JPH11158169A - 新規なクマリンのヒドロキシ及びポリヒドロキシ誘導体及びその製造方法 - Google Patents
新規なクマリンのヒドロキシ及びポリヒドロキシ誘導体及びその製造方法Info
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- JPH11158169A JPH11158169A JP10277382A JP27738298A JPH11158169A JP H11158169 A JPH11158169 A JP H11158169A JP 10277382 A JP10277382 A JP 10277382A JP 27738298 A JP27738298 A JP 27738298A JP H11158169 A JPH11158169 A JP H11158169A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 抗ウイルス剤として有用な新規なヒドロキシ
クマリン誘導体を提供する。 【解決手段】 ヒドロキシクマリンをジアルデヒド又は
アルデヒド酸と縮合反応させることによって得られる新
規なクマリンのヒドロキシ及びポリヒドロキシ誘導体で
あって、次の一般式（Ｉ）、(II)、(III)及び(IV)： 〔式中、Ｒ1及びＲ2は同一であり、それぞれ4-ヒドロキ
シクマリニル基、4,7-ジヒドロキシクマリニル基 又は
4,5,7-トリヒドロキシクマリニル基を表すか；あるいは
Ｒ1及びＲ2は異なり、Ｒ1が 4-ヒドロキシクマリニル基
を表し且つＲ2が基-CH(OH)CH3を表す〕で示されるクマ
リンのヒドロキシ及びポリヒドロキシ誘導体、その製造
方法及び抗HIV-１ウイルス剤。
クマリン誘導体を提供する。 【解決手段】 ヒドロキシクマリンをジアルデヒド又は
アルデヒド酸と縮合反応させることによって得られる新
規なクマリンのヒドロキシ及びポリヒドロキシ誘導体で
あって、次の一般式（Ｉ）、(II)、(III)及び(IV)： 〔式中、Ｒ1及びＲ2は同一であり、それぞれ4-ヒドロキ
シクマリニル基、4,7-ジヒドロキシクマリニル基 又は
4,5,7-トリヒドロキシクマリニル基を表すか；あるいは
Ｒ1及びＲ2は異なり、Ｒ1が 4-ヒドロキシクマリニル基
を表し且つＲ2が基-CH(OH)CH3を表す〕で示されるクマ
リンのヒドロキシ及びポリヒドロキシ誘導体、その製造
方法及び抗HIV-１ウイルス剤。
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、抗HIV-1ウイルス
作用を有し抗HIV-1ウイルス剤として有用な新規なクマ
リン誘導体、すなわち新規なクマリンのヒドロキシ及び
ポリヒドロキシ誘導体及びその製造方法に関する。
作用を有し抗HIV-1ウイルス剤として有用な新規なクマ
リン誘導体、すなわち新規なクマリンのヒドロキシ及び
ポリヒドロキシ誘導体及びその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】AIDSを引き起こすHIV-１及びHIV-２ウイ
ルスに対して抗ウイルス作用をもつ新規化合物を見出す
研究において、4-ヒドロキシクマリンの数種の誘導体、
例えばフェノプロクモン(phenoprocoumon)が有意な作用
を示した〔H.I. Skulnickらの論文、J. Med. Chem.,40
(1997)1149〕。この発明は新規なヒドロキシクマリン誘
導体についてさらに研究を強く押し進め、IC50＝1.5μ
Ｍの活性をもつ3,3',3'',3'''-(1,4-ジメチレンフェニ
ル)テトラキス(4-ヒドロキシクマリン)の合成をもたら
した。
ルスに対して抗ウイルス作用をもつ新規化合物を見出す
研究において、4-ヒドロキシクマリンの数種の誘導体、
例えばフェノプロクモン(phenoprocoumon)が有意な作用
を示した〔H.I. Skulnickらの論文、J. Med. Chem.,40
(1997)1149〕。この発明は新規なヒドロキシクマリン誘
導体についてさらに研究を強く押し進め、IC50＝1.5μ
Ｍの活性をもつ3,3',3'',3'''-(1,4-ジメチレンフェニ
ル)テトラキス(4-ヒドロキシクマリン)の合成をもたら
した。
【０００３】ヒドロキシクマリンの誘導体はHIV-１プロ
テアーゼ及びインテグラーゼの経口用非ペプチド阻害剤
として使用し得ること及び前記誘導体のうちの幾つかは
臨床試験の第１相(phase)及び第２相に至っていること
が特に指摘される。
テアーゼ及びインテグラーゼの経口用非ペプチド阻害剤
として使用し得ること及び前記誘導体のうちの幾つかは
臨床試験の第１相(phase)及び第２相に至っていること
が特に指摘される。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題及び課題を解決するため
の手段】本発明者らは、これらの初期知見に基づいて、
HIV-１及びHIV-２ウイルスに対して発現作用(expressed
action)をもつさらに一層活性な製剤を見出すことを目
的として、一連の新規なクマリンのヒドロキシ及びポリ
ヒドロキシ誘導体を合成し、下記の一般式（Ｉ）、(I
I)、(III)及び(IV)で表される新規なクマリンのヒドロ
キシ及びポリヒドロキシ誘導体が抵HIV-１作用を有する
ことを見出し本発明を完成するに至った。
の手段】本発明者らは、これらの初期知見に基づいて、
HIV-１及びHIV-２ウイルスに対して発現作用(expressed
action)をもつさらに一層活性な製剤を見出すことを目
的として、一連の新規なクマリンのヒドロキシ及びポリ
ヒドロキシ誘導体を合成し、下記の一般式（Ｉ）、(I
I)、(III)及び(IV)で表される新規なクマリンのヒドロ
キシ及びポリヒドロキシ誘導体が抵HIV-１作用を有する
ことを見出し本発明を完成するに至った。
【０００５】すなわち、本発明の要旨によれば、ヒドロ
キシクマリンをジアルデヒド又はアルデヒド酸と縮合反
応させることによって得られる新規なクマリンのヒドロ
キシ及びポリヒドロキシ誘導体であって、次の一般式
(Ｉ)、(II)、(III)及び(IV)： 〔式中、Ｒ1及びＲ2は同一であり、それぞれ4-ヒドロキ
シクマリニル基、4,7-ジヒドロキシクマリニル基又は
4,5,7-トリヒドロキシクマリニル基を表すか；あるいは
Ｒ1及びＲ2は異なり、Ｒ1が4-ヒドロキシクマリニル基
を表し且つＲ2が基-CH(OH)CH3を表す〕で示されるクマ
リンのヒドロキシ及びポリヒドロキシ誘導体が提供され
る。
キシクマリンをジアルデヒド又はアルデヒド酸と縮合反
応させることによって得られる新規なクマリンのヒドロ
キシ及びポリヒドロキシ誘導体であって、次の一般式
(Ｉ)、(II)、(III)及び(IV)： 〔式中、Ｒ1及びＲ2は同一であり、それぞれ4-ヒドロキ
シクマリニル基、4,7-ジヒドロキシクマリニル基又は
4,5,7-トリヒドロキシクマリニル基を表すか；あるいは
Ｒ1及びＲ2は異なり、Ｒ1が4-ヒドロキシクマリニル基
を表し且つＲ2が基-CH(OH)CH3を表す〕で示されるクマ
リンのヒドロキシ及びポリヒドロキシ誘導体が提供され
る。
【０００６】また、本発明の別の目的はヒドロキシクマ
リンをジアルデヒド又はアルデヒド酸と縮合反応させる
ことによって得られるクマリンのヒドロキシ及びポリヒ
ドロキシ誘導体の製造方法及び該誘導体を含有する抵ウ
イルス剤にある。
リンをジアルデヒド又はアルデヒド酸と縮合反応させる
ことによって得られるクマリンのヒドロキシ及びポリヒ
ドロキシ誘導体の製造方法及び該誘導体を含有する抵ウ
イルス剤にある。
【０００７】すなわち、本発明の別の要旨によれば、次
の一般式（Ｖ）: (式中、Ｒ1はOH基を表し且つＲ2及びＲ3はＨ原子を表す
か、あるいはＲ1及びＲ3は OH基を表し且つＲ2はＨ原子
を表すか、あるいはＲ1、Ｒ2及びＲ3は OH基を表す）で
示されるヒドロキシクマリンを、次の式 (VI)、(VII)、
(VIII)及び(IX)： で表されるジアルデヒド又はアルデヒド酸と縮合反応さ
せることを特徴とする前記の一般式（Ｉ）、(II)、(II
I) 及び (IV)で示される化合物の製造方法が提供され
る。
の一般式（Ｖ）: (式中、Ｒ1はOH基を表し且つＲ2及びＲ3はＨ原子を表す
か、あるいはＲ1及びＲ3は OH基を表し且つＲ2はＨ原子
を表すか、あるいはＲ1、Ｒ2及びＲ3は OH基を表す）で
示されるヒドロキシクマリンを、次の式 (VI)、(VII)、
(VIII)及び(IX)： で表されるジアルデヒド又はアルデヒド酸と縮合反応さ
せることを特徴とする前記の一般式（Ｉ）、(II)、(II
I) 及び (IV)で示される化合物の製造方法が提供され
る。
【０００８】本発明の新規なクマリンのヒドロキシ及び
ポリヒドロキシ誘導体は、HIV-１ウイルスに対して抗ウ
イルス作用を示す。
ポリヒドロキシ誘導体は、HIV-１ウイルスに対して抗ウ
イルス作用を示す。
【０００９】
【発明の実施の形態】本発明を以下の実施例により例証
するが、実施例に限定されるものではない。
するが、実施例に限定されるものではない。
【００１０】実施例１ 3,3',3'',3'''-エチレン-テトラキス(4-ヒドロキシクマ
リン) 4-ヒドロキシクマリン（10.00g；61.7ミリモル）を氷酢
酸（70.0ml）に溶解し、この溶液に30％グリオキサール
水溶液（2.75ml；17.0ミリモル）を加えた。この反応混
合物を沸騰温度で５時間加熱した。得られた反応混合物
を冷却して黄色沈殿を得、これを氷酢酸から再結晶させ
て標記の化合物を得た(収量7.21g；収率70％)。 融点 298〜300℃ 元素分析値：Ｃ38Ｈ22Ｏ12として 計算値(％)： Ｃ＝68.06； Ｈ＝3.31 実測値(％)： Ｃ＝68.33； Ｈ＝3.12 FABMS：m/z：671 (Ｍ+) IR(KBr)：υ/cm-1：3447(br); 1719; 1637; 1607; 761
リン) 4-ヒドロキシクマリン（10.00g；61.7ミリモル）を氷酢
酸（70.0ml）に溶解し、この溶液に30％グリオキサール
水溶液（2.75ml；17.0ミリモル）を加えた。この反応混
合物を沸騰温度で５時間加熱した。得られた反応混合物
を冷却して黄色沈殿を得、これを氷酢酸から再結晶させ
て標記の化合物を得た(収量7.21g；収率70％)。 融点 298〜300℃ 元素分析値：Ｃ38Ｈ22Ｏ12として 計算値(％)： Ｃ＝68.06； Ｈ＝3.31 実測値(％)： Ｃ＝68.33； Ｈ＝3.12 FABMS：m/z：671 (Ｍ+) IR(KBr)：υ/cm-1：3447(br); 1719; 1637; 1607; 761
【００１１】実施例２ 2,4-ジ(4-ヒドロキシクマリン)-ヘキサン-2,5-ジオール 4-ヒドロキシクマリン（10.00g；61.7ミリモル）を96％
エタノール（50.0ml）に溶解し、この溶液に30％グリオ
キサール水溶液（2.75ml；17.0ミリモル）を加えた。こ
の反応混合物を沸騰温度で15分間加熱した。生成した白
色沈殿を減圧濾過し、熱96％エタノールで数回洗浄して
標記の化合物を得た(収量6.05g；収率58％)。 融点 309〜310℃ 元素分析値：Ｃ24Ｈ22Ｏ8として 計算値(％)： Ｃ＝65.75； Ｈ＝5.06 実測値(％)： Ｃ＝65.64； Ｈ＝5.04 FABMS：m/z：439（Ｍ+) IR(KBr)：υ/cm-1：3389(br); 2981; 1721; 1669; 164
0; 1236; 761
エタノール（50.0ml）に溶解し、この溶液に30％グリオ
キサール水溶液（2.75ml；17.0ミリモル）を加えた。こ
の反応混合物を沸騰温度で15分間加熱した。生成した白
色沈殿を減圧濾過し、熱96％エタノールで数回洗浄して
標記の化合物を得た(収量6.05g；収率58％)。 融点 309〜310℃ 元素分析値：Ｃ24Ｈ22Ｏ8として 計算値(％)： Ｃ＝65.75； Ｈ＝5.06 実測値(％)： Ｃ＝65.64； Ｈ＝5.04 FABMS：m/z：439（Ｍ+) IR(KBr)：υ/cm-1：3389(br); 2981; 1721; 1669; 164
0; 1236; 761
【００１２】実施例３ 3,3',3'',3'''-エチレン-テトラキス(4,7-ジヒドロキシ
クマリン) 4,7-ジヒドロキシクマリン（2.50g；14.0ミリモル）を
無水エタノール（10.0ml）に溶解した溶液に30％グリオ
キサール水溶液（0.65ml；3.86ミリモル）を加えた。こ
の反応混合物を反応中にエタノールを排出させながら沸
騰温度で４時間加熱し、得られた反応溶液を−13℃で一
夜放置冷却し、次いで生成した淡黄色沈殿物を減圧濾過
して標記の化合物を得た(収量1.20g；収率47％)。これ
をN,N-ジメチルホルムアミド／氷酢酸の混合溶媒(混合
比１：１)から再結晶させた。 融点 ＞300℃ 元素分析値：Ｃ38Ｈ22Ｏ16として 計算値(％)： Ｃ＝62.13； Ｈ＝3.02 実測値(％)： Ｃ＝62.39； Ｈ＝2.65 FABMS：m/z：735(Ｍ+) ＩＲ(KBr)：υ/cm-1：3435(br); 1720; 1630; 1601; 76
0
クマリン) 4,7-ジヒドロキシクマリン（2.50g；14.0ミリモル）を
無水エタノール（10.0ml）に溶解した溶液に30％グリオ
キサール水溶液（0.65ml；3.86ミリモル）を加えた。こ
の反応混合物を反応中にエタノールを排出させながら沸
騰温度で４時間加熱し、得られた反応溶液を−13℃で一
夜放置冷却し、次いで生成した淡黄色沈殿物を減圧濾過
して標記の化合物を得た(収量1.20g；収率47％)。これ
をN,N-ジメチルホルムアミド／氷酢酸の混合溶媒(混合
比１：１)から再結晶させた。 融点 ＞300℃ 元素分析値：Ｃ38Ｈ22Ｏ16として 計算値(％)： Ｃ＝62.13； Ｈ＝3.02 実測値(％)： Ｃ＝62.39； Ｈ＝2.65 FABMS：m/z：735(Ｍ+) ＩＲ(KBr)：υ/cm-1：3435(br); 1720; 1630; 1601; 76
0
【００１３】実施例４ 3,3',3'',3'''-エチレン-テトラキス(4,5,7-トリヒドロ
キシクマリン) 4,5,7-トリヒドロキシクマリン(2.00g；10.3ミリモル)
を無水エタノール(10.0ml）に溶解した溶液に30％グリ
オキサール水溶液（0.50ml；2.84ミリモル）を加えた。
この反応混合物を沸騰温度で30分間加熱し、次いで溶媒
を蒸発させて反応混合物の容量をその１/３に濃縮し
た。フラスコ内の残留物に低沸点石油エーテルを加えて
室温で１時間撹拌すると、ゼラチン状溶液が微晶質の橙
褐色沈殿に変化し、これを濾過して標記の化合物を得た
(収量1.44g；収率70％)。これを96％エタノール／氷酢
酸の混合溶媒(混合比１：１)から再結晶させた。 融点 ＞300℃ 元素分析値：Ｃ38Ｈ22Ｏ20×Ｈ2Ｏとして 計算値(％)： Ｃ＝55.89； Ｈ＝2.96 実測値(％)： Ｃ＝55.53； Ｈ＝3.32 FABMS：m/z：799(Ｍ+) IR(KBr)：υ/cm-1：3423(br); 2959; 1618; 1299; 115
7; 761
キシクマリン) 4,5,7-トリヒドロキシクマリン(2.00g；10.3ミリモル)
を無水エタノール(10.0ml）に溶解した溶液に30％グリ
オキサール水溶液（0.50ml；2.84ミリモル）を加えた。
この反応混合物を沸騰温度で30分間加熱し、次いで溶媒
を蒸発させて反応混合物の容量をその１/３に濃縮し
た。フラスコ内の残留物に低沸点石油エーテルを加えて
室温で１時間撹拌すると、ゼラチン状溶液が微晶質の橙
褐色沈殿に変化し、これを濾過して標記の化合物を得た
(収量1.44g；収率70％)。これを96％エタノール／氷酢
酸の混合溶媒(混合比１：１)から再結晶させた。 融点 ＞300℃ 元素分析値：Ｃ38Ｈ22Ｏ20×Ｈ2Ｏとして 計算値(％)： Ｃ＝55.89； Ｈ＝2.96 実測値(％)： Ｃ＝55.53； Ｈ＝3.32 FABMS：m/z：799(Ｍ+) IR(KBr)：υ/cm-1：3423(br); 2959; 1618; 1299; 115
7; 761
【００１４】実施例５ 3,3',3'',3'''-(1,4-ジメチレンフェニル)-テトラキス
(4,5,7-トリヒドロキシクマリン) 4,5,7-トリヒドロキシクマリン（3.00g；15.5ミリモ
ル）を無水エタノール(15.0ml）に溶解した溶液にテレ
フタルジアルデヒド（0.57g；4.26ミリモル）を加え
た。この反応混合物を沸騰温度で30分間加熱した。ゼラ
チン状沈殿が多量生成した。得られた沈殿物を減圧濾過
し、次いでフラスコに移し、それに室温で１時間撹拌し
ながらジイソプロピルエーテル（30.0ml）を加えた。得
られた橙赤色沈殿物を濾取し、乾燥させて標記の化合物
を得た(収量2.92g；収量86％)。 融点 228〜230℃ 元素分析値：Ｃ44Ｈ26Ｏ20として 計算値(％)： Ｃ＝60.42； Ｈ＝3.00 実測値(％)： Ｃ＝60.37； Ｈ＝2.76 FABMS：m/z：875(Ｍ+) IR(KBr)：υ/cm-1：3380(br); 1648; 1622; 1601; 126
0; 760
(4,5,7-トリヒドロキシクマリン) 4,5,7-トリヒドロキシクマリン（3.00g；15.5ミリモ
ル）を無水エタノール(15.0ml）に溶解した溶液にテレ
フタルジアルデヒド（0.57g；4.26ミリモル）を加え
た。この反応混合物を沸騰温度で30分間加熱した。ゼラ
チン状沈殿が多量生成した。得られた沈殿物を減圧濾過
し、次いでフラスコに移し、それに室温で１時間撹拌し
ながらジイソプロピルエーテル（30.0ml）を加えた。得
られた橙赤色沈殿物を濾取し、乾燥させて標記の化合物
を得た(収量2.92g；収量86％)。 融点 228〜230℃ 元素分析値：Ｃ44Ｈ26Ｏ20として 計算値(％)： Ｃ＝60.42； Ｈ＝3.00 実測値(％)： Ｃ＝60.37； Ｈ＝2.76 FABMS：m/z：875(Ｍ+) IR(KBr)：υ/cm-1：3380(br); 1648; 1622; 1601; 126
0; 760
【００１５】実施例６ 3,3',3'',3'''-(1,3-ジメチレンフェニル)-テトラキス
(4,5,7-トリヒドロキシクマリン) 4,5,7-トリヒドロキシクマリン(3.00g；15.5ミリモル)
を96％エタノール(15.0ml)に溶解した溶液にイソフタル
ジアルデヒド(0.57g；4.26ミリモル)を加えた。この反
応混合物を沸騰温度で30分間加熱した。ゼラチン状沈殿
が多量生成した。得られた沈殿物を減圧濾過し、次いで
これをフラスコに移し、それに室温で30分間撹拌しなが
らジイソプロピルエーテル（150.0ml）を加え、次いで
還流下でさらに１時間撹拌した。この溶液を冷却するこ
とによって生成した赤褐色沈殿物を濾取し、乾燥させて
標記の化合物を得た(収量3.33g；収量98％)。 融点 ＞300℃ 元素分析値：Ｃ44Ｈ26Ｏ20として 計算値(％)： Ｃ＝60.42； Ｈ＝3.00 実測値(％)： Ｃ＝60.48； Ｈ＝3.04 FABMS：m/z：875(Ｍ+) IR(KBr)：υ/cm- 1：3374(br); 1640; 1610; 1597; 124
9; 761
(4,5,7-トリヒドロキシクマリン) 4,5,7-トリヒドロキシクマリン(3.00g；15.5ミリモル)
を96％エタノール(15.0ml)に溶解した溶液にイソフタル
ジアルデヒド(0.57g；4.26ミリモル)を加えた。この反
応混合物を沸騰温度で30分間加熱した。ゼラチン状沈殿
が多量生成した。得られた沈殿物を減圧濾過し、次いで
これをフラスコに移し、それに室温で30分間撹拌しなが
らジイソプロピルエーテル（150.0ml）を加え、次いで
還流下でさらに１時間撹拌した。この溶液を冷却するこ
とによって生成した赤褐色沈殿物を濾取し、乾燥させて
標記の化合物を得た(収量3.33g；収量98％)。 融点 ＞300℃ 元素分析値：Ｃ44Ｈ26Ｏ20として 計算値(％)： Ｃ＝60.42； Ｈ＝3.00 実測値(％)： Ｃ＝60.48； Ｈ＝3.04 FABMS：m/z：875(Ｍ+) IR(KBr)：υ/cm- 1：3374(br); 1640; 1610; 1597; 124
9; 761
【００１６】実施例７ 3,3'-(4-カルボキシベンジリデン)-ビス(4,7-ジヒドロ
キシクマリン) 4,7-ジヒドロキシクマリン(4.00g；22.5ミリモル）を96
％エタノール(50.0ml)に溶解した溶液にテレフタルアル
デヒド(1.86g；1.24ミリモル）を加えた。この反応混合
物を沸騰温度で８時間加熱した。得られた反応混合物を
室温に冷却した後に、溶媒を蒸発させて反応混合物の容
量を２分の１に濃縮し、次いで−13℃で一夜放置した。
生成した沈殿物を減圧濾過して、淡黄色沈殿物として標
記の化合物を得た(収量2.48g；収率52％)。これを20％
エタノールから再結晶させた。 融点 239〜242℃ 元素分析値：Ｃ26Ｈ16Ｏ10×Ｈ2Ｏとして 計算値(％)： Ｃ＝61.66； Ｈ＝3.58 実測値(％)： Ｃ＝61.32； Ｈ＝3.56 FABMS：m/z：489(Ｍ+) IR(KBr)：υ/cm-1：3323(br); 1697; 1620; 1571; 125
3; 760
キシクマリン) 4,7-ジヒドロキシクマリン(4.00g；22.5ミリモル）を96
％エタノール(50.0ml)に溶解した溶液にテレフタルアル
デヒド(1.86g；1.24ミリモル）を加えた。この反応混合
物を沸騰温度で８時間加熱した。得られた反応混合物を
室温に冷却した後に、溶媒を蒸発させて反応混合物の容
量を２分の１に濃縮し、次いで−13℃で一夜放置した。
生成した沈殿物を減圧濾過して、淡黄色沈殿物として標
記の化合物を得た(収量2.48g；収率52％)。これを20％
エタノールから再結晶させた。 融点 239〜242℃ 元素分析値：Ｃ26Ｈ16Ｏ10×Ｈ2Ｏとして 計算値(％)： Ｃ＝61.66； Ｈ＝3.58 実測値(％)： Ｃ＝61.32； Ｈ＝3.56 FABMS：m/z：489(Ｍ+) IR(KBr)：υ/cm-1：3323(br); 1697; 1620; 1571; 125
3; 760
【００１７】実施例８ 3,3'-(4-カルボキシベンジリデン)-ビス(4,5,7-トリヒ
ドロキシクマリン) 4,5,7-トリヒドロキシクマリン(2.00g；10.3ミリモル)
を96％エタノール(10.0ml）に溶解した溶液にテレフタ
ルアルデヒド(0.85g；5.67ミリモル）を加えた。この反
応混合物を沸騰温度で12時間加熱した。得られた反応混
合物を室温に冷却した後に、溶媒を蒸発させて反応混合
物の容量を２分の１に濃縮し、−13℃で一夜放置し、次
いで外部から氷で冷却しながら撹拌下で水(20.0ml)を加
えた。生成した沈殿物を減圧濾過して標記の化合物を得
た(収量1.80g；収率67％)。 融点 278〜280℃ 元素分析値：Ｃ26Ｈ16Ｏ12として 計算値(％)： Ｃ＝60.01； Ｈ＝3.10 実測値(％)： Ｃ＝59.73； Ｈ＝3.34 FABMS：m/z：521(Ｍ+) IR(KBr)：υ/cm-1：3420(br); 1697; 1662; 1609; 128
5; 760
ドロキシクマリン) 4,5,7-トリヒドロキシクマリン(2.00g；10.3ミリモル)
を96％エタノール(10.0ml）に溶解した溶液にテレフタ
ルアルデヒド(0.85g；5.67ミリモル）を加えた。この反
応混合物を沸騰温度で12時間加熱した。得られた反応混
合物を室温に冷却した後に、溶媒を蒸発させて反応混合
物の容量を２分の１に濃縮し、−13℃で一夜放置し、次
いで外部から氷で冷却しながら撹拌下で水(20.0ml)を加
えた。生成した沈殿物を減圧濾過して標記の化合物を得
た(収量1.80g；収率67％)。 融点 278〜280℃ 元素分析値：Ｃ26Ｈ16Ｏ12として 計算値(％)： Ｃ＝60.01； Ｈ＝3.10 実測値(％)： Ｃ＝59.73； Ｈ＝3.34 FABMS：m/z：521(Ｍ+) IR(KBr)：υ/cm-1：3420(br); 1697; 1662; 1609; 128
5; 760
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成１０年１１月２６日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１５】実施例５ 3,3',3'',3'''-(1,4-ジメチレンフェニル)-テトラキス
(4,5,7-トリヒドロキシクマリン) 4,5,7-トリヒドロキシクマリン（3.00g；15.5ミリモ
ル）を無水エタノール (15.0ml）に溶解した溶液にテレ
フタルジアルデヒド（0.57g；4.26ミリモル）を加え
た。この反応混合物を沸騰温度で30分間加熱した。ゼラ
チン状沈殿が多量生成した。得られた沈殿物を減圧濾過
し、次いでフラスコに移し、それに室温で１時間撹拌し
ながらジイソプロピルエーテル（30.0ml）を加えた。得
られた橙赤色沈殿物を濾取し、乾燥させて標記の化合物
を得た(収量2.92g；収量86％)。 融点 228〜230℃ 元素分析値：Ｃ44Ｈ26Ｏ20として 計算値(％)： Ｃ＝60.42； Ｈ＝3.00 実測値(％)： Ｃ＝60.37； Ｈ＝2.76 FABMS：m/z：875(Ｍ+) IR(KBr)：υ/cm-1：3380(br); 1648; 1622; 1601; 126
0; 760
(4,5,7-トリヒドロキシクマリン) 4,5,7-トリヒドロキシクマリン（3.00g；15.5ミリモ
ル）を無水エタノール (15.0ml）に溶解した溶液にテレ
フタルジアルデヒド（0.57g；4.26ミリモル）を加え
た。この反応混合物を沸騰温度で30分間加熱した。ゼラ
チン状沈殿が多量生成した。得られた沈殿物を減圧濾過
し、次いでフラスコに移し、それに室温で１時間撹拌し
ながらジイソプロピルエーテル（30.0ml）を加えた。得
られた橙赤色沈殿物を濾取し、乾燥させて標記の化合物
を得た(収量2.92g；収量86％)。 融点 228〜230℃ 元素分析値：Ｃ44Ｈ26Ｏ20として 計算値(％)： Ｃ＝60.42； Ｈ＝3.00 実測値(％)： Ｃ＝60.37； Ｈ＝2.76 FABMS：m/z：875(Ｍ+) IR(KBr)：υ/cm-1：3380(br); 1648; 1622; 1601; 126
0; 760
Claims (11)
- 【請求項１】 ヒドロキシクマリンをジアルデヒド又は
アルデヒド酸と縮合反応させることによって得られる新
規なクマリンのヒドロキシ及びポリヒドロキシ誘導体で
あって、次の一般式 (Ｉ)、(II)、(III) 及び (IV)： 〔式中、Ｒ1及びＲ2は同一であり、それぞれ 4-ヒドロ
キシクマリニル基、4,7-ジヒドロキシクマリニル基又は
4,5,7-トリヒドロキシクマリニル基を表すか；あるい
はＲ1及びＲ2は異なり、Ｒ1が4-ヒドロキシクマリニル
基を表し且つＲ2が基 -CH(OH)CH3を表す〕で示されるク
マリンのヒドロキシ及びポリヒドロキシ誘導体。 - 【請求項２】 Ｒ1及びＲ2が4-ヒドロキシクマリニル基
を表す請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物。 - 【請求項３】 Ｒ1が 4-ヒドロキシクマリニル基を表し
且つＲ2が基-CH(OH)CH3を表す請求項１記載の一般式
（Ｉ）で示される化合物。 - 【請求項４】 Ｒ1及びＲ2が4,7-ジヒドロキシクマリニ
ル基を表す請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合
物。 - 【請求項５】 Ｒ1及びＲ2が4,5,7-トリヒドロキシクマ
リニル基を表す請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される
化合物。 - 【請求項６】 Ｒ1が4,5,7-トリヒドロキシクマリニル
基を表す請求項１記載の一般式 (II)で示される化合
物。 - 【請求項７】 Ｒ1が4,5,7-トリヒドロキシクマリニル
基を表す請求項１記載の一般式 (III)で示される化合
物。 - 【請求項８】 Ｒ1が4,7-ジヒドロキシクマリニル基を
表す請求項１記載の一般式 (IV)で示される化合物。 - 【請求項９】 Ｒ1が4,5,7-トリヒドロキシクマリニル
基を表す請求項１記載の一般式 (IV)で示される化合
物。 - 【請求項１０】 次の一般式（Ｖ）: (式中、Ｒ1はOH基を表し且つＲ2及びＲ3はＨ原子を表す
か、あるいはＲ1及びＲ3はOH基を表し且つＲ2はＨ原子
を表すか、あるいはＲ1、Ｒ2及びＲ3は OH基を表す）で
示されるヒドロキシクマリンを、次の式 (VI)、(VII)、
(VIII)及び(IX)： で表されるジアルデヒド又はアルデヒド酸と縮合反応さ
せることを特徴とする請求項１記載の一般式(Ｉ)、(I
I)、(III)及び(IV)で示される化合物の製造方法。 - 【請求項１１】 請求項１記載の化合物を有効成分とし
て含有することを特徴とする抗HIV-1ウイルス剤
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|---|---|---|---|
| HR970529A HRP970529B1 (en) | 1997-10-02 | 1997-10-02 | Novel hydroxy and polyhydroxy derivatives of cumarin, preparation thereof and antiviral action thereof |
| HR970529A | 1997-10-02 |
Related Child Applications (2)
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| JP2000310091A Division JP2001089466A (ja) | 1997-10-02 | 2000-10-11 | 新規ヒドロキシクマリン誘導体及びその製造方法 |
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