ES2807276T3 - Síntesis de peretinoína - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para la producción de peretinoína (compuesto de fórmula VI)) **(Ver fórmula)** que comprende la siguiente etapa de reacción a): un compuesto de fórmula (I)] **(Ver fórmula)** se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (II) **(Ver fórmula)** en la que R es un grupo alquilo de C1-C4, caracterizado por que esta etapa se realiza sin usar un disolvente; y en el que una etapa de reacción b), el producto de reacción de la etapa a), que es el compuesto de fórmula (III) **(Ver fórmula)** se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (IV) **(Ver fórmula)** y en el que el producto de reacción de la etapa b), que es el compuesto (V)) **(Ver fórmula)** se saponifica a un compuesto de fórmula (VI) en una etapa c).
Description
DESCRIPCIÓN
Síntesis de peretinoína
La presente invención se refiere a una síntesis nueva y mejorada de peretinoína.
La peretinoína (también conocida como NIK 333) es un retinoide acíclico. Este compuesto es útil para reducir la recidiva del carcinoma hepatocelular (CHC) después de la resección quirúrgica o la ablación en pacientes positivos para el virus de la hepatitis C (VHC). La síntesis de peretinoína se describe en el documento US4917829.
El cáncer de hígado es el sexto cáncer más común en el mundo, y cada año se diagnostica nuevamente a más de seiscientos mil pacientes. En Japón, el cáncer de hígado es la tercera causa principal de muerte por cáncer. Los pacientes recién diagnosticados son alrededor de 40.000, y alrededor de 35.000 pacientes mueren cada año. El cáncer primario de hígado se clasifica en HCC y carcinoma colangiocelular, y alrededor del 94% es HCC. E1HCC es causado principalmente por las infecciones del virus de la hepatitis B o el VHC, y en Japón alrededor del 67% de1HCC es causado por el VHC. Se sabe que el HCC VHC positivo tiene una alta tasa de recidiva después de la resección curativa, y las tasas de recidiva son 24%, 76%, 92% dentro de 1,3, 5 años, respectivamente.
La peretinoína es un compuesto importante en la lucha contra el cáncer de hígado. Por lo tanto, cualquier forma mejorada de sintetizar este compuesto es importante.
La presente invención se refiere a un procedimiento mejorado de producción de peretinoína, en el que este procedimiento comprende una etapa en la que el deshidronerolidol se hace reaccionar con 2-alcoxipropeno sin disolvente.
Por lo tanto, el procedimiento de producción de peretinoína se caracteriza por que comprende la siguiente etapa de reacción a), en la que un compuesto de fórmula (I) (conocido como deshidronerolidol (EDNL))
se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (II)
en la que R es un grupo alquilo de C1-C4 , caracterizado por que
esta reacción se lleva a cabo sin disolvente, y
en el que una etapa de reacción b), el producto de reacción de la etapa a), que es el compuesto de fórmula (III),
se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (IV)
en la que R1 es H, y
en el que el producto de reacción de la etapa b) (compuesto de fórmula (V))
se saponifica a un compuesto de fórmula (VI) en la etapa c).
La reacción de la etapa a) se realiza sin usar un disolvente. Los rendimientos del compuesto obtenido de fórmula (III)
son buenos.
No usar un disolvente (pero solo un ligero exceso de compuesto (II)) tiene las ventajas de que
(i) el aislamiento y la purificación del producto (III) es más fácil (no es necesario eliminar el disolvente), y de que (ii) no es necesario manipular un disolvente (una fuente adicional de impurezas, etc.).
Después de la etapa a), el producto de reacción de la etapa a), que es el compuesto de fórmula (III),
se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (IV)
c o 2r -,
en la que R1 es H. También es posible que el grupo COOR1 pueda estar en forma de sal. El catión no es crítico para la reacción. Los cationes adecuados son, por ejemplo, metales alcalinos o amonio.
El producto obtenible mediante la reacción de la etapa c) es NIK 333 (compuesto de fórmula (VI), en la que R1 es H).
A continuación, se discute con más detalles cada etapa de reacción a) a c).
Etapa a)
Deshidronerolidol (EDNL)]
se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (II)
en la que R es un grupo alquilo de C1-C4.
La reacción se lleva a cabo en presencia de una cantidad catalítica de ácido sulfúrico. Preferiblemente, la temperatura de reacción está entre 100°C y 130°C, más preferiblemente entre 105°C y 120°C.
Por lo general, la reacción se lleva a cabo bajo presión. Por lo general, se utilizan más de 4 bares. Preferiblemente más de 6 bares, más preferiblemente la presión es alrededor de 6 bares. El compuesto (II) se añade en exceso en comparación con el compuesto (I).
Preferiblemente, se usa un compuesto de fórmula (IIa)
El aislamiento del compuesto (III) se realiza mediante el uso de procedimientos comúnmente conocidos.
Etapa b)
El producto de reacción de la etapa a), que es el compuesto de fórmula (III)
se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (IV)
en la que R1 es H.
También es posible que el grupo COOR1 pueda estar en forma de sal. El catión no es crítico para la reacción. Los cationes adecuados son, por ejemplo, metales alcalinos o de amonio.
Esta reacción se puede llevar a cabo usando condiciones de procedimiento comúnmente conocidas. La reacción es catalizada preferiblemente por piridina y acetato de amonio. Como disolvente, se puede usar tolueno. La mezcla de reacción se agita a reflujo a temperaturas elevadas. Se obtiene el producto de reacción (compuesto de fórmula (V))
El aislamiento del compuesto de fórmula (V) se lleva a cabo mediante el uso de procedimientos comúnmente conocidos.
Etapa c)
El producto de reacción de la etapa b) se saponifica en el compuesto de fórmula (VI). Los procedimientos de este tipo son conocidos de la técnica anterior. Tal reacción se describe, por ejemplo, en J. Am. Chem. Soc., 1984, 106, 7890 -7893.
Las etapas de las reacciones se detallan en la página 7893 de esta publicación. Primero se lleva a cabo la reducción del nitrilo a aldehído, después la oxidación de este aldehído al éster metílico.
Claims (1)
1. Un procedimiento para la producción de peretinoína (compuesto de fórmula VI))
que comprende la siguiente etapa de reacción a):
un compuesto de fórmula (I)]
se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (II)
en la que R es un grupo alquilo de C1-C4 ,
caracterizado por que esta etapa se realiza sin usar un disolvente; y
en el que una etapa de reacción b), el producto de reacción de la etapa a), que es el compuesto de fórmula (III)
se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (IV)
y
en el que el producto de reacción de la etapa b), que es el compuesto (V))
se saponifica a un compuesto de fórmula (VI) en una etapa c).
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