测到药物成分中2-N-{5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮}-丁二酸的含量低于0.1％时，才在制备药用组合物时加入马来酸罗格列酮药物成分。
本发明还涉及一种方法，测定用于检测药物分布的含有马来酸罗格列酮和至少一种可药用载体的药用组合物批样，包括：
a.稳定性试验后，测定批样中2-N-{5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮}-丁二酸的总含量；以及
b.只有当步骤a中检测到在该批样中2-N-{5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮}-丁二酸的总含量低于1.2％时，才测定该批样的药物分布。
发明详述
本发明涉及一种分离得到的化合物(化合物1)，其分子结构式如下：
该化合物的化学名是：2-N-{5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮}-丁二酸。
本发明还涉及一种分离得到的化合物，其分子结构式如下：
Figure A200680054397D00132
本发明还涉及一种组合物，包括结构式如下所示的化合物：
Figure A200680054397D00133
其中，该组合物不包括马来酸罗格列酮。
本发明还涉及一种组合物，包括式(I)化合物：
式(I)化合物含量至少为所述组合物和载体总重量的0.2％。
在一个实施例，所述组合物包括式(I)化合物的含量至少占该组合物重量的1.5％。
在另一个实施例，所述组合物包括式(I)化合物的含量至少占该组合物重量的50％。
在另一个实施例，所述组合物包括马来酸罗格列酮的含量范围为大于0％到99.8％，该含量按式(I)化合物和马来酸罗格列酮总重量计。
在另一个实施例，所述组合物包括马来酸罗格列酮的含量范围为大于0％到98.5％，该含量按式(I)化合物和马来酸罗格列酮总重量计。
在另一个实施例，所述组合物为药用组合物，载体为可药用载体。
在所述药用组合物一个的实施例中，式(I)化合物含量为该组合物中式(I)化合物和马来酸罗格列酮总重量的0.2％到5.0％。
对于0.20-5.0％，这意味在这个范围内的单位含量的所有百分之一，十分之一和整数，被作为本发明的一部分具体地进行公开。所以本发明的实施例包括0.25％，0.30％，0.35％...4.95％的单位含量。
在所述药用组合物的另一个实施例中，式(I)化合物含量为该组合物中式(I)化合物和马来酸罗格列酮总重量的0.20％-3.0％。
对于0.20-3.0％，这意味在这个范围内的单位含量的所有百分之一，十分之一和整数，被作为本发明的一部分具体的进行公开。所以本发明的实施例包括0.25％，0.30％，0.35％...2.95％的单位含量。
在所述药用组合物的另一个实施例中，式(I)化合物含量为该组合物中式(I)化合物和马来酸罗格列酮总重量的0.25％-2.0％。
对于0.25-2.0％，这意味在这个范围内的单位含量的所有百分之一，十分之一和整数，被作为本发明的一部分具体的进行公开。所以本发明的实施例包括0.30％，0.35％，0.40％...1.95％的单位含量。
在所述药用组合物的另一个实施例中，式(I)化合物含量为该组合物中式(I)化合物和马来酸罗格列酮总重量的0.70％-2.0％。
对于0.70-2.0％，这意味在这个范围内的单位含量的所有百分之一，十分之一和整数，被作为本发明的一部分具体的进行公开。所以本发明的实施例包括0.75％，0.80％，0.85％...1.95％的单位含量。
在所述药用组合物的另一个实施例中，式(I)化合物含量为该组合物中式(I)化合物和马来酸罗格列酮总重量的1.10％-2.0％。
对于1.10％-2.0％，这意味在这个范围内的单位含量的所有百分之一，十分之一和整数，被作为本发明的一部分具体的进行公开。所以本发明的实施例包括1.15％，1.20％，1.25％...1.95％的单位含量。
本发明还涉及一种药用组合物，包括以下混合物的颗粒剂：
a.马来酸罗格列酮；
b.至少一种可药用载体；以及
c.含量低于0.1％的式(I)化合物：
Figure A200680054397D00151
式(I)化合物含量按式(I)化合物和马来酸罗格列酮的总重量计。
在所述药用组合物的一个实施例中，式(I)化合物存在含量低于该化合物和马来酸罗格列酮总重量的0.1％。
在所述药用组合物的另一个实施例中，所述颗粒剂是采用在水溶液中湿制粒法制备。
在所述药用组合物的另一个实施例中，所述颗粒剂为粉末颗粒剂。
在另一个实施例，所述药用组合物进一步包括至少一种崩解剂和至少一种粘合剂。
在所述药用组合物的另一个实施例中，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，所述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮。
在另一个实施例，所述药用组合物进一步包括一种双胍类抗糖尿病化合物。
在所述药用组合物的另一个实施例中，所述双胍类抗糖尿病化合物是二甲双胍可药用盐。
在所述药用组合物的另一个实施例中，所述二甲双胍可药用盐是盐酸二甲双胍。
在另一个实施例，所述药用组合物进一步包括一种磺酰脲类抗糖尿病化合物。
在所述药用组合物的另一个实施例中，所述磺酰脲类抗糖尿病化合物为格列美脲或格列吡嗪。
在另一个实施例，所述药用组合物剂型为片剂。
在所述药用组合物的另一个实施例中，所述片剂包括一片芯，所述片芯，按重量计，包括1％到4％的马来酸罗格列酮，6％的交联羧甲基纤维素钠，2％的聚乙烯吡咯烷酮，0.5％到的1％硬脂酸镁，87％到90％的填充剂，填充剂包括乳糖和微晶纤维素。
在所述药用组合物的另一个实施例中，所述片剂包括一片芯，所述片芯，按重量计，包括75％到76％的盐酸二甲双胍，0.2％到1％的马来酸罗格列酮，5％到6％的聚乙烯吡咯烷酮，1％到2％的交联羧甲基纤维素钠，4％到5％的淀粉，0.5％到1％的硬脂酸镁。
本发明还涉及一种含有本发明所述组合物或本发明所述可药用组合物的密封包装。
在一个实施例，所述密封包装进一步包括一种干燥剂。
在所述密封包装的另一个实施例中，所述干燥剂为硅胶。
在另一个实施例，所述密封包装为一种高密度聚乙烯瓶。
在所述密封包装的另一个实施例中，式(I)化合物总含量净增重量为：
Figure A200680054397D00161
在40℃，相对湿度75％条件下密封包装中存储三个月后，式(I)化合物总含量净增重量为药用组合物中式(I)化合物和马来酸罗格列酮总重量的0.7％或更少。
在另一个实施例，所述密封包装包括本发明所述可药用组合物，其中，所述药用组合物包括式(I)化合物的含量为：
在40℃，相对湿度75％条件下密封包装中存储三个月后，式(I)化合物含量低于药用组合物中式(I)化合物和马来酸罗格列酮总重量的1.0％。
本发明还涉及一种密封包装，包括：
一种药用组合物包括马来酸罗格列酮和至少一种可药用载体；以及一种干燥剂。在所述密封包装的一个实施例中，所述药用组合物进一步包括式(I)化合物：
Figure A200680054397D00171
式(I)化合物含量为药用组合物中式(I)化合物和马来酸罗格列酮总重量的1.0％或更少。
在所述密封包装的另一个实施例中，所述式(I)化合物：
Figure A200680054397D00172
其含量低于药用组合物中式(I)化合物和马来酸罗格列酮总重量的0.1％。
在所述密封包装的另一个实施例中，所述药用组合物包括式(I)化合物的含量为：
Figure A200680054397D00173
在40℃，相对湿度75％条件下密封包装中存储三个月后，药用组合物中式(I)化合物含量低于药用组合物中式(I)化合物和马来酸罗格列酮总重量的1.0％。
在所述密封包装的另一个实施例中，式(I)化合物总含量净增重量为：
Figure A200680054397D00174
在40℃，相对湿度75％条件下密封包装中存储三个月后，式(I)化合物总含量净增重量为药用组合物中式(I)化合物和马来酸罗格列酮总重量的0.7％或更少。
在所述密封包装的另一个实施例中，所述药用组合物进一步包括至少一种崩解剂和至少一种粘合剂。
在所述密封包装的另一个实施例中，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，所述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮。
在所述密封包装的另一个实施例中，所述药用组合物进一步包括一种双胍类抗糖尿病化合物。
在所述密封包装的另一个实施例中，所述双胍类抗糖尿病化合物为二甲双胍可药用盐。
在所述密封包装的另一个实施例中，所述二甲双胍可药用盐为盐酸二甲双胍。
在所述密封包装的另一个实施例中，所述药用组合物进一步包括一种磺酰脲类抗糖尿病化合物。
在所述密封包装的另一个实施例中，所述磺酰脲类抗糖尿病化合物为格列美脲或者格列吡嗪。
在所述密封包装的另一个实施例中，所述药用组合物剂型为片剂。
在所述密封包装的另一个实施例中，所述片剂包括一片芯，所述片芯，按重量计，包括1％到4％的马来酸罗格列酮，6％的交联羧甲基纤维素钠，2％的聚乙烯吡咯烷酮，0.5％到1％的硬脂酸镁和87％到90％的填充剂，填充剂包括乳糖和微晶纤维素。
在所述密封包装的另一个实施例中，所述片剂包括一片芯，所述片芯，按重量计，包括75％到76％的盐酸二甲双胍，0.2％到1％的马来酸罗格列酮，5％到6％的聚乙烯吡咯烷酮，1％到2％的交联羧甲基纤维素钠，4％到5％的淀粉和0.5％到1％的硬脂酸镁。
在所述密封包装的另一个实施例中，所述干燥剂为硅胶。
在所述密封包装的另一个实施例中，所述药用组合物的采用水溶剂湿制粒法制备。
在所述密封包装的另一个实施例中，所述密封包装为一种高密度聚乙烯瓶。
本发明还涉及一种制备本发明所描述的药用组合物的方法，包括：
a)在水存在下，以马来酸罗格列酮，交联羧甲基纤维素钠，聚乙烯吡咯烷酮和一种填充剂的混合物为原料，采用湿制粒法得到颗粒剂；
b)干燥颗粒剂；
c)研磨颗粒剂制得粉末颗粒剂；
d)将粉末颗粒剂与硬脂酸镁混合获得最终混合物；
e)将最终混合物压成片芯。
在所述方法的一个实施例中，步骤c)到e)在相对湿度30％或更低的环境下进行。
本发明还涉及另一种制备本发明所述药用组合物的方法，包括：
a)在聚乙烯吡咯烷酮水溶液存在下，以马来酸罗格列酮和二甲双胍的混合物为原料，采用湿制粒法得到颗粒剂；
b)干燥颗粒剂；
c)研磨颗粒剂制得粉末颗粒剂；
d)将粉末颗粒剂与交联羧甲基纤维素钠和淀粉混合制得初始混合物；
e)将初始混合物与硬脂酸镁混合制得最终混合物；以及
f)将最终混合物压成片芯。
在所述方法的一个实施例中，步骤c)到f)在相对湿度30％或更低的环境下进行。
在另一个实施例，所述方法进一步包括采用薄膜包衣包被所述片芯。
本发明还涉及另一种制备本发明所述药用组合物或本发明所述密封包装的方法，包括：
a.制备得到马来酸罗格列酮药物成分；
b.测定2-N-{5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮}-丁二酸在马来酸罗格列酮药物成分中的总含量；
c.只有当检测到2-N-{5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮}-丁二酸在所述马来酸罗格列酮药物成分中的总含量低于0.10％时，才在制备药用组合物时加入马来酸罗格列酮药物成分。
在所述方法的一个实施例，所述药用组合物采用在水溶液中湿制粒法制备。
本发明还涉及一种方法，用于制备一种包括马来酸罗格列酮和可药用载体的药用组合物，其中，所述药用组合物包括2-N-{5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮}-丁二酸的含量低于2-N-{5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮}-丁二酸和马来酸罗格列酮总重量的1.2％，包括：
a.制备得到马来酸罗格列酮药物成分；
b.测定2-N-{5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮}-丁二酸在马来酸罗格列酮药物成分中的总含量；以及.
c.只有当检测到2-N-{5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮}-丁二酸在所述马来酸罗格列酮药物成分中的总含量低于0.10％时，才在制备药用组合物时加入马来酸罗格列酮药物成分。
在所述方法的一个实施例，所述药用组合物采用在水溶液中湿制粒法制备。
本发明还涉及一种方法，测定用于检测药物分布的包括马来酸罗格列酮和至少一种可药用载体的药用组合物批样，包括：
a.稳定性试验后，测定该批样中2-N-{5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮}-丁二酸的总含量；以及
b.只有当步骤a中该批样中2-N-{5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮}-丁二酸的含量低于1.2％时，检测该批样药物分布。
在所述方法的一个实施例，只有当步骤a)中测定到所述批样中2-N-{5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮}-丁二酸的含量低于1.0％时，才检测所述批样的药物分布。
在所述方法的另一个实施例，只有当步骤a)中测定到所述批样中2-N-{5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮}-丁二酸的含量低于0.5％时，才检测所述批样的药物分布。
本发明还涉及一种制备所述分离得到的化合物的方法，包括：
a.40℃到100℃温度下溶解马来酸罗格列酮于水中，以及
b.从步骤a)的反应混合物中分离所述化合物。
在所述方法的一个实施例，所述化合物采用层析法从混合物中分离出来。
在所述方法的另一个实施例，所述化合物采用重结晶分离法从混合物中分离出来。
本发明也涉及一种方法，用于增加人类患者胰岛素敏感度，包括给人类患者服用本发明所述的药用组合物。
本发明也涉及本发明所述组合物或所述药用组合物在制备成药剂用于增加人类患者胰岛素敏感度的用途。
本发明也涉及一种本发明所述的用于增加患者胰岛素敏感度的药用组合物。
一种用于测定马来酸罗格列酮药物成分中化合物1水平的方法：
(a)采用高效液相色谱法，在已知水平测定对照标准品中马来酸罗格列酮对应峰面积；
(b)采用高效液相色谱法，测定含有马来酸罗格列酮和化合物1的样品中化合物1的对应峰面积；
(c)比较步骤(a)和步骤(b)中峰面积，考虑化合物1与马来酸罗格列酮之间相对响应因子，测定样品中化合物1含量。
这里所用的“药物成分”或者“DS”指的是药品中的活性成分，其提供药理活性或提供在诊断，治愈，减缓，治疗或者预防疾病发生时的其它直接效应，或者影响人类或动物机体结构或任何机能。
这里所用的“药品”或者“DP”指的是已制成的药物制剂，包括药物成分和至少一种可药用载体。
这里所用的一种“密封”包装，容器或者包衣实质上防止空气进入，避免空气与包装或容器或者包衣所包被的物质接触。
这里所用的一种“高密度聚乙烯”瓶指的是由高密度聚乙烯塑料制成的瓶。
杂质可存在于药物活性成分(API)或药物剂型如片剂中。至于在药物剂型中发现杂质，而相应的药物活性成分中没有发现杂质，则可能是所述剂型中的赋形剂导致马来酸罗格列酮降解从而产生杂质。这些杂质也可能仅是随时间而产生并作为长期稳定性试验或加速稳定性试验的结果被发现。
总之，副产品，副产物以及副反应物(共同称为“杂质”)是通过采用光谱法或者其他物理方法，然后联合峰位置，如在色谱图中峰位置或者薄层色谱板的斑点位置来确定。(Strobel，H.A.；Heineman，W.R.，Chemical Instrumentation：A systematic Approach，3rd ed.(Wiley & Sons：New York 1989)p.953.)。此后，杂质可以由其在色谱图中位置鉴定，而色谱图中位置的测定通常是在进样到柱上和洗脱经过检测器的特殊组分期间进行的。
保留时间可根据使用仪器的条件和许多其他因素改变。为了减少作用于对杂质准确鉴别的影响如变异，研究者应用“相对保留时间”(RRT)鉴别杂质。(Strobel p.922)杂质的相对保留时间指的是杂质的保留时间与对照品保留时间的比值。或许更有利的是除了药物活性成分(API)以外，选择一定量的化合物加入混合物中，化合物的量足够多而能被检测到，量足够低而不会饱和柱子，并能使用该化合物作为测定相对保留时间的参考标记。
参考标准是指相对纯净的化合物，用来定量该化合物在一未知混合物中的含量。参考标准既可以用作外部标准，也可以用作内部标准。
当已知浓度的参考标准溶液和一未知混合物采用同样技术分析时，采用外部标准。比较检测器响应强度可以测定该混合物中的该化合物含量。
当未知混合物在未加入参考标准前就含有一定的可检测含量的参考标准时，采用内部标准。需至少制备两个加入已知不同含量内部标准的样品以确定内部标准的含量。由于混合物中含有参考标准，描绘每个样品相对于加入每一个样品的一定量的参考标准的检测器响应曲线，并将曲线外推至零，从而判断检测器响应比例。
所述组合物可制成药剂用于口服给药，胃肠外给药，经直肠给药或者经皮肤给药。口服给药合适的剂型有片剂，压制丸剂或者包衣丸剂，锭剂，囊剂，软胶囊或硬胶囊，舌下片剂，糖浆剂和悬浮剂；胃肠外给药合适的剂型，本发明涉及包括有水溶液或非水溶液或者乳浊液的安瓿或者管形瓶，；经直肠给药的合适的剂型有包括亲水性载体或者非亲水性载体的栓剂；局部用药的合适的剂型，有本领域所熟知的合适的给药系统，如软膏和透皮给药。
使用可药用载体和赋形剂按配方制备本发明所述口服剂型的具体的例子已有文献叙述，如U.S.Pat.No.6,126,968 to Peskin等.，2000年10月3日出版。本发明中用于制备可用剂型的制剂技术和组合物已在以下参考文献中进行描述：现代药剂学7，第九章和第十章(Banker & Rhodes，Editors，1979)；药物剂型：片剂(Lieberman et al.，1981)；Anesl，药物剂型导论第二版(1976)；Remington的药剂学，第十七版。(Mack出版公司，Easton，Pa.，1985)；药剂学进展(David Ganderton，Trevor Jones，Eds.，1992)；高等药剂学，第七卷(DavidGanderton，Trevor Jones，James McGinity，Eds.，1995)；药物制剂的亲水聚合包衣(药物与药剂学，36系列(James McGinity，Ed.，1989)；可药用微粒载体：治疗应用：药物与药剂学，61卷(Alain Rolland，Ed.，1993)；胃肠道给药(Ellis Horwood手册生物学部分.制剂技术系列；J.G.Hardy，S.S.Davis，Clive G.Wilson，Eds.)；现代药剂品与药剂学，40卷(Gilbert S.Banker，Christopher T.Rhodes，Eds.)。
片剂可包括适合的粘合剂，润滑剂，崩解剂，着色剂，调味剂，促流剂和溶解剂。例如，对于以片剂或胶囊剂的单位剂型口服给药，活性药物成分可与一种口服的，无毒性的，可药用的惰性载体组合，如乳糖，明胶，琼脂，淀粉，蔗糖，葡萄糖，甲基纤维素，磷酸二钙，硫酸钙，甘露醇，山梨醇，微晶纤维素等等。适合的粘合剂包括淀粉，明胶，葡萄糖或β-乳糖等天然糖，玉米淀粉，天然或合成的树胶诸如阿卡胶，西黄蓍胶，或海藻酸钠，聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基纤维素，聚乙二醇，蜡类等等。这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠，硬脂酸钠，苯甲酸钠，醋酸钠，氯化钠，硬脂酸，硬脂酰醇富马酸钠，滑石粉等等。崩解剂包括但不限于淀粉，甲基纤维素，琼脂，皂土，黄原胶，交联羧甲基纤维素钠，羧甲基淀粉钠等等。
实验详述
实验1—采用制备型高效液相色谱法分离化合物1
在带有螺旋帽的反应器中将1g马来酸罗格列酮与1g水混合。混合物在70℃放置5天。向混合物加入24ml甲醇：三氟醋酸水溶液(pH值大约为2.8)(3：2)。在该溶液中罗格列酮游离碱浓度为40mg/mL。
制备型高效液相色谱仪采用以下操作条件处理溶液：
色谱柱和填料：半制备柱，Luna 5μ C18(2).250×10mm。
柱温：室温
流动相：溶液A—100％水。溶液B—50：50 水：乙腈。
按下表步骤洗脱：
 
时间(分钟) 溶液A％ 溶液B％
0 75 25
20 50 50
45 0 100
48 0 100
50 75 25
52 75 25
流速：7.0mL/分钟
检测器：紫外可见光波长245nm，10mm检测池光径
进样体积：200μL
注射器清洗液：溶液B。
重要的洗脱峰大约在33分钟出现。采用高效液相色谱法分析化合物1的分离馏分，相关馏分采用旋转蒸发仪和低压冻干法真空浓缩。所得化合物重量大概8mg。所得化合物被检测为化合物1。
采用核磁共振技术分析化合物1，可获得以下波谱：
 
原子# 1H 13C
1 - 157.89
2 6.66 105.89
3 7.51 137.45
4 6.57 111.52
5 8.08 147.26
6 3.07 37.03
7 3.90 48.52
8 4.11 65.33
9 - 157.56
10 6.87 114.39
11 7.15 130.29
12 128.27
13 3.39，3.00 36.55
14 4.99 50.66
15 - 173.22
16 - 170.37
NH - -
1′ - 171.20
2′ 5.09 50.66
3′ 3.05，2.65 33.02
4′ - 168.98
MH+MS＝473 质量单位。该数据和核磁共振光谱解析结果确定所获得馏分为化合物1。
实验2—采用结晶法分离化合物1
在带有螺旋帽的反应器中混合1.3g马来酸罗格列酮和1.3g水。混合物在70℃放置5天。向混合物中加入4ml甲醇：pH约为2.8的三氟醋酸水溶液(3：2)。
样品于2-8℃温度下放置5天。浓缩的马来酸罗格列酮与化合物1的结晶体从样品中自然析出。真空过滤这些结晶体，并用冷水和甲醇冲洗。然后这些粗结晶体溶解于热的异丙醇溶液中，再用冰浴冷却，直到化合物1结晶体析出。所获结晶体采用真空过滤法过滤，冷异丙醇和甲醇冲洗，干燥，得到40mg。纯度：大约为97％-98％。
实验3—采用高效液相色谱法分析马来酸罗格列酮药物成分中的化合物1
色谱柱和填料：Zorbax Eclipse XDB C8，5μ，150×4.6mm
柱温：30℃
流动相：pH2.8的缓冲液(20mM磷酸二氢钠和10mM戊烷磺酸钠溶液)：乙腈(80/20)
流速：1.5mL/分钟
检测器：紫外可见光波长245nm，10mm检测池光径
进样体积：20μL
标准品溶液制备：
马来酸罗格列酮分析标准品溶解于稀释剂中，制得的溶液含浓度大约为0.2μg/mL的罗格列酮。
样品制备：
称量20mg马来酸罗格列酮粗品，置于25ml容量瓶中，用稀释剂溶解。
注入标准品和样品，监测并计算相关样品中化合物1的峰。当与马来酸罗格列酮的峰相比较时，发现化合物1对应的洗脱峰的相对保留时间近似为0.7。
实验4—采用高效液相色谱法测定在制备马来酸罗格列酮片剂或在制备马来酸罗格列酮和盐 酸二甲双胍复合片剂中化合物1的存在含量
色谱柱和填料：Zorbax Eclipse XDB C8，5μ，150×4.6mm
柱温：30℃
流动相：溶液A—20mM 磷酸二氢钠和10mM pH2.8的戊烷磺酸钠溶液。
溶液B—75％ 溶液A和25％ 乙腈。
按下表步骤洗脱：
 
时间(分钟) 溶液A％ 溶液B％
0 50 50
15 0 100
22 0 100
24 50 50
28 50 50
流速：1.5mL/分钟
检测器：紫外可见光波长245nm，检测池光径10mm
进样体积：15μL
标准品溶液：
马来酸罗格列酮分析标准品稀释于稀释剂中，制得浓度为0.1μg/mL。
样品溶液制备：
片剂按公布的浓度溶解和稀释。
注入标准品和样品，监测并计算在相关样品中化合物1的峰。
本方法可计量的范围测定为化合物1和马来酸罗格列酮总重量的0.1％。
实验5a—包括有马来酸罗格列酮和二甲双胍的复合片剂的制备
采用表1中赋形剂制备片剂。
表1
 
原料 盐酸二甲双胍/马来酸罗格列酮500/1和1000/2mg 盐酸二甲双胍/马来酸罗格列酮500/2和1000/4mg 盐酸二甲双胍/马来酸罗格列酮500/4mg
第一部分 ％W/W ％W/W ％W/W
盐酸二甲双胍 75.76 75.6 75.0
聚乙烯吡咯烷酮USP(PVPK-30) 3.03 3.03 3.01
第二部分
微晶纤维素NF 2.88 2.87 2.86
二氧化硅胶体 0.03 0.03 0.03
第三部分
马来酸罗格列酮 0.20 0.4 0.80
微晶纤维素NF 2.88 2.87 2.86
第四部分
微晶纤维素NF 0.30 0.30 0.30
制粒溶液
聚乙烯吡咯烷酮USP(PVPK-9)溶解于热纯净水中 2.73 2.72 2.71
第五部分
交联羧甲基纤维素钠NF- 1.59 1.59 1.58
微晶纤维素NF- 5.30 5.3 5.27
淀粉NF 4.39 4.34 4.37
第六部分
硬脂酸镁NF 0.91 0.91 0.90
总计(片芯) 100.0 100.0 100.0
薄膜包衣(％按每片芯重量计) 3.0 3.0 3.0
1.将第一部分中的盐酸二甲双胍和聚乙烯吡咯烷酮(PVP K-30)转移到高剪切混合机(highshear mixer)混合。
2.第二部分中的微晶纤维素和二氧化硅胶体在Y-锥形混合机(Y-cone mixer)中，与第三部分中的罗格列酮和微晶纤维素以及第四部分中的微晶纤维素进行筛选和混合。
3.第二步骤所得的混合物转移到第一步骤使用的高剪切混合机中混合。
4.溶解于热纯净水中的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)溶液加入第三步骤中的高剪切混合机中，混合获得湿颗粒剂。
5.第四步骤获得的湿颗粒剂采用流化床干燥器干燥。
下述第六步骤到第十步骤在相对湿度低于30％的环境下进行。
6.研磨干燥的颗粒剂，并转移到流动接受箱(Flow bin)或Y-锥形(混合机)中混合。
7.第五部分中的组份采用滤网滤筛，并转移到第六步骤中的流动接受箱或Y-锥形(混合机)中混合。
8.硬脂酸镁采用滤网滤筛，并转移到第七步骤中的流动接受箱或Y-锥形(混合机)中混合，得到最终混合物。
9.采用压片机将第八步骤所得的最终混合物压成片芯，得到含有适合剂量的片芯。
10.采用包衣机器以
Figure A200680054397D00281
包被片芯，
Figure A200680054397D00282
包括HPMC2910/HYPROMELLOSE6cP，二氧化钛，聚乙二醇/PEG400，黄氧化铁/红氧化铁。
实验5b—包括有马来酸罗格列酮片剂的制备
采用下表中的赋形剂制备片剂。
 
原料 马来酸罗格列酮片(2mg基质) 马来酸罗格列酮片(4mg基质) 马来酸罗格列酮片(8mg基质)
第一部分 ％W/W ％W/W ％W/W
乳糖一水合物NF 45.2 44.33 44.33
交联羧甲基纤维素钠NF 6.0 6.0 6.0
马来酸罗格列酮 1.77 3.53 3.53
聚乙烯吡咯烷酮USP(PVPK-30) 2.0 2.0 2.0
微晶纤维素NF 44.36 43.47 43.47
纯净水USP 按需要 按需要 按需要
第二部分
硬脂酸镁NF 0.67 0.67 0.67
总计(片芯) 100.0 100.0 100.0
薄膜包衣(％按每片芯重量计算) 3.0 3.0 3.0
生产方法
1.第一部分中的组份转移到高剪切混合机混合。
2.在第一步骤的高剪切混合机中加入纯净水(制粒溶液)，混合获得湿颗粒剂。
3.第二步骤中的湿颗粒剂采用流化床干燥器干燥。
下述第四步骤到第七步骤在相对湿度低于30％的环境下进行。
4.研磨干燥颗粒剂，转移到流动接受箱或Y—锥形(混合机)混合。
5.硬脂酸镁采用滤网滤筛，并转移到第四步骤中流动接受箱或Y—锥形(混合机)混合得到最终混合物。
6.采用压片机将第五步骤中的最终混合物压成片芯。
7.采用包衣机器以
Figure A200680054397D00291
包被片芯，
Figure A200680054397D00292
包括HPMC2910/HYPROMELLOSE 6cP，二氧化钛，聚乙二醇/PEG3350，甘油三醋酸酯/丙三醇，甘油三乙酸酯，滑石粉，黄氧化铁/红氧化铁/黑氧化铁，FD&C蓝色2号/靛蓝胭脂红铝色淀。
实验6—热降解研究
室温存储后，经热降解，采用实验4所述的方法测定两批马来酸罗格列酮药物成分中的化合物1的存在。
同样，分析在实验5a中由两批不同的马来酸罗格列酮药物成分制备得到的药物制剂(500mg二甲双胍/4mg罗格列酮碱)，采用实验4所述的方法检测所述药物制剂在热降解前和热降解后化合物1的存在含量。
热降解是将该样品在65℃，相对湿度100％的条件下放置5天。化合物1的含量在下表列出。测量峰值，化合物1峰面积百分比(化合物1的峰面积/所有罗格列酮相关峰面积)在下表列出。
 
样品 热降解前化合物1的含量％(W/W) 热降解后化合物1的含量％(W/W)
药物成分(DS)A 0.0 0.03
药物成分(DS)B 0.16 0.18
药物制剂(DP)A 0.0 0.68
药物制剂(DP)B 0.15 1.05
本实验表明化合物1在药物制剂中的形成量远远大于在药物成分中的形成量。
实验7—相容性研究
马来酸罗格列酮与各种赋形剂混合，再与二甲双胍以500mg/4mg(游离碱浓度)二甲双胍/马来酸罗格列酮片剂中的相同比例混合。每份混合物中加入0.5ml水，所述样品在65℃下放置4天。采用实验4中的方法测定每份样品中化合物1的含量。结果如下表所示。测量峰值，化合物1峰面积百分比(化合物1的峰面积/所有罗格列酮相关峰面积)如下表所示。
 
样品 峰面积百分比
马来酸罗格列酮(单独) 0.9
PVPK90 1.3
PVP K30 1.5
盐酸二甲双胍 0.2
微晶粉末纤维素 2.9
交联羧甲纤维素 0.3
淀粉 6.7
硬脂酸镁 0.3
安慰剂混合物A 0.1
安慰剂混合物B 0.1
安慰剂混合物A指的是实验5a中所述赋形剂的混合物，不含马来酸罗格列酮。
安慰剂混合物B指的是实验5b中所述赋形剂的混合物，不含马来酸罗格列酮。
本实验表明水分和赋形剂，尤其是淀粉，可以在加速条件下增加化合物1的产量。
实验8—片剂的稳定性
采用实验5所述的方法制备得到片剂。将100片片剂装入高密度聚乙烯(HDPE)瓶，包装中是否加入硅胶均可，并在相对湿度75％，40℃下存储3个月。然后测定片剂中是否存在化合物1。关于化合物1的百分比结果在下表列出。在稳定性试验前，在下表中所列出的所有制剂规格中所述化合物的百分比低于0.1％。
 
片剂 未加硅胶存储 加入硅胶存储
500/1mg 0.7 0.4
1000/2mg 0.6 0.4
500/2mg 0.8 0.5
1000/4mg 1.0 0.5
500/4mg 1.3 0.7
本实验表明在含有马来酸罗格列酮的药用组合物中不含水有利于提高稳定性。含有马来酸罗格列酮的药用组合物包装中加入硅胶可以抑制化合物1的形成。
实验9—AVANDAMET片剂中化合物1含量的测定
采用实验4所述的方法分析市售的
Figure A200680054397D00322
 1000/2mg片剂中化合物1的含量。化合物1的含量低于可测量值。

Claims (69)

1.一种分离得到的化合物，其结构式如下所示：
Figure A200680054397C00021
2.一种组合物，包括结构式如下所示的化合物：
Figure A200680054397C00022
其中，该组合物不含马来酸罗格列酮。
3.一种组合物，包括如式(I)所示的化合物：
Figure A200680054397C00023
式(I)化合物的含量至少为该组合物以及载体的重量的0.2％。
4.如权利要求3所述的组合物，其特征在于，包括式(I)化合物的含量至少为该组合物的重量的1.5％。
5.如权利要求4所述的组合物，其特征在于，包括式(I)化合物的含量至少为该组合物的重量的50％。
6.如权利要求3所述的组合物，其特征在于，包括马来酸罗格列酮的含量范围为式(I)化合物和马来酸罗格列酮总重量的大于0％到99.8％。
7.如权利要求3所述的组合物，其特征在于，包括马来酸罗格列酮的含量范围为式(I)化合物和马来酸罗格列酮总重量的大于0％到98.5％。
8.如权利要求6所述的组合物，其特征在于，所述组合物是药用组合物，载体是可药用载体。
9.如权利要求8所述的药用组合物，其中，式(I)化合物存在的含量为组合物中式(I)化合物和马来酸罗格列酮总重量的0.20％到5.0％。
10.如权利要求9所述的药用组合物，其中，式(I)化合物存在的含量为组合物中式(I)化合物和马来酸罗格列酮总重量的0.20％到3.0％。
11.如权利要求10所述的药用组合物，其中，式(I)化合物存在的含量为组合物中式(I)化合物和马来酸罗格列酮总重量的0.25％到2.0％。
12.如权利要求11所述的药用组合物，其中，式(I)化合物存在的含量为组合物中式(I)化合物和马来酸罗格列酮总重量的0.70％到2.0％。
13.如权利要求12所述的药用组合物，其中，式(I)化合物存在的含量为组合物中式(I)化合物和马来酸罗格列酮总重量的1.10％到2.0％。
14.一种药用组合物，包括颗粒状的下列混合物：
a.马来酸罗格列酮；
b.至少一种可药用载体；以及
c.式(I)化合物，其含量比式(I)化合物和马来酸罗格列酮总重量的0.1％要少。
15.如权利要求14所述的药用组合物，其中，式(I)化合物存在的含量比该化合物和马来酸罗格列酮总重量的0.1％要少。
16.如权利要求14或15所述的药用组合物，其中，所述颗粒剂采用在水溶液中湿制粒法制备。
17.如权利要求14-16中任一项所述的药用组合物，其中，颗粒剂均为粉末颗粒剂。
18.如权利要求8-17中的任一项所述的药用组合物，进一步包括至少一种崩解剂和至少一种粘合剂。
19.如权利要求18所述的药用组合物，其中，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮。
20.如权利要求8-17中的任一项所述的药用组合物，进一步包括一种双胍类抗糖尿病化合物。
21.如权利要求20所述的药用组合物，其中所述的双胍类抗糖尿病化合物为二甲双胍可药用盐。
22.如权利要求21所述的药用组合物，其中，二甲双胍可药用盐为盐酸二甲双胍。
23.如权利要求8-22中的任一项所述的药用组合物，进一步包括一种磺酰脲类抗糖尿病化合物。
24.如权利要求23所述的药用组合物，其中所述的磺酰脲类抗糖尿病化合物为格列美脲或格列吡嗪。
25.如权利要求8-24中的任一项所述的药用组合物，其剂型均为片剂。
26.如权利要求25所述的药用组合物，其中，所述片剂包括一片芯，所述片芯，按重量计，包括1％到4％的马来酸罗格列酮，6％的交联羧甲基纤维素钠，2％的聚乙烯吡咯烷酮，0.5％到1％的硬脂酸镁及87％到90％的填充剂，所述填充剂包括乳糖和微晶纤维素。
27.如权利要求25所述的药用组合物，其中，所述片剂包括一片芯，所述片芯，按重量计，包括75％到76％的盐酸二甲双胍，0.2％到1％的马来酸罗格列酮，5％到6％的聚乙烯吡咯烷酮，1％到2％的交联羧甲基纤维素钠，4％到5％的淀粉和0.5％到1％的硬脂酸镁。
28.一种密封包装，包括权利要求2-7中的任一项所述的组合物或权利要求8-27中的任一项所述的药用组合物。
29.如权利要求28所述的密封包装，进一步包括一种干燥剂。
30.如权利要求29所述的密封包装，其中所述的干燥剂为硅胶。
31.如权利要求28-30中的任一项所述的密封包装，其特征在于，所述密封包装为一种高密度聚乙烯瓶。
32.如权利要求28-31中的任一项所述的密封包装，其中，在40℃，相对湿度75％条件下密封包装储存3个月后，式(I)化合物总含量净增重量为药用组合物中式(I)化合物和马来酸罗格列酮总重量的0.7％或更少：
Figure A200680054397C00041
33.一种密封包装包括权利要求14-27中任一项所述的药用组合物，其中，所述药用组合物包括式(I)化合物：
Figure A200680054397C00042
在40℃，相对湿度75％条件下密封包装储存3个月后，所述式(I)化合物含量为少于该药用组合物中式(I)化合物和马来酸罗格列酮总重量的1.0％。
34.一种密封包装，包括：
一种药用组合物包括马来酸罗格列酮和至少一种可药用载体；以及一种干燥剂。
35.如权利要求34所述的密封包装，其中，所述的药用组合物进一步包括式(I)化合物：
Figure A200680054397C00051
式(I)化合物的含量为所述药用组合物中马来酸罗格列酮和式(I)化合物总重量的1.0％或更低。
36.如权利要求35所述的密封包装，其中，所述的式(I)化合物：
Figure A200680054397C00052
其在所述的药用组合物中存在的含量低于所述式(I)化合物和马来酸罗格列酮总重量的0.1％。
37.如权利要求34-36中任一项所述的密封包装，其中，所述的药用组合物包括式(I)化合物：
Figure A200680054397C00053
在40℃，相对湿度75％条件下密封包装储存3个月后，式(I)化合物含量为低于该药用组合物中式(I)化合物和马来酸罗格列酮总重量的1.0％。
38.如权利要求34-36中任一项所述的密封包装，其中，所述的式(I)化合物总含量净增重量为：
在40℃，相对湿度75％条件下密封包装储存3个月后，所述式(I)化合物总含量净增重量为所述药用组合物中式(I)化合物和马来酸罗格列酮总重量的0.7％或更少。
39.如权利要求34-38中任一项所述的密封包装，其中，所述的药用组合物进一步包括至少一种崩解剂和至少一种粘合剂。
40.如权利要求39所述的密封包装，其中，所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，所述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮。
41.如权利要求34-40中任一项所述的密封包装，其中，所述的药用组合物进一步包括一种双胍类抗糖尿病化合物。
42.如权利要求41中任一项所述的密封包装，其中，所述的双胍类抗糖尿病化合物为二甲双胍可药用盐。
43.如权利要求42所述的密封包装，其中，所述的二甲双胍可药用盐为盐酸二甲双胍。
44.如权利要求34-43中任一项所述的密封包装，其中，所述的药用组合物进一步包括一种磺酰脲类抗糖尿病化合物。
45.如权利要求44所述的密封包装，其中，所述的磺酰脲类抗糖尿病化合物为格列美脲或格列吡嗪。
46.如权利要求34-45中任一项所述的密封包装，其中，所述的药用组合物剂型为片剂。
47.如权利要求46中所述的密封包装，其中，所述的片剂包括一片芯，所述片芯，按重量计，包括1％到4％的马来酸罗格列酮，6％的交联羧甲基纤维素钠，2％的聚乙烯吡咯烷酮，0.5％到1％的硬脂酸镁及87％到90％的填充剂，所述填充剂包括乳糖和微晶纤维素。
48.如权利要求46所述的密封包装，其中，所述的片剂包括一片芯，所述片芯，按重量计，包括75％到76％的盐酸二甲双胍，0.2％到1％的马来酸罗格列酮，5％到6％的聚乙烯吡咯烷酮，1％到2％的交联羧甲基纤维素钠，4％到5％的淀粉，0.5％到1％的硬脂酸镁。
49.如权利要求34-48中任一项所述的密封包装，其中，所述的干燥剂为硅胶。
50.如权利要求34-39中任一项所述的密封包装，其中，所述的药用组合物采用在水中湿制粒法制备。
51.如权利要求34-50中任一项所述的密封包装，其中，所述的密封包装为一种高密度聚乙烯瓶。
52.一种制备权利要求26所述的药用组合物的方法，包括：
a)在水存在下，以马来酸罗格列酮，交联羧甲基纤维素钠，聚乙烯吡咯烷酮和一种填充剂的混合物为原料，采用湿制粒法得到颗粒剂；
b)干燥颗粒剂；
c)研磨颗粒剂获得粉末颗粒剂；
d)将粉末颗粒剂与硬脂酸镁混合，获得最终混合物；以及
e)将最终混合物压成片芯。
53.如权利要求52所述的方法，其中，步骤c)到步骤e)在相对湿度为30％或更低的环境中进行。
54.一种制备权利要求27中所述药用组合物的方法，包括：
a)在聚乙烯吡咯烷酮水溶液存在下，以含有马来酸罗格列酮和二甲双胍的混合物为原料，采用湿制粒法得到颗粒剂；
b)干燥颗粒剂；
c)研磨颗粒剂获得粉末颗粒剂；
d)将粉末颗粒剂与交联羧甲基纤维素钠和淀粉混合，获得初始混合物；
e)将初始混合物和硬脂酸镁混合，获得最终混合物；以及
f)将最终混合物压成片芯。
55.如权利要求54中所述的方法，其中，步骤c)到步骤f)在相对湿度为30％或更低的环境中进行。
56.如权利要求52-55中任一项所述的方法，进一步包括采用薄膜包衣包被所述片芯。
57.一种制备权利要求14-27中任一项所述的药用组合物或者权利要求28-33中任一项所述的密封包装的方法，包括：
a)制备得到马来酸罗格列酮药物成分；
b)测定2-N-{5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮}-丁二酸在马来酸罗格列酮药物成分中的总含量；以及
c)只有当检测到马来酸罗格列酮药物成分中2-N-{5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮}-丁二酸的含量低于0.10％时，才在制备所述药用组合物时加入马来酸罗格列酮药物成分。
58.如权利要求57所述的方法，其中，所述药用组合物采用在水溶液中湿制粒法制备。
59.一种制备含有马来酸罗格列酮和可药用载体的药用组合物的方法，其中，所述的药用组合物包括含量低于1.2％的2-N-{5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮}-丁二酸，该含量是按2-N-{5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮}-丁二酸和马来酸罗格列酮的总重量计，包括：
a)制备得到马来酸罗格列酮药物成分；
b)测定2-N-{5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮}-丁二酸在马来酸罗格列酮药物成分中的总含量；以及
c)只有当检测到在马来酸罗格列酮药物成分中2-N-{5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮}-丁二酸的含量低于0.10％时，才在制备所述药用组合物时加入马来酸罗格列酮药物成分。
60.如权利要求59所述的方法，其中，所述的药用组合物采用在水溶液中湿制粒法制备。
61.一种测定用于检测药物分布的含有马来酸罗格列酮和至少一种可药用载体的药用组合物批样的方法，包括：
a)稳定性试验后，测定2-N-{5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮}-丁二酸在该批样中的总含量；以及
b)只有当步骤a中2-N-{5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮}-丁二酸在该批样中的总含量低于1.2％时，才测定该批样的药物分布。
62.如权利要求61所述的方法，其中，只有当步骤a中2-N-{5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮}-丁二酸在所述批样中的总含量低于1.0％时，才测定所述批样的药物分布。
63.如权利要求62所述的方法，其中，只有当步骤a中2-N-{5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮}-丁二酸在所述批样中的总含量低于0.5％时，才测定所述批样的药物分布。
64.一种制备权利要求1所述的分离所得的化合物的方法，包括：
a.40℃-100℃温度下溶解马来酸罗格列酮于水中，以及
b.从步骤a)的反应混合物中分离所述化合物。
65.如权利要求64所述的方法，其中，所述的化合物可采用层析法分离得到。
66.如权利要求64所述的方法，其中，所述的化合物可采用重结晶法分离得到。
67.一种提高人类患者胰岛素敏感度的方法，包括给人类患者施用权利要求8-27中任一项所述的药用组合物。
68.如权利要求2-7中任一项所述的组合物或者权利要求8-27中任一项所述的药用组合物在制备药物制剂用于提高人类患者胰岛素敏感度的用途。
69.如权利要求8-27中任一项所述的用于提高人类患者胰岛素敏感度的药用组合物。
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