JP6626891B2 - A−ノル−5αアンドロスタン化合物の経口投与製剤 - Google Patents
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Description
(i) pH5.0〜8.0の条件において、30min内で、前記製剤におけるA−ノル−5αアンドロスタン化合物の溶出度はY30≧80%で、好ましくはY30≧85%で、より好ましくは≧90%であること、
(ii) pH5.0〜8.0の条件において、60min内で、前記製剤におけるA−ノル−5αアンドロスタン化合物の溶出度はY60≧80%で、好ましくはY60≧85%で、より好ましくは≧90%であること、
から選ばれる一つまたは複数の特徴を有し、
かつ前記経口製剤は、さらに、
(a) X1≧85%で、ここで、X1=Y1/Y30で、Y1は前記経口製剤を温度40℃±2℃、相対湿度75%±5%の条件で30日間保存した後、pH5.0〜8.0の条件において、30min内で、製剤におけるA−ノル−5αアンドロスタン化合物の溶出度であり、好ましくはX1≧90%で、より好ましくはX1≧95%であること、
(b) X2≧85%で、ここで、X2=Y2/Y30で、Y2は前記経口製剤を温度40℃±2℃、相対湿度75%±5%の条件で60日間保存した後、pH5.0〜8.0
の条件において、30min内で、製剤におけるA−ノル−5αアンドロスタン化合物の溶出度であり、好ましくはX2≧90%で、より好ましくはX2≧95%であること、
(c) X3≧85%で、ここで、X3=Y3/Y30で、Y3は前記経口製剤を温度40℃±2℃、相対湿度75%±5%の条件で180日間保存した後、pH5.0〜8.0の条件において、30min内で、製剤におけるA−ノル−5αアンドロスタン化合物の溶出度であり、好ましくはX3≧90%であること、
(d) X4≧85%で、ここで、X4=Y4/Y30で、Y4は前記経口製剤を温度25℃±2℃、相対湿度60%±10%の条件で365日間保存した後、pH5.0〜8.0の条件において、30min内で、製剤におけるA−ノル−5αアンドロスタン化合物の溶出度であり、好ましくはX4≧90%であること、
(e) X5≧85%で、ここで、X5=Y5/Y60で、Y5は前記経口製剤を温度40℃±2℃、相対湿度75%±5%の条件で30日間保存した後、pH5.0〜8.0の条件において、60min内で、製剤におけるA−ノル−5αアンドロスタン化合物の溶出度であり、好ましくはX5≧90%であること、
(f) X6≧85%で、ここで、X6=Y6/Y60で、Y6は前記経口製剤を温度40℃±2℃、相対湿度75%±5%の条件で60日間保存した後、pH5.0〜8.0の条件において、60min内で、製剤におけるA−ノル−5αアンドロスタン化合物の溶出度であり、好ましくはX6≧90%であること、
(g) X7≧85%で、ここで、X7=Y7/Y60で、Y7は前記経口製剤を温度40℃±2℃、相対湿度75%±5%の条件で180日間保存した後、pH5.0〜8.0の条件において、60min内で、製剤におけるA−ノル−5αアンドロスタン化合物の溶出度であり、好ましくはX7≧90%であること、
(h) X8≧85%で、ここで、X8=Y8/Y60で、Y8は前記経口製剤を温度25℃±2℃、相対湿度60%±10%の条件で365日間保存した後、pH5.0〜8.0の条件において、60min内で、製剤におけるA−ノル−5αアンドロスタン化合物の溶出度であり、好ましくはX8≧90%であること、
から選ばれる一つまたは複数の特徴を有する製剤を提供する。
もう一つの好適な例において、前記経口投与製剤を高温度60度、高湿度92.5%、光照射強度4500oxの条件で10日間置いた時点で、pH6.0のPBSの条件において、30min内で、前記製剤におけるA−ノル−5αアンドロスタン化合物の溶出度は≧85%で、好ましくは≧90%である。
もう一つの好適な例において、活性成分以外、ほかの成分は主に水溶性補助剤で、ここで、水不溶性補助剤の重量の合計は前記経口投与製剤の補助剤の重量の0〜20%、好ましくは0〜10%、最も好ましくは0〜5%を占める。
前記崩壊剤は、クロスポビドン(PVPP)、クロスカルメロースナトリウム(CC Na)、カルボキシメチルデンプン(CMS−Na)、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L−HPC)のうちの1種類または2種類以上で、かつ/または
前記潤滑剤は、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、水添植物油のうちの1種類または2種類以上で、かつ/または
前記結合剤は、デンプンペースト、ヒドロキシプロピルメチルセルコース(HPMC)、ポビドン(PVP)またはコポビドン(Kollidon)のうちの1種類または2種類以上で、かつ/または
前記流動促進剤は、アエロジルおよびタルク粉のうちの1種類または2種類以上である。
本発明の第二では、以下の重量部を有する成分を含む経口投与製剤を提供する。
もう一つの好適な例において、活性成分以外、製剤に主に水溶性補助剤が含まれる。
もう一つの好適な例において、水不溶性補助剤の重量の合計は前記経口投与製剤の補助剤の重量の0〜20%、好ましくは0〜10%、最も好ましくは0〜5%を占める。
前記崩壊剤は、クロスポビドン(PVPP)、クロスカルメロースナトリウム(CC Na)、カルボキシメチルデンプン(CMS−Na)、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L−HPC)のうちの1種類または2種類以上で、かつ/または
前記潤滑剤は、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコールのうちの1種類または2種類以上で、かつ/または
前記結合剤は、デンプンペースト、ヒドロキシプロピルメチルセルコース(HPMC)、ポリエチレングリコール、ポビドン(PVP)またはコポビドン(Kollidon)のうちの1種類または2種類以上で、かつ/または
前記流動促進剤は、アエロジル、タルク粉のうちの1種類または2種類以上である。
もう一つの好適な例において、前記錠剤の重量は110〜130mgまたは230〜250mgである。
もう一つの好適な例において、前記経口投与製剤の溶出性能は第一に記載のようである。
(1) 以下の材料を原料として提供する工程と、
(2) 上記材料を経口投与製剤とする工程と、
を含む方法を提供する。
もう一つの好適な例において、粉末直接打錠法で前記製剤を製造し、製造方法は、
a1)等量逐次増加法によって活性成分、充填剤、崩壊剤、結合剤を均一に混合する工程と、
b1)工程a1)で得られた混合物に潤滑剤および流動促進剤を入れ、均一に混合した後打錠して前記製剤を得る工程と、
を含む。
a2)等量逐次増加法によって活性成分、充填剤、崩壊剤を均一に混合する工程と、
b2)工程a2)で得られた混合物に結合剤を入れて混練物を製造する工程と、
c2)工程b2)で得られた混練物を造粒、整粒した後、必要によって崩壊剤、潤滑剤および流動促進剤を入れ、均一に混合した後打錠して前記製剤を得る工程と、
を含む。
a3)等量逐次増加法によって活性成分、充填剤、崩壊剤、結合剤、流動促進剤を均一に混合する工程と、
b3)工程a3)で得られた混合物を乾式法で造粒、整粒した後、潤滑剤および崩壊剤を入れ、均一に混合した後打錠して前記製剤を得る工程と、
を含む。
好ましくは、前記A−ノル−5αアンドロスタン化合物は、
2α,17α−ジエチニル−A−ノル−5αアンドロスタン−2β,17β−ジヒドロキシ化合物、
2α,17α−ジエチニル−A−ノル−5αアンドロスタン−2β,17β−ジヒドロキシジ酢酸エステル化合物、
2α,17α−ジエチニル−A−ノル−5αアンドロスタン−2β,17β−ジヒドロキシジプロピオン酸エステル化合物、
2α,17α−ジエチニル−A−ノル−5αアンドロスタン−2β,17β−ジヒドロキシ−2β−モノコハク酸エステル化合物、
2α,17α−ジエチニル−A−ノル−5αアンドロスタン−2β,17β−ジコハク酸エステル化合物、
2α,17α−ジエチニル−A−ノル−5αアンドロスタン−2β,17β−ジ酪酸エステル化合物、
2α,17α−ジヒドロキシプロパギル−A−ノル−5αアンドロスタン−2β,17β−ジヒドロキシ化合物、
2α,17α−ジシアノ−A−ノル−5αアンドロスタン−2β,17β−ジヒドロキシ化合物、
2α,17α−ジエチニル−A−ノル−5αアンドロスタン−2β,17β−ジヒドロキシビス(トリクロロ酢酸エステル)化合物、
2α,17α−ジエチニル−A−ノル−5αアンドロスタン−2β,17β−ジヒドロキシ−2β−プロピオン酸エステル−17βコハク酸エステル化合物、
2α,17α−ジプロパギル−A−ノル−5αアンドロスタン−2β,17β−ジヒドロキシ化合物、または
2α,17α−ジプロパギル−A−ノル−5αアンドロスタン−2β,17β−ジヒドロキシジプロピオン酸エステル化合物である。
もう一つの好適な例において、前記製剤は腫瘍または前立腺肥大の治療に使用され、投
与量は毎日2.5〜20mg/回で、当該投与量は毎日1〜4回服用する。
本発明の経口投与製剤は、活性成分は顕著な悪性腫瘍細胞成長を抑制する作用を有し、薬物毒性が低く、治療効果が良く、標的性を持つ新規な抗悪性腫瘍薬物で、かつこのような化合物は腫瘍細胞だけに特異的に作用し、正常細胞を影響しない。当該活性成分は、さらに、抗前立腺肥大作用を有する。本発明の経口投与製剤は、活性成分と各補助剤の間は優れた相溶性があり、かつ経口投与製剤の安定性が高く、投与が便利で、優れた溶出性能を有し、たとえば温度40℃±2℃、相対湿度75%±5%、または温度25℃±2℃、相対湿度60%±10%などの条件で30〜365日間保存した後、経口投与製剤の溶出度は置く前と比べてその比は≧85%で、ひいては≧90%または≧95%で、品質が安定で制御可能で、使用は安全で信頼性があり、巨大な社会・経済効果がある。
本発明において、用語「活性成分」とは、A−ノル−5αアンドロスタン化合物で、以下のような構造を有する。
好ましくは、A−ノル−5αアンドロスタン化合物は、
2α,17α−ジエチニル−A−ノル−5αアンドロスタン−2β,17β−ジヒドロキシ化合物(Ia)、
2α,17α−ジエチニル−A−ノル−5αアンドロスタン−2β,17β−ジヒドロキシジ酢酸エステル化合物(Ib)、
2α,17α−ジエチニル−A−ノル−5αアンドロスタン−2β,17β−ジヒドロキシジプロピオン酸エステル化合物(Ic)、
2α,17α−ジエチニル−A−ノル−5αアンドロスタン−2β,17β−ジヒドロキシ−2β−モノコハク酸エステル化合物(Id)、
2α,17α−ジエチニル−A−ノル−5αアンドロスタン−2β,17β−ジコハク酸エステル化合物(Ie)、
2α,17α−ジエチニル−A−ノル−5αアンドロスタン−2β,17β−ジ酪酸エステル化合物(If)、
2α,17α−ジヒドロキシプロパギル−A−ノル−5αアンドロスタン−2β,17β−ジヒドロキシ化合物(Ig)、
2α,17α−ジシアノ−A−ノル−5αアンドロスタン−2β,17β−ジヒドロキシ化合物(Ih)、
2α,17α−ジエチニル−A−ノル−5αアンドロスタン−2β,17β−ジヒドロキシビス(トリクロロ酢酸エステル)化合物(Ii)、
2α,17α−ジエチニル−A−ノル−5αアンドロスタン−2β,17β−ジヒドロキシ−2β−プロピオン酸エステル−17βコハク酸エステル化合物(Ij)、
2α,17α−ジプロパギル−A−ノル−5αアンドロスタン−2β,17β−ジヒドロキシ化合物(Ik)、または
2α,17α−ジプロパギル−A−ノル−5αアンドロスタン−2β,17β−ジヒドロキシジプロピオン酸エステル化合物(Il)である。
本発明は、活性成分がA−ノル−5αアンドロスタン化合物である経口投与製剤に関し、処方前研究によって薬物製剤の研究に根拠を提供する。
添加される充填剤は1種類または複数種類の錠剤の重量および体積を増やす成分でもよい。本発明において、前記充填剤は、乳糖、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、デンプンおよび無機塩のうちの1種類または2種類以上である。前記充填剤の使用量は、製剤の合計量の20〜95%、好ましくは60〜95%、より好ましくは70〜95%、最も好ましくは80〜95%を占める。乳糖を充填剤とする場合、乳糖の使用量は製剤の合計量の20〜95%を、ショ糖を充填剤とする場合、ショ糖の使用量は製剤の合計量の10〜30%を、ソルビトールを充填剤とする場合、ソルビトールの使用量は製剤の合計量の20〜95%を、マンニトールを充填剤とする場合、マンニトールの使用量は製剤の合計量の20〜95%を、無機塩を充填剤とする場合、無機塩の使用量は製剤の合計量の5〜20%を占める。もう一つの好適な例において、前記充填剤は乳糖、マンニトール、ソルビトールまたはこれらの混合物、好ましくは、前記充填剤は乳糖とマンニトールの混合物である。
Na)、カルボキシメチルデンプン(CMS−Na)、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L−HPC)のうちの1種類または2種類以上で、中でも、PVPPおよびCC Naが好ましく、最も好ましくはCC Naである。崩壊剤の使用量の範囲(合計量に対して)は0〜20%で、通常の使用量は1〜10%、最も好ましくは3〜5%である。
もう一つの好適な例において、前記無機塩は、硫酸カルシウム(2分子の結晶水を含む)、リン酸水素カルシウム、薬用炭酸カルシウムなどから選ばれる。
(1)腸管内で良い溶出および吸収を有する、A−ノル−5αアンドロスタン化合物を活性成分とする新規な経口投与剤形を提供し、A−ノル−5αアンドロスタン化合物の剤形の空白を満たす。
(3)本発明の経口投与製剤は、外観が良好で、投与が便利で、使用は安全で信頼性が良く、患者が受けやすく、高い社会と経済の価値を有する。
者に知られている意味と同様である。また、記載の内容と類似或いは同等の方法及び材料は、いずれも本発明の方法に用いることができる。ここで記載の好ましい実施方法及び材料は例示のためだけである。
溶出度
2010版の中国薬局方の付録XC「溶出度測定法」の第二法ペースト法に従って溶出度試験を行った。翼底部から溶出コップの内底部までの距離が25mm±2mmになるように、実験前に装置を調整し、回転数を50rpmとした。それぞれ脱気処理された溶出媒体、たとえばpH6.0のリン酸塩緩衝液900mLを量って取り、各溶出コップに置いた。溶出媒体の温度が37℃±0.5℃に安定したら、被験品を6錠取り、それぞれ6つの溶出コップに投入し、被験品の表面に気泡がないように、装置を起動し、時間をカウントし、所定のサンプリング時間(5、10、15、30、45、60min)の時点で、溶出液10mLを吸い取ってすぐミクロポアフィルターでろ過し、サンプリングからろ過までの時間を30秒とした。清澄ろ液を取ってHPLC測定を行い、各錠の溶出量を計算した。
<投与経路の確定.>
新薬として、A−ノル−5αアンドロスタン化合物の製剤の研究は、まず、投与経路を確定した。本実施例は、A−ノル−5αアンドロスタン化合物の溶解度、油水分配係数、細胞輸送、細胞摂取および胃腸吸収などの処方前の仕事を研究することによって、投与経路の確定に根拠を提供した。
異なるpHのリン酸塩緩衝液(PBS)(pHはそれぞれ1.0、5.0、5.5、5.8、6.0、6.8、7.4)を調製し、平衡法でA−ノル−5αアンドロスタン化合物(Ia)の異なるpHのPBSにおける平衡溶解度を測定した。方法:5 mLの各媒体を栓付き試験管に移し、それぞれ約30 mgのA−ノル−5αアンドロスタン化合物の原薬を入れ、37℃の恒温シェーカーに置き、100rpmで振とうした後、サンプリングし、サンプルのHPLC分析を行い、結果を表1に示す。
溶液のpHの上昇に伴って増大したことがわかる。薬物の溶出は溶解度とある程度関連するため、A−ノル−5αアンドロスタン化合物の酸性条件における溶解度が低いから、この時薬物の溶出は吸収の律速段階になる可能性がある。空腸および回腸のpH条件(空腸におけるpH値は6.5で、小腸近位端におけるpH値は7で、遠位端回腸におけるpH値は7.5である)において、A−ノル−5αアンドロスタン化合物の溶解度は高く、溶出はA−ノル−5αアンドロスタン化合物の吸収を影響する要素にならないかもしれない。
異なるpHのPBSを調製し、フラスコ振とう法でA−ノル−5αアンドロスタン化合物(Ia)の異なるpHの緩衝溶液、たとえばPBS(pHはそれぞれ2.0、4.5、5.0、6.0、6.8、7.4)における油水分配係数を測定した。水で飽和させたn−オクタノールを用いて濃度が約10 mg/mLのA−ノル−5αアンドロスタン化合物の保存液を調製し、それぞれのn−オクタノールで飽和させたPBSおよび水溶液5mlを栓付きガラス試験管に取り、それぞれ0.5mLのA−ノル−5αアンドロスタン化合物の保存液を入れ、完全に密封し、37℃恒温槽に置き、24h振とうした後サンプリングし、水相および油相のサンプルに対してそれぞれHPLC分析を行い、それぞれ薬物の水相および油相における濃度を計算し、LogP=−Log(C油/C水)で油水分配係数(LogP)を計算し、結果を表2に示す。
<細胞輸送>
輸送試験の要求に合うTranswellプレートを取り、Hank’s平衡塩溶液 (HBSS)で薬物含有培養液を調製し、異なる濃度のA−ノル−5αアンドロスタン化合物(Ia)のCaco−2細胞における双方向輸送を考察し、結果を表3に示す。
Caco−2細胞を6ウェルプレートに接種し、細胞が8×104個/mLの接種密度に増殖したら、薬物含有培地で細胞を培養し、細胞摂取の摂取時間、A−ノル−5αアンドロスタン化合物(Ia)濃度との関係を考察し、実験終了後、細胞をかき取り、冷凍・解凍を繰り返して細胞を分解させ、細胞サンプルをアセトニトリルで沈殿させた後、HPLC分析を行った。
<体内腸吸収>
それぞれフェノールレッドを含有するpH5.5とpH6.8のPBSで適切な濃度のA−ノル−5αアンドロスタン化合物(Ia)の腸循環液を調製した。実験前に12h以上断食させたラットを選択し、濃度が0.3g/mlのウレタン溶液(投与量4mL/Kg)を腹腔注射して麻酔し、固定し、腹部の真ん中を縦に約3cm切開し、それぞれ十二指腸(幽門の下流1cmの箇所から、pH5.5のA−ノル−5αアンドロスタン化合物の循環液)、空腸(幽門の下流20cmの箇所から、pH6.8のA−ノル−5αアンドロスタン化合物の循環液)、回腸(盲腸の上流30cmの箇所から、pH6.8のA−ノル−5αアンドロスタン化合物の循環液)に挿管し、結紮し、37℃に加熱しておいた生理食塩水で腸の内容物を洗浄し、さらに空気を導入して生理食塩水を除去し、ガーゼで傷口を覆い、赤外ランプで照射して温度を保ち(37℃)、還流装置を繋げ、恒温37℃の50mlの薬物含有循環液を3mL/minで5min平衡化した後、流速を1mL/minに調節して計時を開始し、それぞれ0、15、30、45、60、90、120minで1mLサンプリングし、同時に空白循環液1mLを追加し、サンプルを適切に処理した後HPLC分析を行った。フェノールレッドの濃度によって循環液の体積を校正し、さらにA−ノル−5αアンドロスタン化合物の濃度と循環液の体積から循環液における残留薬物量Xを計算し、lnXでtに対して線形回帰分析を行い、直線の傾きは薬物の吸収速度定数(Ka)で、2 h薬物の吸収量(Q)を吸収前の初期薬物量(X0)と比べて薬
物の累積吸収百分率(P)を求め、結果を表4および表5に示す。
本製品は動物の体内において吸収が良く、原型薬物であるA−ノル−5αアンドロスタン化合物(Ia)のAUC0−tで、Beagle犬に1.0 mg/kgの投与量で胃内投与した後の絶対生物的利用能は56.8%で、全体内の主要代謝物のAUC0−tで、絶対生物的利用能は93.0%であった。
以上の処方前研究から、A−ノル−5αアンドロスタン化合物は腸液において溶解・吸収が良く、経口投与経路によって投与することができ、癌の治療に長期間の薬物の服用が必要であるから、経口投与は便利で、患者の適応性を向上させるため、本発明は普通の経口投与錠剤、経口投与カプセルおよびほかの徐放性製剤などの経口投与剤形に設計してもよい。
[実施例2]
<錠剤およびその製造>
<錠剤およびその製造>
合量の残りのクロスポビドンを乾燥顆粒に入れ、均一に混合し、打錠して得られた。
<錠剤およびその製造>
<錠剤およびその製造>
0度で半分程度に加熱乾燥し、20メッシュ篩で整粒した後、加熱乾燥した。ステアリン酸マグネシウムおよびタルク粉を乾燥顆粒に入れ、均一に混合し、打錠して得られた。
<錠剤およびその製造>
[実施例7]
<錠剤およびその製造>
<錠剤およびその製造>
[実施例9]
<錠剤およびその製造>
<錠剤およびその製造>
検出したところ、0日のサンプルおよび各影響要素の実験条件で10日置いたサンプルは溶出条件において、30minの溶出度はいずれも95%以上であった。
<錠剤およびその製造>
[実施例12]
<加速および長期間の実験>
2010版の中国薬局方の付録XIXC「原薬と薬物製剤の安定性試験の指導原則」に従って、実施例2〜実施例11で製造されたサンプルに対して加速および長期間の実験を行った。
<微晶質セルロースを含有するA−ノル−5αアンドロスタン化合物の錠剤>
<微晶質セルロースを含有するA−ノル−5αアンドロスタン化合物の錠剤>
<微晶質セルロースを含有するA−ノル−5αアンドロスタン化合物の錠剤>
Claims (9)
- 経口投与製剤であって、活性成分としてA−ノル−5αアンドロスタン化合物を含有し、
(i) pH5.0〜8.0の条件において、30min内で、前記製剤におけるA−ノル−5αアンドロスタン化合物の溶出度はY30≧80%であること、
(ii) pH5.0〜8.0の条件において、60min内で、前記製剤におけるA−ノル−5αアンドロスタン化合物の溶出度はY60≧80%であること、
から選ばれる一つまたは複数の特徴を有し、
かつ前記経口製剤は、さらに、
(a) X1≧85%で、ここで、X1=Y1/Y30で、Y1は、前記経口製剤を温度40℃±2℃、相対湿度75%±5%の条件で30日間保存した後、pH5.0〜8.0の条件において、30min内で、製剤におけるA−ノル−5αアンドロスタン化合物の溶出度であること、
(b) X2≧85%で、ここで、X2=Y2/Y30で、Y2は、前記経口製剤を温度40℃±2℃、相対湿度75%±5%の条件で60日間保存した後、pH5.0〜8.0の条件において、30min内で、製剤におけるA−ノル−5αアンドロスタン化合物の溶出度であること、
(c) X3≧85%で、ここで、X3=Y3/Y30で、Y3は、前記経口製剤を温度40℃±2℃、相対湿度75%±5%の条件で180日間保存した後、pH5.0〜8.0の条件において、30min内で、製剤におけるA−ノル−5αアンドロスタン化合物の溶出度であること、
(d) X4≧85%で、ここで、X4=Y4/Y30で、Y4は、前記経口製剤を温度25℃±2℃、相対湿度60%±10%の条件で365日間保存した後、pH5.0〜8.0の条件において、30min内で、製剤におけるA−ノル−5αアンドロスタン化合物の溶出度であること、
(e) X5≧85%で、ここで、X5=Y5/Y60で、Y5は、前記経口製剤を温度40℃±2℃、相対湿度75%±5%の条件で30日間保存した後、pH5.0〜8.0の条件において、60min内で、製剤におけるA−ノル−5αアンドロスタン化合物の溶出度であること、
(f) X6≧85%で、ここで、X6=Y6/Y60で、Y6は、前記経口製剤を温度40℃±2℃、相対湿度75%±5%の条件で60日間保存した後、pH5.0〜8.0の条件において、60min内で、製剤におけるA−ノル−5αアンドロスタン化合物の溶出度であること、
(g) X7≧85%で、ここで、X7=Y7/Y60で、Y7は、前記経口製剤を温度40℃±2℃、相対湿度75%±5%の条件で180日間保存した後、pH5.0〜8.0の条件において、60min内で、製剤におけるA−ノル−5αアンドロスタン化合物の溶出度であること、
(h) X8≧85%で、ここで、X8=Y8/Y60で、Y8は、前記経口製剤を温度25℃±2℃、相対湿度60%±10%の条件で365日間保存した後、pH5.0〜8.0の条件において、60min内で、製剤におけるA−ノル−5αアンドロスタン化合物の溶出度であること、
から選ばれる一つまたは複数の特徴を有し、
前記経口製剤の中の微晶質セルロースの含有量は、10質量%以下であり、
前記製剤は、以下の重量部を有する成分を含み、
前記A−ノル−5αアンドロスタン化合物の構造は、式Iで表され、
CrH2rCOOCmH2m+1、または−COCpH2pCOO-Wから選ばれ、ここで、n、p、r、mはそれぞれ独立に0〜18の整数であり、WはH+、Na+、K+、NH4 +、1/2Ca2+、1/2Mg2+、1/2(AlOH)2+、または1/2Zn2+である。
前記置換とは、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、アミン基、カルボキシ基の1〜3個を有することである)
前記経口投与製剤は錠剤である、
ことを特徴とする経口投与製剤。 - 前記充填剤は、乳糖、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、デンプンおよび無機塩のうちの1種類または2種類以上で、かつ/または
前記崩壊剤は、クロスポビドン(PVPP)、クロスカルメロースナトリウム(CC Na)、カルボキシメチルナトリウムデンプン(CMS−Na)、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L−HPC)のうちの1種類または2種類以上で、かつ/または
前記潤滑剤は、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、水添植物油のうちの1種類または2種類以上で、かつ/または
前記結合剤は、デンプンペースト、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ポビドン(PVP)またはコポビドン(Kollidon<商標>)のうちの1種類または2種類以上で、かつ/または
前記流動促進剤は、アエロジル<商標>およびタルク粉のうちの1種類または2種類以上である、
ことを特徴とする請求項1に記載の製剤。 - 前記充填剤は、乳糖、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、デンプン、および無機塩のうちの1種類または2種類以上で、かつ/または
前記崩壊剤は、クロスポビドン(PVPP)、クロスカルメロースナトリウム(CC Na)、カルボキシメチルナトリウムデンプン(CMS−Na)、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L−HPC)のうちの1種類または2種類以上で、かつ/または
前記潤滑剤は、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコールのうちの1種類または2種類以上で、かつ/または
前記結合剤は、デンプンペースト、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ポビドン(PVP)またはコポビドン(Kollidon<商標>)のうちの1種類または2種類以上で、かつ/または
前記流動促進剤は、アエロジル<商標>、タルク粉のうちの1種類または2種類以上である、
ことを特徴とする請求項1に記載の製剤。 - 請求項1に記載の経口投与製剤を製造する方法であって、
(1) 以下の材料を原料として提供する工程と、
(2) 上記材料を経口投与製剤とする工程と、
を含むことを特徴とする、経口投与製剤の製造方法。 - (i)抗腫瘍薬の製造、または
(ii)前立腺肥大を治療する薬物の製造、
に使用されることを特徴とする請求項1に記載の経口投与製剤の使用。 - 前記A−ノル−5αアンドロスタン化合物は、
2α,17α−ジエチニル−A−ノル−5αアンドロスタン−2β,17β−ジヒドロキシ、
2α,17α−ジエチニル−A−ノル−5αアンドロスタン−2β,17β−ジヒドロキシジ酢酸エステル、
2α,17α−ジエチニル−A−ノル−5αアンドロスタン−2β,17β−ジヒドロキシジプロピオン酸エステル、
2α,17α−ジエチニル−A−ノル−5αアンドロスタン−17β−ヒドロキシ−2β−ヒドロキシモノコハク酸エステル、
2α,17α−ジエチニル−A−ノル−5αアンドロスタン−2β,17β−ジコハク酸エステル、
2α,17α−ジエチニル−A−ノル−5αアンドロスタン−2β,17β−ジ酪酸エステル、
2α,17α−ジエチニル−A−ノル−5αアンドロスタン−2β,17β−ジヒドロキシビス(トリクロロ酢酸エステル)、または
2α,17α−ジエチニル−A−ノル−5αアンドロスタン−2β−ヒドロキシプロピオン酸エステル−17β−ヒドロキシコハク酸エステル
である、
ことを特徴とする請求項1に記載の経口投与製剤。 - 経口投与製剤であって、活性成分としてA−ノル−5αアンドロスタン化合物を含有し、
(i) pH5.0〜8.0の条件において、30min内で、前記製剤におけるA−ノル−5αアンドロスタン化合物の溶出度はY30≧80%であること、
(ii) pH5.0〜8.0の条件において、60min内で、前記製剤におけるA−ノル−5αアンドロスタン化合物の溶出度はY60≧80%であること、
から選ばれる一つまたは複数の特徴を有し、
かつ前記経口製剤は、さらに、
(a) X1≧85%で、ここで、X1=Y1/Y30で、Y1は、前記経口製剤を温度40℃±2℃、相対湿度75%±5%の条件で30日間保存した後、pH5.0〜8.0の条件において、30min内で、製剤におけるA−ノル−5αアンドロスタン化合物の溶出度であること、
(b) X2≧85%で、ここで、X2=Y2/Y30で、Y2は、前記経口製剤を温度40℃±2℃、相対湿度75%±5%の条件で60日間保存した後、pH5.0〜8.0の条件において、30min内で、製剤におけるA−ノル−5αアンドロスタン化合物の溶出度であること、
(c) X3≧85%で、ここで、X3=Y3/Y30で、Y3は、前記経口製剤を温度40℃±2℃、相対湿度75%±5%の条件で180日間保存した後、pH5.0〜8.0の条件において、30min内で、製剤におけるA−ノル−5αアンドロスタン化合物の溶出度であること、
(d) X4≧85%で、ここで、X4=Y4/Y30で、Y4は、前記経口製剤を温度25℃±2℃、相対湿度60%±10%の条件で365日間保存した後、pH5.0〜8.0の条件において、30min内で、製剤におけるA−ノル−5αアンドロスタン化合物の溶出度であること、
(e) X5≧85%で、ここで、X5=Y5/Y60で、Y5は、前記経口製剤を温度40℃±2℃、相対湿度75%±5%の条件で30日間保存した後、pH5.0〜8.0の条件において、60min内で、製剤におけるA−ノル−5αアンドロスタン化合物の溶出度であること、
(f) X6≧85%で、ここで、X6=Y6/Y60で、Y6は、前記経口製剤を温度40℃±2℃、相対湿度75%±5%の条件で60日間保存した後、pH5.0〜8.0の条件において、60min内で、製剤におけるA−ノル−5αアンドロスタン化合物の溶出度であること、
(g) X7≧85%で、ここで、X7=Y7/Y60で、Y7は、前記経口製剤を温度40℃±2℃、相対湿度75%±5%の条件で180日間保存した後、pH5.0〜8.0の条件において、60min内で、製剤におけるA−ノル−5αアンドロスタン化合物の溶出度であること、
(h) X8≧85%で、ここで、X8=Y8/Y60で、Y8は、前記経口製剤を温度25℃±2℃、相対湿度60%±10%の条件で365日間保存した後、pH5.0〜8.0の条件において、60min内で、製剤におけるA−ノル−5αアンドロスタン化合物の溶出度であること、
から選ばれる一つまたは複数の特徴を有し、
前記経口製剤の中の微晶質セルロースの含有量は、10質量%以下であり、
前記製剤は、以下の重量部を有する成分を含み、
前記A−ノル−5αアンドロスタン化合物は、
2α,17α−ジシアノ−A−ノル−5αアンドロスタン−2β,17β−ジヒドロキシ、又は
2α,17α−ジヒドロキシプロピニル−A−ノル−5αアンドロスタン−2β,17β−ジヒドロキシであり、
前記経口投与製剤は錠剤である、
ことを特徴とする経口投与製剤。 - 前記充填剤は、乳糖、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、デンプンおよび無機塩のうちの1種類または2種類以上で、かつ/または
前記崩壊剤は、クロスポビドン(PVPP)、クロスカルメロースナトリウム(CC Na)、カルボキシメチルナトリウムデンプン(CMS−Na)、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L−HPC)のうちの1種類または2種類以上で、かつ/または
前記潤滑剤は、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、水添植物油のうちの1種類または2種類以上で、かつ/または
前記結合剤は、デンプンペースト、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ポビドン(PVP)またはコポビドン(Kollidon<商標>)のうちの1種類または2種類以上で、かつ/または
前記流動促進剤は、アエロジル<商標>およびタルク粉のうちの1種類または2種類以上である、
ことを特徴とする請求項7に記載の経口投与製剤。 - (i)抗腫瘍薬の製造、または
(ii)前立腺肥大を治療する薬物の製造、
に使用されることを特徴とする請求項7に記載の経口投与製剤。
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