CN104415021A - 一种药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种药物组合物及其制备方法，该组合物由活性成分2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐及辅料组成，其中辅料包括粘合剂，pH值调节剂，pH值调节剂的用量以调节粘合剂pH值至9～13的范围计。采用本发明提供的技术方案制备的含羟戊基苯甲酸盐的口服固体药物组合物杂质含量低，稳定性好。此外，本发明提供的制备方法操作简便，工艺简单，非常易于工业化生产。

Description

一种药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种含2-（ɑ-羟基戊基）苯甲酸盐的药物组合物及其制备方法。
背景技术
脑卒中（中风）为脑血管阻塞或破裂引起脑部血流受阻所致病症，分缺血性脑卒中和出血性脑卒中。脑卒中不但以高发病率、高死亡率、高致残率危害人民健康，而且在存活下来的中风患者中，绝大多数都留有偏瘫、失语等后遗症，从而对社会及家庭造成极严重的负担。因此对脑卒中的防治为全社会所关注。
2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐（简称羟戊基苯甲酸盐，式Ⅰ）系中国医学科学院药物研究所研制的具有自主知识产权的新药（专利ZL01109795.7），现药物及专利所有权已转让给云南昊邦制药有限公司。适用于急性缺血性脑卒中的治疗。
（Ⅰ）2-（ɑ-羟基戊基）苯甲酸盐
其中，M是一价金属离子，其为钾离子、钠离子或锂离子；或是二价金属离子，其为钙离子、镁离子或锌离子，其中n=1，或n=2。
羟戊基苯甲酸盐在体内主要通过胃酸和血浆内生物酶转换成脑卒中新药3-正丁基苯酞（式Ⅱ）发挥药理作用。临床前药代动力学研究显示羟戊基苯甲酸盐无论静脉或口服在体内均能迅速和完全地转化为丁基苯酞。
（Ⅱ）3-正丁基苯酞
丁基苯酞为油状物，羟戊基苯甲酸盐为易溶于水的白色或类白色粉末。由于理化性质的改善，羟戊基苯甲酸盐克服了丁基苯酞存在的不足，扩大了适应症，提高了疗效，增加了治疗急性缺血性脑卒中药物的新品种。临床前药效学研究证实羟戊基苯甲酸盐为多靶点的抗急性缺血性脑卒中的神经保护剂，具有扩张血管，增加脑血流量，减少脑梗塞体积，抗血小板聚集、抗血栓形成，保护线粒体功能和抗凋亡的作用，从而在多个靶点改善神经功能。同时，由于理化性质的改善，羟戊基苯甲酸盐易于大量纯化生产，也为制备口服固体制剂和注射剂或冻干剂提供了便利。
CN1243541C公开了一种2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐及其制法和用途。说明书公开2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐可以含有各种常规药物载体，制成片剂、胶囊剂和注射剂，载体包括淀粉、蔗糖、碳酸钙、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素衍生物等。根据其实施例制备的片剂置室温下放置，一段时间后均出现变色、油斑等问题。
CN1594270A公开了左旋2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐及其制法，按照该专利说明书实施例公开的片剂等固体制剂的制备方法制备2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐片剂，依然存在片剂置室温下放置一段时间后均出现变色、油斑等问题。
本发明研究中查询与羟戊基苯甲酸钠盐有类似结构的阿司匹林制剂，如（1）西北药学杂志2011年6月第26卷第3期，姜丰艳等报道阿司匹林片成型工艺研究，研究确定的最佳成型工艺为：阿司匹林0.1g，钠基膨润土0.25g和枸橼酸0.001g，混匀后用乙醇制软材，20目筛制粒，50℃干燥，加入质量分数0.4微粉硅胶，压片，其辅料用量约为总量的72%。（2）亚太传统医药杂志2011年6月第7卷第6期，王爱华、杜霞报道阿司匹林口腔崩解片的制备工艺研究，阿司匹林口腔崩解片的制法为：称取处方量的阿司匹林、乳糖、碳酸氢钠和内加PVPP，加入处方浓度的PVP乙醇溶液，制湿颗粒。在55℃干燥箱中干燥30min，用20目筛整粒。加入柠檬酸、阿斯巴甜、滑石粉和剩余PVPP，混合均匀后压片。研究结果认为崩解剂MCC与L-HPC的总用量约在35%左右时其崩解效果最好。参考阿司匹林片的制备工艺，依然无法解决2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐口服固体制剂室温下放置出现变色、油斑等问题
发明内容
本发明的目的在于提供一种含羟戊基苯甲酸盐的口服固体制剂，该制剂稳定性好，安全可靠。
本发明的目的在于提供一种羟戊基苯甲酸盐的口服固体制剂，该制剂稳定性好，安全可靠。
本发明的另一目的在于提供上述含羟戊基苯甲酸盐的口服固体制剂的制备方法，本制备方法不需要特殊的设备，易于工业化生产。
本发明研究者对羟戊基苯甲酸盐固体制剂制备用的辅料进行了大量筛选研究，羟戊基苯甲酸盐分别与各辅料混合进行研究，室温长期放置均出现杂质增加、变色、油斑等质量不稳定状况。经过辅料的组方筛选研究，始终难以解决该技术问题。在未受任何理论的指导下，并且违背口服固体制剂常规制备方法，研究者意外地发现，控制羟戊基苯甲酸盐的辅料加入量是解决该制剂稳定的关键因素。
为制备得到稳定的含羟戊基苯甲酸盐的供口服制剂产品，本发明的技术方案为：
一种药物组合物，该组合物由活性成分2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐及辅料组成，其中辅料用量不超过药物组合物重量的15%，辅料包括粘合剂。
所述药物组合物，该组合物由活性成分2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐及辅料组成，其中辅料用量不超过药物组合物重量的15%，辅料包括粘合剂、pH值调节剂，pH值调节剂的用量以调节粘合剂pH值至9～13的范围计。调节粘合剂pH值，是为更好地保护活性成分羟戊基苯甲酸盐的稳定性。
进一步，其中辅料用量不超过药物组合物重量的15%；
进一步，其中辅料用量不超过药物组合物重量的12%；
进一步，其中辅料用量不超过药物组合物重量的10.7%；
进一步，其中辅料用量不超过药物组合物重量的9.5%；
进一步，其中辅料用量不超过药物组合物重量的9.0%；
进一步，其中辅料用量不超过药物组合物重量的8.5%；
进一步，其中辅料用量不超过药物组合物重量的8%；
进一步，其中辅料用量不超过药物组合物重量的7.5%；
进一步，其中辅料用量不超过药物组合物重量的7%；
进一步，其中辅料用量不超过药物组合物重量的6.5%；
进一步，其中辅料用量不超过药物组合物重量的6%；
进一步，其中辅料用量不超过药物组合物重量的5.5%；
进一步，其中辅料用量不超过药物组合物重量的5%；
进一步，其中辅料用量不超过药物组合物重量的4.8%；
进一步，用pH值调节剂调节粘合剂溶液pH值至9～13；
进一步，用pH值调节剂调节粘合剂溶液pH值至9.5～13；
进一步，用pH值调节剂调节粘合剂溶液pH值至10～13；
进一步，用pH值调节剂调节粘合剂溶液pH值至10.5～13；
进一步，用pH值调节剂调节粘合剂溶液pH值至11～13；
进一步，用pH值调节剂调节粘合剂溶液pH值至11～12.5；
所述的pH值调节剂选自有机酸、无机酸、有机碱、无机碱和/或缓冲剂中的一种或多种；其中，所述有机酸或无机酸为柠檬酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、乳酸、马来酸、醋酸、酒石酸、丙酸、琥珀酸、草酸、苹果酸、谷氨酸中的一种或多种；所述有机碱或无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氨、胺中的一种或多种；所述缓冲剂可以选自磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、柠檬酸钠、乳酸钠、醋酸钠、碳酸钠、丙酸钠、苹果酸钠中的一种或多种，也可以通过共轭酸、碱的加入得到相应的缓冲剂。
进一步，所述粘合剂选自水、乙醇、乙醇水溶液、淀粉浆、明胶浆，适宜浓度的羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯比咯烷酮（PVP）、蔗糖等的水、乙醇或醇水溶液中的一种或多种。
进一步，更适合的粘合剂选自羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等的水或乙醇水溶液。
更进一步，所述粘合剂中羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等的浓度为0.5%～20%（g/ml），更优选为2%～10%（g/ml）。
进一步，其中粘合剂用于制备得到含羟戊基苯甲酸盐的药物组合物的颗粒，其用量为达到颗粒制备要求，并不需要进行特别的限制。
本发明方案是采用湿法制粒的工艺，其目的是进一步提高药物组合物的物料流动性以及成型性。
上述方法中，所述辅料还包括润滑剂、助流剂、填充剂等中的任意一种或几种。
所述润滑剂选自硬脂酸盐类（如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸等）、滑石粉、硅酸盐类（如二氧化硅、微粉硅胶、硅酸镁铝等）、富马酸盐类（如富马酸钠、富马酸等）、聚乙二醇类、油酯类（如氢化植物油、月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸镁、聚氧乙烯单硬脂酸酯等）中的一种或多种，更进一步，优选硬脂酸盐、滑石粉。
所述助流剂同前述润滑剂，因为在药学上二者通常并没有严格的区分。
上述润滑剂和/或助流剂的加入，其目的在于改善羟戊基苯甲酸盐在压片或分装时的流动性，所以，当羟戊基苯甲酸盐本身的流动性满足压片或分装的需要时，上述润滑剂和/或助流剂的加入不是必需的。
所述填充剂选自纤维素及其衍生物类（如淀粉、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素L-HPC、羟丙甲基纤维素HPMC、糊精等）、钙盐类（如磷酸氢钙、硫酸钙等）、糖类（如乳糖、蔗糖等）中的一种或多种，进一步说，优选纤维素及其衍生物、钙盐类。
进一步的，上述药物组合物的制备方法，包括：羟戊基苯甲酸盐与粘合剂混合前用pH值调节剂将pH值调至9～13。
进一步的，上述药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
（1）将粘合剂pH值调至9～13；可以采用的方法如：取用以配制粘合剂的溶剂，用适量的pH值调节剂将pH值调至9～13，再将所需重量的粘合剂溶于该溶剂中，搅拌至溶解，得到适宜浓度的粘合剂溶液；
（2）湿法制粒：称取所需重量的羟戊基苯甲酸盐，必要时加入适量的填充剂，混合均匀；加入步骤（1）得到的适量的粘合剂溶液，混合制粒，干燥；
（3）制成制剂：必要时向步骤（2）得到的颗粒物中加入适量的润滑剂和/或助流剂，混匀，压片，或分装于硬胶囊、包装袋中，得到适合于口服的片剂、颗粒剂、胶囊剂、袋装冲剂等制剂产品。
如上所述提供的技术方案中，羟戊基苯甲酸盐的剂量可以为20mg～1000mg的常规的固体制剂的剂量范围，根据特殊的需要还可以采用更广的剂量，具体，可根据临床用药的需要进行调整。
根据本发明，所述含羟戊基苯甲酸盐的药物组合物可以制备得到供口服用的制剂形式，包括片剂、颗粒剂、胶囊剂、袋装冲剂等合适的剂型。
根据本发明，制备得到上述剂型后，本领域的技术人员还可以根据需要对片剂、颗粒剂、胶囊剂等进行包衣，或进行其他形式的分装或包装，这均属于本发明所包含的范畴。
上述提供的技术方案进一步克服了羟戊基苯甲酸盐制剂产品出现杂质增加、变色、油斑等问题的缺陷，使得羟戊基苯甲酸盐进一步适用于湿法制粒的工艺，便于制备得到供口服的片剂、颗粒剂、胶囊剂、袋装冲剂等制剂产品，稳定性好，安全可靠。
采用本发明提供的技术方案制备的含羟戊基苯甲酸盐的口服固体药物组合物杂质含量低，稳定性好。此外，本发明提供的技术方案操作简便，工艺简单，非常易于工业化生产。
实验例
实验例1实施例1-6稳定性考察实验
取实施例1-6制得的片剂置西林瓶中，密封，置60℃恒温放置10天，于第10天取样测定，考察片剂外观及杂质变化情况。
外观性状：目视法。
主要杂质含量方法：精密称取供试品适量，用流动相制成1ml中含羟戊基苯甲酸盐0.5mg的溶液，作为供试品溶液；另取消旋3-正丁基苯酞对照品适量，精密称定，加流动相制成每1ml含5μg的溶液，作为对照品溶液。按高效液相色谱法测定，按面积以外标法计算主要杂质正丁基苯酞的含量。
高效液相色谱法色谱条件如下：
仪器：Agilent1100及色谱工作站；色谱柱：Kromasil C184.6×200mm，5μm；流动相：甲醇：水（含0.2%四丁基氢氧化铵和0.3%三乙胺，磷酸调pH值至8）（59：41）；检测波长：230nm；柱温：室温；流速：1ml/min；进样体积：10μL；本发明所述实验和实施例中所采用的药品或试剂均可自市场购得。
表1实施例1～6制得片剂60℃加速实验质量检查结果
上表可见，实施例1～6制得片剂在60℃加速条件下10天，稳定性良好。
实验例2实施例7-12稳定性考察实验
取实施例7-12制得的羟戊基苯甲酸钾片剂置西林瓶中，密封，置60℃恒温放置10天，于第10天取样测定，考察片剂外观及杂质变化情况。
外观性状：目视法。
主要杂质含量：同实验例1方法测定。
结果见表2。
表2实施例7～12制得片剂60℃加速实验质量检查结果
附图说明
附图1.实施例13加速实验（60℃）10天有关物质测定高效液相色谱图
附图2.实施例14加速实验（60℃）10天有关物质测定高效液相色谱图
附图3.实施例15加速实验（60℃）10天有关物质测定高效液相色谱图
附图4.实施例16加速实验（60℃）10天有关物质测定高效液相色谱图
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步描述。但是，下列实施例仅仅是为了示例性地描述本发明的技术方案，并不旨在对本发明的保护范围进行任何限制。
以下为组合物实施例
实施例1
原辅料 用量
羟戊基苯甲酸钠 10g
低取代羟丙基纤维素 0.5g
硬脂酸镁 0.2g
含5%HPMC的50%的乙醇溶液 适量
制备方法：
（1）配制粘合剂，采用氢氧化钠-磷酸氢二钠调节粘合剂pH值至12；
（2）称取上述组合物中的羟戊基苯甲酸盐及填充剂，混合均匀；
（3）向步骤（2）得到混合物中加入适量的粘合剂，混合制粒，干燥，制备得到含药颗粒；
（4）向步骤（3）得到的颗粒物中加入润滑剂，压片，120mg/片；
（5）包衣：采用胃溶薄膜衣材料包衣，包衣增重约3%。
实施例2
羟戊基苯甲酸钾 10g
磷酸氢钙 0.5g
滑石粉 0.1g
含3%HPMC的60%的乙醇溶液 适量
制备方法：
（1）配制粘合剂，采用氢氧化钠-磷酸氢二钠调节粘合剂pH值至12；
（2）称取上述组合物中的羟戊基苯甲酸盐及填充剂，混合均匀；
（3）向步骤（2）得到混合物中加入适量的粘合剂，混合制粒，干燥，制备得到含药颗粒；
（4）向步骤（3）得到的颗粒物中加入润滑剂，压片，120mg/片；
（5）包衣：采用胃溶薄膜衣材料包衣，包衣增重约3%。
实施例3
羟戊基苯甲酸钾 10g
淀粉 0.5g
微晶纤维素 0.2g
微粉硅胶 0.05g
含6%HPMC的60%的乙醇溶液 适量
制备方法：
（1）配制粘合剂，采用氢氧化钠-磷酸氢二钠调节粘合剂pH值至12；
（2）称取上述组合物中的羟戊基苯甲酸盐及填充剂，混合均匀；
（3）向步骤（2）得到混合物中加入适量的粘合剂，混合制粒，干燥，制备得到含药颗粒；
（4）向步骤（3）得到的颗粒物中加入润滑剂，压片，120mg/片；
（5）包衣：采用胃溶薄膜衣材料包衣，包衣增重约3%。
实施例4
羟戊基苯甲酸钠 10g
磷酸氢钙 0.5g
硬脂酸镁 0.2g
含10%甲基纤维素的40%的乙醇溶液[1] 适量
制备方法：
（1）配制粘合剂，采用氢氧化钠-磷酸氢二钠调节粘合剂pH值至12；
（2）称取上述组合物中的羟戊基苯甲酸盐及填充剂，混合均匀；
（3）向步骤（2）得到混合物中加入适量的粘合剂，混合制粒，干燥，制备得到含药颗粒；
（4）向步骤（3）得到的颗粒物中加入润滑剂，压片，120mg/片；
（5）包衣：采用胃溶薄膜衣材料包衣，包衣增重约3%。
实施例5
羟戊基苯甲酸钾 10g
淀粉 1g
含4%HPMC的水溶液 适量
硬脂酸镁 0.1g
制备方法：
（1）配制粘合剂，采用氢氧化钠-磷酸氢二钠调节粘合剂pH值至12；
（2）称取上述组合物中的羟戊基苯甲酸盐及填充剂，混合均匀；
（3）向步骤（2）得到混合物中加入适量的粘合剂，混合制粒，干燥，制备得到含药颗粒；
（4）向步骤（3）得到的颗粒物中加入润滑剂，压片，120mg/片；
（5）包衣：采用胃溶薄膜衣材料包衣，包衣增重约3%。
实施例6
羟戊基苯甲酸钾 10g
富马酸钠 0.3g
含2%HPMC的水溶液 适量
制备方法：
（1）配制粘合剂，采用氢氧化钠-磷酸氢二钠调节粘合剂pH值至12；
（2）称取上述组合物中的羟戊基苯甲酸盐及填充剂，混合均匀；
（3）向步骤（2）得到混合物中加入适量的粘合剂，混合制粒，干燥，制备得到含药颗粒；
（4）向步骤（3）得到的颗粒物中加入润滑剂，压片，120mg/片；
（5）包衣：采用胃溶薄膜衣材料包衣，包衣增重约3%。
实施例7
制备工艺：
（1）配制粘合剂，采用氢氧化钠-磷酸氢二钠调节粘合剂pH值至12；
（2）称取上述组合物中的羟戊基苯甲酸钾及填充剂，混合均匀；
（3）向步骤（2）得到混合物中加入适量的粘合剂，混合制粒，干燥，制备得到含药颗粒；
（4）向步骤（3）得到的颗粒物中加入润滑剂，压片，120mg/片；
（5）包衣：采用胃溶薄膜衣材料包衣，包衣增重约3%。
实施例8
制备工艺：
（1）配制粘合剂，采用氢氧化钠-磷酸氢二钠调节粘合剂pH值至12；
（2）称取上述组合物中的羟戊基苯甲酸钾及填充剂，混合均匀；
（3）向步骤（2）得到混合物中加入适量的粘合剂，混合制粒，干燥，制备得到含药颗粒；
（4）向步骤（3）得到的颗粒物中加入润滑剂，压片，120mg/片；
（5）包衣：采用胃溶薄膜衣材料包衣，包衣增重约3%。
实施例9
制备工艺：
（1）配制粘合剂，采用氢氧化钠-磷酸氢二钠调节粘合剂pH值至12；
（2）称取上述组合物中的羟戊基苯甲酸钾及填充剂，混合均匀；
（3）向步骤（2）得到混合物中加入适量的粘合剂，混合制粒，干燥，制备得到含药颗粒；
（4）向步骤（3）得到的颗粒物中加入润滑剂，压片，120mg/片；
（5）包衣：采用胃溶薄膜衣材料包衣，包衣增重约3%。
实施例10
制备工艺：
（1）配制粘合剂，采用氢氧化钠-磷酸氢二钠调节粘合剂pH值至12；
（2）称取上述组合物中的羟戊基苯甲酸钾及填充剂，混合均匀；
（3）向步骤（2）得到混合物中加入适量的粘合剂，混合制粒，干燥，制备得到含药颗粒；
（4）向步骤（3）得到的颗粒物中加入润滑剂，压片，120mg/片；
（5）包衣：采用胃溶薄膜衣材料包衣，包衣增重约3%。
实施例11
制备工艺：
（1）配制粘合剂，采用氢氧化钠-磷酸氢二钠调节粘合剂pH值至11；
（2）称取上述组合物中的羟戊基苯甲酸钾及填充剂，混合均匀；
（3）向步骤（2）得到混合物中加入适量的粘合剂，混合制粒，干燥，制备得到含药颗粒；
（4）向步骤（3）得到的颗粒物中加入润滑剂，压片，120mg/片；
（5）包衣：采用胃溶薄膜衣材料包衣，包衣增重约3%。
实施例12
制备工艺：
（1）配制粘合剂，采用氢氧化钠-磷酸氢二钠调节粘合剂pH值至10.5；
（2）称取上述组合物中的羟戊基苯甲酸钾及填充剂，混合均匀；
（3）向步骤（2）得到混合物中加入适量的粘合剂，混合制粒，干燥，制备得到含药颗粒；
（4）向步骤（3）得到的颗粒物中加入润滑剂，压片，120mg/片；
（5）包衣：采用胃溶薄膜衣材料包衣，包衣增重约3%。
实施例13～16
制备工艺：
（1）配制粘合剂，采用氢氧化钠-磷酸氢二钠调节粘合剂pH值至12；
（2）称取上述组合物中的羟戊基苯甲酸钾及填充剂，混合均匀；
（3）向步骤（2）得到混合物中加入适量的粘合剂，混合制粒，干燥，制备得到含药颗粒；
（4）向步骤（3）得到的颗粒物中加入润滑剂，压片，120mg/片。
（5）包衣：采用胃溶薄膜衣材料包衣，包衣增重约3%。
实施例17实施例13～16稳定性考察
取上述制得的羟戊基苯甲酸钾片剂铝塑泡罩包装，置60℃恒温放置10天，于第10天取样测定，考察片剂外观及杂质变化情况。
外观性状：目视法。
主要杂质含量：同实验例1方法测定。
结果见表3和图1-4。
表3实施例13～16制得片剂60℃加速实验10天后质量检查结果
实施例18
采用实施例13组合物配方与制法，制得三批样品，各1000片，分别考察影响因素试验、加速试验、长期试验，考察产品的稳定性，保证用药安全。
（1）影响因素试验：
方法：取铝塑泡罩包装样品，分别于高温（60℃）、高湿（RH92.5%、RH75%）和光照（4500LX）条件下放置，于第0、5、10天考察其稳定性。测定结果见表4。
表4影响因素试验结果
结果表明：样品在高温、高湿和光照条件下稳定性良好。
（2）加速试验：
取铝塑泡罩包装样品，在温度40℃±2℃，相对温度75%±5%条件下放置，分别于第0、1、2、3、6个月取样，对供试品的外观、溶出度、有关物质和含量进行测定。结果见表5。
表5羟戊基苯甲酸钾片加速实验（40℃，RH75%）稳定性结果
（3）长期试验：
取铝塑泡罩包装样品，在温度25℃±2℃、相对湿度60%±10%的条件下放置，分别于第0、3、6、9、12、18、24个月取样，对供试品的外观、溶出度、有关物质和含量进行测定。结果见表6。
表6羟戊基苯甲酸钾片长期试验（25℃，RH60%）稳定性结果
实施例19不同粘合剂pH值条件下称定性考察
1、组方及工艺，组方见表7
表7
制备工艺：
（1）配制粘合剂，分别采用氢氧化钠-磷酸氢二钠调节粘合剂pH值如表；
（2）分别称取上述组合物中的羟戊基苯甲酸钾及填充剂，混合均匀；
（3）向步骤（2）得到混合物中加入适量的粘合剂，混合制粒，50℃干燥，制备得到含药颗粒；
（4）向步骤（3）得到的颗粒物中加入润滑剂，压片，120mg/片；
（5）包衣：采用胃溶薄膜衣材料包衣，包衣增重约3%。
2、称定性考察
取编号1～9的羟戊基苯甲酸钾片剂置西林瓶中，密封，置60℃恒温放置10天，于第10天取样测定，考察片剂外观及杂质变化情况。
外观性状：目视法。
主要杂质含量：同实验例1方法测定。
3、结果见表8。
表8（编号1～9）60℃加速实验质量检查结果

Claims (10)

1.一种药物组合物，其特征在于，所述该组合物包括2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐及辅料，其中辅料用量不超过药物组合物重量的15%，辅料包括粘合剂。
2.一种药物组合物，其特征在于，所述组合物由活性成分2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐及辅料组成，其中辅料用量不超过药物组合物重量的15%，辅料包括粘合剂。
3.如权利要求1或2所述的组合物，其中辅料包括粘合剂，pH值调节剂，pH值调节剂的用量以调节粘合剂pH值至9～13的范围计。
4.如权利要求3所述的组合物，其中，2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐选自钾盐、钠盐、锂盐或钙盐、镁盐、锌盐中的任意一种。
5.如权利要求3所述的组合物，其中辅料用量不超过药物组合物重量的12%或10.7%。
6.如权利要求3所述的组合物，所述粘合剂选自水、乙醇、乙醇水溶液、淀粉浆、明胶浆或羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯比咯烷酮、蔗糖等的水、乙醇或醇水溶液中的一种或多种。
7.如权利要求3所述的组合物，其中辅料还包括填充剂、润滑剂或助流剂中的一种或两种或三种。
8.如权利要求1-7任一所述组合物的制备方法，该方法包括：2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐与粘合剂混合前，调节粘合剂pH值至9～13。
9.如权利要求8所述的方法，其中调节粘合剂pH值至10.5～13。
10.一种药物组合物的制备方法，该方法包括：
取活性成分2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐及辅料，其中辅料包括粘合剂；
2-（α-羟基戊基）苯甲酸与粘合剂混合前，调节粘合剂pH值至9～13；
经常规工艺制成口服固体制剂。
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