JP2023164721A - ムスカリンm1および/またはm4受容体のアゴニストとしてのオキサジアゾール - Google Patents
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Abstract
【課題】ムスカリンM1および/またはM4受容体のアゴニストである化合物であって、ムスカリンM1およびM4受容体により媒介される疾患の処置に有用な化合物を提供すること。【解決手段】同様に、本化合物を含有する医薬組成物、および本化合物の治療的な使用もまた提供される。提供される化合物は、式(I)のものであり、式中、X1;X2;X3;X4;R1、R2およびR4は、本明細書において定義されている通りである。【選択図】なし
Description
本発明は、あるクラスの新規な複素環式化合物、それらの塩、それらを含む医薬組成物
、およびヒトの身体の治療におけるその使用に関する。特に、本発明は、ムスカリンM1
受容体および/またはM4受容体のアゴニストであるあるクラスの化合物を対象とし、し
たがって、アルツハイマー病、統合失調症、認知障害、およびムスカリンM1/M4受容
体により媒介される他の疾患の処置、ならびに疼痛の処置または緩和に有用である。
、およびヒトの身体の治療におけるその使用に関する。特に、本発明は、ムスカリンM1
受容体および/またはM4受容体のアゴニストであるあるクラスの化合物を対象とし、し
たがって、アルツハイマー病、統合失調症、認知障害、およびムスカリンM1/M4受容
体により媒介される他の疾患の処置、ならびに疼痛の処置または緩和に有用である。
ムスカリンアセチルコリン受容体(mAChR)は、中枢神経系と末梢神経系の両方に
おいて、神経伝達物質であるアセチルコリンの作用を媒介する、Gタンパク質共役型受容
体スパーファミリーのメンバーである。5つのmAChRサブタイプ、すなわちM1~M
5がクローニングされている。M1 mAChRは、皮質、海馬、線条体および視床にお
いて、シナプス後に主に発現される。M2 mAChRは、脳幹および視床に主に位置す
るが、皮質、海馬および線条体にも位置し、これらにおいては、M2 mAChRは、コ
リン作動性シナプス末端に存在する(Langmeadら、2008年 Br J Ph
armacol)。しかし、M2 mAChRは末梢においても、心臓組織表面(M2
mAChRは、心臓の迷走神経支配を媒介する)、ならびに平滑筋および外分泌腺中にも
発現する。M3 mAChRは、CNSでは、比較的低いレベルで発現されるが、平滑筋
、ならびに汗腺および唾液腺などの腺組織では、幅広く発現する(Langmeadら、
2008年Br J Pharmacol)。
おいて、神経伝達物質であるアセチルコリンの作用を媒介する、Gタンパク質共役型受容
体スパーファミリーのメンバーである。5つのmAChRサブタイプ、すなわちM1~M
5がクローニングされている。M1 mAChRは、皮質、海馬、線条体および視床にお
いて、シナプス後に主に発現される。M2 mAChRは、脳幹および視床に主に位置す
るが、皮質、海馬および線条体にも位置し、これらにおいては、M2 mAChRは、コ
リン作動性シナプス末端に存在する(Langmeadら、2008年 Br J Ph
armacol)。しかし、M2 mAChRは末梢においても、心臓組織表面(M2
mAChRは、心臓の迷走神経支配を媒介する)、ならびに平滑筋および外分泌腺中にも
発現する。M3 mAChRは、CNSでは、比較的低いレベルで発現されるが、平滑筋
、ならびに汗腺および唾液腺などの腺組織では、幅広く発現する(Langmeadら、
2008年Br J Pharmacol)。
中枢神経系におけるムスカリン受容体、とりわけM1 mAChRは、一層高い認知処
理を媒介する際に重要な役割を果たす。アルツハイマー病などの認知障害に関連する疾患
には、前脳基底部におけるコリン作動性ニューロンの喪失を伴う(Whitehouse
ら、1982年、Science)。認知障害をやはり特徴とする統合失調症では、mA
ChR密度は、統合失調症の対象の前頭前皮質、海馬および尾状被殻で低下している(D
eanら、2002年、Mol Psychiatry)。さらに、動物モデルでは、中
枢コリン作動経路の遮断または病変により、深刻な認知欠陥がもたらされ、非選択的mA
ChRアンタゴニストは、精神病患者における精神異常作用を誘発することが示されてい
る。コロン作動性補充療法は、内因性アセチルコリンの破壊を阻止する、アセチルコリン
エステラーゼ阻害剤の使用に主に基づいてきた。これらの化合物は、外来診療所では、症
候性認知の低下に対して有効性を示すが、胃腸管運動の障害、徐脈、吐き気および嘔吐を
含めた、末梢M2およびM3 mAChRの刺激に起因する用量限定的な副作用を引き起
こす(http://www.drugs.com/pro/donepezil.ht
ml;http://www.drugs.com/pro/rivastigmine
.html)。
理を媒介する際に重要な役割を果たす。アルツハイマー病などの認知障害に関連する疾患
には、前脳基底部におけるコリン作動性ニューロンの喪失を伴う(Whitehouse
ら、1982年、Science)。認知障害をやはり特徴とする統合失調症では、mA
ChR密度は、統合失調症の対象の前頭前皮質、海馬および尾状被殻で低下している(D
eanら、2002年、Mol Psychiatry)。さらに、動物モデルでは、中
枢コリン作動経路の遮断または病変により、深刻な認知欠陥がもたらされ、非選択的mA
ChRアンタゴニストは、精神病患者における精神異常作用を誘発することが示されてい
る。コロン作動性補充療法は、内因性アセチルコリンの破壊を阻止する、アセチルコリン
エステラーゼ阻害剤の使用に主に基づいてきた。これらの化合物は、外来診療所では、症
候性認知の低下に対して有効性を示すが、胃腸管運動の障害、徐脈、吐き気および嘔吐を
含めた、末梢M2およびM3 mAChRの刺激に起因する用量限定的な副作用を引き起
こす(http://www.drugs.com/pro/donepezil.ht
ml;http://www.drugs.com/pro/rivastigmine
.html)。
さらなる発見努力は、認知機能の増大を標的とする、直接的なM1 mAChRアゴニ
ストを特定することを目標に置いてきた。このような努力は、キサノメリン、AF267
B、サブコメリン、ミラメリンおよびセビメリンなどの化合物によって例示される、ある
範囲のアゴニストの特定をもたらした。これらの化合物の多くは、げっ歯類および/また
は非ヒト霊長類の両方における認知の前臨床モデルにおいて高い有効性が示された。ミラ
メリンは、げっ歯類において、作業記憶および空間記憶において、スコポラミン誘発性欠
陥に対して有効性を示した。サブコメリンは、マーモセットにおける、視覚的物体認識の
課題に有効性を示し、キサノメリンは、受動的回避パラダイムにおいて、認知性能のmA
ChRアンタゴニスト誘発性欠陥を好転させた。
ストを特定することを目標に置いてきた。このような努力は、キサノメリン、AF267
B、サブコメリン、ミラメリンおよびセビメリンなどの化合物によって例示される、ある
範囲のアゴニストの特定をもたらした。これらの化合物の多くは、げっ歯類および/また
は非ヒト霊長類の両方における認知の前臨床モデルにおいて高い有効性が示された。ミラ
メリンは、げっ歯類において、作業記憶および空間記憶において、スコポラミン誘発性欠
陥に対して有効性を示した。サブコメリンは、マーモセットにおける、視覚的物体認識の
課題に有効性を示し、キサノメリンは、受動的回避パラダイムにおいて、認知性能のmA
ChRアンタゴニスト誘発性欠陥を好転させた。
アルツハイマー病(AD)は、高齢者が罹患する、最も一般的な神経性障害(2006
年には、世界中で2660万人である)であり、深刻な記憶喪失および認知機能不全をも
たらす。疾患の原因論は複雑であるが、2つの顕著な特徴である脳の後遺症:アミロイド
-β-ペプチド(Aβ)から主になる、アミロイドプラークの凝集、および過剰リン酸化
タウタンパク質により形成される神経原線維変化を特徴とする。Aβの蓄積は、ADの進
行における中心的な特徴と考えられており、したがって、ADの処置に対する多数の想定
される療法は、現在、Aβ生成の阻害を標的としている。Aβは、膜結合アミロイド前駆
体タンパク質(APP)のタンパク質分解的開裂に起因する。APPは、2つの経路、す
なわち非アミロイド形成およびアミロイド形成によってプロセシングされる。γ-セレク
ターゼによるAPPの開裂は、両方の経路に共通しているが、前者では、APPはα-セ
レクターゼによって開裂を受け、可溶性APPαをもたらす。開裂部位は、Aβ配列内に
存在し、それによって、その形成が妨げられている。しかし、アミロイド形成性経路では
、APPは、β-セレクターゼによって開裂を受け、可溶性APPβ、およびやはりAβ
を生じる。インビトロ検討によって、mAChRアゴニストは、可溶性の非アミロイド形
成性経路に向かう、APPのプロセシングを促進することができることが示されている。
インビボ検討により、mAChRアゴニストであるAF267Bは、アルツハイマー病の
様々な構成要素のモデルである、3xTgADトランスジェニックマウスにおいて、疾患
様病理を改変することが示された(Caccamoら、2006年、ニューロン)。最後
に、mAChRアゴニストであるセビメリンは、アルツハイマー患者において、Aβの脳
脊髄液レベルの、わずかではあるが有意な低下をもたらすことが示され、こうして、潜在
的な疾患修飾有効性を実証した(Nitschら、2000年、Neurol)。
年には、世界中で2660万人である)であり、深刻な記憶喪失および認知機能不全をも
たらす。疾患の原因論は複雑であるが、2つの顕著な特徴である脳の後遺症:アミロイド
-β-ペプチド(Aβ)から主になる、アミロイドプラークの凝集、および過剰リン酸化
タウタンパク質により形成される神経原線維変化を特徴とする。Aβの蓄積は、ADの進
行における中心的な特徴と考えられており、したがって、ADの処置に対する多数の想定
される療法は、現在、Aβ生成の阻害を標的としている。Aβは、膜結合アミロイド前駆
体タンパク質(APP)のタンパク質分解的開裂に起因する。APPは、2つの経路、す
なわち非アミロイド形成およびアミロイド形成によってプロセシングされる。γ-セレク
ターゼによるAPPの開裂は、両方の経路に共通しているが、前者では、APPはα-セ
レクターゼによって開裂を受け、可溶性APPαをもたらす。開裂部位は、Aβ配列内に
存在し、それによって、その形成が妨げられている。しかし、アミロイド形成性経路では
、APPは、β-セレクターゼによって開裂を受け、可溶性APPβ、およびやはりAβ
を生じる。インビトロ検討によって、mAChRアゴニストは、可溶性の非アミロイド形
成性経路に向かう、APPのプロセシングを促進することができることが示されている。
インビボ検討により、mAChRアゴニストであるAF267Bは、アルツハイマー病の
様々な構成要素のモデルである、3xTgADトランスジェニックマウスにおいて、疾患
様病理を改変することが示された(Caccamoら、2006年、ニューロン)。最後
に、mAChRアゴニストであるセビメリンは、アルツハイマー患者において、Aβの脳
脊髄液レベルの、わずかではあるが有意な低下をもたらすことが示され、こうして、潜在
的な疾患修飾有効性を実証した(Nitschら、2000年、Neurol)。
さらに、前臨床検討により、mAChRアゴニストは、前臨床パラダイムの範囲におい
て、非定型抗精神様プロファイルを示すことが示唆された。mAChRアゴニストである
キサノメリンは、ラットにおけるアンフェタミン誘発性運動、マウスにおけるアポモルフ
ィン誘発性木登り、片側6-OH-DA病変ラットにおけるドーパミンアゴニスト推進性
の回転運動、およびサル(EPS負荷はない)におけるアンフェタミン誘発性運動過多を
含めた、いくつかのドーパミンが推進する挙動を好転させる。ラットにおいて、線条体に
ではなく、前頭前皮質および側坐核において、A9ではなく、A10、ドーパミン細胞の
発火、および条件回避を阻害し、c-fos発現を誘発することがやはり示されている。
これらのデータのすべてが、非定型抗精神様プロファイルであることを示唆している(M
irzaら、1999年 CNS Drug Rev)。ムスカリン受容体もまた、中毒
の神経生理学に関与している。コカインおよび他の中毒性物質の強化作用は、中脳辺縁系
ドーパミンシステムによって媒介され、この場合、行動検討および神経化学的検討により
、コリン作動性ムスカリン受容体サブタイプは、ドーパミン作動性神経伝達の調節におい
て重要な役割を果たしていることが示されている。例えば、M(4)(-/-)マウスは
、コカインへの曝露の結果として、報酬駆動行動を顕著に増強していることを実証した(
Schmidtら Psychopharmacology(2011年)8月;216
巻(3号):367~78頁)。さらに、キサノメリンは、これらのモデルにおいて、コ
カインの作用を遮断することが実証されている。
て、非定型抗精神様プロファイルを示すことが示唆された。mAChRアゴニストである
キサノメリンは、ラットにおけるアンフェタミン誘発性運動、マウスにおけるアポモルフ
ィン誘発性木登り、片側6-OH-DA病変ラットにおけるドーパミンアゴニスト推進性
の回転運動、およびサル(EPS負荷はない)におけるアンフェタミン誘発性運動過多を
含めた、いくつかのドーパミンが推進する挙動を好転させる。ラットにおいて、線条体に
ではなく、前頭前皮質および側坐核において、A9ではなく、A10、ドーパミン細胞の
発火、および条件回避を阻害し、c-fos発現を誘発することがやはり示されている。
これらのデータのすべてが、非定型抗精神様プロファイルであることを示唆している(M
irzaら、1999年 CNS Drug Rev)。ムスカリン受容体もまた、中毒
の神経生理学に関与している。コカインおよび他の中毒性物質の強化作用は、中脳辺縁系
ドーパミンシステムによって媒介され、この場合、行動検討および神経化学的検討により
、コリン作動性ムスカリン受容体サブタイプは、ドーパミン作動性神経伝達の調節におい
て重要な役割を果たしていることが示されている。例えば、M(4)(-/-)マウスは
、コカインへの曝露の結果として、報酬駆動行動を顕著に増強していることを実証した(
Schmidtら Psychopharmacology(2011年)8月;216
巻(3号):367~78頁)。さらに、キサノメリンは、これらのモデルにおいて、コ
カインの作用を遮断することが実証されている。
ムスカリン受容体はまた、運動の制御に関与し、潜在的に、パーキンソン病、ADHD
、ハンチントン病、トゥレット症候群、および潜在的な病原性因子推進性疾患としてのド
ーパミン作動性機能不全に関連する他の症候群などの、運動障害の新規な処置の対象とな
る。
、ハンチントン病、トゥレット症候群、および潜在的な病原性因子推進性疾患としてのド
ーパミン作動性機能不全に関連する他の症候群などの、運動障害の新規な処置の対象とな
る。
キサノメリン、サブコメリン、ミラメリンおよびセビメリンはすべて、アルツハイマー
病および/または統合失調症を処置するための、様々な臨床開発段階に進んでいる。キサ
ノメリンを用いる第II相臨床検討により、アルツハイマー病に関連する行動障害および
幻覚を含めた、様々な認知症状ドメインに対して有効であることが実証された(Bodi
ckら、1997年、Arch Neurol)。この化合物はまた、統合失調症薬(s
chizophrenics)の小規模第II相検討においても評価されており、プラセ
ボ対照と比べると、ポジティブ症状およびネガティブ症状の有意な低下をもたらした(S
hekharら、2008年、Am J Psych)。しかし、すべての臨床検討にお
いて、キサノメリンおよび他の関連mAChRアゴニストは、吐き気、胃腸管の疼痛、下
痢、発汗(発汗多過)、過流延(唾液分泌過剰)、気絶および徐脈を含めた、コリン作動
性副作用に関して、許容されない安全マージンを示す。
病および/または統合失調症を処置するための、様々な臨床開発段階に進んでいる。キサ
ノメリンを用いる第II相臨床検討により、アルツハイマー病に関連する行動障害および
幻覚を含めた、様々な認知症状ドメインに対して有効であることが実証された(Bodi
ckら、1997年、Arch Neurol)。この化合物はまた、統合失調症薬(s
chizophrenics)の小規模第II相検討においても評価されており、プラセ
ボ対照と比べると、ポジティブ症状およびネガティブ症状の有意な低下をもたらした(S
hekharら、2008年、Am J Psych)。しかし、すべての臨床検討にお
いて、キサノメリンおよび他の関連mAChRアゴニストは、吐き気、胃腸管の疼痛、下
痢、発汗(発汗多過)、過流延(唾液分泌過剰)、気絶および徐脈を含めた、コリン作動
性副作用に関して、許容されない安全マージンを示す。
ムスカリン受容体は、中枢疼痛および末梢疼痛に関与している。疼痛は、3種の様々な
タイプ:急性、炎症性および神経障害性に分類され得る。急性疼痛は、組織損傷を生じる
恐れのある刺激から生物を安全に維持する重要な防御機能の役割をするが、術後疼痛の管
理が必要である。炎症性疼痛は、組織損傷、自己免疫応答および病原体の侵襲を含めた、
多数の理由のために起こり得、ニューロンの炎症および疼痛をもたらす、神経ペプチドお
よびプロスタグランジンなどの炎症性メディエータの作用が引き金となる。神経障害性疼
痛は、非疼痛性刺激に対する異常な疼痛感覚に関連するものである。神経障害性疼痛は、
脊髄損傷、多発性硬化症、糖尿病(糖尿病性神経障害)、ウイルス感染(HIVまたはヘ
ルペスなど)などの、いくつかの異なる疾患/外傷に関連する。神経障害性疼痛はまた、
疾患または化学療法の副作用の結果として、どちらもがんに共通のものでもある。ムスカ
リン受容体の活性化は、脊髄、および脳内の最も高い疼痛中心では、受容体の活性化によ
り、いくつかの疼痛状態に鎮痛作用があることが示されている。アセチルコリンエステラ
ーゼ阻害剤によるアセチルコリンの内因性レベルの増大、アゴニストまたはアロステリッ
クモジュレーターによるムスカリン受容体の直接的な活性化は、鎮痛活性を有することが
示されている。対照的に、アンタゴニストによるムスカリン受容体の遮断、またはノック
アウトマウスの使用により、疼痛の感受性が増大する。疼痛におけるM1受容体の役割に
関する証拠は、D.F.FiorinoおよびM.Garcia-Guzman、201
2によって、概説されている。
タイプ:急性、炎症性および神経障害性に分類され得る。急性疼痛は、組織損傷を生じる
恐れのある刺激から生物を安全に維持する重要な防御機能の役割をするが、術後疼痛の管
理が必要である。炎症性疼痛は、組織損傷、自己免疫応答および病原体の侵襲を含めた、
多数の理由のために起こり得、ニューロンの炎症および疼痛をもたらす、神経ペプチドお
よびプロスタグランジンなどの炎症性メディエータの作用が引き金となる。神経障害性疼
痛は、非疼痛性刺激に対する異常な疼痛感覚に関連するものである。神経障害性疼痛は、
脊髄損傷、多発性硬化症、糖尿病(糖尿病性神経障害)、ウイルス感染(HIVまたはヘ
ルペスなど)などの、いくつかの異なる疾患/外傷に関連する。神経障害性疼痛はまた、
疾患または化学療法の副作用の結果として、どちらもがんに共通のものでもある。ムスカ
リン受容体の活性化は、脊髄、および脳内の最も高い疼痛中心では、受容体の活性化によ
り、いくつかの疼痛状態に鎮痛作用があることが示されている。アセチルコリンエステラ
ーゼ阻害剤によるアセチルコリンの内因性レベルの増大、アゴニストまたはアロステリッ
クモジュレーターによるムスカリン受容体の直接的な活性化は、鎮痛活性を有することが
示されている。対照的に、アンタゴニストによるムスカリン受容体の遮断、またはノック
アウトマウスの使用により、疼痛の感受性が増大する。疼痛におけるM1受容体の役割に
関する証拠は、D.F.FiorinoおよびM.Garcia-Guzman、201
2によって、概説されている。
さらに最近、末梢で発現するmAChRサブタイプに比べた、M1 mAChRサブタ
イプに対する選択性の改善を示す少数の化合物が、特定されている(Bridgesら、
2008年、Bioorg Med Chem Lett;Johnsonら、2010
年、Bioorg Med Chem Lett;Budzikら、2010年、ACS
Med Chem Lett)。M3 mAChRサブタイプへの作用が低下するよう
な選択性レベルの向上にも関わらず、これらの化合物の一部は、このサブタイプおよびM
2 mAChRサブタイプの両方において、有意なアゴニスト活性を維持している。本明
細書において、本発明者らは、M2およびM3受容体サブタイプに比べた、M1および/
またはM4 mAChRに対する高い選択性レベルを予想外に示す、一連の化合物を記載
する。
イプに対する選択性の改善を示す少数の化合物が、特定されている(Bridgesら、
2008年、Bioorg Med Chem Lett;Johnsonら、2010
年、Bioorg Med Chem Lett;Budzikら、2010年、ACS
Med Chem Lett)。M3 mAChRサブタイプへの作用が低下するよう
な選択性レベルの向上にも関わらず、これらの化合物の一部は、このサブタイプおよびM
2 mAChRサブタイプの両方において、有意なアゴニスト活性を維持している。本明
細書において、本発明者らは、M2およびM3受容体サブタイプに比べた、M1および/
またはM4 mAChRに対する高い選択性レベルを予想外に示す、一連の化合物を記載
する。
本発明
本発明は、ムスカリンM1および/またはM4受容体アゴニストとしての活性を有する
化合物を提供する。より詳細には、本発明は、M2およびM3受容体サブタイプに比べた
、M1および/またはM4受容体に対する選択性を示す化合物を提供する。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
式(1)の化合物:
またはその塩(式中、
X1およびX2は、合わせると合計で5~9個の炭素原子および0個または1個の酸素原子を含有する飽和炭化水素基であって、以下の部分:
が、単環式環系または二環式環系を形成するように互いに連結している飽和炭化水素基であり、
X3およびX4は、合わせると合計で3~6個の炭素原子を含有する飽和炭化水素基であって、以下の部分:
が、単環式環系または二環式環系を形成するように互いに連結している、飽和炭化水素基であり、
R1は、NR5R6;CONR5R6;COOR7;O、NおよびSならびにその酸化形態から選択される0個、1個、2個または3個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい5員環または6員環から選択されるか、またはR1は、R2と連結して、O、NおよびSならびにその酸化形態から選択される0個、1個、2個または3個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい単環式環または二環式環を形成し、
R2は、水素;フッ素;シアノ;ヒドロキシ;アミノ;および1~6個のフッ素原子により置換されていてもよいC1~3炭化水素基から選択され、炭化水素基の炭素原子の1個は、O、NおよびSならびにその酸化形態から選択されるヘテロ原子により交換されていてもよく、またはR2は、R1と連結して、O、NおよびSならびにその酸化形態から選択される0個、1個、2個または3個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい単環式環または二環式環を形成し、
R4は、H、ハロ、OH、CN、C1~6アルキル基またはC3~6シクロアルキル基であり、アルキル基およびシクロアルキル基は、1個または複数のフッ素原子により置換されていてもよく、アルキル基またはシクロアルキル基の原子の任意の1個が、Oヘテロ原子によって交換されていてもよく、
R5は、水素、COCH3、非芳香族性C1~10炭化水素基(1個または複数のフッ素原子により置換されていてもよく、C1~10炭化水素基の原子の任意の1個が、O、NおよびSから選択されるヘテロ原子によって交換されていてもよい)、基-(CH2)n-アリール(nは、0~3である)から選択されるか、またはR5は、R6と互いに結合して、O、NおよびSならびにその酸化形態から選択される0個、1個、2個または3個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい単環式環または二環式環を形成することができ、
R6は、水素、非芳香族性C1~10炭化水素基(1個または複数のフッ素原子により置換されていてもよく、C1~10炭化水素基の原子の任意の1個が、O、NおよびSから選択されるヘテロ原子によって交換されていてもよい)、基-(CH2)n-アリール(nは、0~3である)から選択されるか、またはR6は、R5と互いに結合して、O、NおよびSならびにその酸化形態から選択される0個、1個、2個または3個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい単環式環または二環式環を形成することができ、
R7は、1個または複数のフッ素原子により置換されていてもよい非芳香族性C1~6炭化水素基である)。
(項目2)
式1aの化合物:
である、項目1に記載の化合物またはその塩(式中、
X1およびX2は、合わせると合計で5~9個の炭素原子および0個または1個の酸素原子を含有する飽和炭化水素基であって、以下の部分:
が、単環式環系または二環式環系を形成するように互いに連結している、飽和炭化水素基であり、
X3およびX4は、合わせると合計で3~5個の炭素原子を含有する飽和炭化水素基であって、以下の部分:
が、単環式環系または二環式環系を形成するように互いに連結している、飽和炭化水素基であり、
R1は、NR5R6;CONR5R6;COOR7;O、NおよびSならびにその酸化形態から選択される0個、1個、2個または3個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい5員環または6員環から選択されるか、またはR1は、R2と連結して、O、NおよびSならびにその酸化形態から選択される0個、1個、2個または3個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい単環式環または二環式環を形成し、
R2は、水素;フッ素;シアノ;ヒドロキシ;アミノ;および1~6個のフッ素原子により置換されていてもよいC1~3炭化水素基から選択され、炭化水素基の炭素原子の1個は、O、NおよびSならびにその酸化形態から選択されるヘテロ原子により交換されていてもよく、またはR2は、R1と連結して、O、NおよびSならびにその酸化形態から選択される0個、1個、2個または3個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい単環式環または二環式環を形成し、
R4は、HまたはC1~3アルキル基であり、
R5は、水素、COCH3、非芳香族性C1~6炭化水素基(1個または複数のフッ素原子により置換されていてもよい)から選択されるか、またはR5は、R6と互いに結合して、O、NおよびSならびにその酸化形態から選択される0個、1個、2個または3個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい単環式環または二環式環を形成することができ、
R6は、水素、非芳香族性C1~6炭化水素基(1個または複数のフッ素原子により置換されていてもよい)から選択されるか、またはR6は、R5と互いに結合して、O、NおよびSならびにその酸化形態から選択される0個、1個、2個または3個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい単環式環または二環式環を形成することができ、
R7は、1個または複数のフッ素原子により置換されていてもよい非芳香族性C1~6炭化水素基である)。
(項目3)
R1が、NR5R6;CONR5R6;COOR7;0個、1個または2個の窒素ヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい5員環または6員環から選択されるか、またはR1は、R2と連結して、置換されていてもよい単環式環または二環式環を形成する、項目1または項目2に記載の化合物。
(項目4)
R1が、R2と連結して、OまたはNから選択される0個、1個または2個のヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい単環式環または二環式環を形成する、項目1または項目2に記載の化合物。
(項目5)
R1が、R2と連結して、OまたはNから選択される0個、1個または2個のヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい単環式環または二環式環を形成し、任意選択の置換基が、C1~C6アルキル、C1~C3アルコキシ、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、アミノまたは基-(CH2)n-アリール(nは、0~3である)から選択される、項目4に記載の化合物。
(項目6)
R1が、NR5R6;CONR5R6;またはCOOR7から選択される、項目1または項目2に記載の化合物。
(項目7)
R1が、0個、1個または2個の窒素ヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい5員環または6員環であって、任意選択の置換基がC1~C3アルキル、C1~C3アルコキシ、CONR5R6、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、アミノから選択される、5員環または6員環、あるいはOもしくはNから選択される1個または2個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい複素環式環であって、任意選択の置換基がC1~C3アルキルである、複素環式環である、項目1または項目2に記載の化合物。
(項目8)
R2が、Hまたはシアノである、項目6または項目7に記載の化合物。
(項目9)
R1が、NR5R6;CONR5R6;またはCOOR7から選択され、R5が、COCH3、非芳香族性C1~6炭化水素基から選択されるか、またはR5がR6と互いに結合して、O、NおよびSならびにその酸化形態から選択される0個、1個、2個または3個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい単環式環または二環式環を形成することができる、項目1または項目2に記載の化合物。
(項目10)
R5が、COCH3、非芳香族性C1~6炭化水素基から選択されるか、またはR5がR6と互いに結合して、置換されていてもよい単環式環を形成することができ、任意選択の置換基が、C1~C3アルキル、C1~C3アルコキシ、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシルまたはアミノから選択される、項目9に記載の化合物。
(項目11)
R6が、水素、非芳香族性C1~6炭化水素基から選択されるか、またはR6がR5と互いに結合して、置換されていてもよい単環式環を形成することができ、任意選択の置換基が、C1~C3アルキル、C1~C3アルコキシ、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシルまたはアミノから選択され、C1~C3アルキル基またはC1~C3アルコキシ基が、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシルまたはアミノから選択される任意選択の置換基を有することができる、項目9または項目10に記載の化合物。
(項目12)
R1が、COOR7であり、R7が、C1~C3アルキルである、項目1または項目2に記載の化合物。
(項目13)
R1が、
から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目14)
R1がR2と連結して、以下:
から選択される部分を形成する、項目4または項目5に記載の化合物。
(項目15)
R4が、メチル、トリフルオロメチル、エチル、イソプロピルまたはシクロプロピルである、項目1に記載の化合物。
(項目16)
以下の部分:
によって形成される環系が、以下:
から選択される、項目1から15のいずれか一項に記載の化合物。
(項目17)
以下の部分:
によって形成される環系が、以下:
から選択される、項目1から16のいずれか一項に記載の化合物。
(項目18)
式(2):
である項目1に記載の化合物、またはその塩(式中、
X1、X2、R1、R2およびR4は、項目1から16のいずれか一項に定義されている通りである)。
(項目19)
式(3):
である項目1に記載の化合物、またはその塩(式中、
X1、X2、R1、R2およびR4は、項目1から16のいずれか一項に定義されている通りである)。
(項目20)
式(4):
である項目1に記載の化合物、またはその塩(式中、
X1、X2、R1、R2およびR4は、項目1から16のいずれか一項に定義されている通りである)。
(項目21)
以下:
2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-6-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル]-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン;
6-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル]-6-アザスピロ[3.4]オクタン;
1-[6-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-6-アザスピロ[3.4]オクタ-2-イル]-4-フェニルピペリジン-4-カルボニトリル;
エチル(1R,5S,6r)-3-[6-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-6-アザスピロ[3.4]オクタ-2-イル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキシレート;
2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-6-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル]-2-アザスピロ[3.4]オクタン;
1’-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-(1H-ピラゾール-1-イル)-1,4’-ビピペリジン;
3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-6-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル]-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン;
8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン;
8-[8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル]-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-オン;
8-[8-(3-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル]-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-オン;
8-[8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン;
N-(1-メチルシクロブチル)-1-[8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル]ピペリジン-4-カルボキサミド;
2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-5-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル]-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン;
9-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル]-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン;
8-[9-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナ-3-イル]-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-オン;
8-[9-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナ-3-イル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン;
N-(1-メチルシクロブチル)-1-[9-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナ-3-イル]ピペリジン-4-カルボキサミド;
9-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-7-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル]-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン;
(1R,5S,6r)-N,N-ジエチル-3-[9-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナ-7-イル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキサミド;
1-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル]アゼパン;
8-[1-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アゼパン-4-イル]-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-オン;
8-[1-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アゼパン-4-イル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン;
4-エチル-8-[1-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アゼパン-4-イル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン;
4,4-ジメチル-8-[1-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アゼパン-4-イル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン;
1’-[1-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アゼパン-4-イル]スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-2(1H)-オン;
[(2R,4R)-4-フルオロ-1-{1-[1-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アゼパン-4-イル]ピペリジン-4-イル}ピロリジン-2-イル]メタノール;
[(2R)-4,4-ジフルオロ-1-{1-[1-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アゼパン-4-イル]ピペリジン-4-イル}ピロリジン-2-イル]メタノール;
(5S)-5-エチル-1-{1-[1-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アゼパン-4-イル]ピペリジン-4-イル}ピロリジン-2-オン;
1-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{4-[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル]ピペリジン-1-イル}アゼパン;
N-エチル-N-{1-[1-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アゼパン-4-イル]ピペリジン-4-イル}アセトアミド;
(2S)-N-メチル-2-{1-[1-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アゼパン-4-イル]ピペリジン-4-イル}ピロリジン-1-カルボキサミド;
6-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル]-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン;
8-[6-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル]-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-オン;
8-[6-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン;
8-(2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-5-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-オン;
8-(2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-5-イル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン;
8-(8-(3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-オン;
8-(8-(3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン;
(1R,5S,6r)-3-(2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-アザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)-N-(1-メチルシクロブチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキサミド;
1-(8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-N-(1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ピペリジン-4-カルボキサミド;
N-(1-エチルシクロブチル)-1-(8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド;
N-(1-イソプロピルシクロブチル)-1-(8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド;
1-(8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-N-(1-メチルシクロペンチル)ピペリジン-4-カルボキサミド;
1-(8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-N-((1-メチルシクロブチル)メチル)ピペリジン-4-カルボキサミド;
(1R,5S,6r)-3-(8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-N-(1-メチルシクロブチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキサミド;
N-(1-メチルシクロブチル)-1-(8-(3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド;
1-(2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-5-イル)-N-(1-メチルシクロブチル)ピペリジン-4-カルボキサミド;
1-(2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-5-イル)-N-((1-メチルシクロブチル)メチル)ピペリジン-4-カルボキサミド;
N-(1-(9-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)ピペリジン-4-イル)-N-((1-メチルシクロブチル)メチル)アセトアミド;
N-(1-(8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-N-((1-メチルシクロブチル)メチル)アセトアミド;
N-(1-(2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-5-イル)ピペリジン-4-イル)-N-((1-メチルシクロブチル)メチル)アセトアミド;
N-ベンジル-N-(1-(9-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)ピペリジン-4-イル)アセトアミド;
((1R,5S,6r)-3-(9-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)(1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
(1R,5S,6r)-N-イソプロピル-N-メチル-3-(9-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキサミド;(1R,5S,6r)-N,N-ジエチル-3-(9-(3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキサミド;
(1R,5S,6r)-N-エチル-N-メチル-3-(8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキサミド;
(1R,5S,6r)-N,N-ジエチル-3-(8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキサミド;
(1R,5S,6r)-N,N-ジエチル-3-(2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-アザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキサミド;
(1R,5S,6r)-N-エチル-N-メチル-3-(2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-アザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキサミド;
N,N-ジエチル-1-(2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-アザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド;8-(8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.6]ウンデカン-3-オン;
8-(8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.6]ウンデカン-2-オン;
8-(2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-5-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.6]ウンデカン-3-オン;
8-(2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-5-イル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.6]ウンデカン-2-オン;
8-(6-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.6]ウンデカン-3-オン;
8-(6-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.6]ウンデカン-2-オン;
((1R,5S,6r)-3-(6-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)(1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
(1R,5S,6r)-N,N-ジエチル-3-(6-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキサミド;
(1R,5S,6r)-N-エチル-N-イソプロピル-3-(6-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキサミド;
(1R,5S,6r)-N-イソプロピル-N-メチル-3-(6-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキサミド;
(1R,5S,6r)-N-エチル-N-メチル-3-(9-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキサミド;
(1R,5S,6r)-N,N-ジエチル-3-(9-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキサミド;
8-(1-(3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アゼパン-4-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-オン;
8-(1-(3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アゼパン-4-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.6]ウンデカン-3-オン;
8-(1-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アゼパン-4-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.6]ウンデカン-3-オン;
8-(1-(3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アゼパン-4-イル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン;
8-(1-(3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アゼパン-4-イル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.6]ウンデカン-2-オン;
8-(1-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アゼパン-4-イル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.6]ウンデカン-2-オン;
8-(8-(3-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン;
8-(6-(3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン;
4-メチル-8-(8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン;
(1R,5S,6r)-3-(6-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-6-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)-N-(1-メチルシクロブチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキサミド;
N-(1-(6-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-6-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-N-((1-メチルシクロブチル)メチル)アセトアミド;
(1R,5S,6r)-N,N-ジメチル-3-(9-(3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキサミド;
(1R,5S,6r)-N-エチル-N-メチル-3-(6-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキサミド;
(1R,5S,6r)-N-イソプロピル-N-メチル-3-(8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキサミド;
(1R,5S,6r)-N-エチル-N-メチル-3-(2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-5-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキサミド;
8-(1-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アゼパン-4-イル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン;
8-(8-(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-オン;
8-(8-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-オン;
4-ベンジル-8-(8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン;
1-イソプロピル-8-(8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-オン;
4-イソプロピル-8-(8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン;
1-シクロプロピル-8-(8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-オン;
8-(8-(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン;
8-(8-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン;
N-ベンジル-N-(1-(8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)アセトアミド;
(1R,5S,6r)-N,N-ジエチル-3-(2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキサミド;
((1R,5S,6r)-3-(6-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-6-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)(1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
アゼパン-1-イル(1-(8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン;
1-(シクロプロピルメチル)-8-(8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-オン;
4-(シクロプロピルメチル)-8-(8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン;
4-シクロプロピル-8-(8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン;
1-ベンジル-8-(6-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-6-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-オン;
4-ベンジル-8-(2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン;
1-ベンジル-8-(1-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アゼパン-4-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-オン;
1-ベンジル-8-(8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-オン;
(1R,5S,6r)-3-(8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-N-(1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキサミド;
(1R,5S,6r)-3-(2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-5-イル)-N-(1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキサミド
から選択される、項目1に記載の化合物、またはその塩。
(項目22)
医薬における使用のための、項目1から21のいずれか一項に記載の化合物。
(項目23)
項目1から21のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
(項目24)
ムスカリンM1および/またはM4受容体アゴニスト活性を有する、項目1から21
のいずれか一項に記載の化合物。
(項目25)
認知障害もしくは精神病性障害の処置における使用のための、あるいは急性、慢性、神経性もしくは炎症性疼痛を処置するまたはそれらの重症度を軽減するための、項目1から21に記載の化合物。
(項目26)
認知障害が、アルツハイマー病である、項目25に記載の使用のための化合物。
(項目27)
認知障害が、レビー小体型認知症である、項目25に記載の使用のための化合物。
本発明は、ムスカリンM1および/またはM4受容体アゴニストとしての活性を有する
化合物を提供する。より詳細には、本発明は、M2およびM3受容体サブタイプに比べた
、M1および/またはM4受容体に対する選択性を示す化合物を提供する。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
式(1)の化合物:
X1およびX2は、合わせると合計で5~9個の炭素原子および0個または1個の酸素原子を含有する飽和炭化水素基であって、以下の部分:
X3およびX4は、合わせると合計で3~6個の炭素原子を含有する飽和炭化水素基であって、以下の部分:
が、単環式環系または二環式環系を形成するように互いに連結している、飽和炭化水素基であり、
R1は、NR5R6;CONR5R6;COOR7;O、NおよびSならびにその酸化形態から選択される0個、1個、2個または3個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい5員環または6員環から選択されるか、またはR1は、R2と連結して、O、NおよびSならびにその酸化形態から選択される0個、1個、2個または3個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい単環式環または二環式環を形成し、
R2は、水素;フッ素;シアノ;ヒドロキシ;アミノ;および1~6個のフッ素原子により置換されていてもよいC1~3炭化水素基から選択され、炭化水素基の炭素原子の1個は、O、NおよびSならびにその酸化形態から選択されるヘテロ原子により交換されていてもよく、またはR2は、R1と連結して、O、NおよびSならびにその酸化形態から選択される0個、1個、2個または3個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい単環式環または二環式環を形成し、
R4は、H、ハロ、OH、CN、C1~6アルキル基またはC3~6シクロアルキル基であり、アルキル基およびシクロアルキル基は、1個または複数のフッ素原子により置換されていてもよく、アルキル基またはシクロアルキル基の原子の任意の1個が、Oヘテロ原子によって交換されていてもよく、
R5は、水素、COCH3、非芳香族性C1~10炭化水素基(1個または複数のフッ素原子により置換されていてもよく、C1~10炭化水素基の原子の任意の1個が、O、NおよびSから選択されるヘテロ原子によって交換されていてもよい)、基-(CH2)n-アリール(nは、0~3である)から選択されるか、またはR5は、R6と互いに結合して、O、NおよびSならびにその酸化形態から選択される0個、1個、2個または3個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい単環式環または二環式環を形成することができ、
R6は、水素、非芳香族性C1~10炭化水素基(1個または複数のフッ素原子により置換されていてもよく、C1~10炭化水素基の原子の任意の1個が、O、NおよびSから選択されるヘテロ原子によって交換されていてもよい)、基-(CH2)n-アリール(nは、0~3である)から選択されるか、またはR6は、R5と互いに結合して、O、NおよびSならびにその酸化形態から選択される0個、1個、2個または3個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい単環式環または二環式環を形成することができ、
R7は、1個または複数のフッ素原子により置換されていてもよい非芳香族性C1~6炭化水素基である)。
(項目2)
式1aの化合物:
である、項目1に記載の化合物またはその塩(式中、
X1およびX2は、合わせると合計で5~9個の炭素原子および0個または1個の酸素原子を含有する飽和炭化水素基であって、以下の部分:
が、単環式環系または二環式環系を形成するように互いに連結している、飽和炭化水素基であり、
X3およびX4は、合わせると合計で3~5個の炭素原子を含有する飽和炭化水素基であって、以下の部分:
が、単環式環系または二環式環系を形成するように互いに連結している、飽和炭化水素基であり、
R1は、NR5R6;CONR5R6;COOR7;O、NおよびSならびにその酸化形態から選択される0個、1個、2個または3個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい5員環または6員環から選択されるか、またはR1は、R2と連結して、O、NおよびSならびにその酸化形態から選択される0個、1個、2個または3個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい単環式環または二環式環を形成し、
R2は、水素;フッ素;シアノ;ヒドロキシ;アミノ;および1~6個のフッ素原子により置換されていてもよいC1~3炭化水素基から選択され、炭化水素基の炭素原子の1個は、O、NおよびSならびにその酸化形態から選択されるヘテロ原子により交換されていてもよく、またはR2は、R1と連結して、O、NおよびSならびにその酸化形態から選択される0個、1個、2個または3個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい単環式環または二環式環を形成し、
R4は、HまたはC1~3アルキル基であり、
R5は、水素、COCH3、非芳香族性C1~6炭化水素基(1個または複数のフッ素原子により置換されていてもよい)から選択されるか、またはR5は、R6と互いに結合して、O、NおよびSならびにその酸化形態から選択される0個、1個、2個または3個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい単環式環または二環式環を形成することができ、
R6は、水素、非芳香族性C1~6炭化水素基(1個または複数のフッ素原子により置換されていてもよい)から選択されるか、またはR6は、R5と互いに結合して、O、NおよびSならびにその酸化形態から選択される0個、1個、2個または3個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい単環式環または二環式環を形成することができ、
R7は、1個または複数のフッ素原子により置換されていてもよい非芳香族性C1~6炭化水素基である)。
(項目3)
R1が、NR5R6;CONR5R6;COOR7;0個、1個または2個の窒素ヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい5員環または6員環から選択されるか、またはR1は、R2と連結して、置換されていてもよい単環式環または二環式環を形成する、項目1または項目2に記載の化合物。
(項目4)
R1が、R2と連結して、OまたはNから選択される0個、1個または2個のヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい単環式環または二環式環を形成する、項目1または項目2に記載の化合物。
(項目5)
R1が、R2と連結して、OまたはNから選択される0個、1個または2個のヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい単環式環または二環式環を形成し、任意選択の置換基が、C1~C6アルキル、C1~C3アルコキシ、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、アミノまたは基-(CH2)n-アリール(nは、0~3である)から選択される、項目4に記載の化合物。
(項目6)
R1が、NR5R6;CONR5R6;またはCOOR7から選択される、項目1または項目2に記載の化合物。
(項目7)
R1が、0個、1個または2個の窒素ヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい5員環または6員環であって、任意選択の置換基がC1~C3アルキル、C1~C3アルコキシ、CONR5R6、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、アミノから選択される、5員環または6員環、あるいはOもしくはNから選択される1個または2個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい複素環式環であって、任意選択の置換基がC1~C3アルキルである、複素環式環である、項目1または項目2に記載の化合物。
(項目8)
R2が、Hまたはシアノである、項目6または項目7に記載の化合物。
(項目9)
R1が、NR5R6;CONR5R6;またはCOOR7から選択され、R5が、COCH3、非芳香族性C1~6炭化水素基から選択されるか、またはR5がR6と互いに結合して、O、NおよびSならびにその酸化形態から選択される0個、1個、2個または3個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい単環式環または二環式環を形成することができる、項目1または項目2に記載の化合物。
(項目10)
R5が、COCH3、非芳香族性C1~6炭化水素基から選択されるか、またはR5がR6と互いに結合して、置換されていてもよい単環式環を形成することができ、任意選択の置換基が、C1~C3アルキル、C1~C3アルコキシ、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシルまたはアミノから選択される、項目9に記載の化合物。
(項目11)
R6が、水素、非芳香族性C1~6炭化水素基から選択されるか、またはR6がR5と互いに結合して、置換されていてもよい単環式環を形成することができ、任意選択の置換基が、C1~C3アルキル、C1~C3アルコキシ、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシルまたはアミノから選択され、C1~C3アルキル基またはC1~C3アルコキシ基が、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシルまたはアミノから選択される任意選択の置換基を有することができる、項目9または項目10に記載の化合物。
(項目12)
R1が、COOR7であり、R7が、C1~C3アルキルである、項目1または項目2に記載の化合物。
(項目13)
R1が、
から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目14)
R1がR2と連結して、以下:
から選択される部分を形成する、項目4または項目5に記載の化合物。
(項目15)
R4が、メチル、トリフルオロメチル、エチル、イソプロピルまたはシクロプロピルである、項目1に記載の化合物。
(項目16)
以下の部分:
から選択される、項目1から15のいずれか一項に記載の化合物。
(項目17)
以下の部分:
によって形成される環系が、以下:
から選択される、項目1から16のいずれか一項に記載の化合物。
(項目18)
式(2):
である項目1に記載の化合物、またはその塩(式中、
X1、X2、R1、R2およびR4は、項目1から16のいずれか一項に定義されている通りである)。
(項目19)
式(3):
である項目1に記載の化合物、またはその塩(式中、
X1、X2、R1、R2およびR4は、項目1から16のいずれか一項に定義されている通りである)。
(項目20)
式(4):
である項目1に記載の化合物、またはその塩(式中、
X1、X2、R1、R2およびR4は、項目1から16のいずれか一項に定義されている通りである)。
(項目21)
以下:
2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-6-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル]-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン;
6-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル]-6-アザスピロ[3.4]オクタン;
1-[6-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-6-アザスピロ[3.4]オクタ-2-イル]-4-フェニルピペリジン-4-カルボニトリル;
エチル(1R,5S,6r)-3-[6-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-6-アザスピロ[3.4]オクタ-2-イル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキシレート;
2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-6-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル]-2-アザスピロ[3.4]オクタン;
1’-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-(1H-ピラゾール-1-イル)-1,4’-ビピペリジン;
3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-6-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル]-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン;
8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン;
8-[8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル]-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-オン;
8-[8-(3-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル]-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-オン;
8-[8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン;
N-(1-メチルシクロブチル)-1-[8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル]ピペリジン-4-カルボキサミド;
2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-5-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル]-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン;
9-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル]-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン;
8-[9-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナ-3-イル]-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-オン;
8-[9-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナ-3-イル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン;
N-(1-メチルシクロブチル)-1-[9-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナ-3-イル]ピペリジン-4-カルボキサミド;
9-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-7-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル]-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン;
(1R,5S,6r)-N,N-ジエチル-3-[9-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナ-7-イル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキサミド;
1-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル]アゼパン;
8-[1-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アゼパン-4-イル]-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-オン;
8-[1-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アゼパン-4-イル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン;
4-エチル-8-[1-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アゼパン-4-イル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン;
4,4-ジメチル-8-[1-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アゼパン-4-イル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン;
1’-[1-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アゼパン-4-イル]スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-2(1H)-オン;
[(2R,4R)-4-フルオロ-1-{1-[1-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アゼパン-4-イル]ピペリジン-4-イル}ピロリジン-2-イル]メタノール;
[(2R)-4,4-ジフルオロ-1-{1-[1-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アゼパン-4-イル]ピペリジン-4-イル}ピロリジン-2-イル]メタノール;
(5S)-5-エチル-1-{1-[1-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アゼパン-4-イル]ピペリジン-4-イル}ピロリジン-2-オン;
1-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{4-[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル]ピペリジン-1-イル}アゼパン;
N-エチル-N-{1-[1-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アゼパン-4-イル]ピペリジン-4-イル}アセトアミド;
(2S)-N-メチル-2-{1-[1-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アゼパン-4-イル]ピペリジン-4-イル}ピロリジン-1-カルボキサミド;
6-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル]-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン;
8-[6-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル]-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-オン;
8-[6-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン;
8-(2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-5-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-オン;
8-(2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-5-イル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン;
8-(8-(3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-オン;
8-(8-(3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン;
(1R,5S,6r)-3-(2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-アザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)-N-(1-メチルシクロブチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキサミド;
1-(8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-N-(1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ピペリジン-4-カルボキサミド;
N-(1-エチルシクロブチル)-1-(8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド;
N-(1-イソプロピルシクロブチル)-1-(8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド;
1-(8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-N-(1-メチルシクロペンチル)ピペリジン-4-カルボキサミド;
1-(8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-N-((1-メチルシクロブチル)メチル)ピペリジン-4-カルボキサミド;
(1R,5S,6r)-3-(8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-N-(1-メチルシクロブチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキサミド;
N-(1-メチルシクロブチル)-1-(8-(3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド;
1-(2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-5-イル)-N-(1-メチルシクロブチル)ピペリジン-4-カルボキサミド;
1-(2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-5-イル)-N-((1-メチルシクロブチル)メチル)ピペリジン-4-カルボキサミド;
N-(1-(9-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)ピペリジン-4-イル)-N-((1-メチルシクロブチル)メチル)アセトアミド;
N-(1-(8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-N-((1-メチルシクロブチル)メチル)アセトアミド;
N-(1-(2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-5-イル)ピペリジン-4-イル)-N-((1-メチルシクロブチル)メチル)アセトアミド;
N-ベンジル-N-(1-(9-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)ピペリジン-4-イル)アセトアミド;
((1R,5S,6r)-3-(9-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)(1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
(1R,5S,6r)-N-イソプロピル-N-メチル-3-(9-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキサミド;(1R,5S,6r)-N,N-ジエチル-3-(9-(3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキサミド;
(1R,5S,6r)-N-エチル-N-メチル-3-(8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキサミド;
(1R,5S,6r)-N,N-ジエチル-3-(8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキサミド;
(1R,5S,6r)-N,N-ジエチル-3-(2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-アザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキサミド;
(1R,5S,6r)-N-エチル-N-メチル-3-(2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-アザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキサミド;
N,N-ジエチル-1-(2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-アザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド;8-(8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.6]ウンデカン-3-オン;
8-(8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.6]ウンデカン-2-オン;
8-(2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-5-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.6]ウンデカン-3-オン;
8-(2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-5-イル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.6]ウンデカン-2-オン;
8-(6-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.6]ウンデカン-3-オン;
8-(6-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.6]ウンデカン-2-オン;
((1R,5S,6r)-3-(6-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)(1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
(1R,5S,6r)-N,N-ジエチル-3-(6-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキサミド;
(1R,5S,6r)-N-エチル-N-イソプロピル-3-(6-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキサミド;
(1R,5S,6r)-N-イソプロピル-N-メチル-3-(6-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキサミド;
(1R,5S,6r)-N-エチル-N-メチル-3-(9-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキサミド;
(1R,5S,6r)-N,N-ジエチル-3-(9-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキサミド;
8-(1-(3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アゼパン-4-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-オン;
8-(1-(3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アゼパン-4-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.6]ウンデカン-3-オン;
8-(1-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アゼパン-4-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.6]ウンデカン-3-オン;
8-(1-(3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アゼパン-4-イル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン;
8-(1-(3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アゼパン-4-イル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.6]ウンデカン-2-オン;
8-(1-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アゼパン-4-イル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.6]ウンデカン-2-オン;
8-(8-(3-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン;
8-(6-(3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン;
4-メチル-8-(8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン;
(1R,5S,6r)-3-(6-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-6-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)-N-(1-メチルシクロブチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキサミド;
N-(1-(6-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-6-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-N-((1-メチルシクロブチル)メチル)アセトアミド;
(1R,5S,6r)-N,N-ジメチル-3-(9-(3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキサミド;
(1R,5S,6r)-N-エチル-N-メチル-3-(6-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキサミド;
(1R,5S,6r)-N-イソプロピル-N-メチル-3-(8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキサミド;
(1R,5S,6r)-N-エチル-N-メチル-3-(2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-5-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキサミド;
8-(1-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アゼパン-4-イル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン;
8-(8-(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-オン;
8-(8-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-オン;
4-ベンジル-8-(8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン;
1-イソプロピル-8-(8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-オン;
4-イソプロピル-8-(8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン;
1-シクロプロピル-8-(8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-オン;
8-(8-(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン;
8-(8-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン;
N-ベンジル-N-(1-(8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)アセトアミド;
(1R,5S,6r)-N,N-ジエチル-3-(2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキサミド;
((1R,5S,6r)-3-(6-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-6-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)(1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
アゼパン-1-イル(1-(8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン;
1-(シクロプロピルメチル)-8-(8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-オン;
4-(シクロプロピルメチル)-8-(8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン;
4-シクロプロピル-8-(8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン;
1-ベンジル-8-(6-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-6-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-オン;
4-ベンジル-8-(2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン;
1-ベンジル-8-(1-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アゼパン-4-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-オン;
1-ベンジル-8-(8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-オン;
(1R,5S,6r)-3-(8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-N-(1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキサミド;
(1R,5S,6r)-3-(2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-5-イル)-N-(1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキサミド
から選択される、項目1に記載の化合物、またはその塩。
(項目22)
医薬における使用のための、項目1から21のいずれか一項に記載の化合物。
(項目23)
項目1から21のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
(項目24)
ムスカリンM1および/またはM4受容体アゴニスト活性を有する、項目1から21
のいずれか一項に記載の化合物。
(項目25)
認知障害もしくは精神病性障害の処置における使用のための、あるいは急性、慢性、神経性もしくは炎症性疼痛を処置するまたはそれらの重症度を軽減するための、項目1から21に記載の化合物。
(項目26)
認知障害が、アルツハイマー病である、項目25に記載の使用のための化合物。
(項目27)
認知障害が、レビー小体型認知症である、項目25に記載の使用のための化合物。
したがって、第1の実施形態(実施形態1.1)では、本発明は、式(1)の化合物:
であり、
R1は、NR5R6;CONR5R6;COOR7;O、NおよびSならびにその酸化形
態から選択される0個、1個、2個または3個のヘテロ原子を含有する置換されていても
よい5員環または6員環から選択されるか、またはR1は、R2と連結して、O、Nおよ
びSならびにその酸化形態から選択される0個、1個、2個または3個のヘテロ原子を含
有する置換されていてもよい単環式環または二環式環を形成し、
R2は、水素;フッ素;シアノ;ヒドロキシ;アミノ;および1~6個のフッ素原子によ
り置換されていてもよいC1~3炭化水素基から選択され、炭化水素基の炭素原子の1個
は、O、NおよびSならびにその酸化形態から選択されるヘテロ原子により交換されてい
てもよく、またはR2は、R1と連結して、O、NおよびSならびにその酸化形態から選
択される0個、1個、2個または3個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい単環
式環または二環式環を形成し、
R4は、H、ハロ、OH、CN、C1~6アルキル基またはC3~6シクロアルキル基で
あり、アルキル基およびシクロアルキル基は、1個または複数のフッ素原子により置換さ
れていてもよく、アルキル基またはシクロアルキル基の原子の任意の1個が、Oヘテロ原
子によって交換されていてもよく、
R5は、水素、COCH3、非芳香族性C1~10炭化水素基(1個または複数のフッ素
原子により置換されていてもよく、C1~10炭化水素基の原子の任意の1個が、O、N
およびSから選択されるヘテロ原子によって交換されていてもよい)、基-(CH2)n
-アリール(nは、0~3である)から選択されるか、またはR5は、R6と互いに結合
して、O、NおよびSならびにその酸化形態から選択される0個、1個、2個または3個
のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい単環式環または二環式環を形成することが
でき、
R6は、水素、非芳香族性C1~10炭化水素基(1個または複数のフッ素原子により置
換されていてもよく、C1~10炭化水素基の原子の任意の1個が、O、NおよびSから
選択されるヘテロ原子によって交換されていてもよい)、基-(CH2)n-アリール(
nは、0~3である)から選択されるか、またはR6は、R5と互いに結合して、O、N
およびSならびにその酸化形態から選択される0個、1個、2個または3個のヘテロ原子
を含有する置換されていてもよい単環式環または二環式環を形成することができ、
R7は、1個または複数のフッ素原子により置換されていてもよい非芳香族性C1~6炭
化水素基である)
を提供する。
さらなる実施形態(実施形態1.2)では、本発明は、式(1a)の化合物:
あり、
R1は、NR5R6;CONR5R6;COOR7;O、NおよびSならびにその酸化形
態から選択される0個、1個、2個または3個のヘテロ原子を含有する置換されていても
よい5員環または6員環から選択されるか、またはR1は、R2と連結して、O、Nおよ
びSならびにその酸化形態から選択される0個、1個、2個または3個のヘテロ原子を含
有する置換されていてもよい単環式環または二環式環を形成し、
R2は、水素;フッ素;シアノ;ヒドロキシ;アミノ;および1~6個のフッ素原子によ
り置換されていてもよいC1~3炭化水素基から選択され、炭化水素基の炭素原子の1個
は、O、NおよびSならびにその酸化形態から選択されるヘテロ原子により交換されてい
てもよく、またはR2は、R1と連結して、O、NおよびSならびにその酸化形態から選
択される0個、1個、2個または3個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい単環
式環または二環式環を形成し、
R4は、HまたはC1~3アルキル基であり、
R5は、水素、COCH3、非芳香族性C1~6炭化水素基(1個または複数のフッ素原
子により置換されていてもよい)から選択されるか、またはR5は、R6と互いに結合し
て、O、NおよびSならびにその酸化形態から選択される0個、1個、2個または3個の
ヘテロ原子を含有する置換されていてもよい単環式環または二環式環を形成することがで
き、
R6は、水素、非芳香族性C1~6炭化水素基(1個または複数のフッ素原子により置換
されていてもよい)から選択されるか、またはR6は、R5と互いに結合して、O、Nお
よびSならびにその酸化形態から選択される0個、1個、2個または3個のヘテロ原子を
含有する置換されていてもよい単環式環または二環式環を形成することができ、
R7は、1個または複数のフッ素原子により置換されていてもよい非芳香族性C1~6炭
化水素基である)
を提供する。
式(1)の特定の化合物および好ましい化合物は、以下の実施形態1.3~1.42に
定義されている通りである:
1.3 R1が、O、NおよびSならびにその酸化形態から選択される0個、1個、2
個または3個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい5員環または6員環である、
実施形態1.1または1.2による化合物。
定義されている通りである:
1.3 R1が、O、NおよびSならびにその酸化形態から選択される0個、1個、2
個または3個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい5員環または6員環である、
実施形態1.1または1.2による化合物。
1.4 置換されていてもよい環が、フェニル、ピラゾリル、ピロリジニルまたはピロ
リジノニルである、実施形態1.3による化合物。
リジノニルである、実施形態1.3による化合物。
1.5 5員環または6員環の任意選択の置換基が、C1~C3アルキル、C1~C3
アルコキシ、CONR5R6、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、また
はOもしくはNから選択される1個または2個のヘテロ原子を含有する置換されていても
よい複素環式環から選択される、実施形態1.3または1.4のいずれかによる化合物。
アルコキシ、CONR5R6、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、また
はOもしくはNから選択される1個または2個のヘテロ原子を含有する置換されていても
よい複素環式環から選択される、実施形態1.3または1.4のいずれかによる化合物。
1.6 5員環または6員環の任意選択の置換基が、置換されていてもよいピラゾール
環である、実施形態1.3または1.4のいずれかによる化合物。
環である、実施形態1.3または1.4のいずれかによる化合物。
1.7 ピラゾール環の任意選択の置換基が、C1~C3アルキルである、実施形態1
.6による化合物。
.6による化合物。
1.8 R1が、NR5R6;CONR5R6;COOR7から選択される、実施形態
1.1または1.2による化合物。
1.1または1.2による化合物。
1.9 R1が、以下:
1.10 R1が、R2と連結して、O、NおよびSならびにその酸化形態から選択さ
れる0個、1個、2個または3個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい単環式環
または二環式環を形成する、実施形態1.1または1.2による化合物。
れる0個、1個、2個または3個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい単環式環
または二環式環を形成する、実施形態1.1または1.2による化合物。
1.11 R1およびR2が連結して、ピロリジノニルおよびオキサゾリジノニルから
選択される、置換されていてもよい単環式環を形成する、実施形態1.10による化合物
。
選択される、置換されていてもよい単環式環を形成する、実施形態1.10による化合物
。
1.12 R1およびR2が連結して、インドリノニル環を形成する、実施形態1.1
0による化合物。
0による化合物。
1.13 単環式環または二環式環が、以下:
1.14 単環式環または二環式環の任意選択の置換基が、C1~C6アルキル、C1
~C3アルコキシ、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、アミノまたは基-(CH
2)n-アリール(nは、0~3である)から選択される、実施形態1.10~1.13
のいずれかによる化合物。
~C3アルコキシ、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、アミノまたは基-(CH
2)n-アリール(nは、0~3である)から選択される、実施形態1.10~1.13
のいずれかによる化合物。
1.15 単環式環または二環式環の任意選択の置換基が、メチルまたはエチルである
、実施形態1.10~1.14のいずれかによる化合物。
、実施形態1.10~1.14のいずれかによる化合物。
1.16 R5が、水素、COCH3、非芳香族性C1~10炭化水素基(1個または
複数のフッ素原子により置換されていてもよく、C1~10炭化水素基の原子の任意の1
個が、O、NおよびSから選択されるヘテロ原子によって交換されていてもよい)、基-
(CH2)n-アリール(nは、0~3である)から選択されるか、またはR5が、R6
と互いに結合して、O、NおよびSならびにその酸化形態から選択される0個、1個、2
個または3個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい単環式環または二環式環を形
成することができ、任意選択の置換基が、C1~C3アルキル、C1~C3アルコキシ、
ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシルまたはアミノから選択され、C1~C3アルキ
ル基またはC1~C3アルコキシ基が、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシルまたは
アミノから選択される任意選択の置換基を有することができる、実施形態1.5または1
.8のいずれかによる化合物。
複数のフッ素原子により置換されていてもよく、C1~10炭化水素基の原子の任意の1
個が、O、NおよびSから選択されるヘテロ原子によって交換されていてもよい)、基-
(CH2)n-アリール(nは、0~3である)から選択されるか、またはR5が、R6
と互いに結合して、O、NおよびSならびにその酸化形態から選択される0個、1個、2
個または3個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい単環式環または二環式環を形
成することができ、任意選択の置換基が、C1~C3アルキル、C1~C3アルコキシ、
ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシルまたはアミノから選択され、C1~C3アルキ
ル基またはC1~C3アルコキシ基が、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシルまたは
アミノから選択される任意選択の置換基を有することができる、実施形態1.5または1
.8のいずれかによる化合物。
1.17 R6が、水素、非芳香族性C1~10炭化水素基(1個または複数のフッ素
原子により置換されていてもよく、C1~10炭化水素基の原子の任意の1個が、O、N
およびSから選択されるヘテロ原子によって交換されていてもよい)、基-(CH2)n
-アリール(nは、0~3である)から選択されるか、またはR6が、R5と互いに結合
して、O、NおよびSならびにその酸化形態から選択される0個、1個、2個または3個
のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい単環式環または二環式環を形成することが
でき、任意選択の置換基が、C1~C3アルキル、C1~C3アルコキシ、ハロゲン、シ
アノ、オキソ、ヒドロキシルまたはアミノから選択され、C1~C3アルキル基またはC
1~C3アルコキシ基が、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシルまたはアミノから選
択される任意選択の置換基を有することができる、実施形態1.5または1.8のいずれ
かによる化合物。
原子により置換されていてもよく、C1~10炭化水素基の原子の任意の1個が、O、N
およびSから選択されるヘテロ原子によって交換されていてもよい)、基-(CH2)n
-アリール(nは、0~3である)から選択されるか、またはR6が、R5と互いに結合
して、O、NおよびSならびにその酸化形態から選択される0個、1個、2個または3個
のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい単環式環または二環式環を形成することが
でき、任意選択の置換基が、C1~C3アルキル、C1~C3アルコキシ、ハロゲン、シ
アノ、オキソ、ヒドロキシルまたはアミノから選択され、C1~C3アルキル基またはC
1~C3アルコキシ基が、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシルまたはアミノから選
択される任意選択の置換基を有することができる、実施形態1.5または1.8のいずれ
かによる化合物。
1.18 R5およびR6が、水素、COCH3およびC1~6アルキルから独立して
選択される、実施形態1.1~1.17のいずれかによる化合物。
選択される、実施形態1.1~1.17のいずれかによる化合物。
1.19 R5およびR6が、メチル、エチルまたはメチルシクロブチルから独立して
選択される、実施形態1.18による化合物。
選択される、実施形態1.18による化合物。
1.20 R5が、COCH3である、実施形態1.1~1.17のいずれかによる化
合物。
合物。
1.21 R7が、C1~C3アルキルである、実施形態1.1による化合物。
1.22 R7が、エチルである、実施形態1.1による化合物。
1.23 R2が、水素;フッ素;シアノ;ヒドロキシ;アミノ;および1~6個のフ
ッ素原子により置換されていてもよいC1~3炭化水素基から選択され、炭化水素基の炭
素原子の1個が、O、NおよびSならびにその酸化形態から選択されるヘテロ原子により
交換されていてもよく、またはR2が、R1と連結して、O、NおよびSならびにその酸
化形態から選択される0個、1個、2個または3個のヘテロ原子を含有する置換されてい
てもよい単環式環または二環式環を形成する、実施形態1.1~1.22のいずれかによ
る化合物。
ッ素原子により置換されていてもよいC1~3炭化水素基から選択され、炭化水素基の炭
素原子の1個が、O、NおよびSならびにその酸化形態から選択されるヘテロ原子により
交換されていてもよく、またはR2が、R1と連結して、O、NおよびSならびにその酸
化形態から選択される0個、1個、2個または3個のヘテロ原子を含有する置換されてい
てもよい単環式環または二環式環を形成する、実施形態1.1~1.22のいずれかによ
る化合物。
1.24 R2が、水素またはシアノである、実施形態1.1~1.23のいずれかに
よる化合物。
よる化合物。
1.25 R2が、水素である、実施形態1.1~1.24のいずれかによる化合物。
1.26 R2が、シアノである、実施形態1.1~1.24のいずれかによる化合物
。
。
1.27 R2が、R1と連結して、置換されていてもよいスピロ環式基を形成する、
実施形態1.1~1.23のいずれかによる化合物。
実施形態1.1~1.23のいずれかによる化合物。
1.28 R4が、水素またはC1~6アルキル基またはC3~6シクロアルキル基で
あり、アルキル基およびシクロアルキル基が、1個または複数のフッ素原子により置換さ
れていてもよく、アルキル基またはシクロアルキル基の原子の任意の1個が、Oヘテロ原
子によって交換されていてもよい、実施形態1.1による化合物。
あり、アルキル基およびシクロアルキル基が、1個または複数のフッ素原子により置換さ
れていてもよく、アルキル基またはシクロアルキル基の原子の任意の1個が、Oヘテロ原
子によって交換されていてもよい、実施形態1.1による化合物。
1.29 R4が、水素である、実施形態1.1による化合物。
1.30 R4が、メチルである、実施形態1.1による化合物。
1.31 R4が、エチルである、実施形態1.1による化合物。
1.32 R4が、ハロ、OHまたはCNである、実施形態1.1による化合物。
1.33 R4が、メチル、トリフルオロメチル、エチル、イソプロピルまたはシクロ
プロピルである、実施形態1.1による化合物。
プロピルである、実施形態1.1による化合物。
1.34 X1およびX2により形成される環系が、8-アザビシクロ[3.2.1]
オクタン、9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン、6-アザビシクロ[3.2.1]オ
クタン、7-アザスピロ[3.4]オクタン、2-アザスピロ[3.4]オクタン、6-
アザスピロ[3.3]ヘプタン、3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、3-オキサ
-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン、2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン、
ピペリジンおよびアゼパンから選択される、実施形態1.1~1.33のいずれか1つに
よる化合物。
オクタン、9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン、6-アザビシクロ[3.2.1]オ
クタン、7-アザスピロ[3.4]オクタン、2-アザスピロ[3.4]オクタン、6-
アザスピロ[3.3]ヘプタン、3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、3-オキサ
-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン、2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン、
ピペリジンおよびアゼパンから選択される、実施形態1.1~1.33のいずれか1つに
よる化合物。
1.35 X1およびX2により形成される環系が、以下:
1.36 X3およびX4により形成される環系が、ピペリジン、アゼパンおよび3-
アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンから選択される、実施形態1.1による化合物。
アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンから選択される、実施形態1.1による化合物。
1.37 X3およびX4により形成される環系が、以下:
1.39 式(2):
1.40 式(3):
1.41 式(4):
1.42 以下:
2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-6-[4-(1H-ピ
ラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル]-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン;
6-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-[4-(1H-ピ
ラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル]-6-アザスピロ[3.4]オクタン;
1-[6-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-6-アザスピロ
[3.4]オクタ-2-イル]-4-フェニルピペリジン-4-カルボニトリル;
エチル(1R,5S,6r)-3-[6-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール
-5-イル)-6-アザスピロ[3.4]オクタ-2-イル]-3-アザビシクロ[3.
1.0]ヘキサン-6-カルボキシレート;
2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-6-[4-(1H-ピ
ラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル]-2-アザスピロ[3.4]オクタン;
1’-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-(1H-ピラゾ
ール-1-イル)-1,4’-ビピペリジン;
3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-6-[4-(1H-ピ
ラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル]-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタ
ン;
8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-[4-(1H-ピ
ラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ
ン;
8-[8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシク
ロ[3.2.1]オクタ-3-イル]-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-オ
ン;
8-[8-(3-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシク
ロ[3.2.1]オクタ-3-イル]-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-オ
ン;
8-[8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシク
ロ[3.2.1]オクタン-3-イル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]
デカン-2-オン;
N-(1-メチルシクロブチル)-1-[8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾ
ール-5-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル]ピペリジン-4
-カルボキサミド;
2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-5-[4-(1H-ピ
ラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル]-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタ
ン;
9-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-[4-(1H-ピ
ラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル]-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン
;
8-[9-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-9-アザビシク
ロ[3.3.1]ノナ-3-イル]-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-オン
;
8-[9-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-9-アザビシク
ロ[3.3.1]ノナ-3-イル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカ
ン-2-オン;
N-(1-メチルシクロブチル)-1-[9-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾ
ール-5-イル)-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナ-3-イル]ピペリジン-4-
カルボキサミド;
9-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-7-[4-(1H-ピ
ラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル]-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3
.1]ノナン;
(1R,5S,6r)-N,N-ジエチル-3-[9-(3-メチル-1,2,4-オキ
サジアゾール-5-イル)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナ-7-イ
ル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキサミド;
1-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-[4-(1H-ピ
ラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル]アゼパン;
8-[1-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アゼパン-4-イ
ル]-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-オン;
8-[1-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アゼパン-4-イ
ル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン;
4-エチル-8-[1-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アゼ
パン-4-イル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン;
4,4-ジメチル-8-[1-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル
)アゼパン-4-イル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オ
ン;
1’-[1-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アゼパン-4-
イル]スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-2(1H)-オン;
[(2R,4R)-4-フルオロ-1-{1-[1-(3-メチル-1,2,4-オキサ
ジアゾール-5-イル)アゼパン-4-イル]ピペリジン-4-イル}ピロリジン-2-
イル]メタノール;
[(2R)-4,4-ジフルオロ-1-{1-[1-(3-メチル-1,2,4-オキサ
ジアゾール-5-イル)アゼパン-4-イル]ピペリジン-4-イル}ピロリジン-2-
イル]メタノール;
(5S)-5-エチル-1-{1-[1-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール
-5-イル)アゼパン-4-イル]ピペリジン-4-イル}ピロリジン-2-オン;
1-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{4-[2-(1
-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル]ピペリジン-1-イル
}アゼパン;
N-エチル-N-{1-[1-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル
)アゼパン-4-イル]ピペリジン-4-イル}アセトアミド;
(2S)-N-メチル-2-{1-[1-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール
-5-イル)アゼパン-4-イル]ピペリジン-4-イル}ピロリジン-1-カルボキサ
ミド;
6-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-[4-(1H-ピ
ラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル]-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタ
ン;
8-[6-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-6-アザビシク
ロ[3.2.1]オクタ-3-イル]-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-オ
ン;
8-[6-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-6-アザビシク
ロ[3.2.1]オクタ-3-イル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デ
カン-2-オン;
8-(2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-アザビシク
ロ[2.2.2]オクタン-5-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-
オン;
8-(2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-アザビシク
ロ[2.2.2]オクタン-5-イル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]
デカン-2-オン;
8-(8-(3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)
-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.
5]デカン-3-オン;
8-(8-(3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)
-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-1-オキサ-3,8-ジアザ
スピロ[4.5]デカン-2-オン;
(1R,5S,6r)-3-(2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-
イル)-2-アザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)-N-(1-メチルシクロブチ
ル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキサミド;
1-(8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシク
ロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-N-(1-(トリフルオロメチル)シクロブチ
ル)ピペリジン-4-カルボキサミド;
N-(1-エチルシクロブチル)-1-(8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾ
ール-5-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピペリジン-
4-カルボキサミド;
N-(1-イソプロピルシクロブチル)-1-(8-(3-メチル-1,2,4-オキサ
ジアゾール-5-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピペリ
ジン-4-カルボキサミド;
1-(8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシク
ロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-N-(1-メチルシクロペンチル)ピペリジン
-4-カルボキサミド;
1-(8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシク
ロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-N-((1-メチルシクロブチル)メチル)ピ
ペリジン-4-カルボキサミド;
(1R,5S,6r)-3-(8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-
イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-N-(1-メチルシク
ロブチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキサミド;
N-(1-メチルシクロブチル)-1-(8-(3-(トリフルオロメチル)-1,2,
4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イ
ル)ピペリジン-4-カルボキサミド;
1-(2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-アザビシク
ロ[2.2.2]オクタン-5-イル)-N-(1-メチルシクロブチル)ピペリジン-
4-カルボキサミド;
1-(2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-アザビシク
ロ[2.2.2]オクタン-5-イル)-N-((1-メチルシクロブチル)メチル)ピ
ペリジン-4-カルボキサミド;
N-(1-(9-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-オキ
サ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)ピペリジン-4-イル)-N-
((1-メチルシクロブチル)メチル)アセトアミド;
N-(1-(8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザ
ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-N-((1-メ
チルシクロブチル)メチル)アセトアミド;
N-(1-(2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-アザ
ビシクロ[2.2.2]オクタン-5-イル)ピペリジン-4-イル)-N-((1-メ
チルシクロブチル)メチル)アセトアミド;
N-ベンジル-N-(1-(9-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イ
ル)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)ピペリジン-4
-イル)アセトアミド;
((1R,5S,6r)-3-(9-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5
-イル)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-3-アザ
ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)(1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1
-イル)メタノン;
(1R,5S,6r)-N-イソプロピル-N-メチル-3-(9-(3-メチル-1,
2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]
ノナン-7-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキサミド;
(1R,5S,6r)-N,N-ジエチル-3-(9-(3-(トリフルオロメチル)-
1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.
1]ノナン-7-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキサミ
ド;
(1R,5S,6r)-N-エチル-N-メチル-3-(8-(3-メチル-1,2,4
-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル
)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキサミド;
(1R,5S,6r)-N,N-ジエチル-3-(8-(3-メチル-1,2,4-オキ
サジアゾール-5-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3
-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキサミド;
(1R,5S,6r)-N,N-ジエチル-3-(2-(3-メチル-1,2,4-オキ
サジアゾール-5-イル)-2-アザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)-3-アザ
ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキサミド;
(1R,5S,6r)-N-エチル-N-メチル-3-(2-(3-メチル-1,2,4
-オキサジアゾール-5-イル)-2-アザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)-3
-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキサミド;
N,N-ジエチル-1-(2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル
)-2-アザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド;
8-(8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシク
ロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.6]ウンデカン-
3-オン;
8-(8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシク
ロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.6]
ウンデカン-2-オン;
8-(2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-アザビシク
ロ[2.2.2]オクタン-5-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.6]ウンデカン-
3-オン;
8-(2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-アザビシク
ロ[2.2.2]オクタン-5-イル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.6]
ウンデカン-2-オン;
8-(6-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-6-アザビシク
ロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.6]ウンデカン-
3-オン;
8-(6-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-6-アザビシク
ロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.6]
ウンデカン-2-オン;
((1R,5S,6r)-3-(6-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5
-イル)-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-アザビシクロ[
3.1.0]ヘキサン-6-イル)(1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メ
タノン;
(1R,5S,6r)-N,N-ジエチル-3-(6-(3-メチル-1,2,4-オキ
サジアゾール-5-イル)-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3
-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキサミド;
(1R,5S,6r)-N-エチル-N-イソプロピル-3-(6-(3-メチル-1,
2,4-オキサジアゾール-5-イル)-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3
-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキサミド;
(1R,5S,6r)-N-イソプロピル-N-メチル-3-(6-(3-メチル-1,
2,4-オキサジアゾール-5-イル)-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3
-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキサミド;
(1R,5S,6r)-N-エチル-N-メチル-3-(9-(3-メチル-1,2,4
-オキサジアゾール-5-イル)-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)
-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキサミド;
(1R,5S,6r)-N,N-ジエチル-3-(9-(3-メチル-1,2,4-オキ
サジアゾール-5-イル)-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)-3-
アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキサミド;
8-(1-(3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)
アゼパン-4-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-オン;
8-(1-(3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)
アゼパン-4-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.6]ウンデカン-3-オン;
8-(1-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アゼパン-4-イ
ル)-2,8-ジアザスピロ[4.6]ウンデカン-3-オン;
8-(1-(3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)
アゼパン-4-イル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン
;
8-(8-(3-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシク
ロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]
デカン-2-オン;
8-(2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-アザビシク
ロ[2.2.2]オクタン-5-イル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]
デカン-2-オン;
8-(6-(3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)
-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-1-オキサ-3,8-ジアザ
スピロ[4.5]デカン-2-オン;
4-メチル-8-(8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8
-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピ
ロ[4.5]デカン-2-オン;
(1R,5S,6r)-3-(6-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-
イル)-6-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)-N-(1-メチルシクロブチ
ル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキサミド;
N-(1-(6-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-6-アザ
スピロ[3.4]オクタン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-N-((1-メチルシ
クロブチル)メチル)アセトアミド;
N-(1-(9-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-オキ
サ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)ピペリジン-4-イル)-N-
((1-メチルシクロブチル)メチル)アセトアミド;
N-(1-(8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザ
ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-N-((1-メ
チルシクロブチル)メチル)アセトアミド;
(1R,5S,6r)-N-イソプロピル-N-メチル-3-(8-(3-メチル-1,
2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3
-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキサミド;
(1R,5S,6r)-N-エチル-N-メチル-3-(2-(3-メチル-1,2,4
-オキサジアゾール-5-イル)-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-5-イル
)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキサミド;
(1R,5S,6r)-N-エチル-N-メチル-3-(9-(3-メチル-1,2,4
-オキサジアゾール-5-イル)-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)
-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキサミド;
8-(1-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アゼパン-4-イ
ル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン;
8-(1-(3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)
アゼパン-4-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-オン;
8-(1-(3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)
アゼパン-4-イル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン
;
8-(8-(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-ア
ザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ
ン-3-オン;
8-(8-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザ
ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
-3-オン;
8-(8-(3-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシク
ロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]
デカン-2-オン;
4-ベンジル-8-(8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-
8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-1-オキサ-3,8-ジアザス
ピロ[4.5]デカン-2-オン;
1-イソプロピル-8-(8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル
)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-2,8-ジアザスピロ[4
.5]デカン-3-オン;
4-イソプロピル-8-(8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル
)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-1-オキサ-3,8-ジア
ザスピロ[4.5]デカン-2-オン;
1-シクロプロピル-8-(8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イ
ル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-2,8-ジアザスピロ[
4.5]デカン-3-オン;
8-(8-(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-ア
ザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[
4.5]デカン-2-オン;
8-(8-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザ
ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4
.5]デカン-2-オン;
N-ベンジル-N-(1-(8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イ
ル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)ア
セトアミド;
(1R,5S,6r)-N,N-ジエチル-3-(2-(3-メチル-1,2,4-オキ
サジアゾール-5-イル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-3-アザ
ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキサミド;
((1R,5S,6r)-3-(6-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5
-イル)-6-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1
.0]ヘキサン-6-イル)(1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン
;
アゼパン-1-イル(1-(8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イ
ル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メ
タノン;
1-(シクロプロピルメチル)-8-(8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾー
ル-5-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-2,8-ジア
ザスピロ[4.5]デカン-3-オン;
4-(シクロプロピルメチル)-8-(8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾー
ル-5-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-1-オキサ-
3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン;
4-シクロプロピル-8-(8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イ
ル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-1-オキサ-3,8-ジ
アザスピロ[4.5]デカン-2-オン;
1-ベンジル-8-(6-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-
6-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ
ン-3-オン;
4-ベンジル-8-(2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-
2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[
4.5]デカン-2-オン;
1-ベンジル-8-(1-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ア
ゼパン-4-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-オン;
8-(8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシク
ロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.6]ウンデカン-
3-オン;
1-ベンジル-8-(8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-
8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5
]デカン-3-オン;
8-(8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシク
ロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.6]
ウンデカン-2-オン;
(1R,5S,6r)-3-(8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-
イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-N-(1-(トリフル
オロメチル)シクロブチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキ
サミド;
(1R,5S,6r)-3-(2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-
イル)-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-5-イル)-N-(1-(トリフル
オロメチル)シクロブチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキ
サミド
から選択される、実施形態1.1~1.41のいずれかによる化合物、またはその塩。
2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-6-[4-(1H-ピ
ラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル]-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン;
6-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-[4-(1H-ピ
ラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル]-6-アザスピロ[3.4]オクタン;
1-[6-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-6-アザスピロ
[3.4]オクタ-2-イル]-4-フェニルピペリジン-4-カルボニトリル;
エチル(1R,5S,6r)-3-[6-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール
-5-イル)-6-アザスピロ[3.4]オクタ-2-イル]-3-アザビシクロ[3.
1.0]ヘキサン-6-カルボキシレート;
2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-6-[4-(1H-ピ
ラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル]-2-アザスピロ[3.4]オクタン;
1’-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-(1H-ピラゾ
ール-1-イル)-1,4’-ビピペリジン;
3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-6-[4-(1H-ピ
ラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル]-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタ
ン;
8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-[4-(1H-ピ
ラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ
ン;
8-[8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシク
ロ[3.2.1]オクタ-3-イル]-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-オ
ン;
8-[8-(3-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシク
ロ[3.2.1]オクタ-3-イル]-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-オ
ン;
8-[8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシク
ロ[3.2.1]オクタン-3-イル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]
デカン-2-オン;
N-(1-メチルシクロブチル)-1-[8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾ
ール-5-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル]ピペリジン-4
-カルボキサミド;
2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-5-[4-(1H-ピ
ラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル]-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタ
ン;
9-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-[4-(1H-ピ
ラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル]-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン
;
8-[9-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-9-アザビシク
ロ[3.3.1]ノナ-3-イル]-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-オン
;
8-[9-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-9-アザビシク
ロ[3.3.1]ノナ-3-イル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカ
ン-2-オン;
N-(1-メチルシクロブチル)-1-[9-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾ
ール-5-イル)-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナ-3-イル]ピペリジン-4-
カルボキサミド;
9-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-7-[4-(1H-ピ
ラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル]-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3
.1]ノナン;
(1R,5S,6r)-N,N-ジエチル-3-[9-(3-メチル-1,2,4-オキ
サジアゾール-5-イル)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナ-7-イ
ル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキサミド;
1-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-[4-(1H-ピ
ラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル]アゼパン;
8-[1-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アゼパン-4-イ
ル]-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-オン;
8-[1-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アゼパン-4-イ
ル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン;
4-エチル-8-[1-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アゼ
パン-4-イル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン;
4,4-ジメチル-8-[1-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル
)アゼパン-4-イル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オ
ン;
1’-[1-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アゼパン-4-
イル]スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-2(1H)-オン;
[(2R,4R)-4-フルオロ-1-{1-[1-(3-メチル-1,2,4-オキサ
ジアゾール-5-イル)アゼパン-4-イル]ピペリジン-4-イル}ピロリジン-2-
イル]メタノール;
[(2R)-4,4-ジフルオロ-1-{1-[1-(3-メチル-1,2,4-オキサ
ジアゾール-5-イル)アゼパン-4-イル]ピペリジン-4-イル}ピロリジン-2-
イル]メタノール;
(5S)-5-エチル-1-{1-[1-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール
-5-イル)アゼパン-4-イル]ピペリジン-4-イル}ピロリジン-2-オン;
1-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{4-[2-(1
-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル]ピペリジン-1-イル
}アゼパン;
N-エチル-N-{1-[1-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル
)アゼパン-4-イル]ピペリジン-4-イル}アセトアミド;
(2S)-N-メチル-2-{1-[1-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール
-5-イル)アゼパン-4-イル]ピペリジン-4-イル}ピロリジン-1-カルボキサ
ミド;
6-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-[4-(1H-ピ
ラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル]-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタ
ン;
8-[6-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-6-アザビシク
ロ[3.2.1]オクタ-3-イル]-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-オ
ン;
8-[6-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-6-アザビシク
ロ[3.2.1]オクタ-3-イル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デ
カン-2-オン;
8-(2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-アザビシク
ロ[2.2.2]オクタン-5-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-
オン;
8-(2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-アザビシク
ロ[2.2.2]オクタン-5-イル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]
デカン-2-オン;
8-(8-(3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)
-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.
5]デカン-3-オン;
8-(8-(3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)
-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-1-オキサ-3,8-ジアザ
スピロ[4.5]デカン-2-オン;
(1R,5S,6r)-3-(2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-
イル)-2-アザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)-N-(1-メチルシクロブチ
ル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキサミド;
1-(8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシク
ロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-N-(1-(トリフルオロメチル)シクロブチ
ル)ピペリジン-4-カルボキサミド;
N-(1-エチルシクロブチル)-1-(8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾ
ール-5-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピペリジン-
4-カルボキサミド;
N-(1-イソプロピルシクロブチル)-1-(8-(3-メチル-1,2,4-オキサ
ジアゾール-5-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピペリ
ジン-4-カルボキサミド;
1-(8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシク
ロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-N-(1-メチルシクロペンチル)ピペリジン
-4-カルボキサミド;
1-(8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシク
ロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-N-((1-メチルシクロブチル)メチル)ピ
ペリジン-4-カルボキサミド;
(1R,5S,6r)-3-(8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-
イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-N-(1-メチルシク
ロブチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキサミド;
N-(1-メチルシクロブチル)-1-(8-(3-(トリフルオロメチル)-1,2,
4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イ
ル)ピペリジン-4-カルボキサミド;
1-(2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-アザビシク
ロ[2.2.2]オクタン-5-イル)-N-(1-メチルシクロブチル)ピペリジン-
4-カルボキサミド;
1-(2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-アザビシク
ロ[2.2.2]オクタン-5-イル)-N-((1-メチルシクロブチル)メチル)ピ
ペリジン-4-カルボキサミド;
N-(1-(9-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-オキ
サ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)ピペリジン-4-イル)-N-
((1-メチルシクロブチル)メチル)アセトアミド;
N-(1-(8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザ
ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-N-((1-メ
チルシクロブチル)メチル)アセトアミド;
N-(1-(2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-アザ
ビシクロ[2.2.2]オクタン-5-イル)ピペリジン-4-イル)-N-((1-メ
チルシクロブチル)メチル)アセトアミド;
N-ベンジル-N-(1-(9-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イ
ル)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)ピペリジン-4
-イル)アセトアミド;
((1R,5S,6r)-3-(9-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5
-イル)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-3-アザ
ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)(1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1
-イル)メタノン;
(1R,5S,6r)-N-イソプロピル-N-メチル-3-(9-(3-メチル-1,
2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]
ノナン-7-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキサミド;
(1R,5S,6r)-N,N-ジエチル-3-(9-(3-(トリフルオロメチル)-
1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.
1]ノナン-7-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキサミ
ド;
(1R,5S,6r)-N-エチル-N-メチル-3-(8-(3-メチル-1,2,4
-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル
)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキサミド;
(1R,5S,6r)-N,N-ジエチル-3-(8-(3-メチル-1,2,4-オキ
サジアゾール-5-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3
-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキサミド;
(1R,5S,6r)-N,N-ジエチル-3-(2-(3-メチル-1,2,4-オキ
サジアゾール-5-イル)-2-アザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)-3-アザ
ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキサミド;
(1R,5S,6r)-N-エチル-N-メチル-3-(2-(3-メチル-1,2,4
-オキサジアゾール-5-イル)-2-アザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)-3
-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキサミド;
N,N-ジエチル-1-(2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル
)-2-アザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド;
8-(8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシク
ロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.6]ウンデカン-
3-オン;
8-(8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシク
ロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.6]
ウンデカン-2-オン;
8-(2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-アザビシク
ロ[2.2.2]オクタン-5-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.6]ウンデカン-
3-オン;
8-(2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-アザビシク
ロ[2.2.2]オクタン-5-イル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.6]
ウンデカン-2-オン;
8-(6-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-6-アザビシク
ロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.6]ウンデカン-
3-オン;
8-(6-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-6-アザビシク
ロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.6]
ウンデカン-2-オン;
((1R,5S,6r)-3-(6-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5
-イル)-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-アザビシクロ[
3.1.0]ヘキサン-6-イル)(1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メ
タノン;
(1R,5S,6r)-N,N-ジエチル-3-(6-(3-メチル-1,2,4-オキ
サジアゾール-5-イル)-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3
-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキサミド;
(1R,5S,6r)-N-エチル-N-イソプロピル-3-(6-(3-メチル-1,
2,4-オキサジアゾール-5-イル)-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3
-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキサミド;
(1R,5S,6r)-N-イソプロピル-N-メチル-3-(6-(3-メチル-1,
2,4-オキサジアゾール-5-イル)-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3
-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキサミド;
(1R,5S,6r)-N-エチル-N-メチル-3-(9-(3-メチル-1,2,4
-オキサジアゾール-5-イル)-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)
-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキサミド;
(1R,5S,6r)-N,N-ジエチル-3-(9-(3-メチル-1,2,4-オキ
サジアゾール-5-イル)-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)-3-
アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキサミド;
8-(1-(3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)
アゼパン-4-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-オン;
8-(1-(3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)
アゼパン-4-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.6]ウンデカン-3-オン;
8-(1-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アゼパン-4-イ
ル)-2,8-ジアザスピロ[4.6]ウンデカン-3-オン;
8-(1-(3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)
アゼパン-4-イル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン
;
8-(8-(3-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシク
ロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]
デカン-2-オン;
8-(2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-アザビシク
ロ[2.2.2]オクタン-5-イル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]
デカン-2-オン;
8-(6-(3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)
-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-1-オキサ-3,8-ジアザ
スピロ[4.5]デカン-2-オン;
4-メチル-8-(8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8
-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピ
ロ[4.5]デカン-2-オン;
(1R,5S,6r)-3-(6-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-
イル)-6-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)-N-(1-メチルシクロブチ
ル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキサミド;
N-(1-(6-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-6-アザ
スピロ[3.4]オクタン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-N-((1-メチルシ
クロブチル)メチル)アセトアミド;
N-(1-(9-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-オキ
サ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)ピペリジン-4-イル)-N-
((1-メチルシクロブチル)メチル)アセトアミド;
N-(1-(8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザ
ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-N-((1-メ
チルシクロブチル)メチル)アセトアミド;
(1R,5S,6r)-N-イソプロピル-N-メチル-3-(8-(3-メチル-1,
2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3
-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキサミド;
(1R,5S,6r)-N-エチル-N-メチル-3-(2-(3-メチル-1,2,4
-オキサジアゾール-5-イル)-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-5-イル
)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキサミド;
(1R,5S,6r)-N-エチル-N-メチル-3-(9-(3-メチル-1,2,4
-オキサジアゾール-5-イル)-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)
-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキサミド;
8-(1-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アゼパン-4-イ
ル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン;
8-(1-(3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)
アゼパン-4-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-オン;
8-(1-(3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)
アゼパン-4-イル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン
;
8-(8-(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-ア
ザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ
ン-3-オン;
8-(8-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザ
ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
-3-オン;
8-(8-(3-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシク
ロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]
デカン-2-オン;
4-ベンジル-8-(8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-
8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-1-オキサ-3,8-ジアザス
ピロ[4.5]デカン-2-オン;
1-イソプロピル-8-(8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル
)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-2,8-ジアザスピロ[4
.5]デカン-3-オン;
4-イソプロピル-8-(8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル
)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-1-オキサ-3,8-ジア
ザスピロ[4.5]デカン-2-オン;
1-シクロプロピル-8-(8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イ
ル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-2,8-ジアザスピロ[
4.5]デカン-3-オン;
8-(8-(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-ア
ザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[
4.5]デカン-2-オン;
8-(8-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザ
ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4
.5]デカン-2-オン;
N-ベンジル-N-(1-(8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イ
ル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)ア
セトアミド;
(1R,5S,6r)-N,N-ジエチル-3-(2-(3-メチル-1,2,4-オキ
サジアゾール-5-イル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-3-アザ
ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキサミド;
((1R,5S,6r)-3-(6-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5
-イル)-6-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1
.0]ヘキサン-6-イル)(1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン
;
アゼパン-1-イル(1-(8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イ
ル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メ
タノン;
1-(シクロプロピルメチル)-8-(8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾー
ル-5-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-2,8-ジア
ザスピロ[4.5]デカン-3-オン;
4-(シクロプロピルメチル)-8-(8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾー
ル-5-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-1-オキサ-
3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン;
4-シクロプロピル-8-(8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イ
ル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-1-オキサ-3,8-ジ
アザスピロ[4.5]デカン-2-オン;
1-ベンジル-8-(6-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-
6-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ
ン-3-オン;
4-ベンジル-8-(2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-
2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[
4.5]デカン-2-オン;
1-ベンジル-8-(1-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ア
ゼパン-4-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-オン;
8-(8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシク
ロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.6]ウンデカン-
3-オン;
1-ベンジル-8-(8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-
8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5
]デカン-3-オン;
8-(8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシク
ロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.6]
ウンデカン-2-オン;
(1R,5S,6r)-3-(8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-
イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-N-(1-(トリフル
オロメチル)シクロブチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキ
サミド;
(1R,5S,6r)-3-(2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-
イル)-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-5-イル)-N-(1-(トリフル
オロメチル)シクロブチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキ
サミド
から選択される、実施形態1.1~1.41のいずれかによる化合物、またはその塩。
1.43 実施例1-1~18-2のいずれか1つに定義されている、実施形態1.1
による化合物。
による化合物。
1.44 550未満、例えば500未満、または450未満の分子量を有する、実施
形態1.1~1.43のいずれか1つによる化合物。
形態1.1~1.43のいずれか1つによる化合物。
1.45 塩の形態にある、実施形態1.1~1.44のいずれか1つによる化合物。
1.46 塩が酸付加塩である、実施形態1.45による化合物。
1.47 塩が薬学的に許容される塩である、実施形態1.45または実施形態1.4
6による化合物。
定義
本出願では、特に示さない限り、以下の定義が適用される。
6による化合物。
定義
本出願では、特に示さない限り、以下の定義が適用される。
式(1)、式(1a)、式(2)、式(3)または式(4)の化合物の使用に関する、
用語「処置」は、問題としている疾患または障害に罹患している対象、これらに罹患する
リスクのある対象、またはこれらに罹患するリスクが可能性としてある対象に、化合物が
投与されるという何らかの干渉の形態を記載するために使用される。したがって、用語「
処置」は、疾患または障害の測定可能なまたは検出可能な症状が示されている、予防的(
防止的)処置および処置の両方を包含する。
用語「処置」は、問題としている疾患または障害に罹患している対象、これらに罹患する
リスクのある対象、またはこれらに罹患するリスクが可能性としてある対象に、化合物が
投与されるという何らかの干渉の形態を記載するために使用される。したがって、用語「
処置」は、疾患または障害の測定可能なまたは検出可能な症状が示されている、予防的(
防止的)処置および処置の両方を包含する。
用語「治療有効量」とは、本明細書で使用する場合(例えば、疾患または状態の処置の
方法に関する)、所望の治療効果を生じるのに有効な化合物の量を指す。例えば、状態が
疼痛である場合、治療有効量とは、所望のレベルの疼痛緩和を実現するのに十分な量のこ
とである。所望のレベルの疼痛緩和は、例えば、疼痛の完全な消滅、または疼痛の重症度
の軽減とすることができる。
方法に関する)、所望の治療効果を生じるのに有効な化合物の量を指す。例えば、状態が
疼痛である場合、治療有効量とは、所望のレベルの疼痛緩和を実現するのに十分な量のこ
とである。所望のレベルの疼痛緩和は、例えば、疼痛の完全な消滅、または疼痛の重症度
の軽減とすることができる。
用語「アルキル」、「複素環式」および「エーテル」は、特に示さない限り、それらの
慣用的な意味(例えば、IUPAC Gold Bookに定義されている通り)で使用
される。
慣用的な意味(例えば、IUPAC Gold Bookに定義されている通り)で使用
される。
用語「単環式」とは、本明細書で使用する場合、単環構造を形成するように並んだ原子
の配列を指す。用語「二環式」とは、本明細書で使用する場合、2つの結合した環を形成
するように並んだ原子の配列を指す。二環式化合物は、炭素環式または複素環式とするこ
とができる。さらに、2つの環は、どちらも脂肪族とすることができる、またはどちらも
芳香族とすることができる、または脂肪族と芳香族との組合せとすることができる。
の配列を指す。用語「二環式」とは、本明細書で使用する場合、2つの結合した環を形成
するように並んだ原子の配列を指す。二環式化合物は、炭素環式または複素環式とするこ
とができる。さらに、2つの環は、どちらも脂肪族とすることができる、またはどちらも
芳香族とすることができる、または脂肪族と芳香族との組合せとすることができる。
上記のX1、X2、X3、X4、R1、R2、R4、R5、R6またはR7の定義にお
いて、明記されている場合、非芳香族炭化水素基またはアルキル基またはシクロアルキル
基の、1個または2個であるがすべてではない炭素原子が、OおよびNから選択されるヘ
テロ原子により交換されていてもよい。基が、単一炭素(C1)基である場合、この炭素
は交換され得ない。炭素原子が、ヘテロ原子によって交換されている場合、ヘテロ原子の
原子価が炭素に比べて低いことは、交換された炭素原子に結合しているよりも少ない原子
がヘテロ原子に結合していることを意味することが理解される。したがって、例えば、C
H2基中の炭素原子(原子価は4である)の酸素(原子価は2である)による交換は、生
じた分子が、2個少ない水素原子を含有することを意味し、CH2基中の炭素原子(原子
価は4である)の窒素(原子価は3である)による交換は、生じた分子が、1個少ない水
素原子を含有することを意味する。
いて、明記されている場合、非芳香族炭化水素基またはアルキル基またはシクロアルキル
基の、1個または2個であるがすべてではない炭素原子が、OおよびNから選択されるヘ
テロ原子により交換されていてもよい。基が、単一炭素(C1)基である場合、この炭素
は交換され得ない。炭素原子が、ヘテロ原子によって交換されている場合、ヘテロ原子の
原子価が炭素に比べて低いことは、交換された炭素原子に結合しているよりも少ない原子
がヘテロ原子に結合していることを意味することが理解される。したがって、例えば、C
H2基中の炭素原子(原子価は4である)の酸素(原子価は2である)による交換は、生
じた分子が、2個少ない水素原子を含有することを意味し、CH2基中の炭素原子(原子
価は4である)の窒素(原子価は3である)による交換は、生じた分子が、1個少ない水
素原子を含有することを意味する。
炭素原子に対するヘテロ原子の交換の例には、-CH2-CH2-CH2-鎖中の炭素
原子の酸素または硫黄による交換によるエーテル-CH2-O-CH2-またはチオエー
テル-CH2-S-CH2-の生成、基CH2-C≡C-H中の炭素原子の窒素による交
換によるニトリル(シアノ)基CH2-C≡Nの生成、基-CH2-CH2-CH2-中
の炭素原子のC=Oによる交換によるケトン-CH2-C(O)-CH2-の生成、基-
CH2-CH2-CH2-中の炭素原子のS=OまたはSO2による交換によるスルホキ
シド-CH2-S(O)-CH2-またはスルホン-CH2-S(O)2-CH2-の生
成、-CH2-CH2-CH2-鎖中の炭素原子のC(O)NHによる交換によるアミド
-CH2-CH2-C(O)-NH-の生成、-CH2-CH2-CH2-鎖中の炭素原
子の窒素による交換によるアミン-CH2-NH-CH2-の生成、および-CH2-C
H2-CH2-鎖中の炭素原子のC(O)Oによる交換によるエステル(またはカルボン
酸)-CH2-CH2-C(O)-O-の生成が含まれる。このような交換の各々におい
て、炭化水素基の少なくとも1個の炭素原子は、残っていなければならない。
塩
式(1)、式(1a)、式(2)、式(3)または式(4)の多数の化合物は、塩、例
えば、酸付加塩、またはある種の場合、カルボン酸塩、スルホン酸塩およびリン酸塩など
の有機塩基および無機塩基の塩の形態で存在し得る。このような塩のすべてが、本発明の
範囲内にあり、式(1)、式(1a)、式(2)、式(3)または式(4)の化合物の言
及は、実施形態1.40~1.47に定義されている化合物の塩形態を含む。
原子の酸素または硫黄による交換によるエーテル-CH2-O-CH2-またはチオエー
テル-CH2-S-CH2-の生成、基CH2-C≡C-H中の炭素原子の窒素による交
換によるニトリル(シアノ)基CH2-C≡Nの生成、基-CH2-CH2-CH2-中
の炭素原子のC=Oによる交換によるケトン-CH2-C(O)-CH2-の生成、基-
CH2-CH2-CH2-中の炭素原子のS=OまたはSO2による交換によるスルホキ
シド-CH2-S(O)-CH2-またはスルホン-CH2-S(O)2-CH2-の生
成、-CH2-CH2-CH2-鎖中の炭素原子のC(O)NHによる交換によるアミド
-CH2-CH2-C(O)-NH-の生成、-CH2-CH2-CH2-鎖中の炭素原
子の窒素による交換によるアミン-CH2-NH-CH2-の生成、および-CH2-C
H2-CH2-鎖中の炭素原子のC(O)Oによる交換によるエステル(またはカルボン
酸)-CH2-CH2-C(O)-O-の生成が含まれる。このような交換の各々におい
て、炭化水素基の少なくとも1個の炭素原子は、残っていなければならない。
塩
式(1)、式(1a)、式(2)、式(3)または式(4)の多数の化合物は、塩、例
えば、酸付加塩、またはある種の場合、カルボン酸塩、スルホン酸塩およびリン酸塩など
の有機塩基および無機塩基の塩の形態で存在し得る。このような塩のすべてが、本発明の
範囲内にあり、式(1)、式(1a)、式(2)、式(3)または式(4)の化合物の言
及は、実施形態1.40~1.47に定義されている化合物の塩形態を含む。
塩は、通常、酸付加塩である。
本発明の塩は、Pharmaceutical Salts: Properties
, Selection, and Use、P.Heinrich Stahl(編)
、Camille G.Wermuth(編)、ISBN:3-90639-026-8
、Hardcover、388頁、2002年8月に記載されている方法などの、慣用的
な化学的方法により、塩基性部分または酸性部分を含有する親化合物から合成され得る。
一般に、このような塩は、水中もしくは有機溶媒中、または上記2種の混合物中、遊離酸
または遊離塩基の形態のこれらの化合物を、適切な塩基または酸と反応させることにより
製造することができる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール
またはアセトニトリルなどの非水性媒体が使用される。
, Selection, and Use、P.Heinrich Stahl(編)
、Camille G.Wermuth(編)、ISBN:3-90639-026-8
、Hardcover、388頁、2002年8月に記載されている方法などの、慣用的
な化学的方法により、塩基性部分または酸性部分を含有する親化合物から合成され得る。
一般に、このような塩は、水中もしくは有機溶媒中、または上記2種の混合物中、遊離酸
または遊離塩基の形態のこれらの化合物を、適切な塩基または酸と反応させることにより
製造することができる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール
またはアセトニトリルなどの非水性媒体が使用される。
酸付加塩(実施形態1.46において定義されている)は、幅広い酸、すなわち無機お
よび有機の両方と共に形成され得る。実施形態1.46の範囲内に収まる酸付加塩の例に
は、酢酸、2,2-ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸(例えば、
L-アスコルビン酸)、L-アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、4-アセ
トアミド安息香酸、ブタン酸、(+)樟脳酸、カンファー-スルホン酸、(+)-(1S
)-カンファー-10-スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、ク
エン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン
酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、
グルコヘプトン酸、D-グルコン酸、グルクロン酸(例えばD-グルクロン酸)、グルタ
ミン酸(例えば、L-グルタミン酸)、α-オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、
ハロゲン化水素酸(例えば、臭化水素、塩化水素、ヨウ化水素)、イセチオン酸、乳酸(
例えば、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸)、ラクトビオ酸、マレイン酸、リンゴ
酸、(-)-L-リンゴ酸、マロン酸、(±)-DL-マンデル酸、メタンスルホン酸、
ナフタレン-2-スルホン酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、1-ヒドロキシ-2
-ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パ
モ酸、リン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、L-ピログルタミン酸、サリチル酸、4-ア
ミノ-サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、(+)-
L-酒石酸、チオシアン酸、p-トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸および吉草酸、な
らびにアシル化アミノ酸および陽イオン交換樹脂からなる群から選択される酸と共に形成
される単塩または二塩が含まれる。
よび有機の両方と共に形成され得る。実施形態1.46の範囲内に収まる酸付加塩の例に
は、酢酸、2,2-ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸(例えば、
L-アスコルビン酸)、L-アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、4-アセ
トアミド安息香酸、ブタン酸、(+)樟脳酸、カンファー-スルホン酸、(+)-(1S
)-カンファー-10-スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、ク
エン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン
酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、
グルコヘプトン酸、D-グルコン酸、グルクロン酸(例えばD-グルクロン酸)、グルタ
ミン酸(例えば、L-グルタミン酸)、α-オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、
ハロゲン化水素酸(例えば、臭化水素、塩化水素、ヨウ化水素)、イセチオン酸、乳酸(
例えば、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸)、ラクトビオ酸、マレイン酸、リンゴ
酸、(-)-L-リンゴ酸、マロン酸、(±)-DL-マンデル酸、メタンスルホン酸、
ナフタレン-2-スルホン酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、1-ヒドロキシ-2
-ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パ
モ酸、リン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、L-ピログルタミン酸、サリチル酸、4-ア
ミノ-サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、(+)-
L-酒石酸、チオシアン酸、p-トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸および吉草酸、な
らびにアシル化アミノ酸および陽イオン交換樹脂からなる群から選択される酸と共に形成
される単塩または二塩が含まれる。
式(1)、式(1a)、式(2)、式(3)または式(4)の化合物が、アミン官能基
を含有する場合、これらの化合物は、例えば、当業者に周知の方法によるアルキル化剤と
の反応によって、四級アンモニウム塩を形成することができる。このような四級アンモニ
ウム化合物は、式(1)、式(1a)、式(2)、式(3)または式(4)の範囲内にあ
る。
を含有する場合、これらの化合物は、例えば、当業者に周知の方法によるアルキル化剤と
の反応によって、四級アンモニウム塩を形成することができる。このような四級アンモニ
ウム化合物は、式(1)、式(1a)、式(2)、式(3)または式(4)の範囲内にあ
る。
本発明の化合物は、塩が形成される酸のpKaに応じて、単塩または二塩として存在す
ることができる。
ることができる。
本発明の化合物の塩形態は、通常、薬学的に許容される塩であり、薬学的に許容される
塩の例は、Bergeら、1977年、「Pharmaceutically Acce
ptable Salts」、J.Pharm.Sci.、66巻、1~19頁で考察さ
れている。しかし、薬学的に許容されない塩もまた、中間体として調製されてもよく、こ
の中間体は、次に、薬学的に許容される塩に変換され得る。例えば、本発明の化合物の精
製または分離に有用となり得るこのような非薬学的に許容される塩形態は、本発明の一部
をやはり形成する。
立体異性体
立体異性体は、同じ分子式および結合原子の配列を有するが、それらの原子の空間にお
ける三次元配向のみが異なる、異性体分子である。立体異性体は、例えば、幾何異性体ま
たは光学異性体とすることができる。
幾何異性体
幾何異性体の場合、異性は、炭素-炭素二重結合に関するシスおよびトランス(Zおよ
びE)異性のような、二重結合に関する原子または基の異なる配向、またはアミド結合に
関するシスおよびトランス異性体、または炭素と窒素の二重結合(例えば、オキシムにお
けるもの)に関するシンおよびアンチ異性、または回転の制限がある結合に関する回転異
性、またはシクロアルカン環などの環に関するシスおよびトランス異性によるものがある
。
塩の例は、Bergeら、1977年、「Pharmaceutically Acce
ptable Salts」、J.Pharm.Sci.、66巻、1~19頁で考察さ
れている。しかし、薬学的に許容されない塩もまた、中間体として調製されてもよく、こ
の中間体は、次に、薬学的に許容される塩に変換され得る。例えば、本発明の化合物の精
製または分離に有用となり得るこのような非薬学的に許容される塩形態は、本発明の一部
をやはり形成する。
立体異性体
立体異性体は、同じ分子式および結合原子の配列を有するが、それらの原子の空間にお
ける三次元配向のみが異なる、異性体分子である。立体異性体は、例えば、幾何異性体ま
たは光学異性体とすることができる。
幾何異性体
幾何異性体の場合、異性は、炭素-炭素二重結合に関するシスおよびトランス(Zおよ
びE)異性のような、二重結合に関する原子または基の異なる配向、またはアミド結合に
関するシスおよびトランス異性体、または炭素と窒素の二重結合(例えば、オキシムにお
けるもの)に関するシンおよびアンチ異性、または回転の制限がある結合に関する回転異
性、またはシクロアルカン環などの環に関するシスおよびトランス異性によるものがある
。
したがって、別の実施形態(実施形態1.48)では、本発明は、実施形態1.1~1
.47のうちのいずれか1つによる化合物の幾何異性体を提供する。
光学異性体
本文脈が特に必要としない限り、式の化合物が、1個または複数のキラル中心を含有し
、2つ以上の光学異性体の形態で存在し得る場合、化合物の言及には、個々の光学異性体
、または混合物(例えば、ラセミ混合物)、または2つ以上の光学異性体のいずれかとし
て、そのすべての光学異性体(例えば、鏡像異性体、エピマーおよびジアステレオ異性体
)を含む。
.47のうちのいずれか1つによる化合物の幾何異性体を提供する。
光学異性体
本文脈が特に必要としない限り、式の化合物が、1個または複数のキラル中心を含有し
、2つ以上の光学異性体の形態で存在し得る場合、化合物の言及には、個々の光学異性体
、または混合物(例えば、ラセミ混合物)、または2つ以上の光学異性体のいずれかとし
て、そのすべての光学異性体(例えば、鏡像異性体、エピマーおよびジアステレオ異性体
)を含む。
したがって、別の実施形態(実施形態1.49)では、本発明は、キラル中心を含有す
る、実施形態1.1~1.48のうちのいずれか1つによる化合物を提供する。
る、実施形態1.1~1.48のうちのいずれか1つによる化合物を提供する。
光学異性体は、その光学活性(すなわち、+および-異性体、またはdおよびl異性体
)によって特徴付けられて、特定されてもよく、またはそれらは、Cahn、Ingol
dおよびPrelogにより開発された「RおよびS」命名法を使用して、その絶対立体
化学に関して特徴付けされてもよく、Jerry MarchによるAdvanced
Organic Chemistry、第4版、John Wiley&Sons、Ne
w York、1992年、109~114頁、やはりまたCahn、Ingold&P
relog、Angew.Chem.Int.Ed.Engl.、1966年、5巻、3
85~415頁を参照されたい。光学異性体は、キラルクロマトグラフィー(キラルな支
持体上のクロマトグラフィー)を含むいくつかの技法によって分離することができ、この
ような技法は当業者に周知である。光学異性体は、キラルクロマトグラフィーの代わりと
して、(+)-酒石酸、(-)-ピログルタミン酸、(-)-ジ-トルオイル-L-酒石
酸、(+)-マンデル酸、(-)-リンゴ酸および(-)-カンファー―スルホン酸など
のキラルな酸とのジアステレオ異性体塩の形成し、優先結晶化によるジアステレオ異性体
を分離し、次に、塩を解離させて、遊離塩基である個々の鏡像異性体を得ることができる
。
)によって特徴付けられて、特定されてもよく、またはそれらは、Cahn、Ingol
dおよびPrelogにより開発された「RおよびS」命名法を使用して、その絶対立体
化学に関して特徴付けされてもよく、Jerry MarchによるAdvanced
Organic Chemistry、第4版、John Wiley&Sons、Ne
w York、1992年、109~114頁、やはりまたCahn、Ingold&P
relog、Angew.Chem.Int.Ed.Engl.、1966年、5巻、3
85~415頁を参照されたい。光学異性体は、キラルクロマトグラフィー(キラルな支
持体上のクロマトグラフィー)を含むいくつかの技法によって分離することができ、この
ような技法は当業者に周知である。光学異性体は、キラルクロマトグラフィーの代わりと
して、(+)-酒石酸、(-)-ピログルタミン酸、(-)-ジ-トルオイル-L-酒石
酸、(+)-マンデル酸、(-)-リンゴ酸および(-)-カンファー―スルホン酸など
のキラルな酸とのジアステレオ異性体塩の形成し、優先結晶化によるジアステレオ異性体
を分離し、次に、塩を解離させて、遊離塩基である個々の鏡像異性体を得ることができる
。
本発明の化合物が、2つ以上の光学異性体として存在する場合、一対の鏡像異性体中の
鏡像異性体の1つは、例えば、生物活性に関して、もう一方の鏡像異性体よりも利点を示
すことがある。したがって、ある特定の状況では、一対の鏡像異性体の一方しか、または
複数のジアステレオ異性体の1つしか治療剤としての使用に望ましくないことがある。
鏡像異性体の1つは、例えば、生物活性に関して、もう一方の鏡像異性体よりも利点を示
すことがある。したがって、ある特定の状況では、一対の鏡像異性体の一方しか、または
複数のジアステレオ異性体の1つしか治療剤としての使用に望ましくないことがある。
したがって、別の実施形態(実施形態1.50)では、本発明は、1個または複数のキ
ラル中心を有する、実施形態1.49による化合物であって、実施形態1.44の化合物
の少なくとも55%(例えば、少なくとも60%、65%、70%、75%、80%、8
5%、90%または95%)が、単一光学異性体(例えば、鏡像異性体またはジアステレ
オ異性体)として存在する、化合物を含有する組成物を提供する。
ラル中心を有する、実施形態1.49による化合物であって、実施形態1.44の化合物
の少なくとも55%(例えば、少なくとも60%、65%、70%、75%、80%、8
5%、90%または95%)が、単一光学異性体(例えば、鏡像異性体またはジアステレ
オ異性体)として存在する、化合物を含有する組成物を提供する。
一般的な一実施形態(実施形態1.51)では、実施形態1.49の化合物(使用のた
めの化合物)の総量の99%以上(例えば、実質的にすべて)が、単一光学異性体として
存在する。
めの化合物)の総量の99%以上(例えば、実質的にすべて)が、単一光学異性体として
存在する。
例えば、一実施形態(実施形態1.52)では、本化合物は、単一鏡像異性体として存
在する。
在する。
別の実施形態(実施形態1.53)では、本化合物は、単一ジアステレオ異性体として
存在する。
存在する。
本発明はまた、ラセミまたは非ラセミとすることができる、光学異性体の混合物を提供
する。したがって、本発明は以下を提供する:
1.54 光学異性体のラセミ混合物の形態にある、実施形態1.49による化合物。
する。したがって、本発明は以下を提供する:
1.54 光学異性体のラセミ混合物の形態にある、実施形態1.49による化合物。
1.55 光学異性体の非ラセミ混合物の形態にある、実施形態1.49による化合物
。
同位体
実施形態1.1~1.55のいずれか1つにおいて定義されている本発明の化合物は、
1種または複数の同位体置換を含有してもよく、特定の元素を言う場合、その元素のすべ
ての同位体をその範囲内に含む。例えば、水素を言う場合、その範囲内に、1H、2H(
D)および3H(T)を含む。同様に、炭素および酸素を言う場合、それぞれ、その範囲
内に、12C、13Cおよび14C、ならびに16Oおよび18Oを含む。
。
同位体
実施形態1.1~1.55のいずれか1つにおいて定義されている本発明の化合物は、
1種または複数の同位体置換を含有してもよく、特定の元素を言う場合、その元素のすべ
ての同位体をその範囲内に含む。例えば、水素を言う場合、その範囲内に、1H、2H(
D)および3H(T)を含む。同様に、炭素および酸素を言う場合、それぞれ、その範囲
内に、12C、13Cおよび14C、ならびに16Oおよび18Oを含む。
同様に、特定の官能基を言う場合はやはり、文脈が特に示さない限り、その範囲内に、
同位体変形体を含む。例えば、エチル基などのアルキル基を言う場合、基中の1個または
複数の水素原子が、例えば、5個の水素原子がすべて、重水素同位体形態にあるエチル基
(パージュウテロエチル基)のように、重水素またはトリチウム同位体の形態にある変形
体もまた包含する。
同位体変形体を含む。例えば、エチル基などのアルキル基を言う場合、基中の1個または
複数の水素原子が、例えば、5個の水素原子がすべて、重水素同位体形態にあるエチル基
(パージュウテロエチル基)のように、重水素またはトリチウム同位体の形態にある変形
体もまた包含する。
同位体は、放射活性であってもよく、または非放射活性であってもよい。本発明の一実
施形態(実施形態1.56)では、実施形態1.1~1.53のいずれか1つの化合物は
、非放射活性同位体を含有する。このような化合物は、治療的使用に好ましい。しかし、
別の実施形態(実施形態1.57)では、実施形態1.1~1.55のいずれか1つの化
合物は、1個または複数の放射性同位体を含有してもよい。このような放射性同位体を含
有する化合物は、診断状況に有用となり得る。
溶媒和物
実施形態1.1~1.57のいずれか1つにおいて定義されている式(1)、式(1a
)、式(2)、式(3)または式(4)の化合物は、溶媒和物を形成することがある。好
ましい溶媒和物は、非毒性の薬学的に許容される溶媒の分子の、本発明の化合物の固体状
態構造(例えば、結晶構造)への組込みによって形成される溶媒和物である(以下におい
て、溶媒和する溶媒と称される)。このような溶媒の例には、水、アルコール(エタノー
ル、イソプロパノールおよびブタノールなど)およびジメチルスルホキシドが含まれる。
溶媒和物は、本発明の化合物を、溶媒和する溶媒を含有する溶媒または溶媒の混合物と共
に再結晶することによって調製することができる。溶媒和物が、所与のいずれかの例で形
成されているか否かは、化合物の結晶を、熱重量分析(TGE)、示差走査熱量測定(D
SC)およびX線結晶学などの周知な標準技法を使用する分析に施すことによって決定さ
れ得る。溶媒和物は、化学量論量の溶媒和物とすることができるか、または非化学量論量
の溶媒和物とすることができる。特に、好ましい溶媒和物は、水和物であり、水和物の例
には、半水和物、一水和物および二水和物が含まれる。
施形態(実施形態1.56)では、実施形態1.1~1.53のいずれか1つの化合物は
、非放射活性同位体を含有する。このような化合物は、治療的使用に好ましい。しかし、
別の実施形態(実施形態1.57)では、実施形態1.1~1.55のいずれか1つの化
合物は、1個または複数の放射性同位体を含有してもよい。このような放射性同位体を含
有する化合物は、診断状況に有用となり得る。
溶媒和物
実施形態1.1~1.57のいずれか1つにおいて定義されている式(1)、式(1a
)、式(2)、式(3)または式(4)の化合物は、溶媒和物を形成することがある。好
ましい溶媒和物は、非毒性の薬学的に許容される溶媒の分子の、本発明の化合物の固体状
態構造(例えば、結晶構造)への組込みによって形成される溶媒和物である(以下におい
て、溶媒和する溶媒と称される)。このような溶媒の例には、水、アルコール(エタノー
ル、イソプロパノールおよびブタノールなど)およびジメチルスルホキシドが含まれる。
溶媒和物は、本発明の化合物を、溶媒和する溶媒を含有する溶媒または溶媒の混合物と共
に再結晶することによって調製することができる。溶媒和物が、所与のいずれかの例で形
成されているか否かは、化合物の結晶を、熱重量分析(TGE)、示差走査熱量測定(D
SC)およびX線結晶学などの周知な標準技法を使用する分析に施すことによって決定さ
れ得る。溶媒和物は、化学量論量の溶媒和物とすることができるか、または非化学量論量
の溶媒和物とすることができる。特に、好ましい溶媒和物は、水和物であり、水和物の例
には、半水和物、一水和物および二水和物が含まれる。
したがって、さらなる実施形態1.58および1.59では、本発明は、以下を提供す
る:
1.58 溶媒和物形態にある、実施形態1.1~1.57のいずれか1つによる化合
物。
る:
1.58 溶媒和物形態にある、実施形態1.1~1.57のいずれか1つによる化合
物。
1.59 溶媒和物が水和物である、実施形態1.58による化合物。
溶媒和物、および溶媒和物を作製し特徴付けるために使用される方法の一層詳細な考察
に関しては、SSCI、Inc of West Lafayette、IN、米国によ
り出版された、Brynら、Solid-State Chemistry of Dr
ugs、第2版、1999年、ISBN 0-967-06710-3を参照されたい。
に関しては、SSCI、Inc of West Lafayette、IN、米国によ
り出版された、Brynら、Solid-State Chemistry of Dr
ugs、第2版、1999年、ISBN 0-967-06710-3を参照されたい。
水和物として存在するよりも代替的に、本発明の化合物は、無水であってもよい。した
がって、別の実施形態(実施形態1.60)では、本発明は、無水形態(例えば、無水結
晶形態)にある、実施形態1.1~1.58のいずれか1つに定義されている化合物を提
供する。
結晶およびアモルファス形態
実施形態1.1~1.60のいずれか1つの化合物は、結晶性または非結晶性(例えば
アモルファス)状態で存在することがある。化合物が結晶状態で存在しているか否かは、
X線粉末回折(XRPD)などの標準技法によって容易に決定することができる。結晶お
よびその結晶構造は、単結晶X線結晶学、X線粉末回折(XRPD)、示差走査熱量測定
(DSC)、および赤外分光法、例えばフーリエ変換赤外分光法(FTIR)を含めた、
いくつかの技法を使用して特徴付けることができる。様々な湿度の条件下での結晶の挙動
は、重量測定蒸気吸着検討、およびやはりまたXRPDによって分析され得る。化合物の
結晶構造の決定は、本明細書に記載されている方法、およびFundamentals
of Crystallography、C.Giacovazzo、H.L.Mona
co、D.Viterbo、F.Scordari、G.Gilli、G.Zanott
i and M.Catti(International Union of Cry
stallography/Oxford University Press、199
2年 ISBN 0-19-855578-4(p/b)、0-19-85579-2(
h/b))に記載されている方法などの従来の方法に準拠して行うことができる、X線結
晶学によって行われ得る。この技法は、単結晶のX線回折の分析および解釈を含む。アモ
ルファス固体では、結晶形態で通常、存在する三次元構造は存在せず、アモルファス形態
において、互いに対する分子の位置は、実質的にランダムであり、例えば、Hancoc
kら J.Pharm.Sci.(1997年)、86巻、1頁を参照されたい。
がって、別の実施形態(実施形態1.60)では、本発明は、無水形態(例えば、無水結
晶形態)にある、実施形態1.1~1.58のいずれか1つに定義されている化合物を提
供する。
結晶およびアモルファス形態
実施形態1.1~1.60のいずれか1つの化合物は、結晶性または非結晶性(例えば
アモルファス)状態で存在することがある。化合物が結晶状態で存在しているか否かは、
X線粉末回折(XRPD)などの標準技法によって容易に決定することができる。結晶お
よびその結晶構造は、単結晶X線結晶学、X線粉末回折(XRPD)、示差走査熱量測定
(DSC)、および赤外分光法、例えばフーリエ変換赤外分光法(FTIR)を含めた、
いくつかの技法を使用して特徴付けることができる。様々な湿度の条件下での結晶の挙動
は、重量測定蒸気吸着検討、およびやはりまたXRPDによって分析され得る。化合物の
結晶構造の決定は、本明細書に記載されている方法、およびFundamentals
of Crystallography、C.Giacovazzo、H.L.Mona
co、D.Viterbo、F.Scordari、G.Gilli、G.Zanott
i and M.Catti(International Union of Cry
stallography/Oxford University Press、199
2年 ISBN 0-19-855578-4(p/b)、0-19-85579-2(
h/b))に記載されている方法などの従来の方法に準拠して行うことができる、X線結
晶学によって行われ得る。この技法は、単結晶のX線回折の分析および解釈を含む。アモ
ルファス固体では、結晶形態で通常、存在する三次元構造は存在せず、アモルファス形態
において、互いに対する分子の位置は、実質的にランダムであり、例えば、Hancoc
kら J.Pharm.Sci.(1997年)、86巻、1頁を参照されたい。
したがって、さらなる実施形態では、本発明は、以下を提供する:
1.61 結晶形態にある、実施形態1.1~1.60のいずれか1つによる化合物。
1.61 結晶形態にある、実施形態1.1~1.60のいずれか1つによる化合物。
1.62 以下:
(a)50%~100%の結晶性、より詳細には、少なくとも50%の結晶性、または少
なくとも60%の結晶性、または少なくとも70%の結晶性、または少なくとも80%の
結晶性、または少なくとも90%の結晶性、または少なくとも95%の結晶性、または少
なくとも98%の結晶性、または少なくとも99%の結晶性、または少なくとも99.5
%の結晶性、または少なくとも99.9%の結晶性、例えば100%の結晶性である、
実施形態1.1~1.61のいずれか1つによる化合物。
(a)50%~100%の結晶性、より詳細には、少なくとも50%の結晶性、または少
なくとも60%の結晶性、または少なくとも70%の結晶性、または少なくとも80%の
結晶性、または少なくとも90%の結晶性、または少なくとも95%の結晶性、または少
なくとも98%の結晶性、または少なくとも99%の結晶性、または少なくとも99.5
%の結晶性、または少なくとも99.9%の結晶性、例えば100%の結晶性である、
実施形態1.1~1.61のいずれか1つによる化合物。
1.63 アモルファス形態にある、実施形態1.1~1.62のいずれか1つによる
化合物。
プロドラッグ
実施形態1.1~1.60のいずれか1つに定義されている式(1)、式(1a)、式
(2)、式(3)または式(4)の化合物は、プロドラッグの形態で存在することがある
。「プロドラッグ」とは、例えば、インビボで、実施形態1.1~1.60のいずれか1
つに定義されている、式(1)、式(1a)、式(2)、式(3)または式(4)の生物
活性化合物に変換される任意の化合物を意味する。
化合物。
プロドラッグ
実施形態1.1~1.60のいずれか1つに定義されている式(1)、式(1a)、式
(2)、式(3)または式(4)の化合物は、プロドラッグの形態で存在することがある
。「プロドラッグ」とは、例えば、インビボで、実施形態1.1~1.60のいずれか1
つに定義されている、式(1)、式(1a)、式(2)、式(3)または式(4)の生物
活性化合物に変換される任意の化合物を意味する。
例えば、一部のプロドラッグは、活性化合物のエステル(例えば、生理学的に許容され
る、代謝に不安定なエステル)である。代謝中に、エステル基(-C(=O)OR)は、
開裂して活性薬物を生じる。このようなエステルは、適宜、親化合物中に存在している他
の任意の反応性基を前もって保護しておき、必要な場合、その後に脱保護して、例えば親
化合物中に存在する任意のヒドロキシル基をエステル化することによって形成され得る。
る、代謝に不安定なエステル)である。代謝中に、エステル基(-C(=O)OR)は、
開裂して活性薬物を生じる。このようなエステルは、適宜、親化合物中に存在している他
の任意の反応性基を前もって保護しておき、必要な場合、その後に脱保護して、例えば親
化合物中に存在する任意のヒドロキシル基をエステル化することによって形成され得る。
同様に、一部のプロドラッグは、酵素により活性化されて、活性化合物、またはさらな
る化学反応時に、活性化合物(例えば、ADEPT、GDEPT、LIDEPTなどのよ
うな)を生じる化合物をもたらす。例えば、プロドラッグは、糖誘導体または他のグリコ
シドコンジュゲートであってもよく、またはアミノ酸エステル誘導体であってもよい。
る化学反応時に、活性化合物(例えば、ADEPT、GDEPT、LIDEPTなどのよ
うな)を生じる化合物をもたらす。例えば、プロドラッグは、糖誘導体または他のグリコ
シドコンジュゲートであってもよく、またはアミノ酸エステル誘導体であってもよい。
したがって、別の実施形態(実施形態1.64)では、本発明は、実施形態1.1~1
.60のいずれか1つにおいて定義されている化合物のプロドラッグであって、該化合物
が、ヒドロキシル基またはアミノ基を形成する生理的条件下で変換可能な官能基を含有す
る、プロドラッグを提供する。
錯体および包接化合物
同様に、実施形態1.1~1.64の化合物の錯体(例えば、シクロデキストリンなど
の化合物との包接錯体もしくは包接化合物、または金属との錯体)が、実施形態1.1~
1.64における式(1)、式(1a)、式(2)、式(3)または式(4)によって包
含される。
.60のいずれか1つにおいて定義されている化合物のプロドラッグであって、該化合物
が、ヒドロキシル基またはアミノ基を形成する生理的条件下で変換可能な官能基を含有す
る、プロドラッグを提供する。
錯体および包接化合物
同様に、実施形態1.1~1.64の化合物の錯体(例えば、シクロデキストリンなど
の化合物との包接錯体もしくは包接化合物、または金属との錯体)が、実施形態1.1~
1.64における式(1)、式(1a)、式(2)、式(3)または式(4)によって包
含される。
したがって、別の実施形態(実施形態1.65)では、本発明は、錯体または包接化合
物の形態の、実施形態1.1~1.64のいずれか1つによる化合物を提供する。
生物活性および治療的使用
本発明の化合物は、ムスカリンM1および/またはM4受容体アゴニストとして活性を
有する。本化合物のムスカリン活性は、以下の実施例Aに記載されているホスホ-ERK
1/2アッセイを使用して決定され得る。
物の形態の、実施形態1.1~1.64のいずれか1つによる化合物を提供する。
生物活性および治療的使用
本発明の化合物は、ムスカリンM1および/またはM4受容体アゴニストとして活性を
有する。本化合物のムスカリン活性は、以下の実施例Aに記載されているホスホ-ERK
1/2アッセイを使用して決定され得る。
本発明の化合物の大きな利点は、本化合物が、M2およびM3受容体サブタイプに比べ
た、M1および/またはM4受容体に対する選択性が高いということである。本発明の化
合物は、M2およびM3受容体サブタイプのアゴニストでもアンタゴニストでもない。例
えば、本発明の化合物は、通常、実施例Aに記載されている機能アッセイにおいて、M1
受容体に対して、少なくとも6(好ましくは、少なくとも6.5)のpEC50値、およ
び80より高い(好ましくは、95より高い)Emax値を有する一方、それらの化合物
は、実施例Aの機能アッセイにおいて、M2およびM3サブタイプに対して試験した場合
、5未満のpEC50値、および20%未満のEmax値を有することができる。
た、M1および/またはM4受容体に対する選択性が高いということである。本発明の化
合物は、M2およびM3受容体サブタイプのアゴニストでもアンタゴニストでもない。例
えば、本発明の化合物は、通常、実施例Aに記載されている機能アッセイにおいて、M1
受容体に対して、少なくとも6(好ましくは、少なくとも6.5)のpEC50値、およ
び80より高い(好ましくは、95より高い)Emax値を有する一方、それらの化合物
は、実施例Aの機能アッセイにおいて、M2およびM3サブタイプに対して試験した場合
、5未満のpEC50値、および20%未満のEmax値を有することができる。
本発明の一部の化合物は、M1およびM4受容体の両方に活性を有する。
したがって、実施形態2.1~2.17では、本発明は、以下を提供する:
2.1 医薬における使用のための、実施形態1.1~1.65のいずれか1つによる
化合物。
2.1 医薬における使用のための、実施形態1.1~1.65のいずれか1つによる
化合物。
2.2 ムスカリンM1および/またはM4受容体アゴニストとして使用するための、
実施形態1.1~1.65のいずれか1つによる化合物。
実施形態1.1~1.65のいずれか1つによる化合物。
2.3 本明細書における実施例Aのアッセイ、またはそれと実質的に類似したアッセ
イにおいて、M1受容体に対して、6.9より大きなpEC50および少なくとも80の
Emaxを有する、ムスカリンM1受容体アゴニストである、実施形態1.1~1.65
のいずれか1つによる化合物。
イにおいて、M1受容体に対して、6.9より大きなpEC50および少なくとも80の
Emaxを有する、ムスカリンM1受容体アゴニストである、実施形態1.1~1.65
のいずれか1つによる化合物。
2.4 7.0より大きなpEC50を有するムスカリンM1受容体アゴニストである
、実施形態2.3による化合物。
、実施形態2.3による化合物。
2.5 M1受容体に対して、少なくとも90のEmaxを有する、実施形態2.3ま
たは実施形態2.4による化合物。
たは実施形態2.4による化合物。
2.6 本明細書における実施例Aのアッセイ、またはそれと実質的に類似したアッセ
イにおいて、M4受容体に対して、6.0~8.7の範囲のpEC50および少なくとも
60のEmaxを有する、ムスカリンM1および/またはM4受容体アゴニストである、
実施形態1.1~1.65のいずれか1つによる化合物。
イにおいて、M4受容体に対して、6.0~8.7の範囲のpEC50および少なくとも
60のEmaxを有する、ムスカリンM1および/またはM4受容体アゴニストである、
実施形態1.1~1.65のいずれか1つによる化合物。
2.7 本明細書における実施例Aのアッセイ、またはそれと実質的に類似したアッセ
イにおいて、M4受容体に対して、6.0~8.1の範囲のpEC50および少なくとも
90のEmaxを有する、ムスカリンM1および/またはM4受容体アゴニストである、
実施形態1.1~1.65のいずれか1つによる化合物。
イにおいて、M4受容体に対して、6.0~8.1の範囲のpEC50および少なくとも
90のEmaxを有する、ムスカリンM1および/またはM4受容体アゴニストである、
実施形態1.1~1.65のいずれか1つによる化合物。
2.8 7.5~8.7の範囲のpEC50を有するムスカリンM4受容体アゴニスト
である、実施形態2.6による化合物。
である、実施形態2.6による化合物。
2.9 6.5~7.5の範囲のpEC50を有するムスカリンM4受容体アゴニスト
である、実施形態2.7による化合物。
である、実施形態2.7による化合物。
2.10 M4受容体に対して、少なくとも75のEmaxを有する、実施形態2.6
または実施形態2.8による化合物。
または実施形態2.8による化合物。
2.11 M4受容体に対して、少なくとも95のEmaxを有する、実施形態2.7
または実施形態2.9による化合物。
または実施形態2.9による化合物。
2.12 ムスカリンM2およびM3受容体と比較して、M1およびM4受容体に対し
て選択的な、実施形態2.3~2.11のいずれか1つによる化合物。
て選択的な、実施形態2.3~2.11のいずれか1つによる化合物。
2.13 ムスカリンM2およびM3受容体と比較して、M1受容体に対して選択的な
、実施形態2.12による化合物。
、実施形態2.12による化合物。
2.14 ムスカリンM2、M3およびM4受容体と比較して、M1受容体に対して選
択的な、実施形態2.3~2.5のいずれか1つによる化合物。
択的な、実施形態2.3~2.5のいずれか1つによる化合物。
2.15 ムスカリンM2およびM3受容体サブタイプに対して、5未満のpEC50
、および50未満のEmaxを有する、実施形態2.3~2.14のいずれか1つによる
化合物。
、および50未満のEmaxを有する、実施形態2.3~2.14のいずれか1つによる
化合物。
2.16 ムスカリンM2およびM3受容体サブタイプに対して、4.5未満のpEC
50、および/または30未満のEmaxを有する、実施形態2.15による化合物。
50、および/または30未満のEmaxを有する、実施形態2.15による化合物。
2.17 ムスカリンM1受容体によって媒介される疾患または状態の処置における使
用のための、実施形態1.1~1.65および実施形態2.3~2.16のいずれか1つ
による化合物。
用のための、実施形態1.1~1.65および実施形態2.3~2.16のいずれか1つ
による化合物。
ムスカリンM1および/またはM4受容体アゴニスト活性のために、本発明の化合物は
、アルツハイマー病、統合失調症および他の精神病性障害、認知障害、ならびにムスカリ
ンM1および/またはM4受容体により媒介される他の疾患の処置に使用することができ
、様々なタイプの疼痛の処置にも使用され得る。
、アルツハイマー病、統合失調症および他の精神病性障害、認知障害、ならびにムスカリ
ンM1および/またはM4受容体により媒介される他の疾患の処置に使用することができ
、様々なタイプの疼痛の処置にも使用され得る。
したがって、実施形態2.18~2.39では、本発明は、以下を提供する:
2.18 認知障害または精神病性障害の処置における使用のための、実施形態1.1
~1.65のいずれか1つによる化合物。
2.18 認知障害または精神病性障害の処置における使用のための、実施形態1.1
~1.65のいずれか1つによる化合物。
2.19 認知障害(disorder)または精神病性障害(disorder)が
、認知障害(impairmant)、軽度認知障害(impairmant)(アルツ
ハイマー病および/または前駆アルツハイマー病による軽度認知障害(impairma
nt)を含む)、前頭側頭型認知症、血管性認知症、レビー小体型認知症、初老期認知症
、老人性認知症、フリーデリッヒの運動失調、ダウン症候群、ハンチントン舞踏病、運動
過剰、躁病、トゥレット症候群、アルツハイマー病(fda.gov/download
s/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInfo
rmation/Guidances/UCM596728.pdfにおいて入手可能な
、米国食品医薬品局の「Early Alzheimer’s disease:Dev
eloping Drugs for Treatment」により定義されている、前
駆アルツハイマー病、ならびにステージ1、2および3の初期アルツハイマー病を含む)
、進行性核上麻痺、注意、適応性、学習障害(disorder)、記憶(すなわち、記
憶障害(disorder)、健忘症、健忘障害(disorder)、一過性全健忘症
候群および加齢に伴う記憶障害(impairmant))および言語機能を含む認知機
能の障害(impairmant);脳卒中、ハンチントン病、ピック病の結果としての
認知障害(impairmant)、AIDS関連の認知症、または多発梗塞性認知症な
どの他の認知症の状態、アルコール性認知症、甲状腺機能低下症関連認知症、ならびに小
脳萎縮および筋萎縮性側索硬化症などの他の変性障害(disorder)に伴う認知症
;せん妄またはうつ病(偽認知状態)、外傷、頭外傷、加齢に関連する認知機能低下、脳
卒中、神経変性、薬物誘発状態、神経毒性物質、加齢に関連する認知障害(impair
mant)、自閉症関連の認知障害(impairmant)、ダウン症候群、精神病に
関連する認知欠陥、および電気けいれん療法後に関連する認知障害(disorder)
などの認知機能低下を引き起こす恐れのある他の急性または亜急性状態;ニコチン、大麻
、アンフェタミン、コカインを含む薬物乱用または薬物離脱による認知障害(disor
der)、注意欠陥多動性障害(ADHD)、およびパーキンソン病などの運動障害(d
isorder)、神経遮断誘発性パーキンソン症候群、および遅発性ジスキネジア、統
合失調症、統合失調症様疾患、精神的うつ病、躁病、急性躁病、妄想、幻覚および妄想性
障害(disorder)、パーソナリティ障害(disorder)、強迫性障害(d
isorder)、統合失調型障害(disorder)、妄想性障害(disorde
r)、悪性腫瘍による精神病、代謝障害(disorder)、内分泌疾患またはナルコ
レプシー、薬物乱用または薬物離脱による精神病、双極性障害(disorder)およ
び統合失調感情障害(disorder)から選択される状態を含む、この状態に起因す
る、またはこれらの状態に関連する、実施形態2.18による使用のための化合物。
、認知障害(impairmant)、軽度認知障害(impairmant)(アルツ
ハイマー病および/または前駆アルツハイマー病による軽度認知障害(impairma
nt)を含む)、前頭側頭型認知症、血管性認知症、レビー小体型認知症、初老期認知症
、老人性認知症、フリーデリッヒの運動失調、ダウン症候群、ハンチントン舞踏病、運動
過剰、躁病、トゥレット症候群、アルツハイマー病(fda.gov/download
s/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInfo
rmation/Guidances/UCM596728.pdfにおいて入手可能な
、米国食品医薬品局の「Early Alzheimer’s disease:Dev
eloping Drugs for Treatment」により定義されている、前
駆アルツハイマー病、ならびにステージ1、2および3の初期アルツハイマー病を含む)
、進行性核上麻痺、注意、適応性、学習障害(disorder)、記憶(すなわち、記
憶障害(disorder)、健忘症、健忘障害(disorder)、一過性全健忘症
候群および加齢に伴う記憶障害(impairmant))および言語機能を含む認知機
能の障害(impairmant);脳卒中、ハンチントン病、ピック病の結果としての
認知障害(impairmant)、AIDS関連の認知症、または多発梗塞性認知症な
どの他の認知症の状態、アルコール性認知症、甲状腺機能低下症関連認知症、ならびに小
脳萎縮および筋萎縮性側索硬化症などの他の変性障害(disorder)に伴う認知症
;せん妄またはうつ病(偽認知状態)、外傷、頭外傷、加齢に関連する認知機能低下、脳
卒中、神経変性、薬物誘発状態、神経毒性物質、加齢に関連する認知障害(impair
mant)、自閉症関連の認知障害(impairmant)、ダウン症候群、精神病に
関連する認知欠陥、および電気けいれん療法後に関連する認知障害(disorder)
などの認知機能低下を引き起こす恐れのある他の急性または亜急性状態;ニコチン、大麻
、アンフェタミン、コカインを含む薬物乱用または薬物離脱による認知障害(disor
der)、注意欠陥多動性障害(ADHD)、およびパーキンソン病などの運動障害(d
isorder)、神経遮断誘発性パーキンソン症候群、および遅発性ジスキネジア、統
合失調症、統合失調症様疾患、精神的うつ病、躁病、急性躁病、妄想、幻覚および妄想性
障害(disorder)、パーソナリティ障害(disorder)、強迫性障害(d
isorder)、統合失調型障害(disorder)、妄想性障害(disorde
r)、悪性腫瘍による精神病、代謝障害(disorder)、内分泌疾患またはナルコ
レプシー、薬物乱用または薬物離脱による精神病、双極性障害(disorder)およ
び統合失調感情障害(disorder)から選択される状態を含む、この状態に起因す
る、またはこれらの状態に関連する、実施形態2.18による使用のための化合物。
2.20 アルツハイマー病の処置における使用のための、実施形態1.1~1.65
のいずれか1つによる化合物。
のいずれか1つによる化合物。
2.21 統合失調症の処置における使用のための、実施形態1.1~1.65のいず
れか1つによる化合物。
れか1つによる化合物。
2.22 対象(例えば、ヒトなどの哺乳動物患者、例えば、認知障害の処置を必要と
するヒト)における認知障害を処置する方法であって、治療有効用量の実施形態1.1~
1.65のいずれか1つによる化合物の投与を含む方法。
するヒト)における認知障害を処置する方法であって、治療有効用量の実施形態1.1~
1.65のいずれか1つによる化合物の投与を含む方法。
2.23 実施形態2.22による方法であって、認知障害が、実施形態2.17にお
いて定義されている状態を含む、この状態に起因する、またはこの状態に関連する、方法
。
いて定義されている状態を含む、この状態に起因する、またはこの状態に関連する、方法
。
2.24 認知障害が、アルツハイマー病に起因する、またはこの状態に関連する、実
施形態2.23による方法。
施形態2.23による方法。
2.25 認知障害が統合失調症である、実施形態2.23による化合物。
2.26 認知障害を処置する医薬の製造のための実施形態1.1~1.65のいずれ
か1つによる化合物の使用。
か1つによる化合物の使用。
2.27 実認知障害が、実施形態2.19において定義されている状態を含む、この
状態に起因する、またはこの状態に関連する、実施形態2.26による使用。
状態に起因する、またはこの状態に関連する、実施形態2.26による使用。
2.28 認知障害が、アルツハイマー病に起因する、またはアルツハイマー病に関連
する、実施形態2.27による使用。
する、実施形態2.27による使用。
2.29 認知障害が統合失調症である、実施形態2.28による使用。
2.30 急性、慢性、神経性または炎症性疼痛、関節炎、偏頭痛、群発頭痛、三叉神
経痛、帯状疱疹神経痛、一般的な神経痛、内臓痛、変形性関節症の疼痛、帯状疱疹後神経
痛、糖尿病性神経障害、神経根痛、座骨神経痛、背痛、頭または頚の疼痛、重度または難
治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出疼痛、術後の疼痛またはがん疼痛を処置するまたはそれ
らの重症度を軽減するための、実施形態1.1~1.65のいずれか1つによる化合物。
経痛、帯状疱疹神経痛、一般的な神経痛、内臓痛、変形性関節症の疼痛、帯状疱疹後神経
痛、糖尿病性神経障害、神経根痛、座骨神経痛、背痛、頭または頚の疼痛、重度または難
治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出疼痛、術後の疼痛またはがん疼痛を処置するまたはそれ
らの重症度を軽減するための、実施形態1.1~1.65のいずれか1つによる化合物。
2.31 急性、慢性、神経性または炎症性疼痛、関節炎、偏頭痛、群発頭痛、三叉神
経痛、帯状疱疹神経痛、一般的な神経痛、内臓痛、変形性関節症の疼痛、帯状疱疹後神経
痛、糖尿病性神経障害、神経根痛、座骨神経痛、背痛、頭または頚の疼痛、重度または難
治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出疼痛、術後の疼痛またはがん疼痛を処置するまたはそれ
らの重症度を軽減する方法であって、治療有効用量の実施形態1.1~1.65のいずれ
か1つによる化合物の投与を含む方法。
経痛、帯状疱疹神経痛、一般的な神経痛、内臓痛、変形性関節症の疼痛、帯状疱疹後神経
痛、糖尿病性神経障害、神経根痛、座骨神経痛、背痛、頭または頚の疼痛、重度または難
治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出疼痛、術後の疼痛またはがん疼痛を処置するまたはそれ
らの重症度を軽減する方法であって、治療有効用量の実施形態1.1~1.65のいずれ
か1つによる化合物の投与を含む方法。
2.32 緑内障における眼内圧の低下などの末梢性障害の処置、ならびにシェーグレ
ン症候群を含めたドライアイおよびドライマウスの処置のための、実施形態1.1~1.
65のいずれか1つによる化合物。
ン症候群を含めたドライアイおよびドライマウスの処置のための、実施形態1.1~1.
65のいずれか1つによる化合物。
2.33 緑内障における眼内圧の低下などの末梢性障害の処置、ならびにシェーグレ
ン症候群を含めたドライアイおよびドライマウスの処置の方法であって、治療有効用量の
実施形態1.1~1.65のいずれか1つによる化合物の投与を含む方法。
ン症候群を含めたドライアイおよびドライマウスの処置の方法であって、治療有効用量の
実施形態1.1~1.65のいずれか1つによる化合物の投与を含む方法。
2.34 急性、慢性、神経性または炎症性疼痛、関節炎、偏頭痛、群発頭痛、三叉神
経痛、帯状疱疹神経痛、一般的な神経痛、内臓痛、変形性関節症の疼痛、帯状疱疹後神経
痛、糖尿病性神経障害、神経根痛、座骨神経痛、背痛、頭または頚の疼痛、重度または難
治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出疼痛、術後の疼痛またはがん疼痛を処置するもしくはそ
れらの重症度を軽減するため、または緑内障における眼内圧の低下などの末梢性障害の処
置、ならびにシェーグレン症候群を含めたドライアイおよびドライマウスの処置のための
医薬を製造するための、実施形態1.1~1.65のいずれか1つによる化合物の使用。
経痛、帯状疱疹神経痛、一般的な神経痛、内臓痛、変形性関節症の疼痛、帯状疱疹後神経
痛、糖尿病性神経障害、神経根痛、座骨神経痛、背痛、頭または頚の疼痛、重度または難
治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出疼痛、術後の疼痛またはがん疼痛を処置するもしくはそ
れらの重症度を軽減するため、または緑内障における眼内圧の低下などの末梢性障害の処
置、ならびにシェーグレン症候群を含めたドライアイおよびドライマウスの処置のための
医薬を製造するための、実施形態1.1~1.65のいずれか1つによる化合物の使用。
2.35 例えば、尋常性天疱瘡、疱疹状皮膚炎、類天疱瘡および他の水疱形成皮膚状
態による皮膚病変の処置における使用のための、実施形態1.1~1.65のいずれか1
つによる化合物の使用。
態による皮膚病変の処置における使用のための、実施形態1.1~1.65のいずれか1
つによる化合物の使用。
2.36 機能性消化不良、過敏性腸症候群、胃食道酸逆流(GER)および食道の運
動障害、胃不全麻痺の症状および慢性下痢などの、胃腸機能および運動性の変化に関連す
る状態の処置、予防、改善または好転における使用のための、実施形態1.1~1.65
のいずれか1つによる化合物の使用。
動障害、胃不全麻痺の症状および慢性下痢などの、胃腸機能および運動性の変化に関連す
る状態の処置、予防、改善または好転における使用のための、実施形態1.1~1.65
のいずれか1つによる化合物の使用。
2.37 ボスマ-ヘンキン-クリスチャンセン症候群、化学中毒(例えば、セレンお
よび銀)、下垂体機能低下症、カルマン症候群、頭蓋骨骨折、腫瘍治療および甲状腺機能
低下などの、嗅覚機能障害の処置における使用のための、実施形態1.1~1.65のい
ずれか1つによる化合物の使用。
よび銀)、下垂体機能低下症、カルマン症候群、頭蓋骨骨折、腫瘍治療および甲状腺機能
低下などの、嗅覚機能障害の処置における使用のための、実施形態1.1~1.65のい
ずれか1つによる化合物の使用。
2.38 中毒の処置のための、実施形態1.1~1.65のいずれか1つによる化合
物の使用。
物の使用。
2.39 パーキンソン病、ADHD、ハンチントン病、トゥレット症候群、および潜
在的な病原性因子推進性疾患としてのドーパミン作動性機能不全に関連する他の症候群な
どの、運動障害の処置のための、実施形態1.1~1.65のいずれか1つによる化合物
の使用。
在的な病原性因子推進性疾患としてのドーパミン作動性機能不全に関連する他の症候群な
どの、運動障害の処置のための、実施形態1.1~1.65のいずれか1つによる化合物
の使用。
2.40 認知症の行動症状および精神学的症状(BPSD;興奮、言葉による攻撃性
、身体的攻撃性、うつ病、不安症、異常な運動行動、高揚した気分、刺激性、無関心、脱
抑制、衝動性、妄想、幻覚、睡眠の変化、および食欲の変化を含む)の処置のための、実
施形態1.1~1.65のいずれか1つによる化合物の使用。
、身体的攻撃性、うつ病、不安症、異常な運動行動、高揚した気分、刺激性、無関心、脱
抑制、衝動性、妄想、幻覚、睡眠の変化、および食欲の変化を含む)の処置のための、実
施形態1.1~1.65のいずれか1つによる化合物の使用。
式(1)または式(2)の化合物の調製のための方法
式(1)、式(1a)、式(2)、式(3)または式(4)の化合物は、当業者に周知
の合成法、および本明細書に記載されている合成法に準拠して調製され得る。
式(1)、式(1a)、式(2)、式(3)または式(4)の化合物は、当業者に周知
の合成法、および本明細書に記載されている合成法に準拠して調製され得る。
したがって、別の実施形態(実施形態3.1)では、本発明は、実施形態1.1~1.
65のいずれか1つにおいて定義されている化合物の調製のための方法であって、以下を
含む方法を提供する:
(A) 還元アミノ化条件下、式(10)の化合物:
65のいずれか1つにおいて定義されている化合物の調製のための方法であって、以下を
含む方法を提供する:
(A) 還元アミノ化条件下、式(10)の化合物:
5のいずれか1つにおいて定義した通りである);または
(B) 式(1)の化合物(R1はCONR5R6を含む)を調製することが必要な場合
、
式(12)の化合物:
し、R2、R4、R5、R6、X1、X2、X3およびX4は、実施形態1.1~1.6
5のいずれか1つに定義されている通りである)との反応;または
(C) 式(1)の化合物(R1はCONR5R6を含む)を調製することが必要な場合
、
式(13)の化合物:
し、R2、R4、R5、R6、X1、X2、X3およびX4は、実施形態1.1~1.6
5のいずれか1つに定義されている通りである)との反応;または
(D) 式(1)の化合物(R1は、N(C=O)OR基またはN(C=O)NR2基を
含有する5員環または6員環を含む)を調製することが必要な場合、
式(14)のアミン:
れか1つに定義されている通りであり、LGは、Cl、1-イミダゾールまたは4-ニト
ロフェノールなどの好適な脱離基を表す)との反応;または
および場合により:
(E) 式(1)の化合物の1つの、式(1)の別の化合物への変換。
変形方法(A)では、ケトン(11)は、還元アミノ化条件下、アミン(10)と反応
させる。還元アミノ化反応は、通常、酢酸(AcOH)またはトリフルオロ酢酸(TFA
)などの酸を含有するジクロロメタン(DCM)、ジクロロエタン(DCE)、N,N-
ジメチルホルムアミド(DMF)またはメタノール(MeOH)などの溶媒中でのトリア
セトキシホウ素化水素ナトリウム(STAB)、またはMeOHなどの溶媒中、塩化亜鉛
(ZnCl2)と組み合わせたシアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaCNBH3)、また
はチタンテトライソプロポキシド(Ti(OiPr)4)と組み合わせた、AcOHまた
はTFAなどの酸を含有するDCMもしくはDCEなどの溶媒中、STABなどの水素化
ホウ素還元剤を使用して、周囲温度から軽度の加熱(例えば、約20℃~約70℃の温度
)で行われる。場合により、アミン(10)は、場合により、トリエチルアミン(TEA
)またはN,N-ジイソプロピルアミン(DIPEA)などの三級塩基の存在下で、塩化
水素(HCl)、臭化水素(HBr)またはTFA塩などの酸塩として反応に存在してい
てもよい。
させる。還元アミノ化反応は、通常、酢酸(AcOH)またはトリフルオロ酢酸(TFA
)などの酸を含有するジクロロメタン(DCM)、ジクロロエタン(DCE)、N,N-
ジメチルホルムアミド(DMF)またはメタノール(MeOH)などの溶媒中でのトリア
セトキシホウ素化水素ナトリウム(STAB)、またはMeOHなどの溶媒中、塩化亜鉛
(ZnCl2)と組み合わせたシアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaCNBH3)、また
はチタンテトライソプロポキシド(Ti(OiPr)4)と組み合わせた、AcOHまた
はTFAなどの酸を含有するDCMもしくはDCEなどの溶媒中、STABなどの水素化
ホウ素還元剤を使用して、周囲温度から軽度の加熱(例えば、約20℃~約70℃の温度
)で行われる。場合により、アミン(10)は、場合により、トリエチルアミン(TEA
)またはN,N-ジイソプロピルアミン(DIPEA)などの三級塩基の存在下で、塩化
水素(HCl)、臭化水素(HBr)またはTFA塩などの酸塩として反応に存在してい
てもよい。
式(10)のアミンは、市販源であってもよく、または当分野において存在し、当業者
に周知の様々な異なる方法によって調製されてもよい。
に周知の様々な異なる方法によって調製されてもよい。
式(11)のケトンは、以下のスキーム1に示されている反応順序によって調製され得
る。すなわち、保護基PGが、BOCまたはCBZなどの好適な保護基を表す、N保護ア
ミノケトン(17)は、N保護アミノアルコール(18)の形成を行うのに好適な還元条
件下で反応させることができる。通常、このような条件は、約-20℃~約50℃の温度
において、MeOHなどの溶媒中の水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)、またはEt
2OもしくはTHFなどの溶媒中のリチウムボロヒダイド(lithium boroh
ydide)(LiBH4)などの水素化ホウ素還元剤、あるいはEt2OもしくはTH
Fなどの溶媒中、水素化アルミニウムリチウム(LAH)などのアルミニウムヒドリド試
薬を用いる反応であってもよい。N保護アミノアルコール(18)は、一旦、形成される
と、脱保護されて、アミノアルコール(19)を与えることができる。例えば、保護基P
GがBOCである場合、その除去を行うのに好適な条件は、1,4-ジオキサンもしくは
Et2Oなどの溶媒中のHCl、またはDCMなどの溶媒中のTFAなどの酸との反応と
することができる。代替的に、保護基PGがCBZである場合、その除去を行うのに好適
な条件は、約20℃~約80℃の温度での、EtOHなどの溶媒中、炭素担持パラジウム
(Pd/C)触媒の存在下でのH2との反応とすることができる。アミノアルコール(1
9)は、一旦形成されると、約0℃~約50℃の温度において、場合により水の存在下で
、Et3N、NaHCO3、Na2CO3またはK2CO3などの好適な塩基の存在下、
DCM、MeCN、Et2OまたはEtOHなどの好適な溶媒中、臭化シアンと反応させ
てシアナミド(20)を形成することができる。シアナミド(20)は、一旦形成される
と、約0℃~約25℃の温度で、塩化亜鉛または臭化亜鉛などのルイス酸の存在下、Et
OAc、Et2O、THF、1,4-ジオキサンまたはEtOHなどの好適な溶媒中、ま
たは上述の溶媒の混合物中、N-ヒドロキシアミド(22)または対応するN-ヒドロキ
シアミジン(23)などの好適なN-ヒドロキシ試薬(式中、R4は、実施形態1.1~
1.65のいずれか1つに定義されている通りである)と反応させて、次に、その後に、
水性酸、例えば水性HClの存在下、EtOHなどの好適な溶媒中、約50℃~約100
℃の温度で加熱すると、アルコール(21)を形成することができる。代替的に、アミノ
アルコール(19)は、場合により、大気圧より大きな反応圧下で密封した容器を使用し
て、場合により慣用的な加熱またはマイクロ波加熱を使用して、反応を促進するのに好適
な温度、例えば、約20℃~約200℃の温度において、場合により、Et3N、DIP
EA、K2CO3またはDBUなどの好適な塩基の存在下、場合により、THF、1,4
-ジオキサン、MeCN、EtOH、DMSO、DMFまたはNMPなどの好適な溶媒の
存在下で、オキサジアゾール(24)(R4は、実施形態1.1~1.65のいずれか1
つにおいて定義されている通りであり、LGは、ハロゲン(例えばフッ化物、塩化物また
は臭化物)またはスルホン酸エステル(例えば、トシレート、メシレートまたはトリフレ
ート)などの好適な脱離基を表す)と直接、反応させることができる。アルコール(21
)は、一旦、形成されると、例えば、約0℃~約25℃の温度において、DCMなどの好
適な溶媒中、クロロクロム酸ピリジニウムなどのクロム試薬を使用することによって、当
分野において存在する、および当業者に周知の幅広い試薬および条件を使用して、ケトン
(11)に酸化され得る。
る。すなわち、保護基PGが、BOCまたはCBZなどの好適な保護基を表す、N保護ア
ミノケトン(17)は、N保護アミノアルコール(18)の形成を行うのに好適な還元条
件下で反応させることができる。通常、このような条件は、約-20℃~約50℃の温度
において、MeOHなどの溶媒中の水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)、またはEt
2OもしくはTHFなどの溶媒中のリチウムボロヒダイド(lithium boroh
ydide)(LiBH4)などの水素化ホウ素還元剤、あるいはEt2OもしくはTH
Fなどの溶媒中、水素化アルミニウムリチウム(LAH)などのアルミニウムヒドリド試
薬を用いる反応であってもよい。N保護アミノアルコール(18)は、一旦、形成される
と、脱保護されて、アミノアルコール(19)を与えることができる。例えば、保護基P
GがBOCである場合、その除去を行うのに好適な条件は、1,4-ジオキサンもしくは
Et2Oなどの溶媒中のHCl、またはDCMなどの溶媒中のTFAなどの酸との反応と
することができる。代替的に、保護基PGがCBZである場合、その除去を行うのに好適
な条件は、約20℃~約80℃の温度での、EtOHなどの溶媒中、炭素担持パラジウム
(Pd/C)触媒の存在下でのH2との反応とすることができる。アミノアルコール(1
9)は、一旦形成されると、約0℃~約50℃の温度において、場合により水の存在下で
、Et3N、NaHCO3、Na2CO3またはK2CO3などの好適な塩基の存在下、
DCM、MeCN、Et2OまたはEtOHなどの好適な溶媒中、臭化シアンと反応させ
てシアナミド(20)を形成することができる。シアナミド(20)は、一旦形成される
と、約0℃~約25℃の温度で、塩化亜鉛または臭化亜鉛などのルイス酸の存在下、Et
OAc、Et2O、THF、1,4-ジオキサンまたはEtOHなどの好適な溶媒中、ま
たは上述の溶媒の混合物中、N-ヒドロキシアミド(22)または対応するN-ヒドロキ
シアミジン(23)などの好適なN-ヒドロキシ試薬(式中、R4は、実施形態1.1~
1.65のいずれか1つに定義されている通りである)と反応させて、次に、その後に、
水性酸、例えば水性HClの存在下、EtOHなどの好適な溶媒中、約50℃~約100
℃の温度で加熱すると、アルコール(21)を形成することができる。代替的に、アミノ
アルコール(19)は、場合により、大気圧より大きな反応圧下で密封した容器を使用し
て、場合により慣用的な加熱またはマイクロ波加熱を使用して、反応を促進するのに好適
な温度、例えば、約20℃~約200℃の温度において、場合により、Et3N、DIP
EA、K2CO3またはDBUなどの好適な塩基の存在下、場合により、THF、1,4
-ジオキサン、MeCN、EtOH、DMSO、DMFまたはNMPなどの好適な溶媒の
存在下で、オキサジアゾール(24)(R4は、実施形態1.1~1.65のいずれか1
つにおいて定義されている通りであり、LGは、ハロゲン(例えばフッ化物、塩化物また
は臭化物)またはスルホン酸エステル(例えば、トシレート、メシレートまたはトリフレ
ート)などの好適な脱離基を表す)と直接、反応させることができる。アルコール(21
)は、一旦、形成されると、例えば、約0℃~約25℃の温度において、DCMなどの好
適な溶媒中、クロロクロム酸ピリジニウムなどのクロム試薬を使用することによって、当
分野において存在する、および当業者に周知の幅広い試薬および条件を使用して、ケトン
(11)に酸化され得る。
アミンR5R6NHと反応させる。通常、このような条件は、トルエンなどの溶媒中、場
合により、TEAまたはDIPEAなどの三級塩基の存在下で、トリメチルアルミニウム
(Me3Al)などの試薬と組み合わせた、約0℃~約110℃の間の温度での反応であ
る。好適な溶媒中、塩化イソプロピルマグネシウム(iPrMgCl)の存在下での反応
などのエステル(12)およびアミンR5R6NHから、または場合により好適な溶媒の
存在下、場合により、TEAもしくはDIPEAなどの好適な塩基の存在下、エステル(
12)とアミンR5R6NHとを一緒に直接加熱することによって、アミドの形成を行う
他の好適な条件が存在することは、当業者に周知であろう。
変形方法(C)では、カルボン酸(13)は、アミドの形成を行うのに好適な条件下で
、アミンR5R6NHと反応させる。カルボン酸(13)およびアミンR5R6NHから
のアミド形成、例えば、約0℃~約100℃の間の温度において、DCM、THFまたは
DMFなどの溶媒中、場合により1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)の存在
下、場合によりTEAまたはDIPEAなどの三級塩基の存在下、ジイソプロピルカルボ
ジイミド(DIC)、エチル-(N’,N’-ジメチルアミノ)プロピルカルボジイミド
塩酸塩(EDC)、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウ
ムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1
-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(
HATU)、(1-シアノ-2-エトキシ-2-オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチ
ルアミノ-モルホリノ-カルベニウムヘキサフルオロホスフェート(COMU)または2
,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスホリナン-2,
4,6-トリオキシド(T3P)などのアミドカップリング試薬との反応を行う多数の好
適な条件が当分野において存在することは当業者に周知であろう。
、アミンR5R6NHと反応させる。カルボン酸(13)およびアミンR5R6NHから
のアミド形成、例えば、約0℃~約100℃の間の温度において、DCM、THFまたは
DMFなどの溶媒中、場合により1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)の存在
下、場合によりTEAまたはDIPEAなどの三級塩基の存在下、ジイソプロピルカルボ
ジイミド(DIC)、エチル-(N’,N’-ジメチルアミノ)プロピルカルボジイミド
塩酸塩(EDC)、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウ
ムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1
-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(
HATU)、(1-シアノ-2-エトキシ-2-オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチ
ルアミノ-モルホリノ-カルベニウムヘキサフルオロホスフェート(COMU)または2
,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスホリナン-2,
4,6-トリオキシド(T3P)などのアミドカップリング試薬との反応を行う多数の好
適な条件が当分野において存在することは当業者に周知であろう。
代替的に、式(1)の化合物(R1は、CONR5R6を含む)は、以下のスキーム2
に示されている反応順序によって、カルボン酸(13)およびアミンR5R6NHから調
製することができる。
に示されている反応順序によって、カルボン酸(13)およびアミンR5R6NHから調
製することができる。
反応させることができる(式中、R2、R4、X1、X2、X3およびX4は、実施形態
1.1~1.65のいずれか1つに定義されている通りであり、LGは、塩化物(Cl)
、1-イミダゾールまたはRO(C=O)O(Rは、エチル-またはイソブチル-などの
基を表す)などの好適な脱離基を表す)。通常、このような条件は、DCM、THFまた
はDMFなどの好適な溶媒中、場合により、DMFなどの触媒の存在下で、場合により、
TEAまたはDIPEAなどの三級塩基の存在下で、塩化オキサリルまたは塩化チオニル
(LG=Cl)、1,1’-カルボニルジイミダゾール(CDI)(LG=1-イミダゾ
ール)、またはクロロギ酸エチルもしくはクロロギ酸イソブチル(LG=RO(C=O)
O)などの試薬との反応である。中間体(25)は、一旦、形成されると、アミド(26
)の形成を行うのに好適な条件下、アミンR5R6NH(式中、R2、R4、R5、R6
、X1、X2、X3およびX4は、実施形態1.1~1.65のいずれか1つに定義され
ている通りである)と反応させる。通常、このような条件は、DCM、THFまたはDM
Fなどの溶媒中、場合により、TEAまたはDIPEAなどの三級塩基の存在下で、約0
℃~約100℃の間の温度での反応である。
変形方法(D)では、式(14)のアミンは、式(1)の化合物を形成するのに好適な
条件下、式(15)の化合物または式(16)の化合物と反応させる(R1は、N(C=
O)OR基またはN(C=O)NR2基を含有する5員環または6員環を含む)。通常、
このような条件は、DCM、THFまたはDMFなどの溶媒中、場合により、TEA、D
IPEAまたはK2CO3などの好適な塩基の存在下で、約0℃~約100℃の間の温度
での反応である。
条件下、式(15)の化合物または式(16)の化合物と反応させる(R1は、N(C=
O)OR基またはN(C=O)NR2基を含有する5員環または6員環を含む)。通常、
このような条件は、DCM、THFまたはDMFなどの溶媒中、場合により、TEA、D
IPEAまたはK2CO3などの好適な塩基の存在下で、約0℃~約100℃の間の温度
での反応である。
変形方法(E)では、式(1)の化合物の1つは、当業者に周知の方法によって、式(
1)の別の化合物に変換され得る。1つの官能基を別の官能基に変換するための合成手順
の例は、March’s Advanced Organic Chemistry:R
eactions、Mechanisms,and Structure、第7版、Mi
chael B.Smith、John Wiley、2013年(ISBN:978-
0-470-46259-1)、Organic Syntheses、オンライン版、
www.orgsyn.org、(ISSN 2333-3553)およびFieser
s’ Reagents for Organic Synthesis、1~17巻、
John Wiley(Mary Fieser編集)(ISBN:0-471-582
83-2)などの標準教書に説明されている。
1)の別の化合物に変換され得る。1つの官能基を別の官能基に変換するための合成手順
の例は、March’s Advanced Organic Chemistry:R
eactions、Mechanisms,and Structure、第7版、Mi
chael B.Smith、John Wiley、2013年(ISBN:978-
0-470-46259-1)、Organic Syntheses、オンライン版、
www.orgsyn.org、(ISSN 2333-3553)およびFieser
s’ Reagents for Organic Synthesis、1~17巻、
John Wiley(Mary Fieser編集)(ISBN:0-471-582
83-2)などの標準教書に説明されている。
上記の反応の多数において、分子上の望ましくない場所に反応が起こるのを阻止するた
めに、1つまたは複数の基を保護することが必要なことがある。保護基の例、ならびに官
能基を保護および脱保護する方法は、Greene’s Protective Gro
ups in Organic Synthesis、第5版、編:Peter G.M
.Wuts、John Wiley、2014年(ISBN:978111805748
3)に見出され得る。
めに、1つまたは複数の基を保護することが必要なことがある。保護基の例、ならびに官
能基を保護および脱保護する方法は、Greene’s Protective Gro
ups in Organic Synthesis、第5版、編:Peter G.M
.Wuts、John Wiley、2014年(ISBN:978111805748
3)に見出され得る。
上述の方法によって作製される化合物は、当業者に周知の様々な方法のいずれかによっ
て、単離および精製することができ、このような方法の例は、再結晶、ならびにカラムク
ロマトグラフィー(例えばフラッシュクロマトグラフィー)、HPLCおよびSFCなど
のクロマトグラフィー技法を含む。
医薬製剤
本活性化合物は、単独で投与することが可能であるが、医薬組成物(例えば、製剤)と
して供給されることが好ましい。
て、単離および精製することができ、このような方法の例は、再結晶、ならびにカラムク
ロマトグラフィー(例えばフラッシュクロマトグラフィー)、HPLCおよびSFCなど
のクロマトグラフィー技法を含む。
医薬製剤
本活性化合物は、単独で投与することが可能であるが、医薬組成物(例えば、製剤)と
して供給されることが好ましい。
したがって、本発明の別の実施形態(実施形態4.1)では、実施形態1.1~1.6
5のいずれか1つに定義されている式(1)、式(1a)、式(2)、式(3)または式
(4)のうちの少なくとも1つの化合物と少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤を
一緒に含む医薬組成物が提供される。
5のいずれか1つに定義されている式(1)、式(1a)、式(2)、式(3)または式
(4)のうちの少なくとも1つの化合物と少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤を
一緒に含む医薬組成物が提供される。
一実施形態(実施形態4.2)では、本組成物は、錠剤組成物である。
別の実施形態(実施形態4.3)では、本組成物は、カプセル剤組成物である。
薬学的に許容される賦形剤は、例えば、担体(例えば、固体、液体または半固体担体)
、アジュバント、希釈剤(例えば、充填剤または増量剤などの固体希釈剤;ならびに溶媒
および共溶媒などの液体希釈剤)、造粒剤、結合剤、流動助剤、コーティング剤、放出制
御剤(例えば放出抑制もしくは遅延ポリマーまたはワックス)、結合剤、崩壊剤、緩衝化
剤、滑沢剤、保存剤、抗真菌剤および抗菌剤、抗酸化剤、緩衝化剤、張度調節剤、増粘剤
、香味剤、甘味剤、顔料、可塑剤、味覚マスキング剤、安定剤、または医薬組成物に慣用
的に使用される任意の他の賦形剤から選択され得る。
、アジュバント、希釈剤(例えば、充填剤または増量剤などの固体希釈剤;ならびに溶媒
および共溶媒などの液体希釈剤)、造粒剤、結合剤、流動助剤、コーティング剤、放出制
御剤(例えば放出抑制もしくは遅延ポリマーまたはワックス)、結合剤、崩壊剤、緩衝化
剤、滑沢剤、保存剤、抗真菌剤および抗菌剤、抗酸化剤、緩衝化剤、張度調節剤、増粘剤
、香味剤、甘味剤、顔料、可塑剤、味覚マスキング剤、安定剤、または医薬組成物に慣用
的に使用される任意の他の賦形剤から選択され得る。
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される」は、過度の毒性、刺激、アレル
ギー反応、または他の問題もしくは合併症なしに、対象(例えば、ヒト対象)の組織と接
触して使用するのに好適な、妥当な医療的判断の範囲内で、妥当な利益/リスク比に見合
う、化合物、物質、組成物および/または剤形を意味する。各賦形剤はまた、製剤の他の
成分と適合可能であるという意味において、「許容される」ものでなければならない。
ギー反応、または他の問題もしくは合併症なしに、対象(例えば、ヒト対象)の組織と接
触して使用するのに好適な、妥当な医療的判断の範囲内で、妥当な利益/リスク比に見合
う、化合物、物質、組成物および/または剤形を意味する。各賦形剤はまた、製剤の他の
成分と適合可能であるという意味において、「許容される」ものでなければならない。
式(1)、式(1a)、式(2)、式(3)または式(4)の化合物を含有する医薬組
成物は、公知技術に従い製剤化することができ、例えば、Remington’s Ph
armaceutical Sciences、Mack Publishing Co
mpany、Easton、PA、米国を参照されたい。
成物は、公知技術に従い製剤化することができ、例えば、Remington’s Ph
armaceutical Sciences、Mack Publishing Co
mpany、Easton、PA、米国を参照されたい。
本医薬組成物は、経口、非経口、局所、鼻内、気管支内、舌下、眼内、耳内、直腸内、
膣内または経皮投与に好適な任意の形態とすることができる。
膣内または経皮投与に好適な任意の形態とすることができる。
経口投与に好適な医薬剤形には、錠剤(コーティング錠または非コーティング錠)、カ
プセル剤(硬質シェルまたは軟質シェル)、カプレット剤、丸剤、ロゼンジ剤、シロップ
剤、溶液剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤および懸濁液剤、舌下錠剤、ワッファー剤、ま
たは頬パッチ剤などのパッチ剤が含まれる。
プセル剤(硬質シェルまたは軟質シェル)、カプレット剤、丸剤、ロゼンジ剤、シロップ
剤、溶液剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤および懸濁液剤、舌下錠剤、ワッファー剤、ま
たは頬パッチ剤などのパッチ剤が含まれる。
錠剤組成物は、糖もしくは糖アルコール、例えば、ラクトース、スクロース、ソルビト
ールもしくはマンニトール;および/または炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カ
ルシウムなどの非糖由来の希釈剤、またはマイクロクリスタリンセルロース(MCC)、
メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセル
ロースもしくはその誘導体、およびトウモロコシデンプンなどのデンプンなどの不活性希
釈剤あるいは担体と一緒にした単位投与量の活性化合物を含有することができる。錠剤は
また、ポリビニルピロリドン、崩壊剤(例えば、架橋カルボキシメチルセルロースなどの
膨潤性架橋ポリマー)、滑沢剤(例えば、ステアリン酸塩)、保存剤(例えば、パラベン
)、抗酸化剤(例えば、BHT)、緩衝化剤(例えば、リン酸塩またはクエン酸緩衝剤)
などの結合剤および造粒剤、ならびにクエン酸塩/炭酸水素塩混合物などの発泡剤として
、このような標準成分を含有してもよい。このような賦形剤は、周知であり、ここで詳細
に考察する必要なない。
ールもしくはマンニトール;および/または炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カ
ルシウムなどの非糖由来の希釈剤、またはマイクロクリスタリンセルロース(MCC)、
メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセル
ロースもしくはその誘導体、およびトウモロコシデンプンなどのデンプンなどの不活性希
釈剤あるいは担体と一緒にした単位投与量の活性化合物を含有することができる。錠剤は
また、ポリビニルピロリドン、崩壊剤(例えば、架橋カルボキシメチルセルロースなどの
膨潤性架橋ポリマー)、滑沢剤(例えば、ステアリン酸塩)、保存剤(例えば、パラベン
)、抗酸化剤(例えば、BHT)、緩衝化剤(例えば、リン酸塩またはクエン酸緩衝剤)
などの結合剤および造粒剤、ならびにクエン酸塩/炭酸水素塩混合物などの発泡剤として
、このような標準成分を含有してもよい。このような賦形剤は、周知であり、ここで詳細
に考察する必要なない。
錠剤は、薬物を、胃液に接触すると放出するよう(即時放出錠剤)、または長期間にわ
たり、もしくはGI管の特定領域と接触すると制御された様式で放出するよう(制御放出
錠剤)設計され得る。
たり、もしくはGI管の特定領域と接触すると制御された様式で放出するよう(制御放出
錠剤)設計され得る。
本医薬組成物は、通常、約1%(w/w)~約95%、好ましくは%(w/w)の活性
成分、および99%(w/w)~5%(w/w)の薬学的に許容される賦形剤(例えば、
上で定義されている)、またはこのような賦形剤の組合せを含む。好ましくは、本組成物
は、約20%(w/w)~約90%の活性成分、および80%(w/w)~10%の薬学
的賦形剤、または賦形剤の組合せを含む。本医薬組成物は、約1%~約95%、好ましく
は約20%~約90%の活性成分を含む。本発明による医薬組成物は、例えば、アンプル
、バイアル、坐剤、事前充填シリンジ、ドラジェ剤、散剤、錠剤またはカプセル剤などの
、単位用量形態にあってもよい。
成分、および99%(w/w)~5%(w/w)の薬学的に許容される賦形剤(例えば、
上で定義されている)、またはこのような賦形剤の組合せを含む。好ましくは、本組成物
は、約20%(w/w)~約90%の活性成分、および80%(w/w)~10%の薬学
的賦形剤、または賦形剤の組合せを含む。本医薬組成物は、約1%~約95%、好ましく
は約20%~約90%の活性成分を含む。本発明による医薬組成物は、例えば、アンプル
、バイアル、坐剤、事前充填シリンジ、ドラジェ剤、散剤、錠剤またはカプセル剤などの
、単位用量形態にあってもよい。
錠剤およびカプセル剤は、例えば、0~20%の崩壊剤、0~5%の滑沢剤、0~5%
の流動助剤および/または0~99%(w/w)の充填剤/または増量剤(薬物用量に依
存)を含有することができる。錠剤およびカプセル剤は、0~10%(w/w)のポリマ
ー結合剤、0~5%(w/w)の抗酸化剤、0~5%(w/w)の顔料を含有することが
できる。緩徐放出錠剤は、さらに、通常、0~99%(w/w)の放出制御性(例えば、
遅延)ポリマー(用量に依存)を含有する。錠剤またはカプセル剤のフィルムコーティン
グ剤は、通常、0~10%(w/w)のポリマー、0~3%(w/w)の顔料および/ま
たは0~2%(w/w)の可塑剤を含有する。
の流動助剤および/または0~99%(w/w)の充填剤/または増量剤(薬物用量に依
存)を含有することができる。錠剤およびカプセル剤は、0~10%(w/w)のポリマ
ー結合剤、0~5%(w/w)の抗酸化剤、0~5%(w/w)の顔料を含有することが
できる。緩徐放出錠剤は、さらに、通常、0~99%(w/w)の放出制御性(例えば、
遅延)ポリマー(用量に依存)を含有する。錠剤またはカプセル剤のフィルムコーティン
グ剤は、通常、0~10%(w/w)のポリマー、0~3%(w/w)の顔料および/ま
たは0~2%(w/w)の可塑剤を含有する。
非経口製剤は、通常、0~20%(w/w)の緩衝剤、0~50%(w/w)の共溶媒
および/または0~99%(w/w)の注射用水(WFI)(用量に依存し、凍結乾燥の
場合)を含有する。筋肉内デポ剤用の製剤は、0~99%(w/w)の油も含有してもよ
い。
および/または0~99%(w/w)の注射用水(WFI)(用量に依存し、凍結乾燥の
場合)を含有する。筋肉内デポ剤用の製剤は、0~99%(w/w)の油も含有してもよ
い。
本医薬製剤は、単一パッケージ、通常、ブリスター包装中に、処置の全治療単位分を含
有する「患者用パック」で患者に供給されてもよい。
有する「患者用パック」で患者に供給されてもよい。
式(1)、式(1a)、式(2)、式(3)または式(4)の化合物は、一般に、単位
剤形中で供給され、したがって、所望のレベルの生物活性を実現するのに十分な化合物を
通常、含有する。例えば、製剤は、1ナノグラム~2グラムの活性成分、例えば1ナノグ
ラム~2ミリグラムの活性成分を含有することができる。これらの範囲内における、化合
物の特定のサブ範囲は、0.1ミリグラム~2グラムの活性成分(さらに典型的には、1
0ミリグラム~1グラム、例えば50ミリグラム~500ミリグラム)、または1マイク
ログラム~20ミリグラム(例えば1マイクログラム~10ミリグラム、例えば0.1ミ
リグラム~2ミリグラムの活性成分)である。
剤形中で供給され、したがって、所望のレベルの生物活性を実現するのに十分な化合物を
通常、含有する。例えば、製剤は、1ナノグラム~2グラムの活性成分、例えば1ナノグ
ラム~2ミリグラムの活性成分を含有することができる。これらの範囲内における、化合
物の特定のサブ範囲は、0.1ミリグラム~2グラムの活性成分(さらに典型的には、1
0ミリグラム~1グラム、例えば50ミリグラム~500ミリグラム)、または1マイク
ログラム~20ミリグラム(例えば1マイクログラム~10ミリグラム、例えば0.1ミ
リグラム~2ミリグラムの活性成分)である。
経口組成物の場合、単位剤形は、1ミリグラム~2グラム、さらに典型的には、10ミ
リグラム~1グラム、例えば50ミリグラム~1グラム、例えば100ミリグラム~1グ
ラムの活性化合物を含有することができる。
リグラム~1グラム、例えば50ミリグラム~1グラム、例えば100ミリグラム~1グ
ラムの活性化合物を含有することができる。
活性化合物は、所望の治療効果(有効量)を実現するのに十分な量で、それを必要とす
る患者(例えば、ヒトまたは動物患者)に投与される。投与される化合物の正確な量は、
標準手順に従い、監督医師によって決定され得る。
る患者(例えば、ヒトまたは動物患者)に投与される。投与される化合物の正確な量は、
標準手順に従い、監督医師によって決定され得る。
本発明は、これより、以下に限定されないが、以下の実施例に記載されている特定の実
施形態を参照することによって例示される。
施形態を参照することによって例示される。
実施例1-1~18-2
以下の表1に示されている実施例1-1~18-2の化合物を調製した。それらの化合
物のNMRおよびLCMS特性、ならびにそれらを調製するために使用した方法の一部を
表3に記載する。実施例の一部に関する出発原料および中間体は、表2に列挙される。
以下の表1に示されている実施例1-1~18-2の化合物を調製した。それらの化合
物のNMRおよびLCMS特性、ならびにそれらを調製するために使用した方法の一部を
表3に記載する。実施例の一部に関する出発原料および中間体は、表2に列挙される。
調製経路は含まれていない場合、関連する中間体が市販されている。市販試薬は、さら
に精製することなく利用した。室温(rt)は、約20~27℃を指す。1H NMRス
ペクトルは、BrukerまたはJeolの機器のどちらかで400MHzで記録した。
ケミカルシフト値は、百万分率(ppm)、すなわち(δ)値で表す。NMRシグナルの
多重度について、以下の略称を使用する:s=シングレット、br=ブロード、d=ダブ
レット、t=トリプレット、q=カルテット、quint=クインテット、td=ダブレ
ットのトリプレット、tt=トリプレットのトリプレット、qd=ダブレットのカルテッ
ト、ddd=ダブレットのダブレットのダブレット、ddt=トリプレットのダブレット
のダブレット、m=マルチプレット。カップリング定数は、Hzで測定したJ値として列
挙する。NMRおよび質量分光法の結果は、バックグラウンドピークを考慮して補正した
。クロマトグラフィーとは、60~120メッシュのシリカゲルを使用して行い、窒素加
圧下(フラッシュクロマトグラフィー)条件で実施したカラムクロマトグラフィーを指す
。反応をモニタリングするためのTLCは、指定した移動相、およびMerck製の固定
相としてシリカゲルF254を使用して実施したTLCを指す。マイクロ波を媒介とする
反応は、Biotage開始剤またはCEM Discoverマイクロ波用反応器で行
った。
LCMS分析
化合物のLCMS分析は、以下の表に示されている機器および方法を使用したエレクト
ロスプレー条件下で行った:
実験項目および表2および3中のLCMSデータは、以下の形式:(機器システム、方
法):質量イオン、保持時間、UV検出波長で示されている。
化合物精製
化合物の最終精製は、以下に詳述されている機器および方法を使用して、分取逆相HP
LC、キラルHPLCまたはキラルSFCによって行い、ここでは、データは、以下の形
式:精製技法:[相(カラムの説明、カラム長×内径、粒子サイズ)、溶媒流速、グラジ
エント-移動相A中の移動相Bの%として示す(経過時間)、移動相(A)、移動相(B
)]で示されている。
分取HPLC精製:
SPD-20A UV検出器を備えるShimadzu LC-20APバイナリーシス
テム
キラルHPLC精製:
SPD-20A UV検出器を備えるShimadzu LC-20APバイナリーシス
テム
キラルSFC精製:
Waters SFC200
Sepiatec 100
Berger Multigram2
精製方法A
分取HPLC:[逆相(X SELECT PHENYL HEXYL、250×19m
m、5μm)、15mL/分、グラジエント10%~40%(23分間)、100%(2
分間)、100%~10%(4分間)、移動相(A):水中の5mM炭酸水素アンモニウ
ム+水中の0.1%アンモニア;(B):100%アセトニトリル]。
精製方法B
分取HPLC:[逆相(X-BRIDGE C-8、250×19mm、5μm)、15
mL/分、グラジエント10%~33%(25分間)、100%(2分間)、10%(3
分間)、移動相(A):水中の5mM炭酸水素アンモニウム+水中の0.1%アンモニア
;(B):100%アセトニトリル]。
精製方法C
分取HPLC:[逆相(X-BRIDGE C-18、250×19mm、5μm)、1
5mL/分、グラジエント37%~40%(23分間)、100%(2分間)、37%(
2分間)、移動相(A):水中の5mM炭酸水素アンモニウム+水中の0.1%アンモニ
ア;(B):100%アセトニトリル]。
精製方法D
分取HPLC:[逆相(X-BRIDGE C-8、250×19mm、5μm)、15
mL/分、グラジエント30%~40%(20分間)、100%(2分間)、100%~
30%(3分間)、移動相(A):水中の5mM炭酸水素アンモニウム+水中の0.1%
アンモニア;(B):100%アセトニトリル]。
精製方法E
分取HPLC:[逆相(X-BRIDGE C-8、250×19mm、5μm)、15
mL/分、グラジエント5%~40%(20分間)、40%(3分間)、100%(2分
間)、100%~5%(2分間)、移動相(A):水中の5mM炭酸水素アンモニウム+
水中の0.1%アンモニア;(B):100%アセトニトリル]。
精製方法F
分取HPLC:[逆相(X SELECT PHENYL HEXYL、250×19m
m、5μm)、5mL/分、グラジエント15%~47%(15分間)、100%(1分
間)、10%(3分間)、移動相(A):水中の5mM炭酸水素アンモニウム+水中の0
.1%アンモニア;(B):100%アセトニトリル]。
精製方法G
分取HPLC:[逆相(X-BRIDGE C-8、250×19mm、5μm)、15
mL/分、グラジエント5%~50%(17分間)、50~70%(2分間)、100%
(3分間)、100%~5%(3分間)、移動相(A):水中の5mM炭酸水素アンモニ
ウム+水中の0.1%アンモニア;(B):100%アセトニトリル]。
精製方法H
分取HPLC:[逆相(X-BRIDGE C-8、250×19mm、5μm)、16
mL/分、グラジエント15%~42%(20分間)、100%(2分間)、100%~
15%(3分間)、移動相(A):水中の5mM炭酸水素アンモニウム+水中の0.1%
アンモニア;(B):100%アセトニトリル]。
精製方法I
分取HPLC:[逆相(X-BRIDGE C-18、250×19mm、5μm)、1
6mL/分、グラジエント5%~30%(19分間)、100%(3分間)、100%~
5%(4分間)、移動相(A):水中の5mM炭酸水素アンモニウム+水中の0.1%ア
ンモニア;(B):100%アセトニトリル]。
精製方法J
分取HPLC:[逆相(X-BRIDGE C-18、250×19mm、5μm)、1
0mL/分、グラジエント0%~30%(45分間)、30~30%(48分間)、10
0%(2分間)、100%~0%(3分間)、移動相(A):水中の5mM炭酸水素アン
モニウム+水中の0.1%アンモニア;(B):100%アセトニトリル]。
精製方法K
分取HPLC:[逆相(X-BRIDGE C-8、250×19mm、5μm)、15
mL/分、グラジエント5%~38%(25分間)、100%(2分間)、100%~5
%(5分間)、移動相(A):水中の5mM炭酸水素アンモニウム+水中の0.1%アン
モニア;(B):100%アセトニトリル]。
精製方法L
分取HPLC:[逆相(X-BRIDGE C-18、250×19mm、5μm)、1
6mL/分、グラジエント20%~30%(25分間)、30~30%(5分間)、10
0%(3分間)、100%~20%(5分間)、移動相(A):水中の5mM炭酸水素ア
ンモニウム+水中の0.1%アンモニア;(B):100%アセトニトリル]。
精製方法M
分取HPLC:[逆相(X SELECT PHENYL HEXYL、250×19m
m、5μm)、15mL/分、グラジエント15%~30%(30分間)、30~30%
(6分間)、100%(2分間)、100~15%(4分間)、移動相(A):水中の5
mM炭酸水素アンモニウム+水中の0.1%アンモニア;(B):100%アセトニトリ
ル]。
精製方法N
分取HPLC:[逆相(X SELECT PHENYL HEXYL、250×19m
m、5μm)、15mL/分、グラジエント25%~35%(23分間)、100%(1
分間)、100~25%(4分間)、移動相(A):水中の5mM炭酸水素アンモニウム
+水中の0.1%アンモニア;(B):100%アセトニトリル]。
精製方法O
キラルHPLC:[順相(CHIRALPAK AD-H、250×21mm、5μm)
、18mL/分、定組成(A:B)45:55(45分間)、移動相(A):ヘキサン中
の0.1%ジエチルアミン、(B):イソプロパノール:メタノール(30:70)中の
0.1%ジエチルアミン]。
精製方法P
分取HPLC:[逆相(X-BRIDGE C-18、250×19mm、5μm)、1
3mL/分、グラジエント15%~20%(30分間)、20~20%(6分間)、10
0%(1分間)、100%~15%(6分間)、移動相(A):水中の5mM炭酸水素ア
ンモニウム+水中の0.1%アンモニア;(B):100%アセトニトリル]。
精製方法Q
分取HPLC:[逆相(X-BRIDGE C-18、250×19mm、5μm)、1
5mL/分、グラジエント5%~17%(32分間)、17~17%(58分間)、10
0%(3分間)、100%~5%(4分間)、移動相(A):水中の5mM炭酸水素アン
モニウム+水中の0.1%アンモニア;(B):100%アセトニトリル]。
精製方法R
分取HPLC:[逆相(X-BRIDGE C-8、250×19mm、5μm)、15
mL/分、グラジエント20%~35%(25分間)、35~35%(3分間)、100
%(2分間)、100%~20%(3分間)、移動相(A):水中の5mM炭酸水素アン
モニウム+水中の0.1%アンモニア;(B):100%アセトニトリル]。
精製方法S
SFC:[(CHIRALCEL OX-H、250×21mm、5μm)、70mL/
分、定組成(A:B)70:30(8.5分間)、移動相(A):100%液体CO2、
(B):イソプロパノール:メタノール(50:50)中の0.1%ジエチルアミン]。
精製方法T
分取HPLC:[逆相(X-BRIDGE C-8、250×19mm、5μm)、15
mL/分、グラジエント18%~30%(18分間)、100%(2分間)、100%~
18%(2分間)、移動相(A):水中の5mM炭酸水素アンモニウム+水中の0.1%
アンモニア;(B):100%アセトニトリル]。
精製方法U
キラルHPLC:[順相(CHIRALCEL OX-H、250×21mm、5μm)
、18mL/分、定組成(A:B)90:10(32分間)、移動相(A):ヘキサン中
の0.1%ジエチルアミン、(B):イソプロパノール:アセトニトリル(70:30)
中の0.1%ジエチルアミン]。
精製方法V
分取HPLC:[逆相(X-BRIDGE C-18、250×19mm、5μm)、1
5mL/分、グラジエント10%~25%(25分間)、25~25%(7分間)、10
0%(2分間)、100%~10%(2分間)、移動相(A):水中の5mM炭酸水素ア
ンモニウム+水中の0.1%アンモニア;(B):100%アセトニトリル]。
精製方法W
分取HPLC:[逆相(X SELECT PHENYL HEXYL、250×19m
m、5μm)、15mL/分、グラジエント25%~40%(15分間)、100%(3
分間)、100%~25%(5分間)、移動相(A):水中の0.1%アンモニア;(B
):100%アセトニトリル]。
精製方法X
SFC:[(LUX A1、250×21.2mm、5μm)、50mL/分、定組成(
A:B)65:35、移動相(A):100%液体CO2、(B):メタノール中の0.
1%アンモニア]。
精製方法Y
分取HPLC:[逆相(X-BRIDGE C-8、250×19mm、5μm)、15
mL/分、グラジエント8%~20%(23分間)、20~20%(2分間)、100%
(2分間)、100%~8%(5分間)、移動相(A):水中の5mM炭酸水素アンモニ
ウム+水中の0.1%アンモニア;(B):100%アセトニトリル]。
精製方法Z
SFC:[(CHIRALPAK AD-H、250×21mm、5μm)、75mL/
分、定組成(A:B)82:18(20分間)、移動相(A):100%液体CO2、(
B):メタノール中の0.1%ジエチルアミン]。
法):質量イオン、保持時間、UV検出波長で示されている。
化合物精製
化合物の最終精製は、以下に詳述されている機器および方法を使用して、分取逆相HP
LC、キラルHPLCまたはキラルSFCによって行い、ここでは、データは、以下の形
式:精製技法:[相(カラムの説明、カラム長×内径、粒子サイズ)、溶媒流速、グラジ
エント-移動相A中の移動相Bの%として示す(経過時間)、移動相(A)、移動相(B
)]で示されている。
分取HPLC精製:
SPD-20A UV検出器を備えるShimadzu LC-20APバイナリーシス
テム
キラルHPLC精製:
SPD-20A UV検出器を備えるShimadzu LC-20APバイナリーシス
テム
キラルSFC精製:
Waters SFC200
Sepiatec 100
Berger Multigram2
精製方法A
分取HPLC:[逆相(X SELECT PHENYL HEXYL、250×19m
m、5μm)、15mL/分、グラジエント10%~40%(23分間)、100%(2
分間)、100%~10%(4分間)、移動相(A):水中の5mM炭酸水素アンモニウ
ム+水中の0.1%アンモニア;(B):100%アセトニトリル]。
精製方法B
分取HPLC:[逆相(X-BRIDGE C-8、250×19mm、5μm)、15
mL/分、グラジエント10%~33%(25分間)、100%(2分間)、10%(3
分間)、移動相(A):水中の5mM炭酸水素アンモニウム+水中の0.1%アンモニア
;(B):100%アセトニトリル]。
精製方法C
分取HPLC:[逆相(X-BRIDGE C-18、250×19mm、5μm)、1
5mL/分、グラジエント37%~40%(23分間)、100%(2分間)、37%(
2分間)、移動相(A):水中の5mM炭酸水素アンモニウム+水中の0.1%アンモニ
ア;(B):100%アセトニトリル]。
精製方法D
分取HPLC:[逆相(X-BRIDGE C-8、250×19mm、5μm)、15
mL/分、グラジエント30%~40%(20分間)、100%(2分間)、100%~
30%(3分間)、移動相(A):水中の5mM炭酸水素アンモニウム+水中の0.1%
アンモニア;(B):100%アセトニトリル]。
精製方法E
分取HPLC:[逆相(X-BRIDGE C-8、250×19mm、5μm)、15
mL/分、グラジエント5%~40%(20分間)、40%(3分間)、100%(2分
間)、100%~5%(2分間)、移動相(A):水中の5mM炭酸水素アンモニウム+
水中の0.1%アンモニア;(B):100%アセトニトリル]。
精製方法F
分取HPLC:[逆相(X SELECT PHENYL HEXYL、250×19m
m、5μm)、5mL/分、グラジエント15%~47%(15分間)、100%(1分
間)、10%(3分間)、移動相(A):水中の5mM炭酸水素アンモニウム+水中の0
.1%アンモニア;(B):100%アセトニトリル]。
精製方法G
分取HPLC:[逆相(X-BRIDGE C-8、250×19mm、5μm)、15
mL/分、グラジエント5%~50%(17分間)、50~70%(2分間)、100%
(3分間)、100%~5%(3分間)、移動相(A):水中の5mM炭酸水素アンモニ
ウム+水中の0.1%アンモニア;(B):100%アセトニトリル]。
精製方法H
分取HPLC:[逆相(X-BRIDGE C-8、250×19mm、5μm)、16
mL/分、グラジエント15%~42%(20分間)、100%(2分間)、100%~
15%(3分間)、移動相(A):水中の5mM炭酸水素アンモニウム+水中の0.1%
アンモニア;(B):100%アセトニトリル]。
精製方法I
分取HPLC:[逆相(X-BRIDGE C-18、250×19mm、5μm)、1
6mL/分、グラジエント5%~30%(19分間)、100%(3分間)、100%~
5%(4分間)、移動相(A):水中の5mM炭酸水素アンモニウム+水中の0.1%ア
ンモニア;(B):100%アセトニトリル]。
精製方法J
分取HPLC:[逆相(X-BRIDGE C-18、250×19mm、5μm)、1
0mL/分、グラジエント0%~30%(45分間)、30~30%(48分間)、10
0%(2分間)、100%~0%(3分間)、移動相(A):水中の5mM炭酸水素アン
モニウム+水中の0.1%アンモニア;(B):100%アセトニトリル]。
精製方法K
分取HPLC:[逆相(X-BRIDGE C-8、250×19mm、5μm)、15
mL/分、グラジエント5%~38%(25分間)、100%(2分間)、100%~5
%(5分間)、移動相(A):水中の5mM炭酸水素アンモニウム+水中の0.1%アン
モニア;(B):100%アセトニトリル]。
精製方法L
分取HPLC:[逆相(X-BRIDGE C-18、250×19mm、5μm)、1
6mL/分、グラジエント20%~30%(25分間)、30~30%(5分間)、10
0%(3分間)、100%~20%(5分間)、移動相(A):水中の5mM炭酸水素ア
ンモニウム+水中の0.1%アンモニア;(B):100%アセトニトリル]。
精製方法M
分取HPLC:[逆相(X SELECT PHENYL HEXYL、250×19m
m、5μm)、15mL/分、グラジエント15%~30%(30分間)、30~30%
(6分間)、100%(2分間)、100~15%(4分間)、移動相(A):水中の5
mM炭酸水素アンモニウム+水中の0.1%アンモニア;(B):100%アセトニトリ
ル]。
精製方法N
分取HPLC:[逆相(X SELECT PHENYL HEXYL、250×19m
m、5μm)、15mL/分、グラジエント25%~35%(23分間)、100%(1
分間)、100~25%(4分間)、移動相(A):水中の5mM炭酸水素アンモニウム
+水中の0.1%アンモニア;(B):100%アセトニトリル]。
精製方法O
キラルHPLC:[順相(CHIRALPAK AD-H、250×21mm、5μm)
、18mL/分、定組成(A:B)45:55(45分間)、移動相(A):ヘキサン中
の0.1%ジエチルアミン、(B):イソプロパノール:メタノール(30:70)中の
0.1%ジエチルアミン]。
精製方法P
分取HPLC:[逆相(X-BRIDGE C-18、250×19mm、5μm)、1
3mL/分、グラジエント15%~20%(30分間)、20~20%(6分間)、10
0%(1分間)、100%~15%(6分間)、移動相(A):水中の5mM炭酸水素ア
ンモニウム+水中の0.1%アンモニア;(B):100%アセトニトリル]。
精製方法Q
分取HPLC:[逆相(X-BRIDGE C-18、250×19mm、5μm)、1
5mL/分、グラジエント5%~17%(32分間)、17~17%(58分間)、10
0%(3分間)、100%~5%(4分間)、移動相(A):水中の5mM炭酸水素アン
モニウム+水中の0.1%アンモニア;(B):100%アセトニトリル]。
精製方法R
分取HPLC:[逆相(X-BRIDGE C-8、250×19mm、5μm)、15
mL/分、グラジエント20%~35%(25分間)、35~35%(3分間)、100
%(2分間)、100%~20%(3分間)、移動相(A):水中の5mM炭酸水素アン
モニウム+水中の0.1%アンモニア;(B):100%アセトニトリル]。
精製方法S
SFC:[(CHIRALCEL OX-H、250×21mm、5μm)、70mL/
分、定組成(A:B)70:30(8.5分間)、移動相(A):100%液体CO2、
(B):イソプロパノール:メタノール(50:50)中の0.1%ジエチルアミン]。
精製方法T
分取HPLC:[逆相(X-BRIDGE C-8、250×19mm、5μm)、15
mL/分、グラジエント18%~30%(18分間)、100%(2分間)、100%~
18%(2分間)、移動相(A):水中の5mM炭酸水素アンモニウム+水中の0.1%
アンモニア;(B):100%アセトニトリル]。
精製方法U
キラルHPLC:[順相(CHIRALCEL OX-H、250×21mm、5μm)
、18mL/分、定組成(A:B)90:10(32分間)、移動相(A):ヘキサン中
の0.1%ジエチルアミン、(B):イソプロパノール:アセトニトリル(70:30)
中の0.1%ジエチルアミン]。
精製方法V
分取HPLC:[逆相(X-BRIDGE C-18、250×19mm、5μm)、1
5mL/分、グラジエント10%~25%(25分間)、25~25%(7分間)、10
0%(2分間)、100%~10%(2分間)、移動相(A):水中の5mM炭酸水素ア
ンモニウム+水中の0.1%アンモニア;(B):100%アセトニトリル]。
精製方法W
分取HPLC:[逆相(X SELECT PHENYL HEXYL、250×19m
m、5μm)、15mL/分、グラジエント25%~40%(15分間)、100%(3
分間)、100%~25%(5分間)、移動相(A):水中の0.1%アンモニア;(B
):100%アセトニトリル]。
精製方法X
SFC:[(LUX A1、250×21.2mm、5μm)、50mL/分、定組成(
A:B)65:35、移動相(A):100%液体CO2、(B):メタノール中の0.
1%アンモニア]。
精製方法Y
分取HPLC:[逆相(X-BRIDGE C-8、250×19mm、5μm)、15
mL/分、グラジエント8%~20%(23分間)、20~20%(2分間)、100%
(2分間)、100%~8%(5分間)、移動相(A):水中の5mM炭酸水素アンモニ
ウム+水中の0.1%アンモニア;(B):100%アセトニトリル]。
精製方法Z
SFC:[(CHIRALPAK AD-H、250×21mm、5μm)、75mL/
分、定組成(A:B)82:18(20分間)、移動相(A):100%液体CO2、(
B):メタノール中の0.1%ジエチルアミン]。
精製方法AA
分取HPLC:[逆相(X-BRIDGE C-8、250×19mm、5μm)、15
mL/分、グラジエント8%~23%(17分間)、23~23%(2分間)、100%
(2分間)、100%~8%(4分間)、移動相(A):水中の5mM炭酸水素アンモニ
ウム+水中の0.1%アンモニア;(B):100%アセトニトリル]。
精製方法AB
分取HPLC:[逆相(YMC ACTUS TRIART C-18、250×20m
m、5μm)、15mL/分、グラジエント15%~30%(28分間)、100%(2
分間)、100%~15%(2分間)、移動相(A):水中の5mM炭酸水素アンモニウ
ム+水中の0.1%アンモニア;(B):100%アセトニトリル]。
精製方法AC
SFC:[(CHIRALPAK AD-H、250×21mm、5μm)、75mL/
分、定組成(A:B)75:25(18分間)、移動相(A):100%液体CO2、(
B):メタノール中の0.1%ジエチルアミン]。
精製方法AD
分取HPLC:[逆相(X-BRIDGE C-18、250×50mm、5μm)、9
0mL/分、グラジエント5%~35%(20分間)、100%(2分間)、100%~
5%(3分間)、移動相(A):水中の5mM炭酸水素アンモニウム+水中の0.1%ア
ンモニア;(B):100%アセトニトリル]。
精製方法AE
キラルHPLC:[順相(CHIRALPAK AD-H、250×21mm、5μm)
、18mL/分、定組成(A:B)70:30(35分間)、移動相(A):ヘキサン中
の0.1%ジエチルアミン、(B):イソプロパノール:メタノール(50:50)中の
0.1%ジエチルアミン]。
精製方法AF
分取HPLC:[逆相(X SELECT PHENYL HEXYL、250×19m
m、5μm)、13mL/分、グラジエント15%~30%(30分間)、30~30%
(10分間)、100%(2分間)、100%~15%(3分間)、移動相(A):水中
の5mM炭酸水素アンモニウム+水中の0.1%アンモニア;(B):100%アセトニ
トリル]。
精製方法AG
SFC:[(CHIRALPAK AD-H、250×21mm、5μm)、80mL/
分、定組成(A:B)75:25(13分間)、移動相(A):100%液体CO2、(
B):イソプロパノール:メタノール(50:50)中の0.1%ジエチルアミン]。
精製方法AH
分取HPLC:[逆相(X-BRIDGE C-18、250×50mm、5μm)、8
0mL/分、グラジエント5%~18%(50分間)、18~18%(10分間)、10
0%(3分間)、100%~5%(7分間)、移動相(A):水中の5mM炭酸水素アン
モニウム+水中の0.1%アンモニア;(B):100%アセトニトリル]。
精製方法AI
SFC:[(CHIRALPAK AD-H、250×21mm、5μm)、80mL/
分、定組成(A:B)70:30(20分間)、移動相(A):100%液体CO2、(
B):メタノール中の0.1%ジエチルアミン]。
精製方法AJ
分取HPLC:[逆相(X-BRIDGE C-8、250×19mm、5μm)、15
mL/分、グラジエント0%~27%(28分間)、27%~27%(6分間)、100
%(4分間)、100%~0%(2分間)、移動相(A):水中の5mM炭酸水素アンモ
ニウム+水中の0.1%アンモニア;(B):100%アセトニトリル]。
精製方法AK
キラルHPLC:[順相(CHIRALPAK AD-H、250×21mm、5μm)
、18mL/分、定組成(A:B)90:10(27分間)、移動相(A):ヘキサン中
の0.1%ジエチルアミン、(B):イソプロパノール中の0.1%ジエチルアミン]。
精製方法AL
分取HPLC:[逆相(X-BRIDGE C-8、250×19mm、5μm)、15
mL/分、グラジエント15%~35%(20分間)、35%~35%(3分間)、10
0%(2分間)、100%~15%(3分間)、移動相(A):水中の5mM炭酸水素ア
ンモニウム+水中の0.1%アンモニア;(B):100%アセトニトリル]。
精製方法AM
SFC:[(CHIRALPAK AD-H、250×21mm、5μm)、80mL/
分、定組成(A:B)65:35(16.5分間)、移動相(A):100%液体CO2
、(B):メタノール中の0.1%ジエチルアミン]。
精製方法AN
分取HPLC:[逆相(X-BRIDGE C-18、250×19mm、5μm)、1
5mL/分、グラジエント10%~30%(20分間)、30%~30%(5分間)、1
00%(2分間)、100%~10%(3分間)、移動相(A):水中の5mM炭酸水素
アンモニウム+水中の0.1%アンモニア;(B):100%アセトニトリル]。
精製方法AO
キラルHPLC:[順相(CHIRALPAK AD-H、250×21mm、5μm)
、18mL/分、定組成(A:B)85:15(30分間)、移動相(A):ヘキサン中
の0.1%ジエチルアミン、(B):イソプロパノール中の0.1%ジエチルアミン]。
精製方法AP
分取HPLC:[逆相(X-BRIDGE C-18、250×19mm、5μm)、1
6mL/分、グラジエント10%~32%(18分間)、100%(2分間)、100%
~10%(2分間)、移動相(A):水中の5mM炭酸水素アンモニウム+水中の0.1
%アンモニア;(B):100%アセトニトリル]。
精製方法AQ
分取HPLC:[逆相(X-BRIDGE C-18、250×19mm、5μm)、1
3mL/分、グラジエント20%~25%(17分間)、25%~25%(3分間)、1
00%(2分間)、100%~20%(3分間)、移動相(A):水中の5mM炭酸水素
アンモニウム+水中の0.1%アンモニア;(B):100%アセトニトリル]。
精製方法AR
キラルHPLC:[順相(CHIRALCEL OX-H、250×21mm、5μm)
、18mL/分、定組成(A:B)78:22(37分間)、移動相(A):ヘキサン中
の0.1%ジエチルアミン、(B):イソプロパノール:メタノール(50:50)中の
0.1%ジエチルアミン]。
精製方法AS
分取HPLC:[逆相(X SELECT PHENYL HEXYL、250×19m
m、5μm)、15mL/分、グラジエント25%~38%(16分間)、100%(2
分間)、100%~25%(5分間)、移動相(A):水中の5mM炭酸水素アンモニウ
ム+水中の0.1%アンモニア;(B):100%アセトニトリル]。
精製方法AT
分取HPLC:[逆相(X SELECT PHENYL HEXYL、250×19m
m、5μm)、15mL/分、グラジエント5%~35%(20分間)、100%(4分
間)、100%~5%(4分間)、移動相(A):水中の0.1%アンモニア;(B):
100%アセトニトリル]。
精製方法AU
分取HPLC:[逆相(X-BRIDGE C-8、250×19mm、5μm)、15
mL/分、グラジエント5%~28%(18分間)、28%~28%(2分間)、100
%(2分間)、100%~5%(2分間)、移動相(A):水中の5mM炭酸水素アンモ
ニウム+水中の0.1%アンモニア;(B):100%アセトニトリル]。
精製方法AV
分取HPLC:[逆相(X-BRIDGE C-8、250×19mm、5μm)、15
mL/分、グラジエント10%~20%(25分間)、20%~20%(8分間)、10
0%(2分間)、100%~10%(5分間)、移動相(A):水中の5mM炭酸水素ア
ンモニウム+水中の0.1%アンモニア;(B):100%アセトニトリル]。
精製方法AW
分取HPLC:[逆相(X-BRIDGE C-8、250×19mm、5μm)、15
mL/分、グラジエント15%~20%(22分間)、20%~20%(5分間)、10
0%(2分間)、100%~15%(6分間)、移動相(A):水中の5mM炭酸水素ア
ンモニウム+水中の0.1%アンモニア;(B):100%アセトニトリル]。
精製方法AX
分取HPLC:[逆相(X-BRIDGE C-8、250×19mm、5μm)、10
mL/分、グラジエント5%~55%(18分間)、55%~55%(6分間)、100
%(2分間)、100%~5%(6分間)、移動相(A):水中の5mM炭酸水素アンモ
ニウム+水中の0.1%アンモニア;(B):100%アセトニトリル]。
精製方法AY
分取HPLC:[逆相(X-BRIDGE C-18、250×19mm、5μm)、1
5mL/分、グラジエント20%~45%(22分間)、100%(2分間)、100%
~20%(5分間)、移動相(A):水中の5mM炭酸水素アンモニウム+水中の0.1
%アンモニア;(B):100%アセトニトリル]。
精製方法AZ
分取HPLC:[逆相(X-BRIDGE C-18、250×19mm、5μm)、1
6mL/分、グラジエント30%~39%(14分間)、100%(2分間)、100%
~30%(4分間)、移動相(A):水中の5mM炭酸水素アンモニウム+水中の0.1
%アンモニア;(B):100%アセトニトリル]。
精製方法BA
SFC:[(CHIRALPAK AD-H、250×21mm、5μm)、80mL/
分、定組成(A:B)85:15(7分間)、移動相(A):100%液体CO2、(B
):メタノール中の0.1%ジエチルアミン]。
精製方法BB
分取HPLC:[逆相(X-BRIDGE C-8、250×19mm、5μm)、13
mL/分、グラジエント25%~35%(28分間)、35%~35%(2分間)、10
0%(2分間)、100%~25%(5分間)、移動相(A):水中の5mM炭酸水素ア
ンモニウム+水中の0.1%アンモニア;(B):100%アセトニトリル]。
精製方法BC
分取HPLC:[逆相(X-BRIDGE C-8、250×19mm、5μm)、13
mL/分、グラジエント25%~40%(30分間)、40%~40%(2分間)、10
0%(2分間)、100%~25%(6分間)、移動相(A):水中の5mM炭酸水素ア
ンモニウム+水中の0.1%アンモニア;(B):100%アセトニトリル]。
精製方法BD
分取HPLC:[逆相(X-BRIDGE C-8、250×19mm、5μm)、14
mL/分、グラジエント20%~50%(20分間)、50%~50%(5分間)、10
0%(2分間)、100%~20%(6分間)、移動相(A):水中の5mM炭酸水素ア
ンモニウム+水中の0.1%アンモニア;(B):100%アセトニトリル]。
精製方法BE
分取HPLC:[逆相(X-BRIDGE C-8、250×19mm、5μm)、12
mL/分、グラジエント5%~50%(23分間)、50%~50%(5分間)、100
%(2分間)、100%~5%(3分間)、移動相(A):水中の5mM炭酸水素アンモ
ニウム+水中の0.1%アンモニア;(B):100%アセトニトリル]。
精製方法BF
分取HPLC:[逆相(X-BRIDGE C-8、250×19mm、5μm)、13
mL/分、グラジエント5%~55%(22分間)、55%~55%(6分間)、100
%(2分間)、100%~5%(3分間)、移動相(A):水中の5mM炭酸水素アンモ
ニウム+水中の0.1%アンモニア;(B):100%アセトニトリル]。
精製方法BG
分取HPLC:[逆相(X-BRIDGE C-18、250×19mm、5μm)、1
4mL/分、グラジエント25%~52%(25分間)、52%~52%(9分間)、1
00%(2分間)、100%~25%(4分間)、移動相(A):水中の5mM炭酸水素
アンモニウム+水中の0.1%アンモニア;(B):100%アセトニトリル]。
略称
AcOH = 酢酸
aq. = 水性
DCM = ジクロロメタン
DIPEA = ジイソプロピルエチルアミン
DMF = ジメチルホルムアミド
DMSO = ジメチルスルホキシド
ES(I) = エレクトロスプレーイオン化
Et2O = ジエチルエーテル
EtOAc = 酢酸エチル
EtOH = エタノール
h = 時間
H2O = 水
HATU = 1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-
トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート
HCl = 塩化水素、塩酸
HPLC = 高速液体クロマトグラフィー
LC = 液体クロマトグラフィー
MeCN = アセトニトリル
MeOH = メタノール
min(s) = 分間
MS = 質量分析法
nm = ナノメートル
NMR = 核磁気共鳴
sat. = 飽和
SFC = 超臨界流体クロマトグラフィー
STAB = トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
TFA = トリフルオロ酢酸
THF = テトラヒドロフラン
TLC = 薄層クロマトグラフィー
接頭語のn-、s-、i-、t-およびtert-は、その通常の意味を有する:ノルマ
ル、二級、イソおよび三級。
中間体の合成:
経路1
中間体3である2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-ア
ザスピロ[3.3]ヘプタン-6-オンの調製によって例示される、ケトンの調製の典型
的な手順
分取HPLC:[逆相(X-BRIDGE C-8、250×19mm、5μm)、15
mL/分、グラジエント8%~23%(17分間)、23~23%(2分間)、100%
(2分間)、100%~8%(4分間)、移動相(A):水中の5mM炭酸水素アンモニ
ウム+水中の0.1%アンモニア;(B):100%アセトニトリル]。
精製方法AB
分取HPLC:[逆相(YMC ACTUS TRIART C-18、250×20m
m、5μm)、15mL/分、グラジエント15%~30%(28分間)、100%(2
分間)、100%~15%(2分間)、移動相(A):水中の5mM炭酸水素アンモニウ
ム+水中の0.1%アンモニア;(B):100%アセトニトリル]。
精製方法AC
SFC:[(CHIRALPAK AD-H、250×21mm、5μm)、75mL/
分、定組成(A:B)75:25(18分間)、移動相(A):100%液体CO2、(
B):メタノール中の0.1%ジエチルアミン]。
精製方法AD
分取HPLC:[逆相(X-BRIDGE C-18、250×50mm、5μm)、9
0mL/分、グラジエント5%~35%(20分間)、100%(2分間)、100%~
5%(3分間)、移動相(A):水中の5mM炭酸水素アンモニウム+水中の0.1%ア
ンモニア;(B):100%アセトニトリル]。
精製方法AE
キラルHPLC:[順相(CHIRALPAK AD-H、250×21mm、5μm)
、18mL/分、定組成(A:B)70:30(35分間)、移動相(A):ヘキサン中
の0.1%ジエチルアミン、(B):イソプロパノール:メタノール(50:50)中の
0.1%ジエチルアミン]。
精製方法AF
分取HPLC:[逆相(X SELECT PHENYL HEXYL、250×19m
m、5μm)、13mL/分、グラジエント15%~30%(30分間)、30~30%
(10分間)、100%(2分間)、100%~15%(3分間)、移動相(A):水中
の5mM炭酸水素アンモニウム+水中の0.1%アンモニア;(B):100%アセトニ
トリル]。
精製方法AG
SFC:[(CHIRALPAK AD-H、250×21mm、5μm)、80mL/
分、定組成(A:B)75:25(13分間)、移動相(A):100%液体CO2、(
B):イソプロパノール:メタノール(50:50)中の0.1%ジエチルアミン]。
精製方法AH
分取HPLC:[逆相(X-BRIDGE C-18、250×50mm、5μm)、8
0mL/分、グラジエント5%~18%(50分間)、18~18%(10分間)、10
0%(3分間)、100%~5%(7分間)、移動相(A):水中の5mM炭酸水素アン
モニウム+水中の0.1%アンモニア;(B):100%アセトニトリル]。
精製方法AI
SFC:[(CHIRALPAK AD-H、250×21mm、5μm)、80mL/
分、定組成(A:B)70:30(20分間)、移動相(A):100%液体CO2、(
B):メタノール中の0.1%ジエチルアミン]。
精製方法AJ
分取HPLC:[逆相(X-BRIDGE C-8、250×19mm、5μm)、15
mL/分、グラジエント0%~27%(28分間)、27%~27%(6分間)、100
%(4分間)、100%~0%(2分間)、移動相(A):水中の5mM炭酸水素アンモ
ニウム+水中の0.1%アンモニア;(B):100%アセトニトリル]。
精製方法AK
キラルHPLC:[順相(CHIRALPAK AD-H、250×21mm、5μm)
、18mL/分、定組成(A:B)90:10(27分間)、移動相(A):ヘキサン中
の0.1%ジエチルアミン、(B):イソプロパノール中の0.1%ジエチルアミン]。
精製方法AL
分取HPLC:[逆相(X-BRIDGE C-8、250×19mm、5μm)、15
mL/分、グラジエント15%~35%(20分間)、35%~35%(3分間)、10
0%(2分間)、100%~15%(3分間)、移動相(A):水中の5mM炭酸水素ア
ンモニウム+水中の0.1%アンモニア;(B):100%アセトニトリル]。
精製方法AM
SFC:[(CHIRALPAK AD-H、250×21mm、5μm)、80mL/
分、定組成(A:B)65:35(16.5分間)、移動相(A):100%液体CO2
、(B):メタノール中の0.1%ジエチルアミン]。
精製方法AN
分取HPLC:[逆相(X-BRIDGE C-18、250×19mm、5μm)、1
5mL/分、グラジエント10%~30%(20分間)、30%~30%(5分間)、1
00%(2分間)、100%~10%(3分間)、移動相(A):水中の5mM炭酸水素
アンモニウム+水中の0.1%アンモニア;(B):100%アセトニトリル]。
精製方法AO
キラルHPLC:[順相(CHIRALPAK AD-H、250×21mm、5μm)
、18mL/分、定組成(A:B)85:15(30分間)、移動相(A):ヘキサン中
の0.1%ジエチルアミン、(B):イソプロパノール中の0.1%ジエチルアミン]。
精製方法AP
分取HPLC:[逆相(X-BRIDGE C-18、250×19mm、5μm)、1
6mL/分、グラジエント10%~32%(18分間)、100%(2分間)、100%
~10%(2分間)、移動相(A):水中の5mM炭酸水素アンモニウム+水中の0.1
%アンモニア;(B):100%アセトニトリル]。
精製方法AQ
分取HPLC:[逆相(X-BRIDGE C-18、250×19mm、5μm)、1
3mL/分、グラジエント20%~25%(17分間)、25%~25%(3分間)、1
00%(2分間)、100%~20%(3分間)、移動相(A):水中の5mM炭酸水素
アンモニウム+水中の0.1%アンモニア;(B):100%アセトニトリル]。
精製方法AR
キラルHPLC:[順相(CHIRALCEL OX-H、250×21mm、5μm)
、18mL/分、定組成(A:B)78:22(37分間)、移動相(A):ヘキサン中
の0.1%ジエチルアミン、(B):イソプロパノール:メタノール(50:50)中の
0.1%ジエチルアミン]。
精製方法AS
分取HPLC:[逆相(X SELECT PHENYL HEXYL、250×19m
m、5μm)、15mL/分、グラジエント25%~38%(16分間)、100%(2
分間)、100%~25%(5分間)、移動相(A):水中の5mM炭酸水素アンモニウ
ム+水中の0.1%アンモニア;(B):100%アセトニトリル]。
精製方法AT
分取HPLC:[逆相(X SELECT PHENYL HEXYL、250×19m
m、5μm)、15mL/分、グラジエント5%~35%(20分間)、100%(4分
間)、100%~5%(4分間)、移動相(A):水中の0.1%アンモニア;(B):
100%アセトニトリル]。
精製方法AU
分取HPLC:[逆相(X-BRIDGE C-8、250×19mm、5μm)、15
mL/分、グラジエント5%~28%(18分間)、28%~28%(2分間)、100
%(2分間)、100%~5%(2分間)、移動相(A):水中の5mM炭酸水素アンモ
ニウム+水中の0.1%アンモニア;(B):100%アセトニトリル]。
精製方法AV
分取HPLC:[逆相(X-BRIDGE C-8、250×19mm、5μm)、15
mL/分、グラジエント10%~20%(25分間)、20%~20%(8分間)、10
0%(2分間)、100%~10%(5分間)、移動相(A):水中の5mM炭酸水素ア
ンモニウム+水中の0.1%アンモニア;(B):100%アセトニトリル]。
精製方法AW
分取HPLC:[逆相(X-BRIDGE C-8、250×19mm、5μm)、15
mL/分、グラジエント15%~20%(22分間)、20%~20%(5分間)、10
0%(2分間)、100%~15%(6分間)、移動相(A):水中の5mM炭酸水素ア
ンモニウム+水中の0.1%アンモニア;(B):100%アセトニトリル]。
精製方法AX
分取HPLC:[逆相(X-BRIDGE C-8、250×19mm、5μm)、10
mL/分、グラジエント5%~55%(18分間)、55%~55%(6分間)、100
%(2分間)、100%~5%(6分間)、移動相(A):水中の5mM炭酸水素アンモ
ニウム+水中の0.1%アンモニア;(B):100%アセトニトリル]。
精製方法AY
分取HPLC:[逆相(X-BRIDGE C-18、250×19mm、5μm)、1
5mL/分、グラジエント20%~45%(22分間)、100%(2分間)、100%
~20%(5分間)、移動相(A):水中の5mM炭酸水素アンモニウム+水中の0.1
%アンモニア;(B):100%アセトニトリル]。
精製方法AZ
分取HPLC:[逆相(X-BRIDGE C-18、250×19mm、5μm)、1
6mL/分、グラジエント30%~39%(14分間)、100%(2分間)、100%
~30%(4分間)、移動相(A):水中の5mM炭酸水素アンモニウム+水中の0.1
%アンモニア;(B):100%アセトニトリル]。
精製方法BA
SFC:[(CHIRALPAK AD-H、250×21mm、5μm)、80mL/
分、定組成(A:B)85:15(7分間)、移動相(A):100%液体CO2、(B
):メタノール中の0.1%ジエチルアミン]。
精製方法BB
分取HPLC:[逆相(X-BRIDGE C-8、250×19mm、5μm)、13
mL/分、グラジエント25%~35%(28分間)、35%~35%(2分間)、10
0%(2分間)、100%~25%(5分間)、移動相(A):水中の5mM炭酸水素ア
ンモニウム+水中の0.1%アンモニア;(B):100%アセトニトリル]。
精製方法BC
分取HPLC:[逆相(X-BRIDGE C-8、250×19mm、5μm)、13
mL/分、グラジエント25%~40%(30分間)、40%~40%(2分間)、10
0%(2分間)、100%~25%(6分間)、移動相(A):水中の5mM炭酸水素ア
ンモニウム+水中の0.1%アンモニア;(B):100%アセトニトリル]。
精製方法BD
分取HPLC:[逆相(X-BRIDGE C-8、250×19mm、5μm)、14
mL/分、グラジエント20%~50%(20分間)、50%~50%(5分間)、10
0%(2分間)、100%~20%(6分間)、移動相(A):水中の5mM炭酸水素ア
ンモニウム+水中の0.1%アンモニア;(B):100%アセトニトリル]。
精製方法BE
分取HPLC:[逆相(X-BRIDGE C-8、250×19mm、5μm)、12
mL/分、グラジエント5%~50%(23分間)、50%~50%(5分間)、100
%(2分間)、100%~5%(3分間)、移動相(A):水中の5mM炭酸水素アンモ
ニウム+水中の0.1%アンモニア;(B):100%アセトニトリル]。
精製方法BF
分取HPLC:[逆相(X-BRIDGE C-8、250×19mm、5μm)、13
mL/分、グラジエント5%~55%(22分間)、55%~55%(6分間)、100
%(2分間)、100%~5%(3分間)、移動相(A):水中の5mM炭酸水素アンモ
ニウム+水中の0.1%アンモニア;(B):100%アセトニトリル]。
精製方法BG
分取HPLC:[逆相(X-BRIDGE C-18、250×19mm、5μm)、1
4mL/分、グラジエント25%~52%(25分間)、52%~52%(9分間)、1
00%(2分間)、100%~25%(4分間)、移動相(A):水中の5mM炭酸水素
アンモニウム+水中の0.1%アンモニア;(B):100%アセトニトリル]。
略称
AcOH = 酢酸
aq. = 水性
DCM = ジクロロメタン
DIPEA = ジイソプロピルエチルアミン
DMF = ジメチルホルムアミド
DMSO = ジメチルスルホキシド
ES(I) = エレクトロスプレーイオン化
Et2O = ジエチルエーテル
EtOAc = 酢酸エチル
EtOH = エタノール
h = 時間
H2O = 水
HATU = 1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-
トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート
HCl = 塩化水素、塩酸
HPLC = 高速液体クロマトグラフィー
LC = 液体クロマトグラフィー
MeCN = アセトニトリル
MeOH = メタノール
min(s) = 分間
MS = 質量分析法
nm = ナノメートル
NMR = 核磁気共鳴
sat. = 飽和
SFC = 超臨界流体クロマトグラフィー
STAB = トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
TFA = トリフルオロ酢酸
THF = テトラヒドロフラン
TLC = 薄層クロマトグラフィー
接頭語のn-、s-、i-、t-およびtert-は、その通常の意味を有する:ノルマ
ル、二級、イソおよび三級。
中間体の合成:
経路1
中間体3である2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-ア
ザスピロ[3.3]ヘプタン-6-オンの調製によって例示される、ケトンの調製の典型
的な手順
ート(中間体1)(500mg、2.37mmol)をMeOH(10mL)に溶解し、
得られた溶液を0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(270mg、7.10mmo
l)を小分けにして加え、得られた反応混合物を25℃で2時間、撹拌した。この溶媒を
真空で除去し、残留物をH2O(80mL)とEtOAc(60mL)との間に分配した
。水層をEtOAc(2×60mL)によりさらに抽出し、有機層を一緒にして、乾燥(
Na2SO4)し、溶媒を真空で除去した。この残留物をペンタンとすり混ぜると、te
rt-ブチル6-ヒドロキシ-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレー
ト(500mg、99%)が固体として得られた。
LCMS(システム2、方法E):m/z 214(M+H)+(ESI+ve)、1.
54分、202nm。
tert-ブチル6-ヒドロキシ-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキ
シレート(500mg、2.34mmol)をDCM(10mL)に溶解し、得られた溶
液を0℃に冷却した。トリフルオロ酢酸(1mL)を滴下して加え、得られた反応混合物
を25℃で6時間、撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をペンタン(3x1mL)と
すり混ぜると、2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-オールトリフルオロ酢酸塩(2
60mg、98%)がガム状物として得られた。
LCMS(システム2、方法E):m/z 114(M+H)+(ESI+ve)、0.
22分、202nm。
シレート(500mg、2.34mmol)をDCM(10mL)に溶解し、得られた溶
液を0℃に冷却した。トリフルオロ酢酸(1mL)を滴下して加え、得られた反応混合物
を25℃で6時間、撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をペンタン(3x1mL)と
すり混ぜると、2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-オールトリフルオロ酢酸塩(2
60mg、98%)がガム状物として得られた。
LCMS(システム2、方法E):m/z 114(M+H)+(ESI+ve)、0.
22分、202nm。
2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-オールトリフルオロ酢酸塩(250mg、2
.21mmol)をDCM(10mL)に溶解し、飽和水性NaHCO3(1mL)によ
り処理して、10分間、0℃に冷却した。臭化シアン(255mg、2.43mmol)
を小分けにして加え、得られた反応混合物を25℃で5時間、撹拌した。溶媒を真空で除
去し、残留物を飽和NaHCO3水溶液により塩基性にした。析出した固体をろ過により
除去し、DCMで5~6回、洗浄した。次に、合わせたろ液および洗液を乾燥(Na2S
O4)し、溶媒を真空で除去して、粗生成物をペンタンとすり混ぜることにより精製する
と、6-ヒドロキシ-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニトリル(230
mg、75%)がガム状物として得られた。
LCMS(システム2、方法E):m/z 139(M+H)+(ESI+ve)、0.
76分、202nm。
.21mmol)をDCM(10mL)に溶解し、飽和水性NaHCO3(1mL)によ
り処理して、10分間、0℃に冷却した。臭化シアン(255mg、2.43mmol)
を小分けにして加え、得られた反応混合物を25℃で5時間、撹拌した。溶媒を真空で除
去し、残留物を飽和NaHCO3水溶液により塩基性にした。析出した固体をろ過により
除去し、DCMで5~6回、洗浄した。次に、合わせたろ液および洗液を乾燥(Na2S
O4)し、溶媒を真空で除去して、粗生成物をペンタンとすり混ぜることにより精製する
と、6-ヒドロキシ-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニトリル(230
mg、75%)がガム状物として得られた。
LCMS(システム2、方法E):m/z 139(M+H)+(ESI+ve)、0.
76分、202nm。
6-ヒドロキシ-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニトリル(180m
g、1.30mmol)をEtOAc:Et2O(5:1)(5mL)の混合物に溶解し
、N-ヒドロキシアセトアミド(中間体2)(125mg、1.69mmol)を加えた
。得られた混合物を25℃で5分間、撹拌し、次に、ジエチルエーテル中のZnCI2(
1M、1mL、1mmol)の溶液を滴下して加えた。この反応混合物を25℃で20分
間、撹拌し、この間に白色沈殿が形成された。この反応混合物をEt2O(3×10mL
)により希釈して、溶媒を、各回、デカンテーションして除去した。残留固体をEtOH
(3mL)に溶解し、水性HCl(4M、2mL)で処理し、6時間、加熱して還流した
。この溶媒を真空で除去し、残留物を水性NaHCO3で塩基性にし、次に、H2O(8
0mL)とDCM(60mL)との間に分配した。水層をDCM(2×60mL)により
さらに抽出し、合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、溶媒を真空で除去した。残留
物をペンタンとすり混ぜることによって精製すると、2-(3-メチル-1,2,4-オ
キサジアゾール-5-イル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-オール(60m
g、24%)がガム状物として得られた。
LCMS(システム2、方法E):m/z 196(M+H)+(ESI+ve)、1.
34分、202nm。
g、1.30mmol)をEtOAc:Et2O(5:1)(5mL)の混合物に溶解し
、N-ヒドロキシアセトアミド(中間体2)(125mg、1.69mmol)を加えた
。得られた混合物を25℃で5分間、撹拌し、次に、ジエチルエーテル中のZnCI2(
1M、1mL、1mmol)の溶液を滴下して加えた。この反応混合物を25℃で20分
間、撹拌し、この間に白色沈殿が形成された。この反応混合物をEt2O(3×10mL
)により希釈して、溶媒を、各回、デカンテーションして除去した。残留固体をEtOH
(3mL)に溶解し、水性HCl(4M、2mL)で処理し、6時間、加熱して還流した
。この溶媒を真空で除去し、残留物を水性NaHCO3で塩基性にし、次に、H2O(8
0mL)とDCM(60mL)との間に分配した。水層をDCM(2×60mL)により
さらに抽出し、合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、溶媒を真空で除去した。残留
物をペンタンとすり混ぜることによって精製すると、2-(3-メチル-1,2,4-オ
キサジアゾール-5-イル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-オール(60m
g、24%)がガム状物として得られた。
LCMS(システム2、方法E):m/z 196(M+H)+(ESI+ve)、1.
34分、202nm。
2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-アザスピロ[3
.3]ヘプタン-6-オール(80mg、0.41mmol)をDCM(5mL)に溶解
し、この溶液を0℃に冷却した。クロロクロム酸ピリジニウム(132mg、0.62m
mol)を小分けにして加え、得られた反応混合物を25℃で3時間、撹拌した。次に、
この溶媒を真空で除去し、残留物をNaHCO3溶液で塩基性にし、H2O(60mL)
とEtOAc(45mL)との間に分配した。水層をEtOAc(2×45mL)により
さらに抽出し、合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、溶媒を真空で除去した。残留
物をペンタンとすり混ぜると、2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-
イル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-オン(中間体3)(60mg、76%
)がガム状物として得られた。
.3]ヘプタン-6-オール(80mg、0.41mmol)をDCM(5mL)に溶解
し、この溶液を0℃に冷却した。クロロクロム酸ピリジニウム(132mg、0.62m
mol)を小分けにして加え、得られた反応混合物を25℃で3時間、撹拌した。次に、
この溶媒を真空で除去し、残留物をNaHCO3溶液で塩基性にし、H2O(60mL)
とEtOAc(45mL)との間に分配した。水層をEtOAc(2×45mL)により
さらに抽出し、合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、溶媒を真空で除去した。残留
物をペンタンとすり混ぜると、2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-
イル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-オン(中間体3)(60mg、76%
)がガム状物として得られた。
中間体3に関するデータは、表2中にある。
経路2
中間体6である6-アザスピロ[3.4]オクタン-2-オール塩酸塩の調製によって例
示される、アルコールの調製の典型的な手順
経路2
中間体6である6-アザスピロ[3.4]オクタン-2-オール塩酸塩の調製によって例
示される、アルコールの調製の典型的な手順
ート(中間体5)(10g、44.3mmol)をMeOH(1000mL)に溶解し、
得られた溶液を0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(2.0g、53.2mmol
)を小分けにして加え、得られた反応混合物を25℃で1時間、撹拌した。この溶媒を真
空で除去し、残留物をH2O(250mL)とEtOAc(250mL)との間に分配し
た。水層をEtOAc(2×150mL)によりさらに抽出し、有機層を一緒にして、乾
燥(Na2SO4)し、溶媒を真空で除去すると、tert-ブチル2-ヒドロキシ-6
-アザスピロ[3.4]オクタン-6-カルボキシレート(9.2g、91%)がガム状
物として得られた。
LCMS(システム3、方法F):m/z 228(M+H)+(ESI+ve)、3.
09分、202nm。
tert-ブチル2-ヒドロキシ-6-アザスピロ[3.4]オクタン-6-カルボキ
シレート(9g、39.6mmol)を1,4-ジオキサン中のHCl溶液(4M、90
mL)にゆっくりと溶解し、得られた反応混合物を25℃で16時間、撹拌した。溶媒を
真空で除去し、残留物をジエチルエーテル(3x50mL)とすり混ぜることにより精製
すると、6-アザスピロ[3.4]オクタン-2-オール塩酸塩(中間体6)(7g、9
0%)がガム状物として得られた。
シレート(9g、39.6mmol)を1,4-ジオキサン中のHCl溶液(4M、90
mL)にゆっくりと溶解し、得られた反応混合物を25℃で16時間、撹拌した。溶媒を
真空で除去し、残留物をジエチルエーテル(3x50mL)とすり混ぜることにより精製
すると、6-アザスピロ[3.4]オクタン-2-オール塩酸塩(中間体6)(7g、9
0%)がガム状物として得られた。
中間体6に関するデータは、表2中にある。
経路3
中間体27である2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-5-オール塩酸塩の調製に
よって例示される、アルコールの調製の典型的な手順
経路3
中間体27である2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-5-オール塩酸塩の調製に
よって例示される、アルコールの調製の典型的な手順
キシレート(中間体26)(500mg、2.2mmol)をTHF(10mL)に溶解
し、窒素雰囲気下、この溶液を-20℃に冷却した。THF(1M、3.3mL、3.3
mmol)中の水素化アルミニウムリチウム溶液を-20℃で加え、得られた混合物を0
℃で2時間、撹拌した。この反応混合物を冷H2O(25mL)とEtOAc(15mL
)との間に分配し、水層をEtOAc(2x15mL)によりさらに抽出した。合わせた
有機層を乾燥(Na2SO4)し、溶媒を真空で除去すると、tert-ブチル5-ヒド
ロキシ-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキシレート(500mg
、99%)がガム状物として得られた。
LCMS(システム2、方法E):m/z 172(M+H-56)+(ESI+ve)
、1.60分、202nm.
tert-ブチル5-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カ
ルボキシレート(500mg、2.2mmol)を0℃で1,4-ジオキサン中のHCl
溶液(4M、10mL)に溶解し、次に、室温で2時間、撹拌した。溶媒を真空で除去し
、残留物をn-ペンタン(2×10mL)とすり混ぜると、2-アザビシクロ[2.2.
2]オクタン-5-オール塩酸塩(中間体27)(280mg、100%)が固体として
得られた。
中間体27に関するデータは、表2中にある。
経路4
中間体30である9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-オールトリフルオロ酢酸
塩の調製によって例示される、アルコールの調製の典型的な手順
経路4
中間体30である9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-オールトリフルオロ酢酸
塩の調製によって例示される、アルコールの調製の典型的な手順
シレート(中間体29)(6g、25.1mmol)のTHF(60mL)溶液に、0℃
で水素化アルミニウムリチウムのTHF溶液(1M、37.6mL、37.6mmol)
を滴下して加え、この反応混合物を0℃で4時間、撹拌した。次に、氷-冷水(20mL
)を添加することによりこの反応をクエンチし、この混合物を酢酸エチル(2×50mL
)により抽出した。有機層を一緒にして乾燥(Na2SO4)し、溶媒を真空で除去する
と、tert-ブチル3-ヒドロキシ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カ
ルボキシレート(6g、99%)が固体として得られた。この生成物をさらに精製または
特徴付けすることなく、次の工程に粗製物のまま使用した。
tert-ブチル3-ヒドロキシ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カル
ボキシレート(6g、24.1mmol)をDCM(30mL)に溶解し、得られた溶液
を0℃に冷却した。TFA(15mL)を加え、この混合物を室温で4時間、撹拌した。
溶媒を真空で除去し、残留物をトルエン(2x15mL)とすり混ぜると、9-アザビシ
クロ[3.3.1]ノナン-3-オールトリフルオロ酢酸塩(中間体30)(8.5g、
100%)がガム状物として得られた。
ボキシレート(6g、24.1mmol)をDCM(30mL)に溶解し、得られた溶液
を0℃に冷却した。TFA(15mL)を加え、この混合物を室温で4時間、撹拌した。
溶媒を真空で除去し、残留物をトルエン(2x15mL)とすり混ぜると、9-アザビシ
クロ[3.3.1]ノナン-3-オールトリフルオロ酢酸塩(中間体30)(8.5g、
100%)がガム状物として得られた。
中間体30に関するデータは、表2中にある。
経路5
中間体47である[(2R,4R)-4-フルオロ-1-(ピペリジン-4-イル)ピロ
リジン-2-イル]メタノールトリフルオロ酢酸塩の調製によって例示される、アミンの
調製の典型的な手順
経路5
中間体47である[(2R,4R)-4-フルオロ-1-(ピペリジン-4-イル)ピロ
リジン-2-イル]メタノールトリフルオロ酢酸塩の調製によって例示される、アミンの
調製の典型的な手順
体45)(11.3g、61.7mmol)をメタノール(280mL)に溶解し、te
rt-ブチル4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(中間体46)(12.2g
、61.7mmol)、トリエチルアミン(13mL、92.6mmol)および10%
炭素担持パラジウム触媒(約50%、H2Oで湿潤、6g)を加えた。この反応混合物を
25℃、1気圧の水素下で18時間、撹拌し、次に、セライトによりろ過してろ液を真空
で濃縮した。得られた粗生成物をペンタンとすり混ぜると、tert-ブチル4-[(2
R,4R)-4-フルオロ-2-(メトキシカルボニル)ピロリジン-1-イル]ピペリ
ジン-1-カルボキシレート(18g、89%)が固体として得られた。
LCMS(システム1、方法D):m/z 331(M+H)+(ESI+ve)、4.
23分、210nm。
tert-ブチル4-[(2R,4R)-4-フルオロ-2-(メトキシカルボニル)
ピロリジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(18g、54.5mmol
)をTHF(200mL)に溶解し、得られた溶液を0℃に冷却した。次に、THF中の
水素化ホウ素リチウム(3M、54mL、164mmol)の溶液を滴下して加え、この
混合物を25℃で17時間、撹拌した。この溶媒を真空で除去し、残留物を飽和NaHC
O3水溶液で塩基性にし、H2O(600mL)とDCM(400mL)との間に分配し
た。水層をEtOAc(2×400mL)によりさらに抽出し、次に、有機層をすべて一
緒にして、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を真空で除去した。残留物をペンタン(3x1
0mL)とすり混ぜることによって精製すると、tert-ブチル4-[(2R,4R)
-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]ピペリジン-1-カ
ルボキシレート(14.5g、88%)がガム状物として得られた。
LCMS(システム1、方法D):m/z 303(M+H)+(ESI+ve)、3.
57分、210nm。
ピロリジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(18g、54.5mmol
)をTHF(200mL)に溶解し、得られた溶液を0℃に冷却した。次に、THF中の
水素化ホウ素リチウム(3M、54mL、164mmol)の溶液を滴下して加え、この
混合物を25℃で17時間、撹拌した。この溶媒を真空で除去し、残留物を飽和NaHC
O3水溶液で塩基性にし、H2O(600mL)とDCM(400mL)との間に分配し
た。水層をEtOAc(2×400mL)によりさらに抽出し、次に、有機層をすべて一
緒にして、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を真空で除去した。残留物をペンタン(3x1
0mL)とすり混ぜることによって精製すると、tert-ブチル4-[(2R,4R)
-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]ピペリジン-1-カ
ルボキシレート(14.5g、88%)がガム状物として得られた。
LCMS(システム1、方法D):m/z 303(M+H)+(ESI+ve)、3.
57分、210nm。
tert-ブチル4-[(2R,4R)-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)ピ
ロリジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(14.5g、0.42mmo
l)をDCM(100mL)に溶解し、得られた溶液を0℃に冷却した。トリフルオロ酢
酸(30mL)を滴下して加え、この反応混合物を25℃で8時間、撹拌した。溶媒を真
空で除去し、残留物をペンタン(3x10mL)とすり混ぜることにより精製すると、[
(2R,4R)-4-フルオロ-1-(ピペリジン-4-イル)ピロリジン-2-イル]
メタノールトリフルオロ酢酸塩(中間体47)(9.60g、100%)が無色ガム状物
として得られた。
ロリジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(14.5g、0.42mmo
l)をDCM(100mL)に溶解し、得られた溶液を0℃に冷却した。トリフルオロ酢
酸(30mL)を滴下して加え、この反応混合物を25℃で8時間、撹拌した。溶媒を真
空で除去し、残留物をペンタン(3x10mL)とすり混ぜることにより精製すると、[
(2R,4R)-4-フルオロ-1-(ピペリジン-4-イル)ピロリジン-2-イル]
メタノールトリフルオロ酢酸塩(中間体47)(9.60g、100%)が無色ガム状物
として得られた。
中間体47に関するデータは、表2中にある。
経路6
中間体51である4-[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-
1-イル]ピペリジントリフルオロ酢酸塩の調製によって例示される、アミンの調製の典
型的な手順
経路6
中間体51である4-[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-
1-イル]ピペリジントリフルオロ酢酸塩の調製によって例示される、アミンの調製の典
型的な手順
25g、1.66mmol)、tert-ブチル4-オキソピペリジン-1-カルボキシ
レート(中間体46)(0.32g、1.66mmoL)、ジエチルエーテル中のZnC
l2溶液(1M、0.083mL、0.083mmol)およびトリエチルアミン(0.
72mL、4.97mmol)をMeOH(10mL)に溶解し、得られた混合物を70
℃で4時間、撹拌した。次に、この混合物を0℃に冷却し、NaBH3CN(0.21g
、3.31mmoL)を小分けにして加えた。この反応混合物を室温において16時間、
撹拌し、次に溶媒を真空で除去した。この残留物をH2O(50mL)とEtOAc(1
00mL)との間に分配し、水層をEtOAc(2×100mL)によりさらに抽出した
。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、溶媒を真空で除去すると、粗生成物が得ら
れ、これをアルミナおよび溶媒としてMeOH/DCMを使用するカラムクロマトグラフ
ィーによって精製すると、tert-ブチル4-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール
-4-イル)ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.33g、
59%)がガム状物として得られた。
LCMS(システム3、方法F):m/z 335(M+H)+(ESI+ve)、3.
23分、215nm。
tert-ブチル4-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン
-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.30g、0.90mmol)の撹
拌したDCM(3mL)溶液に、0℃でTFA(3mL)を滴下して加え、得られた混合
物を室温で3時間、撹拌した。溶媒を真空で蒸発させて、残留物をトルエン(3×5mL
)から共蒸発させると、4-[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピロリ
ジン-1-イル]ピペリジントリフルオロ酢酸塩(中間体51)(0.20g、95%)
がガム状物として得られた。
-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.30g、0.90mmol)の撹
拌したDCM(3mL)溶液に、0℃でTFA(3mL)を滴下して加え、得られた混合
物を室温で3時間、撹拌した。溶媒を真空で蒸発させて、残留物をトルエン(3×5mL
)から共蒸発させると、4-[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピロリ
ジン-1-イル]ピペリジントリフルオロ酢酸塩(中間体51)(0.20g、95%)
がガム状物として得られた。
中間体51に関するデータは、表2中にある。
経路7
中間体60である8-(3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-
5-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オンの調製によって例示さ
れる、ケトンの調製の典型的な手順
経路7
中間体60である8-(3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-
5-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オンの調製によって例示さ
れる、ケトンの調製の典型的な手順
キシレート(中間体17)(10g、44.4mmol)のDCM(100mL)溶液に
、0℃でトリフルオロ酢酸(25mL)を滴下して加えた。得られた混合物を室温で2時
間、撹拌し、次に、この溶媒を減圧下で蒸発させて、残留物をトルエン(3×15mL)
とすり混ぜると、粗製8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オントリフルオロ
酢酸塩(16g、100%)が得られ、これをさらに精製することなく次の反応に持ち越
した。
LCMS(システム4、方法B):m/z 126(M+H)+(ESI+ve)、2.
20分、214nm。
炭酸水素ナトリウム(26g、0.32mol)の水(100mL)溶液に、激しく撹
拌しながら、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オントリフルオロ酢酸塩(
16g、0.067mol)のDCM(150mL)溶液を滴下して加えた。次に、0℃
で臭化シアン(16.3g、0.153mol)のDCM(25mL)溶液を加え、氷浴
を取り除き、得られた反応混合物を室温で16時間、撹拌した。pHを7に調節するまで
、固体の炭酸ナトリウムを加え、次に、この混合物をDCM(3x25mL)により抽出
した。有機相を無水Na2SO4により脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロ
マトグラフィー(順相、シリカゲル60~120メッシュ、DCM中の0~3%MeOH
)により精製すると、3-オキソ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カル
ボニトリル(6.5g、65%)が得られた。
LCMS(システム4、方法B):m/z 151(M+H)+(ESI+ve)、4.
13分、202nm。
拌しながら、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オントリフルオロ酢酸塩(
16g、0.067mol)のDCM(150mL)溶液を滴下して加えた。次に、0℃
で臭化シアン(16.3g、0.153mol)のDCM(25mL)溶液を加え、氷浴
を取り除き、得られた反応混合物を室温で16時間、撹拌した。pHを7に調節するまで
、固体の炭酸ナトリウムを加え、次に、この混合物をDCM(3x25mL)により抽出
した。有機相を無水Na2SO4により脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロ
マトグラフィー(順相、シリカゲル60~120メッシュ、DCM中の0~3%MeOH
)により精製すると、3-オキソ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カル
ボニトリル(6.5g、65%)が得られた。
LCMS(システム4、方法B):m/z 151(M+H)+(ESI+ve)、4.
13分、202nm。
3-オキソ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボニトリル(1g、
6.65mmol)および2,2,2-トリフルオロ-N-ヒドロキシアセトイミダミド
(中間体59)(1g、7.99mmol)をエタノール(50mL)に溶解し、ジエチ
ルエーテル中のZnCI2(1M、7.99mL、7.99mmol)溶液を加え、得ら
れた混合物を室温で16時間、撹拌した。次に、水性HCl(4M、6mL)を加えて、
この混合物を90℃で一晩、加熱して還流した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液(50mL
)を加え、この混合物を酢酸エチル(3×10mL)により抽出した。合わせた有機層を
無水Na2SO4により脱水して減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(
順相、シリカゲル60~120メッシュ、ヘキサン中の0~7%EtOAC)によって精
製すると、8-(3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イ
ル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オン(中間体60)(517mg
、30%)が得られた。
6.65mmol)および2,2,2-トリフルオロ-N-ヒドロキシアセトイミダミド
(中間体59)(1g、7.99mmol)をエタノール(50mL)に溶解し、ジエチ
ルエーテル中のZnCI2(1M、7.99mL、7.99mmol)溶液を加え、得ら
れた混合物を室温で16時間、撹拌した。次に、水性HCl(4M、6mL)を加えて、
この混合物を90℃で一晩、加熱して還流した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液(50mL
)を加え、この混合物を酢酸エチル(3×10mL)により抽出した。合わせた有機層を
無水Na2SO4により脱水して減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(
順相、シリカゲル60~120メッシュ、ヘキサン中の0~7%EtOAC)によって精
製すると、8-(3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イ
ル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オン(中間体60)(517mg
、30%)が得られた。
中間体60に関するデータは、表2中にある。
経路8
中間体62である(1R,5S,6r)-N-(-メチルシクロブチル)-3-アザビシ
クロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキサミド塩酸塩の調製によって例示される、ア
ミンの調製の典型的な手順
経路8
中間体62である(1R,5S,6r)-N-(-メチルシクロブチル)-3-アザビシ
クロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキサミド塩酸塩の調製によって例示される、ア
ミンの調製の典型的な手順
キシレート(中間体9)(2.0g、8.16mmol)をDCM(25mL)に溶解し
、トリエチルアミン(3.45mL、24.5mmol)を加えた。この混合物を0℃に
冷却して、20分間、撹拌し、ジ-tert-ブチルジカーボネート(2.65g、12
.2mmol)を加えた。次に、得られた反応混合物を25℃で18時間、撹拌した。こ
の溶媒を真空で除去し、残留物をH2O(80mL)と酢酸エチル(60mL)との間に
分配した。水層を酢酸エチル(2×60mL)によりさらに抽出し、合わせた有機層を乾
燥(Na2SO4)し、溶媒を真空で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(順
相、活性化Al2O3、ヘキサン中の0%~40%酢酸エチル)により精製すると、3-
(tert-ブチル)6-エチル(1R,5S,6r)-3-アザビシクロ[3.1.0
]ヘキサン-3,6-ジカルボキシレート(1.70g、82%)が液体として得られた
。
LCMS(システム3、方法F):m/z 241(M-15+H)+(ESI+ve)
、4.06分、202nm。
1-メチルシクロブタン-1-アミン塩酸塩(中間体61)(948mg、7.84m
mol)をトルエン(10mL)に懸濁し、トリエチルアミン(1.70mL、11.8
mmol)を加えた。この混合物を-10℃に冷却し、トルエン中のトリメチルアルミニ
ウム溶液(2M、5.9mL、11.8mmol)を滴下して加え、20分間、撹拌を継
続した。3-(tert-ブチル)6-エチル(1R,5S,6r)-3-アザビシクロ
[3.1.0]ヘキサン-3,6-ジカルボキシレート(1.0g、3.92mmol)
を-10℃で加え、次に、この反応混合物を70℃で40時間、撹拌した。この溶媒を真
空で除去し、残留物をH2O(80mL)と酢酸エチル(60mL)との間に分配した。
水層を酢酸エチル(2×80mL)によりさらに抽出し、合わせた有機層を乾燥(Na2
SO4)し、溶媒を真空で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(順相、活性化
Al2O3、ヘキサン中の0%~60%酢酸エチル)により精製すると、tert-ブチ
ル(1R,5S,6r)-6-((1-メチルシクロブチル)カルバモイル)-3-アザ
ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート(560mg、49%)が固体
として得られた。
LCMS(システム3、方法F):m/z 293(M-H)-(ESI-ve)、3.
80分間、202nm。
mol)をトルエン(10mL)に懸濁し、トリエチルアミン(1.70mL、11.8
mmol)を加えた。この混合物を-10℃に冷却し、トルエン中のトリメチルアルミニ
ウム溶液(2M、5.9mL、11.8mmol)を滴下して加え、20分間、撹拌を継
続した。3-(tert-ブチル)6-エチル(1R,5S,6r)-3-アザビシクロ
[3.1.0]ヘキサン-3,6-ジカルボキシレート(1.0g、3.92mmol)
を-10℃で加え、次に、この反応混合物を70℃で40時間、撹拌した。この溶媒を真
空で除去し、残留物をH2O(80mL)と酢酸エチル(60mL)との間に分配した。
水層を酢酸エチル(2×80mL)によりさらに抽出し、合わせた有機層を乾燥(Na2
SO4)し、溶媒を真空で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(順相、活性化
Al2O3、ヘキサン中の0%~60%酢酸エチル)により精製すると、tert-ブチ
ル(1R,5S,6r)-6-((1-メチルシクロブチル)カルバモイル)-3-アザ
ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート(560mg、49%)が固体
として得られた。
LCMS(システム3、方法F):m/z 293(M-H)-(ESI-ve)、3.
80分間、202nm。
tert-ブチル(1R,5S,6r)-6-((1-メチルシクロブチル)カルバモ
イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート(550mg
、1.87mmol)を1,4-ジオキサン(6mL)に溶解し、この溶液を0℃に冷却
した。1,4-ジオキサン中のHCl溶液(4M、10mL)を加え、この反応混合物を
25℃で5時間、撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をペンタン(3x3mL)とす
り混ぜることにより精製すると、(1R,5S,6r)-N-(1-メチルシクロブチル
)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキサミド塩酸塩(中間体62
)(408mg、95%)が固体として得られた。
イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート(550mg
、1.87mmol)を1,4-ジオキサン(6mL)に溶解し、この溶液を0℃に冷却
した。1,4-ジオキサン中のHCl溶液(4M、10mL)を加え、この反応混合物を
25℃で5時間、撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をペンタン(3x3mL)とす
り混ぜることにより精製すると、(1R,5S,6r)-N-(1-メチルシクロブチル
)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキサミド塩酸塩(中間体62
)(408mg、95%)が固体として得られた。
中間体62に関するデータは、表2中にある。
経路9
中間体68であるN-((1-メチルシクロブチル)メチル)ピペリジン-4-カルボキ
サミドトリフルオロ酢酸塩の調製によって例示される、アミンの調製の典型的な手順
経路9
中間体68であるN-((1-メチルシクロブチル)メチル)ピペリジン-4-カルボキ
サミドトリフルオロ酢酸塩の調製によって例示される、アミンの調製の典型的な手順
体64)(700mg、0.0027モル)および(1-メチルシクロブチル)メタンア
ミン(中間体65)(434mg、0.0032モル)をトルエン(3.0mL)に溶解
し、トリエチルアミン(1.13mL、0.008モル)、次いで、-20℃でトルエン
中のトリメチルアルミニウム溶液(2M、5.44mL、0.0108モル)を滴下して
加えた。この混合物を-20℃で30分間、撹拌し、次に、80℃で48時間、加熱した
。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を冷H2O(200mL)とDCM(100
mL)との間に分配した。水層をDCM(2×100mL)によりさらに抽出し、合わせ
た有機層を乾燥(Na2SO4)し、溶媒を真空で除去した。粗製物をカラムクロマトグ
ラフィー(順相、100~120メッシュのシリカゲル、ヘキサン中の0%~39%酢酸
エチル)により精製すると、tert-ブチル4-(((1-メチルシクロブチル)メチ
ル)カルバモイル)ピペリジン-1-カルボキシレート(320mg、38%)が固体と
して得られた。
LCMS(システム2、方法H):m/z 311(M+H)+(ESI+ve)、1.
71分、202nm。
tert-ブチル4-(((1-メチルシクロブチル)メチル)カルバモイル)ピペリ
ジン-1-カルボキシレート(320mg、0.00103mol)のDCM(2mL)
溶液を0℃に冷却し、TFA(1mL)を滴下して加え、次に、得られた反応混合物を室
温で2時間、撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をトルエン(3x5mL)とすり混
ぜることにより精製すると、粗製N-((1-メチルシクロブチル)メチル)ピペリジン
-4-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩(中間体66)(410mg、100%)が得
られ、これをさらに精製することなく使用した。
ジン-1-カルボキシレート(320mg、0.00103mol)のDCM(2mL)
溶液を0℃に冷却し、TFA(1mL)を滴下して加え、次に、得られた反応混合物を室
温で2時間、撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をトルエン(3x5mL)とすり混
ぜることにより精製すると、粗製N-((1-メチルシクロブチル)メチル)ピペリジン
-4-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩(中間体66)(410mg、100%)が得
られ、これをさらに精製することなく使用した。
中間体66に関するデータは、表2中にある。
一般合成手順:
経路A
実施例1-1である2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-
6-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル]-2-アザスピロ[
3.3]ヘプタンの調製によって例示される、アミンの調製の典型的な手順
一般合成手順:
経路A
実施例1-1である2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-
6-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル]-2-アザスピロ[
3.3]ヘプタンの調製によって例示される、アミンの調製の典型的な手順
mol)、2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-アザス
ピロ[3.3]ヘプタン-6-オン(中間体3)(60mg、0.31mmol)、トリ
エチルアミン(0.1mL、0.93mmol)およびZnCl2(4mg、0.03m
mol)をMeOH(10mL)に溶解し、得られた混合物を65℃で8時間、撹拌した
。次に、この混合物を0℃に冷却し、NaBH3CN(58mg、0.93mmol)を
小分けにして加え、得られた反応混合物を25℃で16時間、撹拌した。この溶媒を真空
で除去し、残留物をH2O(50mL)とEtOAc(40mL)との間に分配し、水層
をEtOAc(2×40mL)によりさらに抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2S
O4)して、溶媒を真空で除去し、精製方法Aを使用して、残留物を精製すると、2-(
3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-6-[4-(1H-ピラゾー
ル-1-イル)ピペリジン-1-イル]-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン(実施例1
-1)(17mg、17%)が固体として得られた。
実施例1-1に関するデータは、表3中にある。
経路B
実施例6-5であるN-(1-メチルシクロブチル)-1-[8-(3-メチル-1,2
,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イ
ル]ピペリジン-4-カルボキサミドの調製によって例示される、アミンの調製の典型的
な手順
経路B
実施例6-5であるN-(1-メチルシクロブチル)-1-[8-(3-メチル-1,2
,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イ
ル]ピペリジン-4-カルボキサミドの調製によって例示される、アミンの調製の典型的
な手順
トルエン(10mL)溶液に、トリエチルアミン(0.12ml、0.86mmol)を
滴下して加え、この混合物を室温で15分間、撹拌した。エチル1-[8-(3-メチル
-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ
-3-イル]ピペリジン-4-カルボキシレート(中間体24)(100mg、0.29
mmol)を加え、この反応混合物を室温で15分間、撹拌し、次に、0℃に冷却した。
トルエン中のトリメチルアルミニウム溶液(2M、0.43mL、0.86mmol)を
0℃で加え、次に、この反応混合物を80℃で16時間、撹拌した。この混合物をH2O
(10mL)と酢酸エチル(20mL)との間に分配し、水層を酢酸エチル(2×20m
L)によりさらに抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、溶媒を真空で除
去すると粗生成物が得られ、これを精製方法Lによって精製すると、N-(1-メチルシ
クロブチル)-1-[8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-
8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル]ピペリジン-4-カルボキサミドの
実施例6-5異性体1(40mg、24%)がガム状物として、およびN-(1-メチル
シクロブチル)-1-[8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)
-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル]ピペリジン-4-カルボキサミド
の実施例6-5異性体2(5mg、3%)が固体として得られた。
実施例6-5の異性体2に関するデータは、表3中にある。
経路C
実施例10-12である(2S)-N-メチル-2-{1-[1-(3-メチル-1,2
,4-オキサジアゾール-5-イル)アゼパン-4-イル]ピペリジン-4-イル}ピロ
リジン-1-カルボキサミドの調製によって例示される、アミンの調製の典型的な手順
経路C
実施例10-12である(2S)-N-メチル-2-{1-[1-(3-メチル-1,2
,4-オキサジアゾール-5-イル)アゼパン-4-イル]ピペリジン-4-イル}ピロ
リジン-1-カルボキサミドの調製によって例示される、アミンの調製の典型的な手順
ゾール-5-イル)アゼパン-4-イル]ピペリジン-4-イル}ピロリジン-1-カル
ボキシレート(中間体54)(260mg、0.60mmol)の撹拌したDCM(3m
L)溶液に、0℃でTFA(3mL)を滴下して加えた。この反応混合物を室温で3時間
、撹拌し、次に、溶媒を真空で蒸発させて、残留物をトルエン(3×5mL)から共蒸発
させると、1-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{4-
[(2S)-ピロリジン-2-イル]ピペリジン-1-イル}アゼパントリフルオロ酢酸
塩(190mg、95%)がガム状物として得られた。
LCMS(システム3、方法F):m/z 334(M+H)+(ESI+ve)、1.
95分、225nm。
1-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{4-[(2S
)-ピロリジン-2-イル]ピペリジン-1-イル}アゼパントリフルオロ酢酸塩(30
0mg、1.29mmol)の撹拌したDMF(3mL)溶液に、K2CO3(533m
g、3.86mmol)を加え、得られた混合物を室温で1時間、撹拌した。塩化メチル
カルバミル(中間体55)(240mg、2.58mmol)を加え、この反応混合物を
80℃で16時間、撹拌した。次に、この反応混合物を氷-冷水(10mL)で希釈し、
EtOAc(20mL)により抽出した。水層をEtOAc(2×10mL)によりさら
に抽出し、次に、有機層のすべてを一緒にして乾燥(Na2SO4)し、減圧下で蒸発さ
せると、粗生成物が得られ、これを精製方法AQ、次いで精製方法ARにより精製すると
、(2S)-N-メチル-2-{1-[1-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾー
ル-5-イル)アゼパン-4-イル]ピペリジン-4-イル}ピロリジン-1-カルボキ
サミドの実施例10-12異性体1(11mg、2%)がガム状物として、および(2S
)-N-メチル-2-{1-[1-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-
イル)アゼパン-4-イル]ピペリジン-4-イル}ピロリジン-1-カルボキサミドの
実施例10-12の異性体2(10mg、2%)がガム状物として得られた。
)-ピロリジン-2-イル]ピペリジン-1-イル}アゼパントリフルオロ酢酸塩(30
0mg、1.29mmol)の撹拌したDMF(3mL)溶液に、K2CO3(533m
g、3.86mmol)を加え、得られた混合物を室温で1時間、撹拌した。塩化メチル
カルバミル(中間体55)(240mg、2.58mmol)を加え、この反応混合物を
80℃で16時間、撹拌した。次に、この反応混合物を氷-冷水(10mL)で希釈し、
EtOAc(20mL)により抽出した。水層をEtOAc(2×10mL)によりさら
に抽出し、次に、有機層のすべてを一緒にして乾燥(Na2SO4)し、減圧下で蒸発さ
せると、粗生成物が得られ、これを精製方法AQ、次いで精製方法ARにより精製すると
、(2S)-N-メチル-2-{1-[1-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾー
ル-5-イル)アゼパン-4-イル]ピペリジン-4-イル}ピロリジン-1-カルボキ
サミドの実施例10-12異性体1(11mg、2%)がガム状物として、および(2S
)-N-メチル-2-{1-[1-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-
イル)アゼパン-4-イル]ピペリジン-4-イル}ピロリジン-1-カルボキサミドの
実施例10-12の異性体2(10mg、2%)がガム状物として得られた。
実施例10-12の異性体1、および実施例10-12の異性体2に関するデータは、
表3中にある。
表3中にある。
実施例A
ホスホ-ERK1/2アッセイ
機能アッセイは、Alphascreen Surefireホスホ-ERK1/2ア
ッセイ(Crouch&Osmond、Comb. Chem.High Throug
hput Screen、2008年)を使用して行った。ERK1/2リン酸化は、G
q/11とGi/oタンパク質共役型受容体の活性化の両方の下流での結果であり、これ
により、様々な受容体サブタイプに対する様々なアッセイフォーマットを使用するよりも
、M1、M3(Gq/11共役型)およびM2、M4受容体(Gi/o共役型)の評価に
、高度に好適となる。ヒトムスカリンM1、M2、M3またはM4受容体を安定して発現
するCHO細胞を、MEM-アルファ+10%の透析後FBS中、96ウェル組織培養プ
レートでプレート培養(25K/ウェル)した。細胞が一旦、接着すると、細胞を一晩、
血清飢餓させた。アゴニスト刺激は、細胞に5μLのアゴニストを添加することにより5
分間、行った(37℃)。培地を取り除き、50μLの溶解緩衝液を加えた。15分間後
、4μLの試料を384ウェルプレートに移し、7μLの検出用混合物を加えた。暗所中
、プレートを穏やかに撹拌しながら2時間、インキュベートし、次に、PHERAsta
rプレートリーダーで読取りを行った。各受容体サブタイプに関して得られたデータから
、pEC50およびEmaxの値を算出し、それらの結果を以下の表4に記載する。
実施例の大部分に関して、少なくとも2つのジアステレオマーが存在し、特に明記しな
い限り、逆相HPLC、キラルHPLCまたはキラルSFCの技法を使用して、これらを
分離する。異性体の帰属(異性体1、異性体2など)は、最終精製工程で行った分離技法
を使用して、化合物の保持時間に基づく。暗黙に、これは、逆相HPLC、キラルHPL
CまたはキラルSFCの保持時間とすることができ、これは、化合物毎に様々となろう。
い限り、逆相HPLC、キラルHPLCまたはキラルSFCの技法を使用して、これらを
分離する。異性体の帰属(異性体1、異性体2など)は、最終精製工程で行った分離技法
を使用して、化合物の保持時間に基づく。暗黙に、これは、逆相HPLC、キラルHPL
CまたはキラルSFCの保持時間とすることができ、これは、化合物毎に様々となろう。
活性な異性体に関する分析データを、表3に報告する。いくつかの活性が弱い化合物に
関するデータが、表4に含まれており、絶対立体化学に関して好ましいものを強調する。
関するデータが、表4に含まれており、絶対立体化学に関して好ましいものを強調する。
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- 本明細書に記載の発明。
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