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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Alkylamino-erythromyclne der allgemeinen Formel
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sowie von deren pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren.
In der obigen allgemeinen Formel (I) bedeuten :
E die Erythromycylgruppe
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R1 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxyalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylenrest und 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, die Phenylgruppe, die Benzylgruppe,
R2 ein Wasserstoffatom, die Hydroxylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis
3 Kohlenstoffatomen, die Phenylgruppe
R3 eine gegebenenfalls durch die Phenylgruppe substituierte aliphatische Acylaminogruppe mit 1 bis 5
Kohlenstoffatomen, die Benzoylaminogruppe, deren Phenylrest gegebenenfalls durch die Methoxy- gruppe, ein Halogenatom oder einen Carboxyrest substituiert sein kann, die p-Tolylsulfonamino- gruppe und n die Zahl 0 oder 1.
Sämtliche Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre Salze sind pharmakologisch wertvoll, sie sind Insbesondere stark antibakteriell wirksam.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden wie folgt hergestellt :
Durch die Umsetzung eines Aminoalkylamino-erythromycins der allgemeinen Formel
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in der , R, E und n wie eingangs erwähnt definiert sind, mit den entsprechenden Acyllerungsmitteln. Als
Acyllerungsmittel eignen sich Säurehalogenide, Säureanhydride, Säureamidacetale oder Säureami- nalester der entsprechenden aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Carbonsäuren ; die
Reaktion wird gegebenenfalls in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mittels durchge- führt.
Die Umsetzung erfolgt in einem inerten, organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen-20 und +5000, vorzugsweise zwischen -5 und +10 C. Als Lösungsmittel eignen sich Äther wie Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, oder aromatische Kohlenwasserstoffe.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können gegebenenfalls nachträglich In Ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Als Säu-
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ren kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Laurylsulfonsäure, Äpfelsäure in Betracht.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (II) erhält man durch Reduktion eines Cyan- oder Nitroalkylaminoerythromycins der allgemeinen Formel
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in der R, R und E wie oben definiert sind und W die Bedeutung einer Cyan- oder Nitrogruppe besitzt, mittels aktiviertem Wasserstoff, z. B. in Gegenwart feinverteilter Metalle wie Palladium, Platin oder RaneyNickel.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (III), in der W die Cyangruppe bedeutet, können durch Addition von ungesättigten Nitrilen der allgemeinen Formel
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an Erythromycylamin erhalten werden (vgl. R. Ryden et. al., J. med. Chem. 16, 1059 - 1060 [1973]).
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (IH), in der W die Nitrogruppe darstellt, erhält man durch Addition von ungesättigten Nitroalkylenen der allgemeinen Formel
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an Erythromycylamin.
Das als Ausgangsstoff dienende Erythromycylamin lässt sich durch katalytische Hydrierung von Erythromycin-oxim herstellen (vgl. E. H. Massey et. al., J. med. Chem. 17, 105 - 107 [1974]).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften ; sie sind insbesondere wirksam gegen grampositive und gramnegative Bakterien.
Die Untersuchungen auf die antibakterielle Wirksamkeit wurden nach dem Agar-Diffusionstest und nach dem Reihen-Verdünnungstest in Anlehnung an die von P. Klein in "Bakteriologische Grundlagen der chemotherapeutischen Laboratoriumspraxis", Springer-Verlag [1957], S. 53 bis 76 und 87 bis 109, beschriebenen Methodik durchgeführt.
Besonders gut antibakteriell noch in Konzentrationen von 0,3 bis 5, 0 g/ml gegen Staphylococcus aureus SG 511 und Streptococcus aronson und in Konzentrationen von 10 bis 40 p. g/ml gegen Escherichia coli wirken z. B. folgende Substanzen :
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Die akute Toxizität, bestimmt an der Maus, liegt bei allen vorstehend genannten Verbindungen bei oraler und subkutaner Applikation bei LD50 -Werten über 1 g/kg.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern :
Beispiele zur Herstellung der Ausgangsverbindungen
BeispielA :N-(2-Nitroäthyl)-erythromycylamin
7,34 g Erythromycylamin (0,01 Mol) werden in 100 ml abs. Äthanol gelöst und bei Eiskiihlung 750 mg (0, 012 Mol) Nitroäthylen, gelöst in 20 ml Äthanol zugetropft. Es wird 1/2 h bei 00C gerührt und anschliessend im Vakuum das Lösemittel abgezogen. Der Rückstand lässt sich in kleinen Portionen aus Essigester/Petrol- äther 1 : 3 umkristallisieren.
Ausbeute 7, 8 g (96%)
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Ber. : C 57, 97 H 9, 11 N 5, 20 Gef. : 57,60 9, 12 4,95
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Analog wurde dargestellt : a) N-[(1-Methyl-2-nitro)äthyl]-erythromycylamin aus Erythromycylamin und 1-Nitro-propen
Zers. 110 bis 115 C b) N- (2- Nitro-propyl) -erythromycylamin aus Erythromycylamin und 2-Nitro-propen
Zers. 1200C c) N-[(2-Nitro-1-phenyl)äthyl]-erythromycylamin aus Erythromycylamin und Nitrostyrol
Fp. 145 bis 1500C
BeispielB :N-(2-Aminoäthyl)-erythromycylamin
1 g N- (2-Nitroäthyl) -erythromycylamin (0, 0013 Mol) werden in 50 ml Äthanol bei einem Wasserstoffdruck von 3 at und mit 500 mg Platindioxyd als Katalysator in einer Bombe bis zum Ende der Wasserstoffaufnahme hydriert.
Es wird vom Katalysator abfiltriert und zur Trockne eingedampft. Durch Säulenchromatographie (Aluminiumoxyd basisch ; Chloroform/Methanol = 10 + 1) erhält man das gewünschte Produkt in kristalliner Form.
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1Ber. : C 60, 20 H 9, 72 N 5, 40 Gef. : 60, 20 9, 77 5, 08 Analog wurden aus den entsprechenden Nitroverbindungen synthetisiert : a) N-[(2-Amino-1-methyl)äthyl]-erythromycylamin
Fp. 127 bis 1300C (Zers.) b) N- (2-Amino-propyl)-erytromycylamin
Fp. 135 bis 1400C (Zers.) e) N-[(1-Phenyl-2-amino)äthyl]-erythromycylamin
Fp. 146 bis 1500 C (Zers.)
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4 h hydriert.
Nach Abfiltrieren des Katalysators wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand in 50%iger Essigsäure gelöst. Komplex gebundenes Nickel wird durch Einleiten von Schwefelwasserstoff in die mit Natriumacetat gepufferte Lösung als Nickelsulfid gefällt. Man saugt den Sulfidniederschlag ab, stellt das Filtrat mit 2n-Natronlauge auf pH = 7, 3 und extrahiert dreimal mit Methylenchlorid, das verworfen wird.
Anschliessend wird der pH-Wert der Lösung auf 10 gestellt und erneut dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der verbleibende Rückstand wird aus einem Gemisch Äther/Petroläther umkristallisiert. Weisse Kristalle.
Ausbeute : 1, 16 g (73% der Theorie)
Fp. 120 bis 1250C C40 H77Na012 (792, 08)
Ber. : C 60, 65 H 9, 80 N 5, 31 Gef. : 60, 50 9, 92 5, 22
Auf analoge Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt : a) N-[(3-Amino-2-methyl)propyl]-erythromycylamin aus N- (2-Cyanopropyl)-erythromycylamin und katalytisch erregtem Wasserstoff.
Fp. 115 bis 118 C.
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(3-Amino-1-methyl) propyl] -erytbromycylaminc) N- [ (3-Amino-l-phenyl) propyl]-erythromycylamin aus N-[(2-Cyano-1-phenyl)äthyl]-erythromycylamin und katalytisch erregtem Wasserstoff.
Fp. 135 bis 140 C
Beispiele zur Herstellung der Endprodukte Beispiel l : N- (3-Acetamidopropyl) -erythromycylamin
Zu einer Lösung von 0, 79 g (0, 001 Mol) N- (3-Aminopropyl) -erythromycylamin in 25 ml absolutem Äther werden unter Rühren 0, 078 g (0, 001 Mol) Acetylchlorid, gelöst in 10 ml absolutem Äther, getropft, wobei die Temperatur durch Kühlen zwischen 0 und + 50C gehalten wird. Es fällt sofort ein kristalliner Niederschlag aus.
Die Reaktionsmischung wird noch 1 h bei + 50C gerührt, anschliessend mit Wasser versetzt, und unter Kühlung und kräftigem Rühren alkalisch gestellt (PH 10).
Nach Abtrennen der Ätherphase wird die wässerige Phase noch dreimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Säulenchromatographie (Aluminiumoxyd basisch ; Chloroform/Methanol = 20 + 1) gewinnt man nach Abziehen des Elutionsmittels das gewünschte Produkt in kristalliner Form.
Ausbeute : 0, 47 g (56% der Theorie) Fp. : 104 bis 1070C
C42H79N3O13 (834, 12) Ber. : C 60, 48 H 9, 55 N 5, 04 Gef. : 60, 30 9, 60 4, 97
Auf analoge Weise wurden folgende Verbindungen erhalten :
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(3-Formamidopropyl} -erythromycylaminFp. : 116 bis 1200C b) N- (2-Acetamidoäthyl) -erythromycylamin aus N- (2-Aminoäthyl) -erythromycylamin und Acetylchlorid Fp. : 124 bis 1300C c) N-(2-Benzamindoäthyl)-erythromycylamin aus N-(2-Aminoäthyl)-erythromycylamin und Benzoylchlorid Fp. : 146 bis 1550C
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[2- (o-Methoxy) benzamidoäthyl]-erythromycylaminFp. :
Zers. > 1400C e) N- [2- (o-Carboxy) benzamidoäthyl]-erythromycylamin aus N-(2-Aminoäthyl)-erythromycylamin und Phthalsäureanhydrid Fp. : Zer s. 1650C f)N- [2-(2,4-Dichloro)benzamidoäthyl]-crythroycylamin aus N- (2-Aminoäthyl)-erythromycylamin und 2, 4-Dichlorbenzoylchlorid
Fp. :
Zers. ab 1500C
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Zers. ab 1420C
Beispiel2 :N-(p-Toluolsulfonamidopropyl)-erythromycylamin
Zu einer Lösung von 0, 79 g (0, 001 Mol) N- (3-Aminopropyl) -erythromycylamin und 0, 7 g (0, 001 Mol) Triäthylamin in 25 ml absolutem Äther werden unter Rühren 0, 19 g (0, 001 Mol) p-Toluolsulfonsäurechlorid, gelöst in 10 ml absolutem Äther, getropft, wobei die Temperatur zwischen 0 und + 50C erhalten wird.
Es fällt ein kristalliner Niederschlag aus. Die Reaktionsmischung wird noch 1 h bei + 50C gerührt. Man nutscht ab, wäscht die Ätherphase mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein.
Der feste Rückstand wird aus einem Gemisch Äther/Petroläther umkristallisiert.
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0, 53Ber. : C 59, 66 H 8, 84 S 3, 39 Gef. : 59, 58 8, 89 3, 50
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:Fp. : 136 bis 1380C (Zers.)
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) lassen sich in an sich bekannter Weise in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen, z. B. in Lösungen, Suppositorien, Tabletten, einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt für Erwachsene bei peroraler Applikation 50 bis 500 mg, die bevorzugte Einzeldosis 100 bis 250 mg, die Tagesdosis 0, 5 bis 4 g, die bevorzugte Tagesdosis 1 bis 2 g.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung neuer 9-Alkylaminoerythromycine der allgemeinen Formel
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in der
E die Erythromycylgruppe
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R1 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxyalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylenrest und 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, die Phenylgruppe, die Benzylgruppe,
R2 ein Wasserstoffatom, die Hydroxylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die Phenylgruppe, R eine gegebenenfalls durch die Phenylgruppe substituierte aliphatische Acylaminogruppe mit 1 bis 5
Kohlenstoffatomen, die Benzoylaminogruppe, deren Phenylrest gegebenenfalls durch die Methoxy- gruppe, ein Halogenatom oder einen Carboxyrest substituiert sein kann, die p-Tolylsulfonamino- gruppe,
n die Zahl 0 oder 1 bedeuten und von deren Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass ein Aminoalkylamino-erythromycin der allgemeinen Formel
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