BR112020026437A2 - compostos farmacêuticos - Google Patents

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Giles Albert Brown
Barry John Teobald
Benjamin Gerald Tehan
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Heptares Therapeutics Limited
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Abstract

A presente invenção refere-se a compostos que são agonistas do receptor muscarínico M1 e/ou M4 e que são úteis no tratamento de doenças mediadas pelos receptores muscarínicos M1 e M4. Também são fornecidas composições farmacêuticas contendo os compostos e os usos terapêuticos dos compostos. Os compostos fornecidos são de fórmula(i) onde X1; X2; X3; X4; R1 R2 e R4 são como aqui definidos.

Description

“OXADIAZÓIS COMO AGONISTAS DO RECEPTOR MUSCARÍNICO M1 E/OU M4”
CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção refere-se a uma classe de novos compostos heterocíclicos, seus sais, composições farmacêuticas que os contêm e seu uso na terapia do corpo humano. Em particular, a invenção é direcionada a uma classe de compostos, que são agonistas do receptor muscarínico M1 e / ou receptor M4 e, portanto, são úteis no tratamento da doença de Alzheimer, esquizofrenia, distúrbios cognitivos e outras doenças mediadas pelos receptores muscarínico M 1 / M4, bem como o tratamento ou alívio da dor.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[002] Os receptores muscarínicos de acetilcolina (mAChRs) são membros da superfamília de receptores acoplados à proteína G que medeiam as ações do neurotransmissor acetilcolina tanto no sistema nervoso central quanto no sistema nervoso periférico. Cinco subtipos de mAChR foram clonados, M1 a M5. O mAChR M1 é predominantemente expresso pós-sinapticamente no córtex, hipocampo, corpo estriado e tálamo; os mAChRs M2 estão predominantemente no tronco cerebral e tálamo, embora também no córtex, hipocampo e corpo estriado, onde residem em terminais sinápticos colinérgicos (Langmead e outros, 2008 Br J Pharmacol). No entanto, os mAChRs M2 também são expressos perifericamente no tecido cardíaco (onde medeiam a inervação vagal do coração) e no músculo liso e nas glândulas exócrinas. Os mAChRs M3 são expressos em nível relativamente baixo no SNC, mas são amplamente expressos no músculo liso e tecidos glandulares, tal como glândulas sudoríparas e glândulas salivares (Langmead e outros, 2008 Br J Pharmacol).
[003] Os receptores muscarínicos no sistema nervoso central, especialmente o mAChR M1, desempenham um papel crucial na mediação do processamento cognitivo superior. Doenças associadas a comprometimentos cognitivos, tal como a doença de Alzheimer, são acompanhadas pela perda de neurônios colinérgicos no prosencéfalo basal (Whitehouse e outros, 1982 Science). Na esquizofrenia, que também é caracterizada por comprometimentos cognitivos, a densidade de mAChR é reduzida no córtex pré-frontal, hipocampo, núcleo caudado e putâmen de indivíduos esquizofrênicos (Dean e outros, 2002 Mol Psychiatry). Além disso, em modelos animais, o bloqueio ou lesão das vias colinérgicas centrais em déficits cognitivos profundos e antagonistas de mAChR não seletivos revelou induzir efeitos psicotomiméticos em pacientes psiquiátricos. A terapia de reposição colinérgica tem sido baseada no uso de inibidores da acetilcolinesterase para prevenir a degradação da acetilcolina endógena. Estes compostos mostraram eficácia contra o declínio cognitivo sintomático na clínica, mas deram origem a efeitos colaterais dose-limitantes resultantes de estimulação de mAChRs M2 e M3 periféricos, incluindo motilidade gastrointestinal perturbada, bradicardia, náusea e vômito (http: //www.drugs.com/pro /donepezil.html; http://www.drugs.com/pro/rivastigmine.html).
[004] Esforços de descoberta adicionais têm como alvo a identificação de agonistas de mAChR M1 diretos direcionados a aumentos na função cognitiva. Tais esforços resultaram na identificação de uma gama de agonistas, exemplificados por compostos tais como xanomelina, AF267B, sabcomelina, milamelina e cevimelina.
Muitos destes compostos sintéticos revelaram ser altamente eficazes em modelos pré-clínicos de cognição tanto em roedores quanto em primatas não humanos. A milamelina mostrou eficácia contra déficits induzidos por escopolamina na memória de trabalho e na memória espacial em roedores; a sabcomelina mostrou eficácia em uma tarefa de discriminação de objeto visual em saguis, e a xanomelina reverteu os déficits induzidos por antagonista de mAChR no desempenho cognitivo em um paradigma de evitação passiva.
[005] A doença de Alzheimer (DA) é a doença neurodegenerativa mais comum (26,6 milhões de pessoas em todo o mundo em 2006) que afeta os idosos,
resultando em profunda perda de memória e disfunção cognitiva. A etiologia da doença é complexa, mas é caracterizada por duas sequelas cerebrais características: agregados de placas amiloides, em grande parte compostos por peptídeo β-amiloide (Aβ), e emaranhados neurofibrilares, formados por proteínas tau hiperfosforiladas.
Acredita-se que o acúmulo de Aβ seja uma característica central na progressão de DA e, como tal, muitas terapias putativas para o tratamento de DA têm atualmente como alvo a inibição da produção de Aβ. Aβ é derivado da clivagem proteolítica da proteína precursora amiloide ligada à membrana (APP). APP é processada por duas vias, a via não amiloidogênica e a via amiloidogênica. A clivagem de APP por γ-secretase é comum a ambas as vias, mas na primeira, a APP é clivada por uma α-secretase para produzir APPα solúvel. O sítio de clivagem está dentro da sequência de Aβ, impedindo assim sua formação. No entanto, na via amiloidogênica, a APP é clivada pela β- secretase para produzir a APPβ solúvel e também Aβ. Estudos in vitro demonstraram que os agonistas de mAChR podem promover o processamento de APP em direção à via solução não amiloidogênica. Estudos in vivo mostraram que o agonista de mAChR, AF267B, alterou a patologia semelhante à doença no camundongo transgênico 3xTgDA, um modelo dos diferentes componentes da doença de Alzheimer (Caccamo e outros, 2006 Neuron). Finalmente, o agonista de mAChR cevimelina mostrou fornecer uma pequena, mas significativa, redução nos níveis de líquido cefalorraquidiano de Aβ em pacientes com Alzheimer, demonstrando assim a potencial eficácia de modificação da doença (Nitsch e outros, 2000 Neurol).
[006] Além disso, estudos pré-clínicos sugeriram que os agonistas de mAChR exibem um perfil semelhante a um antipsicótico atípico em uma variedade de paradigmas pré-clínicos. O agonista de mAChR, xanomelina, reverte uma série de comportamentos impulsionados por dopamina, incluindo locomoção induzida por anfetamina em ratos, escalada induzida por apomorfina em camundongos, comportamento rotatório induzido por agonista dopaminérgico em ratos com lesão unilateral por 6-OH-DA e agitação motora induzida por anfetamina em macacos (sem risco de EPS). Ele também mostrou inibir o disparo de células de dopamina A10, mas não A9, e a evitação condicionada e induzir a expressão de c-fos no córtex pré-frontal e no nucleus accumbens, mas não no estriado em ratos. Todos esses dados são sugestivos de um perfil semelhante a antipsicótico atípico (Mirza e outros, 1999 CNS Drug Rev). Os receptores muscarínicos também têm sido implicados na neurobiologia da dependência. Os efeitos de reforço da cocaína e outras substâncias viciantes são mediados pelo sistema dopaminérgico mesolímbico, onde estudos comportamentais e neuroquímicos mostraram que os subtipos de receptores colinérgicos muscarínicos desempenham papéis importantes na regulação da neurotransmissão dopaminérgica.
Por exemplo, camundongos M(4) (-/-) demonstraram comportamento impulsionado por recompensas significativamente melhorado como resultado da exposição à cocaína (Schmidt e outros, Psychopharmacology (2011) Agosto; 216 (3): 367-78).
Além disso, a xanomelina demonstrou bloquear os efeitos da cocaína nesses modelos.
[007] Os receptores muscarínicos também estão envolvidos no controle do movimento e representam potencialmente novos tratamentos para distúrbios de movimento, tal como doença de Parkinson, TDAH, doença de Huntingdon, síndrome de Tourette, e outras síndromes associadas à disfunção dopaminérgica como um fator patogenético subjacente que conduz à doença.
[008] Xanomelina, sabcomelina, milamelina e cevimelina progrediram em vários estágios de desenvolvimento clínico para o tratamento da doença de Alzheimer e / ou esquizofrenia. Os estudos clínicos de fase II com xanomelina demonstraram sua eficácia contra vários domínios de sintomas cognitivos, incluindo distúrbios comportamentais e alucinações associadas à doença de Alzheimer (Bodick e outros, 1997 Arch Neurol). Este composto também foi avaliado em um pequeno estudo de Fase II de esquizofrênicos e forneceu uma redução significativa nos sintomas positivos e negativos em comparação com o controle com placebo (Shekhar e outros, 2008 Am J Psych). No entanto, em todos os estudos clínicos, a xanomelina e outros agonistas de mAChR relacionados exibiram uma margem de segurança inaceitável em relação aos efeitos colaterais colinérgicos, incluindo náusea, dor gastrointestinal, diarreia, sudorese (suor excessivo), hipersalivação (salivação excessiva), síncope e bradicardia.
[009] Os receptores muscarínicos estão envolvidos na dor central e periférica.
A dor pode ser dividida em três tipos diferentes: aguda, inflamatória e neuropática. A dor aguda tem uma função protetora importante em manter o organismo protegido de estímulos que podem produzir danos aos tecidos, no entanto, o controle da dor pós- cirúrgica é necessário. A dor inflamatória pode ocorrer por muitas razões, incluindo dano ao tecido, resposta autoimune e invasão de patógenos, e é desencadeada pela ação de mediadores inflamatórios tais como neuropeptídeos e prostaglandinas, que resultam em inflamação neuronal e dor. A dor neuropática está associada a sensações dolorosas anormais a estímulos não dolorosos. A dor neuropática está associada a uma série de doenças / traumas diferentes tais como lesão da medula espinhal, esclerose múltipla, diabetes (neuropatia diabética), infecção viral (tal como HIV ou Herpes). Ela também é comum no câncer como um resultado da doença ou como efeito colateral da quimioterapia.
[010] A ativação de receptores muscarínicos demonstrou ser analgésica em vários estados de dor por meio da ativação de receptores na medula espinhal e centros superiores de dor no cérebro. O aumento dos níveis endógenos de acetilcolina por meio de inibidores da acetilcolinesterase, ativação direta de receptores muscarínicos com agonistas ou moduladores alostéricos demonstrou ter atividade analgésica. Em contraste, o bloqueio dos receptores muscarínicos com antagonistas ou usando camundongos nocaute aumenta a sensibilidade à dor. A evidência para o papel do receptor M1 na dor é revisada por D. F. Fiorino e M. Garcia-Guzman, 2012.
[011] Mais recentemente, foi identificado um pequeno número de compostos que exibem seletividade melhorada para o subtipo de mAChR M1 sobre os subtipos de mAChR expressos perifericamente (Bridges e outros, 2008 Bioorg Med Chem Lett; Johnson e outros, 2010 Bioorg Med Chem Lett; Budzik e outros, 2010 ACS Med Chem Lett). Apesar dos níveis aumentados de seletividade em relação ao subtipo de mAChR M3, alguns desses compostos retêm atividade agonista significativa tanto neste subtipo quanto no subtipo de mAChR M2. Aqui, é descrita uma série de compostos que apresentam inesperadamente altos níveis de seletividade para o mAChR M 1 e / ou M4 sobre os subtipos de receptor M2 e M3.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[012] A presente invenção fornece compostos tendo atividade como agonistas do receptor muscarínico M1 e / ou M4. Mais particularmente, a invenção fornece compostos que exibem a seletividade para o receptor M1 e / ou M4 em relação aos subtipos de receptor M2 e M3.
[013] Consequentemente, em uma primeira modalidade (Modalidade 1.1), a invenção fornece um composto da fórmula (1): (1)
[014] ou um sal do mesmo, em que:
[015] X1 e X2 são grupos hidrocarboneto saturados que, juntos, contêm um total de cinco a nove átomos de carbono e zero ou um átomo de oxigênio e que se ligam de modo que a porção: 2
X
N 1
X
[016] forma um sistema de anel monocíclico ou bicíclico;
[017] X3 e X4 são grupos hidrocarboneto saturados que, juntos, contêm um total de três a seis átomos de carbono e que se ligam de modo que a porção:
[018] forma um sistema de anel monocíclico ou bicíclico;
[019] R1 é selecionado a partir de NR5R6; CONR5R6; COOR7; um anel de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído contendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados a partir de O, N e S e suas formas oxidadas; ou R1 é ligado a R2 para formar um anel monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído contendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados a partir de O, N e S e suas formas oxidadas;
[020] R2 é selecionado a partir de hidrogênio; flúor; ciano; hidroxi; amino; e um grupo C1-3 hidrocarboneto que é opcionalmente substituído por um a seis átomos de flúor e em que um dos átomos de carbono do grupo hidrocarboneto pode ser opcionalmente substituído por um heteroátomo selecionado a partir de O, N e S e suas formas oxidadas, ou R2 é ligado a R1 para formar um anel monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído contendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados a partir de O, N e S e suas formas oxidadas;
[021] R4 é H, halo, OH, CN, um grupo C1-6 alquila ou um grupo C3-6 cicloalquila, em que os grupos alquila e cicloalquila são opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de flúor, e em que qualquer átomo do grupo alquila ou cicloalquila pode ser opcionalmente substituído por um heteroátomo O;
[022] R5 é selecionado a partir de hidrogênio, COCH3, um grupo C1-10 hidrocarboneto não aromático opcionalmente substituído por um ou mais átomos de flúor, em que qualquer átomo do grupo C1-10 hidrocarboneto pode ser opcionalmente substituído por um heteroátomo selecionado a partir de O, N e S , um grupo - (CH2)n- arila, em que n é 0 a 3, ou R5 pode ser unido com R6 para formar um anel monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído contendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados a partir de O, N e S e suas formas oxidadas;
[023] R6 é selecionado a partir de hidrogênio, um grupo C1-10 hidrocarboneto não aromático opcionalmente substituído por um ou mais átomos de flúor em que qualquer átomo do grupo C1-10 hidrocarboneto pode ser opcionalmente substituído por um heteroátomo selecionado a partir de O, N e S, o grupo - (CH2)n-arila, em que n é 0 a 3, ou R6 pode ser unido com R5 para formar um anel monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído contendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados a partir de O, N e S e suas formas oxidadas; e
[024] R7 é um grupo C1-6 hidrocarboneto não aromático opcionalmente substituído por um ou mais átomos de flúor.
[025] Em outra modalidade (Modalidade 1.2), a invenção fornece um composto de fórmula (1a) (1a)
[026] ou um sal do mesmo, em que:
[027] X1 e X2 são grupos hidrocarboneto saturados que, juntos, contêm um total de cinco a nove átomos de carbono e zero ou um átomo de oxigênio e que se ligam de modo que a porção: 2
X
N 1
X
[028] forma um sistema de anel monocíclico ou bicíclico;
[029] X3 e X4 são grupos hidrocarboneto saturados que, juntos, contêm um total de três a cinco átomos de carbono e que se ligam de modo que a porção:
[030] forma um sistema de anel monocíclico ou bicíclico;
[031] R1 é selecionado a partir de NR5R6; CONR5R6; COOR7; um anel de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído contendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados a partir de O, N e S e suas formas oxidadas; ou R1 é ligado a R2 para formar um anel monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído contendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados a partir de O, N e S e suas formas oxidadas;
[032] R2 é selecionado a partir de hidrogênio; flúor; ciano; hidróxi; amino; e um grupo C1-3 hidrocarboneto que é opcionalmente substituído por um a seis átomos de flúor, e em que um dos átomos de carbono do grupo hidrocarboneto pode ser opcionalmente substituído por um heteroátomo selecionado a partir de O, N e S e suas formas oxidadas, ou R2 é ligado a R1 para formar um anel monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído contendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados a partir de O, N e S e suas formas oxidadas;
[033] R4 é H ou um grupo C1-3 alquila;
[034] R5 é selecionado a partir de hidrogênio, COCH3, um grupo C1-6 hidrocarboneto não aromático opcionalmente substituído por um ou mais átomos de flúor, ou R5 pode ser unido com R6 para formar um anel monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído contendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados a partir de O, N e S e suas formas oxidadas;
[035] R6 é selecionado a partir de hidrogênio, um grupo C1-6 hidrocarboneto não aromático opcionalmente substituído por um ou mais átomos de flúor, ou R6 pode ser unido com R5 para formar um anel monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído contendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionado a partir de O, N e S e suas formas oxidadas; e
[036] R7 é um grupo C1-6 hidrocarboneto não aromático opcionalmente substituído por um ou mais átomos de flúor.
[037] Compostos particulares e preferenciais de fórmula (1) são conforme definidos nas seguintes modalidades 1.3 a 1.42:
[038] 1.3 Um composto de acordo com a Modalidade 1.1 ou 1.2, em que R1 é um anel de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído contendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados a partir de O, N e S e suas formas oxidadas.
[039] 1.4 Um composto de acordo com a Modalidade 1.3, em que o anel opcionalmente substituído é fenila, pirazolila, pirrolidinila ou pirrolidinonila.
[040] 1.5 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.3 ou
1.4, em que o substituinte opcional do anel de 5 ou 6 membros é selecionado a partir de C1-C3 alquila, C1-C3 alcóxi, CONR5R6, halogênio, ciano, oxo, hidroxila, amino ou um anel heterocíclico opcionalmente substituído contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados a partir de O ou N.
[041] 1.6 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.3 ou
1.4, em que o substituinte opcional do anel de 5 ou 6 membros é um anel pirazol opcionalmente substituído.
[042] 1.7 Um composto de acordo com a Modalidade 1.6, em que o substituinte opcional do anel pirazol é C1-C3 alquila.
[043] 1.8 Um composto de acordo com a Modalidade 1.1 ou 1.2, em que R1 é selecionado a partir de NR5R6; CONR5R6; COOR7.
[044] 1.9 Um composto de acordo com a Modalidade 1.1 ou 1.2, em que R1 é selecionado a partir de:
[045] 1.10 Um composto de acordo com a Modalidade 1.1 ou 1.2, em que R1 é ligado a R2 para formar um anel monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído contendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados a partir de O, N e S e suas formas oxidadas.
[046] 1.11 Um composto de acordo com a Modalidade 1.10, em que R1 e R2 são ligados para formar um anel monocíclico opcionalmente substituído selecionado a partir de pirrolidinonila e oxazolidinonila.
[047] 1.12 Um composto de acordo com a Modalidade 1.10, em que R1 e R2 são ligados para formar um anel indolinonila opcionalmente substituído.
[048] 1.13 Um composto de acordo com a Modalidade 1.10, em que o anel monocíclico ou bicíclico é selecionado a partir de:
[049] 1.14 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.10 a 1.13, em que os substituintes opcionais do anel monocíclico ou bicíclico são selecionados a partir de C1-C6 alquila, C1-C3 alcoxi, halogênio, ciano, oxo, hidroxila, amino ou um grupo - (CH2)n-arila, em que n é 0 a 3.
[050] 1.15 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.10 a 1.14, em que os substituintes opcionais do anel monocíclico ou bicíclico são metila ou etila.
[051] 1.16 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.5 ou 1.8, em que R5 é selecionado a partir de hidrogênio, COCH3, um grupo C1-10 hidrocarboneto não aromático opcionalmente substituído por um ou mais átomos de flúor, em que qualquer átomo do grupo C1-10 hidrocarboneto pode ser opcionalmente substituído por um heteroátomo selecionado a partir de O, N e S, um grupo - (CH2)n- arila, em que n é 0 a 3, ou R5 pode ser unido com R6 para formar um anel monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído contendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados a partir de O, N e S e suas formas oxidadas, em que os substituintes opcionais são selecionados a partir de C1-C3 alquila, C1-C3 alcóxi, halogênio, ciano, oxo, hidroxila ou amino, em que os grupos C1-C3 alquila ou C1-C3 alcóxi podem ter um substituinte opcional selecionado a partir de halogênio, ciano, oxo, hidroxila ou amino.
[052] 1.17 Um composto, de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.5 ou 1.8, em que R6 é selecionado a partir de hidrogênio, um grupo C1-10 hidrocarboneto não aromático opcionalmente substituído por um ou mais átomos de flúor, em que qualquer átomo do grupo C1-10 hidrocarboneto pode ser opcionalmente substituído por um heteroátomo selecionado a partir de O, N e S, um grupo - (CH2)n-arila, em que n é 0 a 3, ou R6 pode ser unido com R5 para formar um anel monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído contendo 0, 1 , 2 ou 3 heteroátomos selecionados a partir de O, N e S e suas formas oxidadas, em que os substituintes opcionais são selecionados a partir de C1-C3 alquila, C1-C3 alcóxi, halogênio, ciano, oxo, hidroxila ou amino, em que os grupos C1-C3 alquila ou C1-C3 alcóxi podem ter um substituinte opcional selecionado a partir de halogênio, ciano, oxo, hidroxila ou amino.
[053] 1.18 Um composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1.1 a 1.17, em que R5 e R6 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, COCH3 e C1-6 alquila.
[054] 1.19 Um composto de acordo com a Modalidade 1.18, em que R5 e R6 são independentemente selecionados a partir de metila, etila ou metilciclobutila.
[055] 1.20 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a
1.17, em que R5 é COCH3.
[056] 1.21 Um composto de acordo com a Modalidade 1.1 em que R7 é C1-C3 alquila.
[057] 1.22 Um composto de acordo com a Modalidade 1.1, em que R7 é etila.
[058] 1.23 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a
1.22, em que R2 é selecionado a partir de hidrogênio; flúor; ciano; hidróxi; amino; e um grupo C1-3 hidrocarboneto que é opcionalmente substituído por um a seis átomos de flúor e em que um dos átomos de carbono do grupo hidrocarboneto pode ser opcionalmente substituído por um heteroátomo selecionado a partir de O, N e S e suas formas oxidadas, ou R2 é ligado a R1 para formar um anel monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído contendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados a partir de O, N e S e suas formas oxidadas.
[059] 1.24 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a
1.23, em que R2 é hidrogênio ou ciano.
[060] 1.25 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a
1.24, em que R2 é hidrogênio.
[061] 1.26 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a
1.24, em que R2 é ciano.
[062] 1.27 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a
1.23, em que R2 é ligado a R1 para formar um grupo espirocíclico opcionalmente substituído.
[063] 1.28 Um composto, de acordo com a Modalidade 1.1, em que R4 é hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila ou um grupo C3-6 cicloalquila, em que os grupos alquila e cicloalquila são opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de flúor, e em que qualquer um dos átomos do grupo alquila ou cicloalquila pode ser opcionalmente substituído por um heteroátomo O.
[064] 1.29 Um composto de acordo com a Modalidade 1.1, em que R4 é hidrogênio.
[065] 1.30 Um composto de acordo com a Modalidade 1.1, em que R4 é metila.
[066] 1.31 Um composto de acordo com a Modalidade 1.1, em que R4 é etila.
[067] 1.32 Um composto de acordo com a Modalidade 1.1, em que R4 é halo, OH ou CN.
[068] 1.33 Um composto de acordo com a Modalidade 1.1, em que R4 é metila, trifluorometila, etila, isopropila ou ciclopropila.
[069] 1.34 Um composto, de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.33, em que o sistema de anel formado por X1 e X2 é selecionado a partir de 8- azabiciclo [3.2.1] octano, 9-azabiciclo [3.3.1] nonano, 6-azabiciclo [3.2.1] octano, 7- azaspiro [3.4] octano, 2-azaspiro [3.4] octano, 6-azaspiro [3.3] heptano, 3-azabiciclo [3.1.1] heptano, 3-oxa-9-azabiciclo [3.3.1] nonano, 2-azabiciclo [2.2.2] octano, piperidina e azepano.
[070] 1.35 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a
1.33, em que o sistema de anel formado por X1 e X2 é selecionado a partir de:
[071] 1.36 Um composto de acordo com a Modalidade 1.1, em que o sistema de anel formado por X3 e X4 é selecionado a partir de piperidina, azepano e 3-
azabiciclo [3.1.0] hexano.
[072] 1.37 Um composto, de acordo com a Modalidade 1.1, em que o sistema de anel formado por X3 e X4 é selecionado a partir de: ; ;
[073] 1.38 Um composto, de acordo com a Modalidade 1.36, em que o sistema de anel formado por X3 e X4 é piperidina.
[074] 1.39 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a
1.38 de fórmula (2): (2)
[075] ou um sal do mesmo, em que:
[076] X1, X2, R1, R2 e R4 são conforme definidos em qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.38.
[077] 1.40 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a
1.38 de fórmula (3): (3)
[078] ou um sal do mesmo, em que:
[079] X1, X2, R1, R2 e R4 são conforme definidos em qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.38.
[080] 1.41 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a
1.38 de fórmula (4):
(4)
[081] ou um sal do mesmo, em que:
[082] X1, X2, R1, R2 e R4 são conforme definidos em qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.38.
[083] 1.42 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a
1.41 selecionado a partir de:
[084] 2-(3-Metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-[4-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il]-2- azaspiro[3.3]heptano;
[085] 6-(3-Metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-[4-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il]-6- azaspiro[3.4]octano;
[086] 1-[6-(3-Metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-azaspiro[3.4]oct-2-il]-4- fenilpiperidina-4-carbonitrilo;
[087] Etil (1R,5S,6r)-3-[6-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-azaspiro[3.4]oct-2-il]- 3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato;
[088] 2-(3-Metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-[4-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il]-2- azaspiro[3.4]octano;
[089] 1'-(3-Metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-(1H-pirazol-1-il)-1,4'-bipiperidina;
[090] 3-(3-Metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-[4-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il]-3- azabiciclo[3.1.1]heptano;
[091] 8-(3-Metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-[4-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il]-8- azabiciclo[3.2.1]octano;
[092] 8-[8-(3-Metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-2,8- diazaspiro[4.5]decan-3-ona;
[093] 8-[8-(3-Etil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-2,8- diazaspiro[4.5]decan-3-ona;
[094] 8-[8-(3-Metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]-1-oxa- 3,8-diazaspiro[4.5]decan-2-ona;
[095] N-(1-Metilciclobutil)-1-[8-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]piperidina-4-carboxamida;
[096] 2-(3-Metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-5-[4-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il]-2- azabiciclo[2.2.2]octano;
[097] 9-(3-Metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-[4-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il]-9- azabiciclo[3.3.1]nonano;
[098] 8-[9-(3-Metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-9-azabiciclo[3.3.1]non-3-il]-2,8- diazaspiro[4.5]decan-3-ona;
[099] 8-[9-(3-Metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-9-azabiciclo[3.3.1]non-3-il]-1-oxa-3,8- diazaspiro[4.5]decan-2-ona;
[0100] N-(1-Metilciclobutil)-1-[9-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-9- azabiciclo[3.3.1]non-3-il]piperidina-4-carboxamida;
[0101] 9-(3-Metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-7-[4-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il]-3- oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonano;
[0102] (1R,5S,6r)-N,N-Dietil-3-[9-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-oxa-9- azabiciclo[3.3.1]non-7-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxamida;
[0103] 1-(3-Metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-[4-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1- il]azepano;
[0104] 8-[1-(3-Metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)azepan-4-il]-2,8- diazaspiro[4.5]decan-3-ona;
[0105] 8-[1-(3-Metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)azepan-4-il]-1-oxa-3,8- diazaspiro[4.5]decan-2-ona;
[0106] 4-Etil-8-[1-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)azepan-4-il]-1-oxa-3,8- diazaspiro[4.5]decan-2-ona;
[0107] 4,4-Dimetil-8-[1-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)azepan-4-il]-1-oxa-3,8-
diazaspiro[4.5]decan-2-ona;
[0108] 1'-[1-(3-Metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)azepan-4-il]spiro[indole-3,4'- piperidin]-2(1H)-ona;
[0109] [(2R,4R)-4-Fluoro-1-{1-[1-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)azepan-4- il]piperidin-4-il}pirrolidin-2-il]metanol;
[0110] [(2R)-4,4-Difluoro-1-{1-[1-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)azepan-4- il]piperidin-4-il}pirrolidin-2-il]metanol;
[0111] (5S)-5-Etil-1-{1-[1-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)azepan-4-il]piperidin-4- il}pirrolidin-2-ona;
[0112] 1-(3-Metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-{4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4- il)pirrolidin-1-il]piperidin-1-il}azepano;
[0113] N-Etil-N-{1-[1-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)azepan-4-il]piperidin-4- il}acetamida;
[0114] (2S)-N-Metil-2-{1-[1-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)azepan-4-il]piperidin- 4-il}pirrolidine-1-carboxamida;
[0115] 6-(3-Metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-[4-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il]-6- azabiciclo[3.2.1]octano;
[0116] 8-[6-(3-Metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-2,8- diazaspiro[4.5]decan-3-ona;
[0117] 8-[6-(3-Metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-1-oxa-3,8- diazaspiro[4.5]decan-2-ona;
[0118] 8-(2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-5-il)-2,8- diazaspiro[4.5]decan-3-ona;
[0119] 8-(2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-5-il)-1-oxa- 3,8-diazaspiro[4.5]decan-2-ona;
[0120] 8-(8-(3-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3- il)-2,8-diazaspiro[4.5]decan-3-ona;
[0121] 8-(8-(3-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3- il)-1-oxa-3,8-diazaspiro[4.5]decan-2-ona;
[0122] (1R,5S,6r)-3-(2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-azaspiro[3.4]octan-6- il)-N-(1-metilciclobutil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxamida;
[0123] 1-(8-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-N-(1- (trifluorometil)ciclobutil)piperidina-4-carboxamida;
[0124] N-(1-etilciclobutil)-1-(8-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piperidina-4-carboxamida;
[0125] N-(1-isopropilciclobutil)-1-(8-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piperidina-4-carboxamida;
[0126] 1-(8-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-N-(1- metilciclopentil)piperidina-4-carboxamida;
[0127] 1-(8-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-N-((1- metilciclobutil)metil)piperidina-4-carboxamida;
[0128] (1R,5S,6r)-3-(8-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan- 3-il)-N-(1-metilciclobutil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxamida;
[0129] N-(1-metilciclobutil)-1-(8-(3-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piperidina-4-carboxamida;
[0130] 1-(2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-5-il)-N-(1- metilciclobutil)piperidina-4-carboxamida;
[0131] 1-(2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-5-il)-N-((1- metilciclobutil)metil)piperidina-4-carboxamida;
[0132] N-(1-(9-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7- il)piperidin-4-il)-N-((1-metilciclobutil)metil)acetamida;
[0133] N-(1-(8-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3- il)piperidin-4-il)-N-((1-metilciclobutil)metil)acetamida;
[0134] N-(1-(2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-5-
il)piperidin-4-il)-N-((1-metilciclobutil)metil)acetamida;
[0135] N-benzil-N-(1-(9-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-oxa-9- azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)piperidin-4-il)acetamida;
[0136] ((1R,5S,6r)-3-(9-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-oxa-9- azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)(1-azaspiro[3.3]heptan-1- il)metanona;
[0137] (1R,5S,6r)-N-isopropil-N-metil-3-(9-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3- oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxamida;
[0138] (1R,5S,6r)-N,N-dietil-3-(9-(3-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-oxa- 9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxamida;
[0139] (1R,5S,6r)-N-etil-N-metil-3-(8-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxamida;
[0140] (1R,5S,6r)-N,N-dietil-3-(8-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxamida;
[0141] (1R,5S,6r)-N,N-dietil-3-(2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2- azaspiro[3.4]octan-6-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxamida;
[0142] (1R,5S,6r)-N-etil-N-metil-3-(2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2- azaspiro[3.4]octan-6-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxamida;
[0143] N,N-dietil-1-(2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-azaspiro[3.4]octan-6- il)piperidina-4-carboxamida;
[0144] 8-(8-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-2,8- diazaspiro[4.6]undecan-3-ona;
[0145] 8-(8-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1-oxa- 3,8-diazaspiro[4.6]undecan-2-ona;
[0146] 8-(2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-5-il)-2,8- diazaspiro[4.6]undecan-3-ona;
[0147] 8-(2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-5-il)-1-oxa-
3,8-diazaspiro[4.6]undecan-2-ona;
[0148] 8-(6-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-2,8- diazaspiro[4.6]undecan-3-ona;
[0149] 8-(6-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1-oxa- 3,8-diazaspiro[4.6]undecan-2-ona;
[0150] ((1R,5S,6r)-3-(6-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-azabiciclo[3.2.1]octan- 3-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)(1-azaspiro[3.3]heptan-1-il)metanona;
[0151] (1R,5S,6r)-N,N-dietil-3-(6-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6- azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxamida;
[0152] (1R,5S,6r)-N-etil-N-isopropil-3-(6-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6- azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxamida;
[0153] (1R,5S,6r)-N-isopropil-N-metil-3-(6-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6- azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxamida;
[0154] (1R,5S,6r)-N-etil-N-metil-3-(9-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-9- azabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxamida;
[0155] (1R,5S,6r)-N,N-dietil-3-(9-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-9- azabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxamida;
[0156] 8-(1-(3-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)azepan-4-il)-2,8- diazaspiro[4.5]decan-3-ona;
[0157] 8-(1-(3-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)azepan-4-il)-2,8- diazaspiro[4.6]undecan-3-ona;
[0158] 8-(1-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)azepan-4-il)-2,8- diazaspiro[4.6]undecan-3-ona;
[0159] 8-(1-(3-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)azepan-4-il)-1-oxa-3,8- diazaspiro[4.5]decan-2-ona;
[0160] 8-(8-(3-etil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1-oxa- 3,8-diazaspiro[4.5]decan-2-ona;
[0161] 8-(2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-5-il)-1-oxa- 3,8-diazaspiro[4.5]decan-2-ona;
[0162] 8-(6-(3-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-azabiciclo[3.2.1]octan-3- il)-1-oxa-3,8-diazaspiro[4.5]decan-2-ona;
[0163] 4-metil-8-(8-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)- 1-oxa-3,8-diazaspiro[4.5]decan-2-ona;
[0164] (1R,5S,6r)-3-(6-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-azaspiro[3.4]octan-2- il)-N-(1-metilciclobutil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxamida;
[0165] N-(1-(6-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-azaspiro[3.4]octan-2- il)piperidin-4-il)-N-((1-metilciclobutil)metil)acetamida;
[0166] N-(1-(9-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7- il)piperidin-4-il)-N-((1-metilciclobutil)metil)acetamida;
[0167] N-(1-(8-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3- il)piperidin-4-il)-N-((1-metilciclobutil)metil)acetamida;
[0168] (1R,5S,6r)-N-isopropil-N-metil-3-(8-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxamida;
[0169] (1R,5S,6r)-N-etil-N-metil-3-(2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2- azabiciclo[2.2.2]octan-5-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxamida;
[0170] (1R,5S,6r)-N-etil-N-metil-3-(9-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-9- azabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxamida;
[0171] 8-(1-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)azepan-4-il)-1-oxa-3,8- diazaspiro[4.5]decan-2-ona;
[0172] 8-(1-(3-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)azepan-4-il)-2,8- diazaspiro[4.5]decan-3-ona;
[0173] 8-(1-(3-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)azepan-4-il)-1-oxa-3,8- diazaspiro[4.5]decan-2-ona;
[0174] 8-(8-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-
2,8-diazaspiro[4.5]decan-3-ona;
[0175] 8-(8-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-2,8- diazaspiro[4.5]decan-3-ona;
[0176] 8-(8-(3-etil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1-oxa- 3,8-diazaspiro[4.5]decan-2-ona;
[0177] 4-benzil-8-(8-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3- il)-1-oxa-3,8-diazaspiro[4.5]decan-2-ona;
[0178] 1-isopropil-8-(8-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan- 3-il)-2,8-diazaspiro[4.5]decan-3-ona;
[0179] 4-isopropil-8-(8-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan- 3-il)-1-oxa-3,8-diazaspiro[4.5]decan-2-ona;
[0180] 1-ciclopropil-8-(8-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-2,8-diazaspiro[4.5]decan-3-ona;
[0181] 8-(8-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1- oxa-3,8-diazaspiro[4.5]decan-2-ona;
[0182] 8-(8-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1- oxa-3,8-diazaspiro[4.5]decan-2-ona;
[0183] N-benzil-N-(1-(8-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan- 3-il)piperidin-4-il)acetamida;
[0184] (1R,5S,6r)-N,N-dietil-3-(2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2- azaspiro[3.3]heptan-6-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxamida;
[0185] ((1R,5S,6r)-3-(6-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-azaspiro[3.4]octan-2- il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)(1-azaspiro[3.3]heptan-1-il)metanona;
[0186] azepan-1-il(1-(8-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan- 3-il)piperidin-4-il)metanona;
[0187] 1-(ciclopropilmetil)-8-(8-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-2,8-diazaspiro[4.5]decan-3-ona;
[0188] 4-(ciclopropilmetil)-8-(8-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1-oxa-3,8-diazaspiro[4.5]decan-2-ona;
[0189] 4-ciclopropil-8-(8-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1-oxa-3,8-diazaspiro[4.5]decan-2-ona;
[0190] 1-benzil-8-(6-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-azaspiro[3.4]octan-2-il)- 2,8-diazaspiro[4.5]decan-3-ona;
[0191] 4-benzil-8-(2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-6-il)- 1-oxa-3,8-diazaspiro[4.5]decan-2-ona;
[0192] 1-benzil-8-(1-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)azepan-4-il)-2,8- diazaspiro[4.5]decan-3-ona;
[0193] 8-(8-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-2,8- diazaspiro[4.6]undecan-3-ona;
[0194] 1-benzil-8-(8-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3- il)-2,8-diazaspiro[4.5]decan-3-ona;
[0195] 8-(8-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1-oxa- 3,8-diazaspiro[4.6]undecan-2-ona;
[0196] (1R,5S,6r)-3-(8-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan- 3-il)-N-(1-(trifluorometil)ciclobutil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxamida;
[0197] (1R,5S,6r)-3-(2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-azabiciclo[2.2.2]octan- 5-il)-N-(1-(trifluorometil)ciclobutil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxamida;
[0198] ou um sal dos mesmos.
[0199] 1.43 Um composto de acordo com a Modalidade 1.1 que é como definido em qualquer um dos Exemplos 1-1 a 18-2.
[0200] 1.44 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.43, tendo um peso molecular inferior a 550, por exemplo, inferior a 500, ou inferior a 450.
[0201] 1.45 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.44 que está na forma de um sal.
[0202] 1.46 Um composto de acordo com a Modalidade 1.45, em que o sal é um sal de adição de ácido.
[0203] 1.47 Um composto de acordo com a Modalidade 1.45 ou Modalidade
1.46, em que o sal é um sal farmaceuticamente aceitável.
Definições
[0204] Neste pedido, as seguintes definições se aplicam, a menos que indicado de outra forma.
[0205] O termo “tratamento”, em relação aos usos dos compostos da fórmula (1), fórmula (1a), fórmula (2), fórmula (3) ou fórmula (4), é usado para descrever qualquer forma de intervenção na qual um composto é administrado a um sujeito que sofre, ou está em risco de sofrer, ou potencialmente em risco de sofrer da doença ou distúrbio em questão. Assim, o termo “tratamento” abrange tanto o tratamento preventivo (profilático) quanto o tratamento em que sintomas mensuráveis ou detectáveis da doença ou distúrbio estão sendo exibidos.
[0206] O termo “quantidade terapêutica eficaz”, tal como aqui utilizado (por exemplo, em relação aos métodos de tratamento de uma doença ou condição) refere- se a uma quantidade do composto que é eficaz para produzir um efeito terapêutico desejado. Por exemplo, se a condição for dor, então a quantidade terapêutica eficaz é uma quantidade suficiente para fornecer um nível desejado de alívio da dor. O nível desejado de alívio da dor pode ser, por exemplo, a remoção completa da dor ou uma redução na severidade da dor.
[0207] Os termos “alquila”, “heterocíclico” e “éter” são usados em seu sentido convencional (por exemplo, conforme definido no IUPAC Gold Book), a menos que indicado de outra forma.
[0208] O termo “monocíclico”, tal como aqui utilizado, refere-se a um arranjo de átomos dispostos de modo a formar uma única estrutura de anel. O termo
“bicíclico”, tal como aqui utilizado, refere-se a um arranjo de átomos dispostos de modo a formar dois anéis unidos. Um composto bicíclico pode ser carbocíclico ou heterocíclico. Além disso, os dois anéis podem ser alifáticos ou aromáticos ou uma combinação de alifáticos e aromáticos.
[0209] Nas definições de X1, X2, X3, X4, R1, R2, R4, R5, R6 ou R7 acima, onde indicado, um ou dois, mas não todos, os átomos de carbono dos grupos hidrocarboneto não aromáticos ou grupos alquila ou cicloalquila podem opcionalmente ser substituídos por um heteroátomo selecionado a partir de O e N. Quando o grupo é um grupo de carbono único (C1), o carbono não pode ser substituído. Será apreciado que, quando um átomo de carbono é substituído por um heteroátomo, as valências mais baixas dos heteroátomos em comparação com o carbono significam que menos átomos serão ligados aos heteroátomos do que teriam sido ligados ao átomo de carbono que foi substituído. Assim, por exemplo, a substituição de um átomo de carbono (valência de quatro) em um grupo CH2 por oxigênio (valência de dois) significará que a molécula resultante conterá menos dois átomos de hidrogênio e a substituição de um átomo de carbono (valência de quatro) em um grupo CH2 por nitrogênio (valência de três) significará que a molécula resultante conterá um átomo de hidrogênio a menos.
[0210] Exemplos de substituições de um heteroátomo para átomos de carbono incluem a substituição de um átomo de carbono em uma cadeia -CH2-CH2- CH2- por oxigênio ou enxofre para fornecer um éter -CH2-O-CH2- ou tioéter -CH2-S- CH2-, substituição de um átomo de carbono em um grupo CH2-C≡CH por nitrogênio para fornecer um grupo nitrilo (ciano) CH2-C≡N, substituição de um átomo de carbono em um grupo -CH2-CH2-CH2- por C = O para fornecer uma cetona CH2-C(O)-CH2-, substituição de um átomo de carbono em um grupo -CH2-CH2-CH2- por S = O ou SO2 para fornecer um sulfóxido -CH2-S(O)-CH2- ou sulfona -CH2-S(O)2-CH2-, substituição de um átomo de carbono em uma cadeia -CH2-CH2-CH2- por C(O)NH para fornecer uma amida -CH2-CH2-C(O)-NH-, substituição de um átomo de carbono em uma cadeia -CH2-CH2-CH2- por nitrogênio para fornecer uma amina -CH2-NH-CH2-, e substituição de um átomo de carbono em uma cadeia -CH2-CH2-CH2- por C(O)O para fornecer um éster (ou ácido carboxílico) CH2-CH2-C(O)-O-. Em cada tal substituição, pelo menos um átomo de carbono do grupo hidrocarboneto deve permanecer.
Sais
[0211] Muitos compostos de fórmula (1), fórmula (1a), fórmula (2), fórmula (3) ou fórmula (4), podem existir na forma de sais, por exemplo, sais de adição de ácido ou, em certos casos, sais orgânicos e bases inorgânicas, tais como sais carboxilato, sulfonato e fosfato. Todos esses sais estão dentro do escopo desta invenção, e referências a compostos de fórmula (1), fórmula (1a), fórmula (2), fórmula (3) ou fórmula (4) incluem as formas de sal dos compostos como definido nas modalidades
1.40 a 1.47.
[0212] Os sais são tipicamente sais de adição de ácido.
[0213] Os sais da presente invenção podem ser sintetizados a partir do composto de origem que contém uma porção básica ou ácida por métodos químicos convencionais, tais como métodos descritos em Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3- 90639-026-8, Hardcover, 388 páginas, agosto de 2002. Geralmente, tais sais podem ser preparados reagindo as formas de ácido ou base livres desses compostos com a base ou ácido apropriado em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois; geralmente, meios não aquosos tais como éter, etil acetato, etanol, isopropanol ou acetonitrilo são usados.
[0214] Os sais de adição de ácido (conforme definido na Modalidade 1.46) podem ser formados com uma ampla variedade de ácidos, tanto inorgânicos quanto orgânicos. Exemplos de sais de adição de ácido que se enquadram dentro da Modalidade 1.46 incluem mono- ou di-sais formados com um ácido selecionado a partir do grupo que consiste de ácido acético, 2,2-dicloroacético, adípico, algínico, ascórbico (por exemplo, L-ascórbico), L-aspártico, benzenossulfônico, benzoico, 4- acetamidobenzoico, butanoico, (+) canfórico, canforossulfônico, (+) - (1S)-cânfor-10- sulfônico, cáprico, caproico, caprílico, cinâmico, cítrico, ciclâmico, dodecilsulfúrico, etano-1,2-dissulfônico, etanossulfônico, 2-hidroxietanossulfônico, fórmico, fumárico, galactárico, gentísico, glucoheptônico, D-glucônico, glucurônico (por exemplo, D- glucurônico), glutâmico (por exemplo, L-glutâmico), α-oxoglutárico, glicólico, hipúrico, ácidos hidrohálicos (por exemplo, bromídrico, clorídrico, iodrídico), isetiônico, lático (por exemplo, (+)-L-lático, (±)-DL-lático), lactobiônico, maleico, málico, (-)-L-málico, malônico, (±)-DL-mandélico, metanossulfônico, naftaleno-2-sulfônico, naftaleno-1,5- dissulfônico, 1-hidroxi-2-naftoico, nicotínico, nítrico, oleico, orótico, oxálico, palmítico, pamoico, fosfórico, propiônico, pirúvico, L-piroglutâmico, salicílico, 4-amino-salicílico, sebácico, esteárico, succínico, sulfúrico, tânico, (+)-L-tartárico, tiociânico, p- toluenossulfônico, undecilênico e valérico, bem como aminoácidos acilados e resinas de troca catiônica.
[0215] Quando os compostos de fórmula (1), fórmula (1a), fórmula (2), fórmula (3) ou fórmula (4) contêm uma função amina, estes podem formar sais de amônio quaternário, por exemplo, por reação com um agente alquilante de acordo com métodos bem conhecidos pelos versados na técnica. Esses compostos de amônio quaternário estão dentro do escopo de fórmula (1), fórmula (1a), fórmula (2), fórmula (3) ou fórmula (4).
[0216] Os compostos da invenção podem existir como mono- ou di-sais dependendo do pKa do ácido a partir do qual o sal é formado.
[0217] As formas de sal dos compostos da invenção são tipicamente sais farmaceuticamente aceitáveis e exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis são discutidos por Berge e outros, 1977, “Pharmaceutically Acceptable Salts,” J. Pharm. Sci., Vol. 66, pág. 1 a 19. No entanto, os sais que não são farmaceuticamente aceitáveis também podem ser preparados como formas intermediárias que podem então ser convertidas em sais farmaceuticamente aceitáveis. Essas formas de sais não farmaceuticamente aceitáveis, que podem ser úteis, por exemplo, na purificação ou separação dos compostos da invenção, também fazem parte da invenção.
Estereoisômeros
[0218] Os estereoisômeros são moléculas isoméricas que têm a mesma fórmula molecular e sequência de átomos ligados, mas que diferem apenas nas orientações tridimensionais de seus átomos no espaço. Os estereoisômeros podem ser, por exemplo, isômeros geométricos ou isômeros ópticos.
Isômeros Geométricos
[0219] Com isômeros geométricos, o isomerismo é devido às diferentes orientações de um átomo ou grupo sobre uma ligação dupla, como no isomerismo cis e trans (Z e E) sobre uma ligação dupla carbono-carbono, ou isômeros cis e trans sobre uma ligação amida, ou isomerismo syn e anti sobre uma ligação dupla de carbono e nitrogênio (por exemplo, em uma oxima), ou isomerismo viacional sobre uma ligação onde há viação restrita, ou isomerismo cis e trans sobre um anel tal como um anel cicloalcano.
[0220] Consequentemente, em outra modalidade (Modalidade 1.48), a invenção fornece um isômero geométrico de um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.47.
Isômeros Ópticos
[0221] Quando os compostos da fórmula contêm um ou mais centros quirais e podem existir na forma de dois ou mais isômeros ópticos, as referências aos compostos incluem todas as formas isoméricas ópticas dos mesmos (por exemplo, enantiômeros, epímeros e diastereoisômeros), ou como isômeros ópticos individuais, ou como misturas (por exemplo, misturas racêmicas) ou dois ou mais isômeros ópticos, a menos que o contexto exija o contrário.
[0222] Consequentemente, em outra modalidade (Modalidade 1.49), a invenção fornece um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a
1.48 que contém um centro quiral.
[0223] Os isômeros ópticos podem ser caracterizados e identificados por sua atividade óptica (ou seja, como isômeros + e -, ou isômeros d e l) ou podem ser caracterizados em termos de sua estereoquímica absoluta usando a nomenclatura “R e S” desenvolvida por Cahn, Ingold e Prelog, ver Advanced Organic Chemistry por Jerry March, 4ª Edição, John Wiley & Sons, Nova Iorque, 1992, páginas 109 a 114, e ver também Cahn, Ingold & Prelog, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1966, 5, 385 a 415.
Os isômeros ópticos podem ser separados por uma série de técnicas, incluindo cromatografia quiral (cromatografia em um suporte quiral) e tais técnicas são bem conhecidas pelos versados na técnica. Como uma alternativa à cromatografia quiral, os isômeros ópticos podem ser separados formando sais diastereoisoméricos com ácidos quirais, tais como ácido (+)-tartárico, ácido (-)-piroglutâmico, ácido (-)-di-toluoil- L-tartárico, ácido (+)-mandélico, ácido (-)-málico, e ácido (-)-canforssulfônico, separando os diastereoisômeros por cristalização preferencial, e então dissociando os sais para fornecer o enantiômero individual da base livre.
[0224] Quando os compostos da invenção existem como duas ou mais formas isoméricas ópticas, um enantiômero em um par de enantiômeros pode exibir vantagens sobre o outro enantiômero, por exemplo, em termos de atividade biológica.
Assim, em certas circunstâncias, pode ser desejável usar como um agente terapêutico apenas um de um par de enantiômeros, ou apenas um de uma pluralidade de diastereoisômeros.
[0225] Consequentemente, em outra modalidade (Modalidade 1.50), a invenção fornece composições contendo um composto de acordo com a Modalidade
1.49 tendo um ou mais centros quirais, em que pelo menos 55% (por exemplo, pelo menos 60%, 65%, 70%, 75%, 80 %, 85%, 90% ou 95%) do composto da Modalidade
1.44 está presente como um único isômero óptico (por exemplo, enantiômero ou diastereoisômero).
[0226] Em uma modalidade geral (Modalidade 1.51), 99% ou mais (por exemplo, substancialmente todo) da quantidade total do composto (ou composto para uso) da Modalidade 1.49 está presente como um único isômero óptico.
[0227] Por exemplo, em uma modalidade (Modalidade 1.52), o composto está presente como um único enantiômero.
[0228] Em outra modalidade (Modalidade 1.53), o composto está presente como um único diastereoisômero.
[0229] A invenção também fornece misturas de isômeros ópticos, que podem ser racêmicos ou não racêmicos. Assim, a invenção fornece:
[0230] 1.54 Um composto de acordo com a Modalidade 1.49, que está na forma de uma mistura racêmica de isômeros ópticos.
[0231] 1.55 Um composto de acordo com a Modalidade 1.49, que está na forma de uma mistura não racêmica de isômeros ópticos.
[0232] Isótopos
[0233] Os compostos da invenção como definidos em qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.55 podem conter uma ou mais substituições isotópicas e uma referência a um elemento particular inclui em seu escopo todos os isótopos do elemento. Por exemplo, uma referência a hidrogênio inclui em seu escopo 1H, 2H (D) e 3H (T). Da mesma forma, as referências a carbono e oxigênio incluem em seu escopo, respectivamente, 12C, 13C e 14C e 16O e 18O.
[0234] De maneira análoga, uma referência a um determinado grupo funcional também inclui em seu escopo variações isotópicas, a menos que o contexto indique o contrário. Por exemplo, uma referência a um grupo alquila, tal como um grupo etila, também cobre variações nas quais um ou mais dos átomos de hidrogênio no grupo estão na forma de um isótopo de deutério ou trítio, por exemplo, como em um grupo etila em que todos os cinco átomos de hidrogênio estão na forma isotópica de deutério (um grupo perdeuteroetila).
[0235] Os isótopos podem ser radioativos ou não radioativos. Em uma modalidade da invenção (Modalidade 1.56), o composto de qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.53 não contém isótopos radioativos. Esses compostos são preferenciais para uso terapêutico. Em outra modalidade (Modalidade 1.57), no entanto, o composto de qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.55 pode conter um ou mais radioisótopos. Os compostos contendo tais radioisótopos podem ser úteis em um contexto de diagnóstico.
Solvatos
[0236] Os compostos de fórmula (1), fórmula (1a), fórmula (2), fórmula (3) ou fórmula (4), conforme definido em qualquer uma das modalidades 1.1 a 1.57, podem formar solvatos. Os solvatos preferenciais são solvatos formados pela incorporação na estrutura de estado sólido (por exemplo, estrutura cristalina) dos compostos da invenção de moléculas de um solvente não tóxico farmaceuticamente aceitável (citado abaixo como o solvente de solvatação). Exemplos de tais solventes incluem água, álcoois (tais como etanol, isopropanol e butanol) e dimetil sulfóxido. Os solvatos podem ser preparados recristalizando-se os compostos da invenção com um solvente ou mistura de solventes contendo o solvente de solvatação. Se um solvato foi formado ou não em qualquer dado caso pode ser determinado submetendo-se os cristais do composto à análise usando técnicas bem conhecidas e padrão, tal como análise termogravimétrica (TGE), calorimetria de varredura diferencial (DSC) e cristalografia de raios-X. Os solvatos podem ser solvatos estequiométricos ou não estequiométricos. Os solvatos particularmente preferenciais são os hidratos, e exemplos de hidratos incluem hemi-hidratos, monohidratos e di-hidratos.
[0237] Consequentemente, em outras modalidades 1.58 e 1.59, a invenção fornece:
[0238] 1.58 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.57 na forma de um solvato.
[0239] 1.59 Um composto de acordo com a Modalidade 1.58, em que o solvato é um hidrato.
[0240] Para uma discussão mais detalhada sobre solvatos e os métodos usados para fabricá-los e caracterizá-los, consultar Bryn e outros, Solid-State Chemistry of Drugs, Segunda Edição, publicado por SSCI, Inc of West Lafayette, IN.
USA, 1999, ISBN 0-967-06710-3.
[0241] Alternativamente, em vez de existir como um hidrato, o composto da invenção pode ser anidro. Portanto, em outra modalidade (Modalidade 1.60), a invenção fornece um composto conforme definido em qualquer uma das Modalidades
1.1 a 1.58 em uma forma anidra (por exemplo, forma cristalina anidra).
[0242] Formas Cristalinas e Amorfas
[0243] Os compostos de qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.60 podem existir em um estado cristalino ou não cristalino (por exemplo, amorfo). Se um composto existe ou não em um estado cristalino, ele pode ser facilmente determinado por técnicas padrão, como difração de pó de raios-X (XRPD). Os cristais e suas estruturas cristalinas podem ser caracterizados usando uma série de técnicas, incluindo cristalografia de raios-X de cristal único, difração de raios-X em pó (XRPD), calorimetria diferencial de varredura (DSC) e espectroscopia de infravermelho, por exemplo, Espectroscopia de infravermelho com transformada de Fourier (FTIR). O comportamento dos cristais em condições de umidade variável pode ser analisado por estudos gravimétricos de sorção de vapor e também por XRPD. A determinação da estrutura cristalina de um composto pode ser realizada por cristalografia de raios-X, que pode ser realizada de acordo com métodos convencionais, tais como aqueles aqui descritos e como descritos em Fundamentals of Crystallography, C. Giacovazzo, HL Monaco, D. Viterbo, F. Scordari, G. Gilli, G. Zanotti e M. Catti, (International Union of Crystallography / Oxford University Press, 1992 ISBN 0-19-855578-4 (p / b), 0-19- 85579-2 (h / b)). Esta técnica envolve a análise e a interpretação da difração de raios- X de cristal único. Em um sólido amorfo, a estrutura tridimensional que tipicamente existe na forma cristalina não existe, e as posições das moléculas em relação umas às outras na forma amorfa são essencialmente aleatórias, ver, por exemplo, Hancock e outros J. Pharm. Sci. (1997), 86, 1).
[0244] Consequentemente, em outras modalidades, a invenção fornece:
[0245] 1.61 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.60 em uma forma cristalina.
[0246] 1,62 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.61 que é:
[0247] (a) de 50% a 100% cristalino, e mais particularmente, é pelo menos 50% cristalino, ou pelo menos 60% cristalino, ou pelo menos 70% cristalino, ou pelo menos 80% cristalino, ou pelo menos 90% cristalino, ou pelo menos 95% cristalino, ou pelo menos 98% cristalino, ou pelo menos 99% cristalino, ou pelo menos 99,5% cristalino, ou pelo menos 99,9% cristalino, por exemplo, 100% cristalino.
[0248] 1.63 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.62 que está em uma forma amorfa.
[0249] Pró-fármacos
[0250] Os compostos de fórmula (1), fórmula (1a), fórmula (2), fórmula (3) ou fórmula (4), conforme definido em qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.60, podem ser apresentados na forma de um pró-fármaco. Por “pró-fármacos” entende-se, por exemplo, qualquer composto que é convertido in vivo em um composto biologicamente ativo de fórmula (1), fórmula (1a), fórmula (2), fórmula (3) ou fórmula (4), conforme definido em qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.60.
[0251] Por exemplo, alguns pró-fármacos são ésteres do composto ativo (por exemplo, um éster metabolicamente lábil fisiologicamente aceitável). Durante o metabolismo, o grupo éster (-C(=O)OR) é clivado para produzir o fármaco ativo. Esses ésteres podem ser formados por esterificação, por exemplo, de quaisquer grupos hidroxila presentes no composto de origem com, quando apropriado, proteção prévia de quaisquer outros grupos reativos presentes no composto de origem, seguido por desproteção se necessário.
[0252] Além disso, alguns pró-fármacos são ativados enzimaticamente para produzir o composto ativo, ou um composto que, após reação química adicional, produz o composto ativo (por exemplo, como em DAEPT, GDEPT, LIDEPT, etc.). Por exemplo, o pró-fármaco pode ser um derivado de açúcar ou outro conjugado de glicosídeo ou pode ser um derivado de éster de aminoácido.
[0253] Consequentemente, em outra modalidade (Modalidade 1.64), a invenção fornece um pró-fármaco de um composto conforme definido em qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.60, em que o composto contém um grupo funcional que pode ser convertido sob condições fisiológicas para formar um grupo hidroxila ou grupo amino.
Complexos e Clatratos
[0254] Também englobados pela fórmula (1), fórmula (1a), fórmula (2), fórmula (3) ou fórmula (4), nas modalidades 1.1 a 1.64, estão complexos (por exemplo, complexos de inclusão ou clatratos com compostos tais como ciclodextrinas, ou complexos com metais) dos compostos das Modalidades 1.1 a 1.64.
[0255] Consequentemente, em outra modalidade (Modalidade 1.65), a invenção fornece um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a
1.64 na forma de um complexo ou clatrato.
[0256] Atividade Biológica e Usos Terapêuticos
[0257] Os compostos da presente invenção têm atividade como agonistas do receptor muscarínico M1 e / ou M4. A atividade muscarínica dos compostos pode ser determinada usando o ensaio Fosfo-ERK1/2 descrito no Exemplo A abaixo.
[0258] Uma vantagem significativa dos compostos da invenção é que eles são altamente seletivos para o receptor M1 e / ou M4 em relação aos subtipos de receptor M2 e M3. Os compostos da invenção não são agonistas nem antagonistas dos subtipos de receptor M2 e M3. Por exemplo, embora os compostos da invenção tenham tipicamente valores de pEC50 de pelo menos 6 (de preferência pelo menos 6,5) e valores de Emax maiores que 80 (de preferência maiores que 95) contra o receptor M1 no ensaio funcional descrito no Exemplo A, eles podem têm valores de pEC50 inferiores a 5 e valores de Emax inferiores a 20% quando testados contra os subtipos M2 e M3 no ensaio funcional do Exemplo A.
[0259] Alguns compostos da invenção têm atividade nos receptores M1 e M4.
[0260] Por conseguinte, nas Modalidades 2.1 a 2.17, a invenção fornece:
[0261] 2.1 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a
1.65 para uso em medicina.
[0262] 2.2 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a
1.65 para uso como um agonista do receptor muscarínico M1 e / ou M4.
[0263] 2.3 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a
1.65, que é um agonista do receptor muscarínico M1 com um pEC50 maior do que 6,9 e um Emax de pelo menos 80 contra o receptor M1 no ensaio do Exemplo A aqui descrito ou em um ensaio substancialmente similar a ele.
[0264] 2.4 Um composto de acordo com a Modalidade 2.3 que é um agonista do receptor muscarínico M1 tendo um pEC50 maior do que 7,0.
[0265] 2.5 Um composto de acordo com a Modalidade 2.3 ou Modalidade 2.4 tendo um Emax de pelo menos 90 contra o receptor M1.
[0266] 2.6 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a
1.65 que é um agonista do receptor muscarínico M1 e / ou M4 com um pEC50 na faixa de 6,0 a 8,7 e um Emax de pelo menos 60 contra o receptor M4 no ensaio do Exemplo A aqui descrito ou em um ensaio substancialmente similar ao mesmo.
[0267] 2.7 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a
1.65, que é um agonista do receptor muscarínico M1 e / ou M4 tendo um pEC50 na faixa de 6,0 a 8,1 e um Emax de pelo menos 90 contra o receptor M4 no ensaio do Exemplo A aqui descrito ou em um ensaio substancialmente semelhante ao mesmo.
[0268] 2.8 Um composto de acordo com a Modalidade 2.6 que é um agonista do receptor muscarínico M4 tendo um pEC50 na faixa de 7,5 a 8,7.
[0269] 2.9 Um composto de acordo com a Modalidade 2.7 que é um agonista do receptor muscarínico M4 tendo um pEC50 na faixa de 6,5 a 7,5.
[0270] 2.10 Um composto de acordo com a Modalidade 2.6 ou Modalidade 2.8 tendo um Emax de pelo menos 75 contra o receptor M4.
[0271] 2.11 Um composto de acordo com a Modalidade 2.7 ou Modalidade 2.9 tendo um Emax de pelo menos 95 contra o receptor M4.
[0272] 2.12 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 2.3 a 2.11, que é seletivo para o receptor M1 e M4 em comparação com os receptores muscarínicos M2 e M3.
[0273] 2.13 Um composto de acordo com a Modalidade 2.12 que é seletivo para o receptor M1 em comparação com os receptores muscarínicos M2 e M3.
[0274] 2.14 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 2.3 a 2.5, que é seletivo para o receptor M1 em comparação com os receptores muscarínicos M2, M3 e M4.
[0275] 2.15 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 2.3 a 2.14, que tem um pEC50 menor do que 5 e um Emax menor do que 50 contra os subtipos de receptor muscarínico M2 e M3.
[0276] 2.16 Um composto de acordo com a Modalidade 2.15 que tem um pEC50 menor do que 4,5 e / ou um Emax menor do que 30 contra os subtipos de receptor muscarínico M2 e M3.
[0277] 2.17 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.65 e Modalidades 2.3 a 2.16, para uso no tratamento de uma doença ou condição mediada pelo receptor muscarínico M1.
[0278] Em virtude de sua atividade agonista do receptor muscarínico M1 e / ou M4, os compostos da invenção podem ser usados no tratamento da doença de Alzheimer, esquizofrenia e outros distúrbios psicóticos, distúrbios cognitivos e outras doenças mediadas pelo receptor muscarínico M1 e / ou M4, e também podem ser usados no tratamento de vários tipos de dor.
[0279] Consequentemente, nas Modalidades 2.18 a 2.39, a invenção fornece:
[0280] 2.18 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.65 para uso no tratamento de um transtorno cognitivo ou transtorno psicótico.
[0281] 2.19 Um composto para uso de acordo com a Modalidade 2.18, em que o transtorno cognitivo ou transtorno psicótico compreende, é originado de ou está associado a uma condição selecionada a partir de comprometimento cognitivo, comprometimento cognitivo leve (incluindo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer e / ou doença de Alzheimer prodrômica), demência frontotemporal, demência vascular, demência com corpos de Lewy, demência pré- senil, demência senil, ataxia de Friederich, síndrome de Down, coreia de Huntington, hipercinesia, mania, síndrome de Tourette, doença de Alzheimer (incluindo doença de Alzheimer prodrômica e estágios 1, 2 e 3 precoces da Doença de Alzheimer, conforme definido pela Food and Drug Admistration “Early Alzheimer's disease: Developing Drugs for Treatment”, disponível em fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UC M596728.pdf), paralisia supranuclear progressiva, comprometimento das funções cognitivas, incluindo atenção, orientação, distúrbios de aprendizagem, memória (ou seja, distúrbios de memória, amnésia, distúrbios amnésicos, síndrome de amnésia global transitória e comprometimento da memória associado à idade) e função de linguagem; comprometimento cognitivo como resultado de acidente vascular cerebral,
doença de Huntington, doença de Pick, demência relacionada à AIDS, ou outros estados de demência, ais como demência multi-infarto, demência alcoólica, demência relacionada ao hipotiroidismo, e demência associada a outras doenças degenerativas, tais como atrofia cerebelar e esclerose lateral amiotrópica; outras condições agudas ou subagudas que podem causar declínio cognitivo tal como delírio ou depressão (estados de pseudodemência), trauma, traumatismo craniano, declínio cognitivo relacionado à idade, acidente vascular cerebral, neurodegeneração, estados induzidos por drogas, agentes neurotóxicos, comprometimento cognitivo relacionado à idade, comprometimento cognitivo relacionado ao autismo, síndrome de Down, déficit cognitivo relacionado à psicose, e distúrbios cognitivos relacionados ao tratamento pós-eletroconvulsivo; distúrbios cognitivos devido ao abuso ou abstinência de drogas, incluindo nicotina, cannabis, anfetamina, cocaína, Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH) e distúrbios discinéticos tais como doença de Parkinson, parkinsonismo induzido por neurolépticos, e discinesias tardias, esquizofrenia, doenças esquizofreniformes, depressão psicótica, mania, mania aguda, transtornos paranoicos, distúrbios alucinógenos e delirantes, transtornos de personalidade, transtornos obsessivos compulsivos, transtornos esquizotípicos, transtornos delirantes, psicose devido à malignidade, distúrbio metabólico, doença endócrina ou narcolepsia, psicose devido ao abuso ou abstinência de drogas, transtornos bipolares e transtorno esquizoafetivo.
[0282] 2.20 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.65 para uso no tratamento da doença de Alzheimer.
[0283] 2.21 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.65 para uso no tratamento de Esquizofrenia.
[0284] 2.22 Um método de tratamento de um transtorno cognitivo em um sujeito (por exemplo, um paciente mamífero, tal como um ser humano, por exemplo, um humano em necessidade de tal tratamento), cujo método compreende administrar uma dose terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.65.
[0285] 2.23 Um método de acordo com a Modalidade 2.22, em que o transtorno cognitivo compreende, se origina de ou está associado a uma condição conforme definido na Modalidade 2.17.
[0286] 2.24 Um método de acordo com a Modalidade 2.23, em que o transtorno cognitivo se origina de ou está associado à doença de Alzheimer.
[0287] 2.25 Um método de acordo com a Modalidade 2.23, em que o transtorno cognitivo é Esquizofrenia.
[0288] 2.26 O uso de um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.65 para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um transtorno cognitivo.
[0289] 2.27 O uso de acordo com a Modalidade 2.26, em que o transtorno cognitivo compreende, se origina de ou está associado a uma condição conforme definido na Modalidade 2.19.
[0290] 2.28 O uso de acordo com a Modalidade 2.27, em que o transtorno cognitivo se origina de ou está associado à doença de Alzheimer.
[0291] 2.29 O uso de acordo com a Modalidade 2.28, em que o transtorno cognitivo é Esquizofrenia.
[0292] 2.30 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.65 para o tratamento ou diminuição da severidade da dor aguda, crônica, neuropática ou inflamatória, artrite, enxaqueca, cefaleia, neuralgia do trigêmeo, neuralgia herpética, neuralgias gerais, dor visceral, dor de osteoartrite, neuralgia pós- herpética, neuropatia diabética, dor radicular, ciática, dor nas costas, dor de cabeça ou pescoço, dor severa ou intratável, dor nociceptiva, dor irruptiva, dor pós-cirúrgica ou dor oncológica.
[0293] 2.31 Um método de tratamento ou redução da severidade da dor aguda, crônica, neuropática ou inflamatória, artrite, enxaqueca, cefaleia, neuralgia do trigêmeo, neuralgia herpética, neuralgias gerais, dor visceral, dor de osteoartrite, neuralgia pós-herpética, neuropatia diabética, dor radicular, ciática, dor nas costas, dor de cabeça ou pescoço, dor severa ou intratável, dor nociceptiva, dor irruptiva, dor pós-cirúrgica ou dor oncológica, cujo método compreende administrar uma dose terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.65.
[0294] 2.32 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.65 para o tratamento de distúrbios periféricos, tal como redução da pressão intraocular em Glaucoma e tratamento de olhos e boca secos, incluindo Síndrome de Sjogren.
[0295] 2.33 Um método de tratamento de distúrbios periféricos, tal como redução da pressão intraocular em Glaucoma e tratamento de olhos secos e boca seca, incluindo a Síndrome de Sjogren, método que compreende administrar uma dose terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.65.
[0296] 2.34 O uso de um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.65 para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou diminuição da severidade da dor aguda, crônica, neuropática ou inflamatória, artrite, enxaqueca, cefaleia, neuralgia do trigêmeo, neuralgia herpética, neuralgias gerais, dor visceral, dor de osteoartrite, neuralgia pós-herpética, neuropatia diabética, dor radicular, ciática, dor nas costas, dor de cabeça ou pescoço, dor severa ou intratável, dor nociceptiva, dor irruptiva, dor pós-cirúrgica ou dor oncológica, ou para o tratamento de doenças periféricas tal como redução da pressão intraocular no Glaucoma e tratamento de olhos e boca secos, incluindo Síndrome de Sjogren.
[0297] 2.35 O uso de um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.65, para o uso no tratamento de lesões de pele, por exemplo,
devido a pênfigo vulgar, dermatite herpetiforme, penfigoide e outras doenças de pele com bolhas.
[0298] 2.36 O uso de um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.65, para o uso no tratamento, prevenção, melhora ou reversão de condições associadas com a função gastrointestinal alterada e motilidade tais como dispepsia funcional, síndrome do intestino irritável, refluxo de ácido gastroesofágico (RGE) e dismotilidade esofágica, sintomas de gastroparesia e diarreia crônica.
[0299] 2.37 O uso de um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.65, para o uso no tratamento de disfunção olfatória, tal como síndrome de Bosma-Henkin-Christiansen, envenenamento químico (por exemplo, selênio e prata), hipopituitarismo, síndrome de Kallmann, fraturas de crânio, terapia de tumor e glândula tireoide hipoativa.
[0300] 2.38 O uso de um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.65 para o tratamento de dependência.
[0301] 2.39 O uso de um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.65 para o tratamento de distúrbios de movimento, tal como doença de Parkinson, TDAH, doença de Huntingdon, síndrome de tourette e outras síndromes associadas à disfunção dopaminérgica como um fator patogenético subjacente que conduz à doença.
[0302] 2.40 O uso de um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.65, para o tratamento de sintomas comportamentais e psicológicos de demência (BPSD; incluindo agitação, agressividade verbal, agressividade física, depressão, ansiedade, comportamento motor anormal, humor exaltado, irritabilidade, apatia, desinibição, impulsividade, delírios, alucinações, alterações do sono, e alterações do apetite).
[0303] Métodos para a Preparação de Compostos de Fórmula (1) ou Fórmula
(2)
[0304] Os compostos de fórmula (1), fórmula (1a), fórmula (2), fórmula (3) ou fórmula (4) podem ser preparados de acordo com métodos sintéticos bem conhecidos dos versados na técnica e como aqui descritos.
[0305] Consequentemente, em outra modalidade (Modalidade 3.1), a invenção fornece um processo para a preparação de um composto conforme definido em qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.65, processo que compreende:
[0306] (A) a reação de um composto de fórmula (10): 1 3
R X
N H 2 4
R X (10)
[0307] com um composto de fórmula (11): 1
X O N
O N 2 X N 4
R (11)
[0308] sob condições de aminação redutiva; em que R1, R2, R4, X1, X2, X3 e X4 são como definidos em qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.65; ou
[0309] (B) quando é necessário, preparar um composto de fórmula (1) em que R1 compreende CONR5R6:
[0310] a reação de um composto de fórmula (12):
O 3 1
R X X O O N
N N 2 4 2 X X N 4
R R (12)
[0311] com uma amina de fórmula R5R6NH; em que R representa um grupo adequado, tal como metila- ou etila- e R2, R4, R5, R6, X1, X2, X3 e X4 são como definidos em qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.65; ou
[0312] (C) quando é necessário, preparar um composto de fórmula (1) em que R1 compreende CONR5R6:
[0313] a reação de um composto de fórmula (13):
O 3 1
X X O HO N
N N 2 4 2 X X N 4
R R (13)
[0314] com uma amina de fórmula R5R6NH; em que R representa um grupo adequado, tal como metila- ou etila- e R2, R4, R5, R6, X1, X2, X3 e X4 são como definidos em qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.65; ou
[0315] (D) quando é necessário, preparar um composto de fórmula (1) em que R1 compreende um anel de 5 ou 6 membros contendo um grupo N(C=O)OR ou N(C=O)NR2:
[0316] a reação de uma amina da fórmula (14): HN 3 1
X X O N
N N 2 4 2 X X N 4
R R (14)
[0317] com um composto de fórmula (15) ou (16):
O O R R
O LG N LG (15) (16)
R
[0318] em que R2, R4, X1, X2, X3 e X4 são conforme definidos em qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.65 e LG representa um grupo de saída adequado, tal como Cl, 1-imidazol ou 4-nitrofenol; ou
[0319] e opcionalmente:
[0320] (E) converter um composto de fórmula (1) em outro composto de fórmula (1).
[0321] Na variante do processo (A), a cetona (11) é reagida com a amina (10) sob condições de aminação redutiva. A reação de aminação redutiva é tipicamente realizada em temperatura ambiente ao aquecimento moderado (por exemplo, a uma temperatura de cerca de 20° C a cerca de 70° C) usando um agente de redução de boro-hidreto, como triacetoxi-boro-hidreto de sódio (STAB) em um solvente tal como diclorometano (DCM), dicloroetano (DCE), N,N-dimetilformamida (DMF) ou metanol
(MeOH) contendo um ácido tal como ácido acético (AcOH) ou ácido trifluoroacético (TFA), ou cianoboro-hidreto de sódio (NaCNBH3) em combinação com cloreto de zinco (ZnCl2) em um solvente tal como MeOH, ou STAB em um solvente tal como DCM ou DCE contendo um ácido tal como AcOH ou TFA em combinação com tetraisopropóxido de titânio (Ti(OiPr)4). Opcionalmente, a amina (10) pode estar presente na reação como um sal de ácido, tal como um cloreto de hidrogênio (HCl), brometo de hidrogênio (HBr) ou um sal de TFA, opcionalmente na presença de uma base terciária, tal como trietilamina (TEA) ou N,N-diisopropilamina (DIPEA).
[0322] As aminas da fórmula (10) podem ser adquiridas comercialmente ou podem ser preparadas por uma variedade de métodos diferentes que existem e que são bem conhecidos dos versados na técnica. As cetonas da fórmula (11) podem ser preparadas pela sequência de reações mostrada no Esquema 1 abaixo. Assim, uma amino cetona N-protegida (17), em que o grupo protetor PG representa um grupo protetor adequado, tal como BOC ou CBZ, pode ser reagida sob condições de redução adequadas para efetuar a formação de amino álcool N-protegido (18). Tipicamente, tais condições podem ser a reação com um agente de redução de boro-hidreto, tal como boro-hidreto de sódio (NaBH4) em um solvente tal como MeOH, ou boro-hidreto de lítio (LiBH4) em um solvente tal como Et2O ou THF, ou um reagente de hidreto de alumínio tal como hidreto de lítio e alumínio (LAH) em um solvente tal como Et2O ou THF, a uma temperatura de cerca de -20° C a cerca de 50° C. Uma vez formado, o amino álcool N-protegido (18) pode ser desprotegido para fornecer o amino álcool (19). Por exemplo, quando o grupo de proteção PG é BOC, então as condições adequadas para efetuar sua remoção podem ser a reação com um ácido, tal como HCl, em um solvente, tal como 1,4-dioxano ou Et2O, ou TFA em um solvente, tal como DCM. Alternativamente, quando o grupo de proteção PG é CBZ, então as condições adequadas para efetuar sua remoção podem ser a reação com H2 na presença de um catalisador de paládio sobre carbono (Pd/C) em um solvente tal como EtOH a uma temperatura de cerca de 20° C a cerca de 80° C.
Uma vez formado, o amino álcool
(19) pode ser reagido com brometo de cianogênio em um solvente adequado, tal como
DCM, MeCN, Et2O ou EtOH na presença de uma base adequada, tal como Et3N,
NaHCO3, Na2CO3 ou K2CO3, opcionalmente na presença de água, a uma temperatura de cerca de 0° C a cerca de 50° C, para formar a cianamida (20). Uma vez formada, a cianamida (20) pode ser reagida com um reagente N-hidróxi adequado, tal como N-hidroxiamida (22) ou N-hidroxiamidina (23) correspondente, em que R4 é conforme definido em qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.65, em um solvente adequado, tal como EtOAc, Et2O, THF, 1,4-dioxano ou EtOH, ou uma mistura dos solventes mencionados acima, na presença de um ácido de lewis, tal como cloreto de zinco ou brometo de zinco, a uma temperatura de cerca de 0° C a cerca de 25° C,
e depois aquecido a uma temperatura de cerca de 50° C a cerca de 100° C em um solvente adequado tal como EtOH na presença de ácido aquoso, por exemplo, HCl aquoso, para formar o álcool (21). Alternativamente, o amino álcool (19) pode ser reagido diretamente com um oxadiazol (24), em que R4 é conforme definido em qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.65 e LG representa um grupo de saída adequado, tal como halogênio (por exemplo, fluoreto, cloreto ou brometo) ou um éster de ácido sulfônico (por exemplo, um tosilato, mesilato ou triflato), opcionalmente na presença de um solvente adequado, tal como THF, 1,4-dioxano, MeCN, EtOH, DMSO, DMF ou NMP, opcionalmente na presença de uma base adequada tal como Et3N,
DIPEA, K2CO3 ou DBU, a uma temperatura adequada para promover a reação, por exemplo a uma temperatura de cerca de 20° C a cerca de 200° C, opcionalmente usando um recipiente selado sob uma pressão de reação maior do que a pressão atmosférica, opcionalmente usando aquecimento convencional ou aquecimento por micro-ondas.
Uma vez formado, o álcool (21) pode ser oxidado à cetona (11) usando uma ampla variedade de reagentes e condições que existem na técnica e que são bem conhecidas dos versados na técnica, por exemplo, usando um reagente de cromo tal como clorocromato de piridínio em um solvente adequado tal como DCM a uma temperatura de cerca de 0° C a cerca de 25° C. 1 1 1
X X X
O N PG HO N PG HO NH 2 2 2
X X X (17) (18) (19)
O N
LG N 4
R (24) Br N
O 4
HN R 1 1 1 X O OH (22)
N X O X N
O N HO N HO N N 2 2 4 2 X N X N 4 or X
R R (11) (21) (20)
NH 4
HN R OH (23) Esquema 1Scheme 1
[0323] Na variante do processo (B), o éster (12) é reagido com a amina R5R6NH sob condições adequadas para efetuar a formação de uma amida.
Tipicamente, tais condições são reação a uma temperatura entre cerca de 0° C a cerca de 110° C em um solvente tal como tolueno em combinação com um reagente tal como trimetil alumínio (Me3Al), opcionalmente na presença de uma base terciária tal como TEA ou DIPEA. Os versados na técnica sabem que existem outras condições adequadas para efetuar a formação de uma amida a partir do éster (12) e da amina R5R6NH, tal como a reação na presença de cloreto de isopropil magnésio (iPrMgCl) em um solvente adequado, ou por aquecimento direto de éster (12) e amina R5R6NH juntos, opcionalmente na presença de um solvente adequado, opcionalmente na presença de uma base adequada, tal como TEA ou DIPEA.
[0324] Na variante do processo (C), o ácido carboxílico (13) é reagido com a amina R5R6NH sob condições adequadas para efetuar a formação de uma amida. Os versados na técnica sabem que muitas condições adequadas existem na técnica para efetuar a formação de uma amida de ácido carboxílico (13) e amina R5R6NH, por exemplo, reação com um reagente de acoplamento de amida, tal como diisopropilcarbodiimida (DIC), cloridrato de etil-(N’,N’-dimetilamino)propilcarbodiimida (EDC), hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tripirrolidinofosfônio (PyBOP), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’- tetrametilurônio (HATU), hexafluorofosfato de (1-ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenaminooxi)dimetilamino-morfolino- carbênio (COMU) ou 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido (T3P), opcionalmente na presença de uma base terciária, tal como TEA ou DIPEA, opcionalmente na presença de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), em um solvente tal como DCM, THF ou DMF, em uma temperatura entre cerca de 0° C e cerca de 100° C.
[0325] Alternativamente, um composto de fórmula (1) em que R1 compreende CONR5R6 pode ser preparado a partir de ácido carboxílico (13) e uma amina R5R6NH pela sequência de reações mostradas no Esquema 2 abaixo:
O O 3 1 3 1
X X O X X O HO N N
N N LG N N 2 4 2 2 4 2 4 X X N 4
R X X N R R
R (13) (25) R5R6NH
O 5 3 1
R X X O
N N 6 N N 2 4 2 R X X N 4
R R (26) Esquema 2 Scheme 2
[0326] Assim, o ácido carboxílico (13) pode ser reagido sob condições adequadas para efetuar a formação do intermediário (25), em que R2, R4, X1, X2, X3 e X4 são conforme definidos em qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.65, e LG representa um grupo de saída adequado tal como cloreto (Cl), 1-imidazol ou RO(C=O)O (em que R representa um grupo tal como etila- ou isobutila-). Tipicamente,
tais condições são reação com um reagente, tal como cloreto de oxalila ou de cloreto de tionila (LG = Cl), 1,1’-carbonildiimidazol (CDI) (LG = 1-imidazol) ou etil- ou isobutil- cloroformato (LG = RO(C=O)O), opcionalmente na presença de uma base terciária, tal como TEA ou DIPEA, opcionalmente, na presença de um catalisador, tal como DMF, em um solvente adequado, tal como DCM, THF ou DMF. Uma vez formado, o intermediário (25) é reagido com uma amina R5R6NH sob condições adequadas para efetuar a formação de amida (26), em que R2, R4, R5, R6, X1, X2, X3 e X4 são conforme definidos em qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.65. Tipicamente, tais condições são reação a uma temperatura entre cerca de 0° C a cerca de 100° C em um solvente tal como DCM, THF ou DMF, opcionalmente na presença de uma base terciária tal como TEA ou DIPEA.
[0327] Na variante de processo (D), uma amina de fórmula (14) é reagida com um composto de fórmula (15) ou um composto de fórmula (16) sob condições adequadas para formar um composto de fórmula (1) em que R1 compreende um anel de 5 ou 6 membros contendo um grupo N(C=O)OR ou N(C=O)NR2. Tipicamente, tais condições são reações a uma temperatura entre cerca de 0° C e cerca de 100° C em um solvente tal como DCM, THF ou DMF, opcionalmente na presença de uma base adequada tal como TEA, DIPEA ou K2CO3.
[0328] Na variante de processo (E), um composto de fórmula (1) pode ser convertido em outro composto de fórmula (1) por métodos bem conhecidos dos versados na técnica. Exemplos de procedimentos sintéticos para converter um grupo funcional em outro grupo funcional são apresentados em textos padrão, tal como March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, 7ª edição, Michael B. Smith, John Wiley, 2013, (ISBN: 978-0-470-46259-1), Organic Syntheses, Edição Online, www.orgsyn.org, (ISSN 2333-3553) e Fiesers’ Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1 a 17, John Wiley, editado por Mary Fieser (ISBN: 0- 471-58283-2).
[0329] Em muitas das reações descritas acima, pode ser necessário proteger um ou mais grupos para evitar que a reação ocorra em uma localização indesejável na molécula. Exemplos de grupos de proteção e métodos de proteção e desproteção de grupos funcionais podem ser encontrados em Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, Quinta Edição, Editor: Peter G. M. Wuts, John Wiley, 2014, (ISBN: 9781118057483).
[0330] Os compostos feitos pelos métodos anteriores podem ser isolados e purificados por qualquer um de uma variedade de métodos bem conhecidos pelos versados na técnica e exemplos de tais métodos incluem técnicas de recristalização e cromatográficas, tal como cromatografia em coluna (por exemplo, cromatografia à média pressão), HPLC e SFC.
Formulações Farmacêuticas
[0331] Embora seja possível que o composto ativo seja administrado isoladamente, é preferencial apresentá-lo como uma composição farmacêutica (por exemplo, formulação).
[0332] Consequentemente, em outra modalidade (Modalidade 4.1) da invenção, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto de fórmula (1), fórmula (1a), fórmula (2), fórmula (3) ou fórmula (4), conforme definido em qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.65 juntamente com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0333] Em uma modalidade (Modalidade 4.2), a composição é uma composição em comprimido.
[0334] Em outra modalidade (Modalidade 4.3), a composição é uma composição em cápsula.
[0335] O(s) excipiente(s) farmaceuticamente aceitável(eis) pode ser selecionado a partir de, por exemplo, carreadores (por exemplo, um carreador sólido, líquido ou semissólido), adjuvantes, diluentes (por exemplo, diluentes sólidos tal como enchimentos ou agentes de volume; e diluentes líquidos tal como solventes e co- solventes), agentes de granulação, ligantes, auxiliares de fluxo, agentes de revestimento, agentes de controle de liberação (por exemplo, polímeros ou ceras retardantes ou retardadores de liberação), agentes de ligação, desintegrantes, agentes tamponantes, lubrificantes, conservantes, agentes antifúngicos e antibacterianos, antioxidantes, agentes tamponantes, agentes de ajuste de tonicidade, agentes espessantes, agentes flavorizantes, adoçantes, pigmentos, plastificantes, agentes de mascaramento de sabor, estabilizantes ou quaisquer outros excipientes convencionalmente usados em composições farmacêuticas.
[0336] O termo “farmaceuticamente aceitável”, tal como aqui utilizado, significa compostos, materiais, composições e / ou formas de dosagem que são, dentro do escopo do bom julgamento médico, adequados para uso em contato com os tecidos de um sujeito (por exemplo, um sujeito humano) sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica ou outro problema ou complicação proporcional a uma relação risco / benefício razoável. Cada excipiente também deve ser “aceitável” no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação.
[0337] As composições farmacêuticas contendo compostos de fórmula (1), fórmula (1a), fórmula (2), fórmula (3) ou fórmula (4) podem ser formuladas de acordo com técnicas conhecidas, ver, por exemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company , Easton, PA, EUA.
[0338] As composições farmacêuticas podem estar em qualquer forma adequada para administração oral, parenteral, tópica, intranasal, intrabrônquica, sublingual, oftálmica, ótica, retal, intravaginal ou transdérmica.
[0339] As formas de dosagem farmacêutica adequadas para administração oral incluem comprimidos (revestidos ou não revestidos), cápsulas (invólucro duro ou mole), ‘caplets’, pílulas, pastilhas, xaropes, soluções, pós, grânulos, elixires e suspensões, comprimidos sublinguais, ‘wafers’ ou adesivos tais como adesivos bucais.
[0340] As composições em comprimidos podem conter uma dosagem unitária do composto ativo juntamente com um diluente ou carreador inerte, tal como um açúcar ou álcool de açúcar, por exemplo; lactose, sacarose, sorbitol ou manitol; e / ou um diluente não derivado de açúcar, tal como carbonato de sódio, fosfato de cálcio, carbonato de cálcio, ou uma celulose ou um derivado da mesma tal como celulose microcristalina (MCC), metil celulose, etil celulose, hidroxipropil metil celulose, e amidos tal como amido de milho. Os comprimidos também podem conter ingredientes padrão como agentes de ligação e granulação, tal como polivinil pirrolidona, desintegrantes (por exemplo, polímeros reticulados expansíveis tal como carboximetil celulose reticulada), agentes lubrificantes (por exemplo, estearatos), conservantes (por exemplo, parabenos), antioxidantes (por exemplo, BHT), agentes tamponantes (por exemplo, tampões de fosfato ou citrato) e agentes efervescentes tais como misturas de citrato / bicarbonato. Esses excipientes são bem conhecidos e não precisam ser discutidos em detalhes aqui.
[0341] Os comprimidos podem ser projetados para liberar o fármaco em contato com fluidos estomacais (comprimidos de liberação imediata) ou para liberação de forma controlada (comprimidos de liberação controlada) por um período prolongado de tempo ou com uma região específica do trato GI.
[0342] As composições farmacêuticas compreendem tipicamente de aproximadamente 1% (em peso) a aproximadamente 95%, de preferência, % (em peso) de ingrediente ativo e de 99% (em peso) a 5% (em peso) de um excipiente farmaceuticamente aceitável (por exemplo, conforme definido acima) ou combinação de tais excipientes. De preferência, as composições compreendem de aproximadamente 20% (em peso) a aproximadamente 90% (em peso) de ingrediente ativo e de 80% (em peso) a 10% de um excipiente farmaceuticamente aceitável ou combinação de excipientes. As composições farmacêuticas compreendem de aproximadamente de 1% a aproximadamente 95%, de preferência de aproximadamente 20% a aproximadamente 90% de ingrediente ativo. As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem estar, por exemplo, na forma de dosagem unitária, tal como na forma de ampolas, frascos, supositórios, seringas pré-enchidas, drágeas, pós, comprimidos ou cápsulas.
[0343] Os comprimidos e cápsulas podem conter, por exemplo, 0 a 20% de desintegrantes, 0 a 5% de lubrificantes, 0 a 5% de auxiliares de fluxo e / ou 0 a 99% (em peso) de enchimentos / ou agentes de volume (dependendo da dose de fármaco).
Eles também podem conter 0 a 10% (em peso) de ligantes poliméricos, 0 a 5% (em peso) de antioxidantes, 0 a 5% (em peso) de pigmentos. Os comprimidos de liberação lenta, além disso, conteriam tipicamente 0 a 99% (em peso) de polímeros de controle de liberação (por exemplo, retardador) (dependendo da dose). Os revestimentos de filme do comprimido ou cápsula contêm tipicamente 0 a 10% (em peso) de polímeros, 0 a 3% (em peso) de pigmentos e / ou 0 a 2% (em peso) de plastificantes.
[0344] As formulações parenterais tipicamente contêm 0 a 20% (em peso) de tampões, 0 a 50% (em peso) de co-solventes e / ou 0a 99% (em peso) de água para injeção (WFI) (dependendo da dose e se liofilizada). As formulações para depósitos intramusculares também podem conter 0 a 99% (em peso) de óleos.
[0345] As formulações farmacêuticas podem ser apresentadas a um paciente em “embalagens para pacientes” contendo um curso completo de tratamento em uma única embalagem, geralmente uma embalagem tipo blister.
[0346] Os compostos de fórmula (1), fórmula (1a), fórmula (2), fórmula (3) ou fórmula (4) serão geralmente apresentados na forma de dosagem unitária e, como tal, tipicamente conterão composto suficiente para fornecer um nível desejado de atividade biológica. Por exemplo, uma formulação pode conter de 1 nanograma a 2 gramas de ingrediente ativo, por exemplo, de 1 nanograma a 2 miligramas de ingrediente ativo. Dentro dessas faixas, subfaixas particulares de composto são de
0,1 miligramas a 2 gramas de ingrediente ativo (mais geralmente de 10 miligramas a 1 grama, por exemplo, de 50 miligramas a 500 miligramas), ou de 1 micrograma a 20 miligramas (por exemplo, de 1 micrograma a 10 miligramas, por exemplo, de 0,1 miligramas a 2 miligramas de ingrediente ativo).
[0347] Para composições orais, uma forma de dosagem unitária pode conter de 1 miligrama a 2 gramas, mais tipicamente de 10 miligramas a 1 grama, por exemplo, de 50 miligramas a 1 grama, por exemplo, de 100 miligramas a 1 grama de composto ativo.
[0348] O composto ativo será administrado a um paciente em necessidade de tratamento (por exemplo, um paciente humano ou animal) em uma quantidade suficiente para atingir o efeito terapêutico desejado (quantidade eficaz). As quantidades precisas de composto administrado podem ser determinadas por um médico supervisor de acordo com procedimentos padrão.
EXEMPLOS
[0349] A invenção será agora ilustrada, mas não limitada, por referência às modalidades específicas descritas nos exemplos a seguir.
Exemplos 1-1 a 18-2
[0350] Os compostos dos Exemplos 1-1 a 18-2 mostrados na Tabela 1 abaixo foram preparados. Algumas de suas propriedades de NMR e LCMS e os métodos usados para prepará-los são apresentados na Tabela 3. Os materiais de partida e intermediários para alguns dos Exemplos estão listados na Tabela 2. Tabela 1
O N N N N N O N N N N N N O N N N
N N Exemplo 1-1 N Exemplo 2-1 Exemplo 2-2
H O N O N N N N N N N N N N O N O O H N N
N N Exemplo 4-1
Exemplo 2-3 Exemplo 3-1
O N O N N N N O O N N N N N N N N
N N HN N Exemplo 5-1 Exemplo 6-2 Exemplo 6-1
O O N O O N O O O N N N N N HN N N N HN NH N
N Exemplo 6-3 Exemplo 6-4 Exemplo 6-5
O N N N N O N O O N N N N N N N N
N N HN N Exemplo 7-1 Exemplo 8-1 Exemplo 8-2
O O O N O N O O N N N N N ON N N HN NH N N N
N Exemplo 8-3 Exemplo 8-4 Exemplo 9-1
H O O O N N N N N ON N O HN N O N N N N N
H N N Exemplo 9-2 Exemplo 10-1 Exemplo 10-2
O O O O O O N N N HN N O HN N O HN N O N N N
N N N Exemplo 10-3 Exemplo 10-4 Exemplo 10-5
F F F N N N N N N O N O HN N O N N N N N
O N HO HO Exemplo 10-7 Exemplo 10-8 Exemplo 10-6
O N N N O N N N N N N O N N O N N
O N N N N Exemplo 10-9 Exemplo 10-10 Exemplo 10-11
O N N N N N O N O HN N O N N N N N O N N N
NH Exemplo 10-12 Exemplo 11-1 Exemplo 11-2
O O N HN N O N
N Exemplo 11-3
Exemplo 12-1 Exemplo 12-2
Exemplo 12-3 Exemplo 12-4 Exemplo 12-6
Exemplo 12-7 Exemplo 12-8 Exemplo 12-9
Exemplo 12-11 Exemplo 12-12 Exemplo 12-13
Exemplo 12-14 Exemplo 12-15 Exemplo 12-16
Exemplo 12-17 Exemplo 12-18 Exemplo 12-19
Exemplo 12-20 Exemplo 12-21 Exemplo 12-22
Exemplo 12-23 Exemplo 12-24 Exemplo 12-25
Exemplo 12-26 Exemplo 12-27 Exemplo 12-28
Exemplo 13-1 Exemplo 13-2 Exemplo 13-3
Exemplo 13-5 Exemplo 13-6 Exemplo 13-4
Exemplo 14-1 Exemplo 14-3 Exemplo 14-2
Exemplo 14-4 Exemplo 14-5 Exemplo 14-6
Exemplo 15-2 Exemplo 15-3
Exemplo 15-1
Exemplo 15-5 Exemplo 15-6 Exemplo 15-4
Exemplo 16-1 Exemplo 16-2 Exemplo 16-3
Exemplo 16-4 Exemplo 16-5 Exemplo 16-10
Exemplo 16-11 Exemplo 16-12 Exemplo 16-13
Exemplo 16-14 Exemplo 16-15 Exemplo 16-16
Exemplo 16-17 Exemplo 16-18 Exemplo 16-19
Exemplo 17-1 Exemplo 17-2 Exemplo 17-3
Exemplo 17-4 Exemplo 17-5 Exemplo 17-6
Exemplo 17-7 Exemplo 17-8 Exemplo 17-9
Exemplo 17-11 Exemplo 17-12 Exemplo 17-10
Exemplo 17-15 Exemplo 17-13 Exemplo 17-14
Exemplo 17-17 Exemplo 17-18 Exemplo 17-16
Exemplo 17-20 Exemplo 17-19 Exemplo 17-21
Exemplo 17-22 Exemplo 17-23 Exemplo 17-24
Exemplo 17-25 Exemplo 18-1 Exemplo 18-2 Procedimentos Gerais
[0351] Quando nenhuma via preparativa é incluída, o intermediário relevante está disponível comercialmente. Reagentes comerciais foram utilizados sem purificação adicional. A temperatura ambiente (rt) refere-se a aproximadamente 20° C a 27° C. Os espectros de 1H NMR foram registrados a 400 MHz em um instrumento Bruker ou Jeol. Os valores de deslocamento químico são expressos em partes por milhão (ppm), isto é, valores (). As seguintes abreviaturas são usadas para a multiplicidade dos sinais de NMR: s = singleto, br = largo, d = dubleto, t = tripleto, q = quarteto, quint = quinteto, td = tripleto de dubletos, tt = tripleto de tripletos, qd = quarteto de dubletos, ddd = dubleto de dubleto de dubletos, ddt = dubleto de dubleto de tripletos, m = multipleto. As constantes de acoplamento são listadas como valores J, medidos em Hz. Os resultados de NMR e espectroscopia de massas foram corrigidos para levar em conta os picos de fundo. Cromatografia refere-se à cromatografia em coluna realizada usando gel de sílica de 60 a 120 mesh e executada sob pressão de nitrogênio (cromatografia à média pressão). TLC para monitorar reações refere-se a TLC corrido usando a fase móvel especificada e o gel de sílica F254 como uma fase estacionária a partir de Merck. As reações mediadas por micro- ondas foram realizadas em reatores Biotage Initiator ou CEM Discover.
Análise de LCMS
[0352] A análise de LCMS de compostos foi realizada sob condições de eletropulverização usando os instrumentos e métodos fornecidos nas tabelas abaixo: Detector de Sistema Nome do Instrumento Detector LC Massas Arranjo de 1 Waters 2695 Detector ZQ-2000 Fotodiodos
Arranjo de 2 Waters Acquity H Class Detector SQ Fotodiodos Arranjo de 3 Shimadzu Nexera LCMS-2020 Fotodiodos Arranjo de 4 Agilent 1290 RRLC Agilent 6120 Fotodiodos 5 Hewlett Packard HP 1100 G1315A DDA Micromass ZQ
Taxa Nome Faixa Temp. de do Sistema de Coluna Gradient Faixa de da Flux Métod Solvente Usada e UV Massa Coluna o o s °C ml / min (A) 2 mM 98:2 a acetato de 0.01 min amônio + até 0.30 0,1% ácido min, fórmico em 50:50 a BEH C18 água 0.60 min, 2,1 x 50 200 - 100 - 25:75 a Ambient A mm, 1,7 400n 1200 0,55
1.10 min, e µm ou m amu 0:100 a (B) 0.1% equivalent
2.00 min ácido e até 2.70 fórmico em min, 98:2 acetonitrilo a 2.71 min até
3.00 min (A) 20 mM 90:10 a acetato de 0.01 min, amônio em 10:90 a água 5.00 min, X-Bridge 0:100 a C18 4,6 x
7.00 min 200 - 60 - 150 mm, 5 Ambient B até 11.00 400 1000 1,00 µm ou e min, nm amu (B) equivalent 90:10 a metanol e
11.01 min até
12.00 min (A) 10 mM 100:0 a acetato de 0.01 min, amônio em 50:50 a água 7.00 min, YMC Triart 0:100 a C18 4,6 x
9.00 min 200 - 60 - 150 mm, 5 Ambient C até 11.00 400 1000 1,00 µm ou e min, nm amu (B) equivalent 100:0 a acetonitrilo e
11.01 min até
12.00 min
Taxa Nome Faixa Temp. de do Sistema de Coluna Gradient Faixa de da Flux Métod Solvente Usada e UV Massa Coluna o o s °C ml / min (A) 0,1% 95:5 a amônia em 0.01 min, água 10:90 a X-Bridge 5.00 min, C18 4,6 x 5:95 a 200 - 60 - 50 mm, 3,5 5.80 min Ambient D 400 1000 1,00 (B) 0,1% µm ou até 7.20 e nm amu amônia em equivalent min, 95:5 acetonitrilo e a 7.21 min até
10.00 min (A) 5 mM 95:5 a acetato de 0.01 min amônio + até 0.40 0,1% ácido min, fórmico em 60:40 a BEH C18 água 0.60 min, 2,1 x 50 40:60 a 200 - 100 - mm, 1,7 Ambient E 1.20 min, 400 1200 0,55 µm ou e 0:100 a nm amu (B) 0,1% equivalent
2.30 min ácido e até 3.00 fórmico em min, 95:5 acetonitrilo a 3.01 min até
3.50 min (A) 5 mM 95:5 a bicarbonat 0.01 min, o de 10:90 a amônio em X-Bridge 5.00 min, água C18 4,6 x 5:95 a 200 - 60 - 50 mm, 3,5 5.80 min Ambient F 400 1000 1,00 µm ou até 7.20 e nm amu equivalent min, 95:5 (B) e a 7.21 acetonitrilo min até
10.00 min (A) 2,5 L Gemini-NX 98:2 a 230 - 130 - G água + 2,5 C-18, 2,0 x 0.00 min 400 800 45 1,50 mL 30 mm, 3 até 0.10 nm amu
Taxa Nome Faixa Temp. de do Sistema de Coluna Gradient Faixa de da Flux Métod Solvente Usada e UV Massa Coluna o o s °C ml / min solução de µm min, 5:95 amônia a a 8.40 28% em min até água 10.00 B) 2,5 L min acetonitrilo + 135 mL água + 2,5 mL solução de amônia a 28% em água (A) 2 mM 98:2 a acetato de 0.01 min amônio + até 0.30 0,1% ácido min (taxa fórmico em de fluxo água 0,55), 50:50 a
0.60 min (taxa de fluxo 0,55), BEH C18 25:75 a 2,1 x 50 1.10 min 200 - 100 - 0,55 mm, 1,7 (taxa de Ambient H 400 1200 – µm ou fluxo e nm amu 0,60 (B) 0,1% equivalent 0,55), ácido e 0:100 a fórmico em 2.00 min acetonitrilo até 2.70 min (taxa de fluxo 0,60), 98:2 a
2.71 min até 3.00 min (taxa de fluxo 0,55)
[0353] Os dados LCMS na seção experimental e nas Tabelas 2 e 3 são fornecidos no formato: (Sistema do instrumento, Método): massa iônica, tempo de retenção, comprimento de onda de detecção de UV.
Purificação de Composto
[0354] A purificação final dos compostos foi realizada por HPLC preparativa de fase reversa, HPLC quiral ou SFC quiral usando os instrumentos e métodos detalhados abaixo, onde os dados são fornecidos no seguinte formato: Técnica de purificação: [fase (descrição da coluna, comprimento da coluna × diâmetro interno, tamanho de partícula), taxa de fluxo de solvente, gradiente - dado como % da fase móvel B na fase móvel A (ao longo do tempo), fase móvel (A), fase móvel (B)].
[0355] Purificação por HPLC preparativa:
[0356] Sistema binário Shimadzu LC-20AP com detector de UV SPD-20A
[0357] Purificação por HPLC quiral:
[0358] Sistema binário Shimadzu LC-20AP com detector de UV SPD-20A
[0359] Purificação por SFC quiral:
[0360] Waters SFC 200
[0361] Sepiatec 100
[0362] Berger Multigram 2
[0363] Método de Purificação A
[0364] HPLC Prep: [Fase reversa (X SELECT PHENYL HEXYL, 250 × 19 mm, 5 µm), 15 mL / min, gradiente 10% - 40% (ao longo de 23 min), 100% (ao longo de 2 min), 100% - 10 % (ao longo de 4 min), fase móvel (A): 5 mM bicarbonato de amônio em água + 0,1% de amônia em água, (B): 100% acetonitrilo].
Método de Purificação B
[0365] HPLC Prep: [Fase reversa (X-BRIDGE C-8, 250 × 19 mm, 5 µm), 15 mL / min, gradiente 10% - 33% (ao longo de 25 min), 100% (ao longo de 2 min), 10% (ao longo de 3 min), fase móvel (A): 5 mM bicarbonato de amônio em água + 0,1% de amônia em água, (B): 100% acetonitrilo].
Método de Purificação C
[0366] HPLC Prep: [Fase reversa (X-BRIDGE C-18, 250 × 19 mm, 5 µm), 15 mL / min, gradiente 37% - 40% (ao longo de 23 min), 100% (ao longo de 2 min), 37% (ao longo de 2 min), fase móvel (A): 5 mM bicarbonato de amônio em água + 0,1% amônia em água, (B): 100% acetonitrilo].
Método de Purificação D
[0367] HPLC Prep: [Fase reversa (X-BRIDGE C-8, 250 × 19 mm, 5 µm), 15 mL / min, gradiente 30% - 40% (ao longo de 20 min), 100% (ao longo de 2 min), 100 - 30% (ao longo de 3 min), fase móvel (A): 5 mM bicarbonato de amônio em água + 0,1% amônia em água, (B): 100% acetonitrilo].
Método de Purificação E
[0368] HPLC Prep: [Fase reversa (X-BRIDGE C-8, 250 × 19 mm, 5 µm), 15 mL / min, gradiente 5% - 40% (ao longo de 20 min), 40% (ao longo de 3 min), 100% (ao longo de 2 min), 100 - 5% (ao longo de 2 min), fase móvel (A): 5 mM bicarbonato de amônio em água + 0,1% amônia em água, (B): 100% acetonitrilo].
Método de Purificação F
[0369] HPLC Prep: [Fase reversa (X SELECT PHENYL HEXYL, 250 × 19 mm, 5 µm), 5 mL / min, gradiente 15% - 47% (ao longo de 15 min), 100% (ao longo de 1 min), 10% (ao longo de 3 min), fase móvel (A): 5 mM bicarbonato de amônio em água + 0,1% amônia em água, (B): 100% acetonitrilo].
Método de Purificação G
[0370] HPLC de Prep: [Fase reversa (X-BRIDGE C-8, 250 × 19 mm, 5 µm), 15 mL / min, gradiente 5% - 50% (ao longo de 17 min), 50 - 70% (ao longo de 2 min), 100% (ao longo de 3 min), 100 - 5% (ao longo de 3 min), fase móvel (A): 5 mM bicarbonato de amônio em água + 0,1% amônia em água, (B): 100% acetonitrilo].
[0371] Método de Purificação H
[0372] HPLC Prep: [Fase reversa (X-BRIDGE C-8, 250 × 19 mm, 5 µm), 16 mL / min, gradiente 15% - 42% (ao longo de 20 min), 100% (ao longo de 2 min), 100% - 15% (ao longo de 3 min), fase móvel (A): 5 mM bicarbonato de amônio em água + 0,1% amônia em água, (B): 100% acetonitrilo].
Método de Purificação I
[0373] HPLC Prep: [Fase reversa (X-BRIDGE C-18, 250 × 19 mm, 5 µm), 16 mL / min, gradiente 5% - 30% (ao longo de 19 min), 100% (ao longo de 3 min), 100% - 5% (ao longo de 4 min), fase móvel (A): 5 mM bicarbonato de amônio em água + 0,1% amônia em água, (B): 100% acetonitrilo].
Método de Purificação J
[0374] HPLC Prep: [Fase reversa (X-BRIDGE C-18, 250 × 19 mm, 5 µm), 10 mL / min, gradiente 0% - 30% (ao longo de 45 min), 30 - 30% (ao longo de 48 min), 100% (ao longo de 2 min), 100% - 0% (ao longo de 3 min), fase móvel (A): 5 mM bicarbonato de amônio em água + 0,1% amônia em água, (B): 100% acetonitrilo].
Método de Purificação K
[0375] HPLC Prep: [Fase reversa (X-BRIDGE C-8, 250 × 19 mm, 5 µm), 15 mL / min, gradiente 5% - 38% (ao longo de 25 min), 100% (ao longo de 2 min), 100 - 5% (ao longo de 5 min), fase móvel (A): 5 mM bicarbonato de amônio em água + 0,1% amônia em água, (B): 100% acetonitrilo]. Método de Purificação L
[0376] HPLC Prep: [Fase reversa (X-BRIDGE C-18, 250 × 19 mm, 5 µm), 16 mL / min, gradiente 20% - 30% (ao longo de 25 min), 30 - 30% (ao longo de 5 min), 100% (ao longo de 3 min), 100% - 20% (ao longo de 5 min), fase móvel (A): 5 mM bicarbonato de amônio em água + 0,1% amônia em água, (B): 100% acetonitrilo].
Método de Purificação M
[0377] HPLC Prep: [Fase reversa (X SELECT PHENYL HEXYL, 250 × 19 mm, 5 µm), 15 mL / min, gradiente 15% - 30% (ao longo de 30 min), 30 - 30% (ao longo de
6 min), 100% (ao longo de 2 min), 100-15% (ao longo de 4 min), fase móvel (A): 5 mM bicarbonato de amônio em água + 0,1% amônia em água, (B): 100% acetonitrilo].
Método de Purificação N
[0378] HPLC Prep: [Fase reversa (X SELECT FENIL HEXIL, 250 × 19 mm, 5 µm), 15 mL / min, gradiente 25% - 35% (ao longo de 23 minutos), 100% (ao longo de 1 minuto), 100 - 25% (ao longo de 4 min), fase móvel (A): 5 mM bicarbonato de amônio em água + 0,1% amônia em água, (B): 100% acetonitrilo].
Método de Purificação O
[0379] HPLC Quiral: [Fase Normal (CHIRALPAK DA-H, 250 × 21 mm, 5 µm), 18 mL / min, Isocrático (A: B) 45: 55 (mais de 45 min), fase móvel (A): 0,1% dietilamina em hexano, (B): 0,1% dietilamina em isopropanol: metanol (30 : 70)].
Método de Purificação P
[0380] HPLC Prep: [Fase reversa (X-BRIDGE C-18, 250 × 19 mm, 5 µm), 13 mL / min, gradiente 15% - 20% (ao longo de 30 min), 20 - 20% (ao longo de 6 min), 100% (ao longo de 1 min), 100% - 15% (ao longo de 6 min), fase móvel (A): 5 mM bicarbonato de amônio em água + 0,1% amônia em água, (B): 100% acetonitrilo].
Método de purificação Q
[0381] HPLC Prep: [Fase reversa (X-BRIDGE C-18, 250 × 19 mm, 5 µm), 15 mL / min, gradiente 5% - 17% (ao longo de 32 min), 17 - 17% (ao longo de 58 min), 100% (ao longo de 3 min), 100% - 5% (ao longo de 4 min), fase móvel (A): 5 mM bicarbonato de amônio em água + 0,1% amônia em água, (B): 100% acetonitrilo].
Método de Purificação R
[0382] HPLC Prep: [Fase reversa (X-BRIDGE C-8, 250 × 19 mm, 5 µm), 15 mL / min, gradiente 20% - 35% (ao longo de 25 min), 35 - 35% (ao longo de 3 min), 100% (ao longo de 2 min), 100 - 20% (ao longo de 3 min), fase móvel (A): 5 mM de bicarbonato de amônio em água + 0,1% amônia em água, (B): 100% acetonitrilo]. Método de Purificação S
[0383] SFC: [(CHIRALCEL OX-H, 250 × 21 mm, 5 µm), 70 mL / min, isocrático (A: B) 70 : 30 (ao longo de 8,5 min), fase móvel (A): 100% CO2 líquido, (B): 0,1% dietilamina em isopropanol: metanol (50 : 50)].
Método de Purificação T
[0384] HPLC Prep: [Fase reversa (X-BRIDGE C-8, 250 × 19 mm, 5 µm), 15 mL / min, gradiente 18% - 30% (ao longo de 18 min), 100% (ao longo de 2 min), 100 - 18% (ao longo de 2 min), fase móvel (A): 5 mM bicarbonato de amônio em água + 0,1% amônia em água, (B): 100% acetonitrilo].
Método de Purificação U
[0385] HPLC quiral: [Fase Normal (CHIRALCEL OX-H, 250 × 21 mm, 5 µm), 18 mL / min, Isocrático (A: B) 90 : 10 (ao longo de 32 min), fase móvel (A): 0,1% dietilamina em hexano, (B): 0,1% dietilamina em isopropanol: acetonitrilo (70 : 30)].
Método de Purificação V
[0386] HPLC Prep: [Fase reversa (X-BRIDGE C-18, 250 × 19 mm, 5 µm), 15 mL / min, gradiente 10% - 25% (ao longo de 25 min), 25 - 25% (ao longo de 7 min), 100% (ao longo de 2 min), 100% - 10% (ao longo de 2 min), fase móvel (A): 5 mM bicarbonato de amônio em água + 0,1% amônia em água, (B): 100% acetonitrilo].
Método de Purificação W
[0387] HPLC Prep: [Fase reversa (X SELECT PHENYL HEXYL, 250 × 19 mm, 5 µm), 15 mL / min, gradiente 25% - 40% (ao longo de 15 min), 100% (ao longo de 3 min), 100% - 25 % (ao longo de 5 min), fase móvel (A): 0,1% amônia em água, (B): 100% acetonitrilo].
Método de Purificação X
[0388] SFC: [(LUX A1, 250 × 21,2 mm, 5 µm), 50 mL / min, isocrático (A : B) 65 : 35, fase móvel (A): 100% CO2 líquido, (B): 0,1% amônia em metanol]. Método de Purificação Y
[0389] HPLC Prep: [Fase reversa (X-BRIDGE C-8, 250 × 19 mm, 5 µm), 15 mL / min, gradiente 8% - 20% (ao longo de 23 min), 20% - 20% (ao longo de 2 min), 100% (ao longo de 2 min), 100% - 8% (ao longo de 5 min), fase móvel (A): 5 mM bicarbonato de amônio em água + 0,1% amônia em água, (B): 100% acetonitrilo].
Método de Purificação Z
[0390] SFC: [(CHIRALPAK DA-H, 250 × 21 mm, 5 µm), 75 mL / min, Isocrático (A : B) 82 : 18 (ao longo de 20 min), fase móvel (A): 100% CO2 líquido, (B): 0,1% dietilamina em metanol].
Método de Purificação AA
[0391] HPLC Prep: [Fase reversa (X-BRIDGE C-8, 250 × 19 mm, 5 µm), 15 mL / min, gradiente 8% - 23% (ao longo de 17 min), 23% - 23% (ao longo de 2 min) , 100% (ao longo de 2 min), 100% - 8% (ao longo de 4 min), fase móvel (A): 5 mM de bicarbonato de amônio em água + 0,1% amônia em água, (B): 100% acetonitrilo].
Método de Purificação AB
[0392] HPLC Prep: [Fase reversa (YMC ACTUS TRIART C-18, 250 × 20 mm, 5 µm), 15 mL / min, gradiente 15% - 30% (ao longo de 28 min), 100% (ao longo de 2 min), 100% - 15% (ao longo de 2 min), fase móvel (A): 5 mM bicarbonato de amônio em água + 0,1% amônia em água, (B): 100% acetonitrilo].
Método de Purificação AC
[0393] SFC: [(CHIRALPAK DA-H, 250 × 21 mm, 5 µm), 75 mL / min, Isocrático (A : B) 75 : 25 (ao longo de 18 min), fase móvel (A): 100% CO2 líquido, (B): 0,1% dietilamina em metanol].
Método de Purificação DA
[0394] HPLC Prep: [Fase reversa (X-BRIDGE C-18, 250 × 50 mm, 5 µm), 90 mL / min, gradiente 5% - 35% (ao longo de 20 min), 100% (ao longo de 2 min), 100% - 5% (ao longo de 3 min), fase móvel (A): 5 mM bicarbonato de amônio em água + 0,1% amônia em água, (B): 100% acetonitrilo]. Método de Purificação AE
[0395] HPLC Quiral: [Fase Normal (CHIRALPAK DA-H, 250 × 21 mm, 5 µm), 18 mL / min, Isocrático (A : B) 70 : 30 (ao longo de 35 min), fase móvel (A): 0,1% dietilamina em hexano, (B): 0,1% dietilamina em isopropanol : metanol (50 : 50)].
Método de Purificação AF
[0396] HPLC Prep: [Fase reversa (X SELECT PHENYL HEXYL, 250 × 19 mm, 5 µm), 13 mL / min, gradiente 15% - 30% (ao longo de 30 min), 30% - 30% (ao longo de 10 min), 100 % (ao longo de 2 min), 100% - 15% (ao longo de 3 min), fase móvel (A): 5 mM bicarbonato de amônio em água + 0,1% amônia em água, (B): 100% acetonitrilo].
Método de Purificação AG
[0397] SFC: [(CHIRALPAK DA-H, 250 × 21 mm, 5 µm), 80 mL / min, isocrático (A : B) 75 : 25 (ao longo de 13 min), fase móvel (A): 100% CO2 líquido, (B): 0,1% dietilamina em isopropanol : metanol (50 : 50)].
Método de Purificação AH
[0398] HPLC Prep: [Fase reversa (X-BRIDGE C-18, 250 × 50 mm, 5 µm), 80 mL / min, gradiente 5% - 18% (ao longo de 50 min), 18% - 18% (ao longo de 10 min), 100% (ao longo de 3 min), 100% - 5% (ao longo de 7 min), fase móvel (A): 5 mM bicarbonato de amônio em água + 0,1% amônia em água, (B): 100% acetonitrilo].
Método de Purificação AI
[0399] SFC: [(CHIRALPAK DA-H, 250 × 21 mm, 5 µm), 80 mL / min, Isocrático (A: B) 70: 30 (ao longo de 20 min), fase móvel (A): 100% CO2 líquido, (B): 0,1% dietilamina em metanol].
Método de Purificação AJ
[0400] HPLC preparativa: [Fase reversa (X-BRIDGE C-8, 250 × 19 mm, 5 µm), 15 mL / min, gradiente 0% - 27% (ao longo de 28 min), 27% - 27% (ao longo de 6 min), 100% (ao longo de 4 min), 100% - 0% (ao longo de 2 min), fase móvel (A): 5 mM bicarbonato de amônio em água + 0,1% amônia em água, (B): 100% acetonitrilo].
Método de Purificação AK
[0401] HPLC quiral: [Fase normal (CHIRALPAK DA-H, 250 × 21 mm, 5 µm), 18 mL / min, Isocrático (A : B) 90 : 10 (ao longo de 27 min), fase móvel (A): 0,1% dietilamina em hexano, (B): 0,1% dietilamina em isopropanol].
Método de Purificação AL
[0402] HPLC Prep: [Fase reversa (X-BRIDGE C-8, 250 × 19 mm, 5 µm), 15 mL / min, gradiente 15% - 35% (ao longo de 20 min), 35% - 35% (ao longo de 3 min), 100% (ao longo de 2 min), 100% - 15% (ao longo de 3 min), fase móvel (A): 5 mM bicarbonato de amônio em água + 0,1% amônia em água, (B): 100% acetonitrilo].
Método de Purificação AM
[0403] SFC: [(CHIRALPAK DA-H, 250 × 21 mm, 5 µm), 80 mL / min, Isocrático (A : B) 65: 35 (ao longo de 16,5 min), fase móvel (A): 100% CO2 líquido, (B): 0,1% dietilamina em metanol].
Método de Purificação AN
[0404] HPLC Prep: [Fase reversa (X-BRIDGE C-18, 250 × 19 mm, 5 µm), 15 mL / min, gradiente 10% - 30% (ao longo de 20 min), 30% - 30% (ao longo de 5 min), 100% (ao longo de 2 min), 100% - 10% (ao longo de 3 min), fase móvel (A): 5 mM bicarbonato de amônio em água + 0,1% amônia em água, (B): 100% acetonitrilo].
Método de Purificação AO
[0405] HPLC Quiral: [Fase Normal (CHIRALPAK DA-H, 250 × 21 mm, 5 µm), 18 mL / min, Isocrático (A : B) 85: 15 (ao longo de 30 min), fase móvel (A): 0,1% dietilamina em hexano, (B): 0,1% dietilamina em isopropanol].
Método de Purificação AP
[0406] HPLC Prep: [Fase reversa (X-BRIDGE C-18, 250 × 19 mm, 5 µm), 16 mL / min, gradiente 10% - 32% (ao longo de 18 min), 100% (ao longo de 2 min), 100% - 10% (ao longo de 2 min), fase móvel (A): 5 mM bicarbonato de amônio em água + 0,1% amônia em água, (B): 100% acetonitrilo].
Método de Purificação AQ
[0407] HPLC Prep: [Fase reversa (X-BRIDGE C-18, 250 × 19 mm, 5 µm), 13 mL / min, gradiente 20% - 25% (ao longo de 17 min), 25% - 25% (ao longo de 3 min), 100% (ao longo de 2 min), 100% - 20% (ao longo de 3 min), fase móvel (A): 5 mM bicarbonato de amônio em água + 0,1% amônia em água, (B): 100% acetonitrilo].
Método de Purificação AR
[0408] HPLC Quiral: [Fase Normal (CHIRALCEL OX-H, 250 × 21 mm, 5 µm), 18 mL / min, Isocrático (A : B) 78: 22 (ao longo de 37 min), fase móvel (A): 0,1% dietilamina em hexano, (B): 0,1% dietilamina em isopropanol : metanol (50: 50)].
Método de Purificação AS
[0409] HPLC Prep: [Fase reversa (X SELECT PHENYL HEXYL, 250 × 19 mm, 5 µm), 15 mL / min, gradiente 25% - 38% (ao longo de 16 min), 100% (ao longo de 2 min), 100% - 25 % (ao longo de 5 min), fase móvel (A): 5 mM bicarbonato de amônio em água + 0,1% amônia em água, (B): 100% acetonitrilo].
Método de Purificação AT
[0410] HPLC Prep: [Fase reversa (X SELECT PHENYL HEXYL, 250 × 19 mm, 5 µm), 15 mL / min, gradiente 5% - 35% (ao longo de 20 min), 100% (ao longo de 4 min), 100% - 5 % (ao longo de 4 min), fase móvel (A): 0,1% amônia em água, (B): 100% acetonitrilo]. Método de Purificação AU
[0411] HPLC Prep: [Fase reversa (X-BRIDGE C-8, 250 × 19 mm, 5 µm), 15 mL / min, gradiente 5% - 28% (ao longo de 18 min), 28% - 28% (ao longo de 2 min), 100% (ao longo de 2 min), 100% - 5% (ao longo de 2 min), fase móvel (A): 5 mM bicarbonato de amônio em água + 0,1% amônia em água, (B): 100% acetonitrilo].
Método de Purificação AV
[0412] HPLC Prep: [Fase reversa (X-BRIDGE C-8, 250 × 19 mm, 5 µm), 15 mL / min, gradiente 10% - 20% (ao longo de 25 min), 20% - 20% (ao longo de 8 min),
100% (ao longo de 2 min), 100% - 10% (ao longo de 5 min), fase móvel (A): 5 mM bicarbonato de amônio em água + 0,1% amônia em água, (B): 100% acetonitrilo].
Método de Purificação AW
[0413] HPLC Prep: [Fase reversa (X-BRIDGE C-8, 250 × 19 mm, 5 µm), 15 mL / min, gradiente 15% - 20% (ao longo de 22 min), 20% - 20% (ao longo de 5 min), 100% (ao longo de 2 min), 100% - 15% (ao longo de 6 min), fase móvel (A): 5 mM bicarbonato de amônio em água + 0,1% amônia em água, (B): 100% acetonitrilo].
Método de Purificação AX
[0414] HPLC Prep: [Fase reversa (X-BRIDGE C-8, 250 × 19 mm, 5 µm), 10 mL / min, gradiente 5% - 55% (ao longo de 18 min), 55% - 55% (ao longo de 6 min), 100% (ao longo de 2 min), 100% - 5% (ao longo de 6 min), fase móvel (A): 5 mM bicarbonato de amônio em água + 0,1% amônia em água, (B): 100% acetonitrilo].
Método de Purificação AY
[0415] HPLC Prep: [Fase reversa (X-BRIDGE C-18, 250 × 19 mm, 5 µm), 15 mL / min, gradiente 20% - 45% (ao longo de 22 min), 100% (ao longo de 2 min), 100% - 20% (ao longo de 5 min), fase móvel (A): 5 mM bicarbonato de amônio em água + 0,1% amônia em água, (B): 100% acetonitrilo].
Método de Purificação AZ
[0416] HPLC Prep: [Fase reversa (X-BRIDGE C-18, 250 × 19 mm, 5 µm), 16 mL / min, gradiente 30% - 39% (ao longo de 14 min), 100% (ao longo de 2 min), 100% - 30% (ao longo de 4 min), fase móvel (A): 5 mM bicarbonato de amônio em água + 0,1% amônia em água, (B): 100% acetonitrilo].
Método de Purificação BA
[0417] SFC: [(CHIRALPAK DA-H, 250 × 21 mm, 5 µm), 80 mL / min, Isocrático (A : B) 85: 15 (ao longo de 7 min), fase móvel (A): 100% CO2 líquido, (B): 0,1% dietilamina em metanol]. Método de Purificação BB
[0418] HPLC Prep: [Fase reversa (X-BRIDGE C-8, 250 × 19 mm, 5 µm), 13 mL / min, gradiente 25% - 35% (ao longo de 28 min), 35% - 35% (ao longo de 2 min), 100% (ao longo de 2 min), 100% - 25% (ao longo de 5 min), fase móvel (A): 5 mM bicarbonato de amônio em água + 0,1% amônia em água, (B): 100% acetonitrilo].
Método de Purificação BC
[0419] HPLC Prep: [Fase reversa (X-BRIDGE C-8, 250 × 19 mm, 5 µm), 13 mL / min, gradiente 25% - 40% (ao longo de 30 min), 40% - 40% (ao longo de 2 min), 100% (ao longo de 2 min), 100% - 25% (ao longo de 6 min), fase móvel (A): 5 mM bicarbonato de amônio em água + 0,1% amônia em água, (B): 100% acetonitrilo].
Método de Purificação BD
[0420] HPLC Prep: [Fase reversa (X-BRIDGE C-8, 250 × 19 mm, 5 µm), 14 mL / min, gradiente 20% - 50% (ao longo de 20 min), 50% - 50% (ao longo de 5 min), 100% (ao longo de 2 min), 100% - 20% (ao longo de 6 min), fase móvel (A): 5 mM bicarbonato de amônio em água + 0,1% amônia em água, (B): 100% acetonitrilo].
Método de Purificação BE
[0421] HPLC Prep: [Fase reversa (X-BRIDGE C-8, 250 × 19 mm, 5 µm), 12 mL / min, gradiente 5% - 50% (ao longo de 23 min), 50% - 50% (ao longo de 5 min), 100% (ao longo de 2 min), 100% - 5% (ao longo de 3 min), fase móvel (A): 5 mM bicarbonato de amônio em água + 0,1% amônia em água, (B): 100% acetonitrilo]. Método de Purificação BF
[0422] HPLC Prep: [Fase reversa (X-BRIDGE C-8, 250 × 19 mm, 5 µm), 13 mL / min, gradiente 5% - 55% (ao longo de 22 min), 55% - 55% (ao longo de 6 min), 100% (ao longo de 2 min), 100% - 5% (ao longo de 3 min), fase móvel (A): 5 mM bicarbonato de amônio em água + 0,1% amônia em água, (B): 100% acetonitrilo].
Método de Purificação BG
[0423] HPLC Prep: [Fase reversa (X-BRIDGE C-18, 250 × 19 mm, 5 µm), 14 mL / min, gradiente 25% - 52% (ao longo de 25 min), 52% - 52% (ao longo de 9 min),
100% (ao longo de 2 min), 100% - 25% (ao longo de 4 min), fase móvel (A): 5 mM bicarbonato de amônio em água + 0,1% amônia em água, (B): 100% acetonitrilo].
[0424] Abreviações
[0425] AcOH = ácido acético
[0426] aq. = aquoso
[0427] DCM = diclorometano
[0428] DIPEA = diisopropiletilamina
[0429] DMF = dimetilformamida
[0430] DMSO = dimetilsulfóxido
[0431] ES (I) = ionização por eletropulverização
[0432] Et2O = dietil éter
[0433] EtOAc = etil acetato
[0434] EtOH = etanol
[0435] h = hora(s)
[0436] H2O = água
[0437] HATU = 1- [bis(dimetilamino)metileno] -1H-1,2,3-triazolo [4,5-b] piridínio 3-óxido hexafluorofosfato
[0438] HCl = cloreto de hidrogênio, ácido clorídrico
[0439] HPLC = cromatografia líquida de alto desempenho
[0440] LC = cromatografia líquida
[0441] MeCN = acetonitrilo
[0442] MeOH = Metanol
[0443] min(s) = minuto(s)
[0444] MS = espectrometria de massas
[0445] nm = nanometro(s)
[0446] NMR = ressonância magnética nuclear
[0447] Sat. = saturado
[0448] SFC = cromatografia de fluido supercrítico
[0449] STAB = triacetoxiboro-hidreto de sódio
[0450] TFA = ácido trifluoroacético
[0451] THF = tetrahidrofurano
[0452] TLC = cromatografia em camada delgada
[0453] Os prefixos n-, s-, i-, t- e ter- têm seus significados usuais: normal, secundário, iso e terciário.
[0454] Síntese de intermediários: Via 1
[0455] Procedimento típico para a preparação de cetonas, conforme exemplificado pela preparação do Intermediário 3,2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2- azaspiro[3.3] heptan-6-ona
O O N O O H .TFA
N N N NaHCO3, H2O N NaBH4 TFA MeOH DCM Br-CN, DCM
OH
O OH OH Intermediate Intermediário 1 1
O i) HN ii) HCl, H2O
OH N N EtOH,  O N O N Intermediate Intermediário 2 2
N PCC N ZnCl2, Et2O, EtOAc
DCM
O OH Intermediário 3 Intermediate 3
[0456] ter-Butil 6-oxo-2-azaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato (Intermediário 1) (500 mg, 2,37 mmol) foi dissolvido em MeOH (10 mL) e a solução resultante foi resfriada a 0° C. Boro-hidreto de sódio (270 mg, 7,10 mmol) foi adicionado em porções e a mistura de reação resultante foi agitada a 25° C durante 2 h. Os solventes foram removidos em vácuo e o resíduo foi particionado entre H2O (80 mL) e EtOAc (60 mL).
A camada aquosa foi adicionalmente extraída com EtOAc (2 x 60 mL), e as camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2SO4) e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi triturado com pentano para fornecer ter-butil 6-hidroxi-2- azaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato (500 mg, 99%) como um sólido.
[0457] LCMS (Sistema 2, Método E): m / z 214 (M + H) + (ESI + ve), a 1.54 min, 202 nm.
[0458] ter-Butil 6-hidroxi-2-azaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato (500 mg, 2,34 mmol) foi dissolvido em DCM (10 mL) e a solução resultante foi resfriada a 0° C. Ácido trifluoroacético (1 mL) Foi adicionado por gotejamento e a mistura reacional resultante foi agitada a 25° C durante 6 h. Os solventes foram removidos em vácuo e o resíduo foi triturado com pentano (3 x 1 mL) para fornecer sal de ácido trifluoroacético de 2- azaspiro[3.3]heptan-6-ol (260 mg, 98%) como uma goma.
[0459] LCMS (Sistema 2, Método E): m / z 114 (M + H) + (ESI + ve), a 0.22 min, 202 nm.
[0460] Sal de ácido trifluoroacético de 2-azaspiro[3.3]heptan-6-ol (250 mg, 2,21 mmol) foi dissolvido em DCM (10 mL), tratado com solução sat. aq. de NaHCO3 (1 mL) e resfriado a 0° C durante 10 min. Brometo de cianogênio (255 mg, 2,43 mmol) foi adicionado em porções e a mistura reacional resultante foi agitada a 25° C durante 5 h. Os solventes foram removidos em vácuo e o resíduo foi basificado com solução aq. de NaHCO3. Os sólidos precipitados foram removidos por filtração e lavados com DCM 5 a 6 vezes. O filtrado combinado e as lavagens foram então secos (Na2SO4), o solvente foi removido em vácuo e o produto bruto foi purificado por trituração com pentano para fornecer 6-hidroxi-2-azaspiro[3.3]heptano-2-carbonitrilo (230 mg, 75%) como uma goma.
[0461] LCMS (Sistema 2, Método E): m / z 139 (M + H) + (ESI + ve), a 0.76 min, 202 nm.
[0462] 6-Hidroxi-2-azaspiro[3.3]heptano-2-carbonitrila (180 mg, 1,30 mmol) foi dissolvido em uma mistura de EtOAc : Et2O (5 : 1) (5 mL) e N-hidroxiacetamida (Intermediário 2) (125 mg, 1,69 mmol) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada a 25° C durante 5 min, em seguida, uma solução de ZnCl2 em dietil éter (1 M, 1 mL, 1 mmol) foi adicionada por gotejamento. A mistura reacional foi agitada a 25° C durante 20 min, tempo durante o qual um precipitado branco se formou. A mistura reacional foi diluída com Et2O (3 x 10 mL) e o solvente foi removido por decantação de cada vez. O sólido restante foi dissolvido em EtOH (3 mL), tratado com HCl aq. (4 M, 2 mL) e aquecido em refluxo durante 6 h. Os solventes foram removidos em vácuo e o resíduo foi basificado com NaHCO3 aq. e, em seguida, particionado entre H2O (80 mL) e DCM (60 mL). A camada aquosa foi adicionalmente extraída com DCM (2 x 60 mL), as camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi purificado por trituração com pentano para fornecer 2-(3-metil- 1,2,4-oxadiazol-5-il) -2-azaspiro[3.3]heptan-6-ol (60 mg, 24%) como uma goma.
[0463] LCMS (Sistema 2, Método E): m / z 196 (M + H) + (ESI + ve), a 1.34 min, 202 nm.
[0464] 2-(3-Metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-azaspiro [3.3]heptan-6-ol (80 mg, 0,41 mmol) foi dissolvido em DCM (5 mL) e a solução foi resfriada a 0° C.
Clorocromato de piridínio (132 mg, 0,62 mmol) foi adicionado em porções e a mistura reacional resultante foi agitada a 25° C durante 3 h. Os solventes foram então removidos em vácuo e o resíduo foi basificado com solução de NaHCO3 e particionado entre H2O (60 mL) e EtOAc (45 mL). A camada aquosa foi adicionalmente extraída com EtOAc (2 x 45 mL), as camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi triturado com pentano para fornecer 2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il) -2-azaspiro [3.3] heptan-6-ona (Intermediário 3) (60 mg, 76%) como uma goma.
[0465] Os dados para o Intermediário 3 estão na Tabela 2. Via 2
[0466] Procedimento típico para a preparação de álcoois, conforme exemplificado pela preparação do Intermediário 6, sal cloridrato de 6- azaspiro[3.4]octan-2-ol
O O H O O N .HCl
N N NaBH4 HCl MeOH 1,4-dioxane
OH
O OH Intermediate Intermediário 66 Intermediate55 Intermediário
[0467] ter-butil 2-oxo-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato (Intermediário 5) (10 g, 44,3 mmol) foi dissolvido em MeOH (1000 mL) e a solução resultante foi resfriada a 0° C. Boro-hidreto de sódio (2,0 g, 53,2 mmol) foi adicionado em porções e a mistura reacional resultante foi agitada a 25° C durante 1 h. Os solventes foram removidos em vácuo e o resíduo foi particionado entre H2O (250 mL) e EtOAc (250 mL). A camada aquosa foi extraída adicionalmente com EtOAc (2 x 150 mL), as camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2SO4), e o solvente foi removido em vácuo para fornecer ter-butil 2-hidroxi-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato (9,2 g, 91%) como uma goma.
[0468] LCMS (Sistema 3, Método F): m / z 228 (M + H) + (ESI + ve), a 3.09 min, 202 nm.
[0469] Procedimento típico para a preparação de álcoois, conforme exemplificado pela preparação do Intermediário 27, sal cloridrato de 2- azabiciclo[2.2.2]octan-5-ol
O O O O H .HCl N LiAlH4 N N HCl THF 1,4-dioxane
O OH OH Intermediate Intermediário26 26 Intermediate 27 Intermediário 27
[0470] ter-Butil 5-oxo-2-azabiciclo[2.2.2]octano-2-carboxilato (Intermediário 26) (500 mg, 2,2 mmol) foi dissolvido em THF (10 mL) e a solução foi resfriada a -20° C sob uma atmosfera de nitrogênio. Solução de hidreto de alumínio e lítio em THF (1
M, 3,3 mL, 3,3 mmol) foi adicionada a -20° C e a mistura resultante foi agitada a 0° C durante 2 h. A mistura reacional foi particionada entre H2O fria (25 mL) e EtOAc (15 mL) e a camada aquosa foi extraída adicionalmente com EtOAc (2 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e o solvente foi removido em vácuo para fornecer ter-butil 5-hidroxi-2-azabiciclo[2.2.2]octano-2-carboxilato (500 mg, 99%) como uma goma.
[0471] LCMS (Sistema 2, Método E): m / z 172 (M + H-56) + (ESI + ve), a 1.60 min, 202 nm.
[0472] ter-Butil 5-hidroxi-2-azabiciclo [2.2.2] octano-2-carboxilato (500 mg, 2,2 mmol) foi dissolvido em solução de HCl em 1,4-dioxano (4 M, 10 mL) a 0° C e depois agitada em temperatura ambiente durante 2 h. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi triturado com n-pentano (2 x 10 mL) para fornecer sal cloridrato de 2- azabiciclo [2.2.2] octan-5-ol (Intermediário 27) (280 mg, 100%) como um sólido.
[0473] Os dados para o Intermediário 27 estão na Tabela 2.
Via 4
[0474] Procedimento típico para a preparação de álcoois, conforme exemplificado pela preparação do Intermediário 30, sal de ácido trifluoroacético de 9- azabiciclo [3.3.1] nonan-3-ol
O O O O H .TFA N LiAlH4 N N
TFA THF DCM
O OH OH Intermediate 29 Intermediário 29 Intermediate Intermediário30 30
[0475] Solução de hidreto de alumínio e lítio em THF (1 M, 37,6 mL, 37,6 mmol) foi adicionada por gotejamento a 0° C a uma solução de ter-butil 3-oxo-9- azabiciclo [3.3.1] nonano-9-carboxilato (Intermediário 29) (6 g, 25,1 mmol) em THF (60 mL), e a mistura reacional foi agitada a 0° C durante 4 h. A reação foi então resfriada rapidamente pela adição de água gelada (20 mL), e a mistura foi extraída com etil acetato (2 x 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas
(Na2SO4) e o solvente foi removido em vácuo para fornecer ter-butil 3-hidroxi-9- azabiciclo [3.3.1] nonano-9-carboxilato (6 g, 99%) como um sólido. O produto foi usado bruto na próxima etapa sem purificação ou caracterização adicional.
[0476] ter-butil 3-hidroxi-9-azabiciclo[3.3.1]nonano-9-carboxilato (6 g, 24,1 mmol) foi dissolvido em DCM (30 mL) e a solução resultante foi resfriada a 0° C. Foi adicionado TFA (15 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 h. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi triturado com tolueno (2 x 15 mL) para fornecer sal de ácido trifluoroacético de 9-azabiciclo [3.3.1] nonan-3-ol (Intermediário 30) (8,5 g, 100%) como uma goma.
[0477] Os dados para o Intermediário 30 estão na Tabela 2.
Via 5
[0478] Procedimento típico para a preparação de aminas, conforme exemplificado pela preparação do Intermediário 47, sal de ácido trifluoroacético de [(2R,4R)-4-fluoro-1-(piperidin-4-il)pirrolidin-2-il]metanol
O O N
O Intermediate Intermediário 46 46
F F H2, Pd/C O F O NH .HCl N N LiBH4
N N Et3N O O
O O THF
O O MeOH HO Intermediate Intermediário 45 45
TFA DCM F N NH .TFA
HO Intermediate Intermediário 47 47
[0479] Sal cloridrato de metil (2R,4R)-4-fluoropirrolidina-2-carboxilato (Intermediário 45) (11,3 g, 61,7 mmol) foi dissolvido em metanol (280 mL) e ter-butil 4-oxopiperidina-1-carboxilato (Intermediário 46) (12,2 g, 61,7 mmol), trietilamina (13 mL, 92,6 mmol) e catalisador de paládio sobre carbono a 10% (~ 50% úmido com H2O, 6 g) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada sob hidrogênio a uma pressão atmosférica a 25° C durante 18 h, em seguida filtrada através de Celite, e o filtrado foi concentrado em vácuo. O produto bruto resultante foi triturado com pentano para fornecer ter-butil 4-[(2R,4R)-4-fluoro-2-(metoxicarbonil)pirrolidin-1-il]piperidina-1- carboxilato (18 g, 89%) como um sólido.
[0480] LCMS (Sistema 1, Método D): m / z 331 (M + H) + (ESI + ve), a 4.23 min, 210 nm.
[0481] ter-Butil 4-[(2R,4R)-4-fluoro-2- (metoxicarbonil)pirrolidin-1-il]piperidina- 1-carboxilato (18 g, 54,5 mmol) foi dissolvido em THF (200 mL) e o solução foi resfriada a 0° C. Solução de boro-hidreto de lítio em THF (3 M, 54 mL, 164 mmol) foi então adicionada por gotejamento, e a mistura foi agitada a 25° C durante 17 h. Os solventes foram removidos em vácuo e o resíduo foi basificado com solução saturada de NaHCO3 e particionado entre H2O (600 mL) e DCM (400 mL). A camada aquosa foi adicionalmente extraída com EtOAc (2 × 400 mL), em seguida, todas as camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2SO4), e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi purificado por trituração com pentano (3 x 10 mL) para fornecer ter-butil 4- [(2R,4R)-4-fluoro-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]piperidina-1-carboxilato (14,5 g, 88%) como uma goma.
[0482] LCMS (Sistema 1, Método D): m / z 303 (M + H) + (ESI + ve), a 3.57 min, 210 nm.
[0483] ter-Butil 4-[(2R,4R)-4-fluoro-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]piperidina-1- carboxilato (14,5 g, 0,42 mmol) foi dissolvido em DCM (100 mL) e a solução foi resfriada a 0° C. Ácido trifluoroacético (30 mL) foi adicionado por gotejamento e a mistura reacional foi agitada a 25° C durante 8 h. Os solventes foram removidos em vácuo e o resíduo foi purificado por trituração com pentano (3 x 10 mL) para fornecer sal de ácido trifluoroacético de [(2R,4R)-4-fluoro-1-(piperidin-4-il)pirrolidin-2-il] metanol (Intermediário 47) (9,60 g, 100%) como uma goma incolor.
[0484] Os dados para o Intermediário 47 estão na Tabela 2.
Via 6
[0485] Procedimento típico para a preparação de aminas, conforme exemplificado pela preparação do Intermediário 51, sal de ácido trifluoroacético de 4- [2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il]piperidina
O i) O N
O
NH O Intermediate Intermediário 46 46 TFA N NH .TFA
N N
O Et3N, ZnCl2 DCM
N N MeOH N N
N N Intermediate Intermediário 50 50 D Intermediate Intermediário 51 51 ii) NaCNBH3
[0486] 1-Metil-4-(pirrolidin-2-il)-1H-pirazol (Intermediário 50) (0,25 g, 1,66 mmol), ter-butil 4-oxopiperidina-1-carboxilato (Intermediário 46) (0,32 g, 1,66 mmoL), solução de ZnCl2 em dietil éter (1 M, 0,083 mL, 0,083 mmol) e trietilamina (0,72 mL, 4,97 mmol) foram dissolvidos em MeOH (10 mL) e a mistura resultante foi agitada a 70° C durante 4 h. A mistura foi então resfriada a 0° C e NaBH3CN (0,21 g, 3,31 mmoL) foi adicionado em porções. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h e, em seguida, os solventes foram removidos em vácuo. O resíduo foi particionado entre H2O (50 mL) e EtOAc (100 mL), e a camada aquosa foi extraída adicionalmente com EtOAc (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e o solvente foi removido em vácuo para fornecer o produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna usando alumina e MeOH / DCM como solventes para fornecer ter-butil 4-(2- (1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il)piperidina- 1-carboxilato (0,33 g, 59%) como uma goma.
[0487] LCMS (Sistema 3, Método F): m / z 335 (M + H) + (ESI + ve), a 3.23 min, 215 nm.
[0488] A uma solução agitada de ter-butil 4-(2- (1-metil-1H-pirazol-4-il) pirrolidin-1-il) piperidina-1-carboxilato (0,30 g, 0,90 mmol) em DCM (3 mL) a 0° C foi adicionado TFA (3 mL) por gotejamento e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 3 h. O solvente foi evaporado em vácuo e o resíduo co- evaporado a partir de tolueno (3 x 5 mL) para fornecer sal de ácido 4-[2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)pirrolidin-1-il] piperidina trifluoroacético (Intermediário 51) (0,20 g, 95%) como uma goma.
[0489] Os dados para o Intermediário 51 estão na Tabela 2.
Via 7
[0490] Procedimento típico para a preparação de cetonas, conforme exemplificado pela preparação do Intermediário 60, 8-(3-(trifluorometil)-1,2,4- oxadiazol-5-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona Intermediário 59 Intermediário 17 Intermediário 60
[0491] Ácido trifluoroacético (25 mL) foi adicionado por gotejamento a 0° C a uma solução de ter-butil 3-oxo-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato (Intermediário 17) (10 g, 44,4 mmol) em DCM (100 mL). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h, em seguida, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi triturado com tolueno (3 × 15 mL) para fornecer o sal de ácido 8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona trifluoroacético bruto (16 g, 100%), que foi transportado para a próxima reação sem purificação adicional.
[0492] LCMS (Sistema 4, Método B): m / z 126 (M + H) + (ESI + ve), a 2.20 min, 214 nm.
[0493] Uma solução de sal de ácido 8-azabiciclo [3.2.1] octan-3-ona trifluoroacético (16 g, 0,067 mol) em DCM (150 mL) foi adicionada por gotejamento a uma solução de bicarbonato de sódio (26 g, 0,32 mol) em água (100 mL) com agitação vigorosa. Uma solução de brometo de cianogênio (16,3 g, 0,153 mol) em DCM (25 mL) foi então adicionada a 0° C, o banho de gelo foi removido e a mistura reacional resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. Carbonato de sódio sólido foi adicionado até o pH ser ajustado para 7, então a mistura foi extraída com DCM (3 x 25 mL). As fases orgânicas foram secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (fase normal, sílica gel de 60 a 120 mesh, 0 a 3% de MeOH em DCM) para fornecer 3-oxo-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carbonitrilo (6,5 g, 65 %).
[0494] LCMS (Sistema 4, Método B): m / z 151 (M + H) + (ESI + ve), a 4.13 min, 202 nm.
[0495] 3-Oxo-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carbonitrilo (1 g, 6,65 mmol) e 2,2,2- trifluoro-N-hidroxiacetimidamida (Intermediário 59) (1 g, 7,99 mmol) foram dissolvidos em etanol (50 mL), solução de ZnCl2 em dietil éter (1 M, 7,99 mL, 7,99 mmol) foi adicionada, e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h.
HCl aquoso (4 M, 6 mL) foi então adicionado e a mistura foi aquecida em refluxo a 90° C durante a noite. Solução saturada de bicarbonato de sódio (50 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com etil acetato (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, concentradas sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (fase normal, sílica gel de 60 a 120 mesh, 0 a 7% de EtOAC em hexanos) para fornecer 8-(3- (trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5- il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona (Intermediário 60) (517 mg, 30%).
[0496] Os dados para o Intermediário 60 estão na Tabela 2.
Via 8
[0497] Procedimento típico para a preparação de aminas, como exemplificado pela preparação do Intermediário 62, sal cloridrato de (1R,5S,6r)-N-(metilciclobutil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxamida
Intermediário 61 Tolueno 1,4-Dioxano -10 a 70º Intermediário 9 Intermediário 62
[0498] Etil (1R,5S,6r)-3-azabiciclo [3.1.0] hexano-6-carboxilato (Intermediário 9) (2,0 g, 8,16 mmol) foi dissolvido em DCM (25 mL) e trietilamina (3,45 mL, 24,5 mmol) foi adicionada. A mistura foi resfriada a 0° C, agitada durante 20 minutos e di- ter-butil dicarbonato (2,65 g, 12,2 mmol) foi adicionado. A mistura reacional resultante foi então agitada a 25° C durante 18 h. Os solventes foram removidos em vácuo e o resíduo foi particionado entre H2O (80 mL) e etil acetato (60 mL). A camada aquosa foi extraída adicionalmente com etil acetato (2 x 60 mL), as camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Al2O3 ativado de fase normal, 0% a 40% de etil acetato em hexanos) para fornecer 3-(ter-butil) 6-etil (1R,5S,6r)-3-azabiciclo [3.1.
0] hexano-3,6-dicarboxilato (1,70 g, 82%) como um líquido.
[0499] LCMS (Sistema 3, Método F): m / z 241 (M-15 + H) + (ESI + ve), a 4.06 min, 202 nm.
[0500] Cloridrato de 1-metilciclobutan-1-amina (Intermediário 61) (948 mg, 7,84 mmol) foi suspenso em tolueno (10 mL) e trietilamina (1,70 mL, 11,8 mmol) foi adicionada. A mistura foi resfriada a -10° C, solução de trimetilalumínio em tolueno (2 M, 5,9 mL, 11,8 mmol) foi adicionada por gotejamento e a agitação foi continuada por 20 min. 3-(ter-Butil) 6-etil (1R,5S,6r)-3-azabiciclo [3.1.0] hexano-3,6-dicarboxilato (1,0 g, 3,92 mmol) foi adicionado a -10° C, então a mistura reacional foi agitada a 70° C durante 40 h. Os solventes foram removidos em vácuo e o resíduo foi particionado entre H2O (80 mL) e etil acetato (60 mL). A camada aquosa foi extraída adicionalmente com etil acetato (2 x 80 mL), as camadas orgânicas combinadas foram secas
(Na2SO4) e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Al2O3 ativado de fase normal, 0% a 60% de etil acetato em hexanos) para fornecer ter-butil (1R,5S,6r)-6-((1-metilciclobutil)carbamoil)-3- azabiciclo [3.1.0] hexano-3-carboxilato (560 mg, 49%) como um sólido.
[0501] LCMS (Sistema 3, Método F): m / z 293 (M-H) - (ESI -ve), a 3.80 min, 202 nm.
[0502] ter-Butil (1R,5S,6r)-6-((1-metilciclobutil)carbamoil)-3-azabiciclo [3.1.0] hexano-3-carboxilato (550 mg, 1,87 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (6 mL) e a solução foi resfriada a 0° C. Solução de HCl em 1,4-dioxano (4 M, 10 mL) foi adicionada e a mistura reacional foi agitada a 25° C durante 5 h. Os solventes foram removidos em vácuo e o resíduo foi purificado por trituração com pentano (3 x 3 mL) para fornecer sal cloridrato de (1R,5S,6r)-N-(1-metilciclobutil)-3-azabiciclo [3.1.0] hexano-6-carboxamida (Intermediário 62) (408 mg, 95%) como um sólido.
[0503] Os dados para o Intermediário 62 estão na Tabela 2.
Via 9
[0504] Procedimento típico para a preparação de aminas, conforme exemplificado pela preparação do Intermediário 68, sal de ácido N-((1- metilciclobutil)metil)piperidina-4-carboxamida trifluoroacético Intermediário 67 Tolueno -20 a 80º Intermediário 66 Intermediário 68
[0505] 1-(ter-Butil) 4-etil piperidina-1,4-dicarboxilato (Intermediário 64) (700 mg, 0,0027 mol) e (1-metilciclobutil)metanamina (Intermediário 65) (434 mg, 0,0032 mol) foram dissolvidos em tolueno (3,0 mL) e trietilamina (1,13 mL, 0,008 mol) foi adicionada, seguida por solução de trimetilalumínio em tolueno (2 M, 5,44 mL, 0,0108 mol) adicionada por gotejamento a -20° C. A mistura foi agitada durante 30 min a -20° C e depois aquecida a 80° C durante 48 h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi particionado entre H2O fria (200 mL) e DCM (100 mL). A camada aquosa foi adicionalmente extraída com DCM (2 x 100 mL), as camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e o solvente foi removido em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (fase normal, gel de sílica de 100 a 120 mesh, 0 a 39% de etil acetato em hexanos) para fornecer ter- butil 4-(((1-metilciclobutil)metil)carbamoil)piperidina-1-carboxilato (320 mg, 38%) como um sólido.
[0506] LCMS (Sistema 2, Método H): m / z 311 (M + H) + (ESI + ve), a 1.71 min, 202 nm.
[0507] Uma solução de ter-butil 4-(((1- metilciclobutil)metil)carbamoil)piperidina-1-carboxilato (320 mg, 0,00103 mol) em DCM (2 mL) foi resfriada a 0° C e TFA (1 mL) foi adicionado por gotejamento, em seguida, a mistura reacional resultante foi agitada em RT durante 2 h. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi purificado por trituração com tolueno (3 x 5 mL) para fornecer o sal de ácido N-((1-metilciclobutil) metil)piperidina-4-carboxamida trifluoroacético bruto (Intermediário 66) (410 mg, 100%), que foi usado sem purificação adicional.
[0508] Os dados para o Intermediário 66 estão na Tabela 2.
[0509] Procedimentos Sintéticos Gerais: Via A
[0510] Procedimento típico para a preparação de aminas conforme exemplificado pela preparação do Exemplo 1-1, 2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-[4- (1H-pirazol-1- il) piperidin-1-il]-2-azaspiro [3.3] heptano
N i) O N
O N Intermediate3 3 Intermediário
N N
N NH N N N N Et3N, ZnCl2 O N Intermediate Intermediário 44 MeOH Example 1-1 Exemplo 1-1  ii) NaCNBH3
[0511] 4-(1H-pirazol-1-il) piperidina (intermediário 4) (47 mg, 0,31 mmol), 2-(3- metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-azaspiro [3.3] heptan-6-ona (Intermediário 3) (60 mg, 0,31 mmol), trietilamina (0,1 mL, 0,93 mmol) e ZnCl2 (4 mg, 0,03 mmol) foram dissolvidos em MeOH (10 mL) e a mistura resultante foi agitada a 65° C por 8 h. A mistura foi então resfriada a 0° C, NaBH3CN (58 mg, 0,93 mmol) foi adicionado em porções e a mistura reacional resultante foi agitada a 25° C durante 16 h. Os solventes foram removidos em vácuo, o resíduo foi particionado entre H2O (50 mL) e EtOAc (40 mL), e a camada aquosa foi extraída adicionalmente com EtOAc (2 × 40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), o solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi purificado usando o Método de Purificação A para fornecer 2-(3-metil-1,2,4- oxadiazol-5-il)-6 -[4- (1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il]-2-azaspiro [3.3] heptano (Exemplo 1-1) (17 mg, 17%) como um sólido.
[0512] Os dados do Exemplo 1-1 estão na Tabela 3.
Via B
[0513] Procedimento típico para a preparação de aminas, conforme exemplificado pela preparação do Exemplo 6-5, N-(1-metilciclobutil)-1-[8- (3-metil- 1,2,4-oxadiazol-5-il)-8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il]piperidina-4-carboxamida NH2 O O N Intermediate 25 Intermediário 25 O O N
N N N N O N Et3N NH N Intermediate Intermediário 2424 Me3Al Example Exemplo 6-56-5 toluene Tolueno 00to 80 oC a 80º C
[0514] Trietilamina (0,12 mL, 0,86 mmol) foi adicionada por gotejamento a uma solução de 1-metilciclobutan-1-amina (Intermediário 25) (27 mg, 0,3 mmol) em tolueno (10 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 min. Etil 1- [8-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]piperidina-4-carboxilato (Intermediário 24) (100 mg, 0,29 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 15 min e depois resfriada a 0° C. Solução de trimetilalumínio em tolueno (2 M, 0,43 mL, 0,86 mmol) foi adicionada a 0° C e, em seguida, a mistura reacional foi agitada a 80° C durante 16 h. A mistura foi particionada entre H2O (10 mL) e etil acetato (20 mL), e a camada aquosa foi extraída adicionalmente com etil acetato (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e o solvente foi removido em vácuo para fornecer o produto bruto, que foi purificado pelo Método de Purificação L para fornecer N-(1-metilciclobutil)-1- [8- (3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il] piperidina-4-carboxamida, Exemplo 6-5 Isômero 1 (40 mg, 24%) como uma goma, e N-(1-metilciclobutil)-1- [8- (3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]piperidina-4-carboxamida, Exemplo 6-5 Isômero 2 (5 mg, 3%) como um sólido.
[0515] Os dados para o Isômero 2 do Exemplo 6-5 estão na Tabela 3.
Via C
[0516] Procedimento típico para a preparação de aminas, como exemplificado pela preparação do Exemplo 10-12, (2S)-N-metil-2-{1-[1-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il) azepan-4-il]piperidin-4-il}pirrolidina-1-carboxamida
TFA N N N O N O N DCM N
N N O N H .xTFA N
O Intermediário 54 54 O Intermediate K2CO3 HN Cl
DMF Intermediate Intermediário55 55
D N N O N N O N
NH Example Exemplo 10-12 10-12
[0517] A uma solução agitada de ter-butil (2S)-2-{1-[1-(3-metil-1,2,4- oxadiazol-5-il) azepan-4-il]piperidin-4-il}pirrolidina-1-carboxilato (Intermediário 54) (260 mg, 0,60 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionado TFA (3 mL) por gotejamento a 0° C. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 3 h, em seguida, o solvente foi evaporado em vácuo e o resíduo co-evaporado a partir de tolueno (3 x 5 mL) para fornecer sal de ácido 1-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-{4-[(2S)-pirrolidin-2- il] piperidin-1-il} azepano trifluoroacético (190 mg, 95%) como uma goma.
[0518] LCMS (Sistema 3, Método F): m / z 334 (M + H) + (ESI + ve), a 1.95 min, 225 nm.
[0519] A uma solução agitada de sal de ácido 1-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)- 4-{4 - [(2S)-pirrolidin-2-il]piperidin-1-il}azepano trifluoroacético (300 mg, 1,29 mmol) em DMF (3 mL) foi adicionado K2CO3 (533 mg, 3,86 mmol) e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. Metilcarbamil cloreto (Intermediário 55) (240 mg, 2,58 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada a 80° C durante 16 h. A mistura reacional foi então diluída com água gelada (10 mL) e extraída com EtOAc (20 mL). A camada aquosa foi extraída adicionalmente com EtOAc (2 x 10 mL), então todas as camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2SO4) e evaporadas sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto, que foi purificado pelo Método de Purificação AQ seguido pelo Método de Purificação AR para fornecer (2S)-N-metil-2- {1-[1-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)azepan-4-il]piperidin-4-il}pirrolidina-1-carboxamida, Exemplo 10-12 Isômero 1 (11 mg, 2%) como uma goma, e (2S)-N-metil-2-{1-[1-(3- metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)azepan-4-il]piperidin-4-il}pirrolidina-1-carboxamida, Exemplo 10-12 Isômero 2 (10 mg, 2%) como uma goma.
[0520] Os dados para o Isômero 1 do Exemplo 10-12 e para o Isômero 2 do Exemplo 10-12 estão na Tabela 3.
[0521] Tabela 2 - Materiais de partida e intermediários Tabela 2 Intermediári Via Intermediári Nome Dados o Número Sintétic os Usados a Comercialmen ter-Butil 6-oxo-2- te disponível, 1 azaspiro[3.3]heptano-2- - - CAS: carboxilato 1181816-12-5 Comercialmen te disponível, 2 N-Hidroxiacetamida - - CAS: 546-88- 3
LCMS (Sistema 2, 2-(3-Metil-1,2,4-oxadiazol- Método E): 3 5-il)-2-azaspiro[3.3]heptan- 1 1e2 m/z 194 6-one (M+H)+ (ES+), a 1,36 min, 226 nm Comercialmen 4-(1H-Pirazol-1- te disponível, 4 - - il)piperidina CAS: 762240- 09-5 ter-Butil 2-oxo-6- Comercialmen azaspiro[3.4]octano-6- te disponível, 5 - - carboxilato CAS: 203661- 71-6 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 9,42 (br, s, 1H), 9,31 (br, s, 1H), 4,13 – 4,00 (m, 1H), 3,14 – 2,97 (m, Sal cloridrato de 6- 6 2 5 4H), 2,36 – azaspiro[3.4]octan-2-ol 2,25 (m, 1H), 2,23 – 2,12 (m, 1H), 1,93 – 1,77 (m, 4H), Um próton trocável não observado.
LCMS 1 (Sistema 3, 6-(3-Metil-1,2,4-oxadiazol- (a partir Método F): 7 5-il)-6-azaspiro[3.4]octan- da 6e2 m/z 208 2-ona etapa (M+H)+ (ES+), 3) a 2,25 min, 202 nm
Comercialmen 4-Phenilpiperidina-4- te disponível, 8 - - carbonitrilo CAS: 40481- 13-8 Comercialmen Etil (1R,5S,6r)-3- te disponível, 9 azabiciclo[3.1.0]hexano-6- - - CAS: 174456- carboxilato 77-0 Comercialmen ter-Butil 6-oxo-2- te disponível, 10 azaspiro[3.4]octano-2- - - CAS: carboxilato 1363382-39-1 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 9,07 (br, s, 1H), 8,12 (br, s, 1H), 4,12 – 4,03 (m, 1H), 3,93 Sal cloridrato de 2- 11 2 10 – 3,65 (m, azaspiro[3.4]octan-6-ol 4H), 3,00 – 2,87 (m, 1H), 2,10 – 1,94 (m, 1H), 1,84 – 1,66 (m, 3H), 1,64 – 1,40 (m, 2H),
LCMS 1 (Sistema 2, 2-(3-Metil-1,2,4-oxadiazol- (a partir Método E): 12 5-il)-2-azaspiro[3.4]octan- da 11 e 2 m/z 208 6-ona etapa (M+H)+ (ES+), 3) a 1,39 min, 230 nm Comercialmen te disponível, 13 Piperidin-4-ol - - CAS: 5382- 16-1
LCMS 1 (Sistema 2, (a partir Método E): 1-(3-Metil-1,2,4-oxadiazol- 14 da 13 e 2 m/z 182 5-il)piperidin-4-ona etapa (M+H)+ (ES+), 3) a 1,31 min, 228 nm ter-Butil 6-oxo-3- Comercialmen 15 azabiciclo[3.1.1]heptano-3- - - te disponível, carboxilato CAS:
1251013-26-9
LCMS (Sistema 4, 3-(3-Metil-1,2,4-oxadiazol- Método B): 5-il)-3- 16 1 15 e 2 m/z 194 azabiciclo[3.1.1]heptan-6- (M+H)+ (ES+), ona a 3,91 min, 202 nm Comercialmen ter-Butil 3-oxo-8- te disponível, 17 azabiciclo[3.2.1]octano-8- - - CAS: 185099- carboxilato 67-6
LCMS (Sistema 3, 8-(3-Metil-1,2,4-oxadiazol- Método F): 5-il)-8- 18 1 17 e 2 m/z 208 azabiciclo[3.2.1]octan-3- (M+H)+ (ES+), ona a 2,33 min, 202 nm Comercialmen 2,8-Diazaspiro[4.5]decan- te disponível, 19 - - 3-ona CAS: 561314- 57-6 Comercialmen te disponível, 20 N-Hidroxipropanamida - - CAS: 2580- 63-4
LCMS (Sistema 3, 8-(3-Etil-1,2,4-oxadiazol-5- Método F): il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan- 21 1 17 e 20 m/z 222 3-ona (M+H)+ (ES+), a 2,67 min, 202 nm Comercialmen 1-Oxa-3,8- te disponível, 22 - - diazaspiro[4.5]decan-2-ona CAS: 5052- 95-9 Comercialmen te disponível, 23 Etil piperidina-4-carboxilato - - CAS: 1126- 09-6
LCMS Etil 1-[8-(3-metil-1,2,4- (Sistema 3, oxadiazol-5-il)-8- Método F): 24 A 23 e 18 azabiciclo[3.2.1]oct-3- m/z 349 il]piperidina-4-carboxilato (M+H)+ (ES+), a 3,21 min,
202 nm Comercialmen te disponível, 25 1-Metilciclobutan-1-amina - - CAS: 40571- 47-9 Comercialmen ter-Butil 5-oxo-2- te disponível, 26 azabiciclo[2.2.2]octano-2- - - CAS: 617714- carboxilato 22-4
LCMS (Sistema 4, Método C): Sal cloridrato de 2- m/z 128 27 azabiciclo[2.2.2]octan-5-ol 3 26 (M+H)+ (ES+), a 2,56 e 3,66 min, sem absorção de UV a 202 nm
LCMS 1 (Sistema 3, 2-(3-Metil-1,2,4-oxadiazol- (a partir Método F): 5-il)-2- 28 da 27 e 2 m/z 208 azabiciclo[2.2.2]octan-5- etapa (M+H)+ (ES+), ona 3) a 2,27 min, 202 nm Comercialmen ter-Butil 3-oxo-9- te disponível, 29 azabiciclo[3.3.1]nonano-9- - - CAS: 512822- carboxilato 27-4
LCMS (Sistema 4, Sal de ácido 9- Método B): 30 azabiciclo[3.3.1]nonan-3-ol 4 29 m/z 142 trifluoroacético (M+H)+ (ES+), a 1,82 min, 202 nm
LCMS 1 (Sistema 3, 9-(3-Metil-1,2,4-oxadiazol- (a partir Método F): 5-il)-9- 31 da 30 e 2 m/z 222 azabiciclo[3.3.1]nonan-3- etapa (M+H)+ (ES+), ona 3) a 2,46 min, 202 nm
LCMS Etil 1-[9-(3-metil-1,2,4- (Sistema 3, oxadiazol-5-il)-9- 32 A 23 e 31 Método F): azabiciclo[3.3.1]non-3- m/z 363 il]piperidina-4-carboxilato (M+H)+ (ES+),
a 3,08 min, 202 nm Comercialmen ter-Butil 7-oxo-3-oxa-9- te disponível, 33 azabiciclo[3.3.1]nonano-9- - - CAS: 280761- carboxilato 97-9 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 9,40 (br, s, 1H), 9,08 (br, s, 1H), 4,98 – 4,86 Sal cloridrato de 3-oxa-9- (m, 1H), 4,02 34 3 33 azabiciclo[3.3.1]nonan-7-ol – 3,79 (m, 5H), 3,61 – 3,52 (m, 2H), 2,37 – 2,25 (m, 2H), 1,85 – 1,75 (m, 2H),
LCMS 1 (Sistema 3, 9-(3-Metil-1,2,4-oxadiazol- (a partir Método F): 5-il)-3-oxa-9- 35 da 34 e 2 m/z 224 azabiciclo[3.3.1]nonan-7- etapa (M+H)+ (ES+), ona 3) a 1,84 min, 202 nm Comercialmen Metil (1R,5S,6r)-3- te disponível, 36 azabiciclo[3.1.0]hexano-6- - - CAS: carboxilato 1024038-72-9
LCMS Metil (1R,5S,6r)-3-[9-(3- (Sistema 3, metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)- Método F): 37 3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1] A 36 e 35 m/z 349 nonan-7-il]-3-azabiciclo (M+H)+ (ES+), [3.1.0]hexano-6-carboxilato a 2,90 min, 202 nm Comercialmen te disponível, 38 N-Etiletanamina - - CAS: 109-89- 7 Comercialmen ter-Butil 4-oxoazepano-1- te disponível, 39 - - carboxilato CAS: 188975- 88-4 Sal cloridrato de azepan-4- 1H NMR (400 40 2 39 ol MHz, DMSO-
d6) δ 9,18 – 8,88 (m, 2H), 3,90 – 3,57 (m, 2H), 3,21 – 3,07 (m, 1H), 3,07 – 2,87 (m, 3H), 1,98 – 1,87 (m, 1H), 1,87 – 1,68 (m, 3H), 1,68 – 1,53 (m, 2H),
LCMS 1 (Sistema 4, (a partir Método B): 1-(3-Metil-1,2,4-oxadiazol- 41 da 40 e 2 m/z 196 5-il)azepan-4-ona etapa (M+H)+ (ES+), 3) a 3,34 min, 202 nm Ver 4-Etil-1-oxa-3,8- 42 - - WO20161470 diazaspiro[4.5]decan-2-ona 11 Ver 4,4-Dimetil-1-oxa-3,8- 43 - - WO20161470 diazaspiro[4.5]decan-2-ona 11 Comercialmen Spiro[indol-3,4'-piperidin]- te disponível, 44 - - 2(1H)-ona CAS: 252882- 61-4 Comercialmen Sal cloridrato de metil te disponível, 45 (2R,4R)-4-fluoropirrolidine- - - CAS: 2-carboxilato 1445948-46-8 Comercialmen ter-Butil 4-oxopiperidina-1- te disponível, 46 - - carboxilato CAS: 79099- 07-3
LCMS (Sistema 4, Sal de ácido [(2R,4R)-4- Método B): Fluoro-1-(piperidin-4- 47 5 45 e 46 m/z 203 il)pirrolidin-2-il]metanol (M+H)+ (ES+), trifluoroacético a 2,10 min, 202 nm [(2R)-4,4-Difluoro-1- Ver 48 (piperidin-4-il)pirrolidin-2- - - WO20170217 il]metanol 28 49 (5S)-5-Etil-1-(piperidin-4- - - Ver il)pirrolidin-2-ona WO20170217 28 Comercialmen 1-Metil-4-(pirrolidin-2-il)- te disponível, 50 - - 1H-pirazol CAS: 1170640-87-5
LCMS (Sistema 2, Método A): 4-[2-(1-Metil-1H-pirazol-4- 51 6 50 e 46 m/z 235 il)pirrolidin-1-il]piperidina (M+H)+ (ES+), a 0,27 min, 202 nm Comercialmen te disponível, CAS: 139062- N-Etil-N-(piperidin-4- 52 - - 99-0 il)acetamida Ver também WO20170217 30 Comercialmen ter-Butil (2S)-2-(piperidin- te disponível, 53 - - 4-il)pirrolidine-1-carboxilato CAS: 1449131-15-0
LCMS (Sistema 3, ter-Butil (2S)-2-{1-[1-(3- Método F): metil-1,2,4-oxadiazol-5- 54 A 54 e 41 m/z 434 il)azepan-4-il]piperidin-4- (M+H)+ (ES+), il}pirrolidina-1-carboxilato a 3,69 min, 202 nm Comercialmen te disponível, 55 Metilcarbamil cloreto - - CAS: 6452- 47-7 Comercialmen ter-Butil 3-oxo-6- te disponível, 56 azabiciclo[3.2.1]octano-6- - - CAS: 359779- carboxilato 74-1
LCMS (Sistema 4, Sal de ácido 6- Método B): 57 azabiciclo[3.2.1]octan-3-ol 4 56 m/z 128 trifluoroacético (M+H)+ (ES+), a 1,46 min, 202 nm 6-(3-Metil-1,2,4-oxadiazol- 1 LCMS 58 56 e 2 5-il)-6- (a partir (Sistema 4,
azabiciclo[3.2.1]octan-3- da Método B): ona etapa m/z 208 3) (M+H)+ (ES+), a 3,88 min, 202 nm Comercialmen 2,2,2-Trifluoro-N- te disponível, 59 - - hidroxiacetimidamida CAS: 4314- 35-6 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 4,72 – 4,62 (m, 2H), 8-(3-(Trifluorometil)-1,2,4- 2,89 – 2,77 oxadiazol-5-il)-8- 60 7 17 e 59 (m, 2H), 2,39 azabiciclo[3.2.1]octan-3- – 2,28 (m, ona 2H), 2,23 – 2,09 (m, 2H), 1,79 – 1,67 (m, 2H), Comercialmen te disponível, 61 Cloridrato de 1- - - CAS: 174886- Metilciclobutan-1-amina 05-6
LCMS Sal cloridrato de (Sistema 3, (1R,5S,6r)-N-(1- Método F): 62 metilciclobutil)-3- 8 9 e 61 m/z 193 (M- azabiciclo[3.1.0]hexano-6- H)- (ES-), a carboxamida 1,92 min, 202 nm Comercialmen Cloridrato de 1- te disponível, 63 (trifluorometil)ciclobutan-1- - - CAS: amina 1260768-75-9 Comercialmen Cloridrato de 1- te disponível, 64 - - etilciclobutan-1-amina CAS: 279215- 56-4 Comercialmen Cloridrato de 1- te disponível, 65 - - metilciclopentan-1-amina CAS: 102014- 58-4 Comercialmen 1-(ter-Butil) 4-etil te disponível, 66 - - piperidina-1,4-dicarboxilato CAS: 142851- 03-4 67 (1- - - Comercialmen
Metilciclobutil)metanamina te disponível, CAS: 933722- 69-1
LCMS (Sistema 3, Sal de ácido N-((1- Método F): metilciclobutil)metil)piperidi 68 9 66 e 67 m/z 211 na-4-carboxamida (M+H)+ (ES+), trifluoroacético a 2,39 min, 202 nm
LCMS (Sistema 3, Etil 1-(8-(3-(trifluorometil)- Método F): 1,2,4-oxadiazol-5-il)-8- 69 A 23 e 60 m/z 403 azabiciclo[3.2.1]octan-3- (M+H)+ (ES+), il)piperidina-4-carboxilato a 4,06 min, 239 nm
[0522] Tabela 3 - Propriedades de NMR e LCMS e os métodos usados para preparar e purificar os compostos representados pelos Exemplos 1 a 12-14 Tabela 3 Siste Método ma Sintético e Método Dado
LCM Ex. Intermediá de 1H NMR s de Nome S No. rios Purifica LCM e Usados ção S Méto do 1H NMR (400 MHz, Metanol- d4) δ 7,67 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,29 (t, J m/z = 2 Hz, 329 1H), 4,25 (M+ Siste 2-(3-Metil-1,2,4- (s, 2H), H)+ A ma 3 oxadiazol-5-il)-6-[4-(1H- 4,23 – (ES+) 1-1 A pirazol-1-il)piperidin-1-il]- 4,15 (m, ,a 3e4 Méto 2-azaspiro[3,3]heptano 1H), 4,14 2,76 do F (s, 2H), min, 3,03 – 202 2,93 (m, nm 2H), 2,81 – 2,68 (m, 1H), 2,51 – 2,41 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,21 – 1,94 (m, 8H), 1H NMR m/z Isômero 2: 6-(3-Metil- (400 Siste 343 1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-[4- A MHz, ma 3 (M+ 2-1 (1H-pirazol-1-il)piperidin- B Metanol- H)+ 1-il]-6- 4e7 d4) δ Méto (ES+) azaspiro[3,4]octano 7,68 (d, J do F ,a = 2 Hz, 2,82
1H), 7,49 min, (d, J = 2 202 Hz, 1H), nm 6,29 (t, J = 2 Hz, 1H), 4,27 – 4,15 (m, 1H), 3,59 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,47 (s, 2H), 3,06 – 2,99 (m, 2H), 2,94 – 2,83 (m, 1H), 2,24 – 2,18 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,14 – 2,07 (m, 4H), 2,06 – 1,96 (m, 6H), 1H NMR
(400 MHz, Metanol- d4) δ 7,58 – 7,50 (m, m/z 2H), 7,48 378 – 7,39 (M+ Isômero 2: 1-[6-(3-Metil- Siste (m, 2H), H)+ 1,2,4-oxadiazol-5-il)-6- A ma 3 7,40 – (ES+) 2-2 azaspiro[3,4]oct-2-il]-4- C 7,31 (m, ,a fenilpiperidina-4- 7e8 Méto 1H), 3,60 3,84 carbonitrilo do F (t, J = 6,8 min, Hz, 2H), 202 3,47 (s, nm 2H), 3,06 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 3,03 – 2,90 (m, 1H),
2,36 – 2,19 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 2,19 – 2,06 (m, 6H), 2,06 – 1,97 (m, 2H), 1H NMR
(400 MHz, Metanol- d4) δ 4,10 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,59 – 3,50 m/z (m, 2H), 347 Isômero 2: Etil 3,44 (s, (M+ Siste (1R,5S,6r)-3-[6-(3-metil- 2H), 3,09 H)+ A ma 3 1,2,4-oxadiazol-5-il)-6- – 3,00 (ES+) 2-3 D azaspiro[3,4]oct-2-il]-3- (m, 3H), ,a 7e9 Méto azabiciclo[3,1,0]hexano- 2,44 – 3,52 do F 6-carboxilato 2,36 (m, min, 2H), 2,16 202 (s, 3H), nm 2,13 – 2,02 (m, 3H), 2,02 – 1,92 (m, 6H), 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1H NMR
(400 m/z MHz, 343 Metanol- (M+ Isômero 2: 2-(3-Metil- d4) δ Siste H)+ 1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-[4- A 7,68 (d, J ma 3 (ES+) 3-1 (1H-pirazol-1-il)piperidin- E = 2 Hz, ,a 1-il]-2- 4 e 12 1H), 7,48 Méto 2,72 azaspiro[3,4]octano (d, J = 2 do F min, Hz, 1H), 202 6,29 (t, J nm = 2 Hz, 1H), 4,26
– 4,12 (m, 2H), 4,12 – 3,99 (m, 3H), 3,15 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 2,77 – 2,68 (m, 1H), 2,33 – 2,18 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,15 – 1,91 (m, 8H), 1,87 – 1,76 (m, 1H), 1,66 – 1,53 (m, 1H), 1H NMR
(400 MHz, Metanol- d4) δ 7,68 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 2 m/z Hz, 1H), 317 6,29 (t, J (M+ Siste 1'-(3-Metil-1,2,4- = 2 Hz, H)+ A ma 3 oxadiazol-5-il)-4-(1H- 1H), 4,21 (ES+) 4-1 F pirazol-1-il)-1,4'- – 4,10 ,a 4 e 14 Méto bipiperidina (m, 3H), 2,60 do F 3,22 – min, 3,08 (m, 202 4H), 2,72 nm – 2,67 (m, 1H), 2,53 – 2,42 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,16 – 2,09 (m,
2H), 2,08 – 1,95 (m, 4H), 1,68 – 1,55 (m, 2H), 1H NMR
(400 MHz, Metanol- d4) δ 7,70 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,29 (t, J = 2 Hz, 1H), 4,28 – 4,16 (m, 1H), 3,89 (d, J = 10,9 m/z Hz, 2H), 329 Isômero 1: 3-(3-Metil- 3,72 (d, J (M+ Siste 1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-[4- = 10,9 H)+ A ma 3 (1H-pirazol-1-il)piperidin- Hz, 2H), (ES+) 5-1 G 1-il]-3- 3,38 – ,a 4 e 16 Méto azabiciclo[3,1,1]heptano 3,21 (m, 2,88 do F 2H), 2,72 min, – 2,63 202 (m, 1H), nm 2,57 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,41 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,16 – 2,07 (m, 4H), 2,04 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 1,56 – 1,49 (m, 1H), 1,31 –
1,26 (m, 1H), 1H NMR
(400 MHz, Metanol- d4) δ 7,65 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,27 (t, J = 2 Hz, 1H), 4,46 – 4,40 m/z (m, 2H), 343 4,20 – (M+ Isômero 1: 8-(3-Metil- 4,10 (m, Siste H)+ 1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-[4- A 1H), 3,08 ma 3 (ES+) 6-1 (1H-pirazol-1-il)piperidin- H (d, J = ,a 1-il]-8- 4 e 18 11,8 Hz, Méto 2,75 azabiciclo[3,2,1]octano 2H), 3,00 do F min, – 2,89 202 (m, 1H), nm 2,34 – 2,23 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,15 – 2,04 (m, 4H), 2,02 – 1,93 (m, 4H), 1,93 – 1,86 (m, 2H), 1,76 – 1,66 (m, 2H), 1H NMR m/z (400 346 Isômero 1: 8-[8-(3-Metil- MHz, Siste (M+ 1,2,4-oxadiazol-5-il)-8- A Metanol- ma 3 H)+ 6-2 azabiciclo[3,2,1]oct-3-il]- I d4) δ (ES+) 2,8-diazaspiro[4,5]decan- 18 e 19 4,47 – Méto ,a 3-ona 4,35 (m, do F 2,14 2H), 3,17 min, (s, 2H), 202
2,91 – nm 2,78 (m, 1H), 2,66 – 2,34 (m, 4H), 2,24 – 2,15 (m, 6H), 2,14 – 2,04 (m, 2H), 2,01 – 1,91 (m, 2H), 1,91 – 1,80 (m, 2H), 1,76 – 1,53 (m, 5H). Um próton trocável não observad o. 1H NMR
(400 MHz, Metanol- d4) δ 4,40 – 4,27 (m, 2H), 3,19 m/z (s, 2H), 346 2,74 – (M+ Isômero 2: 8-[8-(3-Metil- 2,41 (m, Siste H)+ 1,2,4-oxadiazol-5-il)-8- A 4H), 2,40 ma 3 (ES+) 6-2 azabiciclo[3,2,1]oct-3-il]- I – 2,29 ,a 2,8-diazaspiro[4,5]decan- 18 e 19 (m, 1H), Méto 2,25 3-ona 2,28 – do F min, 2,13 (m, 202 7H), 2,11 nm – 1,98 (m, 4H), 1,92 – 1,80 (m, 2H), 1,78 – 1,62 (m, 4H). Um próton trocável não observad o. 1H NMR
(400 MHz, Metanol- d4) δ 4,38 – 4,31 (m, 2H), 3,18 (s, 2H), 2,56 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,57 – 2,39 (m, 4H), m/z 2,32 – 360 2,22 (m, (M+ Isômero 2: 8-[8-(3-Etil- Siste 1H), 2,24 H)+ 1,2,4-oxadiazol-5-il)-8- A ma 3 – 2,13 (ES+) 6-3 azabiciclo[3,2,1]oct-3-il]- J (m, 5H), ,a 2,8-diazaspiro[4,5]decan- 19 e 21 Méto 2,13 – 2,56 3-ona do F 1,98 (m, min, 2H), 1,88 202 (dd, J = nm 14,5, 5,6 Hz, 2H), 1,74 – 1,59 (m, 5H), 1,25 (t, J = 7,6 Hz, 3H). Um próton trocável não observad o. 1H NMR m/z Isômero 1: 8-[8-(3-Metil- (400 Siste 348 1,2,4-oxadiazol-5-il)-8- A MHz, ma 3 (M+ azabiciclo[3,2,1]octan-3- 6-4 K Metanol- H)+ il]-1-oxa-3,8- 18 e 22 d4) δ Méto (ES+) diazaspiro[4,5]decan-2- 4,48 – do F ,a ona 4,37 (m, 2,28
2H), 3,33 min, (s, 2H), 202 2,98 – nm 2,84 (m, 1H), 2,74 – 2,62 (m, 2H), 2,56 (t, J = 10,9 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,15 – 2,03 (m, 2H), 2,00 – 1,83 (m, 6H), 1,82 – 1,62 (m, 4H). Um próton trocável não observad o. 1H NMR
(400 MHz, Metanol- d4) δ 4,41 – 4,26 (m, m/z 2H), 3,35 348 (s, 2H), Isômero 2: 8-[8-(3-Metil- (M+ 2,79 – Siste 1,2,4-oxadiazol-5-il)-8- H)+ A 2,44 (m, ma 3 azabiciclo[3,2,1]octan-3- (ES+) 6-4 K 4H), 2,39 il]-1-oxa-3,8- ,a 18 e 22 – 2,29 Méto diazaspiro[4,5]decan-2- 2,40 (m, 1H), do F ona min, 2,18 (s, 202 3H), 2,17 nm – 2,08 (m, 4H), 2,08 – 2,01 (m, 2H), 2,00 - 1,89 (m, 4H),
1,89 – 1,79 (m, 2H). Um próton trocável não observad o. 1H NMR
(400 MHz, Metanol- d4) δ 4,37 – 4,29 (m, 2H), 3,21 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 2,30 m/z – 2,20 388 Isômero 2: N-(1- (m, 2H), (M+ Siste Metilciclobutil)-1-[8-(3- 2,20 – H)+ B ma 3 metil-1,2,4-oxadiazol-5- 1,93 (m, (ES+) 6-5 L il)-8-azabiciclo[3,2,1]oct- 10H), ,a 24 e 25 Méto 3-il]piperidina-4- 2,18 (s, 3,06 do F carboxamida 3H), 1,93 min, – 1,78 202 (m, 6H), nm 1,78 – 1,63 (m, 4H), 1,41 (s, 3H). Um próton trocável não observad o. 1H NMR m/z (400 343 MHz, (M+ Isômero 1: 2-(3-Metil- Siste Metanol- H)+ 1,2,4-oxadiazol-5-il)-5-[4- A ma 3 d4) δ (ES+) 7-1 (1H-pirazol-1-il)piperidin- M 7,68 (d, J ,a 1-il]-2- 4 e 28 Méto = 2 Hz, 2,87 azabiciclo[2,2,2]octano do F 1H), 7,49 min, (d, J = 2 202 Hz, 1H), nm
6,29 (t, J = 2 Hz, 1H), 4,28 – 4,14 (m, 1H), 4,06 – 3,99 (m, 1H), 3,65 – 3,58 (m, 1H), 3,52 – 3,44 (m, 1H), 3,38 – 3,15 (m, 2H), 2,46 – 2,38 (m, 1H), 2,34 – 2,29 (m, 1H), 2,29 – 2,19 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 2,15 – 1,99 (m, 7H), 1,95 – 1,78 (m, 2H), 1,66 – 1,53 (m, 2H), 1H NMR
(400 MHz, Metanol- m/z d4) δ 343 7,67 (d, J (M+ Isômero 2: 2-(3-Metil- Siste = 2 Hz, H)+ 1,2,4-oxadiazol-5-il)-5-[4- A ma 3 1H), 7,47 (ES+) 7-1 (1H-pirazol-1-il)piperidin- M (d, J = 2 ,a 1-il]-2- 4 e 28 Méto Hz, 1H), 2,99 azabiciclo[2,2,2]octano do F 6,28 (t, J min, = 2 Hz, 202 1H), 4,27 nm – 4,14 (m, 1H), 4,08 –
4,01 (m, 1H), 3,81 – 3,71 (m, 1H), 3,44 – 3,36 (m, 1H), 3,31 – 3,18 (m, 2H), 2,46 – 2,30 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,14 – 1,98 (m, 7H), 1,97 – 1,74 (m, 3H), 1,71 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 1H NMR
(400 MHz, Metanol- d4) δ 7,66 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 2 m/z Hz, 1H), 357 6,28 (t, J (M+ Isômero 2: 9-(3-Metil- = 2 Hz, Siste H)+ 1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-[4- A 1H), 4,42 N então ma 3 (ES+) 8-1 (1H-pirazol-1-il)piperidin- – 4,33 O ,a 1-il]-9- 4 e 31 (m, 2H), Méto 3,01 azabiciclo[3,3,1]nonano 4,24 – do F min, 4,13 (m, 215 1H), 3,44 nm – 3,34 (m, 1H), 3,20 (d, J = 11,8 Hz, 2H), 2,40 – 2,28 (m, 2H), 2,18 (s, 3H),
2,16 – 2,07 (m, 4H), 2,06 – 1,89 (m, 4H), 1,89 – 1,77 (m, 3H), 1,76 – 1,67 (m, 1H), 1,40 – 1,19 (m, 1H), 1,15 (d, J = 6,2 Hz, 0,3H), 0,95 – 0,82 (m, 0,7H), 1H NMR
(400 MHz, Metanol- d4) δ 4,45 (d, J = 10,7 Hz, 2H), 3,19 (s, 2H), 2,65 m/z – 2,55 360 (m, 4H), (M+ Isômero 1: 8-[9-(3-Metil- 2,44 – Siste H)+ 1,2,4-oxadiazol-5-il)-9- A 2,29 (m, ma 3 (ES+) 8-2 azabiciclo[3,3,1]non-3-il]- P 3H), 2,21 ,a 2,8-diazaspiro[4,5]decan- 19 e 31 (s, 2H), Méto 2,45 3-ona 2,19 – do F min, 1,99 (m, 202 2H), 2,16 nm (s, 3H), 1,79 – 1,66 (m, 6H), 1,62 – 1,49 (m, 4H). Um próton trocável não observad o. 1H NMR
(400 MHz, Metanol- d4) δ 4,46 (d, J = 10,3 Hz, 2H), 3,35 (s, 2H), 2,77 – 2,63 (m, 4H), m/z 2,48 – 362 Isômero 1: 8-[9-(3-Metil- 2,31 (m, (M+ Siste 1,2,4-oxadiazol-5-il)-9- 3H), 2,19 H)+ A ma 3 azabiciclo[3,3,1]non-3-il]- – 2,02 (ES+) 8-3 Q 1-oxa-3,8- (m, 1H), ,a 22 e 31 Méto diazaspiro[4,5]decan-2- 2,16 (s, 2,43 do F ona 3H), 2,00 min, – 1,90 202 (m, 2H), nm 1,87 – 1,67 (m, 4H), 1,64 – 1,49 (m, 5H). Um próton trocável não observad o. 1H NMR
(400 MHz, m/z Metanol- 402 Isômero 1: N-(1- d4) δ (M+ Siste Metilciclobutil)-1-[9-(3- 4,58 – H)+ B ma 3 metil-1,2,4-oxadiazol-5- R então 4,36 (m, (ES+) 8-4 il)-9-azabiciclo[3,3,1]non- S 2H), 3,11 ,a 32 e 25 Méto 3-il]piperidina-4- (d, J = 3,16 do F carboxamida 11,7 Hz, min, 2H), 2,49 202 – 2,20 nm (m, 7H), 2,16 (s,
3H), 2,13 – 2,04 (m, 1H), 2,02 – 1,90 (m, 3H), 1,88 – 1,67 (m, 8H), 1,65 – 1,48 (m, 5H), 1,41 (s, 3H). Um próton trocável não observad o. 1H NMR
(400 MHz, Metanol- d4) δ 7,66 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,28 (t, J m/z = 2 Hz, 359 1H), 4,24 (M+ Isômero 1: 9-(3-Metil- Siste – 4,10 H)+ 1,2,4-oxadiazol-5-il)-7-[4- A ma 3 T então (m, 3H), (ES+) 9-1 (1H-pirazol-1-il)piperidin- U 3,95 (d, J ,a 1-il]-3-oxa-9- 4 e 35 Méto = 11,7 2,43 azabiciclo[3,3,1]nonano do F Hz, 2H), min, 3,87 – 220 3,72 (m, nm 3H), 3,18 – 3,09 (m, 2H), 2,41 – 2,29 (m, 2H), 2,23 – 2,15 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,15
– 2,07 (m, 2H), 2,04 – 1,92 (m, 2H), 1,91 – 1,79 (m, 2H), 1H NMR
(400 MHz, Metanol- d4) δ 4,13 – 4,03 (m, 2H), 3,96 – 3,86 (m, 2H), 3,86 – 3,76 (m, 2H), 3,67 – 3,61 (m, 1H), m/z 3,52 – 390 Isômero 2: (1R,5S,6r)- 3,39 (m, (M+ N,N-Dietil-3-[9-(3-metil- 2H), 3,39 Siste H)+ 1,2,4-oxadiazol-5-il)-3- B – 3,31 ma 3 (ES+) 9-2 oxa-9- V (m, 2H), ,a azabiciclo[3,3,1]non-7-il]- 37 e 38 3,20 – Méto 2,75 3-azabiciclo[3,1,0] 3,08 (m, do F min, hexano-6-carboxamida 2H), 2,58 202 – 2,32 nm (m, 3H), 2,24 – 2,07 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,98 – 1,88 (m, 2H), 1,79 – 1,65 (m, 2H), 1,22 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,12 – 1,01 (m, 3H), 10- Isômero 1: 1-(3-Metil- A W então 1H NMR Siste m/z 1 1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-[4- X (400 ma 5 331
(1H-pirazol-1-il)piperidin- 4 e 41 MHz, (M+ 1-il]azepano Clorofór Méto H)+ mio-d) δ do G (ES+) 7,50 – ,a 7,48 (m, 2,94 1H), 7,43 min, – 7,41 254 (m, 1H), nm 6,26 – 6,22 (m, 1H), 4,17 – 4,06 (m, 1H), 3,81 – 3,67 (m, 2H), 3,56 – 3,40 (m, 2H), 2,98 – 2,86 (m, 2H), 2,64 – 2,52 (m, 1H), 2,48 – 2,32 (m, 2H), 2,21 (t, J = 0,5 Hz, 3H), 2,20 – 2,11 (m, 2H), 2,10 – 1,88 (m, 5H), 1,85 – 1,73 (m, 1H), 1,72 – 1,59 (m, 1H), 1,58 – 1,45 (m, 1H), 1H NMR m/z (400 Siste 331 Isômero 2: 1-(3-Metil- A MHz, ma 5 (M+ 10- 1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-[4- W então Clorofór H)+ 1 (1H-pirazol-1-il)piperidin- X 4 e 41 mio-d) δ Méto (ES+) 1-il]azepano 7,50 – do G ,a 7,48 (m, 2,95
1H), 7,42 min, (d, J = 254 2,3 Hz, nm 1H), 6,25 – 6,23 (m, 1H), 4,15 – 4,05 (m, 1H), 3,80 – 3,67 (m, 2H), 3,55 – 3,40 (m, 2H), 2,95 – 2,86 (m, 2H), 2,61 – 2,52 (m, 1H), 2,45 – 2,33 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,18 – 2,10 (m, 2H), 2,08 – 1,87 (m, 5H), 1,84 – 1,72 (m, 1H), 1,72 – 1,59 (m, 1H), 1,55 – 1,44 (m, 1H), 1H NMR
(400 m/z MHz, 334 Metanol- (M+ Isômero 1: 8-[1-(3-Metil- d4) δ Siste H)+ 1,2,4-oxadiazol-5- A 3,82 – ma 3 10- I então (ES+) il)azepan-4-il]-2,8- 3,63 (m, 2 Z ,a diazaspiro[4,5]decan-3- 19 e 41 2H), 3,59 Méto 1,98 ona – 3,44 do F min, (m, 2H), 202 3,18 (s, nm 2H), 2,62 – 2,44
(m, 6H), 2,20 (s, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,13 – 2,02 (m, 1H), 2,03 – 1,91 (m, 1H), 1,86 – 1,74 (m, 1H), 1,73 – 1,60 (m, 5H), 1,58 – 1,45 (m, 1H). Um próton trocável não observad o. 1H NMR
(400 MHz, Metanol- d4) δ 3,82 – 3,64 (m, 2H), 3,57 – 3,44 m/z (m, 2H), 334 3,18 (s, (M+ Isômero 2: 8-[1-(3-Metil- Siste 2H), 2,63 H)+ 1,2,4-oxadiazol-5- A ma 3 10- I então – 2,44 (ES+) il)azepan-4-il]-2,8- 2 Z (m, 6H), ,a diazaspiro[4,5]decan-3- 19 e 41 Méto 2,20 (s, 1,99 ona do F 2H), 2,17 min, (s, 3H), 202 2,12 – nm 2,04 (m, 1H), 2,04 – 1,93 (m, 1H), 1,86 – 1,74 (m, 1H), 1,73 – 1,60
(m, 5H), 1,59 – 1,47 (m, 1H). Um próton trocável não observad o. 1H NMR
(400 MHz, DMSO- d6) δ 7,46 (s, 1H), 3,70 – 3,55 (m, 2H), 3,47 – 3,36 (m, m/z 2H), 3,18 336 (s, 2H), (M+ Mistura racêmica: 8-[1- Siste 2,57 – H)+ (3-Metil-1,2,4-oxadiazol- A ma 3 10- 2,44 (m, (ES+) 5-il)azepan-4-il]-1-oxa- AA 3 3H), 2,44 ,a 3,8-diazaspiro[4,5]decan- 22 e 41 Méto – 2,36 2,13 2-ona do F (m, 2H), min, 2,08 (s, 202 3H), 1,93 nm – 1,81 (m, 2H), 1,80 – 1,60 (m, 6H), 1,59 – 1,48 (m, 1H), 1,48 – 1,37 (m, 1H), 1H NMR m/z (400 364 Isômero 1: 4-Etil-8-[1-(3- MHz, Siste (M+ metil-1,2,4-oxadiazol-5- A AB Metanol- ma 3 H)+ 10- il)azepan-4-il]-1-oxa-3,8- então d4) δ (ES+) 4 diazaspiro[4,5]decan-2- 42 e 41 AC 3,83 – Méto ,a ona 3,66 (m, do F 2,42 2H), 3,59 min, – 3,46 228
(m, 2H), nm 3,40 – 3,34 (m, 1H), 2,89 – 2,59 (m, 5H), 2,17 (s, 3H), 2,16 – 2,07 (m, 1H), 2,06 – 1,97 (m, 2H), 1,97 – 1,76 (m, 5H), 1,75 – 1,66 (m, 1H), 1,65 – 1,51 (m, 2H), 1,50 – 1,38 (m, 1H), 0,99 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Um próton trocável não observad o. 1H NMR
(400 MHz, Metanol- m/z d4) δ 364 3,81 – (M+ Isômero 2: 4-Etil-8-[1-(3- 3,67 (m, Siste H)+ metil-1,2,4-oxadiazol-5- A AB 2H), 3,58 ma 3 10- (ES+) il)azepan-4-il]-1-oxa-3,8- então – 3,46 4 ,a diazaspiro[4,5]decan-2- 42 e 41 AC (m, 2H), Méto 2,42 ona 3,39 – do F min, 3,33 (m, 230 1H), 2,83 nm – 2,58 (m, 5H), 2,17 (s, 3H), 2,14
– 2,06 (m, 1H), 2,05 – 1,95 (m, 2H), 1,95 – 1,73 (m, 5H), 1,72 – 1,65 (m, 1H), 1,65 – 1,52 (m, 2H), 1,51 – 1,39 (m, 1H), 0,99 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Um próton trocável não observad o. 1H NMR
(400 MHz, Metanol- d4) δ 3,82 – 3,63 (m, 2H), 3,60 m/z – 3,44 364 (m, 2H), (M+ Isômero 3: 4-Etil-8-[1-(3- 3,39 – Siste H)+ metil-1,2,4-oxadiazol-5- A AB 3,33 (m, ma 3 10- (ES+) il)azepan-4-il]-1-oxa-3,8- então 1H), 2,77 4 ,a diazaspiro[4,5]decan-2- 42 e 41 AC – 2,52 Méto 2,40 ona (m, 5H), do F min, 2,17 (s, 202 3H), 2,13 nm – 2,05 (m, 1H), 2,04 – 1,92 (m, 2H), 1,92 – 1,71 (m, 5H), 1,70 –
1,65 (m, 1H), 1,64 – 1,50 (m, 2H), 1,50 – 1,38 (m, 1H), 0,98 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Um próton trocável não observad o. 1H NMR
(400 MHz, Metanol- d4) δ 3,81 – 3,62 (m, 2H), 3,60 – 3,46 (m, 2H), 3,38 – 3,32 (m, m/z 1H), 2,77 364 – 2,52 (M+ Isômero 4: 4-Etil-8-[1-(3- (m, 5H), Siste H)+ metil-1,2,4-oxadiazol-5- A AB 2,17 (s, ma 3 10- (ES+) il)azepan-4-il]-1-oxa-3,8- então 3H), 2,13 4 ,a diazaspiro[4,5]decan-2- 42 e 41 AC – 2,04 Méto 2,40 ona (m, 1H), do F min, 2,04 – 228 1,93 (m, nm 2H), 1,92 – 1,71 (m, 5H), 1,71 – 1,63 (m, 1H), 1,62 – 1,50 (m, 2H), 1,49 – 1,37 (m, 1H), 0,98 (t, J = 7,4
Hz, 3H). Um próton trocável não observad o. 1H NMR
(400 MHz, Metanol- d4) δ 3,81 – 3,62 (m, 2H), 3,58 – 3,43 (m, 2H), 2,82 – m/z 2,69 (m, 364 2H), 2,65 Isômero 1: 4,4-Dimetil-8- (M+ – 2,48 Siste [1-(3-metil-1,2,4- H)+ A DA (m, 3H), ma 3 10- oxadiazol-5-il)azepan-4- (ES+) então 2,17 (s, 5 il]-1-oxa-3,8- ,a 43 e 41 AE 3H), 2,12 Méto diazaspiro[4,5]decan-2- 2,32 – 2,04 do F ona min, (m, 1H), 202 2,04 – nm 1,78 (m, 5H), 1,77 – 1,50 (m, 4H), 1,20 (s, 6H). Um próton trocável não observad o. m/z 1H NMR 382 (400 (M+ Isômero 1: 1'-[1-(3-Metil- Siste MHz, H)+ 1,2,4-oxadiazol-5- AF ma 3 10- A Metanol- (ES+) il)azepan-4- então 6 d4) δ ,a il]spiro[indole-3,4'- AG Méto 44 e 41 7,38 (d, J 3,03 piperidin]-2(1H)-ona do F = 7,5 Hz, min, 1H), 7,24 202 – 7,17 nm
(m, 1H), 7,06 – 6,98 (m, 1H), 6,90 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 3,97 – 3,88 (m, 1H), 3,84 – 3,70 (m, 2H), 3,62 – 3,51 (m, 2H), 3,16 – 3,05 (m, 2H), 2,86 – 2,76 (m, 2H), 2,75 – 2,66 (m, 1H), 2,26 – 2,15 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,14 – 2,00 (m, 2H), 1,96 – 1,79 (m, 4H), 1,77 – 1,58 (m, 2H). Um próton trocável não observad o.
1H NMR m/z (400 382 Isômero 1: [(2R,4R)-4- Siste MHz, (M+ Fluoro-1-{1-[1-(3-metil- A ma 3 10- AH Metanol- H)+ 1,2,4-oxadiazol-5- 7 então AI d4) δ (ES+) il)azepan-4-il]piperidin-4- 47 e 41 Méto 5,12 (dt, ,a il}pirrolidin-2-il]metanol do F J = 54,2, 2,37 4,4 Hz, min,
1H), 3,79 220 – 3,64 nm (m, 2H), 3,61 – 3,45 (m, 3H), 3,45 – 3,38 (m, 1H), 3,24 – 3,11 (m, 1H), 3,08 – 2,97 (m, 1H), 2,91 – 2,83 (m, 2H), 2,84 – 2,68 (m, 1H), 2,60 – 2,48 (m, 2H), 2,38 – 2,22 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,10 – 1,91 (m, 5H), 1,91 – 1,72 (m, 3H), 1,72 – 1,59 (m, 1H), 1,59 – 1,42 (m, 3H). Um próton trocável não observad o.
m/z Isômero 2: [(2R,4R)-4- 1H NMR Siste 382 Fluoro-1-{1-[1-(3-metil- A (400 ma 3 (M+ 10- AH 1,2,4-oxadiazol-5- MHz, H)+ 7 então AI il)azepan-4-il]piperidin-4- 47 e 41 Metanol- Méto (ES+) il}pirrolidin-2-il]metanol d4) δ do F ,a 5,12 (dt, 2,37
J = 54,1, min, 4,4 Hz, 220 1H), 3,80 nm – 3,65 (m, 2H), 3,61 – 3,45 (m, 3H), 3,45 – 3,37 (m, 1H), 3,23 – 3,11 (m, 1H), 3,07 – 2,98 (m, 1H), 2,91 – 2,84 (m, 2H), 2,84 – 2,68 (m, 1H), 2,60 – 2,48 (m, 2H), 2,38 – 2,26 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,13 – 1,91 (m, 5H), 1,91 – 1,72 (m, 3H), 1,72 – 1,57 (m, 1H), 1,57 – 1,44 (m, 3H). Um próton trocável não observad o.
Isômero 1: [(2R)-4,4- Siste m/z Difluoro-1-{1-[1-(3-metil- A AJ 1HNMR ma 4 400 10- 1,2,4-oxadiazol-5- então (400 (M+ 8 il)azepan-4-il]piperidin-4- 48 e 41 AK MHz, Méto H)+ il}pirrolidin-2-il]metanol Metanol- do D (ES+)
d4) δ ,a 3,81 – 2,48 3,64 (m, min, 2H), 3,61 228 – 3,44 nm (m, 4H), 3,26 – 3,11 (m, 2H), 3,10 – 2,97 (m, 1H), 2,95 – 2,82 (m, 2H), 2,76 – 2,64 (m, 1H), 2,64 – 2,52 (m, 1H), 2,41 – 2,23 (m, 3H), 2,22 – 2,14 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 2,12 – 2,03 (m, 1H), 2,03 – 1,92 (m, 2H), 1,87 – 1,73 (m, 3H), 1,71 – 1,60 (m, 1H), 1,59 – 1,41 (m, 3H). Um próton trocável não observad o.
Isômero 2: [(2R)-4,4- Siste m/z A AJ 1H 10- Difluoro-1-{1-[1-(3-metil- NMR ma 4 400 então 8 1,2,4-oxadiazol-5- (400 (M+ 48 e 41 AK il)azepan-4-il]piperidin-4- MHz, Méto H)+ il}pirrolidin-2-il]metanol Metanol- do D (ES+) d4) δ ,a 3,81 – 2,47 3,65 (m, min, 2H), 3,61 202 – 3,44 nm (m, 4H), 3,26 – 3,11 (m, 2H), 3,11 – 2,98 (m, 1H), 2,95 – 2,83 (m, 2H), 2,76 – 2,65 (m, 1H), 2,65 – 2,53 (m, 1H), 2,41 – 2,26 (m, 3H), 2,24 – 2,13 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 2,13 – 2,04 (m, 1H), 2,03 – 1,91 (m, 2H), 1,87 – 1,75 (m, 3H), 1,74 – 1,59 (m, 1H), 1,58 – 1,44 (m, 3H). Um próton trocável não observad o.
Isômero 2: (5S)-5-Etil-1- A AL Siste m/z 10- 1H {1-[1-(3-metil-1,2,4- então NMR ma 3 376 9 oxadiazol-5-il)azepan-4- 49 e 41 AM (400 (M+ il]piperidin-4-il}pirrolidin- MHz, Méto H)+ 2-ona Metanol- do F (ES+) d4) δ ,a 3,79 – 2,77 3,66 (m, min, 3H), 3,66 202 – 3,56 nm (m, 1H), 3,56 – 3,45 (m, 2H), 2,95 – 2,81 (m, 2H), 2,61 – 2,52 (m, 1H), 2,50 – 2,41 (m, 1H), 2,41 – 2,30 (m, 2H), 2,30 – 2,20 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 2,15 – 1,92 (m, 5H), 1,91 – 1,74 (m, 5H), 1,73 – 1,60 (m, 2H), 1,60 – 1,44 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,4 Hz, 3H), AN para 1H NMR m/z fornecer (400 414 Isômero MHz, (M+ Isômero 1b: 1-(3-Metil- s1e2 Metanol- Siste H)+ 1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-{4- A então d4) δ ma 3 10- (ES+) [2-(1-metil-1H-pirazol-4- AO para 7,52 (s, 10 ,a il)pirrolidin-1-il]piperidin- 51 e 41 fornecer 1H), 7,41 Méto 2,36 1-il}azepano Isômero (s, 1H), do F min, s 1a e 3,92 – 225 1b a 3,81 (m, nm partir do 1H), 3,85
Isômero (s, 3H), 1 3,77 – 3,64 (m, 2H), 3,54 – 3,42 (m, 2H), 2,98 – 2,89 (m, 1H), 2,88 – 2,77 (m, 2H), 2,76 – 2,68 (m, 1H), 2,56 – 2,46 (m, 1H), 2,38 – 2,29 (m, 1H), 2,26 – 2,09 (m, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,07 – 1,82 (m, 6H), 1,81 – 1,68 (m, 3H), 1,67 – 1,59 (m, 1H), 1,59 – 1,41 (m, 3H), 1H NMR
AN para (400 fornecer MHz, m/z Isômero Metanol- 414 s1e2 d4) δ (M+ Isômero 2a: 1-(3-Metil- então 7,54 (s, Siste H)+ 1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-{4- A AO para 1H), 7,42 ma 3 10- (ES+) [2-(1-metil-1H-pirazol-4- fornecer (s, 1H), 10 ,a il)pirrolidin-1-il]piperidin- 51 e 41 Isômero 3,97 – Méto 2,34 1-il}azepano s 2a e 3,89 (m, do F min, 2b a 1H), 3,86 226 partir do (s, 3H), nm Isômero 3,77 – 2 3,64 (m, 2H), 3,55
– 3,43 (m, 2H), 3,01 – 2,91 (m, 1H), 2,89 – 2,71 (m, 3H), 2,59 – 2,48 (m, 1H), 2,44 – 2,33 (m, 1H), 2,28 – 2,10 (m, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,09 – 1,84 (m, 6H), 1,83 – 1,68 (m, 3H), 1,67 – 1,41 (m, 4H), 1H NMR
(400 MHz, Metanol- d4) δ 7,52 (s, AN para 1H), 7,41 fornecer (s, 1H), m/z Isômero 3,92 – 414 s1e2 3,82 (m, (M+ Isômero 2b: 1-(3-Metil- então Siste 1H), 3,85 H)+ 1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-{4- A AO para ma 3 10- (s, 3H), (ES+) [2-(1-metil-1H-pirazol-4- fornecer 10 3,76 – ,a il)pirrolidin-1-il]piperidin- 51 e 41 Isômero Méto 3,64 (m, 2,34 1-il}azepano s 2a e do F 2H), 3,54 min, 2b a – 3,42 226 partir do (m, 2H), nm Isômero 2,98 – 2 2,89 (m, 1H), 2,88 – 2,76 (m, 2H), 2,76 – 2,68 (m,
1H), 2,56 – 2,47 (m, 1H), 2,39 – 2,29 (m, 1H), 2,27 – 2,09 (m, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,08 – 1,81 (m, 6H), 1,82 – 1,68 (m, 3H), 1,67 – 1,54 (m, 2H), 1,54 – 1,41 (m, 2H), 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 4,17 – 4,01 (m, 1H), 3,75 – 3,52 m/z (m, 2H), 350 3,52 – (M+ Siste Mistura racêmica: N-Etil- 3,34 (m, H)+ A ma 3 10- N-{1-[1-(3-metil-1,2,4- 2H), 3,27 (ES+)
AP 11 oxadiazol-5-il)azepan-4- – 3,09 ,a 52 e 41 Méto il]piperidin-4-il}acetamida (m, 4H), 2,37 do F 2,83 – min, 2,70 (m, 202 2H), 2,24 nm – 2,12 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,98 (d, J = 5,5 Hz, 3H), 1,93 – 1,81 (m, 2H),
1,80 – 1,65 (m, 2H), 1,65 – 1,36 (m, 5H), 1,03 (dt, J = 40,8, 6,9 Hz, 3H),
1H NMR (400 MHz, Metanol- d4) δ 3,90 – 3,80 (m, 1H), 3,79 – 3,63 (m, 3H), 3,60 – 3,43 (m, 3H), 2,93 – 2,80 m/z (m, 2H), 391 2,71 (s, (M+ Isômero 1: (2S)-N-Metil- Siste 3H), 2,61 H)+ 2-{1-[1-(3-metil-1,2,4- C AQ ma 3 10- – 2,50 (ES+) oxadiazol-5-il)azepan-4- então 12 (m, 1H), ,a il]piperidin-4-il}pirrolidina- 54 e 55 AR Méto 2,35 – 2,10 1-carboxamida do F 2,21 (m, min, 2H), 2,16 225 (s, 3H), nm 2,13 – 2,05 (m, 1H), 2,03 – 1,94 (m, 2H), 1,94 – 1,69 (m, 6H), 1,68 – 1,45 (m, 4H), 1,43 – 1,31 (m, 2H). Um próton trocável não observad o.
1H NMR (400 MHz, Metanol- d4) δ 3,90 – 3,81 (m, 1H), 3,80 – 3,63 (m, 3H), 3,59 – 3,44 (m, 3H), 3,01 – 2,86 (m, 2H), 2,76 – 2,58 (m, m/z 1H), 2,71 391 (s, 3H), (M+ Isômero 2: (2S)-N-Metil- 2,46 – Siste H)+ 2-{1-[1-(3-metil-1,2,4- C AQ 2,27 (m, ma 3 10- (ES+) oxadiazol-5-il)azepan-4- então 2H), 2,21 12 ,a il]piperidin-4-il}pirrolidina- 54 e 55 AR – 2,07 Méto 2,08 1-carboxamida (m, 1H), do F min, 2,17 (s, 225 3H), 2,07 nm – 1,96 (m, 2H), 1,95 – 1,87 (m, 2H), 1,87 – 1,71 (m, 4H), 1,71 – 1,49 (m, 4H), 1,48 – 1,32 (m, 2H). Um próton trocável não observad o. 1H NMR (400 MHz, Metanol- d4) δ 7,61 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,28 (t, J = 2 Hz, 1H), 4,23 – 4,16 (m, 1H), m/z 4,13 – 343 4,02 (m, (M+ Isômero 2: 6-(3-Metil- Siste 1H), 3,63 H)+ 1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-[4- A ma 3 11- (d, J = (ES+) (1H-pirazol-1-il)piperidin- AS 1 9,7 Hz, ,a 1-il]-6- 4 e 58 Méto 1H), 3,52 2,89 azabiciclo[3,2,1]octano do F – 3,44 min, (m, 1H), 202 3,15 – nm 3,05 (m, 1H), 2,61 – 2,50 (m, 2H), 2,33 – 2,21 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 2,11 – 1,80 (m, 11H), 1,63 – 1,49 (m, 1H), 1H NMR m/z (400 346 Isômero 2: 8-[6-(3-Metil- MHz, Siste (M+ 1,2,4-oxadiazol-5-il)-6- A Metanol- ma 3 H)+ 11- azabiciclo[3,2,1]oct-3-il]- AT d4) δ (ES+) 2 2,8-diazaspiro[4,5]decan- 19 e 58 4,21 – Méto ,a 3-ona 4,15 (m, do F 2,10 1H), 3,58 min, (d, J = 202
9,6 Hz, nm 1H), 3,49 – 3,43 (m, 1H), 3,12 (s, 2H), 2,60 – 2,52 (m, 2H), 2,52 – 2,40 (m, 3H), 2,38 – 2,27 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,14 (s, 2H), 2,10 – 2,01 (m, 2H), 1,97 – 1,92 (m, 1H), 1,91 – 1,81 (m, 4H), 1,63 – 1,52 (m, 1H), 1,52 – 1,39 (m, 1H). Um próton trocável não observad o. 1H NMR (400 MHz, m/z Metanol- 348 Isômero 2: 8-[6-(3-Metil- d4) δ (M+ Siste 1,2,4-oxadiazol-5-il)-6- 4,24 – H)+ A ma 3 11- azabiciclo[3,2,1]oct-3-il]- 4,13 (m, (ES+)
AU 3 1-oxa-3,8- 1H), 3,60 ,a 22 e 58 Méto diazaspiro[4,5]decan-2- (d, J = 2,32 do F ona 9,6 Hz, min, 1H), 3,52 210 – 3,42 nm (m, 1H), 2,77 –
2,31 (m, 6H), 2,30 – 2,13 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,09 – 1,98 (m, 2H), 1,97 – 1,80 (m, 5H), 1,79 – 1,68 (m, 2H), 1,57 – 1,42 (m, 1H). Um próton trocável não observad o. 1H NMR
(400 MHz, Metanol- d4) δ 4,05 – 3,97 (m, 1H), 3,64 – 3,55 m/z (m, 1H), 346 3,50 – Isômero 1: 8-(2-(3-Metil- (M+ 3,42 (m, Siste 1,2,4-oxadiazol-5-il)-2- H)+ A 1H), 3,21 ma 3 12- azabiciclo[2,2,2]octan-5- (ES+) AV (s, 2H), 1 il)-2,8- ,a 19 e 28 2,73 – Méto diazaspiro[4,5]decan-3- 2,17 2,22 (m, do F ona min, 4H), 2,38 229 – 2,28 nm (m, 2H), 2,27 – 2,20 (m, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,07 – 1,94 (m, 1H), 1,92 – 1,79
(m, 2H), 1,77 – 1,65 (m, 4H), 1,63 – 1,49 (m, 2H). Um próton trocável não observad o. 1H NMR (400 MHz, Metanol- d4) δ 4,08 – 4,01 (m, 1H), 3,76 – 3,68 (m, 1H), 3,41 – 3,34 (m, 1H), 3,20 (s, 2H), m/z 2,70 – 346 Isômero 2: 8-(2-(3-Metil- 2,26 (m, (M+ Siste 1,2,4-oxadiazol-5-il)-2- 4H), 2,38 H)+ A ma 3 12- azabiciclo[2,2,2]octan-5- – 2,31 (ES+)
AV 1 il)-2,8- (m, 2H), ,a 19 e 28 Méto diazaspiro[4,5]decan-3- 2,22 (s, 2,25 do F ona 2H), 2,17 min, (s, 3H), 229 2,13 – nm 2,03 (m, 1H), 1,97 – 1,88 (m, 1H), 1,87 – 1,79 (m, 1H), 1,79 – 1,60 (m, 7H). Um próton trocável não observad o. 1H NMR (400 MHz, Metanol- d4) δ 4,08 – 4,01 (m, 1H), 3,76 – 3,68 (m, 1H), 3,45 – 3,35 (m, 2H), 2,73 m/z (s, 2H), 348 Isômero 2: 8-(2-(3-Metil- 2,46 (s, (M+ Siste 1,2,4-oxadiazol-5-il)-2- 2H), 2,39 H)+ A ma 3 12- azabiciclo[2,2,2]octan-5- – 2,30 (ES+)
AW 2 il)-1-oxa-3,8- (m, 2H), ,a 22 e 28 Méto diazaspiro[4,5]decan-2- 2,17 (s, 2,29 do F ona 3H), 2,13 min, – 2,05 230 (m, 1H), nm 2,01 – 1,89 (m, 3H), 1,88 – 1,64 (m, 7H). Um próton trocável não observad o.
1H NMR (400 m/z MHz, 400 Isômero 1: 8-(8-(3- Metanol- (M+ (Trifluorometil)-1,2,4- Siste d4) δ H)+ oxadiazol-5-il)-8- A ma 3 12- 4,56 – (ES+) azabiciclo[3,2,1]octan-3- AX 3 4,48 (m, ,a il)-2,8- 19 e 60 Méto 2H), 3,18 3,07 diazaspiro[4,5]decan-3- do F (s, 2H), min, ona 2,95 – 239 2,81 (m, nm 1H), 2,67
– 2,39 (m, 4H), 2,20 (s, 2H), 2,18 – 2,09 (m, 2H), 2,06 – 1,98 (m, 2H), 1,95 – 1,86 (m, 2H), 1,75 – 1,59 (m, 6H). Um próton trocável não observad o. 1H NMR (400 MHz, Metanol- d4) δ 4,68 – 4,61 (m, 1H), 4,48 – 4,40 (m, 2H), m/z 3,21 (s, 400 Isômero 2: 8-(8-(3- 2H), 2,71 (M+ (Trifluorometil)-1,2,4- – 2,38 Siste H)+ oxadiazol-5-il)-8- A (m, 4H), ma 3 12- (ES+) azabiciclo[3,2,1]octan-3- AX 2,38 – 3 ,a il)-2,8- 19 e 60 2,30 (m, Méto 3,40 diazaspiro[4,5]decan-3- 1H), 2,22 do F min, ona (s, 2H), 239 2,19 – nm 2,12 (m, 3H), 2,12 – 2,04 (m, 2H), 2,03 – 1,94 (m, 2H), 1,76 – 1,66 (m, 4H). Um próton trocável não observad o. 1H NMR
(400 MHz, Metanol- d4) δ 4,60 – 4,44 (m, 2H), 3,35 – 3,32 (m, 2H), m/z 3,00 – 402 Isômero 1: 8-(8-(3- 2,85 (m, (M+ (Trifluorometil)-1,2,4- Siste 1H), 2,77 H)+ oxadiazol-5-il)-8- A ma 3 12- – 2,47 (ES+) azabiciclo[3,2,1]octan-3- AI 4 (m, 4H), ,a il)-1-oxa-3,8- 22 e 60 Méto 2,22 – 3,24 diazaspiro[4,5]decan-2- do F 2,07 (m, min, ona 2H), 2,07 238 – 1,84 nm (m, 6H), 1,83 – 1,61 (m, 4H). Um próton trocável não observad o. 1H NMR
(400 MHz, m/z Metanol- 402 Isômero 2: 8-(8-(3- d4) δ (M+ (Trifluorometil)-1,2,4- 4,50 – Siste H)+ oxadiazol-5-il)-8- A 4,37 (m, ma 3 12- (ES+) azabiciclo[3,2,1]octan-3- AI 2H), 3,36 4 ,a il)-1-oxa-3,8- 22 e 60 (s, 2H), Méto 3,58 diazaspiro[4,5]decan-2- 2,85 – do F min, ona 2,46 (m, 239 4H), 2,43 nm – 2,33 (m, 1H), 2,25 –
1,91 (m, 10H), 1,91 – 1,76 (m, 2H). Um próton trocável não observad o. 1H NMR (400 MHz, Metanol- d4) δ 4,16 – 3,97 (m, 4H), 3,13 – 3,03 (m, 2H), 2,71 – 2,61 (m, 1H), 2,47 m/z – 2,36 384 Isômero 1: (1R,5S,6r)-3- (m, 2H), (M- (2-(3-Metil-1,2,4- Siste 2,32 – H)- oxadiazol-5-il)-2- A AZ ma 3 12- 2,20 (m, (ES- azaspiro[3,4]octan-6-il)- então 6 2H), 2,16 ), a N-(1-metilciclobutil)-3- 62 e 12 BA Méto (s, 3H), 3,12 azabiciclo[3,1,0]hexano- do F 2,11 – min, 6-carboxamida 1,90 (m, 227 6H), 1,88 nm – 1,76 (m, 6H), 1,63 – 1,48 (m, 1H), 1,41 (s, 3H). Um próton trocável não observad o. Isômero 1: (1R,5S,6r)-3- 1H NMR Siste m/z
A AZ 12- (2-(3-Metil-1,2,4- (400 ma 3 384 então 6 oxadiazol-5-il)-2- MHz, (M- 62 e 12 BA azaspiro[3,4]octan-6-il)- Metanol- Méto H)-
N-(1-metilciclobutil)-3- d4) δ do F (ES- azabiciclo[3,1,0]hexano- 4,14 – ), a 6-carboxamida 3,97 (m, 3,11 4H), 3,13 min, – 3,03 225 (m, 2H), nm 2,70 – 2,60 (m, 1H), 2,45 – 2,35 (m, 2H), 2,33 – 2,20 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,10 – 1,90 (m, 6H), 1,88 – 1,74 (m, 6H), 1,62 – 1,50 (m, 1H), 1,41 (s, 3H). Um próton trocável não observad o. 1H NMR (400 MHz, Metanol- d4) δ m/z 4,37 – 442 Isômero 2: 1-(8-(3-Metil- 4,28 (m, (M+ Siste 1,2,4-oxadiazol-5-il)-8- 2H), 3,24 H)+ B ma 3 12- azabiciclo[3,2,1]octan-3- – 3,16 (ES+)
BB 7 il)-N-(1- (m, 2H), ,a 24 e 63 Méto (trifluorometil)ciclobutil)pi 2,56 – 3,30 do F peridina-4-carboxamida 2,39 (m, min, 4H), 2,29 202 – 2,19 nm (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,17 – 2,12
(m, 2H), 2,10 – 1,93 (m, 6H), 1,93 – 1,82 (m, 4H), 1,82 – 1,64 (m, 4H). Um próton trocável não observad o. 1H NMR (400 MHz, Metanol- d4) δ 4,36 – 4,29 (m, 2H), 3,25 – 3,17 (m, 2H), 2,28 – 2,21 (m, m/z 1H), 2,18 402 Isômero 2: N-(1- (s, 3H), (M+ Etilciclobutil)-1-(8-(3- Siste 2,17 – H)+ metil-1,2,4-oxadiazol-5- B ma 3 12- 2,09 (m, (ES+) il)-8-azabiciclo BC 8 5H), 2,09 ,a [3,2,1]octan-3- 24 e 64 Méto – 1,97 3,23 il)piperidina-4- do F (m, 6H), min, carboxamida 1,93 – 202 1,79 (m, nm 8H), 1,79 – 1,65 (m, 4H), 0,81 (t, J = 7,3 Hz, 3H). Um próton trocável não observad o. 12- Isômero 2: 1-(8-(3-Metil- B 1H NMR Siste m/z
BD 11 1,2,4-oxadiazol-5-il)-8- (400 ma 3 402 azabiciclo[3,2,1]octan-3- 24 e 65 MHz, (M+ il)-N-(1- Metanol- Méto H)+ metilciclopentil)piperidina d4) δ do F (ES+) -4-carboxamida 4,33 (s, ,a 2H), 3,24 3,61 – 3,17 min, (m, 2H), 202 2,29 – nm 2,21 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,17 – 1,94 (m, 9H), 1,93 – 1,79 (m, 4H), 1,77 – 1,54 (m, 10H), 1,36 (s, 3H). Um próton trocável não observad o. 1H NMR (400 MHz, Metanol- d4) δ 4,36 – 4,29 (m, m/z 2H), 3,26 400 Isômero 2: 1-(8-(3-Metil- – 3,18 (M- Siste 1,2,4-oxadiazol-5-il)-8- (m, 2H), H)- A ma 3 12- azabiciclo[3,2,1]octan-3- 3,16 (s, (ES-
BE 12 il)-N-((1- 2H), 2,30 ), a 68 e 18 Méto metilciclobutil)metil)piperi – 2,20 3,33 do F dina-4-carboxamida (m, 2H), min, 2,18 (s, 202 3H), 2,16 nm – 1,98 (m, 6H), 1,95 – 1,81 (m, 8H), 1,81 – 1,72
(m, 4H), 1,69 – 1,59 (m, 2H), 1,10 (s, 3H). Um próton trocável não observad o. 1H NMR
(400 MHz, Metanol- d4) δ 4,29 – 4,20 (m, 2H), 2,49 m/z – 2,42 384 Isômero 2: (1R,5S,6r)-3- (m, 1H), (M- (8-(3-metil-1,2,4- Siste 2,33 – H)- oxadiazol-5-il)-8- A ma 3 12- 2,15 (m, (ES- azabiciclo[3,2,1]octan-3- BF 13 7H), 2,18 ), a il)-N-(1-metilciclobutil)-3- 62 e 18 Méto (s, 3H), 3,77 azabiciclo[3,1,0]hexano- do F 2,07 – min, 6-carboxamida 1,79 (m, 230 14H), nm 1,41 (s, 3H). Um próton trocável não observad o. 1H NMR
(400 m/z MHz, 442 Isômero 1: N-(1- Metanol- (M- Metilciclobutil)-1-(8-(3- d4) δ Siste H)+ (trifluorometil)-1,2,4- B 4,56 – ma 3 12- (ES+) oxadiazol-5-il)-8- BG 4,48 (m, 14 ,a azabiciclo[3,2,1]octan-3- 69 e 25 2H), 3,04 Méto 3,89 il)piperidina-4- – 2,96 do F min, carboxamida (m, 2H), 202 2,94 – nm 2,83 (m, 1H), 2,30
– 2,19 (m, 2H), 2,18 – 2,05 (m, 5H), 2,03 – 1,94 (m, 4H), 1,93 – 1,87 (m, 2H), 1,87 – 1,77 (m, 2H), 1,77 – 1,60 (m, 6H), 1,40 (s, 3H). Um próton trocável não observad o. 1H NMR
(400 MHz, Metanol- d4) δ 4,46 – 4,39 (m, 2H), 3,27 – 3,19 m/z (m, 2H), 442 Isômero 2: N-(1- 2,34 – (M- Metilciclobutil)-1-(8-(3- Siste 2,20 (m, H)+ (trifluorometil)-1,2,4- B ma 3 12- 3H), 2,19 (ES+) oxadiazol-5-il)-8- BG 14 – 2,09 ,a azabiciclo[3,2,1]octan-3- 69 e 25 Méto (m, 5H), 4,27 il)piperidina-4- do F 2,08 – min, carboxamida 2,03 (m, 202 2H), 2,02 nm – 1,93 (m, 4H), 1,90 – 1,80 (m, 4H), 1,79 – 1,64 (m, 4H), 1,41 (s,
3H). Um próton trocável não observad o.
[0523] Atividade Biológica
EXEMPLO A
[0524] Ensaios Fosfo-ERK1 / 2
[0525] Ensaios funcionais foram realizados usando o ensaio Alphascreen Surefire fosfo-ERK1 / 2 (Crouch & Osmond, Comb. Chem. High Throughput Screen, 2008). A fosforilação ERK1 / 2 é uma consequência à jusante da ativação do receptor acoplado à proteína Gq/11 e Gi/o, tornando-o altamente adequado para a avaliação dos receptores M1, M3 (acoplados a Gq/11) e M2, M4 (acoplados a Gi/o), em vez de usar diferentes formatos de ensaio para diferentes subtipos de receptores. Células CHO expressando de forma estável o receptor humano muscarínico M1, M2, M3 ou M4 foram plaqueadas (25K / poço) em placas de cultura de tecidos de 96 poços em MEM- alfa + FBS dialisado a 10%. Uma vez aderidas, as células foram privadas de soro durante a noite. A estimulação do agonista foi realizada pela adição de 5 µL de agonista às células durante 5 min (37° C). O meio foi removido e 50 µL de tampão de lise adicionados. Após 15 min, uma amostra de 4 µL foi transferida para uma placa de 384 poços e 7 µL da mistura de detecção foram adicionados. As placas foram incubadas por 2 h com agitação suave no escuro e depois lidas em um leitor de placas PHERAstar. Os valores de pEC50 e Emax foram calculados a partir dos dados resultantes para cada subtipo de receptor e os resultados são apresentados na Tabela 4 abaixo.
[0526] Para a grande maioria dos exemplos, existem pelo menos dois diastereômeros e estes foram separados, a menos que indicado de outra forma, usando as técnicas de HPLC de fase reversa, HPLC quiral ou SFC quiral. A atribuição de isômero (Isômero 1, Isômero 2, etc.) é baseada no tempo de retenção do composto usando a técnica de separação que foi realizada na etapa de purificação final. Por implicação, este pode ser tempo de retenção de HPLC de fase reversa, HPLC quiral ou SFC quiral, e variará de composto para composto.
[0527] Os dados analíticos para isômeros ativos são relatados na Tabela 3.
Os dados para vários compostos fracamente ativos estão incluídos na Tabela 4 para destacar a preferência pela estereoquímica absoluta. Tabela 4 Atividade Muscarínica pEC50 M1 pEC50 M2 pEC50 M3 pEC50 M4 Ex. No. (% Emax cf. (% Emax cf. (% Emax cf. (% Emax cf. ACh) ACh) ACh) ACh) ACh 8,33(102) 7,82 (105) 8,12 (115) 8,09 (110) 1-1 4,99 (48) NT NT 6,29 (77) 2-1 Isômero 2 < 4,70 (56) < 4,70 (2) < 4,70 (3) 6,52 (41) 2-2 Isômero 2 6,13 (40) < 4,70 (2) < 4,70 (3) 6,93 (51) 2-3 Isômero 2 < 4,70 (9) NT NT 6,29 (32) 3-1 Isômero 2 5,08 (58) NT NT 5,91 (68) 4-1 4,70 (50) NT NT 6,00 (85) 5-1 Isômero 1 < 4,70 (9) NT NT 5,90 (55) 6-1 Isômero 1 < 4,70 (23) < 4,70 (2) < 4,70 (2) 6,53 (51) 6-2 Isômero 1 6,80 (34) NT NT < 4,70 (9) 6-2 Isômero 2 7,20 (81) NT NT 6,77 (39) 6-3 Isômero 2 7,49 (33) < 4,70 (3) < 4,70 (1) < 4,70 (7) 6-4 Isômero 1 6,62 (49) NT NT < 4,70 (15) 6-4 Isômero 2 6,59 (87) < 4,70 (5) < 4,70 (32) 6,28 (39) 6-5 Isômero 2 6,83 (100) < 4,70 (31) < 4,70 (11) 6,71 (79) 7-1 Isômero 1 < 4,70 (18) < 4,70 (11) < 4,70 (7) 6,82 (85) 7-1 Isômero 2 5,64 (33) < 4,70 (15) < 4,70 (6) 7,07 (99) 8-1 Isômero 2 < 4,70 (24) NT NT 5,90 (38) 8-2 Isômero 1 6,67 (30) NT NT < 4,70 (9) 8-3 Isômero 1 6,53 (39) < 4,70 (4) < 4,70 (1) < 4,70 (67) 8-4 Isômero 1 6,24 (98) NT NT 6,19 (76) 9-1 Isômero 1 < 4,70 (15) < 4,70 (21) < 4,70 (1) 6,98 (77) 9-2 Isômero 2 6,66 (109) < 4,70 (27) 5,20 (42) 6,13 (74) 10-1 Isômero 1 5,87 (32) NT NT 6,89 (73) 10-1 Isômero 2 5,18 (43) NT NT 6,28 (72) 10-2 Isômero 1 7,03 (66) < 4,70 (3) < 4,70 (5) < 4,70 (10) 10-2 Isômero 2 6,31 (53) NT NT < 4,70 (15) 10-3 Mistura Racêmica 6,43 (97) NT NT < 4,70 (10) 10-4 Isômero 1 6,17 (123) NT NT 7,00 (85) 10-4 Isômero 2 7,26 (58) NT NT 7,63 (64) 10-4 Isômero 3 5,03 (81) NT NT 5,66 (71) 10-4 Isômero 4 < 4,70 (18) NT NT 6,06 (36) 10-5 Isômero 1 < 4,70 (21) NT NT 6,66 (33) 10-6 Isômero 1 6,18 (76) < 4,70 (60) < 4,70 (4) 7,11 (77) 10-7 Isômero 1 5,43 (44) < 4,70 (15) < 4,70 (2) 6,98 (89) 10-7 Isômero 2 5,37 (70) NT NT 6,40 (76)
10-8 Isômero 1 6,17 (37) NT NT 7,03 (91) 10-8 Isômero 2 5,81 (35) NT NT 6,53 (73) 10-9 Isômero 2 5,88 (53) NT NT 6,32 (56) 10-10 Isômero 1b < 4,70 (6) NT NT 6,29 (56) 10-10 Isômero 2a < 4,70 (3) NT NT 5,84 (52) 10-10 Isômero 2b < 4,70 (14) NT NT 6,50 (72) 10-11 Mistura 5,40 (56) NT NT 6,66 (101) Racêmica 10-12 Isômero 1 < 4,70 (22) NT NT 6,51 (100) 10-12 Isômero 2 < 4,70 (24) NT NT 7,26 (119) 11-1 Isômero 2 5,50 (48) NT NT 5,98 (69) 11-2 Isômero 2 8,02 (67) < 4,70 (8) < 4,70 (5) < 4,70 (15) 11-3 Isômero 2 7,15 (65) < 4,70 (21) < 4,70 (22) < 4,70 (11) 12-1 Isômero 1 6,22 (58) NT NT < 4,70 (5) 12-1 Isômero 2 7,49 (106) < 4,70 (6) < 4,70 (2) 6,93 (30) 12-2 Isômero 2 6,40 (80) < 4,70 (14) < 4,70 (1) < 4,70 (18) 12-3 Isômero 1 7,50 (67) < 4,70 (19) < 4,70 (31) < 4,70 (14) 12-3 Isômero 2 8,30 (103) < 4,70 (14) < 4,70 (70) 6,70 (23) 12-7 Isômero 2 6,27 (109) NT NT 5,70 (109) 12-8 Isômero 2 6,87 (104) 5,61 (33) < 4,70 (3) 6,03 (109) 12-11 Isômero 2 6,18 (103) NT NT 5,57 (83) 12-12 Isômero 2 8,43 (80) NT NT 6,68 (107) 12-13 Isômero 2 6,48 (102) NT NT 6,09 (69) 12-14 Isômero 1 6,04 (47) NT NT < 4,70 (6) 12-14 Isômero 2 7,73 (115) < 4,70 (25) < 4,70 (9) 6,48 (40) 12-15 Isômero 2 6,60 (113) < 4,70 (18) < 4,70 (6) 5,33 (75) 12-16 Isômero 1 7,49 (108) 6,36 (62) < 4,70 (13) 7,41 (104) 12-16 Isômero 2 7,28 (118) < 4,70 (10) < 4,70 (4) 6,25 (62) 12-18 Isômero 1 7,00 (87) 5,23 (27) < 4,70 (15) 6,68 (62) 12-18 Isômero 2 8,63 (92) 6,59 (90) 5,72 (48) 7,83 (92) 12-22 Isômero 2 8,06 (102) 5,68 (81) 4,90 (52) 6,23 (108) 12-23 Isômero 2 7,59 (132) < 4,70 (13) < 4,70 (25) 6,92 (30) 12-24 Isômero 1 6,08 (74) NT NT < 4,70 (16) 12-24 Isômero 2 7,58 (102) 5,33 (60) < 4,70 (25) 6,02 (83) 12-25 Isômero 1 6,70 (102) < 4,70 (31) < 4,70 (50) < 4,70 (22) 12-25 Isômero 2 8,55 (91) 6,15 (84) 5,29 (57) 6,82 (119) 12-27 Isômero 2 6,92 (76) < 4,70 (14) < 4,70 (15) < 4,70 (21) Equivalentes
[0528] Os exemplos anteriores são apresentados com o propósito de ilustrar a invenção e não devem ser interpretados como impondo qualquer limitação ao escopo da invenção. Estará prontamente evidente que numerosas modificações e alterações podem ser feitas nas modalidades específicas da invenção descritas acima e ilustradas nos exemplos sem abandonar os princípios subjacentes à invenção.
Todas essas modificações e alterações devem ser abrangidas por este pedido.

Claims (27)

REIVINDICAÇÕES MODIFICADAS
1. Composto de fórmula (1): (1) ou um sal do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: X1 e X2 são grupos hidrocarboneto saturados que, juntos, contêm um total de cinco a nove átomos de carbono e zero ou um átomo de oxigênio e que se ligam de modo que a porção: 2
X
N 1
X forma um sistema de anel monocíclico ou bicíclico; X3 e X4 são grupos hidrocarboneto saturados que, juntos, contêm um total de três a seis átomos de carbono e que se ligam de modo que a porção: forma um sistema de anel monocíclico ou bicíclico; R1 é selecionado a partir de NR5R6; CONR5R6; COOR7; um anel de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído contendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados a partir de O, N e S e suas formas oxidadas; ou R1 está ligado a R2 para formar um anel monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído contendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados a partir de O, N e S e suas formas oxidadas; R2 é selecionado a partir de hidrogênio; flúor; ciano; hidróxi; amino; e um grupo C1-3 hidrocarboneto que é opcionalmente substituído por um a seis átomos de flúor e em que um dos átomos de carbono do grupo hidrocarboneto pode ser opcionalmente substituído por um heteroátomo selecionado a partir de O, N e S e suas formas oxidadas, ou R2 é ligado a R1 para formar um anel monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído contendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados a partir de O, N e S e suas formas oxidadas; R4 é H, halo, OH, CN, um grupo C1-6 alquila ou um grupo C3-6 cicloalquila, em que os grupos alquila e cicloalquila são opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de flúor, e em que qualquer átomo do grupo alquila ou cicloalquila pode ser opcionalmente substituído por um heteroátomo O; R5 é selecionado a partir de hidrogênio, COCH3, um grupo C1-10 hidrocarboneto não aromático opcionalmente substituído por um ou mais átomos de flúor em que qualquer átomo do grupo C1-10 hidrocarboneto pode ser opcionalmente substituído por um heteroátomo selecionado a partir de O, N e S , um grupo - (CH2)n- arila, em que n é 0 a 3, ou R5 pode ser unido com R6 para formar um anel monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído contendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados a partir de O, N e S e suas formas oxidadas; R6 é selecionado a partir de hidrogênio, um grupo C1-10 hidrocarboneto não aromático opcionalmente substituído por um ou mais átomos de flúor em que qualquer átomo do grupo de hidrocarboneto C1-10 pode ser opcionalmente substituído por um heteroátomo selecionado a partir de O, N e S, o grupo - (CH2)n-arila, em que n é 0 a 3, ou R6 pode ser unido com R5 para formar um anel monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído contendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados a partir de O, N e S e suas formas oxidadas; e R7 é um grupo C1-6 hidrocarboneto não aromático opcionalmente substituído por um ou mais átomos de flúor.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é um composto de fórmula 1a:
(1a) ou um sal do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: X1 e X2 são grupos hidrocarboneto saturados que, juntos, contêm um total de cinco a nove átomos de carbono e zero ou um átomo de oxigênio e que se ligam de modo que a porção: 2
X
N 1
X forma um sistema de anel monocíclico ou bicíclico; X3 e X4 são grupos hidrocarboneto saturados que, juntos, contêm um total de três a cinco átomos de carbono e que se ligam de modo que a porção: forma um sistema de anel monocíclico ou bicíclico; R1 é selecionado a partir de NR5R6; CONR5R6; COOR7; um anel de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído contendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados a partir de O, N e S e suas formas oxidadas; ou R1 está ligado a R2 para formar um anel monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído contendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados a partir de O, N e S e suas formas oxidadas; R2 é selecionado a partir de hidrogênio; flúor; ciano; hidróxi; amino; e um grupo C1-3 hidrocarboneto que é opcionalmente substituído por um a seis átomos de flúor e em que um dos átomos de carbono do grupo hidrocarboneto pode ser opcionalmente substituído por um heteroátomo selecionado a partir de O, N e S e suas formas oxidadas, ou R2 é ligado a R1 para formar um anel monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído contendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados a partir de O, N e S e suas formas oxidadas; R4 é H ou um grupo C1-3 alquila; R5 é selecionado a partir de hidrogênio, COCH3, um grupo C1-6 hidrocarboneto não aromático opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, ou R5 pode ser unido com R6 para formar um anel monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído contendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados a partir de O, N e S e suas formas oxidadas; R6 é selecionado a partir de hidrogênio, um grupo C1-6 hidrocarboneto não aromático opcionalmente substituído por um ou mais átomos de flúor ou R6 pode ser unido com R5 para formar um anel monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído contendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados a partir de O, N e S e suas formas oxidadas; e R7 é um grupo C1-6 hidrocarboneto não aromático opcionalmente substituído por um ou mais átomos de flúor.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é selecionado a partir de NR5R6; CONR5R6; COOR7; um anel de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído contendo 0, 1 ou 2 heteroátomos de nitrogênio; ou R1 está ligado a R2 para formar um anel monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 está ligado a R2 para formar um anel monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído contendo 0, 1 ou 2 heteroátomos selecionados a partir de O ou N.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 está ligado a R2 para formar um anel monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído contendo 0, 1 ou 2 heteroátomos selecionados a partir de O ou N, em que os substituintes opcionais são selecionados a partir de C1-C6 alquila, C1-C3 alcóxi,
halogênio, ciano, oxo, hidroxila, amino ou um grupo - (CH2)n-arila em que n é 0 a 3.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é selecionado a partir de NR5R6; CONR5R6; ou COOR7.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é um anel de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído contendo 0, 1 ou 2 heteroátomos de nitrogênio, em que os substituintes opcionais são selecionados a partir de C1-C3 alquila, C1-C3 alcóxi, CONR5R6, halogênio, ciano, oxo, hidroxila, amino ou um anel heterocíclico opcionalmente substituído contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados a partir de O ou N, em que o substituinte opcional é C1-C3 alquila.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 6 ou reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é H ou ciano.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é selecionado a partir de NR5R6; CONR5R6; ou COOR7 e R5 é selecionado a partir de COCH3, um grupo C1-6 hidrocarboneto não aromático, ou R5 pode ser unido com R6 para formar um anel monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído contendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados a partir de O, N e S e suas formas oxidadas.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que R5 é selecionado a partir de COCH3, um grupo C1-6 hidrocarboneto não aromático ou R5 pode ser unido com R6 para formar um anel monocíclico opcionalmente substituído, em que os substituintes opcionais são selecionados a partir de C1-C3 alquila, C1-C3 alcóxi, halogênio, ciano, oxo, hidroxila ou amino.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 9 ou reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que R6 é selecionado a partir de hidrogênio, um grupo C1-6 hidrocarboneto não aromático ou R6 pode ser unido com R5 para formar um anel monocíclico opcionalmente substituído, em que os substituintes opcionais são selecionados a partir de C1-C3 alquila, C1-C3 alcóxi, halogênio, ciano, oxo, hidroxila ou amino, em que os grupos C1-C3 alquila ou C1-C3 alcóxi podem ter um substituinte opcional selecionado a partir de halogênio, ciano, oxo, hidroxila ou amino.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é COOR7 e R7 é C1-C3 alquila.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é selecionado a partir de
14. Composto, de acordo com a reivindicação 4 ou reivindicação 5,
CARACTERIZADO pelo fato de que R1 está ligado a R2 para formar uma porção selecionada a partir de:
15. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R4 é metila, trifluorometila, etila, isopropila ou ciclopropila.
16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, CARACTERIZADO pelo fato de que o sistema de anel formado pela porção: 2
X
N 1
X é selecionado a partir de:
17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, CARACTERIZADO pelo fato de que o sistema de anel formado pela porção:
é selecionado a partir de:
18. Composto, de acordo com a reivindicação 1, da fórmula (2): (2) ou um sal do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: X1, X2, R1, R2 e R4 são conforme definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 16.
19. Composto, de acordo com a reivindicação 1, da fórmula (3): (3) ou um sal do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: X1, X2, R1, R2 e R4 são conforme definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 16.
20. Composto, de acordo com a reivindicação 1, de fórmula (4):
(4) ou um sal do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: X1, X2, R1, R2 e R4 são conforme definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 16.
21. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado a partir de: 2-(3-Metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-[4-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il]-2- azaspiro[3.3]heptano; 6-(3-Metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-[4-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il]-6- azaspiro[3.4]octano; 1-[6-(3-Metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-azaspiro[3.4]oct-2-il]-4-fenilpiperidina-4- carbonitrilo; Etil (1R,5S,6r)-3-[6-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-azaspiro[3.4]oct-2-il]-3- azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato; 2-(3-Metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-[4-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il]-2- azaspiro[3.4]octano; 1'-(3-Metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-(1H-pirazol-1-il)-1,4'-bipiperidina; 3-(3-Metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-[4-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il]-3- azabiciclo[3.1.1]heptano; 8-(3-Metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-[4-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il]-8- azabiciclo[3.2.1]octano; 8-[8-(3-Metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-2,8- diazaspiro[4.5]decan-3-ona;
8-[8-(3-Etil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-2,8-
diazaspiro[4.5]decan-3-ona;
8-[8-(3-Metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]-1-oxa-3,8-
diazaspiro[4.5]decan-2-ona;
N-(1-Metilciclobutil)-1-[8-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-
3-il]piperidina-4-carboxamida;
2-(3-Metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-5-[4-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il]-2-
azabiciclo[2.2.2]octano;
9-(3-Metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-[4-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il]-9-
azabiciclo[3.3.1]nonano;
8-[9-(3-Metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-9-azabiciclo[3.3.1]non-3-il]-2,8-
diazaspiro[4.5]decan-3-ona;
8-[9-(3-Metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-9-azabiciclo[3.3.1]non-3-il]-1-oxa-3,8-
diazaspiro[4.5]decan-2-ona;
N-(1-Metilciclobutil)-1-[9-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-9-azabiciclo[3.3.1]non-
3-il]piperidina-4-carboxamida;
9-(3-Metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-7-[4-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il]-3-oxa-9-
azabiciclo[3.3.1]nonano;
(1R,5S,6r)-N,N-Dietil-3-[9-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-oxa-9- azabiciclo[3.3.1]non-7-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxamida;
1-(3-Metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-[4-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il]azepano;
8-[1-(3-Metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)azepan-4-il]-2,8-diazaspiro[4.5]decan-3-ona;
8-[1-(3-Metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)azepan-4-il]-1-oxa-3,8-diazaspiro[4.5]decan-
2-ona;
4-Etil-8-[1-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)azepan-4-il]-1-oxa-3,8- diazaspiro[4.5]decan-2-ona;
4,4-Dimetil-8-[1-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)azepan-4-il]-1-oxa-3,8-
diazaspiro[4.5]decan-2-ona;
1'-[1-(3-Metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)azepan-4-il]spiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-
ona;
[(2R,4R)-4-Fluoro-1-{1-[1-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)azepan-4-il]piperidin-4-
il}pirrolidin-2-il]metanol;
[(2R)-4,4-Difluoro-1-{1-[1-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)azepan-4-il]piperidin-4-
il}pirrolidin-2-il]metanol;
(5S)-5-Etil-1-{1-[1-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)azepan-4-il]piperidin-4-
il}pirrolidin-2-ona;
1-(3-Metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-{4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-
il]piperidin-1-il}azepano;
N-Etil-N-{1-[1-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)azepan-4-il]piperidin-4-
il}acetamida;
(2S)-N-Metil-2-{1-[1-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)azepan-4-il]piperidin-4-
il}pirrolidine-1-carboxamida;
6-(3-Metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-[4-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il]-6-
azabiciclo[3.2.1]octano;
8-[6-(3-Metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-2,8- diazaspiro[4.5]decan-3-ona;
8-[6-(3-Metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-1-oxa-3,8-
diazaspiro[4.5]decan-2-ona;
8-(2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-5-il)-2,8-
diazaspiro[4.5]decan-3-ona;
8-(2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-5-il)-1-oxa-3,8- diazaspiro[4.5]decan-2-ona;
8-(8-(3-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-2,8-
diazaspiro[4.5]decan-3-ona;
8-(8-(3-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1-
oxa-3,8-diazaspiro[4.5]decan-2-ona;
(1R,5S,6r)-3-(2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-azaspiro[3.4]octan-6-il)-N-(1-
metilciclobutil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxamida;
1-(8-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-N-(1-
(trifluorometil)ciclobutil)piperidina-4-carboxamida;
N-(1-etilciclobutil)-1-(8-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-
3-il)piperidina-4-carboxamida;
N-(1-isopropilciclobutil)-1-(8-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8-
azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piperidina-4-carboxamida;
1-(8-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-N-(1-
metilciclopentil)piperidina-4-carboxamida;
1-(8-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-N-((1-
metilciclobutil)metil)piperidina-4-carboxamida;
(1R,5S,6r)-3-(8-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-N-
(1-metilciclobutil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxamida;
N-(1-metilciclobutil)-1-(8-(3-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piperidina-4-carboxamida;
1-(2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-5-il)-N-(1-
metilciclobutil)piperidina-4-carboxamida;
1-(2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-5-il)-N-((1-
metilciclobutil)metil)piperidina-4-carboxamida;
N-(1-(9-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7- il)piperidin-4-il)-N-((1-metilciclobutil)metil)acetamida;
N-(1-(8-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piperidin-4-
il)-N-((1-metilciclobutil)metil)acetamida;
N-(1-(2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-5-il)piperidin-4-
il)-N-((1-metilciclobutil)metil)acetamida;
N-benzil-N-(1-(9-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-oxa-9-
azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)piperidin-4-il)acetamida;
((1R,5S,6r)-3-(9-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-
7-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)(1-azaspiro[3.3]heptan-1-il)metanona;
(1R,5S,6r)-N-isopropil-N-metil-3-(9-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-oxa-9-
azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxamida;
(1R,5S,6r)-N,N-dietil-3-(9-(3-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-oxa-9-
azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxamida;
(1R,5S,6r)-N-etil-N-metil-3-(8-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8-
azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxamida;
(1R,5S,6r)-N,N-dietil-3-(8-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8-
azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxamida;
(1R,5S,6r)-N,N-dietil-3-(2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-azaspiro[3.4]octan-
6-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxamida;
(1R,5S,6r)-N-etil-N-metil-3-(2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2- azaspiro[3.4]octan-6-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxamida;
N,N-dietil-1-(2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-azaspiro[3.4]octan-6-
il)piperidina-4-carboxamida;
8-(8-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-2,8-
diazaspiro[4.6]undecan-3-ona;
8-(8-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1-oxa-3,8- diazaspiro[4.6]undecan-2-ona;
8-(2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-5-il)-2,8-
diazaspiro[4.6]undecan-3-ona;
8-(2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-5-il)-1-oxa-3,8-
diazaspiro[4.6]undecan-2-ona;
8-(6-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-2,8-
diazaspiro[4.6]undecan-3-ona;
8-(6-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1-oxa-3,8-
diazaspiro[4.6]undecan-2-ona;
((1R,5S,6r)-3-(6-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-
azabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)(1-azaspiro[3.3]heptan-1-il)metanona;
(1R,5S,6r)-N,N-dietil-3-(6-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-
azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxamida;
(1R,5S,6r)-N-etil-N-isopropil-3-(6-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-
azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxamida;
(1R,5S,6r)-N-isopropil-N-metil-3-(6-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-
azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxamida;
(1R,5S,6r)-N-etil-N-metil-3-(9-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-9-
azabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxamida;
(1R,5S,6r)-N,N-dietil-3-(9-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-9- azabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxamida;
8-(1-(3-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)azepan-4-il)-2,8-
diazaspiro[4.5]decan-3-ona;
8-(1-(3-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)azepan-4-il)-2,8-
diazaspiro[4.6]undecan-3-ona;
8-(1-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)azepan-4-il)-2,8-diazaspiro[4.6]undecan-3- ona;
8-(1-(3-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)azepan-4-il)-1-oxa-3,8-
diazaspiro[4.5]decan-2-ona;
8-(1-(3-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)azepan-4-il)-1-oxa-3,8-
diazaspiro[4.6]undecan-2-ona;
8-(1-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)azepan-4-il)-1-oxa-3,8-
diazaspiro[4.6]undecan-2-ona;8-(8-(3-etil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8-
azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1-oxa-3,8-diazaspiro[4.5]decan-2-ona;
8-(6-(3-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1-
oxa-3,8-diazaspiro[4.5]decan-2-ona;
4-metil-8-(8-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1-oxa-
3,8-diazaspiro[4.5]decan-2-ona;
(1R,5S,6r)-3-(6-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-azaspiro[3.4]octan-2-il)-N-(1-
metilciclobutil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxamida;
N-(1-(6-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-azaspiro[3.4]octan-2-il)piperidin-4-il)-
N-((1-metilciclobutil)metil)acetamida;
(1R,5S,6r)-N,N-dimetil-3-(9-(3-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-oxa-9-
azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxamida;
(1R,5S,6r)-N-etil-N-metil-3-(6-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-
azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxamida; (1R,5S,6r)-N-isopropil-N-metil-3-(8-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8-
azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxamida;
(1R,5S,6r)-N-etil-N-metil-3-(2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-
azabiciclo[2.2.2]octan-5-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxamida;
8-(1-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)azepan-4-il)-1-oxa-3,8-
diazaspiro[4.5]decan-2-ona; 8-(8-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-2,8- diazaspiro[4.5]decan-3-ona;
8-(8-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-2,8-
diazaspiro[4.5]decan-3-ona;
4-benzil-8-(8-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1-
oxa-3,8-diazaspiro[4.5]decan-2-ona;
1-isopropil-8-(8-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-
2,8-diazaspiro[4.5]decan-3-ona;
4-isopropil-8-(8-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1-
oxa-3,8-diazaspiro[4.5]decan-2-ona;
1-ciclopropil-8-(8-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-
2,8-diazaspiro[4.5]decan-3-ona;
8-(8-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1-oxa-
3,8-diazaspiro[4.5]decan-2-ona;
8-(8-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1-oxa-3,8-
diazaspiro[4.5]decan-2-ona;
N-benzil-N-(1-(8-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-
il)piperidin-4-il)acetamida;
(1R,5S,6r)-N,N-dietil-3-(2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-
azaspiro[3.3]heptan-6-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxamida;
((1R,5S,6r)-3-(6-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-azaspiro[3.4]octan-2-il)-3- azabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)(1-azaspiro[3.3]heptan-1-il)metanona;
azepan-1-il(1-(8-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-
il)piperidin-4-il)metanona;
1-(ciclopropilmetil)-8-(8-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-
3-il)-2,8-diazaspiro[4.5]decan-3-ona;
4-(ciclopropilmetil)-8-(8-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan- 3-il)-1-oxa-3,8-diazaspiro[4.5]decan-2-ona;
4-ciclopropil-8-(8-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)- 1-oxa-3,8-diazaspiro[4.5]decan-2-ona; 1-benzil-8-(6-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-azaspiro[3.4]octan-2-il)-2,8- diazaspiro[4.5]decan-3-ona; 4-benzil-8-(2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-6-il)-1-oxa- 3,8-diazaspiro[4.5]decan-2-ona; 1-benzil-8-(1-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)azepan-4-il)-2,8- diazaspiro[4.5]decan-3-ona; 1-benzil-8-(8-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-2,8- diazaspiro[4.5]decan-3-ona; (1R,5S,6r)-3-(8-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-N- (1-(trifluorometil)ciclobutil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxamida; (1R,5S,6r)-3-(2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-5-il)-N- (1-(trifluorometil)ciclobutil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxamida; ou um sal dos mesmos.
22. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, CARACTERIZADO pelo fato de que é para uso em medicina.
23. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21 e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
24. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, CARACTERIZADO pelo fato de que tem atividade agonista do receptor muscarínico M1 e / ou M4.
25. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, CARACTERIZADO pelo fato de que é para uso no tratamento de um transtorno cognitivo ou transtorno psicótico ou para o tratamento ou diminuição da severidade de dor aguda, crônica, neuropática ou inflamatória.
26. Composto para uso, de acordo com a reivindicação 25, CARACTERIZADO pelo fato de que o transtorno cognitivo é a doença de Alzheimer.
27. Composto para uso, de acordo com a reivindicação 25, CARACTERIZADO pelo fato de que o transtorno cognitivo é demência com corpos de Lewy.
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