HUT64055A - Method for producing pyridinyl-amino-1h-indoles,-1h-indazoles, -benyo(b)-thiopenes and -1,2-benz-isothiazoles and another one for preparing pharamceutical preparatives containing said compounds - Google Patents
Method for producing pyridinyl-amino-1h-indoles,-1h-indazoles, -benyo(b)-thiopenes and -1,2-benz-isothiazoles and another one for preparing pharamceutical preparatives containing said compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HUT64055A HUT64055A HU9203023A HU9203023A HUT64055A HU T64055 A HUT64055 A HU T64055A HU 9203023 A HU9203023 A HU 9203023A HU 9203023 A HU9203023 A HU 9203023A HU T64055 A HUT64055 A HU T64055A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- lower alkyl
- compounds
- compound
- hydrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
A találmány tárgyát az (I) általános képletű piridinil-amino-ΙΗ-indolok, ΙΗ-indazolok, 2H-indazolok, benzo[b]tiofének és 1,2benzotiazolok - a képletben
Q jelentése S, N vagy NR2,
Y jelentése CH, N vagy NR2, jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkenil-, kis szénatomszámú alkinil-, aril-(kis szénatomszámú alkil)-, (kis szénatomszámú alkoxi)-karbonil-amino-(kis szénatomszámú alkil)-karbonil-, aril-(kis szénatomszámú alkoxi)-karbonil-amino-(kis szénatomszámú alkiJ^-karbonil-, amino-(kis szénatomszámú alkil)-karbonil-, (kis szénatomszámú alkoxi)—karbonil- vagy acilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport, X jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport vagy halogénatom és n jelentése 0 vagy 1 és gyógyászatilag elfogadható sóik képzik.
A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók kolinerg hiányos memóriazavarok, mint pl. Alzheimer kór és más memóriazavarokhoz kapcsolódó betegségek kezelésére.
A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók továbbá neurotranszmitter modulátorokként, mint pl. noradrenerg és szerotonerg funkciók modulátorai, így felhasználhatók depresszió és személyiségi zavarok, mint pl. mániákus megszállottság kezelésére.
Továbbá a találmány szerinti vegyületek számos dermatoma kezelésénél alkalmazhatók topikális gyulladásellenes szerekként.
-=3
- 3 Amennyiben nem jelöljük külön, a következő definíciókat alkalmazzuk leírásunkban és az igénypontoknál.
A kis szénatomszámú alkilcsoport kifejezés alatt olyan egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot értünk, amely 1-6 szénatomot tartalmaz, mint pl.: metil-, etil-, η-propil-, ipropil-, η-butil-, i-butil-, s-butil-, t-butil és egyenes vagy elágazó szénláncú pentil- és hexilesöpörtök.
A halogénatom kifejezés alatt fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk.
Az arilcsoport kifejezés alatt 0, 1 vagy 2 szubsztituenssel szubsztituált fenilcsoportot értünk, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-, trifluormetil-csoport vagy halogénatom.
Az acil kifejezés alatt a következő szubsztituenseket értjük: (kis szénatomszámú alkil)-CO-, (kis szénatomszámú alkinil)-CO-, (kis szénatomszámú alkenil)-CO-, aril-CO- vagy aril-(kis szénatomszámú alkil)-CO-csoport.
A leírásban és az igénypontoknál a kémiai képletek és nevek felölelik az összes létező sztereo, optikai, geometriai és tautomer izomereket.
A találmány szerinti vegyületeket a következőkben ismertetett módon állíthatjuk elő. A képletekben szereplő R^, R2, R3, X és n jelentése a fentiekben megadott, amennyiben ettől eltérően külön nem jelöljük.
A kiindulási (II) általános képletű amino-indolokat elállíthatjuk önmagában ismert eljárásokkal, mint pl. nitroindoloknak hidrogénnel és katalizátorral végrehajtott redukciójával. Referenciaként említjük a következő művet: Indoles, II.
kötet, kiadó: W. J. Houlihan, Wiley-Interscience, New York, 1972.
A kiindulási (III) általános képletű aminobenzo[b]tioféneket előállíthatjuk önmagában ismert módszerekkel, mint pl. a következő művekben ismertetettek szerint: Bordwell és Stange, J. Amer. Chem. Soc. 77, 5939 (1955) vagy Martin-Smith és Gates, J. Amer. Chem. Soc. 78, 5351 (1956).
A kiindulási (IVa) és (IVb) általános képletű amino-indazolokat előállíthatjuk ismert eljárások szerint, mint pl. a Prime és tsai, J. Heterocyclic Chem. 13, 899 (1976) műben ismertetettek szerint.
A kiindulási (V) általános képletű benzotiazolokat előállíthatjuk önmagában ismert eljárások szerint, mint pl. az Adams és Slack, J. Chem. Soc. 3061 (1959) műben leírtak szerint.
Egy (II) általános képletű vegyületet egy (VI) általános képletű halopiridin-hidrogén-kloriddal reagáltatva kapjuk a (VII) általános képletű vegyületeket (lásd 1. reakcióvázlat).
Ezt a reakciót tipikusan egy megfelelő oldószerben, mint pl. l-metil-2-pirrolidinonban, dimetil-formamidban vagy izopropanolban hajtjuk végre 20-200 °C közötti hőmérsékleten, 1-24 óra alatt.
Hasonló módon eljárva a (III), (IV) és (V) általános képletű vegyületeket (VI) általános képletű vegyületekkel reagáltatva kapjuk a megfelelő szubsztituált benzo[b]tiofén-, idazol- és benzotiazol-származékokat.
Egy (VII) általános képletű vegyületet egy R7Hal általános képletű alkilálószerrel - a képletben Hal jelentése klór-, brómvagy jódatom és R7 jelentése kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkenil-, kis szénatomszámú alkinil- vagy aril-kis szénatomszámú alkilcsoport - vagy egy (R30)2SO2 általános képletű di(kis szénatomszámú alkil) szulfáttal - a képletben R3 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport - önmagában ismert módon reagáltatva kapjuk a (VIII) általános képletű vegyületeket.
Ezt a reakciót egy megfelelő oldószerben, mint pl. dimetil-formamidban vagy tetrahidrofuránban, egy megfelelő bázis, mint pl. nátrium- vagy kálium-hidrid vagy kálium-t-butoxid jelenlétében hajtjuk végre 0-120 °C-on, 1-24 óra alatt.
Alternatív módon egy (VII) általános képletű vegyületet reagáltathatunk egy CI-CO-O-R4 általános képletű kis szénatomszámú alkil-klórformiáttal - a képletben R4 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport -, és így egy (IX) általános képletű vegyületet kapunk (lásd 2. reakcióvázlat).
Ezt a reakciót tipikusan egy megfelelő oldószerben, mint pl. halogénezett szénhidrogénben, mint pl. diklór-metánban vagy éteres oldószerben, mint pl. tetrahidrofuránban, dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban vagy aromás szénhidrogénben hajtjuk végre egy megfelelő bázis, mint pl. trietil-amin vagy nátriumbikarbonát jelenlétében, -10 - 150 °C közötti hőmérsékleten, 1-24 óra alatt.
Olyan vegyületek előállításánál, amelyeknél Rf jelentése acilcsoport, egy (VII) általános képletű vegyületet egy R’jCO-Z általános képletű acilezőszerrel - a képletben Z jelentése halogénatom és R’i jelentése kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkinil-, kis szénatomszámú alkenil-, aril- vagy arilkis szénatomszámú alkilcsoport - vagy egy (R'jCO)2o általános képletű anhidriddel - a képletben R'i jelentése a fentiekben megadott - reagáltatunk.
Β ·
- 6 Ezt a reakciót tipikusan egy megfelelő oldószerben, mint pl.
halogénezett szénhidrogénben, aromás szénhidrogénben vagy éteres oldószerben hajtjuk végre -10 - 150 °C-on, 1-24 óra alatt, megfelelő bázis, mint pl. trietil-amin vagy nátrium-bikarbonát jelenlétében.
Alternatív módon olyan vegyületek előállításánál, amelyeknél Rf jelentése (kis szénatomszámú alkoxi)-karbonil-amino-(kis szénatomszámú alkil)-karbonil- vagy aril-(kis szénatomszámú alkoxi)karbonil-amino-(kis szénatomszámú alkil)-karbonil-csoport, egy (VII) általános képletű vegyületet egy N-védett aminosawal, mint pl. karbobenziloxi-glicinnel vagy (X) általános képletű N-(tbutoxi-karbonil)-glicinnel - a képletben Rg jelentése aril-(kis szénatomszámú alkil)- vagy kis szénatomszámú alkilcsoport reagáltatjuk 1,3-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében, és így egy (XI) általános képletű vegyületet kapunk (lásd 3. reakcióvázlat) .
A (XI) általános képletű vegyületeknek ezt követően önmagában ismert módon végrehajtott hidrolizálásával kapjuk a (XII) általános képletű vegyületeket.
Alternatív módon egy olyan (XI) általános képletű vegyületet, ahol Rg jelentése fenil-metil, önmagában ismert módon végrehajtott katalitikus hidrogénezésnek alávetve kapjuk a megfelelő (XII) általános képletű vegyületeket. A hidrogénezést tipikusan egy megfelelő katalizátor, pl. Pd/C, Pt/C vagy PtO2 jelenlétében egy megfelelő oldószerben, mint pl. etanolban, 20-80 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
A szubsztituált benzo[b]tioféneket, indazolokat és benzoáttiazolokat alapvetően a fentiekben megadott eljárásokhoz hason♦ *- Ί lóan állítjuk elő.
A jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek különböző olyan memóriazavarok kezelésére használhatók, amelyeket a kolinerg funkciók csökkenése jellemez. Ez a felhasználhatóság a vegyületek azon képessége révén valósul meg, hogy gátolják az acetilkolineszteráz enzimet, és ezáltal az acetilkolin szintet növelik az agyban.
A kolineszteráz gátlás vizsgálata
A kolineszterázok testszerte megtalálhatók mind az agyban, mind a szérumban. Azonban csak az agyi kolineszteráz (AChE) megoszlás van összefüggésben a centrális kolinerg beidegzéssel. Ezt a beidegzést tartják csökkent mértékűnek Alzheimer kórban szenvedő betegeknél. Mi in vitro határoztuk meg az acetilkolineszteráz aktivitás gátlását patkány striatumában az alább ismertetett eljárás szerint.
Acetilkolineszteráz in vitro gátlása patkány striatumban
Az acetilkolineszteráz (AChE), amelyet esetenként valódi vagy specifikus kolineszteráznak is neveznek, az idegsejtekben, vázizmokban, simaizmokban, különböző mirigyekben és a vörösvértesteken található. Az AChE elkülöníthető más kolineszterázoktól a szubsztrát és inhibitor specifikusság alapján és a regionális eloszlás alapján. Eloszlása az agyban összefüggést mutat a kolinerg beidegzéssel, és szubfrakcionálása az idegvégződésekben mutatja a legmagasabb szintet.
Általánosan elfogadott, hogy az AChE fiziológiai szerepe az acetilkolin gyors hidrolízise és inaktiválása. Az AChE gátlók jelentős kolinomimetikus hatást mutatnak a kolinerg beidegzésű effektor szerveken, és terápiás felhasználásuk • I · * ·*** ·*·. .** • ·♦« 4 * ·♦» , • · · · · 4 ··· ·· ·. ».....
- 8 folyik glaukoma, myasthemia gravis és paralytikus ileus kezelésében. Azonban jelen vizsgálat szerint az AChE gátlók jó hatásúak lehetnek Alzheimer dementia kezelésében is.
Az alábbiakban leírt eljárást használtuk jelen találmányban az antikolineszteráz aktivitás vizsgálatára. Ez Ellman és mtsai (Biochem. Pharmacol. 7, 88 (1961) eljárásának módosított változata.
Eljárás
A. Reagensek
1. 0,05 M foszfát puffer, pH 7,2
a) 6,85 g NaH2PO4 x H2O-t oldunk 100 ml desztillált vízben,
b) 13,40 g NaH2PO4 x 7H2-t oldunk 100 ml desztillált vízben,
c) a)-t b)-hez adagoljuk, míg a pH eléri a 7,2-t,
d) az oldatot tízszeres térfogatra hígítjuk.
2. Szubsztrát a pufferbe
a) 198 mg acetiltiokolin-kloridot (10mM),
b) 100 ml-re hígítjuk 0,05 M foszfát pufferrel (pH 7,2),
3. DTNB a pufferbe
a) 19,8 mg 5,5-ditio-bisnitrobenzoesavat (DTNB) (0,5 mM)(
b) 100 ml-re hígítjuk 0,05 M foszfát pufferrel, pH 7,2.
4. Egy 2 mM-os alapoldatot készítünk a tesztvegyületből megfelelő oldószerrel, és megfelelő térfogatig 0,5 mM DTNB-vel (3. reagens) egészítjük ki. A tesztvegyületekből sorozathígítást készítünk (1:10), úgy, hogy a végső koncentráció a küvettában 10 4 M legyen, és így aktivitásukat megmérjük. Ha aktívnak találjuk, akkor az IC5Q értékeket meghatározzuk az egyes koncentrációkhoz tartozó gátló aktivitásból.
B. Szövetpreparálás
Hím Wistar patkányokat dekapitálunk, agyukat gyorsan eltávolítjuk, a striátumokat kivágjuk, megmérjük, és 19 részben homo genizáljuk (kb. 7 mg protein/ml) 0,05 M-os, 7,2 pH-jú foszfát pufferben Potter-Elvehjem homogenizátor segítségével. A homogenizátum 25 mikroliteres mennyiségeit adjuk 1 ml vivőanyaghoz vagy a tesztvegyület különböző koncentrációihoz és 10 percig 37 °C-on előinkubáljuk.
C. Vizsgálat
Az enzimaktivitást Beckman DU-50 spektrofotométerrel mérjük Ez a módszer felhasználható az IC5Q meghatározására és a kinetikus állandó mérésére.
Felhasznált eszközök
Kinetics Soft-Pac Modulé #598273 (10)
Program #6 Kindata:
Forrás - Vis
Hullámhossz - 412 nm
Pipetta - nincs
Küvetták - 2 ml-es küvetták autó 6-minták használatával
Vak - 1 db minden szubsztrát koncentrációhoz
Intervallum idő - 25 másodperc (15 vagy 3 0 másodperc)
Teljes idő - 5 perc (5 vagy 10 perc)
Grafikus ábrázolás - igen
Span - autoskála
Slope - növekvő
Eredmény - igen (slopot ad)
Faktor - 1.
A reagenseket a vak és a mintát tartalmazó követtákhoz a következőképpen adjuk:
Vak: 0,8 ml foszfát puffer/DTNB
0,8 ml puffer/szubsztrát
Kontroll: 0,8 ml foszfát puffer/DTNB/enzim
0,8 ml foszfát puffer/szubsztrát
Tesztvegyület: 0,8 ml foszfát puffer/DTNB/drug/enzim
0,8 ml foszfát puffer/szubsztrát.
A vak értékeket minden esetben meghatároztuk, hogy ellenő rizzük a szubsztrát nem enzimatikus hidrolízisét, és ezeket az értékeket a kindata program automatikusa kivonja. Ez a program kiszámolja az abszorpció változásának arányát minden küvettára.
ICgn meghatározás
A 10 mM-os szubsztrát koncentrációt a vizsgálat során 1:2 arányban hígítva 5 mM végső koncentrációt kapunk. A 0,5 mM-os
DTNB koncentráció 0,25 mM végső koncentrációt eredményez.
slope control - slope drug %-os gátlás = ----------------------------- x 100.
slope control
Jelen találmány szerinti néhány vegyület és fizosztigmin (referencia vegyület) vizsgálatával nyert eredményeket mutat be az 1. táblázat.
1. táblázat
Vegyület Gátló koncentráció
Agyi AChE l-metil-5-(propil-4-piridinilamino)- 31,85
-lH-indol-maleát fizostigmin (referencia vegyület) 0,006
A jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmasak a neurotranszmitter funkció szabályozására is, amint az az következő biokémiai vizsgálatokból kitűnik.
Γ3Η1-szerotonin felvétel patkány teljes agyában és hvpothalamikus szinaptoszomákban
A jelen találmány szerinti vegyületek alkalmasak depresszió és/vagy téveszmés-kényszeres zavarok kezelésére is azon képességük révén, hogy gátolják a szerotonin újrafelvételt.
Egyes kutatók szerint a szerotoninerg hipofunkciójú személyek a depressziós betegek egy biokémiai alcsoportját alkotják. Mások arról számolnak be, hogy a szerotoninerg funkcióbeli változások határozzák meg a téveszmés-kényszeres zavarokkal kapcsolatos elváltozásokat.
Ezt az aktivitást határoztuk meg egy olyan vizsgálattal, amelyik a [3H]-szerotonin felvételt méri patkány teljes agyvelejében és hypothalamikus szinaptoszomákban. Az alábbiakban ismertetett vizsgálat a szerotonin felvételt gátló potenciális antidepresszánsok biokémiai vizsgálatára szolgál.
(5-hidroxitriptamin,5HT) felvétel a [3H]-5HT transzportot meghatároztuk a központi idegrendszeri szövetekben, és azt találtuk, hogy telíthető, nátrium és hőmérsékletfüggő, továbbá gátolja a ouabain, az anyagcserebénítok, a triptamin analógok és a triciklikus antidepresszánsok.
Eljárás
A. Állatok
Hím CR Wistar patkányok (100-125 g)
B. Reagensek
1. Krebs-Henseleit bikarbónát puffer pH=7,4 (KHBB):
Állítsunk elő egy 1 literes adagot, ami az alábbi sókat tartalmazza:
9/1 | mM | |
NaCl | 6,92 | 118,4 |
KC1 | 0,35 | 4,7 |
MgSO4x7H2O | 0,29 | 1/2 |
kh2po4 | 0,16 | 2,2 |
NaHCO3 | 2,10 | 24,9 |
CaCl2 | 0,14 | 1,3 |
Felhasználás előtt | adjunk hozzá: | |
Dextróz | 2 mg/ml | n,i |
Iproniazid-foszfát | 0,30 mg/ml | 0,1. |
Ezt a mennyiséget | 60 percig 95 % O2/5 | % CO2 keverékkel |
telítjük, a pH-t ellenőrizzük, hogy 7,4+ 0,1 értéket biztosítsunk.
2. 0,32 M-es szukrózt adunk hozzá (219 g szukróz 200 ml-re hígítva).
3. Egy 0,1 mM-os alapoldatot - szerotonin-kreatinin SC>4-et
- készítünk elő 0,01 N HCl-ben. Ezt használjuk a radioaktív jelzéssel ellátott 5-HT specifikus aktivitásának hígítására.
4. 20-30 Ci/mmol specifikus aktivitású 5-[l,2-3H(N) ]hidroxitriptamin-kreatinin-szulfátot (szerotonint) használunk.
A [3H]-5HT végső kívánt koncentrációja a vizsgálat során nM. A hígítási faktor 0,8. A KHBB-t úgy készítjük el, hogy
62,5 nM [3H]-5HT-t tartalmazzon. Adjunk 100 ml KHBB-hez:
A) 56,1 μΐ 0,1 mM 5-HT-t = 56,1 nM
B) 0,64 nmol [3H]-5-HT-t = 6,4 nM
62,5 nM
5. A legtöbb vizsgálathoz a tesztvegyületnek megfelelő oldószerben elkészített 1 mM-os alapoldatát használjuk, és sorozathígítást készítünk úgy, hogy a végső koncentrációértékek a vizsgálat során 2xl0“8-tól 2xl0”5 M-ig terjedjenek.
Minden vizsgálathoz hét koncentrációt használunk.
C. Szövetpreparálás
Hím Wistar patkányokat dekapitálunk, és az agyukat gyorsan eltávolítjuk. Mindegyik kisagy nélküli teljes agyat vagy a hypothalamust lemérjük, 9 részben homogenizáljuk jéghideg 0,21 M szukrózban Potter-Elvejhem homogenizátor segítségével. A homogenizátumot 1000 g-vel 10 percig 0-4 °C-on centrifugáljuk. A felülúszót (Sí) leöntjük és a felvétel (uptake) meghatározáshoz felhasználjuk.
D. Vizsgálat
- 14 800 μΐ ΚΗΒΒ+[3Η]-5-ΗΤ μΐ vivőanyag vagy megfelelő vegyület
200 μΐ szövetszuszpenzió koncentrátum
A csöveket 37 °c-on 95 % O2/5 % CQ2 atmoszféra nyomás alatt 5 percig inkubáljuk. Minden vizsgálathoz 3 csövet 20 μΐ vivőanyaggal 0 °C-on jégfürdőben inkubálunk. Inkubálás után minden csövet azonnal 4000 g-vel 10 percig centrifugálunk. A felülúszót leszívjuk és a szilárd maradékot 1 ml oldószerrel (Triton X 100 és 50 %-os etanol, 1:4 v/v) feloldjuk. A csöveket erősen összerázzuk, tartalmukat áttöltjük szcintillációs üvegekbe, és 10 ml Ligniscint szcintillációs számláló keverékben megszámoljuk a beütéseket. Aktív felvétel (uptake) az a különbség, melyet beütésszám/min-ban mértünk 37 °C-on és 0 °C-on. A %-os gátlás minden vegyületnél három meghatározás átlaga. Az IC50 értékeket log-probit analízissel határoztuk meg.
Γ3-Η1-norepinefrin felvétel (untaké) patkány teljes agyának szinaptoszomáiba
Ezt a vizsgálatot biokémiai vizsgálómódszerként használjuk azon vegyületek esetén, amelyek az adrenerg mechanizmust a norepinefrin felvétel (uptake) gátlás révén növelik.
A norepinefrin (NE) neuronális újrafelvételi (reuptake) mechanizmusa a leglényegesebb élettani jelentőségű a NE inaktiválása szempontjából a transzmitter szinaptikus résből való eltávolítása révén. Az NE felvétel egy telíthető, sztereospecifikus, nagy affinitású nátrium-dependens aktív transzport rendszer révén valósul meg, amit mind a perifériás, mind a központi idegrendszeri szövetekben kimutattak. A NE felvételt gátolhatja a kokain, a fenetilaminok és a triciklikus antidepresszánsok.
- 15 Ugyancsak gátolható ouabainnal, anyagcseregátlókkal és fenoxibenzaminnal. A kinetikailag hatékony triciklikus antidepresszánsok NE felvételt gátló hatása egy lényeges kapocs az affektív zavarok katekolamin elmélete és a kiterjedt struktúra aktivitás kapcsolata a NE felvétellel között, amelyeket eddig kidolgoztak.
A NE felvételben nagy helyi eltérések mutatkoznak, amelyek összefüggésben állnak a NE endogén szintjeivel. A hypothalamus mutatja a legmagasabb NE szintet és a legnagyobb felvételt. A szinaptoszomális [3H]-NE felvétel hasznos jelzője a noradrenerg idegsejtek integritásának, kísérletes károsításuk után, és alkalmazható olyan vegyületek tesztelésére, amelyek potenciálják a NE hatását az újrafelvételi mechanizmus gátlása révén.
Eljárás
A. Állatok: Hím CR Wistar patkányok (100-125 q)
B. Reagensek
1. Krebs-Henseleit bikarbónát puffer, pH 7,4 (KHBB)
Készítsünk 1 literes adagot készítünk, ami az alábbi sókat tartalmazza:
g/1 | mM | |
NaCl | 6,92 | 118,4 |
KC1 | 0,35 | 4,7 |
MgSO4x7H2O | 0,29 | 2,2 |
NaHCO3 | 2,10 | 24,9 |
CaCl2 | 0,14 | 1,3 |
Felhasználás előtt az alábbiakat adjuk hozzá:
Dextróz mg/ml
11,1
- 16 Iproniazid-foszfát 0,30 mg/ml 0,1.
percig 95 % O2/5 % C02~vel telítjük, a pH-t 7,4 +0,l-re állítjuk be;
2. 0,32 M szukrózoldat: 21,9 g szukrózt 200 ml-re hígítunk;
3. L-norepinefrin-bitartarát 0,1 mM-os alapoldatát 0,01 mol/1 HCl-ben készítjük el. Ezt az izotóppal jelzett NE specifikus aktivitásának hígítására használjuk fel.
4. Levő-[Ring-12,5,6-3H]-nsorepinefrint (40-50 Ci/mmol) New England Nuclear-tól szereztünk be.
A [3H]-NE kívánt végső koncentrációja a vizsgálat során 50 nM. A hígítási faktor 0,8, ezért a KHBB-t úgy készítjük el, hogy 62,5 nM [3H]-NE-t tartalmazzon.
100 ml KHBB-hez adjuk a következőket:
A. 59,4 pl 0,1 mM NE = 59,4 nM
B. 0,31 nM [3H]-NE = 3,1 nM
62,5 riM
A térfogatot a [3H]-NE specifikus aktivitásából számolva határozzuk meg.
5. A legtöbb vizsgálathoz a tesztvegyület megfelelő oldószerben készült 1 mM-os oldatából kiindulva sorozathígítást készítünk úgy, hogy a végső koncentráció értékek 2xl0“8-tól 2x10“ 5 M-ig terjedjenek.
Hét koncentrációt használunk minden vizsgálathoz. A tesztvegyület erősségétől függően magasabb vagy alacsonyabb koncentrációkat használhatunk.
C. Szövetpreparálás
Hím Wistar patkányokat dekapitálunk és agyukat gyorsan eltávolítjuk. Vagy a kisagy nélküli teljes agyat, vagy a ··· *·* ··* ····
- 17 hypothalamust lemérjük és 9 rész jéghideg 0,32 M szukrózban homogenizáljuk Potter-Elvejhem homogenizátor segítségével. A homogenizálást 4-5 fel-le mozgatással kell végezni közepes sebességgel, hogy minimalizáljuk a szinaptoszoma-szétesést. A homogenizátumot 1000 g-vel 10 percig 0-4 °C-on centrifugáljuk. A felülúszót (Sj) leöntjük és felhasználjuk a felvétel (uptake) kísérletekhez.
D. Vizsgálat
800 μΐ [3H]-NE tartalmú KHBB μΐ vivőanyag vagy megfelelő koncentrációjú tesztvegyület
200 μΐ szövetszuszpenzió.
A csöveket 37 °C-on 95 % O2/5 % CO2 atmoszféra nyomáson 5 percig inkubáljuk. Minden méréshez 3 csövet inkubálunk 20 μΐ vivőanyaggal 0 °C-on, jégfürdőben. Azonnal inkubálás után minden csövet 4000 g-vel 10 percig centrifugálunk. A felülúszó folyadékot leszívjuk és a maradék szárazanyagot 1 ml oldószer (Triton X-100 +5 %-os EtOH, 1:4 v/v) hozzáadásával feloldjuk. A csöveket erősen összerázzuk, szcintillációs üvegekbe áttöltjük és 10 ml Liquiscint szcintillációs számláló keverékben megszámoljuk. Az aktív felvétel a 37 °C-on és 0 °C-on mért beütésszám/perc különbsége. A százalékos gátlás minden tesztvegyület koncentrációnál három meghatározás átlaga. A gátló koncentráció (IC5Q) értékeket log-probit analízissel számoljuk ki (Ref.: Snyder és Coyle, J. Pharmacol. Exp. Ther. 165, 78-86 (1969)).
Γ-3-HI-klonidin-kötés: a2 receptor
A vizsgálat célja
Ezen vizsgálat célja, hogy felmérje a vegyületek centrális **r
- 18 α2 receptorokkal való interakcióját. A klonidin mind a perifériás, mind a centrális 03 receptorokra hat, és funkcionális vizsgálatok azt mutatták ([3H]-NE felszabadulás), hogy a klonidin preszinaptikus hatást mutat mind a központi idegrendszerben, mind a periférián. A klonidin kötődés lényeges lehet bizonyos gyógyszercsoportok hatásosságához, mint pl. az antidepresszánsokéhoz és antihipertenzív szerekéhez, amelyek interakcióba lépnek az <*2 receptorokkal.
Eljárás
A. Reagensek
1. Tris puffer
a. 57,2 g Tris HC1
16,2 g Tris bázis - 1 1-re hígítjuk (0,5 M Trisz puffer, pH: 7,7)
b. 1:10 hígítást készítünk desztillált vízzel (0,05 M
Tris puffer, pH: 7,7)
2. Fiziológiás ionokat tartalmazó trisz puffer
a. Alap puffer oldat | ||
NaCl | 7,014 g | |
KC1 | 0,372 g | |
CaCl2 | 0,222 g - | 100 ml-re hígítjuk 0,5 M trisz |
pufferrel | ||
MgCl2 | 0,204 g | |
b. 1:10 arányban hígítjuk | desztillált vízzel. így 0,05 M |
Trisz HCl-t kapunk (pH:7,7), amely tartalmaz NaCl-t (120 mM), KCl-t (5 mM), CaC12”t (2 mM) és MgCl2-t (1 mM).
3. [4-3H]-klonidin hidrokloridot (20-30 Ci/mmol) szerzünk be a New England Nuclear-tól. Az IC5Q meghatározásokhoz a [3HJ- • *·<♦«« *·♦_ · ♦ ··· · ·· 4·* ·«* klonidinból 120 nM-os koncentrációjú oldatot állítunk elő, és mindegyik csőhöz 50 μΐ-t adunk (ez 3 nM végső koncentrációt eredményez 2 ml-es térfogat vizsgálatokhoz).
4. Klonidin-HCl-t szerzünk be a Boehringer Ingelheim-től. 0,1 mM-os klonidin alapoldatot készítünk a nemspecifikus kötődés meghatározásához. Ez 1 μΜ-os végső koncentrációt eredményez a vizsgálatnál (20 μΐ 2 ml-hez).
5. Tesztveqyületek. A legtöbb vizsgálathoz 1 mM-os alapoldatot állítunk elő megfelelő oldószerrel, majd sorozathígítást készítünk, úgy, hogy a végső koncentráció értékek a vizsgálat során 10“5 és 10-8 M között legyenek. Hét koncentrációt használunk minden tesztnél, és használhatunk magasabb vagy alacsonyabb koncentrációkat a szer erősségétől függően.
B. Szövetpreparálás
Hím Wistar patkányokat dekapitálunk, és az agykéreg szövetét gyorsan eltávolítjuk. A szövetet 50 rész 0,05 M Tris pufferben (pH: 7,7) (puffér lb) homogenizáljuk Brinkman Polytronnal, majd 40 000 g-vel 15 percig centrifugáljuk. A felülúszót eltávolítjuk és a fennmaradó anyagot újrahomogenizáljuk az eredeti térfogatnak megfelelő 0,05 M-os Tris pufferben (pH:7,7) és az előzőek szerint ismét centrifugáljuk. A felülúszót eltávolítjuk és a végén fennmaradt száraz anyagot 50 térfogatnyi 2b pufferben újrahomogenizáljuk. Ezt a szövetszuszpenziót jégen tároljuk. A végső szövetkoncentráciő 10 mg/ml. A specifikus kötődés az összes hozzáadott ligandum 1 %-a, és az összes kötött ligandum 80 %-a.
’ · · · φ λ ·
I ♦♦· ♦ ♦ «·· · • · ♦ · · « ·*· ♦♦ ♦· ·· ···*
C. Vizsgálat
100 μΐ 0,5 Μ Trisz-fiziológiás sók, pH: 7,7 (puffer 2a)
830 μΐ H2O μΐ vivőanyag (a teljes kötéshez) vagy 0,1 nM klonidin (a nemspecifikus kötéshez) vagy a tesztvegyület megfelelő koncentrációja μΐ [3H]-klonidin alapoldat
1000 μΐ szövetszuszpenzió.
A szövethomogenizátumokat 20 percig 25 ’C-on inkubáltuk 3 nM [3H]-klonidinnak és a tesztvegyületlek különböző koncentrációival, majd rögtön csökkentett nyomással leszűrtük őket Whatman GF/B szűrőkön. A szűrőket háromszor 5 ml térfogatú jéghideg 0,05 M-os Tris pufferrel (pH:7,7) átmostuk, majd áttettük szcintillációs üvegekbe. Mindegyik mintához 10 ml liquiscint számláló folyadékot adtunk, majd folyadékszcintillációs spektroszkópiával megszámoltuk a beütéseket. A specifikus klonidin kötést a teljes kötés és a jelöletlen klonidin jelenlétében létrejövő kötés közötti különbség határozza meg. A százalékos gátlás minden tesztvegyület koncentráció esetén háromszori meghatározás átlaga. Az IC50 értékeket log-probit analízissel számítjuk ki.
A fentiekben ismertetett három vizsgálati módszer eredményeit a jelen találmányt képviselő vegyületek esetén a 2. táblázat mutatja.
<* *
• Μ
2. táblázat
Vegyület | 5-HT felvé- | NE felvé- | [3H]-konidin-kötés |
tel | tel | ||
IC50 (MM) | IC50 (MM) | IC50 (μΜ) |
l-metil-5-(4-pi- | |||
ridinil-amino)- | |||
-lH-indol | 0,012 | ||
l-metil-5-(propil- | |||
-4-piridinil-amino)- | |||
-lH-indol-maleát | 0,76 | 0,034 | 0,33 |
Amitriptyline (ref.) | 7,7 | 3,9 | |
Notriptyle (ref.) | 4,0 | ||
Chloripramine (ref.) | 0,15 | ||
Fluoxetiné (ref.) | 0,25 | ||
Mianserin (ref.) | 0,10 |
A jelen találmány szerinti vegyületek hatékonynak bizonyultak a neurotranszmitter funkció szabályozásában, amennyiben azt a kezelt személy orális, parenterális vagy intravénás alkalmazásban hatásos, kb. 0,01 - 100 mg/testsúlykg dózisban kapja. Tudni kell azonban, hogy bármely különleges esetben specifikusan kell szabályozni a fenti vegyület dozírozását az egyéni szükségleteknek és az alkalmazó vagy az alkalmazást felügyelő személy képzettségének megfelelően. Tudni kell továbbá, hogy az itt ismertetett dózisok csak példaként szolgálnak, és ezek nem jelentik a találmány körének vagy gyakorlati felhasználásának bármely irányban való korlátozását.
A jelen találmány szerinti vegyületek használhatók továbbá ** 4» * · ··· · <?· V··· helyi gyulladásgátló szerként is különböző dermatózisok kezelésében, mint pl. exogén dermatitiszek (pl. napozás következtében fellépett égés, fotoallergiás dermatitis, urticaria, kontakt dermatitis, allergiás dermatitis), endogén dermatitisek (pl. atopiás dermatitis, seborrhoeás dermatitis, nummularis dermatitis) ismeretlen etiológiájú dermatitisek (pl. generalizált exfolatív dermatitis) és más gyulladásos komponenst! bőrelváltozások (pl. psoriasis).
A vegyületek dermatológiai aktivitását a következő eljárással igazoltuk.
TPA-indukálta fülödéma (TPAEE)
Ennek a vizsgálatnak a célja, hogy meghatározzuk egy helyileg alkalmazott vegyület képességét helyileg felvitt TPAval (forbol-12-mirisztat-acetát) indukált fülödéma kivédésére. Nőstény Swiss-Webster egerek jogg fülére TPA-t (10 gg/fül), bal fülére vivőanyagot kentünk. Tesztvegyületet juttattunk (10 gg/fül) mindkét fülre. Kb. 5 óra múlva az állatokat leöltük, és egy 4 mm átmérőjű tömböt vettünk ki mindkét fülből, és lemértük őket. Mindegyik állatnál meghatároztuk a jobb és bal fülből vett tömbök súlykülönbségét. A tesztvegyület gyulladásgátló aktivitását a kezelt állatok fültömb súlyának átlagos százalékos változása és a kontroll állatok fültömb súlyának átlagos százalékos változása összehasonlításával fejeztük ki. (Young, J. M. és mtsai, J. Invest Dermatol., 80, (1983), 48-52.
oldalak).
3. táblázat | |
Vegyület | Ödéma redukció (10 Atg/fül) |
l-metil-5-(4-piridinil-amino)- | |
-lH-indol | -67 % |
indomethacin (referencia) | -86 % 1 mg/fül |
A gyulladás csökkenése akkor jön létre, ha a találmány szerinti vegyületet helyileg alkalmazzuk, beleértve az optalmikus alkalmazást is, és a beteg a kezelést 0,01 - 100 mg testsúlykg/nap hatékony helyi dózisban kapja. Az előnyös hatékony mennyiség kb. 10-50 mg/testsúlykg/nap. Tudni kell azonban, hogy bármely különleges esetben specifikus dozírozási szabályokat kell alkalmazni az egyéni szükségletnek és a fenti vegyületet alkalmazó vagy az alkalmazást felügyelő személy véleményének megfelelően. Tudni kell továbbá, hogy az itt ismertetett dózisok csak példaként szolgálnak, és ezek nem jelentik a találmány körének vagy gyakorlati felhasználásának bármely irányban való korlátozását.
A jelen találmány szerinti vegyületek hatékony mennyiségeit alkalmazhatjuk a különféle módok bármelyike szerint, pl. orálisan kapszulákban vagy tablettákban, parenterálisan steril oldatok vagy szuszpenziók formájában, helyileg kenőcsben, folyadékban vagy balzsamban, és egyes
- 24 esetekben intravénásán steril folyadék formájában. A jelen találmány szerinti vegyületeket, bár önmagukban hatékonyak, előállíthatjuk és alkalmazhatjuk farmakológiailag alkalmazható sói formájában stabilizálás, kristályosodás elősegítése, az oldékonyság növelése, stb., céljából.
A jelen találmány szerinti farmakológiailag alkalmazható savaddíciós sók előállítására használható savak közé tartoznak a szervetlen savak, mint pl. sósav, brómsav, kénsav, salétromsav, foszforsav és perklórsav, csakúgy, mint szerves savak, mint pl. borkősav, citromsav, ecetsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav, és oxálsav.
A jelen találmány szerinti aktív vegyületeket alkalmazhatjuk orálisan, pl. egy inért oldószerrel vagy ehető vivőanyaggal. Alkalmazhatjuk zselatin kapszulákban vagy tablettákká préselve. Orális terápiás alkalmazás céljából a vegyületeket vivőanyagokkal együtt alkalmazhatjuk tabletta, pilula, kapszula, elixir, szuszpenzió, szirup, ostya, rágógumi és hasonlók formájában. Ezek a készítmények legalább 0,5 % aktív vegyületet kell tartalmazzanak, de a hatóanyag-tartalom különböző lehet a formai sajátságoktól függően, előnyösen 4kb. 75 tömeg% közötti érték. Az ilyen készítményekben a vegyület mennyisége olyan, hogy a megfelelő dózist kapjuk. A jelen találmány szerinti előnyös készítményeket és termékeket úgy állítjuk elő, hogy egy orális alkalmazási egység 1,0 - 300 mg aktív vegyületet tartalmazzon.
A tabletták, pilulák, kapszulák és hasonlók az alábbi alkotókat is tartalmazhatják: ragasztóanyagot, mint pl.
mikrokristályos cellulóz, tragakant gumi vagy zselatin;
vivőanyagot, mint pl. keményítő vagy laktóz; dezintegráló szert, mint pl. alginsav, Primogel™, kukoricakeményítő és hasonlók; kenőanyagot, mint pl. magnézium-sztearát vagy SterotexR, síkosító anyagot, mint pl. kolloidális szilikon-dioxid, édesítőszert, mint pl. szukróz vagy szacharin; vagy ízesítőszert, mint pl. borsmenta, metil-szalicilát vagy narancs ízesítést.
Ha az alkalmazás egységformája kapszula, tartalmazhat a fenti típusú anyagokon kívül folyékony vivőanyagot is, mint pl. zsíros olajt. Más alkalmazási egységformák tartalmazhatnak más különféle anyagokat is, amelyek módosíthatják az alkalmazási egység fizikai formáját, pl. bevonóanyagokat. így a tablettákat és pilulákat bevonhatjuk cukorral, sellakkal vagy más enterális bevonószerrel. A szirup tartalmazhat az aktív vegyületeken kívül szukrózt édesítőszerként, bizonyos tartósítószereket, festéket, színezőanyagokat és ízesítőanyagokat. Ezen különböző készítmények előállításához felhasznált anyagoknak farmakológiailag tisztának és az alkalmazott mennyiségben nemtoxikusnak kell lenniük.
Parenterális terápiás adagolás céljára a találmány szerinti aktív vegyületeket folyadékban vagy szuszpenzióban alkalmazhatjuk. Ezen készítményeknek a fenti vegyületeket legalább 0,1 tömeg%-ban kell tartalmazniuk, de ez változhat 0,5 és kb. 30 tömeg% között. Ezekben a készítményekben az aktív vegyület mennyisége olyan, hogy a megfelelő dózist kapjuk. A jelen találmány szerinti előnyös készítményeket úgy állíthatjuk elő, hogy a parenterális dózisegység 0,5-100 mg aktív vegyületet tartalmazzon.
A folyadék vagy szuszpenzió az alábbi komponenseket is
tartalmazhatja: steril oldószert, mint pl. injekcióra alkalmas víz, szalina oldat, fixált olajak, polietilénglikolok, glicerin, propilén glikol vagy más szintetikus oldószerek; antibakteriális szereket, mint pl. benzilalkohol vagy metil-parabének; antioxidánsokat, mint pl. aszkorbinsav vagy nátrium-biszulfit, kelátképző szereket, mint pl. etilén-diamin-tetraecetsav; puffereket, mint pl. acetátok, citrátok vagy foszfátok, és tonicitást beállító szereket, mint pl. nátrium-klorid vagy dextróz. A parenterális készítményt zárhatjuk ampullákba, egyszer használatos fecskendőbe vagy többszörös dózisú üveg- vagy műanyagampullába.
Helyi alkalmazás céljára a találmány szerinti aktív vegyületeket kiszerelhetjük folyadék, szuszpenzió, kenőcs, krém, gél, aerosol vagy balzsam formájában. Ezen készítményeknek az aktív vegyületet legalább 0,1 tömeg%-ban kell tartalmazniuk, de ez változtatható 0,05 és kb. 20 tömeg% között. Az aktív vegyület mennyisége ezekben a készítményekben olyan, hogy a megfelelő dózist kapjuk. Az előnyös helyileg alkalmazandó készítményeknek az aktív vegyületet 1-10 tömeg%-ban kell tartalmazniuk.
A helyi készítmények a következő komponenseket is tartalmazhatják: víz, fixált olajok, polietilén-glikolok, glicerol, ásványi olaj, sztearinsav, méhviasz, más szintetikus oldószerek vagy ezek keveréke; antibakteriális szerek, mint pl. benzil-alkohol vagy metil-parabén; antioxidánsok, mint pl. a-tokoferol-acetát; kelátképzőszerek, mint pl. etilén-diamin-tetraecetsav (EDTA); pufferek, mint pl. acetátok, citrátok vagy foszfátok; emulgeálószerek, mint pl. polioxi-etilén-monooleát és szinezőszerek és adalékanyagok, mint pl. vas-oxid vagy talkum. A helyi készítményeket kiszerelhetjük tubusban, üvegben vagy fém-, üveg- vagy műanyag edényben.
rolva
A találmány szerinti vegyületek magukba foglalják a kővetkező vegyületeket:
l-metil-5-(4-piridinil-amino)-lH-indol,
1- metil-5-(propil-4-piridinil-amino)-lH-indol,
5-(4-piridinil-amino)-lH-indol,
5-(propil-4-piridinil-amino)-lH-indol,
N-(l-metil-lH-indol-5-il) -N-(4-piridinil) -2-amino-acetamid, 5-(propil-4-piridinil-amino)-lH-indazol,
5-(4-piridinil-amino)-benzo[b]tiofén,
5-(propil-4-piridinil-amino)-benzofb]tiofén,
N- (benzofb]tiofén-5-il) -N- (4-piridinil) -2-amino-acetamid,
5-(4-piridinil-amino)-1,2-benzizotiazol,
5- (propil-4-piridinil-amino)-1,2-benzizotiazol,
6- (4-piridinil-amino)-lH-indol,
2- metil-5-(4-piridinil-amino)-2H-indazol,
6-(4-piridinil-amino)-benzo[b]tiofén, l-metil-5-(4-piridinil-amino)-lH-indazol,
7“(4-piridinil-amino)-benzofb]tiofén,
5-(3-piridinil-amino)-lH-indol,
5-(3-piridinil-amino)-benzofb]tiofén, l-metil-5- (4-piridinil-amino)-lH-indol-N5-oxid, l-metil-5-(propil-4-piridinil-amino)-lH-indol-N5-oxid,
5-(metil-4-piridinil-amino)-benzofb]tiofén-N5-oxid,
5- (4-piridinil-amino)-1,2-benzizotiazol-N5-oxid és
6- (3-piridinil-amino)-benzofb]tiofén-N6-oxid.
A találmányt a következő példákkal mutatjuk be anélkül, hogy igényünket ezekre kívánnák korlátozni. A hőmérsékleteket °C-ban adtuk meg, amennyiben ez nincs másképp jelölve.
1. példa l-Metil-5-(4-piridinil-amino)-lH-indol
4-Klór-piridin-hidrogén-kloridot (8 g) adagolunk 5-amino-1-metil-indol (7 g) 75 ml 100 °C-ra előmelegített l-metil-2-pirrolidinonban készült oldatához. TLC módszerrel megállapítható, hogy 4-klór-piridin-hidrogén-kloridnak (4 g) 1 óra elteltével való adagolása nem okoz további reakciót. 2 óra elteltével a reakciókeveréket hűtjük, vízzel keverjük, nátrium-karbonáttal lúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A vízmentes magnézium-szulfáton szárított szerves réteget szűrve és bepárolva 12,7 g olajat kapunk. Az olajat flash kromatográfiásan tisztítjuk szilikagélenen eluensként diklór-metánban készült 10 %-os metanol oldatot alkalmazva. A kapott terméket éterben eldörzsölve 5,7 g szilárd anyagot kapunk, melynek olvadáspontja 202-203 °C. Acetonitrilben végzett átkristályosítással 5 g kristályos terméket kapunk, melynek olvadáspontja 209-211 °C.
Elemanalízis a C14H13N3 képlet alapján:
számított: C% 75,31; H% 5,87; N% 18,82; talált: 75,13; 6,08; 18,76.
2. példa l-Metil-5-(propil-4-piridinil-amino)-lH-indol
Kálium-t-butoxidot (2 g adagolunk részletekben az l-metil-5-(4-piridinil-amino)-lH-indol (3 g) 50 ml tetrahidrofuránban készített jéggel hűtött oldatához. 10 perc elteltével 1-bróm-propánt (2 g) 10 ml tetrahidrofuránban készült oldatát csepegtetjük. A reakciókeveréket lassan a környezet hőmérsékletére melegítjük, majd ezt követően keverjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd ezt követően szárítjuk (vízmentes magnézium-szulfát) , szűrjük és bepároljuk, így 3,5 g olajat kapunk. Az olajat flash oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen eluensként diklór-metánban készült 5 %-os metanol oldatot alkalmazva, így 3,1 g terméket kapunk olaj formájában. Ezt az olajat maleát sóvá alakítjuk metanol/éter elegyben. így 3,5 g terméket kapunk kristályok formájában. Olvadáspont: 136-138 °C.
Elemanalízis a C21H23N3O4 képlet alapján:
számított: C% 66,12; H% 6,08; N% 11,02; talált: 66,06; 5,99; 10,95.
3. példa
N- (l-Metil-lH-indol-5-il) -N- (4-piridinil) -2- (karbaminsav-fenil-metil-észter)-acetamid-hidroklorid
1,3-Diciklohexil-karbodiimidet (6 g) adagolunk l-metil-5-(4piridinil-amino)-lH-indol (6,2 g) és karbobenziloxi-glicin (5,8 g) 200 ml diklór-metánban (DCM) készült oldatához. A környezet hőmérsékletén végzett 1 órás keverést követően a melléktermékként keletkező 1,3-diciklohexil-karbamidot szűréssel eltávolítjuk, majd a reakcióelegyet bepárolva 12 g szilárd anyagot kapunk. A terméket flash oszlopkromatográfáljuk szilikagélen eluensként DCM-ben készült 50 %-os etilacetátot alkalmazva. így 9 g szilárd anyagot kapunk. A kapott anyag egy 1,5 g-os részletét hidrogén-klorid sóvá alakítjuk éterben készült 20 %-os metanol oldattal. így 1,35 g kristályos anyagot kapunk, melynek olvadáspontja 166-168 °C (bomlik). Éterben készült 20 %30 os metanol oldatból végzett átkristályosítással 1,1 g kristályos anyagot kapunk, melynek olvadáspontja 170-172 °C (bomlik) .
Elemanalízis a C24H23CIN4O3 képlet alapján: számított: C% 63,92; H% 5,14; N% 12,43; talált: 63,58; 5,36; 12,28.
4. példa
N- (l-Metil-lH-indol-5-il) -N- (4-piridinil) -karbaminsav-metil-észter
Metil-klór-formiátnak (1,3 g) 5 ml DCM-ben készült oldatát adagoljuk l-metil-5-(4-piridinil-amino)-lH-indol (2,5 g) 120 ml DCM-ben és 6 ml trietil-aminban (4,4 g) készült oldatához. A környezet hőmérsékletén végzett 1 órás keverést követően a reakciókeveréket vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk (vízmentes magnézium-szulfát), szűrjük, majd bepároljuk. így 4 g szilárd anyagot kapunk. Az anyagot flash oszlopkromatografáljuk szilikagélen eluensként diklór-metánban készült 50 %-os etil-acetát oldatot alkalmazva. így 3,1 g szilárd anyagot kapunk. Metanolból végzett átkristályosítással 2,4 g kristályos anyagot kapunk, melynek olvadáspontja 157-159 °C.
Elemanalízis a C16H15N3O2 képlet alapján:
számított: C% 68,31; H% 5,37; N% 14,94; talált: 68,36; 5,38; 14,98.
5. példa
5-(4-Piridinil-amino)-lH-indazol
Por formájú 4-klór-piridin-hidrogén-kloridot (15 g) adagolunk 5-amino-indazol (10 g) 220 ml, 75-80 °C-ra előmelegített 1-metil2-pirrolidinonban készült oldatához. 3 óra múlva a keveréket hűtjük, vízzel keverjük, nátrium-karbonáttal lúgosítjuk és etil31
-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel és telített NaCl-oldattal mossuk, majd szárítjuk (vízmentes magnézium-szulfát) , szűrjük és bepároljuk. így egy ólajszerűterméket kapunk, melyet HPLC-módszerrel szilikagélen DCM-ben készült 15 %-os metanol oldattal eluálva 6,1 g szilárd anyagot kapunk. Ezt aceto nitrilben eldörzsölve 5,2 g szilárd anyagot kapunk, melynek olva dáspontja 184-186 °C. A kapott anyagot tovább tisztítjuk flash oszlopkromatográfiás módszerrel szilikagélen eluensként etilacetátban készült 10 %-os metanol oldatot alkalmazva. így 4,4 g szilárd anyagot kapunk. Acetonitrilből végzett átkristályosítással 3,3 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályos anyagként, melynek olvadáspontja 189-190 ’C.
Elemanalízis a Cf2HioN4 képlet alapján:
számított: C% 68,56; H% 4,79; N% 26,65;
talált:
68,26;
4,81;
26,57.
Claims (8)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletbenQ jelentése S, N vagy NR2,Y jelentése CH, N vagy NR2,Rf jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkenil-, kis szénatomszámú alkinil-, aril-(kis szénatomszámú alkil)-, (kis szénatomszámú alkoxi)-karbonil-amino-(kis szénatomszámú alkil)-karbonil-, aril-(kis szénatomszámú alkoxi)-karbonil-amino-(kis szénatomszámú alki])-karbonil-, amino-(kis szénatomszámú alkil)-karbonil-, (kis szénatomszámú alkoxi)—karbonil- vagy acilcsoport,R2 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport, X jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport vagy halogénatom és n jelentése 0 vagy 1 és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogya) egy (II) általános képletű vegyületet - a képletbenQ, Y és R3 jelentése a fentiekben megadott - egy (VI) általános képletű halopiridin-hidrogén-kloriddal - a képletben Hal jelentése halogénatom és X és n jelentése a fentiekben megadott reagáltatunk,b) kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyeknél Q, Y, R2, R3, X és n jelentése a fentiekben megadott és Rf jelentése kis szénatomszámú alkil-, kis • 4- 33 szénatomszámú alkenil-, kis szénatomszámú alkinil- vagy aril(kis szénatomszámú alkil)-csoport, egy olyan (I) általános képletet vegyületet, melynél Rí jelentése hidrogénatom, egy RyHal általános képletű vegyülettel - R7 jelentése megegyezik az előbbiekben megadott R^ jelentésével - alkilálunk,c) kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyeknél Q, Y, R2, R3, X és n jelentése a fentiekben megadott és Rj jelentése (kis szénatomszámú alkil)-CO-, (kis szénatomszámú alkinil)-C0-, (kis szénatomszámú alkenil)-C0-, aril-CO- vagy aril-(kis szénatomszámú alkil)-CO-csoport, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, melynél R^ jelentése hidrogénatom, egy (R'jCO)2 vagy egy R'^COZ általános képletű vegyülettel - a képletekben Z jelentése halogénatom és R· jelentése kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkinil-, kis szénatomszámú alkenil-, aril- vagy aril-(kis szénatomszámú alkil)-csoport acilezünk,d) kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyeknél Q, Y, R2, R3, X és n jelentése a fentiekben megadott és R3 jelentése (kis szénatomszámú alkoxi)-karbonil-amino-(kis szénatomszámú alkil)-karbonil- vagy aril-(kis szénatomszámú alkoxi)-karbonil-amino-(kis szénatomszámú alkil)-karbonil-csoport, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynél R^ jelentése hidrogénatom, egy N-védett aminosawal reagáltatunk 1,3-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében,e) kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknél Q, Y, R2, R3, X és n jelentése a fentiekben megadott és R3 jelentése amino-(kis szénatomszámú alkil)-karbonil-csoport, egy a d) lépésben kapott (I) általános képletű vegyületet hidrolizálunk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknél Y jelentése CH vagy N és Q jelentése NR2~csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknél R3 jelentése hidrogénatom, X jelentése hidrogénatom és n jelentése 0, azzal jellemezve, hogy a megfelel# kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
- 4. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknél R^ jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, (kis szénatomszámú alkoxi)-karbonil- vagy aril-(kis szénatomszámú alkoxi)-karbonil-amino-(kis szénatomszámú alkil)-karbonil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
- 5. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknél Y jelentése CHcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
- 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás az l-metil-5-(4-piridinil-amino)-ΙΗ-indol vagy gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
- 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás az l-metil-5-(propil-4-piridinil-amino)-ΙΗ-indol vagy gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
- 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek alkalmazása memóriazavarok, depressziók, személyiségzavarok és dermatózisok kezelésére.$>. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1-7. igénypontok bármelyike szerint előállított vegyületet gyógyászati készítmények előállításánál szokásosan alkalmazott hordozó- és/vagy vivőanyagokkal összekeverve memória zavarok, depressziók, személyiségzavarok és dermatózisok kezelésére alkalmas gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/764,031 US5185350A (en) | 1991-09-23 | 1991-09-23 | Substituted pyridinylamino-1h-indoles,1h-indazoles,2h-indazoles, benzo (b)thiophenes and 1,2-benzisothiazoles |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT64055A true HUT64055A (en) | 1993-11-29 |
HU9203023D0 HU9203023D0 (en) | 1993-11-29 |
Family
ID=25069502
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9203023A HU9203023D0 (en) | 1991-09-23 | 1992-09-22 | Method for producing pyridinyl-amino-1h-indoles,-1h-indazoles, -benyo(b)-thiopenes and -1,2-benz-isothiazoles and another one for preparing pharamceutical preparatives containing said compounds |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5185350A (hu) |
EP (1) | EP0534343B1 (hu) |
JP (1) | JP2961023B2 (hu) |
KR (1) | KR930006006A (hu) |
AT (1) | ATE160346T1 (hu) |
AU (1) | AU653263B2 (hu) |
CA (1) | CA2078814C (hu) |
CZ (1) | CZ290692A3 (hu) |
DE (1) | DE69223205T2 (hu) |
DK (1) | DK0534343T3 (hu) |
ES (1) | ES2111025T3 (hu) |
FI (1) | FI924230A (hu) |
GR (1) | GR3025774T3 (hu) |
HU (1) | HU9203023D0 (hu) |
IL (1) | IL103232A0 (hu) |
MX (1) | MX9205374A (hu) |
NO (1) | NO923686L (hu) |
TW (1) | TW207539B (hu) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1992005170A1 (en) * | 1990-09-13 | 1992-04-02 | Beecham Group Plc | Indole ureas as 5 ht receptor antagonist |
US5356910A (en) | 1993-07-19 | 1994-10-18 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Use of N-(pyridinyl)-1H-indol-1-amines for the treatment of obsessive-compulsive disorder |
JPH09507071A (ja) * | 1993-12-21 | 1997-07-15 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | アミロイド原性ペプチドに関連した状態を治療又は予防する方法 |
DE19626373A1 (de) * | 1996-07-02 | 1998-01-08 | Boehringer Ingelheim Kg | Neuartige Verwendung von Wirkstoffen, welche die Funktion von nichtneuronalem Acetylcholin beeinflussen |
TW200302722A (en) * | 2002-02-13 | 2003-08-16 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
US20050222123A1 (en) | 2004-01-27 | 2005-10-06 | North Shore-Long Island Jewish Research Institute | Cholinesterase inhibitors for treating inflammation |
US7592357B2 (en) * | 2004-02-20 | 2009-09-22 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds |
JP4787471B2 (ja) * | 2004-05-21 | 2011-10-05 | 株式会社ポッカコーポレーション | 脳機能亢進剤 |
ATE462692T1 (de) | 2004-06-01 | 2010-04-15 | Hoffmann La Roche | 3-amino-1-arylpropyl-indole als monoamin- wiederaufnahmehemmer |
JP2009517432A (ja) | 2005-11-30 | 2009-04-30 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 3−アミノ−2−アリールプロピルアザインドールおよびその使用 |
AU2006319231A1 (en) | 2005-11-30 | 2007-06-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 3-amino-1-arylpropyl indoles and aza-substituted indoles |
EP2351737A1 (en) * | 2005-11-30 | 2011-08-03 | F. Hoffmann-La Roche AG | 3-Amino-1-arylpropyl indoles and aza-substituted indoles |
KR102534969B1 (ko) * | 2021-08-20 | 2023-05-26 | 김수영 | 포켓 인슐레이터 및 이를 포함하는 단열체 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE115143T1 (de) * | 1987-04-24 | 1994-12-15 | Hoechst Roussel Pharma | N-(pyridinyl)-1h-indol-1-amine, verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung als arzneimittel. |
US4983615A (en) * | 1989-06-28 | 1991-01-08 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Heteroarylamino- and heteroaryloxypyridinamine compounds which are useful in treating skin disorders |
US4970219A (en) * | 1989-06-28 | 1990-11-13 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Heteroarylamino- and heteroaryloxypyridinamine compounds which have useful utility in treating skin disorders |
US5006537A (en) * | 1989-08-02 | 1991-04-09 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 1,3-dihydro-1-(pyridinylamino)-2H-indol-2-ones |
US5177088A (en) * | 1991-04-17 | 1993-01-05 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Substituted 3-(pyridinylamino)-indoles |
-
1991
- 1991-09-23 US US07/764,031 patent/US5185350A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-09-10 TW TW081107145A patent/TW207539B/zh active
- 1992-09-21 DE DE69223205T patent/DE69223205T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-21 EP EP92116110A patent/EP0534343B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-21 ES ES92116110T patent/ES2111025T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-21 AT AT92116110T patent/ATE160346T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-09-21 FI FI924230A patent/FI924230A/fi unknown
- 1992-09-21 IL IL103232A patent/IL103232A0/xx unknown
- 1992-09-21 DK DK92116110T patent/DK0534343T3/da active
- 1992-09-22 CA CA002078814A patent/CA2078814C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-22 AU AU25297/92A patent/AU653263B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-22 NO NO92923686A patent/NO923686L/no unknown
- 1992-09-22 HU HU9203023A patent/HU9203023D0/hu unknown
- 1992-09-22 CZ CS922906A patent/CZ290692A3/cs unknown
- 1992-09-22 MX MX9205374A patent/MX9205374A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-09-22 JP JP4251779A patent/JP2961023B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-22 KR KR1019920017238A patent/KR930006006A/ko not_active Application Discontinuation
-
1993
- 1993-03-25 US US08/038,317 patent/US5328918A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-12-23 GR GR970403425T patent/GR3025774T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CZ290692A3 (en) | 1993-04-14 |
EP0534343A1 (en) | 1993-03-31 |
ATE160346T1 (de) | 1997-12-15 |
TW207539B (hu) | 1993-06-11 |
JP2961023B2 (ja) | 1999-10-12 |
FI924230A0 (fi) | 1992-09-21 |
DE69223205T2 (de) | 1998-05-14 |
CA2078814A1 (en) | 1993-03-24 |
JPH061787A (ja) | 1994-01-11 |
AU653263B2 (en) | 1994-09-22 |
KR930006006A (ko) | 1993-04-20 |
US5328918A (en) | 1994-07-12 |
FI924230A (fi) | 1993-03-24 |
CA2078814C (en) | 2003-09-09 |
MX9205374A (es) | 1993-03-01 |
DK0534343T3 (da) | 1998-07-27 |
NO923686L (no) | 1993-03-24 |
AU2529792A (en) | 1993-03-25 |
GR3025774T3 (en) | 1998-03-31 |
EP0534343B1 (en) | 1997-11-19 |
NO923686D0 (no) | 1992-09-22 |
US5185350A (en) | 1993-02-09 |
IL103232A0 (en) | 1993-02-21 |
ES2111025T3 (es) | 1998-03-01 |
DE69223205D1 (de) | 1998-01-02 |
HU9203023D0 (en) | 1993-11-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP1581492B1 (en) | N-arylsulfonyl-3-substituted indoles having serotonin receptor affinity, process for their preparation and pharmaceutical composition containing them | |
EP1278741B1 (en) | Muscarinic agonists | |
US7825256B2 (en) | Inducible nitric oxide synthase dimerization inhibitors | |
EP1572200B1 (fr) | Derives d'aminoindazoles et leur utilisation comme inhibiteurs de kinases | |
HUT64055A (en) | Method for producing pyridinyl-amino-1h-indoles,-1h-indazoles, -benyo(b)-thiopenes and -1,2-benz-isothiazoles and another one for preparing pharamceutical preparatives containing said compounds | |
KR100254027B1 (ko) | 치환된 3-(피리디닐아미노)-인돌 및 벤조(b)티오펜 및 이의 제조방법 | |
JP2011026340A (ja) | キナーゼ阻害剤として有用なアミノインダゾール誘導体を合成するための中間体化合物 | |
JPH08508738A (ja) | 5−ht1a及び/又は5−ht2リガンドとしてのインドール誘導体 | |
CZ289233B6 (cs) | Indol-2-karboxamidy a farmaceutické prostředky na jejich bázi | |
JPH08512299A (ja) | 5ht▲下2c▼アンタゴニストとしてのインドリン誘導体 | |
JPH08507067A (ja) | Hiv逆転写酵素阻害剤 | |
US5424322A (en) | A personality disorder treatment method and composition | |
KR100201509B1 (ko) | 1-(피리도(3,4-b-1,4-옥사지닐-4일-)-1h-인돌, 이를 위한 중간체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
US5565579A (en) | (1H-indol-1-yl)-2-(amino)acetamides and related (1H-indol-1-yl)-(aminoalkyl)amides | |
HU217967B (hu) | [(Aralkil-piperidin-4-il)-metil]-2a,3,4,5-tetrahidro-1-(2H)-acenaftilén-1-on-származékok, hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás ezek előállítására | |
US5229401A (en) | Substituted pyridinylamino benzo[b]thiophene compounds | |
HUT58317A (en) | Process for producing carbamates substituted with 1-(substituted pyridinyl-amino)-1h-indol-5-yl groups and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
HUT73654A (en) | Piperazine and piperidine derivatives with antipsychotic activity, pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation | |
CA2175498C (en) | Phenylindole compounds | |
EP1535912A1 (en) | Muscarinic agonists |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |