CN102863436A - 噻唑烷二酮类衍生物及其制备和用途 - Google Patents

噻唑烷二酮类衍生物及其制备和用途 Download PDF

Info

Publication number
CN102863436A
CN102863436A CN2012102024552A CN201210202455A CN102863436A CN 102863436 A CN102863436 A CN 102863436A CN 2012102024552 A CN2012102024552 A CN 2012102024552A CN 201210202455 A CN201210202455 A CN 201210202455A CN 102863436 A CN102863436 A CN 102863436A
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
derivative
thiazolidinedione
amino
pyridyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2012102024552A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102863436B (zh
Inventor
胡湘南
肖晓秋
刘志国
冯悦
陈英杰
明月
陶铸
李继斌
王安民
邓瑜
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chongqing Medical University
Original Assignee
Chongqing Medical University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chongqing Medical University filed Critical Chongqing Medical University
Priority to CN201210202455.2A priority Critical patent/CN102863436B/zh
Publication of CN102863436A publication Critical patent/CN102863436A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102863436B publication Critical patent/CN102863436B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一系列分子内含有5-{4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)-氨基)-乙氧基]-苄基}-2，4-噻唑烷二酮的醇，酯，醚，酰胺和酸等衍生物(II)及其制备方法。本发明以罗格列酮钠(I)为原料获得的系列衍生物(II)。该类衍生物具有通式(II)，其中A为含碳及氮，氧，硫原子组合而成的醇，酯，醚，酰胺和酸等。本发明涉及的噻唑烷二酮衍生物具有降血糖，降血脂等治疗糖尿病及代谢综合症的作用，在临床上具有广泛应用。

Description

噻唑烷二酮类衍生物及其制备和用途
技术领域
本发明涉及药物治疗学领域，具体涉及具有预防和治疗糖尿病等代谢综合症作用的新化合物，更具体涉及新的一系列噻唑烷二酮类衍生物及其制备和用途。
背景技术
随着人们的生活水平不断提高，在营养过剩、静止性活动增加及工作压力过大的交叉影响下，糖尿病的发生率在快速攀升。2010年全球糖尿病人群已发展到2.85亿人，我国糖尿病人群已超过9千2百万，另有近1亿5千万人口存在空腹血糖异常和/或糖耐量受损的糖尿病早期表现，这两项数据均居世界第一[Chen L，Magliano DJ，Zimmet PZ.The worldwide epidemiology of type 2diabetesmellitus-present and future perspectives.Nat.Rev.Endocrinol.8，228-236(2012)]。据IMS统计，2009年全球糖尿病市场规模突破300亿，达到304.06亿美元；2010年达到349亿美元，增长12.32。由于受全球经济下滑的影响，到2015年间全球糖尿病费用年增长率虽降至4-7％，，但治疗糖尿病药物总支出让将达到450亿美元，高居所有医疗疾病领域病种支出第二名。
噻唑烷二酮类(TZDs)胰岛素增敏剂是治疗II型糖尿病等代谢综合症的一类新药。该类药物激活体内PPARγ受体，从而改善II型糖尿病患者的胰岛素抵抗、达到治疗高糖血症的目的，与此同时，这一类药物在降血压、调节脂质代谢、抑制炎症反应、抗动脉粥样硬化以及对肾脏的保护等方面也显示了作用。最先开发成功的噻唑烷二酮类药物是环格列酮、恩格列酮和曲格列酮。在药效较低、严重不良反应及肝毒性的影响下，这些药物逐渐被淘汰或撤市。目前临床使用的胰岛素增敏剂有日本武田的吡格列酮，葛兰素史克的马来酸罗格列酮。这两个品种目前在我国抗糖尿病药物中占据了4.52％的市场份额，虽说所占比例小，但是年增长率却很高，增长趋势和发展潜力巨大。
5-{4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)-氨基)-乙氧基]-苄基}-2，4-噻唑烷二酮，即罗格列酮，属于噻唑烷二酮类具有胰岛素增敏作用的降糖药，它能通过与过氧化物酶增殖体激活受体γ(Peroxisome Proliferator Activated Receptorγ，PPARγ)结合而发挥作用，以达到增加组织胰岛素敏感性的作用[Camejo G.PPARagonists in the treatment of insulin resistance and associated arterialdisease[J].Int J CIin Pract Suppl，2003，3(134)：36]。临床及临床前实验表明，其药理作用表现有：
第一，罗格列酮能够改善骨骼肌、脂肪组织和肝脏的胰岛素抵抗；第二，早期干预能稳定的控制血糖，并防止其发生反弹；第三，罗格列酮治疗后，血胰岛素水平和血浆游离脂肪酸(FFA)水平下降，提示罗格列酮对胰岛β细胞有保护作用[Finegood D T.The PPAPγ agonist rosiglitazone decreases net loss ofpancreatic β-cell mass in Zucker diabetic fatty rats[J].Diabetes，1999，48Suppl1：A237]。
罗格列酮既可单用也可与二甲双胍[Fonseca V，Biswas N，Salzman A.Once-daily rosiglitaone in combination with metform in effectively reduceshyperglycemia in patients with type 2diabetes[J].Diabetes，1999，48Suppl 1：A100]、磺脲类[Gomis R.Low-dose rosiglitazone provides additional glycemic controlwhen combined with sulfonylureas in type 2diabetes[J].Diabetes，1999，48SuppI1：A63]等抗糖尿病药物合用，是新型口服治疗糖尿病药物。在临床上具有广泛的应用，需求日益扩大，市场广阔，已经成为口服抗糖尿病药物的主力军。
但由于罗格列酮激动活性较强，作用广泛，因此也存在较多潜在的副作用：首先，罗格列酮有导致水肿、体重增加等副作用[Malinowski J M，Bolesta S.Rosiglitazone in the treatment of type 2diabetes mellitus：a critical review[J].ClinTher，2000，22(10)：1151-1168]；其次，罗格列酮有增加充血性心力衰竭的发生率，有的研究结果甚至与既往认为该类药物对心血管并发症有保护作用的观点相矛盾[Nissen S E，Wolski K.Efect of rosiglitazone on the risk of myocar-dialinfaretion and death from cardiovascular causes[J].N Engl J Med，2007，356(24)：2457-2471]；第三，罗格列酮存在严重的致骨质疏松副作用。对糖尿病患者特别是老年女性患者的长期对比试验得出结论，应用两年或以上的患者发生髋骨和非脊椎骨骨质疏松性骨折的风险均增加了两到三倍[Meier C，Kraenzlin ME，Bodmer M，et al.Use of thiazolidinediones and fracture risk[J]Arch Intern Med2008 168：820-825]。
正因为这些副作用，严重限制了本品的长期应用。使这类激动剂作为糖尿病一线用药受到新的质疑，有心血管并发症或老年女性的糖尿病患者使用该类药物的正确性以及药物本身的安全性问题也成为药物研究者和开发者、药品监管部门、广大的用药人群共同关注的问题。作为一类能广泛激活基因转录的核受体药物，如何平衡它的利与弊也成为研究焦点。因此，进一步开发更安全、有效的PPARγ配体药物就显得必要。
为此，现已有研究者提出选择性PPARγ调节剂(selective PPARγmodulator，SPPARM)理论[Mukherjee R，Hoener P A，Jow L，et al.A selectiveperoxisome proliferator-activated receptor-gamma(PPARgamma)modulator blocksadipocyte diferentiation but stimulates glucose uptake in 3T3-L1 adipocytes[J].MolEndocrinol，2000，14(9)：1425-1433]，选择性PPARγ调节剂同样能够增加机体对胰岛素的敏感性，但副作用相对较少。进而，筛选新的具有选择性PPARγ调节剂性能的化合物，找到一个平衡利与弊的最佳结合点，是发现副作用少同时有效的PPARγ配体药物的关键。
基于此，依据上述理论，设计并合成新的具有选择性PPAR γ调节剂性能的化合物，增强胰岛素敏感性且又尽量减少副作用，从而更好地控制和治疗糖尿病等代谢综合症。因此，对选择性PPARγ调节剂的研究是糖尿病药物研究的一个重要发展方向。改善该类药物疗效，减少副作用，找到疗效与副作用的最佳结合点，以此来解决该类药物的不良反应。并且进一步优化该类药物理化性能，借此达到理想的治疗效果，成为本发明的首要目的。
脂联素(Adiponectin)是一种由成熟的脂肪细胞分泌的蛋白，具有抗糖尿病、抗炎、抗动脉粥样硬化等作用。脂联素还具有增加胰岛素敏感性作用，能够改善肥胖和2型糖尿病等代谢性疾病的胰岛素抵抗症状，是PPARγ激动剂发挥治疗作用的关键靶分子[Okamoto Y，Kihara S，Funahashi T，et al.Adiponectin：akey adipocytokine in metabolic syndrome[J].Clin Sci(Lond)2006；110：267-278]。脂肪酸绑定蛋白(aP2)也是PPARγ的靶基因，它在脂肪酸代谢过程中发挥重要作用，是脂肪细胞分化、脂质过度沉积的主要标志物。经典的PPARγ激动剂罗格列酮在改善胰岛素敏感性的同时，可明显增强aP2基因的表达，增加体内脂肪沉积，从而引起水肿和体重增加等不良反应[Kavita B，Bor JH，Jang HC，et al.N-AcetylFarnesyl Cysteine is a novel class of PPARγligand with partial and full agonistactivity in vitro and in vivo[J].J Biol Chem 2011；286(48)：41626-35]。研究表明，启动胰岛素增敏所需要的PPARγ激活程度远低于诱发脂质沉积和体重增加所需要的PPARγ激活程度，这就为通过改变PPARγ激活程度在保持该类配体治疗作用的同时，最大程度的降低其毒副作用提供了理论上的可能。本专利选择了脂联素和aP2这两个PPARγ靶基因分别作为候选化合物提高药效和降低副作用的观察指标。
发明内容
本发明的目的是利用罗格列酮噻唑烷二酮环上氮原子的活性氢，通过化学修饰使其连接上一系列小分子取代基，从而改变该药物的亲脂性或者亲水性，以此得到系列活性保持，副作用相对减少的衍生物，因而能够克服该类药物的缺点，开发出具有选择性PPARγ调节剂性能的新药物。
本发明涉及一种通式为
的系列化合物，其中A为含碳及氮，氧，硫原子组合而成的醇，酯，醚，酰胺和酸等。A具体可以是CH2OR1(R1＝H，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，C(CH3)3，PO3H2等)
CH2COOR2(R2＝H，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，C(CH3)3等)，CH2CONHCH2CH2OH，CH2CONHCH2CH2Ar，CH2CONHCH2Ar，CH2Ar；
Figure BSA00000736534600052
(R＝H，COOH，COOCH3COOCH2CH3COOC(CH3)3，R的相对位置可以是邻，间，对位)。
本发明以罗格列酮钠(I)为原料获得上述衍生物(II)。
合成方法为：罗格列酮钠(I)在有机溶剂中与带卤素的小分子物质发生亲核取代反应，反应温度：常温至回流温度。然后在相应溶剂中冷却，结晶，过滤，减压或常压干燥得到衍生物(II)。
Figure BSA00000736534600061
本发明在不影响药效基团噻唑烷二酮环的前提下，对其中的噻唑烷二酮环上氮原子进行修饰，通过化学反应合成出系列罗格列酮N-取代衍生物，从而改善其性质，减少毒副作用，增加其适用范围。
本发明的另一目的，在于提供上述衍生物作为PPARγ激动剂的应用。
本发明的再一目的，在于提供上述衍生物在维持机体糖脂代谢平衡药物中的应用。
本发明的再一目的，在于提供上述衍生物在制备降脂药物中的应用。
本发明的再一目的，在于提供上述衍生物在制备抗糖尿病药物中的应用。
本发明的再一目的，在于提供一种药物组合物其特征在于，含有有效量的上述衍生物，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明是通过下述技术方案来实现的：
瞬时转染
用含10％胎牛血清的DMEM培养基培养293细胞，用Lipofectamine 2000(Invitrogen)将含有PPARγ全长的质粒、含有PPAR反应元件(PPRE)及萤火虫荧光素酶的报告基因质粒及内参照质粒共转染293细胞，5h后更换培养基并加入上述衍生物，24h后用双荧光素酶检测试剂盒(
Figure BSA00000736534600062
Reporter(DLRTM)Assay system，Promega)检测荧光素酶的活性，同时设立空白对照和罗格列酮阳性对照组。
在PPRE驱动的报告基因试验中，配体与PPARγ结合并募集辅激活子形成有活性的复合物后，才能与PPRE反应元件结合，并驱动下游萤火虫荧光素酶的表达，故荧光素酶的表达量受配体与PPARγ的结合量决定，所以荧光素酶检测试剂盒检测所产生的荧光强度与激活的PPARγ成正比，另外用海参荧光素酶作为内参来标化不同组间的差异。
3T3-L1脂肪细胞诱导分化和基因表达分析
用含10％小牛血清的DMEM培养基培养3T3-L1细胞，待细胞完全铺满后用诱导分化培养基诱导细胞分化两天，此后换成含有胰岛素的10％胎牛血清(FBS)的DMEM培养基培养，每隔两天换液一次；诱导第八天细胞可完全分化，上述化合物和罗格列酮在换液的同时加入。
细胞诱导分化后，用油红O染色，观察脂肪细胞内脂质沉积。
用
Figure BSA00000736534600071
Reagent(Invitrogen)提取总RNA。用PrimeScriptTM RT reagentKit(TaKaRa)反转录试剂盒来合成cDNA。用iQ TM
Figure BSA00000736534600072
GreenSupermix(BIO-RAD)进行实时荧光定量PCRF分析。
本发明表明上述化合物能够增强PPARγ的活性，促进3T3-L1前脂肪细胞的分化，但是强度比罗格列酮低，并能够调节PPARγ靶基因的表达，可作为治疗2型糖尿病及并发症的替代药物。
附图说明
附图1.样品(CMHX008)HPLC图谱
附图2.样品(CMHX008)1H-NMR图谱
附图3.样品(CMHX008)IR图谱
附图4.样品(CMHX008)增强PPARγ的活性
附图5.样品(CMHX008)增强3T3-L1脂肪细胞的分化
附图6样品(CMHX008)能够促进PPARγ靶基因的表达
具体实施方式
通过以下具体实例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明，对于本领域的技术人员而言，不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实例；凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
罗格列酮钠盐合成
Figure BSA00000736534600081
取160mg金属钠溶于20ml无水乙醇中，金属钠完全溶解后得乙醇钠乙醇溶液待用；另取罗格列酮2.5g，加70ml无水乙醇加热回流至溶清。稍冷，在干燥无水氯化钙封管的条件下，缓慢滴加乙醇钠溶液。滴毕，室温下搅拌过夜，有大量的类白色沉淀析出，过滤，得类白色固体，mp：214～216℃。
2-{2-{-5-[[4-[2-(N-甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮基}乙酸叔丁酯(样品CMHX008)合成
将罗格列酮钠盐1.51g和0.80g氯乙酸叔丁酯放入150ml烧瓶中，加入70ml乙腈，加热回流反应，TLC监控反应进程，直至无罗格列酮斑点。趁热过滤，浓缩1/3滤液，放置冰箱静置析晶，得粗品，再用异丙醇重结晶，得白色固体，mp：82～83℃。
2-{2-{-5-[[4-[2-(N-甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮基}乙酸叔丁酯(样品CMHX008)表征
1、HPLC图谱
色谱柱：江苏汉邦lipchrospher，C18，4.6×250nm，5μm，以0.01mol/L的醋酸钠缓冲溶液(冰醋酸调pH至6.0)-甲醇(25/75)为流动相，流动相为每分钟1ml，检测波长247nm，进样量20μl。2-{2-{-5-[[4-[2-(N-甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮基}乙酸叔丁酯的出峰时间为9.380min，HPLC含量为95.1877％。样品(CMHX008)HPLC图谱为附图1。
2、1H-NMR图谱
测定1H-NMR用的是瑞士BRUKER公司BrukerAC500核磁共振仪，溶剂用的是CDCl3。解析及图谱(附图2)为：
Figure BSA00000736534600091
Figure BSA00000736534600092
3、IR图谱
用KBr压片法测定了红外光谱，从而鉴定了目标化合物中的官能团的存在，结果分析及图谱(附图3)如下：
2-{2-{-5-[[4-[2-(N-甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮基}乙酸叔丁酯(样品CMHX008)药理活性
1、增强PPARγ的活性
为了证明2-{2-{-5-[[4-[2-(N-甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮基}乙酸叔丁酯(CMHX008)能够影响PPARγ的活性，我们用Lipofectamine 2000将含有PPARγ目的基因质粒和PPARγ驱动的萤火虫荧光素酶报告基因质粒以及内参照质粒共转染293细胞，5h后换液，同时加入样品(CMHX008)和罗格列酮，24h后用双荧光素酶检测试剂盒检测荧光素酶的活性，结果发现样品(CMHX008)能够增强PPARγ的活性，且激动能力要比罗格列酮弱(附图4)。
2、增强脂肪细胞的分化
为了进一步研究2-{2-{-5-[[4-[2-(N-甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮基}乙酸叔丁酯(CMHX008)对PPARγ活性的影响，我们选用3T3-L1前脂肪细胞来观察样品对脂肪细胞分化的影响。从油红O染色结果可以看出样品(CMHX008)能够脂肪细胞的分化，并且强度要比罗格列酮弱(附图5)，这预示着样品(CMHX008)有更好的安全性。
3、对PPARγ靶基因的影响
为了更深入的探讨2-{2-{-5-[[4-[2-(N-甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮基}乙酸叔丁酯(CMHX008)的活性，我们又用实时荧光定量PCR的方法考察了PPARγ靶基因的表达情况。从结果可以看出样品(CMHX008)能够增强靶基因脂联素的表达，预示着样品比罗格列酮具有更好的疗效；另外样品(CMHX008)对aP2促进作用要比罗格列酮弱的多，进一步说明该样品具有更好的安全性(附图6)。

Claims (9)

1.一系列分子内含有5-{4-[2-(N-甲基N-(2-吡啶基)-氨基)-乙氧基]-苄基}-2，4-噻唑烷二酮的衍生物，其特征在于该衍生物具有下列通式：
Figure FSA00000736534500011
其中A为含碳及氮，氧，硫原子组合而成的醇，酯，醚，酰胺和酸等。
2.根据权利要求1所述含有5-{4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)-氨基)-乙氧基]-苄基}-2，4-噻唑烷二酮的衍生物，其特征在于：A具体可以是CH2OR1(R1＝H，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，C(CH3)3，PO3H2等)CH2COOR2(R2＝H，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，C(CH3)3等)，CH2CONHCH2CH2OH，CH2CONHCH2CH2Ar，CH2CONHCH2Ar，CH2Ar；
Figure FSA00000736534500012
(R＝H，COOH，COOCH3COOCH2CH3COOC(CH3)3，R的相对位置可以是邻，间，对位)。
3.根据权利要求1及2所述含有5-{4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)-氨基)-乙氧基]-苄基}-2，4-噻唑烷二酮的衍生物，其特征在于：A具体可以是CH2COOC(CH3)3等。
4.根据权利要求1、2及3所述含有5-{4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)-氨基)-乙氧基]-苄基}-2，4-噻唑烷二酮的衍生物，其特征在于：可与作为药用的无机酸；或可与作为药用的有机酸成盐。
5.根据权利要求1或2所述含有5-{4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)-氨基)-乙氧基]-苄基}-2，4-噻唑烷二酮的衍生物，其特征在于：可与作为药用的无机碱；或可与作为药用的有机碱成盐。
6.根据权利要求1、2、3、4及5所述含有5-{4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)-氨基)-乙氧基]-苄基}-2，4-噻唑烷二酮衍生物的合成方法，其特征在于该方法是：通过罗格列酮钠(I)在有机溶剂中与带卤素的小分子物质发生亲核取代反应，反应温度为常温至回流温度。然后在相应溶剂中冷却，结晶，得到衍生物(II)。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：所说的有机溶剂为甲醇，乙醇，乙腈，甲苯，丙酮，DMF，DMSO，环己烷等。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：所说的带卤素的小分子物质中卤原子为氯或溴。
9.将权利要求1、2、3、4及5所述的含有5-{4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)-氨基)-乙氧基]-苄基}-2，4-噻唑烷二酮的衍生物(II)制备用于预防和/或治疗高血糖等代谢综合症药物中的应用。
CN201210202455.2A 2012-06-19 2012-06-19 噻唑烷二酮类衍生物及其制备和用途 Expired - Fee Related CN102863436B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210202455.2A CN102863436B (zh) 2012-06-19 2012-06-19 噻唑烷二酮类衍生物及其制备和用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210202455.2A CN102863436B (zh) 2012-06-19 2012-06-19 噻唑烷二酮类衍生物及其制备和用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102863436A true CN102863436A (zh) 2013-01-09
CN102863436B CN102863436B (zh) 2018-02-09

Family

ID=47442597

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201210202455.2A Expired - Fee Related CN102863436B (zh) 2012-06-19 2012-06-19 噻唑烷二酮类衍生物及其制备和用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN102863436B (zh)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070293546A1 (en) * 2006-06-15 2007-12-20 Srinivasula Reddy Maddula Preparation of rosiglitazone and its salts
WO2009050595A2 (en) * 2007-10-17 2009-04-23 Medichem, S.A. An improved process for preparing a 2,4-thiazolidinedione derivative
CN101426789A (zh) * 2006-05-09 2009-05-06 泰华制药工业有限公司 2－n－{5－[[4－[2－(甲基－2－吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]－2，4－噻唑烷二酮}丁二酸、其制备方法以及具有马来酸罗格列酮的组合物
WO2011163594A2 (en) * 2010-06-24 2011-12-29 Alkermes, Inc. Prodrugs of nh-acidic compounds: ester, carbonate, carbamate and phosphonate derivatives

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101426789A (zh) * 2006-05-09 2009-05-06 泰华制药工业有限公司 2－n－{5－[[4－[2－(甲基－2－吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]－2，4－噻唑烷二酮}丁二酸、其制备方法以及具有马来酸罗格列酮的组合物
US20070293546A1 (en) * 2006-06-15 2007-12-20 Srinivasula Reddy Maddula Preparation of rosiglitazone and its salts
WO2009050595A2 (en) * 2007-10-17 2009-04-23 Medichem, S.A. An improved process for preparing a 2,4-thiazolidinedione derivative
WO2011163594A2 (en) * 2010-06-24 2011-12-29 Alkermes, Inc. Prodrugs of nh-acidic compounds: ester, carbonate, carbamate and phosphonate derivatives

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DIETMAR RAKOWITZ，等: "In vitro aldose reductase inhibitory activity of 5-benzyl-2,4-thiazolidinediones", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY》 *
KUN LIU，等: "Selective PPARγ modulators with improved pharmacological profiles", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 *
SIXING HU，等: "rac-tert-Butyl 2-{5-[(4-{2-[methyl(pyridin-2-yl)amino]ethoxy}phenyl)methyl]-2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-3-yl}acetate", 《ACTA CRYSTALLOGRAPHICA, SECTION E》 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN102863436B (zh) 2018-02-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI537262B (zh) 供治療糖尿病使用之新穎１，２，３，４－四氫喹啉衍生物
US8389538B2 (en) Rexinoid compound having alkoxy group
WO2007009389A2 (fr) Derives de propanamide substitues, preparation et utilisation de ces derives
Mourão et al. Synthesis and biological activity of novel acridinylidene and benzylidene thiazolidinediones
CN109369583A (zh) 一类PPARγ/δ双重激动剂、其制备方法及其作为药物的用途
De Filippis et al. Discovery of gemfibrozil analogues that activate PPARα and enhance the expression of gene CPT1A involved in fatty acids catabolism
Chhajed et al. Rational design and synthesis of some PPAR-γ agonists: Substituted benzylideneamino-benzylidene-thiazolidine-2, 4-diones
CN101861149A (zh) 用于治疗肥胖症、糖尿病和心血管疾病的n-(2-噻唑基)-酰胺衍生物
KR20190112292A (ko) 자가 면역 질환을 치료하기 위한 ror-감마 조절 인자로서의 n-｛[2-(피페리딘-1-일)페닐](페닐)메틸｝-2-(3-옥소-3,4-디하이드로-2h-1,4-벤족사진-7-일)아세트아미드 유도체 및 관련 화합물
Hidalgo-Figueroa et al. Synthesis, molecular docking, dynamic simulation and pharmacological characterization of potent multifunctional agent (dual GPR40-PPARγ agonist) for the treatment of experimental type 2 diabetes
CN107522657A (zh) 一种具有ppar多重激动活性的化合物及其制备方法和应用
CN107162921A (zh) 一类新型苯氧乙酸衍生物、其制备方法及其作为药物的用途
CN115768751A (zh) 新型甲状腺激素β受体激动剂
CN103044414B (zh) 一种苯并噻唑衍生物及其制备方法和应用
Yue et al. Discovery and evaluation of phenacrylanilide derivatives as novel potential anti-liver fibrosis agents
Cai et al. Synthesis and evaluation of azaindole-α-alkyloxyphenylpropionic acid analogues as PPARα/γ agonists
CN102863436A (zh) 噻唑烷二酮类衍生物及其制备和用途
Chandalia et al. MBX‐102/JNJ39659100, a novel non‐TZD selective partial PPAR‐γ agonist lowers triglyceride independently of PPAR‐α activation
CN101541780A (zh) 贝特羧酸酯类化合物及其制备方法和用途
CN106749228B (zh) 一种小檗碱药物及其制备方法与应用
KR20190112008A (ko) Ror감마의 조절 인자 및 그 용도
CN102285933B (zh) 一种对亚型过氧化物酶增殖物激活受体具有激动作用的化合物、其制备方法和应用
CN115872930A (zh) N-取代3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮衍生物、其组合物及其在药物中的应用
Mourad et al. Adipogenetic effects of retrofractamide A derivatives in 3T3-L1 cells
CN105147677A (zh) 一组2-取代甲酰胺基-3-烷氧基吡啶类衍生物及其制药用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20180209

Termination date: 20210619