CN101479266A - 作为毒蕈碱受体调节剂的螺稠合哌啶 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式I的毒蕈碱受体调节剂。本发明还提供包含所述调节剂的组合物和用其治疗毒蕈碱受体介导的疾病的方法。
Description
优先权声明
本申请要求于2006年2月22日提交的美国临时申请60/775,501和60/775,524的优先权,在此通过引用将其引入本文。
技术领域
本发明涉及毒蕈碱受体调节剂。本发明还提供了包括所述调节剂的组合物,以及以此治疗毒蕈碱受体介导的疾病的方法。
发明背景
神经递质乙酰胆碱与两种胆碱能受体结合:亲离子型烟碱受体家族和促代谢型毒蕈碱受体家族。毒蕈碱受体属于庞大的血浆膜结合G蛋白偶联受体(GPCR)的超家族。迄今为止,毒蕈碱受体的五种亚型(M1-M5)已从不同物种中被克隆和测序,并且在物种和受体亚型之间呈现出非常高的同源性。这些M1-M5毒蕈碱受体主要表达于副交感神经系统中,其对中央和周围组织产生刺激性和抑制性控制,并且参与许多生理功能,包括心率、唤醒、认知、感觉过程(sensoryprocessing)和运动控制。
毒蕈碱的激动剂例如毛果芸香碱和拮抗剂例如阿托品已为本领域所知一个世纪以上,但是在受体亚型-选择性化合物的发现方面进展甚微,从而难以确定个别受体的特定的功能。参见例如DeLapp,N.等,"Therapeutic Opportunities for Muscarinic Receptors in the CentralNervous System(中枢神经系统中毒蕈碱受体的治疗机会)"J.Med.Chem.,43(23),4333-4353页(2000);Hulme,E.C.等,"MuscarinicReceptor Subtypes(毒蕈碱受体亚型)"Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol,30,633-673页(1990);Caulfield,M.P.等,"Muscarinic Receptors-Characterization,Coupling,and Function(毒蕈碱受体-表征、偶联和功能)"Pharmacol.Ther.,58,319-379页(1993);Caulfield,M.P.等,International Union of Pharmacology.XVII."Classification of MuscarinicAcetylcholine Receptors(毒蕈碱乙酰胆碱受体的分类)"Pharmacol.Rev.,50,279-290页(1998),通过参考将这些公开引入本文。
毒蕈碱受体家族是用于许多疾病的大量药物靶点,包括用于COPD、哮喘、尿失禁、青光眼、阿尔茨海默病的主要药物(AchE抑制剂)。尽管所述家族的治疗价值巨大,由于胆碱能药物缺乏选择性,副交感神经自主系统的显著激活以及不良反应的发生率升高,因此这些物质的应用收到较大限制。近来毒蕈碱受体的分子克隆和使用基因敲除小鼠(knock-out mice)对特异性亚型的生理作用的鉴别,其已被描述为用于选择毒蕈碱配体的新机会,并且其有助于确定需要增强的效能和减低的副作用的选择方案。
需要毒蕈碱受体M1-M5调节剂,同时也需要治疗毒蕈碱受体介导的疾病的方法。
还需要对M1-M5亚型具有选择性的毒蕈碱受体调节剂。
发明概述
本发明提供了使用式I化合物或其可药用盐调节毒蕈碱受体活性(例如M1、M2、M3、M4、M5或其组合)的方法,其中R1、R2、L和p如下所述。
发明详述
I.定义
就本发明而言,化学元素是根据元素周期律、CAS版本、第75版Handbook of Chemistry and Physics(化学和物理手册)定义的。另外,有机化学的一般原理描述于"Organic Chemistry(有机化学)",Thomas Sorrell,University Science Books,Sausolito:1999,以及"March′s Advanced Organic Chemistry(高等有机化学)",第五版,编辑:Smith,M.B.和March,J.,John Wiley & Sons,New York:2001,通过参考将其全部内容引入本文。
术语"毒蕈碱受体",没有指定受体亚型的前缀,指的是五个受体亚型M1-M5中的1种以上。
本文使用的术语"调节",表示增加或减少(例如活性)的可测定的量。通过增加毒蕈碱受体活性而调节毒蕈碱活性的化合物称为激动剂。通过减少毒蕈碱受体活性而调节毒蕈碱活性的化合物称为拮抗剂。激动剂与毒蕈碱受体相互作用,增加受体转导响应内源性配体结合的细胞内信号的能力。拮抗剂与毒蕈碱受体相互作用,并与内源性配体或底物竞争结合受体上的位点,减小受体转导响应内源性配体结合的细胞内信号的能力。
短语"治疗或减轻毒蕈碱受体介导的疾病的严重度"指的是治疗直接由毒蕈碱活动引起的疾病,以及减轻不是直接由毒蕈碱活动引起的疾病症状。症状可被毒蕈碱活动影响的疾病的实例包括但不限于:CNS衍生的病状,包括认知障碍,注意力缺陷障碍(ADHD),肥胖症,阿尔茨海默病,各种痴呆例如血管性痴呆,精神病包括精神分裂症、躁狂症、双相性精神障碍,疼痛症状包括急性和慢性症候群,亨廷顿氏舞蹈症,弗里德里希氏共济失调(Friederich′s ataxia),吉累斯·德拉图雷特氏综合征(Gilles de la Tourette′s Syndrome),唐氏综合征(Downs Syndrome),皮克病,临床性抑郁症,帕金森病,周围性障碍例如青光眼的眼内压降低以及包括斯耶格伦氏综合征(Sjogren′s Syndrome)的干眼和干口的治疗,心动过缓,胃酸分泌,哮喘,GI紊乱和伤口愈合。
如本文所描述,本发明化合物可被一个或多个取代基任选取代,所述取代基为例如上述大概说明的取代基,或者在本文描述的本发明的具体类别、子类以及种类举例说明的取代基。
本文使用的术语"脂族基"包括术语烷基、烯基、炔基,每种所述基团都如下所述被任选取代。
本文使用的"烷基"指的是含有1-8个(例如1-6或1-4个)碳原子的饱和脂族烃基。烷基可以是直链或支链基团。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正庚基或2-乙基己基。烷基可被一个或多个例如以下的取代基取代(即任选取代):卤素、脂环族基(例如环烷基或环烯基)、杂脂环基(例如杂环烷基或杂环烯基)、芳基、杂芳基、烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、酰基(例如(脂族基)羰基、(脂环基)羰基或(杂脂环基)羰基)、硝基、氰基、酰氨基(例如(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、芳基氨基羰基或杂芳基氨基羰基)、氨基(例如脂族基氨基、脂环基氨基或杂脂环基氨基)、磺酰基(例如脂族基-SO2-)、亚磺酰基、硫基、磺酰氧基、脲基、硫脲基、氨磺酰基、磺酰胺基、氧代基、羧基、氨基甲酰基、脂环基氧基、杂脂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳烷基氧基、杂芳基烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基或羟基。取代烷基的一些实例包括但不限于:羧基烷基(例如HOOC-烷基、烷氧基羰基烷基和烷基羰基氧基烷基)、氰基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、酰基烷基、芳烷基、(烷氧基芳基)烷基、(磺酰基氨基)烷基(例如(烷基-SO2-氨基)烷基)、氨基烷基、酰氨基烷基、(脂环基)烷基或卤代烷基。
本文使用"烯基"指的是含有2-8个(例如2-6个或2-4个)碳原子和至少一个双键的脂族碳基团。与烷基相似,烯基可以是直链或支链基团。烯基的实例包括但不限于烯丙基、异戊烯基、2-丁烯基和2-己烯基。烯基可以被1个以上的例如以下的取代基任选取代:卤素、脂环基(例如环烷基或环烯基)、杂脂环基(例如杂环烷基或杂环烯基)、芳基、杂芳基、烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、酰基(例如(脂族基)羰基、(脂环基)羰基或(杂脂环基)羰基)、硝基、氰基、酰氨基(例如(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、芳基氨基羰基或杂芳基氨基羰基)、氨基(例如脂族基氨基、脂环基氨基、杂脂环基氨基或脂族基磺酰基氨基)、磺酰基(例如烷基-SO2-、脂环基-SO2-或芳基-SO2-)、亚磺酰基、硫基、磺酰氧基、脲基、硫脲基、氨磺酰基、磺酰胺基、氧代基、羧基、氨基甲酰基、脂环基氧基、杂脂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳烷基氧基、杂芳烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基或羟基。取代烯基的一些实例包括但不限于:氰基烯基、烷氧基烯基、酰基烯基、羟基烯基、芳烯基、(烷氧基芳基)烯基、(磺酰基氨基)烯基(例如(烷基-SO2-氨基)烯基)、氨基烯基、酰氨基烯基、(脂环基)烯基或卤代烯基。
本文使用的"炔基"指的是含有2-8个(例如2-6个或2-4个)碳原子和至少一个三键的脂族碳基团。炔基可以是直链或支链基团。炔基的实例包括但不限于炔丙基和丁炔基。炔基可以被1个以上的例如以下的取代基任选取代:芳酰基、杂芳酰基、烷氧基、环烷基氧基、杂环烷基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳烷基氧基、硝基、羧基、氰基、卤素、羟基、磺基(sulfo)、巯基、硫基(例如脂族基硫基或脂环基硫基)、亚磺酰基(例如脂族基亚磺酰基或脂环基亚磺酰基)、磺酰基(例如脂族基-SO2-、脂族基氨基-SO2-或脂环基-SO2-)、酰氨基(例如氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、环烷基羰基氨基、芳基氨基羰基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(环烷基烷基)羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、杂芳基羰基氨基或杂芳基氨基羰基)、脲基、硫脲基、氨磺酰基、磺酰胺基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、脂环基、杂脂环基、芳基、杂芳基、酰基(例如(脂环基)羰基或(杂脂环基)羰基)、氨基(例如脂族基氨基)、磺酰氧基、氧代基、羧基、氨基甲酰基、(脂环基)氧基、(杂脂环基)氧基或(杂芳基)烷氧基。
本文使用的"酰氨基"包括"氨基羰基"和"羰基氨基"。当这些术语单独使用或与另一基团相连时,指酰氨基团例如-N(RX)-C(O)-RY或-C(O)-N(RX)2(当在末端使用时),和-C(O)-N(RX)-或-N(RX)-C(O)-(当在中间使用时),其中RX和RY在下文中定义。酰氨基团的实例包括:烷基酰氨基(例如烷基羰基氨基或烷基氨基羰基)、(杂脂环基)酰氨基、(杂芳烷基)酰氨基、(杂芳基)酰氨基、(杂环烷基)烷基酰氨基、芳基酰氨基、芳烷基酰氨基、(环烷基)烷基酰氨基或环烷基酰氨基。
本文使用的"氨基"指的是-NRXYY,其中RX和RY各自独立为氢、烷基、脂环基、(脂环基)脂族基、芳基、芳基脂族基、杂脂环基、(杂脂环基)脂族基、杂芳基、羧基、硫基、亚磺酰基、磺酰基、(脂族基)羰基、(脂环基)羰基、((脂环基)脂族基)羰基、芳基羰基、(芳基脂族基)羰基、(杂脂环基)羰基、((杂脂环基)脂族基)羰基、(杂芳基)羰基或(杂芳基脂族基)羰基,其各自定义于此,并且被任选取代。氨基的实例包括:烷基氨基、二烷基氨基或芳基氨基。当术语"氨基"不是末端基团时(例如烷基羰基氨基),它由-NRX-表示。RX具有如上述定义相同的含义。
本文使用的"芳基"单独使用,或作为一个较大的部分如在"芳烷基"、"芳烷氧基"或"芳氧基烷基"中的一部分使用时,指的是单环的(例如苯基);双环的(例如茚基、萘基、四氢萘基、四氢茚基);和三环的(例如芴基、四氢芴基或四氢蒽基、蒽基)环系统,所述系统中单环环系统是芳香性的或双环或三环环系统中的至少1个环是芳香性的。所述双环和三环基团包括苯并稠合的2-3元碳环化合物。例如,苯并稠合基团包括与2个以上C4-8碳环部分稠合的苯基。芳基被1个以上取代基任选取代,所述取代基包括:脂族基(例如烷基、烯基或炔基);脂环基;(脂环基)脂族基;杂脂环基;(杂脂环基)脂族基;芳基;杂芳基;烷氧基;(脂环基)氧基;(杂脂环基)氧基;芳基氧基;杂芳基氧基;(芳基脂族基)氧基;(杂芳基脂族基)氧基;芳酰基;杂芳酰基;氨基;氧代基(在苯并稠合的双环或三环芳基的非芳香性碳环上);硝基;羧基;酰氨基;酰基(例如脂族基羰基;(脂环基)羰基;((脂环基)脂族基)羰基;(芳基脂族基)羰基;(杂脂环基)羰基;((杂脂环基)脂族基)羰基;或(杂芳基脂族基)羰基);磺酰基(例如脂族基-SO2-或氨基-SO2-);亚磺酰基(例如脂族基-S(O)-或脂环基-S(O)-);硫基(例如脂族基-S-);氰基;卤素;羟基;巯基;磺酰氧基;脲基;硫脲基;氨磺酰基;磺酰胺基;或氨基甲酰基。另选芳基可以是未取代的。
取代芳基的一些实例无限制性的包括:卤代芳基(例如单-、二(例如p,m-二卤代芳基)和(三卤代)芳基);(羧基)芳基(例如(烷氧基羰基)芳基、((芳烷基)羰基氧基)芳基和(烷氧基羰基)芳基);(酰氨基)芳基(例如(氨基羰基)芳基、(((烷基氨基)烷基)氨基羰基)芳基、(烷基羰基)氨基芳基、(芳基氨基羰基)芳基和(((杂芳基)氨基)羰基)芳基);氨基芳基(例如((烷基磺酰基)氨基)芳基或((二烷基)氨基)芳基);(氰基烷基)芳基;(烷氧基)芳基;(氨磺酰基)芳基(例如(氨基磺酰基)芳基);(烷基磺酰基)芳基;(氰基)芳基;(羟基烷基)芳基;((烷氧基)烷基)芳基;(羟基)芳基、((羧基)烷基)芳基;(((二烷基)氨基)烷基)芳基;(硝基烷基)芳基;(((烷基磺酰基)氨基)烷基)芳基;((杂脂环基)羰基)芳基;((烷基磺酰基)烷基)芳基;(氰基烷基)芳基;(羟基烷基)芳基;(烷基羰基)芳基;烷基芳基;(三卤代烷基)芳基;p-氨基-m-烷氧基羰基芳基;p-氨基-m-氰基芳基;p-卤代-m-氨基芳基;或(m-(杂脂环基)-o-(烷基))芳基。
本文使用的"芳基脂族基"例如"芳烷基"是指被芳基取代的脂族基(例如C1-4烷基)。"脂族基"、"烷基"和"芳基"均在本文中定义。芳基脂族基(例如芳烷基)的一个实例是苄基。
本文使用的"芳烷基"是指被芳基取代的烷基(例如C1-4烷基)。"烷基"和"芳基"均在本文中定义。芳烷基的一个实例是苄基。芳烷基被1个以上的如下取代基任选取代,例如:脂族基(例如烷基、烯基或炔基,包括羧基烷基、羟基烷基或卤代烷基例如三氟甲基)、脂环基(例如环烷基或环烯基)、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷基氧基、杂环烷基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳烷基氧基、杂芳烷基氧基、芳酰基、杂芳酰基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、酰氨基(例如氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基或杂芳烷基羰基氨基)、氰基、卤素、羟基、酰基、巯基、烷硫基、磺酰氧基、脲基、硫脲基、氨磺酰基、磺酰胺基、氧代基或氨基甲酰基。
本文使用的"双环环系统"包括形成2个环的8-12(例如9、10或11)元结构,其中所述的2个环具有至少一个共同的原子(例如2个共同的原子)。双环环结构包括双环脂族基类(例如双环烷基或双环烯基)、双环杂脂族基类、双环芳基类和双环杂芳基类。
本文使用的"脂环基"包括"环烷基"和"环烯基",每种所述基团都如下所述被任选取代。
本文使用的"环烷基"是指3-10(例如5-10)个碳原子的饱和碳环的单-、二-(稠合的或桥连的)环。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、立方基(cubyl)、降冰片烷基(norbornyl)、八氢茚基、十氢萘基、双环[3.2.1]辛基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.3.1]壬基、双环[3.3.2]癸基、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基、氮杂环烷基或((氨基羰基)环烷基)环烷基。
本文使用的"环烯基"是指具有1个以上双键的3-10(例如4-8)个碳原子的非芳香性的碳环。环烯基的实例包括环戊烯基、1,4-环己二烯基、环庚烯基、环辛烯基、六氢-茚基、八氢萘基、环己烯基、环戊烯基、双环[2.2.2]辛烯基或双环[3.3.1]壬烯基。环烷基或环烯基可被1个以上的如下取代基任选取代,例如:脂族基(例如烷基、烯基或炔基)、脂环基、(脂环基)脂族基、杂脂环基、(杂脂环基)脂族基、芳基、杂芳基、烷氧基、(脂环基)氧基、(杂脂环基)氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、(芳基脂族基)氧基、(杂芳基脂族基)氧基、芳酰基、杂芳酰基、氨基、酰氨基(例如(脂族基)羰基氨基、(脂环基)羰基氨基、((脂环基)脂族基)羰基氨基、(芳基)羰基氨基、(芳基脂族基)羰基氨基、(杂脂环基)羰基氨基、((杂脂环基)脂族基)羰基氨基、(杂芳基)羰基氨基或(杂芳基脂族基)羰基氨基)、硝基、羧基(例如HOOC-、烷氧基羰基或烷基羰基氧基)、酰基(例如(脂环基)羰基、((脂环基)脂族基)羰基、(芳基脂族基)羰基、(杂脂环基)羰基、((杂脂环基)脂族基)羰基或(杂芳基脂族基)羰基)、氰基、卤素、羟基、巯基、磺酰基(例如烷基-SO2-和芳基-SO2-)、亚磺酰基(例如烷基-S(O)-)、硫基(例如烷基-S-)、磺酰氧基、脲基、硫脲基、氨磺酰基、磺酰胺基、氧代基或氨基甲酰基。
本文使用的术语"杂脂环基"包括杂环烷基和杂环烯基,每种所述基团都如下所述被任选取代。
本文使用的"杂环烷基"是指3-10元的单-或双环(稠合的或桥连的)(例如5-10元单-或双环)饱和环结构,其中1个以上的环原子是杂原子(例如N、O、S或其组合)。杂环烷基的实例包括哌啶基、哌嗪基(piperazyl)、四氢吡喃基、四氢呋喃基、1,4-二氧戊环基、1,4-二噻烷基、1,3-二氧戊环基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、八氢苯并呋喃基、八氢色烯基(octhydrochromenyl)、八氢硫代色烯基、八氢吲哚基、八氢4-氮茚基(pyrindinyl)、十氢喹啉基、八氢苯并[b]噻吩基、2-氧杂-双环[2.2.2]辛基、1-氮杂-双环[2.2.2]辛基、3-氮杂-双环[3.2.1]辛烷基、2,6-二氧杂-三环[3.3.1.03,7]壬基。单环杂环烷基可以与苯基部分稠合形成杂芳基例如四氢异喹啉。
本文使用的"杂环烯基"是指具有1个以上双键的单-或双环(例如5-10元单-或双环)的非芳香性的环结构,其中1个以上的环原子是杂原子(例如N、O或S)。根据标准化学命名法将单环-或双环杂脂环基编号。
杂环烷基或杂环烯基可被1个以上的如下取代基任选取代,例如脂族基(例如烷基、烯基或炔基)、脂环基、(脂环基)脂族基、杂脂环基、(杂脂环基)脂族基、芳基、杂芳基、烷氧基、(脂环基)氧基、(杂脂环基)氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、(芳基脂族基)氧基、(杂芳基脂族基)氧基、芳酰基、杂芳酰基、氨基、酰氨基(例如(脂族基)羰基氨基、(脂环基)羰基氨基、((脂环基)脂族基)羰基氨基、(芳基)羰基氨基、(芳基脂族基)羰基氨基、(杂脂环基)羰基氨基、((杂脂环基)脂族基)羰基氨基、(杂芳基)羰基氨基或(杂芳基脂族基)羰基氨基)、硝基、羧基(例如HOOC-、烷氧基羰基或烷基羰基氧基)、酰基(例如(脂环基)羰基、((脂环基)脂族基)羰基、(芳基脂族基)羰基、(杂脂环基)羰基、((杂脂环基)脂族基)羰基或(杂芳基脂族基)羰基)、硝基、氰基、卤素、羟基、巯基、磺酰基(例如烷基磺酰基或芳基磺酰基)、亚磺酰基(例如烷基亚磺酰基)、硫基(例如烷基硫基)、磺酰氧基、脲基、硫脲基、氨磺酰基、磺酰胺基、氧代基或氨基甲酰基。
本文使用的"杂芳基"是指含有4-15个环原子的单环、双环或三环环系统,其中1个以上的环原子是杂原子(例如N、O、S或其组合),并且其中的单环系统是芳香性的或者其中的双环或三环环系统中的至少1个环是芳香性的。杂芳基包括具有2-3个环的苯并稠合环系统。例如,苯并稠合基团包括苯与1个或2个4-8员杂脂环部分(例如indolizyl、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基(indolinyl)、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、喹啉基或异喹啉基)稠合。杂芳基的一些实例是氮杂环丁基、吡啶基、1H-吲唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、异喹啉基、苯并噻唑基、呫吨、噻吨、吩噻嗪、二氢吲哚、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、puryl、噌啉基(cinnolyl)、喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基(phthalazyl)、喹唑啉基、喹喔啉基(quinoxalyl)、异喹啉基、4H-喹嗪基(quinolizyl)、苯并-1,2,5-噻二唑基或1,8-萘啶基(naphthyridyl)。
单环的杂芳基包括但不限于呋喃基、噻吩基、2H-吡咯基、吡咯基、噁唑基、噻唑基(thazolyl)、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、1,3,4-噻二唑基、2H-吡喃基、4-H-吡喃(pranyl)、吡啶基、哒嗪基(pyridazyl)、嘧啶基(pyrimidyl)、吡唑基、pyrazyl或1,3,5-三噻唑。根据标准化学命名法将单环杂芳基编号。
双环杂芳基包括但不限于indolizyl、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、喹啉基、异喹啉基、indolizyl、异吲哚基、吲唑基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并嘧啶基(benzimidazyl)、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基(quinolizyl)、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹噁啉基、1,8-萘啶基(naphthyridyl)或蝶啶基。根据标准化学命名法将双环杂芳基编号。
杂芳基任选被1个以上的取代基取代,所述取代基例如脂族基(例如烷基、烯基或炔基);脂环基;(脂环基)脂族基;杂脂环基;(杂脂环基)脂族基;芳基;杂芳基;烷氧基;(脂环基)氧基;(杂脂环基)氧基;芳基氧基;杂芳基氧基;(芳基脂族基)氧基;(杂芳基脂族基)氧基;芳酰基;杂芳酰基;氨基;氧代基(在双环或三环杂芳基的非芳香性碳环或杂环上);羧基;酰氨基;酰基(例如脂族基羰基;(脂环基)羰基;((脂环基)脂族基)羰基;(芳基脂族基)羰基;(杂脂环基)羰基;((杂脂环基)脂族基)羰基;或(杂芳基脂族基)羰基);磺酰基(例如脂族基磺酰基或氨基磺酰基);亚磺酰基(例如脂族基亚磺酰基);硫基(例如脂族基硫基);硝基;氰基;卤素;羟基;巯基;磺酰氧基;脲基;硫脲基;氨磺酰基;磺酰胺基;或氨基甲酰基。或者,杂芳基可未被取代。
取代杂芳基的非限制性的实例包括(卤代)杂芳基(例如单-和二-(卤代)杂芳基);(羧基)杂芳基(例如(烷氧基羰基)杂芳基);氰基杂芳基;氨基杂芳基(例如((烷基磺酰基)氨基)杂芳基和((二烷基)氨基)杂芳基);(酰氨基)杂芳基(例如氨基羰基杂芳基、((烷基羰基)氨基)杂芳基、((((烷基)氨基)烷基)氨基羰基)杂芳基、(((杂芳基)氨基)羰基)杂芳基、((杂脂环基)羰基)杂芳基、和((烷基羰基)氨基)杂芳基);(氰基烷基)杂芳基;(烷氧基)杂芳基;(氨磺酰基)杂芳基(例如(氨基磺酰基)杂芳基);(磺酰基)杂芳基(例如(烷基磺酰基)杂芳基);(羟基烷基)杂芳基;(烷氧基烷基)杂芳基;(羟基)杂芳基;((羧基)烷基)杂芳基;(((二烷基)氨基)烷基)杂芳基;(杂脂环基)杂芳基;(脂环基)杂芳基;(硝基烷基)杂芳基;(((烷基磺酰基)氨基)烷基)杂芳基;((烷基磺酰基)烷基)杂芳基;(氰基烷基)杂芳基;(酰基)杂芳基(例如(烷基羰基)杂芳基);(烷基)杂芳基和(卤代烷基)杂芳基(例如三卤代烷基杂芳基)。
本文使用的"杂芳基脂族基"(例如杂芳烷基)是指被杂芳基取代的脂族基(例如C1-4烷基)。"脂族基"、"烷基"和"杂芳基"已在上文中定义。
本文使用的"杂芳烷基"是指被杂芳基取代的烷基(例如C1-4烷基)。"烷基"和"杂芳基"均已在上文中定义。杂芳烷基被1个以上的如下取代基任选取代:烷基(包括羧基烷基、羟基烷基和卤代烷基例如三氟甲基)、烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷基氧基、杂环烷基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳烷基氧基、杂芳烷基氧基、芳酰基、杂芳酰基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、氰基、卤素、羟基、酰基、巯基、烷基硫基、磺酰氧基、脲基、硫脲基、氨磺酰基、磺酰胺基、氧代基或氨基甲酰基。
本文使用的"酰基"是指甲酰基或RX-C(O)-(例如-烷基-C(O)-,还称为"烷基羰基"),其中RX和"烷基"已在上文中定义。乙酰基和新戊酰基是酰基的实例。
本文使用的"芳酰基"或"杂芳酰基"是指芳基-C(O)-或杂芳基-C(O)-。所述芳酰基或杂芳酰基的芳基和杂芳基部分如上文所定义被任选取代。
本文使用的"烷氧基"是指烷基-O-基团,其中"烷基"已在上文中定义。
本文使用的"氨基甲酰基"是指具有-O-C(O)-NRXRY或-NRX-C(O)-O-RZ结构的基团,其中RX和RY已在上文中定义并且RZ可以是脂族基、芳基、芳基脂族基、杂脂环基、杂芳基或杂芳基脂族基。
本文使用的"羧基"在作为末端基团时是指-C(O)OH、-C(O)ORX、-OC(O)H、-OC(O)RX;或在作为中间基团时是指-OC(O)-或-C(O)O-。
本文使用的"卤代脂族基"是指被1-3个卤素取代的脂族基。例如,术语卤代烷基包括-CF3基团。
本文使用的"巯基"是指-SH。
本文使用的"磺酸基"是指-SO3H或-SO3RX(当在末端使用时)或者-S(O)3-(当在中间使用时)。
本文使用的"磺酰胺基"是指-NRX-S(O)2-NRYRZ(当在末端使用时)和-NRX-S(O)2-NRY-(当在中间使用时),其中RX、RY和RZ已在上文中定义。
本文使用的"氨磺酰基"是指-S(O)2-NRXRY或-NRX-S(O)2-RZ结构(当在末端使用时);或-S(O)2-NRX-或-NRX-S(O)2-结构(当在中间使用时),其中RX、RY和RZ已在上文中定义。
本文使用的"硫基"是指-S-RX(当在末端使用时)和-S-(当在中间使用时),其中RX已在上文中定义。硫烷基的实例包括脂族基-S-、脂环基-S-、芳基-S-或其类似物。
本文使用的"亚磺酰基"是指-S(O)-RX(当在末端使用时)和-S(O)-(当在中间使用时),其中RX已在上文中定义。亚磺酰基的实例包括脂族基-S(O)-、芳基-S(O)-、(脂环基(脂族基))-S(O)-、环烷基-S(O)-、杂脂环基-S(O)-、杂芳基-S(O)-或其类似物。
本文使用的"磺酰基"是指-S(O)2-RX(当在末端使用时)和-S(O)2-(当在中间使用时),其中RX已在上文中定义。磺酰基包括脂族基-S(O)2-、芳基-S(O)2-、(脂环基(脂族基))-S(O)2-、脂环基-S(O)2-、杂脂环基-S(O)2-、杂芳基-S(O)2-、(脂环基(酰氨基(脂族基)))-S(O)2-或其类似物。
本文使用的"磺酰氧基"是指-O-S(O)-RX或-S(O)-O-RX(当在末端使用时),和-O-S(O)-或-S(O)-O-(当在中间使用时),其中RX已在上文中定义。
本文使用的"卤素"或"卤代"基团是指氟、氯、溴或碘。
本文使用的"烷氧基羰基"(涵盖在术语“羧基”中),在单独或与另一基团结合使用时是指例如烷基-O-C(O)-的基团。
本文使用的"烷氧基烷基"是指烷基,例如烷基-O-烷基-,其中烷基已在上文中定义。
本文使用的"羰基"是指-C(O)-。
本文使用的"氧代基"是指=O。
本文使用的"氨基烷基"是指(RX)2N-烷基-结构。
本文使用的"氰基烷基"是指(NC)-烷基-结构。
本文使用的"脲基"是指-NRX-C(O)-NRYRZ结构,并且"硫脲基"是指-NRX-C(S)-NRYRZ结构(当在末端使用时)和-NRX-C(O)-NRY-或-NRX-C(S)-NRY-(当在中间使用时),其中RX、RY和RZ已在上文中定义。
本文使用的"胍基"是指-N=C(N(RX RY))N(RXRY)结构,其中RX、RY和RZ已在上文中定义。
本文使用的术语"脒基"是指-C=(NRX)N(RXRY)结构,其中RX、RY已在上文中定义。
通常,术语"连位(vicinal)"是指取代基在包括2个以上碳原子的基团上的布局,其中所述取代基连接于相邻的碳原子。
通常,术语"偕位(geminal)"是指取代基在包括2个以上碳原子的基团上的布局,其中所述取代基连接于同一个碳原子。
术语"末端(terminally)"和"中间(internally)"是指基团在取代基中的位置。当基团在取代基的末端并不再与其余的化学结构结合时,所述基团是末端的。羧基烷基,即RXO(O)C-烷基是在末端使用的羧基的实例。当基团在取代基的中间和末端之间并与其余的化学结构结合时,所述基团是中间的。烷基羧基(例如烷基-C(O)O-或烷基-OC(O)-)和烷基羧基芳基(例如烷基-C(O)O-芳基-或烷基-O(CO)-芳基-)是在中间使用的羧基的实例。
本文使用的术语"脒基"是指-C=(NRX)N(RXRY)结构,其中RX、RY已在上文中定义。
本文使用的"环基团"或"环部分"包括单-、二-和三-环环系统,包括脂环基、杂脂环基、芳基或杂芳基,每种所述基团都已在上文中定义。
本文使用的"桥连双环环系统"是指双环杂脂环环系统或双环脂环环系统,其中所述环是桥连的。桥连双环环系统的实例包括但不限于金刚烷基、降冰片烯基、双环[3.2.1]辛基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.3.1]壬基、双环[3.2.3]壬基、2-氧杂-双环[2.2.2]辛基、1-氮杂-双环[2.2.2]辛基、3-氮杂-双环[3.2.1]辛基和2,6-二氧杂-三环[3.3.1.03,7]壬基。桥连双环环系统可被1个以上的如下取代基任选取代:烷基(包括羧基烷基、羟基烷基和卤代烷基例如三氟甲基)、烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷基氧基、杂环烷基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳烷基氧基、杂芳烷基氧基、芳酰基、杂芳酰基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、氰基、卤素、羟基、酰基、巯基、烷基硫基、磺酰氧基、脲基、硫脲基、氨磺酰基、磺酰胺基、氧代基或氨基甲酰基。
本文使用的"脂族链"是指支链或直链脂族基(例如烷基、烯基或炔基)。直链脂族链具有-[CH2]v-结构,其中v是1-6。支链脂族链是被1个以上脂族基取代的直链脂族链。支链脂族链具有-[CHQ]v-结构,其中Q是氢或脂族基;但是,至少1个Q应是脂族基。术语脂族链包括烷基链、烯基链和炔基链,其中烷基、烯基和炔基已在上文中定义。
短语"任选取代"可与短语"取代或未取代"互换。如本文所述,本发明的化合物可被1个以上取代基任选取代,例如上述大概说明的取代基,或者本发明的具体类别、子类以及种类举例说明的取代基。如本文所述,本文所包含的可变基团(variable)R1、R2、L和其它可变基团包括特殊基团,例如烷基和芳基。除非另有说明,作为本文所包含的可变基团R1、R2、R3和R4和其它可变基团的各个所述特殊基团可被1个以上的本文所描述的取代基任选取代。每个特殊基团的取代基都可进一步被1-3个如下基团任选取代:卤素、氰基、氧代基、烷氧基、羟基、氨基、硝基、芳基、卤代烷基和烷基。例如,烷基可被烷硫基取代并且烷硫基可被1-3个如下基团任选取代:卤素、氰基、氧代基、烷氧基、羟基、氨基、硝基、芳基、卤代烷基和烷基。作为额外的实例,(环烷基)羰基氨基的环烷基部分可被1-3个如下基团任选取代:卤素、氰基、烷氧基、羟基、硝基、卤代烷基和烷基。当2个烷氧基结合在同一个原子上或相邻原子上时,所述2个烷氧基可与它们所结合的原子一起成环。
通常,不论术语"取代"之前是否有术语"任选","取代"是指在给定结构中的氢基团被特定取代基的自由基置换。在上文的定义和下文的化合物及其实施例的说明中描述特定取代基。除非另有说明,否者任选取代的基团可以在所述基团任何可取代的位置具有取代基,并且在任何给定结构中,当1个以上位置可以被1个以上选自特定基团的取代基取代时,在所有位置的取代基可以相同或不同。环取代基例如杂环烷基,其可以与另一个环例如环烷基连接,形成螺-双环系统,例如两个环共用一个共同的原子。本领域技术人员可认识到由本发明所考虑的取代基的组合是可导致形成稳定的结构或化学上可行的化合物的组合。
本文使用的短语"稳定的或化学上可行的"指的是当这些化合物历经包括其生成、检测以及优选其回收、纯化和本文所公开的一种或多种目的的应用的情况时,这些化合物基本不改变。在一些实施方案中,稳定的化合物或化学上可行的化合物是当它们置于40℃以下的温度、没有湿气或其它化学反应条件时,所述化合物至少一周内基本不改变。
将本文使用的有效量定义为需要对被治疗的患者具有疗效的量,并且通常根据年龄、体表面积、重量和患者状况确定。动物和人类的剂量相关性(根据每平方米体表面积的毫克数)已由Freireich等,在Cancer Chemother.Rep.,50:219(1966)中描述。体表面积可能根据患者的高度和重量大致确定。参考例如Scientific Tables,GeigyPharmaceuticals,Ardsley,New York,537(1970)。本文使用的"患者"指的是哺乳动物,包括人类。
除非另有说明,否则本文所描述的结构还意味着包括所述结构的所有异构体的(例如对映体、非对映体和几何异构体(或者构象异构体))形式;例如,作为各种不对称中心的R和S构型、(Z)和(E)双键异构体以及(Z)和(E)构象异构体。因此,本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映体、非对映体和几何异构体(或者构象异构体)混合物均在本发明的范围内。除非另有说明,本发明化合物的所有互变异构形式均在本发明的范围内。另外,除非另有说明,此处描述的结构还意味着包括差别仅在于包含1个以上富含同位素的原子的化合物。例如,除了具有所述结构的化合物之外,由氘或氚取代氢,或由富含13C或14C碳置换碳的化合物也在本发明的范围内。这些化合物可用于例如生物分析中的分析工具或探针。
II、化合物
A.通用化合物
本发明提供了式I化合物和使用式I化合物调节毒蕈碱受体活性的方法。
本发明的一个方面提供式I化合物或其可药用盐,
其中:
R1是任选取代的脂族基或-NR6R′6;R6和R′6各自独立为氢或任选取代的C1-4脂族基,或R6和R′6与它们所连接的氮原子一起构成任选取代的4-7元杂脂环基;
L是-(CH2)n-,其中n是0-2;
R2是脂环基或杂脂环基,各自任选被1-3个R3取代;
各R3为-ZAR4,其中各ZA独立为键或任选取代的支链或直链C1-6脂族链,其中最多2个ZA的碳单元任选并独立被-CO-、-CS-、-CONRA-、-CONRANRA-、-CO2-、-OCO-、-NRACO2-、-O-、-NRACONRA-、-OCONRA-、-NRANRA-、-NRACO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRA-、-SO2NRA-、-NRASO2-或-NRASO2NRA-置换;
各R4独立为RA、卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN或-OCF3;
各RA独立为氢、任选取代的脂族基、任选取代的脂环基、任选取代的杂脂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基;
各p为0或1。
当p为0时,R1是C2-8烷基、烯基、炔基、N,N-二甲氨基羰基或者R6和R′6与它们所连接的氮原子一起构成任选取代的4-7元杂脂环基。
本发明的另一个方面提供调节毒蕈碱受体活性的方法,所述方法包括使所述受体与式I化合物或其可药用盐接触的步骤:
B.特定化合物
1.取代基R 1 :
R1是任选取代的脂族基或-NR6R′6。R6和R′6各自独立为氢或任选取代的C1-4脂族基。或者,R6和R′6与它们所连接的氮原子一起构成任选取代的4-7元杂脂环基。
在一些实施方案中,R1是任选取代的脂族基。例如,R1是烷基、烯基或炔基,各自任选被取代。在一些实施例中,R1是任选取代的甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基,各自任选被取代。在其它的实施例中,R1是被1-3个如下基团任选取代的甲基:卤素、氧代基、氰基或硝基;或脂环基、杂脂环基、芳基或杂芳基,各自任选被取代。在其它的实施例中,R1是未被取代的脂族基。在一些实施例中,R1是未被取代的烷基。
在一些实施方案中,R1是-NR6R′6,其中R6和R′6各自独立为氢或任选取代的C1-4脂族基。在一些实施例中,R6和R′6各自独立为氢或被1-3个如下基团任选取代的C1-4脂族基:羟基、卤素、氰基、硝基或任选取代的脂环基、任选取代的杂脂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或其组合。在一些实施例中,R6和R′6各自独立为氢、任选取代的甲基、任选取代的乙基或任选取代的丙基。在其它的实施例中,R6和R′6都是甲基。
在一些实施方案中,R6和R′6与它们所连接的氮原子一起构成任选取代的4-7员杂脂环基。例如,R6和R′6与它们所连接的氮原子一起构成任选取代的吡咯烷酮基、任选取代的哌啶基、任选取代的氮杂环庚烷基、任选取代的吖丙啶(airidine)基、任选取代的氮杂环丁烷基或吗啉基。
在一些实施例中,R1选自N,N-二甲氨基和甲基。
在一些作为选择的实施方案中,R1是任选取代的C3-6环烷基。例如,R1是任选取代的环丙基、任选取代的环丁基、任选取代的环戊基或任选取代的环己基。
2.取代基R 2 :
每个R2都是脂环基或杂脂环基,各自任选被1-3个R3取代。每个R3是-ZAR4,其中各ZA独立为键或任选取代的支链或直链C1-6脂族链,其中最多2个ZA的碳单元任选并独立被-CO-、-CS-、-CONRA-、-CONRANRA-、-CO2-、-OCO-、-NRACO2-、-O-、-NRACONRA-、-OCONRA-、-NRANRA-、-NRACO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRA-、-SO2NRA-、-NRASO2-或-NRASO2NRA-置换。每个R3各自独立为RA、卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN或-OCF3。各RA独立为氢、任选取代的脂族基、任选取代的脂环基、任选取代的杂脂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
在一些实施方案中,R2是任选取代的脂环基。例如,R2是任选取代的单环脂环基、任选取代的双环脂环基或任选取代的三环脂环基。在一些实施例中,R2是任选取代的单环脂环基。在其它的实施例中,R2是任选取代的3-9元单环脂环基。在其它的实施例中,R2是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基,各自任选被1-3个如下基团取代:卤素、任选取代的脂族基、任选取代的脂环基、任选取代的杂脂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷氧基羰基、任选取代的环烷氧基羰基、任选取代的杂环烷氧基羰基或其组合。在一些实施例中,R2是任选取代的双环脂环基。在其它的实施例中,R2是任选取代的5-10员双环脂环基。在其它的实施例中,R2是双环[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.1.1]庚基、双环[2.2.2]辛基或双环[3.2.1]辛基,每个基团都被任选取代。在其它的实施例中,R2是任选取代的三环脂环基。在其它的实施例中,R2是任选取代的金刚烷基。在一些实施例中,R2是被杂芳基任选取代的单环脂环基。
在一些实施方案中,R2是任选取代的杂脂环基。例如,R2是单环杂脂环基、双环杂脂环基或三环杂脂环基。例如,R2是具有1-3个独立选自N、O和S的杂原子的任选取代的单环杂脂环基。在一些实施例中,R2是具有1-3个独立选自N、O和S的杂原子的任选取代的5-9员单环杂脂环基。例如,R2是吡咯烷-基、1,3-二氧戊烷基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、1,4-二噁烷基、吗啉基、氮杂环庚烷基、氮杂环辛烷基或哌嗪基,各自任选被1-3个如下基团取代:卤素或脂族基、烷氧基、(脂族(氧)基)羰基、(烷氧基(烷氧基))羰基、脂环基、杂脂环基、芳基、杂芳基、酰基、酰氨基、氨基、(杂脂环基)氧基、(杂脂环(氧)基)羰基,各自任选被取代。在其它的实施例中,R2是具有1-3个独立选自N、O和S的杂原子任选取代的双环杂脂环基。在一些实施例中,R2是具有1-3个独立选自N、O和S的杂原子的任选取代的7-10员双环杂脂环基。在其它实施例中,R2是桥连双环杂脂环基或稠合双环杂脂环基,各自任选被取代。例如,R2是5-氮杂双环[2.1.1]己烷基、7-氮杂双环[2.2.1]庚烷基或8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基,每种所述基团都被1-3个如下基团任选取代:卤素或脂族基、烷氧基、(脂族(氧)基)羰基、(烷氧基(烷氧基))羰基、脂环基、杂脂环基、芳基、杂芳基、酰基、酰氨基、氨基、(杂脂环基)氧基、(杂脂环(氧)基)羰基,各自任选被取代。
在一些实施方案中,其中R2选自:1-甲氧基羰基哌啶-4-基;1-乙氧基羰基哌啶-4-基;丙氧基羰基哌啶-4-基;1-异丙氧基羰基哌啶-4-基;1-((2,2-二氟代乙氧基)羰基)哌啶-4-基;1-(2-甲氧基(乙氧基)羰基)哌啶-4-基;1-((3-丁炔氧基)羰基)哌啶-4-基;8-(甲氧基(羰基))-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基;8-(乙氧基(羰基))-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基;8-(丙氧基(羰基))-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基;8-(异丙氧基羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基;8-((2,2-二氟代乙氧基)羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基;8-(甲氧基(乙氧基)羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基;8-(3-丁炔基氧基(羰基))-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基;1-(吡嗪-2-基)哌啶-4-基;1-(1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基;1-(甲氧基(羰基))吡咯烷-3-基;1-(乙氧基(羰基))吡咯烷-3-基;1-(异丙氧基(羰基))吡咯烷-3-基;1-((2,2-二氟代乙氧基)羰基)吡咯烷-3-基;1-(2-(甲氧基(乙氧基))羰基)吡咯烷酮-3-基;1-(丙氧基(羰基))吡咯烷-3-基;1-((2,2-二氟代乙氧基)羰基)吡咯烷酮-3-基;8-(3-甲基(1,2,4-噻二唑-5-基))-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基;8-(3-乙基(1,2,4-噻二唑-5-基))-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基;1-(甲氧基(羰基))氮杂环庚烷-4-基;1-(乙氧基(羰基))氮杂环庚烷-4-基;1-(丙氧基(羰基))氮杂环庚烷-4-基;1-(异丙氧基(羰基))氮杂环庚烷-4-基;1-((2,2-二氟代乙氧基)羰基)氮杂环庚烷-4-基;1-(2-(甲氧基(乙氧基))羰基)氮杂环庚烷-4-基;(四氢呋喃-3-基(氧基(羰基)))氮杂环庚烷-4-基;(四氢呋喃-3-基(氧基(羰基)))吡咯烷-3-基;4-(3-甲基(1,2,4-噻二唑-5-基))环己烷-1-基;1-(1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基;1-(3-乙基(1,2,4-噻二唑-5-基))哌啶-4-基;1-(6-氯(吡嗪-2-基))哌啶-4-基;1-(喹喔啉-2-基)哌啶-4-基;1-(6-甲基(吡嗪-2-基))哌啶-4-基;1-(甲氧基(羰基))氮杂环辛烷-5-基;1-(乙氧基(羰基))-4-甲基哌啶-4-基;1-(吡嗪-2-基-(4-甲基))哌啶-4-基;1-(3-甲基-(1,2,4-噻二唑-5-基))吡咯烷-3-基;1-(3-乙基-(1,2,4-噻二唑-5-基))吡咯烷-3-基;1-((5,6-二甲基(吡嗪-2-基)))吡咯烷-3-基;1-((5,6-二甲基(吡嗪-2-基)))哌啶-4-基;1-(1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基;1-(噻唑-2-基)哌啶-4-基;1-(4-甲基(噻唑-2-基))哌啶-4-基;4-(1,2,4-噻二唑-5-基)环己烷-1-基;1-(2-羟基-(6-苯基-(吡嗪-6-基)))哌啶-4-基;1-(6-(2-羟基苯基)吡嗪-2-基)哌啶-4-基;1-(5-甲基(噻唑-2-基))哌啶-4-基;1-(苯并(d)噻唑-2-基)哌啶-4-基;1-(苯并(d)噁唑-2-基)哌啶-4-基;1-(丙-2-炔基(氧基(羰基)))哌啶-4-基;1-(戊-2-炔基(氧基(羰基)))哌啶-4-基;8-(丙-2-炔基(氧基(羰基)))-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基;8-(丁-2-炔基(氧基(羰基)))-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基;1-(丙-2-炔基(氧基(羰基)))吡咯烷-3-基;1-(丁-2-炔基(氧基(羰基)))吡咯烷-3-基;1-(戊-2-炔基(氧基(羰基)))吡咯烷-3-基;8-(吡嗪-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基;1-(丙-2-炔基(氧基(羰基)))氮杂环庚烷-4-基;1-(丁-2-炔基(氧基(羰基)))氮杂环庚烷-4-基;1-(戊-2-炔基(氧基(羰基)))氮杂环庚烷-4-基;1-(乙氧基(羰基))氮杂环辛烷-5-基;1-(吡嗪-2-基)吡咯烷酮-3-基和哌啶-4-基。
3.L基团和p:
每个L都是-(CH2)n-,其中n是0-2。
在一些实施方案中,L是化学键或未取代的亚甲基。
p都是0或1。
C.亚种化合物
本发明的另一个方面提供可用于调节1种和/或多种毒蕈碱受体活性的式Ia和Ib化合物或其可药用盐:
其中R1、R2和L已在上述式I中定义。
本发明的另一个方面提供可用于调节1种和/或多种毒蕈碱受体活性的式Ic化合物或其可药用盐:
式Ic中R1和L已在上述式I中定义。
R5是-ZBR7,其中各ZB独立为键或任选取代的支链或直链C1-6脂族链,其中最多2个ZB的碳单元任选并独立被-CO-、-OCO-、-COO-、-CONRC-或-O-置换。各R7独立为RC、卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN或-OCF3。各RC独立为氢、任选取代的C1-8脂族基、任选取代的脂环基、任选取代的杂脂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基。
m+q是2-5。
在一些实施方案中,q是1-3。在其它的实施方案中,m是1-3。例如,q和m都是1。
在一些实施方案中,R5是任选取代的-CO2-烷基或任选取代的-CO2-脂环基。在一些实施例中,R5是-CO2-CH3或-CO2-CH2-CH3。
在另外的实施方案中,R5是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。例如,R5是任选取代的苯基。在其它的实施例中,R5是呋喃基、噻吩基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、1,3,4-噻二唑-基或吡唑-基,各自任选被取代。
本发明的另一个方面提供可用于调节1种和/或多种毒蕈碱受体活性的式Id化合物或其可药用盐:
式Id中R1已在上述式I中定义,R5、q和m已在上述式Ic中定义。
R1是任选取代的C2-8烷基、烯基、炔基、N,N-二甲氨基或-NR6R′6。R6和R′6各自独立为氢或任选取代的C1-4脂族基。或者,R6和R′6与它们所连接的氮原子一起构成任选取代的4-7元杂脂环基。
在一些实施方案中,R5是任选取代的-CO2-烷基或任选取代的-CO2-脂环基。在一些实施例中,R5是-CO2-CH3或-CO2-CH2-CH3。
本发明的另一个方面提供可用于调节1种和/或多种毒蕈碱受体活性的式II化合物或其可药用盐:
式II中R11和R′11各自独立为氢或被1-3个卤素、氰基、羟基、硝基或其组合任选取代的脂族基;
各R12为任选取代的7-9员双环环烷基。
在一些实施方案中,R11和R′11各自独立为氢或被1-3个卤素、氰基、羟基、硝基或其组合任选取代的烷基。例如,R11和R′11各自独立为被1-3个卤素、氰基、羟基、硝基或其组合任选取代的甲基、乙基、丙基或丁基。在一些另外的实施例中,R11和R′11都是未取代的甲基。
在一些实施方案中,R12是任选取代的7-9员双环环烷基。例如,R12是双环[3.2.1]辛烷基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[2.2.1]庚烷基或双环[3.1.1]庚烷基,各自任选被取代。在其它实施例中,R12是未取代的双环[2.2.1]庚烷基。
C.各实施方案的组合
其它的实施方案包括上述取代基R1、R2、L和p的任意组合。
D.特定实施方案
特定的例示性式(I、Ia、Ib、Ic、Id和II)化合物在表1中显示。
表1:例示性式(I、Ia、Ib、Ic、Id和II)化合物。
II.合成流程:
式(I、Ia、Ib、Ic、Id和II)化合物可使用本领域已知的方法由市售的原料容易合成。在下面制备A-O和流程1-5中提供制备式(I、Ia、Ib、Ic、Id和II)化合物的例示性合成路径。
下述流程1描述了合成式I化合物的一般条件。
流程1:
在还原胺化条件下(步骤a)(通常在室温下使用在DCE/AcOH/TEA中的NaBH(OAc)3),胺1a与适当的醛或酮反应可用于提供所需式Ib化合物。对于较低活性的酮,可使用更强的条件。例如,在Ti(OiPr)4的纯溶液中处理胺1a和酮,然后在MeOH中用NaBH4处理,可提供所需式I化合物。参考Abdel-Magid,A.F.等,"Reductive Animation of Aldehydes and Ketones with SodiumTriacetoxyborohydride。Studies on Direct and Indirect ReductiveAmination Procedures(采用三乙酰氧基硼氢化钠进行醛和酮的还原胺化:直接和间接还原胺化方法的研究)",J.Org,Chem.,61,3849-3862页(1996)以及其中引用的文献。
或者,在适当的碱存在下,使用烷基卤将类型1a螺胺(spiroamine)烷基化,以提供所需式1b化合物。通常,在适当的碱存在下,胺1a与烷基碘化物、溴化物或氯化物反应,以生成式1b化合物。碱可以是有机碱例如三乙胺,或者无机碱例如Na2CO3或Cs2CO3。典型的反应溶剂包括但不限于DMF、丙酮和乙腈。
流程2例示用于合成式(I、Ia、Ib、Ic、Id和II)化合物的另选的条件。
流程2:
流程2中的类型2a胺的制备可通过本领域已知的方法并且使用类似于在下述参考文献中的方法:WO 03/106457"Spiroindolinepiperidine Derivatives(螺二氢吲哚哌啶衍生物)";Maligres,P.E等Tetrahedron,1997,53,10983-10992;Cheng,Y.和
Chapman,K.T.,Tet.Lett.1997,38,1497-1500;US006013652A"Spiro-substituted azacyclics as neurokinin antagonists(螺取代的氮杂环作为神经激肽拮抗剂)"。条件:(a)PG1对胺的正交保护;(b)胺的脱PG1保护(例如PG1=Boc:TFA,CH2Cl2,-10℃);(c)NaBH(OAc)3,DCE,AcOH,TEA,适当的酮或醛;或者i.纯Ti(OiPr)4,适当的酮;ii.NaBH4,MeOH;或者适当的烷基卤,Cs2CO3,乙腈,加热;(d)Q2X(Q2可以是例如H和脂族基,X是卤素)、K2CO3、DMF/THF,RT至60℃;或者亲电试剂(例如TEA、CH3CN、R1COCl,其中R1是脂族基或-NR6R′6)。
流程3例示作为用于合成式I化合物的实例的作为选择的条件,所述化合物中脂环基或杂脂环基环R2包含保护基或被保护基取代,且环R2既可被保护、脱保护、保护,又可被脱保护并且进一步处理以制备另外的式(I、Ia、Ib、Ic、Id和II)化合物。
流程3:
化合物3a可通过上述公开的方法或本领域已知的方法制备。化合物3b至3d可使用例示于如下的条件由化合物3a制备:(a)若PG=缩酮,则反应条件为:AcOH/H2O,加热;或若PG=Boc,则反应条件为:TFA,CH2Cl2;(b)若环R2被氧代基取代,可使用NH2-O-R3、吡啶将所述式3c化合物进一步处理成肟;(c)若环R2包含-NH-或-N(R3)-或者被-NH-或-N(R3)-取代,可使用合适的亲电试剂进一步处理环R2以制备化合物3d。例如,在碱(例如三乙胺)存在下的酰基卤或二烷基氨基甲酰氯;或在SNAr条件下(例如K2CO3,乙腈和加热)的卤代芳基或卤代杂芳基化合物;在布赫瓦尔德胺化(Buchwaldamination)条件下(例如Pd催化剂例如Pd2(dba)3,磷化氢配体和合适的碱例如NaOtBu)的卤代芳基或卤代杂芳基化合物。
流程4概述了从相应的酮制备合适的醛的一般步骤。
流程4:
类型4a的酮亲电试剂可购得或使用上述公开的方法或本领域已知的方法制备。类型4c的醛类可购得或通过如下条件由类型4a的化合物制备:(a)Ph3P+CH2OMeCl-,NaN(SiMe3)2;(b)HCl溶液,CH3CN。使用类型4a的酮类和类型4a的醛类的式I化合物的合成可使用如下条件:(c)类型1a的螺-胺(参见流程1),NaBH(OAc)3,DCE,AcOH,TEA,合适的酮或醛;或i.纯Ti(OiPr)4,合适的酮;ii.NaBH4,MeOH。
本发明的化合物可通过已知的方法或使用流程5所描述的方法制备。
流程5:
根据流程5,式5d化合物可由式5a化合物制备,使用如下条件:(a)与活性(脂族基)羰基化合物5b反应,例如在碱(例如三乙胺)存在下的酰基卤或二烷基氨基甲酰氯;(b)脱PG保护基团,例如,若PG=Boc,则反应条件为:TFA,CH2Cl2;若PG=Bn,则反应条件为:H2,Pd/C;(c)使用还原胺化条件或烷基化条件与式5e亲电试剂反应,其中E代表环R2上的酮或连接于环R2的醛。
可通过本领域已知的方法制备式5e化合物,例如,通过在SNAr条件或布赫瓦尔德芳基化(Buchwald arylation)条件下,使R2酮或合适的被保护的前体与卤代杂芳基反应。
III.制剂、给药和应用
本发明化合物的可药用前药属于本发明的范围内。“可药用前药”是指在给予受试者后,能够提供(直接或间接)本发明化合物或者其活性代谢物或残余物的本发明化合物的任何可药用的盐、酯、酯盐或其它衍生物。相对母体种类(parent species),优选的前药是在给予哺乳动物所述化合物后可提高本发明化合物的生物利用度的前药,或者提高母体化合物对生物房室的传递的前药。
术语“可药用的载体、辅料或媒介物”是指不会破坏与其一起配制的化合物的药理活性的无毒载体、辅料或媒介物。可用于本发明组合物的可药用的载体、辅料或媒介物包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(例如人血清白蛋白)、缓冲物质(例如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和的植物脂肪酸的部分甘油酯(partial glyceride)混合物、水、盐或电解质,诸如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、硅胶、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素基物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段共聚物、聚乙二醇和羊毛蜡。
本发明化合物的可药用的盐包括由可药用的无机酸和有机酸及无机碱和有机碱衍生的盐。合适的酸盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天门冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐(glucoheptanoate)、甘油磷酸盐、羟乙酸盐、半硫酸盐(hemisulfate)、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、palmoate、胶质酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。虽然其它酸诸如草酸本身不是可药用的,但是它们可用于制备用作中间体的盐,以获得本发明化合物及其可药用的酸加成盐。
由适当碱衍生的盐包括碱金属盐(如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(如镁盐)、铵盐和N+(C1-4烷基)4盐。本发明还考虑可对本文公开化合物的任何含碱性氮的基团进行季铵化。通过这样的季铵化(quaternization)可获得可溶于或分散于水或油的产物。
本发明组合物可以通过口服、胃肠外、吸入喷雾、局部、直肠、鼻内、含服、阴道或者通过植入的贮库给药。本文使用的术语“胃肠外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内的注射或输注技术。优选将组合物经口服、腹膜内或静脉内给药。本发明组合物的无菌注射剂型可以是水性或油性混悬剂。这些混悬剂可以采用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂,按照本领域已知的技术配制。无菌注射制剂还可以是在无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液剂或混悬剂,例如1,3-丁二醇中的溶液剂。在可以使用的可接受的媒介物和溶剂中,有水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外,通常使用无菌、不挥发油作为溶剂或悬浮介质。
用于此目的时,可以使用任何温和的不挥发油,包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸诸如油酸及其甘油酯衍生物可用于制备注射剂,因为它们是天然的可药用的油,例如橄榄油或蓖麻油,尤其是它们的聚氧乙基化形式(polyoxyethylated versions)。这些油性溶液剂或混悬剂还可包含长链醇稀释剂或分散剂,例如羧甲基纤维素或通常用于可药用剂型(包括乳剂和混悬剂)的制剂的类似分散剂。在配制时,还可使用其它常用的表面活性剂诸如吐温类、司盘类以及制备可药用的固体、液体或其它剂型时常用的其它乳化剂或生物利用度增强剂。
本发明的可药用组合物可以任何可口服的剂型口服给药,这样的剂型包括,但不限于胶囊剂、片剂、水性混悬剂或溶液剂。在用于口服使用的片剂时,常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还加入润滑剂诸如硬脂酸镁。对于口服胶囊剂形式,可用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。在需要口服的水性混悬剂时,将活性成分与乳化剂和悬浮剂混合。如果需要,还可加入某些甜味剂、矫味剂或着色剂。
或者,本发明的可药用的组合物可用栓剂形式经直肠给药。栓剂可以通过将药物与合适的无刺激性赋形剂混合而制备,所述赋形剂在室温下为固体,而在直肠温度下为液体,因此将在直肠中熔化,释放出药物。这样的材料包括可可油、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明的可药用组合物还可以局部给药,尤其是在治疗靶包括通过局部用药很容易进入的部位或器官的时候,包括眼病、皮肤病或下肠道疾病。很容易制备用于这些部位或器官的合适局部用制剂。
对下肠道局部用药可以用直肠栓剂(见上文)或合适的灌肠剂进行。还可以使用局部用透皮贴剂。
对于局部用药,可药用的组合物可以配制为包含悬浮或溶于一种或多种载体中的活性成分的合适软膏剂。用于本发明化合物局部给药的载体包括但不限于矿物油、液体矿脂、白矿脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者,可药用的组合物可以配制为包含活性成分的合适洗剂或乳膏剂,所述活性成分悬浮或溶于一种或多种可药用的载体中。合适的载体包括但不限于矿物油、单硬脂酸脱水山梨醇酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、cetearyl alcohol、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
对于眼部用药,可药用的组合物可以配制为在等渗的、调节过pH的无菌盐水中的微粉化混悬剂,或者优选配制为在等渗的、pH调节的无菌盐水中的溶液剂,可以使用或不使用防腐剂(例如苯扎氯铵)。或者,对于眼部用药,可药用的组合物可以配制为软膏剂,例如凡士林。
本发明的可药用的组合物还可以通过鼻用气雾剂或吸入给药。这样的组合物可以根据药物制剂领域众所周知的技术制备,可以制备为盐水溶液剂,使用苄醇或其它合适的防腐剂,吸收促进剂(提高生物利用度)、碳氟化合物和/或其它常规增溶剂或分散剂。
最优选将本发明的可药用的组合物配制为口服用药。
在与载体物质混合制备单一剂型组合物时,本发明化合物的用量将取决于所治疗的主体、具体的给药模式。优选,配制后的组合物使得所述调节剂能够以0.01-100mg/kg体重/天的剂量给予接受这些组合物治疗的患者。
还应当理解的是,对于任何特定患者的具体剂量和治疗方案将取决于各种因素,包括所用具体化合物的活性、患者的年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、排泄速率、药物组合、主治医生的判断以及所治疗具体疾病的严重程度。组合物中本发明化合物的含量还将取决于组合物中的具体化合物。
根据所治疗或预防的具体病症或疾病,在本发明组合物中还可以使用通常用于治疗或预防上述病症的其它的治疗药物。本文使用的通常用于治疗或预防特定或病症的其它治疗药物是已知的“适合所治疗疾病或病症”的治疗药物。
根据一个优选的实施方案,式(I、Ia、Ib、Ic、Id和II)化合物是M1、M2和M4的选择性调节剂。更优选,式(I、Ia、Ib、Ic、Id和II)化合物是M1和/或M4的选择性调节剂。尤其更优选,某些式(I、Ia、Ib、Ic、Id和II)化合物是M1的选择性调节剂。或优选,某些式(I、Ia、Ib、Ic、Id和II)化合物是M4的选择性调节剂。
申请人认为,本发明化合物调节毒蕈碱受体活性的能力来源于这些化合物对毒蕈碱受体的亲和力。申请人认为,这样的亲和力激活毒蕈碱受体(即激动剂)或抑制毒蕈碱受体的活性。
本文使用的术语“选择性”是指对某一种毒蕈碱受体亚型的调节能力高于对其它毒蕈碱受体亚型的调节能力,并且这种能力差别达到可测定的程度。例如术语“M4的选择性激动剂”是指将对M4的激动剂活性与对其它毒蕈碱受体亚型的激动剂活性相比时,作为M4激动剂具有明显的更强能力的化合物。
根据备选的实施方案,本发明提供对哺乳动物(例如人)治疗毒蕈碱受体介导的疾病的方法,所述方法包括给予所述哺乳动物包含式(I、Ia、Ib、Ic、Id和II)化合物的组合物或它的上述实施方案的组合物的步骤。
根据另一个实施方案,本发明提供治疗毒蕈碱受体介导的疾病的方法,所述方法包括给予所述哺乳动物包含式(I、Ia、Ib、Ic、Id和II)化合物或它的上述实施方案的组合物的步骤。优选所述疾病由M1介导,或所述疾病由M4介导。
再根据另一个实施方案,本发明提供治疗患者疾病或减轻其严重程度的方法,其中所述疾病选自CNS疾病,包括认知障碍、注意力不集中的过度反应症(ADHD)、肥胖症、阿尔茨海默氏病、各种痴呆诸如血管性痴呆、精神病包括精神分裂症、躁狂症、双相情感障碍、疼痛性病症包括急性和慢性综合征、亨廷顿氏舞蹈病、Friederich’s共济失调、Gilles de la Tourette’s综合征、唐氏综合征、皮克病、临床抑郁症、婴儿猝死综合征、帕金森病、外周障碍诸如降低青光眼的眼内压和治疗干眼症和口干症包括斯耶格伦氏综合征,其中所述方法包括使本发明的化合物与所述患者接触的步骤。
根据备选的实施方案,本发明提供治疗患者疾病或减轻其严重程度的方法,其中所述疾病选自疼痛、精神病(包括精神分裂症、幻觉和妄想症)、阿尔茨海默氏病、帕金森病、青光眼、心动过缓、胃酸分泌、哮喘或胃肠道失调。
根据优选的实施方案,本发明用于治疗以下疾病或减轻其严重程度:精神病、阿尔茨海默氏病、疼痛或帕金森病。
本文中所有参考文献都通过引用结合到本文。
XI.制备和实施例
为了更全面地了解本文所描述的本发明,给出了以下实施例。应当理解的是这些实施例仅用作示例说明目的,不应解释为是对本发明的任何形式的限制。
制备A:合成N-(乙氧基羰基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-甲醛
在0℃下,氩气中,将二(三甲基甲硅烷基)胺基钠(6mmol,1M THF溶液6mL)加入混悬液(2.06g(6.0mmol)甲氧基甲基三苯基氯化鏻在6mL THF中)。在0℃下搅拌15min后,在0℃下将得到的暗红色溶液通过注射管加入0.79g(4.0mmol)N-(乙氧基羰基)托品酮(Al)在8mLTHF中的溶液内,然后在室温下搅拌4h,一直呈现橙色。通过加入饱和NaCl水溶液(15mL)将反应混合物猝灭,然后用乙醚(25mL×3)萃取。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥。将溶剂蒸发后获得的固体残余物加载到短硅胶柱(3.5cm×4cm)上,以除去磷杂质。产物用乙醚洗脱。蒸发溶剂后,得到棕色油状产物烯醇醚(A2),其未经进一步纯化而直接用于下一步骤。
将烯醇醚中间体(A2)溶于12mL 2N HCl和20mL乙腈的溶液中,并在室温下搅拌16h。在旋转蒸发器上除去乙腈后,将水溶液用乙醚(25mL×3)萃取。将合并的有机萃取物用饱和NaHCO3(15mL×2)溶液、饱和NaCl(15mL)溶液洗涤,然后经Na2SO4干燥。将溶液蒸发干后,通过色谱法纯化残余物(SiO2,洗脱液:10%-20% EtOAc/己烷)。得到无色油状的N-(乙氧基羰基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-甲醛(A3)(0.65g),约1:1比率的内和外型异构体。ESI-MS m/z212.1(MH+);1HNMR(300MHz,CDCl3)δ 9.53(s,1H),4.54(br s,1H),4.38(br s,1H),4.16(m,2H),2.72(m,2H),2.38(s,1H),2.32(s,1H),2.10(m,3H),1.69(m,2H),1.29(m,3H)。
制备B:合成双环[3.2.1]辛烷-2-甲醛
使用类似于制备A的步骤,由市售的双环[3.2.1]辛-2-酮制备双环[3.2.1]辛烷-2-甲醛。粗产物未经进一步纯化而直接用于下一步骤。
制备C:合成7-氧杂-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲醛(C3)
在-43℃(干冰/异丙醇浴)下,氩气中,向搅拌中的呋喃(C1)(15mL,200mmol)和丙烯醛(6.7mL,100mmol)的DCM(25mL)溶液缓缓加入AlCl3(666mg,5mmol)。在-43℃和氩气下将反应混合物搅拌30min,然后用饱和K2CO3(50mL)溶液猝灭。在反应混合物逐渐加热至室温后,用乙醚(200mL×5)萃取。将合并的乙醚萃取物用饱和K2CO3溶液(200mL×2)和饱和NaCl溶液(200mL×2)洗涤,经MgSO4干燥,过滤并浓缩,得油状粗产物:7-氧杂-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲醛(C2),其未经进一步纯化而直接用于下一步骤。参见文献Laszlo,P.;Lucchetti,J.Tetrahedron Lett.1984,25,4387-4388。Moore,J.A.,Partain,E.M.III.J.Org.Chem.1983,48,1105-1106。Dauben,W.G.;Krabbenhoft,H.O.J.Am.Chem.Soc.1976,98,1992-1993。Nelson,W.L.;Allen,D.R.;Vincenzi,F.F.J.Med.Chem.1971,14,698-702。
在室温下,氩气中,向搅拌中的粗产物7-氧杂-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲醛(C2)(2.6g,20mmol)/95%EtOH(200mL)溶液中,加入10%Pd-C(0.25g)。在室温下,30psi氢气中,将所述混合物在Parr氢化装置中振摇4h。以Celite硅藻土垫过滤除去Pd催化剂后,将所述Celite硅藻土用MeOH(15mL×2)洗涤,在真空下将合并的萃取物浓缩,得淡黄色油状的粗7-氧杂-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲醛(C3),其未经进一步纯化而直接用于下一步骤。
制备D:合成4-甲酰基哌啶-1-甲酸乙酯
将1.0当量4-哌啶甲醇(D1)(10.00g,86.8mmol)溶于二氯甲烷(350mL)中,在冰-水浴中冷却,并滴加1.05当量氯甲酸乙酯(9.89g,91.1mmol)/二氯甲烷(50mL)溶液进行处理,随后滴加另外的1.0当量三乙胺(8.78g)/二氯甲烷(50mL)溶液。在≈0℃下将反应物搅拌15分钟,然后在室温下搅拌10分钟。将反应物用二氯甲烷(250mL)稀释,并接着用(各150mL)H2O、0.1N HCl(aq)(×2)、饱和盐水洗涤,然后干燥(Na2SO4)并过滤。在真空中将滤液浓缩,得粘稠的淡蓝绿油状15.60g 4-(羟基甲基)-哌啶-1-甲酸乙酯(D2)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.15(br m,2H),4.09(q,J=7.1Hz,2H),3.46(d,J=6.4Hz,2H),2.72(br t,J=12.4Hz,2H),2.07(s,1H),1.70(m,2H),1.63(m,1H),1.23(t,J=7.2Hz,3H),1.12(m,2H);tR=1.56min[梯度洗脱:10-99%CH3CN,5min,含有0.1%TFA(aq)];C9H17NO3的(M+H)+m/z理论值=188.1;实测值188.0。
将1.2当量草酰氯(12.69g,0.10mol)/二氯甲烷(150mL)溶液冷却至约-78℃,并在氮气下滴加2.4当量无水二甲基亚砜(15.63g,0.20mol)/二氯甲烷(50mL)溶液进行处理。加样完毕15min后,滴加1.0当量4-(羟基甲基)-哌啶-1-甲酸乙酯(15.60g,83.3mmol)/二氯甲烷(50mL)溶液。加样完毕30min后,滴加3.0当量三乙胺(25.30g,0.25mol)/二氯甲烷(50mL)溶液,然后将反应物加热至室温。在室温下将反应物搅拌1小时,然后用饱和的碳酸氢钠(500mL)猝灭。将各层分离,用二氯甲烷(200mL)萃取水层一次。将混合的(pooled)有机层用H2O(3×100mL)、饱和碳酸氢钠(1×100mL)和饱和盐水洗涤,然后干燥(Na2SO4)并过滤。在真空下将滤液浓缩,得到13.84g粘稠的琥珀油状的4-甲酰基哌啶-1-甲酸乙酯(D3)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.64(s,1H),4.10(q,J=7.2Hz,2H),4.00(br m,2H),2.97(m,2H),2.40(m,1H),1.87(br m,2H),1.54(m,2H),1.23(t,J=7.0Hz,3H)。
制备E:合成4-甲酰基-4-甲基哌啶-1-甲酸乙酯(E6)
将二异丙基胺(3.14mL;22.23mmol;1.1当量)溶于THF(60mL)中,并冷却至-78℃。然后加入丁基锂(2.5M在己烷中;8.89mL;22.23mmol;1.1当量),再在-78℃下将溶液搅拌30分钟。将1-苄基哌啶-4-甲酸乙酯(E1)(5g;20.21mmol;1当量)溶于THF(40mL)中,并在-78℃下加至LDA溶液中。在-78℃下将溶液搅拌30分钟,再加入碘甲烷(1.32mL;21.22mmol;1.05当量)。缓缓地将溶液加热至室温,再在室温下搅拌1小时。然后向反应中加入水(100mL),接着加入EtOAc(50mL)。将各层分离,用EtOAc(2×50mL)萃取水层。合并的有机层经Na2SO4干燥,过滤,并在减压下浓缩,得到油状的产物(E2)。产物为分析纯并且未经进一步纯化而直接使用。LC/MSm/z(M+1)262.0,保留时间1.78分钟;(梯度洗脱:10-99% CH3CN-H2O/0.03% TFA,梯度时间:5min)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24-7.14(m,5H),4.08(q,J=7.1Hz,2H),3.40(s,2H),2.60-2.57(m,2H),2.08-2.02(m,4H),1.47-1.40(m,2H),1.17(t,J=7.1Hz,3H),1.10(s,3H)。
将1-苄基-4-甲基哌啶-4-甲酸酯(E2)(5.0g;19.15mmol)溶于Et2O(50mL)中并冷却至0℃。将LiAlH4(1.0g;26.3mmol)缓缓地分批加至所述溶液中。加样完毕后,将溶液缓缓加热至室温,并搅拌1h。然后将溶液冷却至0℃,再用1N NaOH(6mL)缓缓猝灭。过滤所生成的白色沉淀物,并用EtOAc(100mL)洗涤。在减压下将合并的有机相浓缩,得到油状产物(E3),其未经进一步纯化而直接使用。LC/MS m/z M+1 220.0,保留时间0.64分钟;(梯度洗脱:10-99%CH3CN-H2O/0.03% TFA,梯度时间:5min)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.25-7.16(m,5H),3.46(s,2H),3.30(d,J=3.9Hz,2H),2.51-2.46(m,2H),2.26-2.20(m,2H),1.52-1.45(m,3H),1.30-1.25(m,2H),0.87(s,3H)。
将(1-苄基-4-甲基哌啶-4-基)甲醇(E3)(3.9g;17.8mmol)溶于MeOH(50mL)中,加入NH4CO2H(12.5g;178.0mmol)。然后加入Pd/C(10%重量,湿重;5.5g),将所述体系分别用氮气和氢气吹扫。在室温下将反应物搅拌过夜(18h),然后经Celite硅藻土垫过滤。在高真空下除去溶剂,得到的固体为氨基醇和NH4CO2H的混合物。粗产物(E4)(2.4g,与NH4COOH的混合物)未经进一步纯化而直接用于下一步骤。LC/MS m/z(M+1)130.0,保留时间0.35min;(梯度洗脱:10-99% CH3CN-H2O/0.03% TFA,梯度时间:5min)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ 3.17(s,2H),3.03-2.98(m,2H),2.95-2.88(m,2H),1.64-1.57(m,2H),1.36-1.31(m,2H),0.89(s,3H)。
将(4-甲基哌啶-4-基)甲醇(E4)(2.4g,氨基醇和NH4CO2H的混合物)混悬于DCM(70mL)中。然后加入Et3N(5mL;37.2mmol),接着滴加氯甲酸乙酯(1.05mL,13mmol,1.4当量)。室温下1小时后,加入1N HCl(70mL),将各层分离。用DCM(70mL)萃取水层,合并的有机层经Na2SO4干燥,过滤,并在高真空下浓缩。得到分析纯的油状产物(E5),并且未经进一步纯化而直接使用。LC/MS m/z(M+1)202.2,保留时间1.89分钟;(梯度洗脱:10-99% CH3CN-H2O/0.03% TFA,梯度时间:5min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 4.05(q,J=7.1Hz,2H),3.66(dt,J=13.6,4.7Hz,2H),3.32(s,2H),3.11(t,J=5.2Hz,1H),3.11(dd,J=23.9,3.5Hz,1H),1.44-1.37(m,3H),1.26-1.22(m,2H),1.19(t,J=7.1Hz,3H),0.93(s,3H)。
向100mL圆底烧瓶中加入DCM(30mL)和草酰氯(0.88mL;10.13mmol)。将所述溶液冷却至-78℃,并用DMSO(1.19mL;16.88mmol)处理。在-78℃下将所述溶液搅拌20分钟,然后用4-(羟基甲基)-4-甲基哌啶-1-甲酸乙酯(E5)(1.7g;8.44mmol,溶于10mL的DCM中)处理。在-78℃下将所述溶液搅拌30分钟,然后用Et3N(3.53mL;25.32mmol)处理。在-78℃下将所述溶液搅拌20分钟,然后缓缓加热至室温,并在室温下另外搅拌2h。然后将所述溶液用饱和NaHCO3溶液(50mL)处理,用DCM(50mL)稀释,再将各层分离。有机层用盐水(50mL)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤,并在减压下浓缩,得到油状的产物(E6),其未经进一步纯化而直接使用。LC/MS m/z(M+1)200.0,保留时间2.23分钟;(梯度洗脱:10-99%CH3CN-H2O/0.03% TFA,梯度时间:5min)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.40(s,1H),4.06(q,J=7.1Hz,2H),3.66(dt,J=13.6,4.7Hz,2H),3.09(dd,J=10.1,3.5Hz,1H),3.06(dd,J=10.2,3.4Hz,1H),1.86(dt,J=13.6,4.4Hz,2H),1.42-1.30(m,2H),1.19(t,J=7.1Hz,3H),1.02(s,3H)。
制备F:合成4-氧代托烷-N-甲酸苄酯(F3)
将托品酮(F1)(10.0g;71.84mmol)溶于DCE(60mL)中,并滴加氯甲酸1-氯乙基酯ACE-Cl(14.5mL;19.11g;133.7mmol)进行处理。在室温下使反应物搅拌过夜,然后用Et2O(400mL)稀释并过滤。在减压下浓缩滤液,得到粗氨基甲酸氯乙基酯。将所述化合物置于MeOH(200mL)中,并在室温下搅拌1h,然后在减压(于55℃)下浓缩,得褐色固体状粗脱甲基托品酮盐酸盐(F2)。在乙腈中将粗原料重结晶,得到白色结晶固体状纯产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.79(dd,J=15.0,6.9Hz,2H),2.09(m,2H),2.40(d,J=16.7Hz,2H),3.02(dd,J=17.1,4.3Hz,2H),4.23(s,2H),10.00(br s,2H)。将脱-甲基托品酮(F2)(5.10g;31.55mmol)溶于CH2Cl2(50mL)中,用氯甲酸苄酯(4.29mL;5.11g;29.98mmol)处理。滴加DIPEA(16.48mL;12.23g;94.66mmol)(放热反应)。在室温下将所得的澄清溶液搅拌30min,接着用100mL CH2Cl2稀释。有机相用1NHCl(2×100mL)洗涤,经Na2SO4干燥并浓缩,得到粗产物(F3)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ 1.71(dd,J=15.0,7.2Hz,2H),2.12(m,2H),2.38(d,J=15.9Hz,2H),2.67(m,2H),4.62(s,2H),5.22(s,2H),7.38(m,5H)。
制备G:合成5-氯-3-甲基-1,2,4-噻二唑(G2)
将干氯气鼓泡入5℃的CS2(1000mL,含有1.0g碘),进行48h。蒸发除去过量的CS2并分次精馏残余物以得到全氯甲硫醇(G1)(bp144-145℃/1atm,300g,10%)。13C-NMR(300MHz,CDCl3)δ96.69(1C)。
在-5℃下,向二氯甲烷(200mL)中的全氯甲硫醇(G1)(60g,323mmol)和盐酸乙脒(30.6g,323mmol)的混合物滴加NaOH溶液(64.8g于200mL水中)。在-5℃下,搅拌所得的混合物30min,随后缓缓加热至室温。分离有机层并用二氯甲烷(30mL×3)萃取水层。合并的有机层用水(50mL×2)和盐水(100mL)洗涤,经Na2SO4干燥,除去溶剂。在减压下精馏所述残余物以得到5-氯-3-甲基-1,2,4-噻二唑(G2)(bp 70℃/0.85 Mpa,18g,41.8%)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ2.59(s,3H)。
制备H:合成1-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-酮(H2)
向哌啶-4-酮盐酸盐(4.08g,30mmol)和Et3N(20mL,78.6mmol)在EtOH(50mL)中的混合物加入5-氯-3-甲基-1,2,4-噻二唑(G2)(4.05g,30mmol)。加热回流所述混合物1.5h,随后浓缩至干。将所述残余物溶解于EtOAc。用水(30mL×3)和盐水(30mL)洗涤所述溶液,经Na2SO4干燥,并浓缩至干。在乙醚中将所述残余物重结晶以得到1-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-酮(H2)(510mg,8.6%)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 3.86(t,J=6.3Hz,4H),2.62(t,J=6.3,Hz,4H),2.44(s,3H)。
制备I:合成1-(3-乙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-酮(I2)
使用类似于在制备B中的方式制备1-(3-乙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-酮(I2)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.95(t,J=6.4Hz,4H),2.84(q,J=7.6Hz,2H),2.68(t,J=6.4Hz,4H),1.36(t,J=7.6Hz,3H)。
制备J:合成5-氯-1,2,4-噻二唑(J2)
在精馏(bp 124℃/1atm)后,使用类似于在制备A中的方式制备5-氯-1,2,4-噻二唑(J2)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.45(s,1H)。
制备K:合成1-(1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-酮(K2)
使用类似于在制备B中的方式制备1-(1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-酮(K2)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.00(s,1H),3.92(t,J=4.5Hz,4H),2.65(t,J=4.8Hz,4H)。
制备L:合成5-氯-2,3-二甲基吡嗪(L3)
在35℃下,将2,3-二甲基吡嗪(L1)(25g,0.23mol)和30%H2O2(52.4g,0.46mol)在乙酸(74mL)中的混合物搅拌2天。在真空下除去溶剂。加入水后重新蒸发所述混合物。使用K2CO3溶液碱化所述残余物并用EtOAc萃取。经Na2SO4干燥并浓缩有机层。将2个批次组合得到的固体在环己烷中重结晶以得到2,3-二甲基吡嗪1-氧化物(L2)(27g)。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ 8.18(d,J=3.9Hz,1H),8.02(d,J=4.2Hz,1H),2.58(s,3H),2.48(s,3H)。
在冷却下,将2,3-二甲基-吡嗪1-氧化物(L2)(25g,0.2mol)溶剂于POCl3(200mL)。缓慢加热回流化合物并搅拌2h。冷却后,将所述反应混合物倒在冰上,在冷却下用饱和KOH溶液碱化至pH8并用EtOAc萃取。经干燥Na2SO4合并的有机层并浓缩。使用柱(P.E./EtOAc100:1-60:1)纯化所述残余物,得到5-氯-2,3-二甲基吡嗪(L3)。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ 8.31(s,1H),2.53(s,6H)。MS(ESI)m/e(M+H+)143.2。
制备M:合成(S)-3-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(M4)
在160℃(油浴)下,将衣康酸(6.5g,50mmol)和S-(-)-α-甲基苄基胺(M1)(6.05g,50mmol)的混合物加热4h。在冷却时,加入甲醇(25mL)并过滤收集所得固体。使用乙醇(75mL)处理所述固体并使用蒸汽浴加热直到剩下≈40mL的溶剂。在冷却至室温后,收集并干燥所述固体以提供白色结晶固体状的(S)-5-氧代-1-((S)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-甲酸(M3)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 12.6(br s,1H),7.23-7.36(m,5H),5.21(q,J=6.9Hz,1H),3.43-3.48(m,1H),3.11-3.19(m,2H),2.41-2.58(m,2H),1.43(d,J=6.9Hz,3H)。
将(S)-5-氧代-1-((S)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-甲酸(M3)(1.16g,5mmol)使用CH3OH/HCl(10mL,1M)3h。在减压下除去过量的CH3OH/HCl。饱和NaHCO3水溶液将所述残余物碱化至pH8。用乙酸乙酯萃取水层(50mL×3)。用盐水洗涤合并的有机层,经Na2SO4干燥并在减压下蒸发以得到(S)-5-氧代-1-((S)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(M4),将其直接用于下一步。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.24-7.37(m,5H),5.48(q,J=7.2Hz,1H),3.72(s,3H),3.51-3.56(m,1H),3.03-3.21(m,2H),2.62-2.79(m,2H),1.53(d,J=7.2Hz,3H)。
在0℃下滴加(S)-5-氧代-1-((S)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(M4)(50g,0.202mol)/无水THF(50mL)溶液至LAH(20g,0.526mol)的无水THF(400mL)混悬液。加热回流所述混合物过夜。冷却所述反应混合物至0℃并用水(20mL)和NaOH水溶液(10%,20mL)处理。过滤所形成的浆状物并用THF洗涤。蒸发合并的滤液以得到化合物((S)-1-((S)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-基)甲醇(M5),将其直接用于下一步。
向((S)-1-((S)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-基)甲醇(M5)(42.2g,0.194mol)和(Boc)2O(69.4g,0.292mol)的甲醇(300mL)溶液加入Pd(OH)2/C(5g)。在50psi的H2下,加热所得混合物至50℃并搅拌过夜,随后冷却至室温。滤出Pd(OH)2/C并在减压下蒸发滤液以得到残余物,通过柱色谱法(P.E./EtOAc 5:1)纯化所述残余物以得到(S)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(M6)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 3.60-3.63(m,2H),3.29-3.52(m,3H),3.07-3.13(m,1H),2.37-2.42(m,1H),1.94-1.98(m,1H),1.62-1.70(m,1H),1.45(s,9H)。
在-78℃下,向乙二酰氯(22.17g,0.176mol)/CH2Cl2(200mL)溶液滴加DMSO(20.59g,0.264mol)/CH2Cl2(50mL)溶液。在所述温度下将所述混合物搅拌0.5h。在-78℃下,将(S)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(M6)(11.8g,58.7mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液滴加至反应混合物。在所述温度下继续将所述混合物搅拌1h。在-78℃下,加入Et3N(29.7g,0.294mol)。将所得混合物加热至室温并搅拌3h。将所述混合物倒入饱和NaHCO3水溶液并振摇。分离有机层,用水洗涤2次,干燥并蒸发以得到残余物,用柱色谱法(P.E./EtOAc 5:1)纯化所述残余物以得到(S)-3-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(M7)。1HNMR(CDCl3,300MHz):δ 9.68(d,J=1.8Hz,1H),3.67-3.68(m,1H),3.51-3.55(m,1H),3.35-3.40(m,2H),2.99-3.04(m,1H),2.04-2.18(m,2H),1.46(s,9H)。
制备N:合成(R)-3-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
通过类似于上述合成3-甲酰基吡咯烷-1-甲酸(S)-叔丁酯的方法,使用R-(+)-α-甲基苄基胺手性助剂合成(R)-3-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。中间体表征如下:
(R)-5-氧代-1-((R)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-甲酸:1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ 12.6(br s,1H),7.25-7.36(m,5H),5.21(q,J=7.2Hz,1H),3.43-3.51(m,1H),3.08-3.19(m,2H),2.48-2.58(m,2H),1.43(d,J=7.2Hz,3H)。
5-氧代-1-((R)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-甲酸(R)-甲酯:1HNMR(300MHz,CDCl3)δ 7.23-7.35(m,5H),5.47(q,J=7.2Hz,1H),3.70(s,3H),3.50-3.55(m,1H),3.02-3.20(m,2H),2.60-2.78(m,2H),1.51(d,J=7.2Hz,3H)。
制备O:合成1-苄基氮杂环辛烷-5-酮(O3)
将苄基胺(O1)(83.7g,0.78mol)、4-溴代-丁酸乙酯(304.6g,1.56mol)和K2CO3(215.8g,1.56mol)在无水EtOH(970mL)中的混合物回流过夜。过滤所述混合物,浓缩其滤液并溶解于二氯甲烷,将其用水洗涤,经Na2SO4干燥并浓缩。用柱色谱法(P.E.)纯化所述残余物以提供4,4′-(苄基氮烷二基(benzylazanediyl))二丁酸二乙酯(O2)(123g)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.16-7.22(m,5H),4.03(q,J=7.2,14.4Hz,4H),3.47(s,2H),2.36(brs,4H),2.24(t,J=7.6Hz,4H),1.71(br s,4H),1.17(t,J=7.2Hz,6H)。
在N2中,在5h内,向搅拌中的由包含钾(1.28g,32.8mmol)和t-BuOH(2.43g,32.8mmol)的二甲苯(182.5mL)制备的沸腾浆状物中加入4,4′-(苄基氮烷二基)二丁酸二乙酯(O2)(5g,14.9mmol)/二甲苯(37.25mL)。搅拌所述混合物并加热回流1h。冷却后,用6NHCl(100mL)中和所述反应混合物并随后用6N HCl(3×50mL)萃取。过滤合并的酸溶液并且将所述滤液加热回流1h。冷却后,在冷却中用浓缩的KOH溶液碱化所述混合物至pH10并用二氯甲烷萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层并浓缩以得到残余物。平行操作得到另外17个批次。通过柱(P.E./EtOAc 5:1)纯化合并的18个批次残余物以得到1-苄基氮杂环辛烷-5-酮(O3)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.30-7.33(m,2H),7.21-7.25(m,3H),3.56(s,2H),2.55(t,J=6.0,4H),2.24(t,J=6.4Hz,4H),1.86-1.91(m,4H)。
实施例1:4-(1′-乙酰基-2′,3′-二氢-1′H-螺[哌啶-4,4′-喹啉]-1-基)哌啶-1-甲酸乙酯(化合物11)
在室温下,将3-氧代-2,3-二氢螺[茚-1,4′-哌啶]-1′-甲酸叔丁基酯1aa(40g,0.154mol)在HCl/MeOH(700mL,2.5M)中的混合物搅拌过夜。在减压下除去溶剂以得到31g灰白色固体。将所述固体(31g)溶解于干燥的CH3CN(400mL)。向所述溶液中加入Et3N(26.5g,0.262mol)。在将所述混悬液搅拌10min后,在室温下滴加苄基溴(24.6g,0.167mol)。在室温下搅拌2h后,将所述混合物倒入冰水并用CH2Cl2萃取。用盐水洗涤有机层并经Na2SO4干燥。在减压下蒸发溶剂以得到1′-苄基螺[茚-1,4′-哌啶]-3(2H)-酮1ab,未经进一步纯化而直接用于下一步。1H NMR(CD3OD,400MHz)δ 7.32-7.42(m,3H),6.98-7.15(m,6H),3.40(s,2H),2.75(d,J=10.8Hz,2H),2.34(s,2H),1.94-2.11(m,2H),1.84-1.92(m,2H),1.26(d,J=12.4Hz,2H)。
向1′-苄基螺[茚-1,4′-哌啶]-3(2H)-酮1ab(38g,0.15mol)的EtOH(300mL)溶液中加入盐酸羟胺(18g,0.30mol)和乙酸钠(19.5g,0.275mol)。将所述混合物回流4h并在减压下除去溶剂。将残余物稀释于150mL水和100mLCH2Cl2中。将混合物搅拌10min,通过过滤收集所得的白色固体。分离滤液中的有机层并用CH2Cl2萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层并经Na2SO4干燥。在减压下蒸发溶剂后,得到黄色的油。将所述油在EtOAc中重结晶以产生灰白色固体状的1′-苄基螺[茚-1,4′-哌啶]-3(2H)-酮肟1ac。1H NMR(CD3OD,400MHz)δ 7.64(d,J=8.0Hz,1H),7.55-7.57(m,2H),7.38-7.50(m,5H),7.29-7.33(m,1H),4.25(s,2H),3.41(d,J=12.4Hz,2H),3.08(t,J=12.0Hz,2H),2.95(s,2H),2.20-2.28(m,2H),1.68(d,J=14.4Hz,2H)。
在0℃下,向1′-苄基螺[茚-1,4′-哌啶]-3(2H)-酮肟1ac(6.4g,0.021mol)的无水CH2Cl2(60mL)溶液,滴加DIBAL-H(108mL,1M甲苯溶液)。在0℃下,将所述混合物搅拌3h。使用CH2Cl2(30mL)稀释以猝灭反应物,随后在冰水浴中使用NaF(16.2g,0.372mol)和水(5.2g,0.288mol)进行处理。在0℃下将得到的混悬液强烈搅拌30min。在过滤后,用CH2Cl2洗涤滤饼。在减压下除去所收集的滤液的溶剂以得到褐色油。平行操作得到同样规模的另外4个批次。通过硅胶柱色谱法(CH2Cl2)纯化合并的褐色油以产生1-苄基-2′,3′-二氢-1′H-螺[哌啶-4,4′-喹啉]1ad(9.5g,31%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.25-7.37(m,6H),6.95-6.99(m,1H),6.66-6.70(m,1H),6.49(dd,J=8.0Hz,1.6Hz,1H),3.86(s,1H),3.58(s,2H),3.23(t,J=5.6Hz,2H),2.76(d,J=11.6Hz,2H),2.29(t,J=12.0Hz,2H),2.13-2.19(m,2H),1.93(t,J=5.6Hz,2H),1.61(d,J=11.6Hz,2H)。MS(ESI)m/e(M+H+)293.2。
在室温下向1-苄基-2′,3′-二氢-1′H-螺[哌啶-4,4′-喹啉]1ad(4.5g,15.4mmol)的无水CH2Cl2(35mL)溶液加入NaHCO3(6.47g,77mmol)。随后在环境温度下滴加乙酰氯(1.2g,15.4mmol)。在室温下将所述混合物搅拌2h。在过滤后,用盐水洗涤所述滤液,经Na2SO4干燥并且在减压下蒸发以得到白色固体,用乙醚洗涤所述固体并过滤以提供纯产物1-(1-苄基-2′,3′-二氢-1′H-螺[哌啶-4,4′-喹啉]-1′-基)乙酮1ae(未显示)。将所述固体(5.2g,15.6mmol)溶解于MeOH(50mL),随后在氩气中加入Pd(OH)2/C(0.25g)。在H2(50psi)中,50-55℃下,将混悬液氢化过夜。在冷却并过滤后,在减压下蒸发所述滤液以得到1-(2′,3′-二氢-1′H-螺[哌啶-4,4′-喹啉]-1′-基)乙酮1ae(3.12g,83%,2步)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.46-7.49(m,2H),7.21-7.26(m,3H),3.82(t,J=5.7Hz,2H),3.38(d,J=12.9Hz,2H),3.08-3.16(m,2H),2.38-2.48(m,2H),2.24(s,3H),1.97(t,J=6.0Hz,2H),1.77(d,J=14.7Hz,2H)。MS(ESI)m/z(M+H+)245.2。
将1-(2′,3′-二氢-1′H-螺[哌啶-4,4′-喹啉]-1′-基)乙酮1af(500mg,2.05mmol)和4-氧代哌啶-1-甲酸乙酯(420mg,2.46mmol)溶解于1,2-二氯乙烷(10mL)和冰醋酸(369mg,6.15mmol)中,并随后用NaBH(OAc)3(869mg,4.1mmol)处理。在氮气中,将所述反应物在35℃下加热48h。用1N HCL(100mL)稀释所述反应物并用乙酸乙酯(3×30mL)洗涤所述反应物。用5N NaOH碱化水层并将产物萃取入二氯甲烷(3×50mL)。用盐水洗涤所述有机层,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩以产生无色油状粗产物。将所述油层析(硅胶,3-10% MeOH/二氯甲烷)以产生化合物11。LC/MS(梯度洗脱:10-99% CH3CN/0.05%TFA,梯度时间:5min):m/z 400.2,保留时间1.80分钟。
实施例2:4-(1′-(二甲基氨基甲酰基)-2′,3′-二氢-1′H-螺[哌啶-4,4′-喹啉]-1-基)哌啶-1-甲酸丁-2-炔酯(化合物5)
将1-苄基-2′,3′-二氢-1′H-螺[哌啶-4,4′-喹啉]2aa混悬于30mL乙腈中并用2当量二甲基氨基甲酰氯处理,随后滴加三乙胺(2.38mL,17.1mmol)。在室温下,将所述反应物搅拌16h,随后加热至45℃用8当量二甲基氨基甲酰氯另外再处理16h。冷却所述反应物,用100mL1.0N HCL稀释,并用乙醚(3×25mL)和乙酸乙酯(2×25mL)洗涤。碱化水层并将产物萃取入DCM。用盐水洗涤所述有机层,经Na2SO4干燥,过滤并晾干(dried down)。将所述粗产物用硅胶柱(梯度洗脱:4-10% MeOH/DCM)过滤以产生粗1-苄基-N,N-二甲基-2′,3′-二氢-1′H-螺[哌啶-4,4′-喹啉]-1′-甲酰胺2ab。对未经进一步纯化的产物进行去苄基化步骤。LC/MS(梯度洗脱:10-99% CH3CN/0.05%TFA,梯度时间:5min):m/z 364.4,保留时间1.85分钟。
将粗1-苄基-N,N-二甲基-2′,3′-二氢-1′H-螺[哌啶-4,4′-喹啉]-1′-甲酰胺2ab(3.1g,8.01mmol)溶解于30mL无水乙醇,充氮气,并用500mg的10% Pd/C处理。向烧瓶中充氮气并随后固定以氢气囊供气。快速搅拌所述溶液并加热至45℃过夜。用Celite硅藻土过滤所述反应物并浓缩以产生琥珀油状的N,N-二甲基-2′,3′-二氢-1′H-螺[哌啶-4,4′-喹啉]-1′-甲酰胺2ac。LC/MS(梯度洗脱:10-99%CH3CN/0.05% TFA,梯度时间:5min):m/z274.2,保留时间1.39分钟。
将N,N-二甲基-2′,3′-二氢-1′H-螺[哌啶-4,4′-喹啉]-1′-甲酰胺2ac(800mg,2.93mmol)和4-氧代基哌啶-1-甲酸乙酯(875mg,4.40mmol)溶解于5.0m无水二氯乙烷和冰醋酸(351mg,5.86mmol)中,随后用NaBH(OAc)3(931mg,4.40mmol)处理。向烧瓶中充氮气并在35℃下搅拌18h。将反应物用二氯甲烷(50mL)稀释并用1.0NNaOH(50mL)、50%饱和碳酸氢钠溶液(50mL)和盐水(100mL)洗涤。所述有机层经Na2SO4干燥,过滤并浓缩以产生1.34g无色油状4-(1′-(二甲基氨基甲酰基)-2′,3′-二氢-1′H-螺[哌啶-4,4′-喹啉]-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯2ad。LC/MS(梯度洗脱:10-99% CH3CN/0.05% TFA,梯度时间:5min):m/z 457.4,保留时间2.00分钟。
将所述4-(1′-(二甲基氨基甲酰基)-2′,3′-二氢-1′H-螺[哌啶-4,4′-喹啉]-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯2ad(1.34g,2.93mmol)溶解于40mL无水二氯甲烷并冷却至0℃。快速搅拌所述溶液并用TFA(20mL)处理,并以大于2h的时间放置至室温。用~20mL乙腈稀释反应物并浓缩为油状物。将所述油状物加入100mL 1.0N HCL并用乙醚(3×30mL)洗涤。随后用5N NaOH碱化所述水溶液并将所述产物萃取入二氯甲烷(3×50mL)。用盐水(100mL)洗涤所述有机层,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩以产生无色油状的N,N-二甲基-1-(哌啶-4-基)-2′,3′-二氢螺[哌啶-4,4′-喹啉]-1′-甲酰胺2ae。LC/MS(梯度洗脱:10-99%CH3CN/0.05% TFA,梯度时间:5min):m/z 357.2,保留时间0.78分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.35(d,J=7.8Hz,1H),7.06(t,J=7.3Hz,1H),6.90(t,J=7.5Hz,1H),6.75(d,J=8.0Hz,1H),3.40(t,J=5.8Hz,2H),3.13(d,J=12.4Hz,2H),2.77(s,6H),2.71-2.61(m,5H),2.42(t,J=10.8Hz,3H),1.92(t,J=10.7Hz,2H),1.86-1.78(m,5H),1.58-1.45(m,4H)。
将N,N-二甲基-1-(哌啶-4-基)-2′,3′-二氢螺[哌啶-4,4′-喹啉]-1′-甲酰胺2ae(35.7mg,0.1mmol)溶解于乙腈(1mL)和三乙胺(100μL)并用氯甲酸丁-2-炔酯(26.5mg,0.2mmol)处理。将反应物搅拌1h,随后以甲醇(0.5mL)稀释并通过HPLC纯化(梯度洗脱:2-99% CH3CN/0.05%TFA)以产生化合物5。LC/MS(10-99% CH3CN/0.05% TFA梯度洗脱:5min):m/z 453.2,保留时间2.31分钟。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ 12.65(br s,1H),7.69(d,J=6.9Hz,1H),7.13(t,J=8.3Hz,1H),7.02(t,J=8.1Hz,1H),6.83(d,J=9.2Hz,1H),4.66(s,2H),4.38(br s,2H),3.58(m,2H),3.45(m,2H),3.31(m,1H),3.08(m,5H),2.85(s,6H),2.37(m,2H),1.97(m,2H),1.86(t,J=2.3Hz,3H),1.81(m,3H),1.42(t,J=7.3Hz,2H)。
实施例3:N,N-二甲基-1-(1-(6-甲基吡嗪-2-基)哌啶-4-基)-2′,3′-二氢螺[哌啶-4,4′-喹啉]-1′-甲酰胺(化合物9)
将N,N-二甲基-1-(哌啶-4-基)-2′,3′-二氢螺[哌啶-4,4′-喹啉]-1′-甲酰胺3aa(620mg,1.75mmol)、碳酸钾(725mg,5.25mmol)和2,6-二氯吡嗪(260mg,1.75mmol)溶解于乙腈中并用微波辐射法加热至150℃20min。以EtOAc(100mL)稀释所述反应物并用1.0N NaOH(2×25mL)和盐水(1×25mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥,过滤并浓缩以产生粗1-(1-(6-氯吡嗪-2-基)哌啶-4-基)-N,N-二甲基-2′,3′-二氢螺[哌啶-4,4′-喹啉]-1′-甲酰胺3ab。LC/MS(梯度洗脱:10-99% CH3CN/0.05% TFA,梯度时间:5min):m/z 469.3,保留时间2.45分钟。
将1-(1-(6-氯吡嗪-2-基)哌啶-4-基)-N,N-二甲基-2′,3′-二氢螺[哌啶-4,4′-喹啉]-1′-甲酰胺3ab(120mg,0.26mmol)、甲基硼酸(46mg,0.78mmol)和Pd(dppf)Cl2(12mg)溶解于20mL微波试管中的CH3CN(2mL)和2M Na2CO3(3mL)以形成双相混合物。微波加热所述混合物至150℃ 20min。通过HPLC(梯度洗脱:2-99% CH3CN/0.05% TFA)纯化所述粗反应物以产生化合物9。LC/MS(梯度洗脱:10-99%CH3CN/0.05% TFA,梯度时间:5min):m/z 449.2,保留时间1.75分钟。
实施例4a:1-(1-(5,6-二甲基吡嗪-2-基)哌啶-4-基)-N,N-二甲基-2′,3′-二氢螺[哌啶-4,4′-喹啉]-1′-甲酰胺(化合物20)
在空气中称量Pd2(dba)3-CHCl3(5mg,0.5mol%)、配体1(8mg,2mol%)和1.4当量叔丁醇钠(13mg,0.14mmol)并转移入微波试管,随后加入二噁烷(750μL)、1.0当量N,N-二甲基-1-(哌啶-4-基)-2′H-螺[哌啶-4,4′-喹啉]-1′(3′H)-甲酰胺(36mg,0.10mmol)和1.0当量5-氯-2,3-二甲基吡嗪(14mg)。向所述试管充氮气,封口并在80℃下搅拌3h。将所述反应物冷却至室温,以甲醇(500μL)稀释,过滤(Whatman0.45μmPTFE)并通过反相HPLC纯化(梯度洗脱:2-40% CH3CN[w/0.1% TFA(水)],梯度时间:t=10分钟,进样量:750μL,流速:35mL/min)以产生化合物20。LC/MS(梯度洗脱:10-99%CH3CN/0.05% TFA,梯度时间:5min):m/z 463.4,保留时间2.13分钟。
实施例4b:5-氟代-N,N-二甲基-1′-(1-(吡嗪-2-基)哌啶-4-基)螺[二氢吲哚-3,4′-哌啶]-1-甲酰胺(化合物52)
在空气中称量Pd2(dba)3(0.5mol%,5.175mg)、配体12-(双环己基膦基)-2’-(N,N-二甲氨基)联苯(7.86mg,20mol%)和叔丁醇钠(13.45mg,0.14mmol)并转移入微波试管。加入5-氟代-N,N-二甲基-1′-(哌啶-4-基)螺[二氢吲哚-3,4′-哌啶]-1-甲酰胺4ba(36.0mg,0.1mmol)和2-碘代吡嗪(20.5mg,0.1mmol)和1mL的二噁烷。用氮气吹扫所述试管并在80℃下搅拌16h。以甲醇稀释反应物,过滤(Whatman 0.2μm PTFE)并通过反相HPLC纯化[梯度洗脱:2-50% CH3CN/0.1%TFA(水),梯度时间:13min,流速:35mL/min,进样量:1.5mL]以提供化合物52。1H NMR(400MHz,MeOD)8.63(d,J=2.6Hz,1H),8.52(s,1H),7.92(d,J=3.0Hz,1H),7.28-7.23(m,2H),7.03-6.98(m,2H),4.75-7.72(m,2H),3.93(s,2H),3.70-3.78(m,3H),3.33-3.18(m,4H),3.00(s,6H),2.42-2.35(m,4H),2.05-1.92(m,4H)。LC/MS(梯度洗脱:10-99% CH3CN/0.05% TFA,梯度时间:5min):m/z 421.1,保留时间2.03分钟。
实施例5:N,N-二甲基-1′-(8-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)螺[二氢吲哚-3,4′-哌啶]-1-甲酰胺(化合物65)
将1′-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)螺[二氢吲哚-3,4′-哌啶]-1-甲酸叔丁酯5aa(350mg,0.88mmol)溶解于微波试管的3ml乙腈中。加入3当量(362.27mg,2.64mmol)的K2CO3并随后加入5当量的5-氯-3-甲基-1,2,4-噻二唑(592.2mg,4.4mmol)。在160℃下微波加热所述混合物30min。过滤所述粗反应物以除去K2CO3并蒸发乙腈以提供粗产物5ab。LC/MS(梯度洗脱:10-99% CH3CN/0.05% TFA,梯度时间:5min):m/z 496.4,保留时间2.29分钟。
将粗1′-(8-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)螺[二氢吲哚-3,4′-哌啶]-1-甲酸叔丁酯5ab溶解于CH2Cl2/TFA的混合物(1:1)并搅拌1h。蒸发所述溶剂以得到粗5acTFA盐。将所述TFA盐5ac溶解于20ml的水中并搅拌5min。将50ml EtOAc加入所述混合物并另外搅拌15min。分离各层,用5ml的5N NaOH处理水层。用CH2Cl2(3×50mL)处理所述混合物。收集所述有机层,合并,经Na2SO4干燥并浓缩以得到粗游离胺5ac。将粗5ac通过制备HPLC纯化[梯度洗脱:2-50% CH3CN/0.1% TFA(水),洗脱时间:13min,流速:35mL/min,进样量:1.5mL]以得到作为TFA盐的纯物质。如上所述,将5ac的纯TFA盐转化为游离胺,得到0.7mmol、276mg的3-甲基-5-(3-(螺[二氢吲哚-3,4′-哌啶]-1′-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1,2,4-噻二唑5ac。LC/MS(梯度洗脱:10-99% CH3CN/0.05%TFA,洗脱时间:5min):m/z 396.0,保留时间0.68分钟。
将5ac(276mg,0.7mmol)溶解于20ml的CH2Cl2并用10当量(747mg,6.98mmol)的二甲基氨基甲酰氯处理,随后加入3当量(214mg,2.1mmol)的三乙胺。在氮气中将所述混合物搅拌16h以提供粗化合物65。将所述反应混合物浓缩,以乙腈稀释并通过制备HPLC[梯度洗脱:2-50% CH3CN/0.1% TFA(水相),梯度时间:13min,流速:35mL/min,进样量:1.5mL]纯化,得到纯的化合物65的TFA盐。1H NMR(400MHz,MeOD)7.12-7.10(m,2H),6.89-6.86(m,2H),4.45(s,2H),3.87(bs,1H),3.80(s,2H),3.60-3.79(m,2H),3.09(bs,2H),2.88-2.83(m,6H),2.37(s,3H),2.27-1.94(m,8H),1.95-1.86(m,4H)。LC/MS(色谱柱:RP-C18,梯度洗脱:10-99% CH3CN/0.05% TFA,梯度时间:5min):m/z 467.4,保留时间1.79分钟。
实施例6:N,N-二甲基-1′-(8-(吡嗪-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)螺[二氢吲哚-3,4′-哌啶]-1-甲酰胺(化合物103)
将N,N-二甲基螺[二氢吲哚-3,4′-哌啶]-1-甲酰胺6aa(500mg,1928μmol)混悬于DCE(1.5mL)和DME(1.5mL)的混合物中并用3-氧代-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯6ab(651mg,2892μmol)处理,随后用异丙醇钛(IV)(2.260ml,7712μmol)处理。向试管中充氮气,封口并在35℃下、在氮气中搅拌50h。将反应物用MeOH(10mL)猝灭并冷却至-40℃。分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(817mg,3856μmol),并且将反应保持-40℃下进行直至剧烈的发泡消退,随后缓慢将混合物加热至室温并搅拌过夜。加入1N NaOH(10mL),随后加入丙酮(50mL)并将所述混悬液搅拌2h以使所述钛盐完全沉淀。将混悬液过滤并用丙酮(5×20mL)淋洗滤饼。将滤液浓缩以蒸发大部分有机溶剂,用1NNaOH稀释残留的水相并用二氯甲烷(3×75mL)萃取。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥并浓缩以提供粗产物。将粗产物溶解于二氯甲烷(20mL)并用氯甲酸乙酯(1mL)和三乙胺(1mL)处理,除去残留的痕量起始原料。30min后,用1N NaOH(30mL)洗涤溶液。用DCM(2×50mL)萃取水层,用Na2SO4干燥合并的有机萃取物并在减压下浓缩。将游离碱溶解于乙醚(20mL)并用过量的1N HCl/乙醚(5mL)处理。在氮气中将所得的混悬液过滤,用乙醚(3×20mL)洗涤并且在真空下干燥以提供白色固体状的3-(1-(二甲基氨基甲酰基)螺[二氢吲哚-3,4′-哌啶]-1′-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯·盐酸盐6ac(LC/MS检测:纯度为90%)。LC/MS m/z 469.4[M+H]+保留时间2.12分钟(梯度洗脱:
10-99% CH3CN-H2O/0.03% TFA,梯度时间:5min)。
将3-(1-(二甲基氨基甲酰基)螺[二氢吲哚-3,4′-哌啶]-1′-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯·盐酸盐6ac(0.850g,1.683mmol)溶解于MeOH(5mL),随后溶解于二噁烷(40mL)并用4N HCl/二噁烷(4.21mL,16.83mmol)处理。将反应物搅拌过夜(完全转化)。以Et2O(150mL)稀释混合物并过滤。用EtOAc(3×30mL)洗涤沉淀并干燥,提供灰白色固体状的1′-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-N,N-二甲基螺[二氢吲哚-3,4′-哌啶]-1-甲酰胺二盐酸盐6ad(LC/MS检测:纯度为95%)。不经纯化而将所述原料直接用于下一步。LC/MS m/z 369.0[M+H]+保留时间1.04分钟(梯度洗脱:10-99% CH3CN-H2O/0.03%TFA,梯度时间:5min)。
将1′-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-N,N-二甲基螺[二氢吲哚-3,4′-哌啶]-1-甲酰胺(游离碱)6ad(300mg,680μmol)溶解于乙腈(3mL)并用2-氯吡嗪(312mg,2.7mmol)处理,随后用K2CO3(564mg,4.08mmol)和400μL的三乙胺处理。将反应混合物微波加热至160℃(2×2h)。在减压下,浓缩所述粗反应混合物,随后混悬于DCM(50mL)并用1N NaOH洗涤。用Na2SO4干燥所述有机层并浓缩。通过硅胶色谱法纯化所述粗产物,在40g柱上使用1-5%二氯甲烷-甲醇的条件进行梯度洗脱,梯度时间为60min。浓缩纯流分并将游离碱溶解于乙醚(20mL)并用过量的1N HCl/乙醚(5mL)处理。在氮气中,过滤所得的混悬液,用乙醚(3×20mL)洗涤并真空干燥以提供黄色固体状的化合物103的二盐酸盐。LC/MS m/z 447.4[M+H]+保留时间1.80分钟(梯度洗脱:10-99% CH3CN-H2O/0.03% TFA,梯度时间:5min)。1H NMR(游离碱)(400MHz,CDCl3)δ 8.07(d,J=4.1Hz,2H),7.81(s,1H),7.16(t,J=7.7Hz,2H),6.91(m,2H),4.65(s,2H),3.74(s,2H),2.94(s,6H),2.90(m,2H),2.20-2.12(m,4H),1.93-1.60(m,11H)。
实施例7:4-(1-(二甲基氨基甲酰基)螺[二氢吲哚-3,4′-哌啶]-1′-基)哌啶-1-甲酸乙酯(化合物39)
使用已知的方法和上述的方法合成化合物39。1HNMR(400MHz,DMSO)δ 10.88(s,1H),7.18(td,J=7.7,2.9Hz,1H),7.12(d,J=7.2Hz,1H),6.94(t,J=7.7Hz,2H),4.12(d,J=11.9Hz,2H),4.05(q,J=7.1Hz,2H),3.81(s,2H),3.45(d,J=12.2Hz,2H),3.16-3.05(m,2H),2.87(s,6H),2.83(m,2H),2.39(dd,J=10.7,13.5Hz,2H),2.16(d,J=11.2Hz,2H),1.82(d,J=13.9Hz,2H),1.66-1.57(m,2H),1.20(t,J=7.1Hz,3H)。
实施例8:3-(1′-(二甲基氨基甲酰基)-2′,3′-二氢-1′H-螺[哌啶-4,4′-喹啉]-1-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸丙-2-炔酯(化合物28)
将N,N-二甲基-2′,3′-二氢-1′H-螺[哌啶-4,4′-喹啉]-1′-甲酰胺2ac(400mg,1.47mmol)和4-氧代-哌啶-1-甲酸乙酯(658mg,2.92mmol)溶解于9.0mL无水二氯乙烷。随后向其中加入异丙醇钛(IV)(1.25g,4.38mmol)。向烧瓶充氮气并在35℃下搅拌60h。以30mL甲醇稀释并冷却至-20℃,随后分批加入NaBH4(110mg,2.92mmol)。20min后,移除冰浴并在室温下将所述混悬液搅拌1h。随后向其中加入1.0N NaOH(25mL)并在室温下搅拌20min后,用Celite硅藻土垫过滤混悬液并用甲醇淋洗滤饼。蒸发滤液并用300mL的二氯甲烷萃取剩余的褐色残余物。用50%饱和碳酸氢钠溶液(50mL)和盐水(100mL)洗涤所述溶液。有机层经MgSO4干燥,过滤并浓缩以产生875mg淡褐色泡沫状粗产物。通过在小硅胶柱上用5%甲醇(含有5%NH4OH)的二氯甲烷溶液洗脱,对所述原料进行纯化以产生388mg(55%)黄色固体状的纯3-(1’-(二甲基氨基甲酰基)-2’,3’-二氢-1’H-螺[哌啶-4,4’-喹啉]-1-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯8ab(盐酸盐)。LC/MS(梯度洗脱:10-99% CH3CN/0.05% TFA,梯度时间:5min):m/z483.4[M+H]+,保留时间2.34分钟。
将中间体8ab(盐酸盐)(388mg,0.805mmol)溶解于5mL的无水二噁烷并冷却至0℃。随后,在快速搅拌中用4N HCl/二噁烷溶液处理溶液并使其升至室温。将反应物搅拌过夜并随后浓缩以产生淡褐色油状的1-(8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-N,N-二甲基-2’,3’-二氢-1’H-螺[哌啶-4,4’-喹啉]-1′-甲酰胺8ac。LC/MS(梯度洗脱:10-99%CH3CN/0.05% TFA,梯度时间:5min):m/z 383.2[M+H]+,保留时间1.83分钟。
将中间体8ac(盐酸盐)(25mg,0.065mmol)溶解于乙腈(2mL)和三乙胺(100μL)中并且用氯甲酸炔丙酯(16mg,0.13mmol)处理。将所述反应物搅拌1h,随后以甲醇(0.5mL)稀释并通过HPLC(梯度洗脱:2-99% CH3CN/0.05% TFA)纯化以产生化合物28。LC/MS(梯度洗脱:10-99% CH3CN/0.05% TFA,梯度时间:5min):m/z 465.2[M+H]+,保留时间1.93分钟。
实施例9:1-(8-(3-乙基-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-N,N-二甲基-2′,3′-二氢-1′H-螺[哌啶-4,4′-喹啉]-1′-甲酰胺(化合物32)
将中间体(盐酸盐)8ac(25mg,0.065mmol)置于微波管中并溶解于乙腈(2mL)。随后通过加入三乙胺(100μL)中和所述盐。先向所述溶液中加入K2CO3(16.4mg,0.118mmol),再加入5-氯-3-乙基-1,2,4-噻二唑(132mg,0.89mmol)。在微波炉中将所述反应物加热至160℃20min。冷却至室温后,以甲醇稀释所述溶液并通过注射器式滤器过滤。浓缩所述滤液并通过反相HPLC(梯度洗脱:2-99% CH3CN/0.05%TFA)纯化粗产物以提供化合物32。LC/MS(梯度洗脱:10-99%CH3CN/0.05% TFA,梯度时间:5min):m/z 495.4[M+H]+,保留时间1.92分钟。
实施例10:3-((S)-1′-((1R,2S,4S)-双环[2.2.1]庚-2-基)-2,3-二氢螺[茚-1,4′-哌啶]-3-基)-1,1-二甲基脲(化合物119)
将所述起始原料10a(47.7mg,0.128mmol,1.0当量)混悬于DCE(1mL)中并用(-)-2-降樟脑10b(21.1mg,0.192mmol,1.5当量)处理,随后分批添加NaBH(OAc)3(81.4mg,0.384mmol,3.0当量)和冰醋酸(3当量)。将所述反应物在室温下搅拌72h并随后用MeOH(2mL)猝灭,再另外搅拌1h(直至气体停止散出)。随后在减压下浓缩所述反应混合物并将所得残余物溶解于DCM。通过正相HPLC纯化混合物。在减压下浓缩合并的纯流分以提供白色泡沫状的化合物119。将所述纯流分溶解于CH2Cl2(1mL)和乙酸乙酯(5mL)中。在0℃下搅拌混合物30min且同时滴加盐酸(1当量)。在冰浴中搅拌所述混合物30min并随后浓缩至干以提供作为盐酸盐的产物。1H NMR(500MHz,DMSO)9.36(s,1H),7.32-7.19(m,4H),6.53(d,J=8.3Hz,1H),5.27(q,J=8.3Hz,1H),3.50-3.37(m,3H),3.17(d,J=12.3Hz,1H),2.98(d,J=10.0Hz,1H),2.83(s,6H),2.74-2.66(m,2H),2.59(s,1H),2.29(s,1H),1.99(d,J=10.6Hz,2H),1.78-1.63(m,4H),1.56-1.47(m,3H),1.41(d,J=11.7Hz,2H),1.30(d,J=9.1Hz,1H)。LC/MS(10-90%,梯度时间:3min)m/z 368.2,保留时间1.5分钟。
实施例11:式(I、Ia、Ib、Ic、Id和II)化合物的物理性质
具有表1所示结构的其它化合物使用已知方法和上述方法而合成。
表2:表1中的化合物的物理性质
V.测试
胞内钙的功能性转移以测定毒蕈碱受体活性:
在37℃、含有5%CO2的增湿气氛中,将表达毒蕈碱受体(M1至M5)的CHO细胞在组织培养瓶中单层生长,并每隔3-5天传代。生长培养基是Dulbecco氏改良eagles培养基(DMEM,GibcoCat#12430-054),含有25mM Hepes并添加了胎牛血清(Hyclone,cat#SH30071.03)、0.1mM MEM非必需氨基酸(GIBCO,Cat#11140-050)、1mM MEM丙酮酸钠(GIBCO Cat#11360-070)以及100单位/ml青霉素G和100μg/ml的链霉素(GIBCO Cat#15140-122)。重组毒蕈碱受体细胞系在加抗生素的培养基中生长,该培养基含有25μg/m博来霉素(zeocin)和500μg/ml G418(M1-CHO)、4μg/ml嘌呤霉素、50μg/ml博来霉素和2.5μg/ml杀稻瘟菌素(M2和M4-CHO)或50μg/ml博来霉素和4μg/ml嘌呤霉素(M3和M5-CHO)。
在用依地酸(GIBCO Cat#15040-066)融合80-90%时将细胞收获,通过离心收集,并在进行钙测定之前18-24h,在黑壁透明底的384孔板(BD Biocoat,聚-D-赖氨酸,Cat#356663)中,以5000-10000细胞/孔的密度接种。测试当天,将细胞用洗板器(Bioteck Instruments,ELX 405)清洗,使用含有1mM丙磺舒的浴1缓冲液(140-mM NaCl、4.5-mM KCl、2-mM CaCl2、1-mM MgCl2、10-mM Hepes-Na、10-mM葡萄糖、NaOH调pH7.4)。接着,将钙染料Fluo-3(25μl/孔的4μMFluo-3 AM,分子探针F-1241,在浴1缓冲液中含有1mM丙磺舒)加到在洗板后保留在每孔中的25μl浴1中,加入染料后放到37℃组织培养保温箱内保温60-90分钟。使用洗板器,以含有1mM丙磺舒的浴1缓冲液将荧光染料除去,洗涤后剩余25μl/孔的该溶液。或者可将细胞与Molecular Devices的钙指示剂(Calcium 3 AssayReagents,目录号R7181)一起上样,将含1mM丙磺舒的浴1中的5μl 5X染料溶液(每个染料瓶10ml,目录号R7182,得到20X溶液)加入到20μl相同的缓冲液中。上样后60分钟,无需除去染料就可进行实验。
通过将预点样(pre-spotted)化合物加到含1mM丙磺舒的浴1中进行重建,在96孔板(圆底,Costar Corning目录号3656)中以2倍浓度准备化合物。DMSO最终浓度为0.5%,将测试板的DMSO含量标准化。为了测定化合物对毒蕈碱受体的激动作用,将重建的化合物用FLIPR3仪器的多道自动系统(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)加入(25μl化合物/孔)细胞测定板(含25μl/孔)。为了测定化合物对毒蕈碱受体的功能性抑制作用,将重建的化合物加入(25μl化合物/孔)测定板,预温育15分钟,然后以3倍于EC80(针对各个毒蕈碱亚型)的浓度加入25μl卡巴胆碱。或者,可同时加入化合物和激动剂。在这两种测定模式中,用FLIPR 3仪器记录荧光60秒(激发波长为488nM,发射波长为540nm)。
通过筛选化合物对整个家族(M1-M5细胞)的活性来评价毒蕈碱化合物的效价、效能和选择性。筛选化合物也用于对其它蛋白质诸如其它GPCRs和离子通道的活性,以测定对M4受体的选择性。
发现本发明化合物对M1和M4毒蕈碱受体的调节选择性高于对其它受体类型的调节选择性。
式(I、Ia、Ib、Ic、Id和Ie)毒蕈碱化合物对调节M1和M4受体的活性和效能的实例示于下表4。化合物的M1和M4活性,如果检测为小于2.0μM,以“+++”表示,如果检测为2.0μM-10.0μM,以“++”表示,如果检测为大于10.0μM,以“+”表示,如果没有获得数据,以“-”表示。对于M1和M4调节的效能,如果计算效能大于100%,以“+++”表示,如果计算效能在100%-25%,以“++”表示,如果计算效能小于25%,以“+”表示,如果没有获得数据,以“-”表示。100%效能为以卡巴胆碱作为对照所获得的最大效应。
其它实施方案
应当理解的是虽然本文结合详细描述对本发明进行了描述,但前述描述是要例示而非限制本发明的范围,所述范围由所附权利要求的范围确定。其它的方面、优点和改良均在以下权利要求的范围内。
Claims (56)
1.一种式I化合物或其可药用盐,
其中:
R1是任选取代的脂族基或-NR6R′6;
R6和R′6各自独立为氢或任选取代的C1-4脂族基,或
R6和R′6与它们所连接的氮原子一起构成任选取代的4-7元杂脂环基;
L是-(CH2)n-,其中n是0-2;
R2是脂环基或杂脂环基,各自任选被1-3个R3取代;
各R3为-ZAR4,其中各ZA独立为键或任选取代的支链或直链C1-6脂族链,其中最多2个ZA的碳单元任选并独立被-CO-、-CS-、-CONRA-、-CONRANRA-、-CO2-、-OCO-、-NRACO2-、-O-、-NRACONRA-、-OCONRA-、-NRANRA-、-NRACO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRA-、-SO2NRA-、-NRASO2-或-NRASO2NRA-置换;
各R4独立为RA、卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN或-OCF3;
各RA独立为氢、任选取代的脂族基、任选取代的脂环基、任选取代的杂脂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基;
各p为0或1;并且
当p为0时,R1是任选取代的C2-8烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、N,N-二甲氨基或者R6和R′6与它们所连接的氮原子一起构成任选取代的4-7元杂脂环基。
3.一种式Id化合物或其可药用盐,
其中
R1是任选取代的C2-8烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、N,N-二甲氨基或-NR6R′6;
各R6和R′6独立为氢或任选取代的C1-4脂族基,或
R6和R′6与它们所连接的氮原子一起构成任选取代的4-7元杂脂环基;
L是-(CH2)n-;
R5是-ZBR7,其中各ZB独立为键或任选取代的支链或直链C1-6脂族链,其中最多2个ZB的碳单元任选并独立被-CO-、-OCO-、-COO-、-CONRC-或-O-置换;
各R7独立为RC、卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN或-OCF3;
各RC独立为氢、任选取代的C1-8脂族基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基;并且
m+q是2-5。
4.权利要求1-3中任一项的化合物,其中R1是任选取代的脂族基。
5.权利要求1-4中任一项的化合物,其中R1是甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基,各自任选被取代。
6.权利要求1-5中任一项的化合物,其中R1是被1-3个卤素、氧代基、氰基、脂环基、杂脂环基、芳基或杂芳基任选取代的甲基。
7.权利要求1-6中任一项的化合物,其中R1是未取代的甲基。
8.权利要求1-7中任一项的化合物,其中R1是-NR6R′6并且各R6和R′6独立为氢或任选取代的C1-4脂族基。
9.权利要求1-8中任一项的化合物,其中各R6和R′6独立为氢或被1-3个如下基团或其组合任选取代的C1-4脂族基:羟基、氧代基、卤素、氰基、硝基或任选取代的脂环基、任选取代的杂脂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基。
10.权利要求1-9中任一项的化合物,其中各R6和R′6独立为氢、任选取代的甲基、任选取代的乙基或任选取代的丙基。
11.权利要求1-10中任一项的化合物,其中R6和R′6都是甲基。
12.权利要求1-11中任一项的化合物,其中R1是-NR6R′6,并且R6和R′6与它们所连接的氮原子一起构成任选取代的4-7元杂脂环基。
13.权利要求1-12中任一项的化合物,其中R2是任选取代的单环脂环基、任选取代的双环脂环基、任选取代的三环脂环基。
14.权利要求1-13中任一项的化合物,其中R2是任选取代的3-9元单环脂环基。
15.权利要求1-14中任一项的化合物,其中R2是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基,各自任选被1-3个如下基团或其组合取代:卤素、任选取代的脂族基、任选取代的脂环基、任选取代的杂脂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷氧基羰基、任选取代的环烷氧基羰基、任选取代的杂环烷氧基羰基。
16.权利要求1-15中任一项的化合物,其中R2是单环杂脂环基、双环杂脂环基或三环杂脂环基,各自任选被取代。
17.权利要求1-16中任一项的化合物,其中R2是具有1-3个独立选自N、O和S的杂原子的任选取代的5-9元单环杂脂环基。
18.权利要求1-17中任一项的化合物,其中R2是吡咯烷-基、1,3-二氧戊环基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、1,4-二噁烷基、吗啉基、氮杂环庚烷基、哌嗪基或氮杂环辛烷基,各自任选被1-3个如下基团取代:卤素或脂族基、烷氧基、(脂族(氧)基)羰基、(烷氧基(烷氧基))羰基、脂环基、杂脂环基、芳基、杂芳基、酰基、酰氨基、氨基、(杂脂环基)氧基、(杂脂环(氧)基)羰基。
19.权利要求1-18中任一项的化合物,其中R2是具有1-3个独立选自N、O和S的杂原子的任选取代的双环杂脂环基。
20.权利要求1-19中任一项的化合物,其中R2是7-10元桥连双环杂脂环基或稠合双环杂脂环基,各自任选被取代。
21.权利要求1-20中任一项的化合物,其中R2是5-氮杂双环[2.1.1]己烷基、7-氮杂双环[2.2.1]庚烷基或8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基,各自任选被1-3个如下基团取代:卤素或脂族基、烷氧基、(脂族(氧)基)羰基、(烷氧基(烷氧基))羰基、脂环基、杂脂环基、芳基、杂芳基、酰基、酰氨基、氨基、(杂脂环基)氧基、(杂脂环(氧)基)羰基。
22.权利要求1-21中任一项的化合物,其中R2选自:1-甲氧基羰基哌啶-4-基;1-乙氧基羰基哌啶-4-基;丙氧基羰基哌啶-4-基;1-异丙氧基羰基哌啶-4-基;1-((2,2-二氟代乙氧基)羰基)哌啶-4-基;1-(2-甲氧基(乙氧基)羰基)哌啶-4-基;1-((3-丁炔氧基)羰基)哌啶-4-基;8-(甲氧基(羰基))-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基;8-(乙氧基(羰基))-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基;8-(丙氧基(羰基))-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基;8-(异丙氧基羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基;8-((2,2-二氟代乙氧基)羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基;8-(甲氧基(乙氧基)羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基;8-(3-丁炔基氧基(羰基))-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基;1-(吡嗪-2-基)哌啶-4-基;1-(1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基;1-(甲氧基(羰基))吡咯烷-3-基;1-(乙氧基(羰基))吡咯烷-3-基;1-(异丙氧基(羰基))吡咯烷-3-基;1-((2,2-二氟代乙氧基)羰基)吡咯烷-3-基;1-(2-(甲氧基(乙氧基))羰基)吡咯烷酮-3-基;1-(丙氧基(羰基))吡咯烷-3-基;1-((2,2-二氟代乙氧基)羰基)吡咯烷酮-3-基;8-(3-甲基(1,2,4-噻二唑-5-基))-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基;8-(3-乙基(1,2,4-噻二唑-5-基))-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基;1-(甲氧基(羰基))氮杂环庚烷-4-基;1-(乙氧基(羰基))氮杂环庚烷-4-基;1-(丙氧基(羰基))氮杂环庚烷-4-基;1-(异丙氧基(羰基))氮杂环庚烷-4-基;1-((2,2-二氟代乙氧基)羰基)氮杂环庚烷-4-基;1-(2-(甲氧基(乙氧基))羰基)氮杂环庚烷-4-基;(四氢呋喃-3-基(氧基(羰基)))氮杂环庚烷-4-基;(四氢呋喃-3-基(氧基(羰基)))吡咯烷-3-基;4-(3-甲基(1,2,4-噻二唑-5-基))环己烷-1-基;1-(1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基;1-(3-乙基(1,2,4-噻二唑-5-基))哌啶-4-基;1-(6-氯(吡嗪-2-基))哌啶-4-基;1-(喹喔啉-2-基)哌啶-4-基;1-(6-甲基(吡嗪-2-基))哌啶-4-基;1-(甲氧基(羰基))氮杂环辛烷-5-基;1-(乙氧基(羰基))-4-甲基哌啶-4-基;1-(吡嗪-2-基-(4-甲基))哌啶-4-基;1-(3-甲基-(1,2,4-噻二唑-5-基))吡咯烷-3-基;1-(3-乙基-(1,2,4-噻二唑-5-基))吡咯烷-3-基;1-((5,6-二甲基(吡嗪-2-基)))吡咯烷-3-基;1-((5,6-二甲基(吡嗪-2-基)))哌啶-4-基;1-(1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基;1-(噻唑-2-基)哌啶-4-基;1-(4-甲基(噻唑-2-基))哌啶-4-基;4-(1,2,4-噻二唑-5-基)环己烷-1-基;1-(2-羟基-(6-苯基-(吡嗪-6-基)))哌啶-4-基;1-(6-(2-羟基苯基)吡嗪-2-基)哌啶-4-基;1-(5-甲基(噻唑-2-基))哌啶-4-基;1-(苯并(d)噻唑-2-基)哌啶-4-基;1-(苯并(d)噁唑-2-基)哌啶-4-基;1-(丙-2-炔基(氧基(羰基)))哌啶-4-基;1-(戊-2-炔基(氧基(羰基)))哌啶-4-基;8-(丙-2-炔基(氧基(羰基)))-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基;8-(丁-2-炔基(氧基(羰基)))-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基;1-(丙-2-炔基(氧基(羰基)))吡咯烷-3-基;1-(丁-2-炔基(氧基(羰基)))吡咯烷-3-基;1-(戊-2-炔基(氧基(羰基)))吡咯烷-3-基;8-(吡嗪-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基;1-(丙-2-炔基(氧基(羰基)))氮杂环庚烷-4-基;1-(丁-2-炔基(氧基(羰基)))氮杂环庚烷-4-基;1-(戊-2-炔基(氧基(羰基)))氮杂环庚烷-4-基;1-(乙氧基(羰基))氮杂环辛烷-5-基;1-(吡嗪-2-基)吡咯烷酮-3-基和哌啶-4-基。
23.权利要求1-22中任一项的化合物,其中R5是任选取代的-COO-烷基或任选取代的-COO-环烷基。
24.权利要求1-23中任一项的化合物,其中q为1-3。
25.权利要求1-24中任一项的化合物,其中m为1-3。
26.选自说明书表1所示的化合物1-119的化合物。
27.一种调节毒蕈碱受体活性的方法,所述方法包括使所述受体与式I化合物或其可药用盐接触的步骤,
其中
R1是任选取代的脂族基或-NR6R′6;
R6和R′6各自独立为氢或任选取代的C1-4脂族基,或
R6和R′6与它们所连接的氮原子一起构成任选取代的4-7元杂脂环基;
L是-(CH2)n-,其中n是0-2;
R2是脂环基或杂脂环基,各自任选被1-3个R3取代;
各R3为-ZAR4,其中各ZA独立为键或任选取代的支链或直链C1-6脂族链,其中最多2个ZA的碳单元任选并独立被-CO-、-CS-、-CONRA-、-CONRANRA-、-CO2-、-OCO-、-NRACO2-、-O-、-NRACONRA-、-OCONRA-、-NRANRA-、-NRACO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRA-、-SO2NRA-、-NRASO2-或-NRASO2NRA-置换;
各R4独立为RA、卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN或-OCF3;
各RA独立为氢、任选取代的脂族基、任选取代的脂环基、任选取代的杂脂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基;
各p为0或1;并且
当p为0时,R1是任选取代的C2-8烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、N,N-二甲氨基或者R6和R′6与它们所连接的氮原子一起构成任选取代的4-7元杂脂环基。
28.一种调节毒蕈碱受体活性的方法,所述方法包括使所述受体与式Ic化合物或其可药用盐接触的步骤,
其中
R1是任选取代的脂族基或-NR6R′6;
R6和R′6各自独立为氢或任选取代的C1-4脂族基,或
R6和R′6与它们所连接的氮原子一起构成任选取代的4-7元杂脂环基;
L是-(CH2)n-;
R5是-ZBR7,其中各ZB独立为键或任选取代的支链或直链C1-6脂族链,其中最多2个ZB的碳单元任选并独立被-CO-、-OCO-、-COO-、-CONRC-或-O-置换;
各R7独立为RC、卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN或-OCF3;
各RC独立为氢、任选取代的C1-8脂族基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基;并且
m+q是2-5。
29.一种调节毒蕈碱受体活性的方法,所述方法包括使所述受体与式Id化合物或其可药用盐接触的步骤,
其中
R1是任选取代的C2-8烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、N,N-二甲氨基或-NR6R′6;
各R6和R′6独立为氢或任选取代的C1-4脂族基,或
R6和R′6与它们所连接的氮原子一起构成任选取代的4-7元杂脂环基;
L是-(CH2)n-;
R5是-ZBR7,其中各ZB独立为键或任选取代的支链或直链C1-6脂族链,其中最多2个ZB的碳单元任选并独立被-CO-、-OCO-、-COO-、-CONRC-或-O-置换;
各R7独立为RC、卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN或-OCF3;
各RC独立为氢、任选取代的C1-8脂族基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基;并且
m+q是2-5。
30.权利要求27-28中任一项的方法,其中R1是任选取代的脂族基。
31.权利要求27-29中任一项的方法,其中R1是甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基,各自任选被取代。
32.权利要求27-30中任一项的方法,其中R1是被1-3个卤素、氧代基、氰基、硝基、脂环基、杂脂环基、芳基或杂芳基任选取代的甲基。
33.权利要求27-31中任一项的方法,其中R1是未取代的甲基。
34.权利要求27-32中任一项的方法,其中R1是-NR6R′6并且各R6和R′6独立为氢或任选取代的C1-4脂族基。
35.权利要求27-33中任一项的方法,其中各R6和R′6独立为氢或被1-3个如下基团或其组合任选取代的C1-4脂族基:羟基、氧代基、卤素、氰基、硝基或任选取代的脂环基、任选取代的杂脂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基。
36.权利要求27-34中任一项的方法,其中各R6和R′6独立为氢、任选取代的甲基、任选取代的乙基或任选取代的丙基。
37.权利要求27-35中任一项的方法,其中R6和R′6都是甲基。
38.权利要求27-36中任一项的方法,其中R1是-NR6R′6,并且R6和R′6与它们所连接的氮原子一起构成任选取代的4-7元杂脂环基。
39.权利要求27-37中任一项的方法,其中R2是任选取代的单环脂环基、任选取代的双环脂环基或任选取代的三环脂环基。
40.权利要求27-38中任一项的方法,其中R2是任选取代的3-9元单环脂环基。
41.权利要求27-39中任一项的方法,其中R2是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基,各自任选被1-3个如下基团或其组合取代:卤素、任选取代的脂族基、任选取代的脂环基、任选取代的杂脂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷氧基羰基、任选取代的环烷氧基羰基、任选取代的杂环烷氧基羰基。
42.权利要求27-40中任一项的方法,其中R2是被杂芳基取代的单环脂环基。
43.权利要求27-41中任一项的方法,其中R2是单环杂脂环基、双环杂脂环基或三环杂脂环基,各自任选被取代。
44.权利要求27-42中任一项的方法,其中R2是具有1-3个独立选自N、O和S的杂原子的任选取代的5-9元单环杂脂环基。
45.权利要求27-43中任一项的方法,其中R2是吡咯烷基、1,3-二氧戊环基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷-基、哌啶基、1,4-二噁烷基、吗啉基、氮杂环庚烷基、哌嗪基或氮杂环辛烷基,各自任选被1-3个如下基团取代:卤素或脂族基、烷氧基、(脂族(氧)基)羰基、(烷氧基(烷氧基))羰基、脂环基、杂脂环基、芳基、杂芳基、酰基、酰氨基、氨基、(杂脂环基)氧基、(杂脂环(氧)基)羰基。
46.权利要求27-44中任一项的方法,其中R2是具有1-3个独立选自N、O和S的杂原子的任选取代的双环杂脂环基。
47.权利要求27-45中任一项的方法,其中R2是7-10元桥连双环杂脂环基或稠合双环杂脂环基,各自任选被取代。
48.权利要求27-46中任一项的方法,其中R2是5-氮杂双环[2.1.1]己烷基、7-氮杂双环[2.2.1]庚烷基或8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基,各自任选被1-3个如下基团取代:卤素或脂族基、烷氧基、(脂族(氧)基)羰基、(烷氧基(烷氧基))羰基、脂环基、杂脂环基、芳基、杂芳基、酰基、酰氨基、氨基、(杂脂环基)氧基、(杂脂环(氧)基)羰基。
49.权利要求27-47中任一项的方法,其中R2选自:1-甲氧基羰基哌啶-4-基;1-乙氧基羰基哌啶-4-基;丙氧基羰基哌啶-4-基;1-异丙氧基羰基哌啶-4-基;1-((2,2-二氟代乙氧基)羰基)哌啶-4-基;1-(2-甲氧基(乙氧基)羰基)哌啶-4-基;1-((3-丁炔氧基)羰基)哌啶-4-基;8-(甲氧基(羰基))-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基;8-(乙氧基(羰基))-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基;8-(丙氧基(羰基))-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基;8-(异丙氧基羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基;8-((2,2-二氟代乙氧基)羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基;8-(甲氧基(乙氧基)羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基;8-(3-丁炔基氧基(羰基))-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基;1-(吡嗪-2-基)哌啶-4-基;1-(1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基;1-(甲氧基(羰基))吡咯烷-3-基;1-(乙氧基(羰基))吡咯烷-3-基;1-(异丙氧基(羰基))吡咯烷-3-基;1-((2,2-二氟代乙氧基)羰基)吡咯烷-3-基;1-(2-(甲氧基(乙氧基))羰基)吡咯烷酮-3-基;1-(丙氧基(羰基))吡咯烷-3-基;1-((2,2-二氟代乙氧基)羰基)吡咯烷酮-3-基;8-(3-甲基(1,2,4-噻二唑-5-基))-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基;8-(3-乙基(1,2,4-噻二唑-5-基))-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基;1-(甲氧基(羰基))氮杂环庚烷-4-基;1-(乙氧基(羰基))氮杂环庚烷-4-基;1-(丙氧基(羰基))氮杂环庚烷-4-基;1-(异丙氧基(羰基))氮杂环庚烷-4-基;1-((2,2-二氟代乙氧基)羰基)氮杂环庚烷-4-基;1-(2-(甲氧基(乙氧基))羰基)氮杂环庚烷-4-基;(四氢呋喃-3-基(氧基(羰基)))氮杂环庚烷-4-基;(四氢呋喃-3-基(氧基(羰基)))吡咯烷-3-基;4-(3-甲基(1,2,4-噻二唑-5-基))环己烷-1-基;1-(1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基;1-(3-乙基(1,2,4-噻二唑-5-基))哌啶-4-基;1-(6-氯(吡嗪-2-基))哌啶-4-基;1-(喹喔啉-2-基)哌啶-4-基;1-(6-甲基(吡嗪-2-基))哌啶-4-基;1-(甲氧基(羰基))氮杂环辛烷-5-基;1-(乙氧基(羰基))-4-甲基哌啶-4-基;1-(吡嗪-2-基-(4-甲基))哌啶-4-基;1-(3-甲基-(1,2,4-噻二唑-5-基))吡咯烷-3-基;1-(3-乙基-(1,2,4-噻二唑-5-基))吡咯烷-3-基;1-((5,6-二甲基(吡嗪-2-基)))吡咯烷-3-基;1-((5,6-二甲基(吡嗪-2-基)))哌啶-4-基;1-(1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基;1-(噻唑-2-基)哌啶-4-基;1-(4-甲基(噻唑-2-基))哌啶-4-基;4-(1,2,4-噻二唑-5-基)环己烷-1-基;1-(2-羟基-(6-苯基-(吡嗪-6-基)))哌啶-4-基;1-(6-(2-羟基苯基)吡嗪-2-基)哌啶-4-基;1-(5-甲基(噻唑-2-基))哌啶-4-基;1-(苯并(d)噻唑-2-基)哌啶-4-基;1-(苯并(d)噁唑-2-基)哌啶-4-基;1-(丙-2-炔基(氧基(羰基)))哌啶-4-基;1-(戊-2-炔基(氧基(羰基)))哌啶-4-基;8-(丙-2-炔基(氧基(羰基)))-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基;8-(丁-2-炔基(氧基(羰基)))-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基;1-(丙-2-炔基(氧基(羰基)))吡咯烷-3-基;1-(丁-2-炔基(氧基(羰基)))吡咯烷-3-基;1-(戊-2-炔基(氧基(羰基)))吡咯烷-3-基;8-(吡嗪-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基;1-(丙-2-炔基(氧基(羰基)))氮杂环庚烷-4-基;1-(丁-2-炔基(氧基(羰基)))氮杂环庚烷-4-基;1-(戊-2-炔基(氧基(羰基)))氮杂环庚烷-4-基;1-(乙氧基(羰基))氮杂环辛烷-5-基;1-(吡嗪-2-基)吡咯烷酮-3-基和哌啶-4-基。
50.权利要求27-48中任一项的方法,其中q为0-3。
51.权利要求27-49中任一项的方法,其中m为0-3。
52.一种治疗或减轻哺乳动物中毒蕈碱受体介导的疾病的严重程度的方法,所述方法包括给予所述哺乳动物权利要求1-4中任一项的化合物的步骤。
53.权利要求51的方法,其中所述毒蕈碱受体为M4。
54.权利要求52的方法,其中所述毒蕈碱受体为M1。
55.一种治疗或减轻患者的疾病严重程度的方法,其中所述疾病是选自CNS衍生的病状,包括认知障碍,注意力缺陷障碍(ADHD),肥胖症,阿尔茨海默病,各种痴呆例如血管性痴呆,包括精神分裂症、躁狂症、双相性精神障碍的伴随CNS障碍的精神病,包括急性和慢性症候群的疼痛症状,亨廷顿氏舞蹈症,弗里德里希氏共济失调(Friederich′s ataxia),吉累斯·德拉图雷特氏综合征(Gillesde la Tourette′s Syndrome),唐氏综合征(Downs Syndrome),皮克病,临床性抑郁症,帕金森病,周围性障碍例如青光眼的眼内压降低以及包括斯耶格伦氏综合征(Sjogren′s Syndrome)的干眼和干口的治疗,心动过缓,胃酸分泌,哮喘,GI紊乱和伤口愈合,其中所述方法包括将所述患者与如权利要求1-4中任一项所述的化合物接触的步骤。
56.一种包含权利要求1-25中任一项的化合物和药用载体的药用组合物。
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