CN104402755B

CN104402755B - 一种n-氯乙酰-l-酪氨酸的制备方法

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Publication number: CN104402755B
Application number: CN201410761221.0A
Authority: CN
Inventors: 王庭见; 郭桂生; 杨彦军; 李跃东; 汪寿江
Original assignee: JINAN CHENGHUI SHUANGDA CHEMICAL CO Ltd
Current assignee: JINAN CHENGHUI SHUANGDA CHEMICAL CO Ltd
Priority date: 2014-12-13
Filing date: 2014-12-13
Publication date: 2016-06-22
Anticipated expiration: 2034-12-13
Also published as: CN104402755A

Abstract

本发明属于化工技术领域，具体涉及一种N-氯乙酰-L-酪氨酸的制备方法。本发明的N-氯乙酰-L-酪氨酸，是向L-酪氨酸与在低温无机碱溶液中氯乙酰氯甲苯溶液控温5℃-12℃反应而得。该制备方法解决了传统的N-氯乙酰-L-酪氨酸制备过程中滴加时间长和反应温度及pH不容易控制的问题，得到的产品不用水洗，产品不用乙醇溶液精制，具有操作简单、安全性高、收率高、产品纯度高的优点。

Description

一种N-氯乙酰-L-酪氨酸的制备方法

技术领域

本发明属于化工技术领域，具体涉及一种N-氯乙酰-L-酪氨酸的制备方法。

背景技术

N-氯乙酰-L-酪氨酸,分子式：C₁₁H₁₂ClNO₄，分子量：257.67。

N-氯乙酰-L-酪氨酸是合成甘氨酰-L-酪氨酸的主要中间体，甘氨酰-L-酪氨酸是作为全肠外营养中甘氨酸和酪氨酸的补充。

中国专利102976967A公开了一种N-氯乙酰-L-酪氨酸的合成路线，其记载的N-氯乙酰-L-酪氨酸合成路线为：L-酪氨酸加入5mol/L的氢氧化钠水溶液和甲苯的混合液中，降温至-5℃-0℃，同时加入3倍重量的氯乙酰氯和甲苯的1:1的混合液和上述氢氧化钠水溶液，保持pH=12-12.5,控制反应温度5℃以下，滴加完毕，分离出水相，调酸提取出水相中所得产物为N-氯乙酰-L-酪氨酸，按照高效液相色谱法（HPLC)测定，其N-氯乙酰-L-酪氨酸纯度97.%，取样水洗三次后，用80%的乙醇进行精制，浓缩后析晶，得到N-氯乙酰-L-酪氨酸，按照高效液相色谱法（HPLC)测定，其N-氯乙酰-L-酪氨酸纯度99.0%。

该路线的主要缺陷如下：

（1）制备N-氯乙酰-L-酪氨酸反应过程中，需要提前配制5mol/L氢氧化钠水溶液。

首先，配制5mol/L氢氧化钠的过程中，氢氧化钠遇水大量放热，形成腐蚀性溶液；溅到皮肤上，尤其是溅到粘膜，可产生软痂，并能渗入深层组织，灼伤后留有瘢痕；溅入眼内，不仅损伤角膜，而且可使眼睛深部组织损伤，严重者可致失明；具有强腐蚀性；危害环境。

其次，在滴加5mol/L氢氧化钠的过程中，同时滴加氯乙酰氯甲苯混合溶液，pH很难控制，如果pH控制不好，容易增加副产物生成，原料转化率低，产品质量差，产品收率低。

（2）制备N-氯乙酰-L-酪氨酸反应过程中，需要同时滴加氯乙酰氯甲苯混合溶液和5mol/L氢氧化钠水溶液。

这种同时双滴加操作比较复杂，操作困难；其次，该反应属于酸碱中和反应，反应过程中放出大量的热，一方面引起升温过快，造成反应温度及反应的pH难以控制，另一方面，当升温过快时，原料不能完全转化需要的产品，同时增加副产物的生成，产品质量差，产品收率偏低。

（3）制备N-氯乙酰-L-酪氨酸反应过程中，同时滴加5mol/L氢氧化钠和氯乙酰氯甲苯混合溶液，时间比较长，原料转化率低，产品质量差，产品收率低。

（4）制备N-氯乙酰-L-酪氨酸反应过程中，需要水洗三次N-氯乙酰-L-酪氨酸粗品，增加废水的排放量，带来一定环保压力。

（5）制备N-氯乙酰-L-酪氨酸反应过程中，需要用80%的乙醇溶液进行精制，得到高纯度的产品，增加废液的排放量，带来一定环保压力，同时需要消耗能量。

（6）制备N-氯乙酰-L-酪氨酸反应过程中，操作比较繁琐。

发明内容

为了解决上述的技术问题，本发明提供了一种N-氯乙酰-L-酪氨酸的制备方法。该制备方法解决了传统的N-氯乙酰-L-酪氨酸制备过程中滴加时间长和反应温度及pH不容易控制的问题，得到到产品不用水洗，产品不用乙醇溶液精制，具有操作简单、安全性高、收率高、产品纯度高的优点。

本发明是通过下述的技术方案来实现的：

一种N-氯乙酰-L-酪氨酸的制备方法，包括如下步骤：

（a）在水中加入无机碱，溶解，降温至-5℃—2℃，加入L-酪氨酸，反应液降温至-5℃-2℃，形成水溶液；

（b）在步骤（a）得到的水溶液中，直接加入氯乙酰氯甲苯混合溶液，并控制反应温度在5℃-12℃进行反应，反应时间40-60min；待反应结束后，反应液进行静置分层，水层加入析晶溶剂搅拌，加入浓盐酸调pH=1-2,析出白色固体，所得的白色固体为N-氯乙酰-L-酪氨酸产品。

步骤（b）的反应温度为什么需要控制在5-12℃，当温度超过12℃时，反应副产物增加，在反应结束后反应液进行静置分层的过程中，乳化严重，不好分层，从而降低产品的收率；当温度低于5℃时，反应不彻底，从而造成收率降低。

所述浓盐酸为中国药典2010版二部附录中规定的浓盐酸。

本发明的有益效果在于：

（1）本发明的N-氯乙酰-L-酪氨酸的制备方法，是在无机碱的水溶液中加入L-酪氨酸，直接和氯乙酰氯甲苯混合溶液反应，经分层，酸化得到高纯度的N-氯乙酰-L-酪氨酸。该过程不再另外配制和滴加5mol/L氢氧化钠水溶液，不需要反应过程中调节pH，简化了操作步骤，降低了操作难度，这一改进在工业生产中可以大大简化设备，减少投入。

（2）本发明的N-氯乙酰-L-酪氨酸的制备方法过程中，不需要另外配制5mol/L氢氧化钠水溶液，减少了设备、人力的投入，从而降低了产品的成本。

（3）本发明的N-氯乙酰-L-酪氨酸的制备方法过程中，选用碳酸钠的原因:碳酸钠是盐类，由于碳酸根离子在水溶液中会有一定程度的水解，产生氢氧根离子和碳酸氢根离子，从而有弱碱性（pH=8-9)；和酸的反应不能算中和反应，而是复分解反应，因为碳酸钠不是碱，从而增加原料能反应完全，减少副产物的生成，提高产品质量及收率。

（4）本发明的N-氯乙酰-L-酪氨酸的制备方法，反应过程相对缓和，不会产生瞬间快速反应，在反应过程中温度和pH值都容易控制，不会产生短时间内大量释放二氧化碳的现象，从而避免了“冲料”现象的产生，避免了安全隐患，同时，由于温度控制的比较好，可以提供产品的收率和纯度。

（5）本发明的N-氯乙酰-L-酪氨酸的制备方法，在反应过程中pH值容易控制，不会因pH不准确，影响了原料的转化，增加副产物的生成，同时，由于pH值控制的比较好，可以提供产品的收率和纯度。

（6）本发明的N-氯乙酰-L-酪氨酸的制备方法，在反应过程中直接加入氯乙酰氯甲苯混合溶液，缩短了滴加时间，减少了副产物的生成，原料转化率高，产品质量纯度高，产品收率高。

（7）本发明的N-氯乙酰-L-酪氨酸的制备方法，得到产品纯度高，不用水洗，减少废水的排放，环保生产。

（8）本发明的N-氯乙酰-L-酪氨酸的制备方法，得到产品纯度高，不用80%乙醇溶液精制，减少废液的排放，环保生产。

（9）本发明的N-氯乙酰-L-酪氨酸的制备方法，原料转化率高，制备出的N-氯乙酰-L-酪氨酸产品收率高，纯度高。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本发明，但并不因此限制本发明。

实施例1

在380g水中加入40g氢氧化钠和291.5g碳酸钠，在1000ml的反应烧瓶中搅拌溶解，转速为每分钟80转，所得到的反应液降温至-5℃，加入100gL-酪氨酸搅拌溶解，反应液降温至-5℃，加入67%氯乙酰氯甲苯溶液256g，控制反应温度为10℃，反应时间1.0h，待反应结束后，反应液进行静置20min分层，水层放入1000L的反应烧瓶中，搅拌下加入130g乙酸乙酯，用12mol/L盐酸调pH=1-2,析出白色固体，搅拌30min，过滤，滤液弃去，滤饼烘干得到118.01gN-氯乙酰-L-酪氨酸，收率82.90%，按照高效液相色谱法（HPLC)测定，其N-氯乙酰-L-酪氨酸纯度99.21%。

实施例2

在400g水中加入40g氢氧化钠和260g碳酸钠，在1000ml的反应烧瓶中搅拌溶解，转速为每分钟85转，所得到的反应液降温至-3℃，加入100gL-酪氨酸搅拌溶解，反应液降温至-5℃，加入72%氯乙酰氯甲苯溶液246g，控制反应温度为9℃，反应时间55min，待反应结束后，反应液进行静置20min分层，水层放入1000L的反应烧瓶中，搅拌下加入160g乙酸乙酯，用12mol/L盐酸调pH=1-2,析出白色固体，搅拌30min，过滤，滤液弃去，滤饼烘干得到119.7gN-氯乙酰-L-酪氨酸，收率84.08%，按照高效液相色谱法（HPLC)测定，其N-氯乙酰-L-酪氨酸纯度99.30%。

实施例3

在550g水中加入40g氢氧化钠和300g碳酸钠，在1000ml的反应烧瓶中搅拌溶解，转速为每分钟80转，所得到的反应液降温至-5℃，加入100gL-酪氨酸搅拌溶解，反应液降温至-5℃，加入64%氯乙酰氯甲苯溶液300g，控制反应温度为5℃，反应时间45min，待反应结束后，反应液进行静置20min分层，水层放入1000L的反应烧瓶中，搅拌下加入150g乙酸乙酯，用12mol/L盐酸调pH=1-2,析出白色固体，搅拌30min，过滤，滤液弃去，滤饼烘干得到116.7gN-氯乙酰-L-酪氨酸，收率81.98%，按照高效液相色谱法（HPLC)测定，其N-氯乙酰-L-酪氨酸纯度99.19%。

对比实例1

100L-酪氨酸加入100ml5mol/L的氢氧化钠水溶液和90ml甲苯混合液中，降温至-5℃-0℃，同时滴加50%氯乙酰氯甲苯溶液300g和5mol/L氢氧化钠，水溶液，保持pH=12-12.5,控制反应温度5℃以下，滴加完毕，反应液静置15min分层，水层用12mol/L的盐酸调pH=2-3,析精得到的白色固体，搅拌30min，过滤，滤液弃去，滤饼烘干得到98.4gN-氯乙酰-L-酪氨酸，收率69.12%，按照高效液相色谱法（HPLC)测定，其N-氯乙酰-L-酪氨酸纯度97.02%。。

对比实例2

100L-酪氨酸加入100ml5mol/L的氢氧化钠水溶液和90ml甲苯混合液中，降温至-5℃-0℃，同时滴加50%氯乙酰氯甲苯溶液300g和5mol/L氢氧化钠，水溶液，保持pH=12-12.5,控制反应温度3℃以下，滴加完毕，反应液静置15min分层，水层用12mol/L的盐酸调pH=2-3,析精得到的白色固体，搅拌30min，过滤，滤液弃去，滤饼烘干得到97.6gN-氯乙酰-L-酪氨酸，收率68.55%，按照高效液相色谱法（HPLC)测定，其N-氯乙酰-L-酪氨酸纯度96.80%。

对比实例3

100L-酪氨酸加入100ml5mol/L的氢氧化钠水溶液和90ml甲苯混合液中，降温至-5℃-0℃，同时滴加50%氯乙酰氯甲苯溶液300g和5mol/L氢氧化钠，水溶液，保持pH=12-12.5,控制反应温度4℃以下，滴加完毕，反应液静置15min分层，水层用12mol/L的盐酸调pH=2-3,析精得到的白色固体，搅拌30min，过滤，滤液弃去，滤饼烘干得到99.0gN-氯乙酰-L-酪氨酸，收率69.54%，按照高效液相色谱法（HPLC)测定，其N-氯乙酰-L-酪氨酸纯度97.10%。

可见，本发明的制备方法与对比实例1、2、3现有技术相比，其收率高出至少10%以上；其获得N-氯乙酰-L-络氨酸纯度至少高出2%以上。

Claims

1.一种N-氯乙酰-L-酪氨酸的制备方法，包括如下步骤：

所述步骤（a）中L-酪氨酸与无机碱的重量比为1:2.5-4.0；

（b）在步骤（a）得到的水溶液中，直接加入氯乙酰氯甲苯混合溶液，并控制反应温度在5℃-12℃，进行反应，反应时间40min-60min；待反应结束后，反应液进行静置分层，水层加入析晶溶剂搅拌，加入浓盐酸调pH=1-2,析出白色固体，即得N-氯乙酰-L-酪氨酸；

所述的析晶溶剂为乙酸乙酯或乙酸丙酯其中一种；

所述L-酪氨酸与氯乙酰氯甲苯溶液的重量比为1：2.0-3.5；

所述步骤（b）中氯乙酰氯甲苯溶液的重量百分比浓度为：60%-75%。

2.根据权利要求1所述的N-氯乙酰-L-酪氨酸的制备方法，其特征在于，所述步骤（a）中无机碱为氢氧化钠和碳酸钠的混合物，两者的重量比为1:6.0-8.0。

3.根据权利要求1所述的N-氯乙酰-L-酪氨酸的制备方法，其特征在于，所述步骤（a）中L-酪氨酸与水的用量比为1：3.0-6.0。

4.根据权利要求1所述的N-氯乙酰-L-酪氨酸的制备方法，其特征在于，所述步骤（b）中析晶溶剂与L-酪氨酸的重量比为1.0-1.7：1。

5.根据权利要求1所述的N-氯乙酰-L-酪氨酸的制备方法，其特征在于，详细步骤为：

在400g水中加入40g氢氧化钠和291.5g碳酸钠，在1000ml的反应烧瓶中搅拌溶解，转速为每分钟80转，所得到的反应液降温至-5℃，加入100gL-酪氨酸搅拌溶解，反应液降温至-5℃，加入67%氯乙酰氯甲苯混合溶液256g，控制反应温度为10℃，反应时间60min，待反应结束后，反应液进行静置20min分层，水层放入1000L的反应烧瓶中，搅拌下加入150g乙酸乙酯，用12mol/L盐酸调pH=1-2,析出白色固体，搅拌30min，过滤，滤液弃去，滤饼烘干得到119.7gN-氯乙酰-L-酪氨酸。