DE69803642T2 - Hydroxy und Polyhydroxy Derivate von Coumarin, deren Herstellung und deren antivirale Wirkung - Google Patents
Hydroxy und Polyhydroxy Derivate von Coumarin, deren Herstellung und deren antivirale WirkungInfo
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Description
- Bei der Forschungsarbeit auf dem Gebiet von neuen Verbindungen, die eine antivirale Wirkung gegen AIDS-Krankheit verursachende HIV-1 und HIV-2 Viren aufweisen würden, zeigten einige Derivate von 4-Hydroxycumarin, z. B. Phenoprocumon, eine bedeutende Wirkung (H.I. Skulnick et al., J. Med. Chem. 40 (1997) 1149). Diese Erfindung gab einen starken Antrieb zu weiteren Untersuchungen von neuen Hydroxycumarinderivaten, was eine Synthese von 3,3',3",3'''-(1,4-Dimethylenphenyl)- tetrakis[4-hydroxycumarin] mit der Aktivität IC&sub5;&sub0; = 1,5 uM (H. Zhao et al., J. Med. Chem. 40 (1997) 242) zur Folge hatte.
- Es ist insbesondere hervorzuheben, dass Hydroxycumarinderivate als orale nichtpeptidische Inhibitoren der HIV-1-Protease und -Integrase verwendet werden können, und einige von diesen Derivaten haben die erste und die zweite Phase klinischer Versuche erreicht.
- Aufgrund ihrer früheren Erfahrungen haben die Erfinder eine Reihe von neuen Hydroxy- und Polyhydroxycumarinderivate hergestellt, um noch wirksamere Zubereitungen mit ausgedrückter Wirkung gegen HIV-1- und HIV-2-Viren zu finden. Die vorliegende Erfindung betrifft neue Hydroxy- und Polyhydroxyderivate von Cumarin, kondensiert mit Dialdehyden oder Aldehydsäuren, der allgemeinen Formeln I, II, III und IV:
- worin
- R¹ = R² = 4-Hydroxycumarin;
- R¹ = R² = 4,7-Dihydroxycumarin;
- R¹ = R² = 4,5,7-Trihydroxycumarin;
- R¹ = 4-Hydroxycumarin, R² = -CH(OH)CH&sub3;;
- worin R¹ = 4,5,7-Trihydroxycumarin; und
- worin
- R¹ = 4,7-Dihydroxycumarin;
- R¹ = 4,5,7-Trihydroxycumarin.
- Weitere Erfindungsgegenstände sind Verfahren zur Herstellung dieser Hydroxy- und Polyhydroxyderivate von Cumarin kondensiert mit Dialdehyden oder Aldehydsäuren, und deren antivirale Wirkung.
- Gemäß der vorliegenden Erfindung werden diese Hydroxy- und Polyhydroxyderivate von Cumarin, kondensiert mit Dialdehyden oder Aldehydsäuren, der allgemeinen Formeln I, II, III und IV aus Hydroxy- oder Polyhydroxycumarin der Formel V
- worin R¹ = OH, R² = R³ = H, R¹ = R³ = OH, R² = H, R¹ = R² = R³ = OH, durch Kondensationsreaktionen in Ethanol oder Eisessig mit Dialdehyden oder Aldehydsäuren der Formeln VI, VII, VIII und IX
- hergestellt.
- Diese Hydroxy- und Polyhydroxyderivate von Cumarin gemäß der vorliegenden Erfindung weisen eine antivirale Wirkung gegen HIV-1-Virus auf.
- Die Erfindung wird anhand folgender Beispiele erläutert. Beispiel 1 3,3',3",3'''-Ethylentetrakis[4-hydroxycumarin]
- 4-Hydroxycumarin (10,00 g; 61,7 mMol) wurde in Eisessig (70,0 ml) gelöst und diese Lösung mit einer 30%-igen wässrigen Glyoxallösung (2,75 ml; 17,0 mMol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden bei Siedetemperatur erhitzt. Nach Kühlung wurde ein gelber Niederschlag (7,21 g; 70%) erhalten und aus Eisessig umkristallisiert. Smp. 298-300ºC.
- Analyse:
- berechnet für C&sub3;&sub8;H&sub2;&sub2;O&sub1;&sub2;: C = 68,06; H = 3,31.
- gefunden C = 68,33; H = 3,12.
- FABMS: m/z: 671 (M&spplus;)
- IR (KBr): ν/cm&supmin;¹: 3447 (br); 1719; 1637; 1607; 761. Beispiel 2 3,4-Di(4-hydroxycumarin)-hexan-2,5-diol
- 4-Hydroxycumarin (10,00 g; 61,7 mMol) wurde in 96%-gem Ethanol (50,0 ml) gelöst und diese Lösung mit einer 30%-gen wässrigen Glyoxallösung (2,75 ml; 17,0 mMol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten bei Siedetemperatur erhitzt. Der erhaltene weisse Niederschlag wurde in Vakuum filtriert und mehrmals mit heißem Ethanol (6,05 g; 58%) gewaschen. Smp. 309-310ºC.
- Analyse:
- berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub2;O&sub8;: C = 65,75; H = 5,06,
- gefunden: C = 65,64; H = 5,04.
- FABMS: m/z: 439 (M&spplus;)
- IR (KBr): ν/cm&supmin;¹: 3389 (br); 2981; 1721; 1669; 1640; 1236; 761. Beispiel 3 3,3',3",3'''-Ethylentetrakis[4,7-dihydroxycumarin]
- Eine 4,7-Dihydroxycumarinlösung (2,50 g; 14,0 mMol) in absolutem Ethanol (10,0 ml) wurde mit einer 30%-gen wässrigen Glyoxallösung (0,65 ml; 3,86 mMol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden bei Siedetemperatur unter Abführen von Ethanol während der Reaktion erhitzt, nach Abkühlen wurde es über Nacht bei -13ºC stehen gelassen und der erhaltene gelbe Niederschlag wurde im Vakuum filtriert (1,20 g; 47%). Er wurde aus einem N,N-Dimethylformamid/Eisessiggemisch (1 : 1) umkristallisiert. Smp. > 300ºC.
- Analyse:
- berechnet für C&sub3;&sub8;H&sub2;&sub2;O&sub1;&sub6; = C = 62,13; H = 3,02.
- gefunden: C = 62,39; H = 2,65.
- FABMS: m/z: 735 (M&spplus;)
- IR (KBr): ν/cm&supmin;¹: 3435 (br); 1720; 1630; 1601; 760. Beispiel 4 3,3',3",3'''-Ethylentetrakis[4,5,7-trihydroxycumarin]
- Eine Lösung von 4,5,7-Trihydroxycumarin (2,00 g; 10,3 mMol) in absolutem Ethanol (10,0 ml) wurde mit einer 30%-igen wässrigen Glyoxallösung (0,50 ml; 2,84 mMol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei Siedetemperatur erhitzt und dann auf ein Drittel des Volumens eingedampft. Zum Rückstand im Kolben wurde niedrigsiedendes Petrolether zugesetzt und es wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, wobei sich die gelatinöse Lösung in einen feinen kristallinen orangenbraunen Niederschlag (1,44 g; 70%) umwandelte. Er wurde aus einem 96%-igen Ethanol/Eisessiggemisch (1 : 1) umkristallisiert. Smp. > 300ºC.
- Analyse:
- berechnet für C&sub3;&sub8;H&sub2;&sub2;O&sub2;&sub0; · H&sub2;O: C = 55,89; H = 2,96.
- gefunden: C = 55,53; H = 3,32.
- FABMS: m/z: 799 (M&spplus;)
- IR (KBr): ν/cm&supmin;¹: 3423 (br); 2959; 1618; 1299; 1157; 761. Beispiel 5 3,3',3",3'''-(1,4-Dimethylenphenyl)tetrakis[4,5,7-trihydroxycumarin]
- Eine Lösung von 4,5,7-Trihydroxycumarin (3,00 g; 15,5 mMol) in 96%-igem Ethanol (15,0 ml) wurde mit Terephthaldialdehyd (0,57 g; 4,26 mMol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei Siedetemperatur erhitzt, wobei ein ausgiebiger gelatinöser Niederschlag entstand. Der erhaltene Niederschlag wurde im Vakuum filtriert und dann in einen Kolben, in den auch Diisopropylether (30,0 ml) unter Rühren eine Stunde bei Raumtemperatur zugesetzt wurde, übertragen. Der erhaltene orangerote Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet (2,92 g; 86%). Smp. 228-230ºC.
- Analyse:
- berechnet für C&sub4;&sub4;H&sub2;&sub6;O&sub2;&sub0;: C = 60,42; H = 3,00.
- gefunden: C = 60,37; H = 2,76.
- FABMS: m/z: 875 (M&spplus;)
- IR (KBr): ν/cm&supmin;¹: 3380 (br); 1648; 1622; 1601; 1260; 760. Beispiel 6 3,3',3",3'''-(1,3-Dimethylenphenyl)tetrakis[4,5,7-trihydroxycumarin]
- Eine Lösung von 4,5,7-Trihydroxycumarin (3,00 g; 15,5 mMol) in 96%-igem Ethanol (15,0 ml) wurde mit Isophthaldialdehyd (0,57 g; 4,26 mMol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3,5 Stunden bei Siedetemperatur erhitzt, wobei ein ausgiebiger gelatinöser Niederschlag entstand. Der erhaltene Niederschlag wurde im Vakuum filtriert und dann in einen Kolben, in den auch Diisopropylether (150,0 ml) unter Rühren 30 Minuten bei Raumtemperatur und eine weitere Stunde unter Rückfluss zugesetzt wurde, übertragen. Der beim Kühlen erhaltene rotbraune Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet (3.33 g; 98%). Smp. > 300ºC.
- Analyse:
- berechnet für C&sub4;&sub4;H&sub2;&sub6;O&sub2;&sub0;: C = 60,42; H = 3,00.
- gefunden: C = 60,48; H = 3,04.
- FABMS: m/z: 875 (M&spplus;)
- IR (KBr): ν/cm&supmin;¹: 3374 (br); 1640; 1610; 1597; 1249; 761. Beispiel 7 3,3'-(4-Carboxybenzyliden)bis[4,7-dihidroxycumarin]
- Eine Lösung von 4,7-Dihydroxycumarin (4,00 g; 22,5 mMol) in 96%-igem Ethanol (50,0 ml) wurde mit Terephthalaldehydsäure (1,86 g; 1,24 mMol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 8 Stunden bei Siedetemperatur erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch auf eine Hälfte seines Volumens eingedampft und über Nacht bei -13ºC stehen gelassen. Nach Filtrieren im Vakuum wurde ein blassgelber Niederschlag (2,84 g; 52%) erhalten, der aus 20%-igem Ethanol umkristallisiert wurde. Smp. 239-242ºC.
- Analyse:
- berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub1;&sub6;O&sub1;&sub0; · H&sub2;O: C = 61,66; H = 3,58.
- gefunden: C = 61,32; H = 3,56.
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- IR (KBr): ν/cm&supmin;¹: 3323 (br); 1697; 1620; 1571; 1253; 760. Beispiel 8 3,3'-(4-Carboxybenzyliden)bis[4,5,7-trihidroxycumarin]
- Eine Lösung von 4,5,7-Trihydroxycumarin (2,00 g; 10,3 mMol) in 96%-igem Ethanol (10,0 ml) wurde mit Terephthalaldehydsäure (0,85 g; 5,67 mMol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 12 Stunden bei Siedetemperatur erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch auf eine Hälfte seines Volumens eingedampft und über Nacht bei -13ºC stehen gelassen. Anschließend wurde Wasser (20,0 ml) unter Rühren und unter äusserem Eiskühlen zugesetzt. Der erhaltene Niederschlag wurde im Vakuum filtriert (1,80 g; 67%). Smp. 278-280ºC.
- Analyse:
- berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub1;&sub6;O&sub1;&sub2;: C = 60,01; H = 3,10.
- gefunden: C = 59,73; H = 3,34.
- FABMS: m/z: 521(M&spplus;)
- IR(KBr): ν/cm&supmin;¹: 3420(br); 1697; 1662; 1609; 1285; 760.
Claims (11)
1. Hydroxy- und Polyhydroxyderivate von Cumarin, kondensiert mit Dialdehyden
oder Aldehydsäuren, der allgemeinen Formeln I, II, III und IV:
worin
R¹ = R² = 4-Hydroxycumarin;
R¹ = R² = 4,7-Dihydroxycumarin;
R¹ = R² = 4,5,7-Trihydroxycumarin;
R¹ = 4-Hydroxycumarin, R² = -CH(OH)CH&sub3;;
worin R¹ = 4,5,7-Trihydroxycumarin; und
worin R¹ = 4,7-Dihydroxycumarin;
worin R¹ = 4,5,7-Trihydroxycumarin.
2. Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, dass R¹ = R² = 4-Hydroxycumarin.
3. Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, dass R¹ = 4-Hydroxycumarin, R² = -CH(OH)CH&sub3;.
4. Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, dass R¹ = R² = 4,7-Dihydroxycumarin.
5. Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, dass R¹ = R² = 4,5,7-Trihydroxycumarin.
6. Verbindung der allgemeinen Formel II gemäß Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, dass R¹ = 4,5,7-Trihydroxycumarin.
7. Verbindung der allgemeinen Formel III gemäß Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, dass R¹ = 4,5,7-Trihydroxycumarin.
8. Verbindung der algemeinen Formel IV gemäß Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, dass R¹ = 4,7-Dihydroxycumarin
9. Verbindung der allgemeinen Formel IV gemäß Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, dass R¹ = 4,5,7-Trihydroxycumarin.
10. Hydroxy- und Polyhydroxyderivate von Cumarin, kondensiert mit Dialdehyden
oder Aldehydsäuren, der allgemeinen Formeln I, II, III und IV gemäß einem der
Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine antivirale Wirkung gegen
HIV-1-Virus aufweisen.
11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formeln I, II, III
und IV gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie aus Verbindungen der
allgemeinen Formel V
worin R¹ = OH, R² = R¹ = H, R¹ = R³ = OH, R = H, R¹ = R² = H, R¹ = R² = R³ = OH, durch
Kondensationsreaktionen in Ethanol oder Eisessig mit Dialdehyden oder
Aldehydsäuren der Formeln VI, VII, VIII und IX
erhalten werden
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