JPS6055517B2 - ペニシリンエステルの製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、或る経口的に吸収しうるペニシリンエステル
の製法に関する。

さらに詳しくは、本発明は相転移触媒の存在下原（Ｐａ
ｒｅｎｔ）ペニシリンのエステル化による、或る経口的
に吸収しうるペニシリンエステルの製造ｊに関する。

触媒として第４級アンモニウム塩または第３級アミンの
存在下単純な有機酸塩とアルキルハライドとを反応させ
て相当する酸アルキルエステルを得ることは、例えばヘ
ニス（Ｈｅｎｎｉｓ）ら「アイ・アンド・イー・シー・
プロダクト●リサーチ●アンド●デベロツプメント（Ｉ
ａｒ）ＤＥｌＣｌＰｒＯｄｕｃｔＲｅｓｅａｒｃｈａＩ
ｌｄＤｅｖｅｌＯｐｍｅｎｔ）」ヱ（２）９６−１０１
（１９６８）より知られている。

この論文において、例えば、触媒として相違する第３″
級アミンの存在下有機溶媒中で酢酸ナトリウムと塩化ベ
ンジルとを反応させ。そして酢酸ベンジルが満足した収
量で数種のケースで得られた。また、触媒として、トリ
エチルアミンおよびヨウ化アルキルの存在下または対応
する予め形成された第４級塩の存在下有機溶媒中で安息
香酸ナトリウムと塩化ｎ−ブチルとを反応させ、そして
安息香酸ｎ−ブチルが満足しうる収量で数種のケースで
得られた。６−〔Ｄ−α−アミノフェニルアセトアミド
〕ペニシラン酸のフタリジルエステル（以下、アンピシ
リン フタリジルエステルと呼ぶ）は、下記の式（４）
で示されるが、英国特許１３６４６７鰐に示されている
。

このペニシリンエステルは、経口投与されたとき、原ペ
ニシリンすなわち６−〔Ｄ−α−アミノフェニルアセト
アミド〕ペニシリラン酸（以下、アンピシリンと呼ぶ）
の高い血清濃度を生じさせる。前記特許に開示されたこ
の化合物の製法の一つは、式（Ｂ）（ただし式中、Ｘは
アミノ基、保護されたアミノ基またはアミノ基へ転化し
うる基である）で示される化合物またはその反応性エス
テル化誘導体と、式（Ｃ）で示される化合物またはその
反応性エステル化誘導体とを反応させ、そしてもしＸが
アミノ基でないならば、次に中性または酸性の条件下で
それをアミノ基へ転化させることにより成る。

アンピシリンのフタリジルエステルおよび或る他のペニ
シリンエステルは、相転移触媒（Ｐｈａｓｅｔｒａｎｓ
ｆｅｒｃａｔａｌｙｓｔ）を用いて２相系中で原ペニシ
リンをエステル化することにより製造されることが見い
出された。

この反応は、エステル生成物を良好な収量で生じさせる
。また、エステル化が大規模で実施されるとき、この反
応技術の使用は、それと結合した機械的問題を減少させ
た点で、従来のエステル化技術よりも有利である。ペニ
シリンエステルの製造に相転移触媒を用いることは、文
献に報告されていなかつたと考えられる。

従つて、本発明は式（１） ＊ 〔ただし式中、Ｒ１は式Ｒ３−ＣＨ（Ｒ４）−ＣＯ−Ｎ
Ｈ−（ただし式中、Ｒ３はフェニル基、ｐ−ヒドロキシ
フェニル基、シクロヘキサジエニル基または２−あるい
は３−チエニル基であり、そしてＲ４はアミノ基または
保護されたアミノ基である）で示される基でありそして
Ｒ２は式（■）または（■Ａ）ただし式中、Ｒ７および
Ｒ８は同一または異なりそして水素原子、メチル基また
はメトキシ基であり、Ｒ９はアセトキシ基、ピバロイル
オキシ基またはエトキシカルボニルオキシ基であり、そ
してＲは水素原子またはメチル基である）で示される基
である〕で示される化合物を製造する方法において、式
（■）（ただし式中、Ｒ１は式（１）について規定した
通りであり、Ａは塩形成イオンである）で示される化合
物の水溶液と、式Ｒ２ＯＨ（ただし式中、Ｒ２は式（１
）について規定した通りである）で示される化合物また
はその反応性エステル化誘導体の水不混和性有機溶媒中
の溶液とを、相転移触媒の存在下反応させることより成
る。

前述の方法において、Ｒ１が保護されたアミノ基Ｒ４を
含むとき、方法は通常、アミノ基を脱保護する任意の工
程を伴ない、相当するα−アミノペニシリン エステル
を得る。

この脱保護工程が酸加水分解により行なわれるとき、所
望のα−アミノペニシリンエステルの酸付加塩が形成さ
れることは理解されよう。Ｒ１において＊印をつけられ
た炭素原子は、Ｄ配置にある。

本明細書において用いられる「相転移触媒」とは、本発
明の方法て用いられる水不混和性溶媒中で式（■）で示
される化合物の溶解度を増大させる化合物を意味する。

Ｒ１は保護されたアミノ基Ｒ４を含んでもよい。適当な
保護されたアミノ基Ｒ，の例は、ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ（Ｒ，＝ＮＨＣＯ２ＣＨ２Ｐｈ）基または置
換されたベンジルオキシカルボニルアミノ基を含み、そ
れは接触水素化によりアミノ基に転化されるものであり
、さらに温和な加水分解でアミノ基を再生する種々の基
を含む。温和な酸の加水分解により次にＮＨ２に転化さ
れうる保護されたアミノ基の例は、式（■）（ただし式
中、Ｒａはアルキル基、アラルキル基またはアリール基
であり、Ｒｂはアルキル基、アラルキル基、アリール基
、アルコキシ基、アラルコキシ基またはアミノ基であり
、Ｒｃは水素原子またはアルキル基、アラルキル基また
はアリール基であり、またはＲａあるいはＲｂの何れか
とともにＲｃはカルボサイクリツク環である）で示され
るエナミン基またはその互変異性基を含む。

好ましくは、Ｒ４は（１−メトキシカルボニルプロペン
ー２−イル）アミノ基、すなわちＲａがメチル基であり
、ＲＣが水素原子でありそしてＲｂがメトキシ基である
式（■）で示される基である。エステル化反応の後にＮ
Ｈ２に転化しうるＲ，基の他の例は、アジド基である。

この例では、ＮＨ２への最終の転化は、接触水素化また
は電解還元の何れかにより実施される。本方法で用いら
れる保護されたアミノ基Ｒ，の実際の選択は、もち論、
形成されるペニシリンエステルの性質により影響される
。

例えば、エステール基Ｒ２が式（■）で示されるフタリ
ジル型の基であるとき、保護されたアミノ基は、それを
アミノ基へ転化するアルカリ性加水分解を必要とするも
のであつてはならない。それは、このエステル基の加水
分解はこのような条件下で生ずるからで−ある。フタリ
ジル エステル基については、もし水素化が保護された
アミノ基をアミノ基へ転化するのに必要ならば、例えば
ベンジルオキシカルボニルアミノ保護アミノ基の場合、
この水素化中にエステル基の実質的な分解を避けるよう
に注意しなければならない。フタリジル型のエステル基
について、特別に好適な保護されたアミノ基Ｒ，は（１
−メトキシカルボニルプロペンー２−イル）アミノ基で
あることが分つた。Ｒ２が前述のように式（■）で示さ
れた基のとき、それは最も好適にはフタリジル基または
５・６−ジメトキシフタリジル基である。

前述の式Ｒ９−ＣＨ（Ｒ）−の好適なＲ２基の例は、下
記の基ｊを含む。アセトキシメチル基、α−アセトキシ
エチル基、ピバロイルオキシメチル基、α−ピバロイル
オキシエチル基、エトキシカルボニルオキシメチル基お
よびα一エトキシカルボニルオキシエチル基。本発明の
方法において原料として用いられる式（■）で示される
化合物において、Ａは塩形成イオンである。

最も好適なイオンＡは、アルカリおよびアルカリ土類の
金属イオン例えばナトリウムおよびカリウムのイオン、
そして一般に好ましい・イオンＡはナトリウムイオンで
ある。式（■）で示される化合物と、式８２０Ｈの化合
物またはその反応性エステル化誘導体とを反応させる。

本明細書で用いられる「反応性エステル化誘導体」とは
、式（■）で示される化合物と反応するときエステル結
合の形成とともに縮合反応に参加する誘導体を意味する
。このようなＲ２ＯＨ誘導体の例は、基Ｒ２Ｘ（ただし
、ｘは求核性基により容易に置換されうる基である）例
えばアルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニル
オキシ基またはハロゲン原子を含む。しばしば、Ｘは単
にハロゲン原子例えばしゆう素またはよう素である。本
発明の方法において特に有用であることが分つた相転移
触媒の例は、第４級アンモニウム塩、第３級アミンおよ
びクラウン（ＣｒＯｗｒｌ）エーテルである。

しかし、明かなように、或る低分子量第４級アンモニウ
ム塩および第３級アミンは、触媒としては用いられない
。相転移触媒が第４級アンモニウム塩のとき、好適な触
媒は、式（■）（ただし式中、Ｙ−は陰イオンであり、
Ｒｌ。

およびＲｌｌはＣ１−１８有機基であり、Ｒｌ２はＣ１
−１０アルキル基であり、Ｒｌ３はＣ１−５アルキル基
であり、Ｒｌｌ、Ｒｌ．およびＲ，３およびそれらが結
合した窒素原子はピリジンを形成し、Ｒｌ。、Ｒｌｌ、
Ｒｌ２、Ｒｌ３Ｎ＋は少くとも９個の炭素原子を含む）
で示されるものを包含する。Ｃ１−１８有機基であるＲ
ｌＯおよびＲｌｌの基の好適な例は、Ｃ１−１８直鎖ア
ルキル基であり、そしてさらに一般には、１個以上のヘ
テロ原子を含みそして飽和炭素原子を通して窒素原子に
結合したＣ１−１８炭化水素基である。

しばしば、Ｒｌ。は前述の如くＣ１−１８有機基であり
、そしてＲｌｌはＣ１〜１０直鎖アルキル基である。第
４級アンモニウム塩は、有機ハライドとともに第３級ア
ミンを加熱することにより通常作られるので、陰イオン
Ｙは通常ハライド例えば塩化物またはしゆう化物、好ま
しくはしゆう化物である。

しかし、他の通常用いられている陰イオン例えば無機酸
から形成されたものは、それらが選ばれた反応条件下で
不活性であるならば、もし所望ならば用いられる。式（
Ｖ）で示される好適な化合物は、陽イオンから誘導され
たもの、テトラブチルアンモニウム、テトラプロピルア
ンモニウム、トリブチルアンモニウムおよびトリオクチ
ルメチルアンモニウムである。

特に好適な第４級アンモニウム塩触媒はテトラブチルア
ンモニウムブロマイドであることが分つた。

セチルピリジニウムプロマイドはまた本発明の方法にお
いて有利に用いられる。相転移触媒はまた、第３級アミ
ンであり、その場合好適な触媒は式只，，Ｒｌ，Ｒｌ６
Ｎ（ただし、Ｒ基はそれぞれＣ１−１２アルキル基であ
る）で示されるアミンを含み、そのアミンは少くとも７
個の炭素原子を含まねばならない。

好ましくは、少くともＲｌ，およびＲｌ，は、Ｃ，−１
０直鎖アルキル基である。特に有用な第３級アミン相転
移触媒は、ジオクチルメチルアミンである。クラウンエ
ーテルは、また有用な相転移触媒であることが分つた。
好適なりラウンエーテルの例は、ジペンゾー１８−クラ
ウンー６、およびジシクロヘキシルー１８−クラウンー
６である。式（■）で示される化合物は水溶液に容易に
溶け、そして事実しばしばこの形に作られる。

化合物Ｒ２ＯＨまたはその反応性エステル化誘導体は、
容易に水不混和性溶媒中に溶ける。相転移触媒の使用の
一つの利点は、２種の反応剤がともにこれらの異なつた
溶媒系中で反応することである。触媒は作用して、水不
混和性溶媒中の式（■）で示される化合物の溶解度を増
大させ、そしてその化合物はＲ２ＯＨ化合物と反応して
（アミノ保護された）エステルを形成する。このエステ
ルはそれ自体水不混和性溶媒に容易に溶けて、方法の終
了時にそれは水性相から容易に分離される。方法におい
て、水性溶媒中の式（■）で示される化合物の濃度は、
好適には５〜２５％ＷＩＶの範囲であり、特に好適には
２０〜２５％である。

本発明の方法の利点の一つは、このように比較的稀釈さ
れた水の濃度が用いられることである。好適な水不混合
性有機溶媒は、エステル化剤Ｒ２ＯＨおよび式（１）で
示される反応生成物の両者がかなり溶けるものを含み、
そして従つて塩素化された炭化水素溶媒例えばメチレン
ジクロライドおよびクロロホルム、普通のエステル溶媒
例えば酢酸エチルおよび酢酸イソプロピル、およびメチ
ルイソブチルケトンを含む。

有機溶媒中のエステル化剤の濃度は、好適には５−２５
％ＷＩＶｌ゛特に好ましくは約１０％である。

一般に、濃度は余り高くてはいけない。それは、得られ
る溶液が余りにも粘稠になり容易に攪拌できないからで
ある。反応媒体中の相転移触媒の濃度は、しばしば式・
（■）で示される化合物に対して０．０５〜０．５のモ
ル比の範囲、好ましくは０．１〜０．２のモル比の範囲
である。

一般に、もし触媒の濃度が限定された０．５モルの比よ
り実質的に高いならば、若干の触媒は生成物に混入され
勝ちである。同様に、もし触媒濃度が限定された０．０
５モルの比よりも実質的に低ければ、反応速度はしばし
ばペニシリン合成に好適な温度は許容され得ない程遅く
なる。方法は、１０〜３５℃の範囲の温度で通常実施さ
れる。

このような範囲はかなりの反応速度をもたらＢすが、一
方ペニシリンの分解に依存する温度を制限する。このよ
うな条件下、反応時間は通常２〜１ｍ間である。好まし
くは、温度は２０〜２５℃である。この温度で、反応時
間はしばしば約５〜６時間である。相転移反応が完了し
た後、（アミノ保護された）エステルを含む有機相は通
常水性相から分離され、そしてもし存在するならば保護
されたアミノ基は通常知られているやり方で脱保護され
る。

もしこの脱保護が酸加水分解により実施されるならば、
得られるアミノ基は酸付加塩として存在し、ぞしてペニ
シリンエステル生成物はそれ自体で単離されることは、
もち論理解されよう。最も好適な酸付加塩は塩酸塩であ
るが、他の有機および無機の酸との塩が通常のやり方で
形成される。所望のペニシリンエステル、またはその酸
付加塩は、適当なときに、通常のやり方で有機相から単
離される。アンピシリンのフタリジルエステルは、本発
明の方法により製造される。

特に好ましいエステルの一つである。従つて、一つの好
ましい態様において、本発明は、「Ｄ−Ｎ−（１−メト
キシカルボニルプロペンー２−イル）一α−アミノフェ
ニルアセトアミド〕ペニシラン酸の塩の水溶液と、水不
混和性有；機溶媒中のブロモフタリドの溶液とを、相転
移触媒の存在下反応させることより成る、〔Ｄ−Ｎ−（
１−メトキシカルボニルプロペンー２−イイル）一α−
アミノフェニルアセトアミド〕ペニシラン酸のフタリジ
ルエステルの製法をもたらす。？アンピシリンのフタリ
ジルエステルは、例えばアミノ保護基を除く温和な酸加
水分解の後に酸付加塩として、通常のやり方で前述の方
法の有機相に形成されたＮ一保護されたエステルから単
離される。
こ本発明に用いられるペニシラン酸の塩は、好適
にはナトリウム塩でする。式（■）て示される化合物、
Ｒ２ＯＨ化合物およびその反応性エステル化誘導体は、
当業者にとり公知であり、任意の公知の方法により作ら
れう３る。

第４級アンモニウム塩および第３級アミンの相転移触媒
は、簡単に、第４級アンモニウム塩および第３級アミン
の合成に用いられる普通知られている技法により作られ
る。

４クラウムエーテル相転移触媒は
、例えばシー・ジエー●ペダーセン（Ｃ．Ｊ．Ｐｅｄｅ
ｒｓｅｎ）、Ｊ．ＡｍｌＣｈｅｍ，．ＳＯｃ，．襲、７
０１７（１９６７）に記載されたように、作られる。本
明細書中に述べられた２種の特定のクラウンエーテルは
、アルドリツチ●ケミカル●カンノず二ー●インコーポ
゛レテツド（Ａ］ＤｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌＣＯ．■
Ｎｃ．）から市販されている。他の態様において、本発
明は、本発明の方法により作られるならば、規定された
式（１）で示される化合物をもたらす。

このやり方で作られた式（１）で示ｆれる化合物中のＲ
１が、限定されたようにＲ３ＣＨ（Ｒ，）ＣＯＮＨ−（
ただし、Ｒ４は保護されたアミノ基である）であるとき
、式（１）で示される化合物は通常次に、Ｒ４がアミノ
基である式（１）で示されれる対応する化合物に転化さ
れる。

それ故、本発明は、このやり方で作られるならばいつで
も、式（１）で示されるこのような「Ｒ４アミノ」化合
物をもたらす。下記の実施例は、本発明を説明する。

実施例１ （１）ナトリウムー〔Ｄ−Ｎ−（１−メトキシカルボニ
ルプロペンー２−イル）−α−アミノフェニルアセトア
ミド〕ペニシラネートの製造５℃に冷した水（６０ｍ１
）中の６−アミノペニシラン酸（２１．６９、０．１μ
）のスラリイを、１０％水酸化ナトリウム溶液により処
理して、ＰＨ７．８て透明な溶液を得た。

アセトン（８５ｍ１）を加え、溶液を−１８℃に冷却し
た。同時に、−３５℃で、アセトン（１７０ｍ１）中の
エチルクロロホルメート（１０．０ｍ１）およびジアミ
ノプロパノール（イ）．２ｍ１）の混合物へ、ナトリウ
ムＤ−Ｎ−（１−メトキシカルボニループロペンー２−
イル）−α−アミノフェニルアセテート（２７．１ｙ）
を加えることにより、混合無水物を作つた。

約１紛後、これを６−アミノペニシラン酸溶液へ加えた
。約１紛後、ナトリウムー〔Ｄ−Ｎ−（１−メトキシカ
ルボニルプロペンー２−イル）−α−アミノフェニルア
セトアミド〕ペニシラナートを含有する溶液を減圧下部
分的に濃縮して、大部分のアセトンを除去した。（１１
）（１）の生成物のエステル化 ナトリウムー〔Ｄ−Ｎ−（１−メトキシカルボニルプロ
ペンー２−イル）−α−アミノフェニルアセトアミド〕
ベニシラネートの溶液に、メチレンジクロライド（２０
０ｍ１）、重炭酸ナトリウム（２０ｙ）、塩化ナトリウ
ム（３０ｙ）、テトラブチルアンモニウムブロマイド（
６ｙ）、およびメチレンジクロライド（１００ｍ１）中
のブロモフタリド（３４ｆＩ）を加えた。

反応混合物を約５時間２０〜２５℃で攪拌し、水．（１
００ｍｔ）を加え、下方のメチレンジクロライド相を単
離した。

これを２％水性重炭酸ナトリウムで洗い、そしてＮ一保
護されたアンピシリンフタリジルエステルを含んだ。（
Ｉｉｉ） （Ｉｉ）の生成物の加水分解Ｎ一保護された
アンピシリンフタリジルエステルを含むＭＤＣ溶液に、
約１０℃で、水（４００ｍ１）ヘプタン（３００ｍ１）
および１８％塩酸（３０ｍ１）を加えた。

１．５時間後、下方の水性相を単離し、メチレンジクロ
ライドおよびヘプタンの１対１混合物（４００ｍ１）で
洗つた。

（Ｉｖ）アンピシリンのフタリジルエステルの抽出（塩
酸塩として）水溶液に、攪拌しつつ、メチレンジクロラ
イド（４００ｗＬＬ）および塩化ナトリウム（４０ｙ）
を加えた。

メチレンジクロライド溶液を単離し、稀釈塩化ナトリウ
ム溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。生成物で
あるアンピシリンフタリジルエステル塩酸塩をヘプタン
（４００ｍ１）の添加により沈でんさせ、ろ過し、ヘプ
タンにより洗い、５（代）で乾燥した。

収量：４０．２ｆ 分析（ＨＰＬＣ）：９４．９％ ６−Ｎ植からの収率：７４％ 実施例２ 実施例１のやり方の数種の変法を実施し、そして或る場
合には生成物を単離せず、収率をメチレンジクロライド
溶液の旋光度の測定により求めた。

他の第４級塩を調べた。実施例３ 第４級アンモニウム塩の代りに下記の第３級アミンまた
はその塩酸塩を用いた以外は、実施例１のやり方を繰返
した。

６−Ｍ仏の溶解のために、トリエチルアミンをまた水酸
化ナトリウムの代りに用いた。

下記の結果が得られた。実施例１におけるように、約０
．０２モル（すなわち、０．２モル当量）の触媒を用い
た。実施例４ テトラブチルアンモニウムブロマイドの代りにジシクロ
ヘキシル１８−クラウンー６（６ｆ１約０．０２モル）
を用いる以外は、実施例１のやり方を繰返した。

アンピシリン フタリジルエステル塩酸塩の収率は、６
０％であつた。実施例５ 下記の第４級アンモニウム塩によりテトラブチルアンモ
ニウムブロマイドを置換する以外は、実施例１のやり方
を繰返し、そしてアンピシリンフタリジル エステル塩
酸塩の収率は下記の通りであつた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、Ｒ
   ＿１は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿３はフェニル基、ｐ−ヒドロキシフェニル
   基、シクロヘキサジエニル基または２−もしくは３−チ
   エニル基であり、そしてＲ＿４はアミノ基または保護さ
   れたアミノ基である）で示される基であり、そしてＲ＿
   ２は式（II）または（IIＡ）▲数式、化学式、表等があ
   ります▼▲数式、化学式、表等があります▼（II）（I
   IＡ） （式中、Ｒ＾７およびＲ＾８は同一または異なり、水素
   原子、メチル基またはメトキシ基であり、Ｒ＿９はアセ
   トキシ基、ピバロイルオキシ基またはエトキシカルボニ
   ルオキシ基であり、そしてＲは水素原子またはメチル基
   である）で示される基である〕で示される化合物を製造
   する方法において、式（III）▲数式、化学式、表等が
   あります▼（III）（式中、Ａは塩形成イオンである）
   で示される化合物の水溶液と、化合物Ｒ＿２ＯＨまたは
   その反応性エステル化誘導体の水不混和性有機溶媒中の
   溶液とを、相転移触媒の存在下で反応させることを特徴
   とする方法。 ２ Ｒ＿３がフェニル基である特許請求の範囲第１項記
   載の方法。 ３ Ｒ＿２が、Ｒ＿７およびＲ＿８がともに水素原子で
   ある式（II）で示される基である特許請求の範囲第１項
   または第２項記載の方法。 ４ 相転移触媒が第４級アンモニウム塩、第３級アミン
   またはクラウンエーテルである特許請求の範囲第１〜３
   項のいずれか一つの項記載の方法。 ５ 相転移触媒が式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）（式中、Ｙ＾
   −は陰イオンであり、Ｒ＿１＿０およびＲ＿１＿１はＣ
   ＿１〜Ｃ＿１＿８有機基であり、Ｒ＿１＿２はＣ＿１〜
   Ｃ＿１＿０アルキル基であり、Ｒ＿１＿３はＣ＿１〜Ｃ
   ＿６アルキル基であり、またはＲ＿１＿１、Ｒ＿１＿２
   およびＲ＿１＿３およびそれらが結合している窒素原子
   はピリジン環を形成してもよく、そしてＲ＿１＿０Ｒ＿
   １＿１Ｒ＿１＿２Ｒ＿１＿３Ｎ＾＋部分は少くとも９個
   の炭素原子を含有する）で示される化合物である特許請
   求の範囲第４項記載の方法。 ６ Ｒ＿１＿０およびＲ＿１＿１がＣ＿１〜Ｃ＿１＿０
   直鎖アルキル基である特許請求の範囲第５項記載の方法
   。 ７ 相転移触媒が、その陽イオンがテトラブチルアンモ
   ニウム、テトラプロピルアンモニウム、トリブチルエチ
   ルアンモニウム、トリオクチルメチルアンモニウムから
   選ばれる化合物である特許請求の範囲第６項記載の方法
   。 ８ 〔Ｄ−Ｎ−（１−メトキシカルボニルプロペン−２
   −イル）−α−アミノフェニルアセトアミド〕ペニシラ
   ン酸の塩の水溶液と、水不混和性有機溶媒中のブロモフ
   タリドの溶液とを、相転移触媒の存在下で反応させて〔
   Ｄ−Ｎ−（１−メトキシカルボニルプロペン−２−イル
   ）−α−アミノフェニルアセトアミド〕ペニシラン酸の
   フタリジルエステルを製造する特許請求の範囲第１項記
   載の方法。 ９ 得られた〔Ｄ−Ｎ−（１−メトキシカルボニルプロ
   ペン−２−イル）−α−アミノフェニルアセトアミド〕
   ペニシラン酸のフタリジルエステルをさらに加水分解し
   てフタリジルアンピシリンまたはその酸付加塩を得る特
   許請求の範囲第８項記載の方法。