AT362878B - Verfahren zur herstellung des neuen 4-spectinomycylamins und seiner physiologisch vertraeglichen salze - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des neuen 4-Spectinomycylamins der Formel 
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 und seiner physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren. 
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 dung besitzt eine ausgezeichnete antimikrobielle Wirksamkeit bei guter Verträglichkeit und ist damit dem bekannten Spectinomycin (früher als Actinospectacin bezeichnet) als Breitband-Antibiotikum überlegen. 



   Die Herstellung des 4-Spectinomycylamins erfolgt wie nachstehend beschrieben :
Durch Abspaltung der Reste X aus 4-Spectinomycylaminderivaten der allgemeinen Formel 
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 Darin bedeutet
X eine aus der Peptidchemie bekannte, durch Behandeln mit Säuren, Basen oder durch Re- duktion leicht abspaltbare organische Gruppe, wie die Benzyloxycarbonylgruppe, die
4-Brom- oder 4-Nitro- oder 4-Chlor-benzyloxycarbonylgruppe, die 4-Methoxy-oder 3, 4-Di- 
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3, 4-Methylendihydroxy-Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch eine Furyl- - (2)-gruppe, eine p-Tolylsulfonylgruppe, ein oder mehrere Halogenatome, eine Alkoxyoder Alkoxy-alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil und 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylenteil substituiert sein kann, beispielsweise die Furyl- (2)-methoxycarbonyl-, Allyloxycarbonyl-,

     2- (p-Tolylsulfonyl)-äthoxycarbonyl-, 2-Brom-äthoxycarbonyl-,   2,2,2-Trichlor-äthoxycarbonyl-, 2-(2-Methoxy-äthoxy)-äthoxycarbonyl-, 3-Methyl-pentyl- - (3)-oxycarbonyl-, insbesondere aber die tert. Butyloxycarbonylgruppe, eine Cycloalkyloxycarbonylgruppe mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie die   Cyclopentyloxycarbonyl- oder   Cyclohexyloxycarbonylgruppe, die beide durch eine Methyl-,   Äthyl-oder tert. Butylgruppe   substituiert sein können, die Isobornyloxycarbonyl-oder die   Adamantyl- (l)-oxycarbonylgrup-   pe, eine   Phenyl-oder Biphenylalkoxycarbonylgruppe,   die im Phenylrest durch eine bis drei Methyl- oder Methoxygruppen substituiert sein kann und deren Alkylengruppe" die gerade oder verzweigt sein kann, 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, wie   z.

   B.   die a,   0. -Dime-     thyl-3, 5-dimethoxy-benzyloxycarbonyl-   oder   2-     [Biphenylyl- (4)]-propyl- (2)-oxyoarbonylgrup-   

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 pe, die   Diphenyl-methoxycarbonylgruppe,   eine Phenyloxycarbonylgruppe, die gegebenen- falls durch eine Nitro-, Methoxy- oder Methylgruppe substituiert sein kann, eine Dialkyl- aminooxycarbonylgruppe, wie die Dimethylaminooxycarbonylgruppe, oder die Piperidinooxy- carbonylgruppe, eine Alkylthiocarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, die Benzylthiocarbonylgruppe, die Formylgruppe oder eine sonstige aliphatische Acylgrup- pe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, welche gegebenenfalls noch durch 1 bis 3 Halogenato- me, Hydroxygruppen, Acylreste, oder durch eine Nitrogruppe substituiert sein kann,

   wie die Trifluoracetyl-, Acetoacetyl-, 2-Nitro-phenoxy-acetyl-, Monochloracetyl-, 3-Chlor-bu- tyroyl-, 3-Hydroxyisocaproylgruppe, desweiteren kann X eine Benzoyl-, 2-Nitrobenzoyl-,   4-Toluolsulfonyl-, Benzylsulfonyl- oder   p-Methoxybenzolsulfonylgruppe oder auch eine Ben- zyl-oder Tritylgruppe sein. 



   Die Abspaltung des Restes X erfolgt durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse, u. zw. mittels kata- lytischer Hydrogenolyse in wässerig-organischen oder rein organischen Lösungsmitteln wie Alko- hol, Essigsäure, Dimethylformamid in Gegenwart von Edelmetallkatalysatoren wie Palladiumschwarz,
Palladiumkohle oder Palladium auf Bariumsulfat, Platin auf Kohle oder durch reduktive Spaltung mit Natrium in flüssigem Ammoniak oder durch eine acidolytische Spaltung mit einer Halogenwas- serstoffsäure, wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Trifluoressigsäure oder einer organischen Sul- fonsäure in Lösungsmitteln wie Eisessig, Chloroform, Wasser oder Äthanol. Alkoxycarbonylgruppen lassen sich auch durch die Einwirkung von Natriumhydroxyd in Wasser-Äthanol-Gemischen oder durch die Einwirkung von Natriumäthanolat in Äthanol entfernen.

   Die gegebenenfalls substituierten
Phenyloxycarbonylgruppen oder Benzyloxycarbonyl-sowie die Dialkylaminooxycarbonylgruppen las- sen sich durch katalytische Hydrierung entfernen. Acylreste lassen sich besonders gut durch die
Einwirkung einer methanolischen Salzsäure oder wässerigen Laugen abspalten. Die 2,2, 2-Trichlor- - äthoxycarbonylgruppe wird vorteilhafterweise durch die Einwirkung von Zinkpulver in Essigsäure oder von Zinkstaub in Methanol entfernt. Die Benzylgruppe wird dagegen bevorzugt durch kataly- tische Hydrierung mit Palladium, die Tritylgruppe durch saure Verseifung mittels Essigsäure ent- 
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 nischer oder organischer Säuren nach bekannten Methoden in seine physiologisch verträglichen Säureadditionssalze übergeführt werden.

   Als Säuren kommen beispielsweise in Frage : Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Fumarsäure. 



   Die als Ausgangssubstanzen dienenden   4-Spectinomycylaminderivate   der allgemeinen Formel (II) erhält man aus Verbindungen der allgemeinen Formel 
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 setzt. Die Umsetzung wird in Wasser oder in organischen Lösungsmitteln, vorzugsweise in Alkoholen, oder in Gemischen dieser, bei Temperaturen zwischen 0 und   100 C,   vorzugsweise 0 und   50 C,   vorgenommen. Als Ammoniumsalze kommen beispielsweise die Salze des Ammoniaks mit Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure in Betracht, als Alkalicyanborhydride vorzugsweise das Natriumcyanborhydrid.

   Man kann aber auch ein Oxim der Verbindung der allgemeinen Formel (III) verwenden, das katalytisch mittels Platinoxyd und Wasserstoff in die ent- 

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 sprechende Verbindung der allgemeinen Formel (II) überführt wird (vgl. Beispiel B). 



   Bei der Herstellung des 4-Spectinomycylamins der Formel (I) treten zwei isomere Verbindungen auf, nämlich die 4R-Form mit axialer Aminogruppe und die 4S-Form mit äquatorialer Aminogruppe. Die 4R-Form wird als 4-Spectinomycylamin (I) bezeichnet und zeigt einen Rf-Wert von 0, 5, die 4S-Form, das   4-Spectinomycylamin     (II),   besitzt dagegen einen Rf-Wert von 0, 4 (Adsorbens : Kieselgel G, Fliessmittel Chloroform : Methanol : konzentriertem Ammoniak wie 40 : 40 : 20). Es ist dadurch leicht möglich, mittels chromatographischer Methoden beide Isomeren voneinander zu trennen. 



  Eine Zuordnung der Rf-Werte zu den jeweiligen Isomeren war deshalb möglich, weil diese Isomeren verschiedenes chemisches Verhalten, beispielsweise bei der Umsetzung mit Aceton oder dem 2-Cyano-   - 3, 3-bis- (methyl) -mercaptoacrylsäuremethylester, zeigten.    



   Beide Spectinomycylamine besitzen wertvolle antimikrobielle Eigenschaften ; besonders ausgeprägt sind die Eigenschaften bei der 4R-Form, also dem 4-Spectinomycylamin (I). 



   Es wurde das 4R-Spectinomycylamin der Formel (I) vergleichend mit dem bekannten Spectinomycin bezüglich der Wirkung gegen Staphylococcus aureus SG 511, Streptococcus Aronson, Escherichia Coli ATCC 9637, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens ATCC 13880, Klebsiella pneumoniae ATCC 10031, Proteus mirabilis und Proteus vulgaris und bezüglich der akuten Toxizität untersucht. 



   Für die Untersuchungen wurde die Methode des Reihenverdünnungstestes im Mikrotitersystem angewandt. Die Prüfung der Substanzen auf Bakteriostase erfolgte in flüssigem Medium. Es wurde die Bakteriostasewirkung bei folgenden Konzentrationen   untersucht : 80 ; 40 ; 20 ; 10 ; 5 ; 2, 5 : 1, 25 ;     0, 6   und 0, 3 pg/ml. Als Nährmedium diente eine Bouillon aus 5 g Pepton, 3 g Fleischextrakt, aufgefüllt mit destilliertem Wasser auf ein Volumen von 1000 ml ; PH-Wert 6, 7. Das Alter der   Primärkul-   turen betrug 24 h.

   Die Einstellung der Keimsuspension erfolgte am Photometer   (nach"Eppendorf")   (Reagenzglas-Durchmesser 14 mm, Filter 546 mm) an Hand der Trübung einer Bariumsulfat-Vergleichssuspension, die durch eine Bariumsulfat-Aufschwemmung erzeugt wurde, welche durch die Zugabe von 3, 0 ml   l% ige Bariumchloridlösung   in 97 ml   l% ige   Schwefelsäure entstand. Nach der Einstellung wurden Streptococcus Aronson im Verhältnis 1 : 150 und die übrigen Testkeime im Verhältnis 1 : 1500 mit einer Kochsalzlösung weiter verdünnt. 



   16 mg der jeweiligen Substanz wurden in 10 ml-Messkolben eingewogen und mit dem Lösungsmittel bis zur Marke aufgefüllt. Die weitere Verdünnungsreihe wurde mit destilliertem Wasser oder dem jeweiligen Lösungsmittel hergestellt. 



   Die Vertiefungen der Mikrotiterplatten wurden mit 0, 2 ml Nährmedium,   0, 01   ml der entsprechenden Substanzverdünnung und mit einem Tropfen Keimsuspension beschickt und 18 bis 20 h bei   37 C   bebrütet. Eine Lösungsmittelkontrolle wurde stets mitgeführt. 



   Die Ablesung wurde makroskopisch vorgenommen, wobei die jeweilige Grenzkonzentration (= niedrigste noch bakteriostatisch wirksame Konzentration) ermittelt wurde. 



   In der folgenden Tabelle sind die ermittelten Konzentrationen bzw. minimale Hemmkonzentrationen für die beiden obengenannten Substanzen angegeben : 

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<tb> 
<tb> Minimale <SEP> Hemmkonzentration <SEP> in <SEP> pg/ml
<tb> der <SEP> Substanz
<tb> Keime <SEP> 4R-Spectinomycylamin <SEP> Spectinomycin
<tb> Staphylococcus
<tb> aureus <SEP> SG <SEP> 511 <SEP> 5 <SEP> (2, <SEP> 5) <SEP> 20 <SEP> (10) <SEP> 
<tb> Streptococcus
<tb> Aronson <SEP> 5 <SEP> 10
<tb> Escherichia <SEP> Coli
<tb> ATCC <SEP> 9637 <SEP> 20 <SEP> (10) <SEP> 40 <SEP> (20)
<tb> Pseudomonas
<tb> aeruginosa <SEP> 40 <SEP> (20) <SEP> 160 <SEP> (80)
<tb> Serratia <SEP> marcescens
<tb> ATCC <SEP> 13880 <SEP> 10 <SEP> 20
<tb> Klebsiella
<tb> pneumoniae
<tb> ATCC <SEP> 10031 <SEP> 10 <SEP> (5) <SEP> 20 <SEP> (10)

  
<tb> Proteus <SEP> mirabilis <SEP> 10 <SEP> 10
<tb> Proteus <SEP> vulgaris <SEP> 5 <SEP> 10
<tb> 
 
Die Werte in Klammern bedeuten die Konzentrationen, bei denen Wachstumsminderung, aber noch kein völliger Wachstumsstillstand erkennbar ist. 
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 abreichung 50% der Tiere innerhalb von 8 Tagen verstarben. Die beiden Substanzen zeigten dabei eine   LDs von   über 5 g/kg ; bei 5 g/kg verstarben bei beiden Substanzen keine Tiere. Nach subcutaner Injektion besitzen beide Substanzen eine   LD.,   von über 1000 mg/kg ; sie sind damit für die Praxis völlig untoxisch. 



   Beispiele zur Herstellung der Ausgangsverbindungen :
Beispiel A : 6, 8-Bis-benzyloxycarbonylspectinomycylamin
1, 85 g   (0, 003 Mol) 6, 8-Bis-benzyloxycarbonylspectinomycin   und 2, 4 g Ammoniumnitrat werden in 15 ml absolutem Methanol gelöst und 15 min bei   40 C   gerührt. Anschliessend werden innerhalb von 3 min bei   20DC 0, 131   g Natriumcyanborhydrid portionsweise zugegeben. Nach 30 min bei Raumtemperatur wird abgesaugt, das Filtrat in 70 ml einer gesättigten Kochsalzlösung eingerührt, mit Essigester extrahiert, der Extrakt getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther verrieben und abgesaugt. Dieser Rückstand (1, 2 g) wird an Kieselgel chromatographiert (Chloroform/Methanol = 5 : 1). Man erhält 0, 6 g eines farblosen Pulvers vom Zersetzungsbereich 110 bis   130 C.   



  C38H39N3O10 (601,66) 
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 Berechnet : 58,89% 6,53% 6,57%   Gefunden : 59, 10%   6,99% 6,76% Massenspektrum der silylierten Substanz. 



    M+ : 817   = 601 + 3x72 (3 Silylreste)
745 = 601 + 2x72 (2 Silylreste)   Rf   : 0, 47 (Kieselgel, Chloroform/Methanol   =5 : 1)   

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 aus   6, 8-Bis-p-methoxybenzolsulfonylspectinomycin,   Ammoniumnitrat und Natriumcyanborhy- drid,
Rf   : 0, 55   (Kieselgel, Chloroform/Methanol = 9 : 1) b)   6, 8-Bis- ss, ss, ss -trichloräthoxycarbonylspectinomycylamin   aus 6,8-Bis-ss,ss,ss-trichloräthoxycarbonylspectinomycin, Ammoniumnitrat und Natriumcyanbor- hydrid,
Rf : 0, 41 (Kieselgel, Chloroform/Methanol = 9 : 2)
Massenspektrum der silylierten Verbindung :
M+ : 969 = 681 + 4x72 (4 Silylreste). 
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 Massenspektrum der silylierten Substanz :

   Mi : 909 = 693 +   3 x72 (3   Silylreste)
837 = 693 +   2 x72   (2 Silylreste)
693 = berechnetes Molekulargewicht Schmp. : 1600C (Zersetzung) 
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 hydrid. 



   Rf : 0, 29 (Kieselgel, Chloroform/Methanol = 5 : 1)
Massenspektrum der silylierten Verbindung :
M+ : 877 = 661 + 3x72 (3 Silylreste)
Berechnetes   Molekulargewicht : 661, 6.   



   Beispiel B   : 6, 8-Bis-isobornyloxycarbonylspectinomycylamin  
7, 98 g (0, 01 Mol)   6, 8-Bis-isobornyloxycarbonylspectinomycinbenzyloxim,   gelöst in 150 ml 3%iger äthanolischer Salzsäure, werden in Gegenwart von 8 g Platinoxyd mit Wasserstoff bei 250C reduziert. 



   (Wasserstoffdruck : 5 Atmosphären ; Reaktionszeit : 62 h). 



   Nach beendeter Reduktion wird vom Katalysator abgesaugt und das Äthanol im Vakuum abdestilliert. 



   Man löst den verbleibenden festen Rückstand in Wasser, stellt den PH-Wert der Lösung auf 3, 5 ein und trennt durch Extraktion mit Äther die Nebenprodukte ab. Anschliessend wird der
PH-Wert der Lösung auf 7, 0 erhöht und erneut mit Äther extrahiert. 



   Nach Trocknen mit Natriumsulfat und Abziehen des Äthers wird das gewünschte Produkt in Form eines weissen Pulvers erhalten. 



     Ausbeute : 4, 1   g (59% der Theorie)   Fop. : 160C   (Zersetzung)   C,. Hs9N, OIQ (693, 97)    
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Berechnet   : 49, 41% 6, 12% 8, 23%  
Gefunden   : 49, 29% 6, 25% 8, 37%   
Das Hydrochlorid lässt sich erhalten, indem man die äthanolische Lösung der freien Base mit ätherischer Salzsäure behandelt. 



   Schmp. : 182 bis   185OC.   



   Auf dieselbe Weise wurden erhalten : a) 6, 8-Bis-ss, ss, ss-trichloräthoxycarbonylspectinomycylamin aus 6,8-Bis-ss,ss,ss-trichloräthoxycarbonylspectinomycin-benzyloxim und Platindioxyd. 



   Rf : 0, 41 (Kieselgel, Chloroform/Methanol = 9 : 2) 

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 Massenspektrum der silylierten Verbindung :   M+ :   969 = 681 + 4x72 (4 Silylreste)
897 = 681 + 3x72 (3 Silylreste)
825 = 681 + 2x72 (2 Silylreste) 
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   : 684, 18.Rf   : 0, 55 (Kieselgel,   Chloroform/Methanol = 9 : 1). 



   Beispiele zur Herstellung der Endverbindung :
Beispiel 1 : 4R-Spectinomycylamin-trihydrochlorid
500 mg   6, 8-Bis-benzyloxycarbonylspectinomycylamin (R-Form)   werden in 25 ml 3, 4% iger ätha- nolischer Salzsäure mit 500 mg 20%iger Palladiumkohle 2 h bei Raumtemperatur in einer Schüttel- ente hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat auf 5 ml eingeengt und der Rückstand mit 100 ml Äther versetzt. Man erhält 230 mg (65% der Theorie) farbloses Pulver vom Schmp. 189   bis 194OC.    



     Rf : 0, 5 (Kieselgel, Chloroform/Methanol/konz.   Ammoniak = 40 : 40 : 15)
Massenspektrum der silylierten Verbindung :   M :   693 = 333 + 5x72 (5 Silylreste)
621 = 333 + 4x72 (4 Silylreste)
549 = 333 + 3x72 (3 Silylreste)
477 = 333 + 2x72 (2 Silylreste)
Berechnetes Molekulargewicht der freien Base 333. 



   Beispiel 2 : 4S-Spectinomycylamin-trihydrobromid
1 g (0, 00145 Mol)   6, 8-Bis-isobornyloxycarbonylspectinomycylamin   (S-Form) werden mit 10 ml einer 20%igen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig bei 200C versetzt. 



   Nach 2 min gibt man zu der Reaktionsmischung 100 ml absoluten Äther. Die ausgefallenen Kristalle werden abzentrifugiert, 3 mal mit absolutem Äther gewaschen und getrocknet. 



   Die gewünschte Verbindung liegt sofort in reiner Form vor. 



   Ausbeute : 0, 65 g (78% der Theorie)   Fp. :   208 bis   212 C   (Zersetzung)   C., H2, N, 06. 3HBr (576, 14)   
C H N Br   Berechnet : 29, 18% 5, 24% 7, 29% 41, 60%   
Gefunden : 29, 64% 5, 39% 7, 01% 41, 35% 
Beispiel   3 : 4R-Spectinomycylamin-trihydrochlorid  
Eine Lösung von 6, 84 g (0, 01 Mol) 6,8-Bis-trichloräthoxycarbonylspectinomycylamin (R-Form) in 200 ml   70% igem   Methanol wird nach Zusatz von 14 g Zinkpulver zum Rückfluss erhitzt. 



   Die. Reaktionsmischung wird abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Man löst den Rückstand in wenig Methanol und reinigt durch Säulenchromatographie. 



   (Adsorbens : Kieselgel   G ;  
Eluens : Chloroform/Methanol/konz. wässeriges Ammoniak =   20 : 20 : 5)  
Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und schonend im Vakuum eingedampft. 



   Der verbleibende Rückstand wird in 0, 1 n Salzsäure gelöst und gefriergetrocknet. Die gewünschte Substanz wird als weisses Pulver erhalten. 



     Ausbeute : 2, 1   g (47% der Theorie)
Fp. : 189 bis 1940C (Zersetzung)   CI" H27Ns06. 3 HCI (442, 79)   
C H N Cl 
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 fonsäure und 0, 3 ml Anisol gelöst und 3 h bei   200C   stehen gelassen. Das Gemisch wird in 20 ml Äther eingerührt, das ausgeschiedene ölige Produkt mehrmals mit Äther digeriert, in wenig Wasser   gelöst   und durch Säulenchromatographie gereinigt. 



   (Si02, Chloroform/Methanol/konz. Ammoniak =   20 : 20 :   5)
Das erhaltene Produkt wird in der berechneten Menge n/100-Salzsäure gelöst, und bei   0 C   im Hochvakuum eingedampft. Das Produkt wird mit Äther gewaschen und getrocknet. 



   Ausbeute : 50 mg (25% der Theorie)
Schmp. : 187 bis   190oC.   



   Beispiel   5 : 4R-Spectinomycylamin-trihydrochlorid  
2 g 6,   8-Bis-4-methoxybenzyloxycarbonylspectinomycylamin   werden in 10 ml Dioxan gelöst und bei   0 C   mit 10 ml 4 n Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt. Es wird 45 min gerührt, abfiltriert und mit Äther gewaschen. 



   1,2 g farbloses Pulver   Fp. :   186 bis   188 C   (Zersetzung)
Massenspektrum der silylierten Verbindung :
M+ : 765/693/621 = 333 + (4-6) x72. 



   Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) lassen sich zur pharmazeutischen Anwen- dung in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt bei Erwachsenen 100 bis 2000 mg, vorzugsweise 500 bis 1000 mg, die Tagesdosis 200 bis 6000 mg, vorzugsweise 1000 bis 2000 mg. 

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung des neuen 4-Spectinomycylamins der Formel EMI7.2 und von dessen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass aus einem 4-Spectinomycylaminderivat der allgemeinen Formel EMI7.3 in der X eine aus der Peptidchemie bekannte, durch Behandeln mit Säuren, Basen oder durch Re- <Desc/Clms Page number 8> duktion leicht abspaltbare organische Gruppe bedeutet, wie die Benzyloxycarbonylgruppe, die 4-Brom-oder 4-Nitro-oder 4-Chlor-benzyloxycarbonylgruppe, die 4-Methoxy-oder EMI8.1 ungesättigte Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch eine Furyl- (2)-gruppe, eine p-Tolylsulfonylgruppe, ein oder mehrere Halogenatome,

   eine Alkoxy- oder Alkoxy-alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil und 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylenteil substituiert sein kann, beispielsweise die Furyl- EMI8.2 (2)-methoxycarbonyl-,3-Methyl-pentyl- (3)-oxycarbonyl-, insbesondere aber die tert. Butyloxycarbonylgruppe, eine Cycloalkyloxycarbonylgruppe mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie die Cyclopentyloxycarbonyl- oder Cyclohexyloxycarbonylgruppe, die beide durch eine Methyl-, Äthyl- oder tert. Butylgruppe substituiert sein können, die Isobornyloxycarbonyl-oder die Adamantyl- -(1)-oxycarbonylgruppe, eine Phenyl- oder Biphenylalkoxycarbonylgruppe, die im Phenylrest durch eine bis drei Methyl- oder Methoxygruppen substituiert sein kann und deren Alkylengruppe, die gerade oder verzweigt sein kann, 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, wie z.

   B. die a, a -Dimethyl-3, 5-dimethoxybenzyloxycarbonyl- oder 2-[ [Biphenylyl- -propyl- - (2)-oxycarbonylgruppe, die Diphenyl-methoxycarbonylgruppe, eine Phenyloxycarbonylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Nitro-, Methoxy- oder Methylgruppe substituiert sein kann, eine Dialkylaminooxycarbonylgruppe, wie die Dimethylaminooxycarbonylgruppe oder die Piperidinooxycarbonylgruppe, eine Alkylthiocarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, die Benzylthiocarbonylgruppe, die Formylgruppe oder eine sonstige aliphatische Acylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, welche gegebenenfalls noch durch 1 bis 3 Halogenatome, Hydroxygruppen, Acylreste, oder durch eine Nitrogruppe substituiert sein kann, wie die Trifluoracetyl-, Acetoacetyl-, 2-Nitro-phenoxyacetyl-, Monochloracetyl-,

   3-Chlor-butyroyl-, 3-Hydroxyisocaproylgruppe, desweiteren kann X eine Benzoyl-, 2-Nitrobenzoyl-, 4-Toluolsulfonyl-, Benzylsulfonyl- oder p-Methoxybenzolsulfonyl- gruppe oder auch eine Benzyl- oder Tritylgruppe sein, die Gruppe X durch Hydrogenolyse oder Hydrolyse, u. zw. durch katalytische Hydrogenolyse in wässerig-organischen oder organischen Lösungsmitteln, durch nascierenden Wasserstoff, durch reduktive Spaltung mit Natrium in flüssigem Ammoniak oder durch acidolytische Spaltung mittels Säuren oder durch die Einwirkung von Basen, abgespalten wird und, gewünschtenfalls, anschliessend die so erhaltene Verbindung der Formel (I) mittels anorganischen oder organischen Säuren in ihre Säureadditionssalze übergeführt wird.

   EMI8.3 methylformamid, mittels Edelmetallkatalysatoren, wie Palladiumschwarz, Palladiumkohle oder Palladium auf Bariumsulfat oder Platin auf Kohle, die acidolytische Spaltung mittels Halogenwasserstoffsäuren, Trifluoressigsäure oder organischer Sulfonsäuren in Wasser, Eisessig, Chloroform, Al- koholen oder in Gemischen hievon, die basische Spaltung mittelsAlkalihydroxyden oder Alkalialkoholaten und die Spaltung mittels nascierendem Wasserstoff durch die Einwirkung von Zink auf Methanol oder Essigsäure erreicht wird.