JP3139996B2 - 新規ヒドロキシクマリン誘導体及びその製造方法 - Google Patents
新規ヒドロキシクマリン誘導体及びその製造方法Info
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Description
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、抗HIV-1ウイルス
作用を有し抗HIV-1ウイルス剤として有用な新規ヒドロ
キシクマリン誘導体及びその製造方法に関する。
作用を有し抗HIV-1ウイルス剤として有用な新規ヒドロ
キシクマリン誘導体及びその製造方法に関する。
【0002】
【従来の技術】AIDSを引き起こすHIV-1及びHIV-2ウイ
ルスに対して抗ウイルス作用をもつ新規化合物を見出す
研究において、4-ヒドロキシクマリンの数種の誘導体、
例えばフェノプロクモン(phenoprocoumon)が有意な作用
を示した〔H.I. Skulnickらの論文、J. Med. Chem., 40
(1997) 1149〕。新規なヒドロキシクマリン誘導体につ
いてさらに研究が進められ、IC50=1.5μMの活性をも
つ3,3´,3″,3″′-(1,4-ジメチレンフェニル)テトラキ
ス(4-ヒドロキシクマリン)が合成されている〔H. Zhao
らの論文、J. Med. Chem., 40 (1997) 242〕。ヒドロキ
シクマリンの誘導体はHIV-1プロテアーゼ及びインテグ
ラーゼの経口用非ペプチド阻害剤として使用し得ること
及び前記誘導体のうちの幾つかは臨床試験の第1相(pha
se)及び第2相に至っていることが特に指摘される。
ルスに対して抗ウイルス作用をもつ新規化合物を見出す
研究において、4-ヒドロキシクマリンの数種の誘導体、
例えばフェノプロクモン(phenoprocoumon)が有意な作用
を示した〔H.I. Skulnickらの論文、J. Med. Chem., 40
(1997) 1149〕。新規なヒドロキシクマリン誘導体につ
いてさらに研究が進められ、IC50=1.5μMの活性をも
つ3,3´,3″,3″′-(1,4-ジメチレンフェニル)テトラキ
ス(4-ヒドロキシクマリン)が合成されている〔H. Zhao
らの論文、J. Med. Chem., 40 (1997) 242〕。ヒドロキ
シクマリンの誘導体はHIV-1プロテアーゼ及びインテグ
ラーゼの経口用非ペプチド阻害剤として使用し得ること
及び前記誘導体のうちの幾つかは臨床試験の第1相(pha
se)及び第2相に至っていることが特に指摘される。
【0003】
【発明が解決しようとする課題及び課題を解決するため
の手段】本発明者らは、これらの初期知見に基づいて、
HIV-1及びHIV-2ウイルスに対して発現作用(expressed
action)をもつさらに一層活性な製剤を見出すことを目
的として、一連の新規なクマリンのヒドロキシ及びポリ
ヒドロキシ誘導体を合成し、下記の一般式(I)で表され
る新規ヒドロキシクマリン誘導体が抵HIV-1作用を有す
ることを見出し本発明を完成するに至った。
の手段】本発明者らは、これらの初期知見に基づいて、
HIV-1及びHIV-2ウイルスに対して発現作用(expressed
action)をもつさらに一層活性な製剤を見出すことを目
的として、一連の新規なクマリンのヒドロキシ及びポリ
ヒドロキシ誘導体を合成し、下記の一般式(I)で表され
る新規ヒドロキシクマリン誘導体が抵HIV-1作用を有す
ることを見出し本発明を完成するに至った。
【0004】すなわち、本発明の要旨によれば、次の一
般式(I): 〔式中、R1及びR2は同一であり、それぞれ4-ヒドロキ
シクマリニル基、4,7-ジヒドロキシクマリニル基又は4,
5,7-トリヒドロキシクマリニル基を表すか;あるいはR
1及びR2は異なり、R1が4-ヒドロキシクマリニル基を
表し且つR2が基-CH(OH)CH3を表す〕で示される新規ヒ
ドロキシクマリン誘導体が提供される。
般式(I): 〔式中、R1及びR2は同一であり、それぞれ4-ヒドロキ
シクマリニル基、4,7-ジヒドロキシクマリニル基又は4,
5,7-トリヒドロキシクマリニル基を表すか;あるいはR
1及びR2は異なり、R1が4-ヒドロキシクマリニル基を
表し且つR2が基-CH(OH)CH3を表す〕で示される新規ヒ
ドロキシクマリン誘導体が提供される。
【0005】また、本発明の別の目的はヒドロキシクマ
リンをジアルデヒドと縮合反応させることによって得ら
れる新規ヒドロキシクマリン誘導体にある。
リンをジアルデヒドと縮合反応させることによって得ら
れる新規ヒドロキシクマリン誘導体にある。
【0006】すなわち、本発明の別の要旨によれば、前
記の新規ヒドロキシクマリン誘導体の製造方法であっ
て、次の一般式(V): (式中、R3がOH基を表し且つR4及びR5がH原子を表す
か、あるいはR3及びR5がOH基を表し且つR4がH原子
を表すか、あるいはR3、R4及びR5は OH基を表す)で
示されるヒドロキシクマリンを、次の式(VI): で表されるジアルデヒドと縮合反応させることを特徴と
する前記の新規ヒドロキシクマリン誘導体の製造方法が
提供される。
記の新規ヒドロキシクマリン誘導体の製造方法であっ
て、次の一般式(V): (式中、R3がOH基を表し且つR4及びR5がH原子を表す
か、あるいはR3及びR5がOH基を表し且つR4がH原子
を表すか、あるいはR3、R4及びR5は OH基を表す)で
示されるヒドロキシクマリンを、次の式(VI): で表されるジアルデヒドと縮合反応させることを特徴と
する前記の新規ヒドロキシクマリン誘導体の製造方法が
提供される。
【0006】本発明の新規ヒドロキシクマリン誘導体
は、HIV-1ウイルスに対して抗ウイルス作用を示す。
は、HIV-1ウイルスに対して抗ウイルス作用を示す。
【0007】
【発明の実施の形態】本発明を以下の実施例により例証
するが、実施例に限定されるものではない。
するが、実施例に限定されるものではない。
【0008】実施例1 3,3′,3″,3′″-エチレン-テトラキス(4-ヒドロキシク
マリン) 4-ヒドロキシクマリン(10.00g;61.7ミリモル)を氷酢酸
(70.0ml)に溶解し、この溶液に30%グリオキサール水
溶液(2.75ml;17.0ミリモル)を加えた。この反応混合
物を沸騰温度で5時間加熱した。得られた反応混合物を
冷却して黄色沈殿を得、これを氷酢酸から再結晶させて
標記の化合物を得た(収量7.21g;収率70%)。 融点 298〜300℃ 元素分析値:C38H22O12として 計算値(%): C=68.06; H=3.31 実測値(%): C=68.33; H=3.12 FABMS:m/z:671(M+) IR(KBr):υ/cm-1:3447(br); 1719; 1637; 1607; 761
マリン) 4-ヒドロキシクマリン(10.00g;61.7ミリモル)を氷酢酸
(70.0ml)に溶解し、この溶液に30%グリオキサール水
溶液(2.75ml;17.0ミリモル)を加えた。この反応混合
物を沸騰温度で5時間加熱した。得られた反応混合物を
冷却して黄色沈殿を得、これを氷酢酸から再結晶させて
標記の化合物を得た(収量7.21g;収率70%)。 融点 298〜300℃ 元素分析値:C38H22O12として 計算値(%): C=68.06; H=3.31 実測値(%): C=68.33; H=3.12 FABMS:m/z:671(M+) IR(KBr):υ/cm-1:3447(br); 1719; 1637; 1607; 761
【0009】実施例2 2,4-ジ(4-ヒドロキシクマリン)-ヘキサン-2,5-ジオール 4-ヒドロキシクマリン(10.00g;61.7ミリモル)を96%
エタノール(50.0ml)に溶解し、この溶液に30%グリオ
キサール水溶液(2.75ml;17.0ミリモル)を加えた。こ
の反応混合物を沸騰温度で15分間加熱した。生成した白
色沈殿を減圧濾過し、熱96%エタノールで数回洗浄して
標記の化合物を得た(収量6.05g;収率58%)。 融点 309〜310℃ 元素分析値:C24H22O8として 計算値(%): C=65.75; H=5.06 実測値(%): C=65.64; H=5.04 FABMS:m/z:439(M+) IR(KBr):υ/cm-1:3389(br); 2981; 1721; 1669; 164
0; 1236; 761
エタノール(50.0ml)に溶解し、この溶液に30%グリオ
キサール水溶液(2.75ml;17.0ミリモル)を加えた。こ
の反応混合物を沸騰温度で15分間加熱した。生成した白
色沈殿を減圧濾過し、熱96%エタノールで数回洗浄して
標記の化合物を得た(収量6.05g;収率58%)。 融点 309〜310℃ 元素分析値:C24H22O8として 計算値(%): C=65.75; H=5.06 実測値(%): C=65.64; H=5.04 FABMS:m/z:439(M+) IR(KBr):υ/cm-1:3389(br); 2981; 1721; 1669; 164
0; 1236; 761
【0010】実施例3 3,3′,3″,3′″-エチレン-テトラキス(4,7-ジヒドロキ
シクマリン) 4,7-ジヒドロキシクマリン(2.50g;14.0ミリモル)を
無水エタノール(10.0ml)に溶解した溶液に30%グリオ
キサール水溶液(0.65ml;3.86ミリモル)を加えた。こ
の反応混合物を反応中にエタノールを排出させながら沸
騰温度で4時間加熱し、得られた反応溶液を−13℃で一
夜放置冷却し、次いで生成した淡黄色沈殿物を減圧濾過
して標記の化合物を得た(収量1.20g;収率47%)。これ
をN,N-ジメチルホルムアミド/氷酢酸の混合溶媒(混合
比1:1)から再結晶させた。融点 >300℃ 元素分析値:C38H22O16として 計算値(%): C=62.13; H=3.02 実測値(%): C=62.39; H=2.65 FABMS:m/z:735(M+) IR(KBr):υ/cm-1:3435(br); 1720; 1630; 1601; 7
60
シクマリン) 4,7-ジヒドロキシクマリン(2.50g;14.0ミリモル)を
無水エタノール(10.0ml)に溶解した溶液に30%グリオ
キサール水溶液(0.65ml;3.86ミリモル)を加えた。こ
の反応混合物を反応中にエタノールを排出させながら沸
騰温度で4時間加熱し、得られた反応溶液を−13℃で一
夜放置冷却し、次いで生成した淡黄色沈殿物を減圧濾過
して標記の化合物を得た(収量1.20g;収率47%)。これ
をN,N-ジメチルホルムアミド/氷酢酸の混合溶媒(混合
比1:1)から再結晶させた。融点 >300℃ 元素分析値:C38H22O16として 計算値(%): C=62.13; H=3.02 実測値(%): C=62.39; H=2.65 FABMS:m/z:735(M+) IR(KBr):υ/cm-1:3435(br); 1720; 1630; 1601; 7
60
【0011】実施例4 3,3′,3″,3′″-エチレン-テトラキス(4,5,7-トリヒド
ロキシクマリン) 4,5,7-トリヒドロキシクマリン(2.00g;10.3ミリモル)
を無水エタノール(10.0ml)に溶解した溶液に30%グリオ
キサール水溶液(0.50ml;2.84ミリモル)を加えた。こ
の反応混合物を沸騰温度で30分間加熱し、次いで溶媒を
蒸発させて反応混合物の容量をその1/3に濃縮した。
フラスコ内の残留物に低沸点石油エーテルを加えて室温
で1時間撹拌すると、ゼラチン状溶液が微晶質の橙褐色
沈殿に変化し、これを濾過して標記の化合物を得た(収
量1.44g;収率70%)。これを96%エタノール/氷酢酸の
混合溶媒(混合比1:1)から再結晶させた。 融点 >300℃ 元素分析値:C38H22O20×H2Oとして 計算値(%): C=55.89; H=2.96 実測値(%): C=55.53; H=3.32 FABMS:m/z:799(M+) IR(KBr):υ/cm-1:3423(br); 2959; 1618; 1299; 115
7; 761
ロキシクマリン) 4,5,7-トリヒドロキシクマリン(2.00g;10.3ミリモル)
を無水エタノール(10.0ml)に溶解した溶液に30%グリオ
キサール水溶液(0.50ml;2.84ミリモル)を加えた。こ
の反応混合物を沸騰温度で30分間加熱し、次いで溶媒を
蒸発させて反応混合物の容量をその1/3に濃縮した。
フラスコ内の残留物に低沸点石油エーテルを加えて室温
で1時間撹拌すると、ゼラチン状溶液が微晶質の橙褐色
沈殿に変化し、これを濾過して標記の化合物を得た(収
量1.44g;収率70%)。これを96%エタノール/氷酢酸の
混合溶媒(混合比1:1)から再結晶させた。 融点 >300℃ 元素分析値:C38H22O20×H2Oとして 計算値(%): C=55.89; H=2.96 実測値(%): C=55.53; H=3.32 FABMS:m/z:799(M+) IR(KBr):υ/cm-1:3423(br); 2959; 1618; 1299; 115
7; 761
フロントページの続き (56)参考文献 J.Med.Chem.,Vol. 40,No.2,p.242−249(Janu ary 17,1997) J.Med.Chem.,Vol. 39,No.13,p.2472−2481(1996) (58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名) C07D 311/00 - 311/54 A61K 31/00 - 31/352 CA(STN) REGISTRY(STN)
Claims (6)
- 【請求項1】 次の一般式(I): 〔式中、R1及びR2は同一であり、それぞれ4-ヒドロキ
シクマリニル基、4,7-ジヒドロキシクマリニル基又は4,
5,7-トリヒドロキシクマリニル基を表すか;あるいはR
1及びR2は異なり、R1が4-ヒドロキシクマリニル基を
表し且つR2が基-CH(OH)CH3を表す〕で示される新規ヒ
ドロキシクマリン誘導体。 - 【請求項2】 R 1及びR2が4-ヒドロキシクマリニル基
を表す請求項1記載のヒドロキシクマリン誘導体。 - 【請求項3】 R 1が4-ヒドロキシクマリニル基を表し且
つR2が基-CH(OH)CH3を表す請求項1記載のヒドロキシ
クマリン誘導体。 - 【請求項4】 R 1及びR2が4,7-ジヒドロキシクマリニ
ル基を表す請求項1記載のヒドロキシクマリン誘導体。 - 【請求項5】 R 1及びR2が4,5,7-トリヒドロキシクマ
リニル基を表す請求項1記載のヒドロキシクマリン誘導
体。 - 【請求項6】 請求項1記載の新規ヒドロキシクマリン
誘導体の製造方法であって、次の一般式(V): (式中、R3がOH基を表し且つR4及びR5がH原子を表す
か、あるいはR3及びR5がOH基を表し且つR4がH原子
を表すか、あるいはR3、R4及びR5はOH基を表す)で
示されるヒドロキシクマリンを、次の式(VI): で表されるジアルデヒドと縮合反応させることを特徴と
する請求項1記載の新規ヒドロキシクマリン誘導体の製
造方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HR970529A HRP970529B1 (en) | 1997-10-02 | 1997-10-02 | Novel hydroxy and polyhydroxy derivatives of cumarin, preparation thereof and antiviral action thereof |
HR970529A | 1997-10-02 |
Related Child Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2000310090A Division JP2001089467A (ja) | 1997-10-02 | 2000-10-11 | 新規ヒドロキシクマリン誘導体及びその製造方法 |
JP2000310091A Division JP2001089466A (ja) | 1997-10-02 | 2000-10-11 | 新規ヒドロキシクマリン誘導体及びその製造方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH11158169A JPH11158169A (ja) | 1999-06-15 |
JP3139996B2 true JP3139996B2 (ja) | 2001-03-05 |
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ID=10946634
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP10277382A Expired - Fee Related JP3139996B2 (ja) | 1997-10-02 | 1998-09-30 | 新規ヒドロキシクマリン誘導体及びその製造方法 |
JP2000310091A Pending JP2001089466A (ja) | 1997-10-02 | 2000-10-11 | 新規ヒドロキシクマリン誘導体及びその製造方法 |
JP2000310090A Pending JP2001089467A (ja) | 1997-10-02 | 2000-10-11 | 新規ヒドロキシクマリン誘導体及びその製造方法 |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2000310091A Pending JP2001089466A (ja) | 1997-10-02 | 2000-10-11 | 新規ヒドロキシクマリン誘導体及びその製造方法 |
JP2000310090A Pending JP2001089467A (ja) | 1997-10-02 | 2000-10-11 | 新規ヒドロキシクマリン誘導体及びその製造方法 |
Country Status (22)
Country | Link |
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