AT343282B

AT343282B - Verfahren zur herstellung neuer 9-alkylamino-erythromycine und ihrer salze

Info

Publication number: AT343282B
Application number: AT282177A
Authority: AT
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1975-04-07
Filing date: 1977-04-22
Publication date: 1978-05-26
Also published as: ATA282177A

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



     Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 9-Alkylamino-erythromycine   der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 sowie von deren pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren. 



   In der obigen allgemeinen Formel (I) bedeuten :
E die Erythromycylgruppe 
 EMI1.2 
   R1   ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxyalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylenrest und 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, die Phenylgruppe, die Benzylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom, die Hydroxylgruppe, eine geradkettige   oderverzweigteAlkylgruppe   mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die Phenylgruppe,   Rg   eine Monoalkylaminogruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Dialkylaminogruppe mit insgesamt 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige oder verzweigte Hydroxyalkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige oder verzweigte   Di- (hydroxyalkyl)-aminogruppe   mit insgesamt 2 bis 8 Kohlenstoffatomen,

   eine Alkoxyalkylamino-, eine Dialkylaminoalkylamino- oder Carbalkoxyalkylaminogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest und 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylenrest, eine Thiazolylamino- oder Pyridylaminogruppeoder eine Phenylalkylaminogruppe mit 1 oder 2 C-Atome im Alkylenrest, die gegebenenfalls im Phenylrest durch ein oder mehrere Halogenatome, eine oder mehrere Alkyl- oder Alkoxygruppen oder Hydroxygruppen substituiert sein kann, und n die Zahl 0 oder 1. 



   Sämtliche Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre Salze sind pharmakologisch wertvoll, sie sind insbesondere stark antibakteriell wirksam. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel   (I)   werden wie folgt hergestellt :
Durch Umsetzung eines   Aminoalkylamino-erythromycins   der allgemeinen Formel 
 EMI1.3 
 in der   R1,     R, E   und n wie oben angegeben definiert sind, mit entsprechenden Carbonylverbindungen wie Formaldehyd, Acetaldehyd, Benzaldehyd, Phenylacetaldehyd, aliphatischen Hydroxyaldehyden, unter redu- 
 EMI1.4 
 gruppe oder   Di- (hydroxyalkyl)-aminogruppe aufweist.   



   Die reduzierende Kondensation einer Verbindung der Formel (II) mit Carbonylverbindungen erfolgt vorzugsweise in   einem polaren organischen Lösungsmittel, z. B.   Methanol, Äthanol, DioxanoderTetrahydrofuranbei Temperaturen zwischen -25 und +100 C unter Verwendung von Wasserstoff in Anwesenheit fein verteilter Metalle, z. B. Palladium, Platin, Raney-Nickel, Raney-Kobalt, bei Drucken zwischen 1 und 150 bar oder von Metallhydriden, z. B. Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid, Lithiumcyanborhydrid oder Alkalialkoxyaluminiumhydriden. Die Alkylierung einer Verbindung der Formel (II) mit Alkylenoxyden erfolgt in einem Lösungsmittel, beispielsweise in einem Alkohol oder in Alkohol-Wasser-Gemischen bei Temperatu- 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 :Laurylsulfonsäure, Äpfelsäure in Betracht. 



  Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel   (I)   erhält man durch Reduktion eines Cyan- oder
Nitroalkylaminoerythromycins der allgemeinen Formel 
 EMI2.2 
 in der   R R   und E wie oben definiert sind und W die Cyan- oder Nitrogruppe bedeutet, mittels aktiviertem
Wasserstoff   z. B.   in Gegenwart feinverteilter Metalle wie Palladium, Platin oder Raney-Nickel. 



  Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (III), in der W die Cyangruppe bedeutet, können durch Addi- tion von ungesättigten Nitrilen der allgemeinen Formel 
 EMI2.3 
 an Erythromycylamin erhalten werden (vgl. R. Ryden et. al., J. med. Chem. 16, 1059 - 1060 [1973]). 



   Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (III), in der W die Nitrogruppe darstellt, erhält man durch   I   Addition von ungesättigten Nitroalkylenen der allgemeinen Formel 
 EMI2.4 
 an Erythromycylamin. 



   Das als Ausgangsstoff dienende Erythromycylamin lässt sich durch katalytische Hydrierung von Erythromycinoxim herstellen (vgl.   E. H. Massey et. al., J. med. Chem.   17, 105-107 [1974]). 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften ; sie sind insbesondere wirksam gegen grampositive und gramnegative Bakterien. 



   Die Untersuchungen auf die antibakterielle Wirksamkeit wurden nach dem   Agar-Diffusionstest   und nach dem   Reihen-VerdUnnungstest   in Anlehnung an die von P. Klein in "Bakteriologische Grundlagen der chemotherapeutischen Laboratoriumspraxis", Springer-Verlag, 1957, Seiten 53 bis 76 und 87 bis 109, beschriebenen Methodik durchgeführt. 



   Besonders gut antibakteriell noch in Konzentrationen von 0, 3 bis   5, 0 pg/ml   gegen Staphylococcus aureus SG 511 und Streptococcus aronson und in Konzentrationen von 10 bis 40   jug/ml   gegen Escherichia coli wirken   z. B.   folgende Substanzen : 
 EMI2.5 
 N- [3- (2-Hydroxypropylamino)-propyl]-erythromycylamin,   N- {3- [Bis- (2-Hydroxypropylamino)]-propyl}-erythromycylamin,    N- [3-   (p-Chlorbenzylaminopropyl)]-erythromycylamin,   N- [3-   (p-Methoxy)-benzylaminopropyl]-erythromycylamin,   
 EMI2.6 
   und subkutaner Applikation bei LD -Werten uber 1 g/kg. 



  Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern :    

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 EMI3.1 
 
A :schliessend im Vakuum das Lösemittel abgezogen. Der RUckstand lässt sich in kleinen Portionen aus Essig-   ester/Petrol äther 1 :   3 umkristallisieren. 



   Ausbeute 7, 8 g (96%)
Fp.   120 C (Zers.)  
C39 H73 N3014 
 EMI3.2 
 
<tb> 
<tb> Ber. <SEP> : <SEP> C <SEP> 57, <SEP> 97 <SEP> H <SEP> 9, <SEP> 11 <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 20 <SEP> 
<tb> Gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> 57, <SEP> 60 <SEP> H <SEP> 9, <SEP> 12 <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 95 <SEP> 
<tb> 
 Analog wurde dargestellt : 
 EMI3.3 
 [ (1- Methyl-2-nitro) -äthyl]-erythromycylaminZers. 110 bis 1150C b)   N- (2- Nitro-propyl) -erythromycylamin   aus Erythromycylamin und 2-Nitro-propen
Zers. 1200C c) N-   [   (2-Nitro-1-phenyl)-äthyl]-erythromyclamin aus Erythromycylamin und Nitrostyrol
Fp. 145 bis   1500C   
 EMI3.4 
 druck von 3 bar und mit 500 mg Platindioxyd als Katalysator in einer Bombe bis zum Ende der Wasserstoffaufnahme hydriert. 



   Es wird von Katalysator abfiltriert und zur Trockne eingedampft. Durch Säulenchromatographie (Aluminiumoxyd   basisch ; Chloroform/Methanol = 10 + 1) erhält   man das gewünschte Produkt in   kristallinerForm.   



   Rf = 0, 1 Ausbeute 600 mg (60% der Theorie). Fp. 130 bis   1350C     (Zers.).   



    C39 H75 012 (778, 05)    
 EMI3.5 
 
<tb> 
<tb> Ber. <SEP> : <SEP> C <SEP> 60, <SEP> 20 <SEP> H <SEP> 9,72 <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 40 <SEP> 
<tb> Gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> 60, <SEP> 20 <SEP> H <SEP> 9,77 <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 08 <SEP> 
<tb> 
 Analog wurden aus den entsprechenden Nitroverbindungen synthetisiert : a) N- [(2-Amino-1-methyl)-äthyl]-erythromyclamin
Fp.   127 bis 1300C (Zers.)   b) N- (2-Amino-propyl)-erythromycylamin
Fp. 135 bis   1400C   (Zers.) c) N-   [   (1-Phenyl-2-amino)-äthyl]-erythromyclamin
Fp. 146 bis   150 C   (Zers.) 
 EMI3.6 
 100 bar 4 h hydriert. 



   Nach Abfiltrieren des Katalysators wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand in 50%iger Essigsäure gelöst. Komplex gebundenes Nickel wird durch Einleiten von Schwefelwasserstoff in die mit Natriumacetat gepufferte Lösung als Nickelsulfid gefällt. Man saugt den Sulfidniederschlag ab, stellt das Filtrat mit 2n Natronlauge auf PH = 7,3 und extrahiert dreimal mit Methylenchlorid, das verworfen wird. 



  Anschliessend wird der pH-Wert der Lösung auf 10 gestellt und erneut dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Dieorganischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der verbleibende Rückstand wird aus einem Gemisch   Äther/Petroläther   umkristallisiert. Weisse Kristalle. 



   Ausbeute : 1, 16 g (73% der Theorie), Fp. 120 bis   1250C     CHNgO   (792,08) 
 EMI3.7 
 
<tb> 
<tb> Ber. <SEP> : <SEP> C <SEP> 60, <SEP> 65 <SEP> H <SEP> 9, <SEP> 80 <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 31 <SEP> 
<tb> Gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> 60, <SEP> 50 <SEP> H <SEP> 9, <SEP> 92 <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 22 <SEP> 
<tb> 
 Auf analoge Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt : a) N-   [   (3-Amino-2-methyl)-propyl]-erythromycylamin aus N-(2-Cyanopropyl)-erythromcylamin und katalytisch erregtem Wasserstoff. 



   Fp. 115 bis 118 C. 

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 EMI4.1 
 



   Fp. 128 bis   1320C   c) N-   [   (3-Amino-1-phenyl)-propyl]-erythromycylamin aus N- [(2-Cyano-1-phenyl)-äthyl]-erythromycylamin und katalytisch erregtem Wasserstoff. 



   Fp. 135 bis   1400C  
Beispiele zur Herstellung der Endprodukte
Beispiel1 :N-(3-Diäthylaminopropyl)-erythromycylamin
Eine Lösung von 0, 79 g (0, 001 Mol) N-   (3-Aminopropyl) -erythromycylamin   und 0,09 g (0, 002 Mol) Acetaldehydin50mlabsolutenÄthanolwirdmit0,5GPalladium-KohleversetztundimAutoklavenbei25 Cund einem Wasserstoffdruck von 5 bar 17 h hydriert. 



   Nach Abfiltrieren des Katalysators wird der Alkohol im Vakuum abgezogen, der verbleibende Rückstand mit Wasser versetzt, die entstandene Suspension mit In Natronlauge auf PH 9 gestellt und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden Uber Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. 



   Durch Säulenchromatographie (Aluminiumoxyd basisch ; Chloroform/Methanol =   20 + 1)   gewinntman nach Abdestillieren des Eluierungsmittels das gewünschte Produkt in kristalliner Form. 



   Ausbeute : 0, 40 g   (47%   der Theorie)   Fp. :   146 bis 148 C   C44H85N3012   (848,19) 
 EMI4.2 
 
<tb> 
<tb> Ber. <SEP> : <SEP> C <SEP> 62, <SEP> 31 <SEP> H <SEP> 10, <SEP> 10 <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 95 <SEP> 
<tb> Gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> 62, <SEP> 24 <SEP> H <SEP> 10, <SEP> 12 <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 98 <SEP> 
<tb> 
 
 EMI4.3 
 und Reduktion des intermediär entstehenden Azomethins mit katalytisch erregtem Wasserstoff. 



     Fp. :   125 bis   135 C   b) N-   (3-Äthylaminopropyl)-erythromycylamin   durch Kondensation von N-   (3-Aminopropyl) -erythromycylamin   und Acetaldehyd im Molverhältnis 1 : 1 und Reduktion des intermediär entstehenden   Azomethins mit katalytisch   erregtem Wasserstoff. 



     Fp. :   100 bis   1200C   c) N- [3-   (2- Hydroxyäthylamino) -propylJ-erythromycylamin   durch Kondensation von N- (3-Aminopropyl)-erythromycylamin und   Glykolaldehydim Molverhältnis 1 : 1   und Reduktion des intermediär entstehenden Azomethins mit katalytisch erregtem Wasserstoff. 



     Fp. :   133 bis   1350C.   d)   N- (3- Butylaminopropyl) -erythromycylamin   durch Kondensation von N-   (3-Aminopropyl) -erythromycylamin   und Butyraldehyd im Molverhältnis 1 : 1 
 EMI4.4 
 e) N- [3- (1,2-Dimethylpropylamino)-propyl]-erythromycylamin durch Kondensation von   N- (3-Aminopropyl) -erythromycylamin   und Methylisopropylketen im Molverhältnis 1 : 1 in Gegenwart von katalytisch erregtem Wasserstoff. 
 EMI4.5 
 :1 : 1 In Gegenwart von katalytisch erregtem Wasserstoff. 



     Fp. :   110 bis 115 C (Zers.) 
 EMI4.6 
 triumborhydrid zu und rührt die Suspension 15 h bei   250C.   



   Das Methanol wird unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand mit Wasser versetzt, mit Salzsäure angesäuert und die entstehende Lösung dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. 



   Anschliessend stellt man die wässerige Phase mit In Natronlauge auf PH 10 und extrahiert erneut dreimal mit Methylenchlorid. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der feste Rückstand wird aus einem Gemisch   Äther/Petroläther   umkristallisiert. Weisse Kristalle. 



   Ausbeute : 0, 54 g   (61%   der Theorie)   Fp. :   125 bis   1400C   

 <Desc/Clms Page number 5> 

 C47H83N3O12 (882,207) 
 EMI5.1 
 
<tb> 
<tb> Ber. <SEP> : <SEP> C <SEP> 63, <SEP> 99 <SEP> H <SEP> 9, <SEP> 48 <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 76
<tb> Gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> 64, <SEP> 14 <SEP> H <SEP> 9, <SEP> 60 <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 69 <SEP> 
<tb> 
 Analog wurde hergestellt : 
 EMI5.2 
 



    (2- Benzylaminoäthyl) -erythromycylaminFp. : 120 bis 1300C    b) N- [3- (p-Chlor)-benzylaminopropyll-erythromycylamin aus   N- (3-Aminopropyl) -erythromycylamin   und   p-Chlorbenzaldehyd   mit Natriumborhydrid. 



     Fp. :   134 bis 142 C (Zers.) c) N- [3- (p-Methoxy)-benzylaminopropyl]-erythromycylamin aus   N- (3-Aminopropyl) -erythromycylamin   und   p-Methoxybenzaldehyd   mit Natriumborhydrid. 



     Fp. :   131 bis 1360C (Zers.)   Beispiel 3 :   N- [3- (2-Hydroxypropylamino)-propyl]-erythromycylamin Zu einer Lösung von 0,79 g (0,001 Mol) N- (3-Aminopropyl)-erythromycylamin in 20 ml   50%igem wäs-   
 EMI5.3 
 Propylenoxyd, gelöst in 20 ml 50%igem Methanol. 



   Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit Wasser verrieben und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Man trocknet die organische Phase Uber Natriumsulfat und dampft ein. Durch Säulenchromatographie (Aluminiumoxyd basisch ; Chloroform/Methanol = 20 + 1) erhält man nach Abdestillieren des Elutionsmittels das gewünschte Produkt in kristalliner Form. 



   Ausbeute : 0,42 g   (49%   der Theorie)   Fp. : 110 bis 1150C CsHsO (850, 16)    
 EMI5.4 
 
<tb> 
<tb> Ber. <SEP> : <SEP> C <SEP> 60,75 <SEP> H <SEP> 9, <SEP> 84 <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 94 <SEP> 
<tb> Gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> 60, <SEP> 65 <SEP> H <SEP> 9, <SEP> 92 <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 01 <SEP> 
<tb> 
 
Auf analoge Weise wurden folgende Verbindungen erhalten : a) N-{3-[Bis-(2-Hydroxypropylamino)]-propyl}-erythromycylamin aus N-(3-Aminopropyl)-erythromycylamin und Propylenoxyd im Molverhältnis 1 : 8
Fp. : 108 bis   1110C   b) N-[3(2-Hydroxyäthylamino)-propyl]-erythromycylamin aus N-(3-Aminopropyl)-erythromycylamin und Äthylenoxyd im Molverhältnis 1 : 2. 



   Fp.:117bis123 C. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) lassen sich in an sich bekannter Weise in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen,   z. B. in Lösungen,   Suppositorien, Tabletten, einarbeiten. Die Ein- 
 EMI5.5 
 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

EMI5.6 <Desc/Clms Page number 6> 5in der E die Erythromycylgruppe EMI6.1 R1 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxyalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylenrest und 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, die Phenylgruppe, die Benzylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom, die Hydroxylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die Phenylgruppe, R3 eine Monoalkylaminogruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Dialkylaminogruppe mit insgesamt 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine geradkettigeoderverzweigte Hydroxyalkylaminogruppemit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige oder verzweigteDi- (hydroxyalkyl)-aminogruppemit insgesamt 2 bis 8 Kohlenstoffatomen,

eine Phenylalkylaminogruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylenrest, die gegebenenfalls im Phenylrest durch ein oder EMI6.2 Alkoxygruppen-erythromycin der allgemeinen Formel EMI6.3 in der R, R , E und n wie oben definiert sind, mit 1 oder 2 Molen eines entsprechenden Ketons, Aldehyds oder Alkylenoxyds oder einem Überschuss hievon unter reduzierenden Bedingungen in Gegenwart von Metallhydriden oder aktiviertem Wasserstoff umgesetzt wird, und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren iiberführt werden.

2. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 1 zur Herstellung neuer 9-A1kylamino-erythromycine EMI6.4 1 oder 2 Molen eines entsprechenden Ketons, Aldehyds oder Alkylenoxyds oder einem Überschuss hievon unter reduzierenden Bedingungen in Gegenwart von Metallhydriden oder aktiviertem Wasserstoff umgesetzt wird, und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gewünschtenfalls in ihre Säureadditionsalze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt werden.

3. VerfahrennachdenAnspriichenlund2, daduroh gekennzeichnet, daBdieReduktionmit- tels aktiviertem Wasserstoff in Gegenwart eines Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen 0 und 150 C und Drucken zwischen 1 und 150 bar erfolgt.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Wasserstoff mit Hilfe von Palladium, Platin, Raney-Nickel, Raney-Kobalt aktiviert wird.

5. Verfahren nach den Anspruchenlund2, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion mit Metallhydriden bei Temperaturen zwischen -25 und +500C durchgeführt wird. <Desc/Clms Page number 7>

6. Verfahren nach Anspruch 5, gekennzeichnet durch die Verwendung von Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid, Lithiumcyanborhydrid, Alkalialkoxyaluminiumhydriden als Metallhydride.