AT344909B - Verfahren zur herstellung neuer 9-alkylamino-erythromycine und ihrer salze - Google Patents
Verfahren zur herstellung neuer 9-alkylamino-erythromycine und ihrer salzeInfo
- Publication number
- AT344909B AT344909B AT282277A AT282277A AT344909B AT 344909 B AT344909 B AT 344909B AT 282277 A AT282277 A AT 282277A AT 282277 A AT282277 A AT 282277A AT 344909 B AT344909 B AT 344909B
- Authority
- AT
- Austria
- Prior art keywords
- erythromycylamine
- acid
- group
- general formula
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title description 5
- -1 salts inorganic Chemical class 0.000 claims description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 4
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 claims description 2
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XCLJRCAJSCMIND-JCTYMORFSA-N (9S)-erythromycyclamine Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](N)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 XCLJRCAJSCMIND-JCTYMORFSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical compound O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYTWXIARANQMCA-PGYIPVOXSA-N (3r,4s,5s,6r,7r,9r,10z,11s,12r,13s,14r)-6-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-14-ethyl-7,12,13-trihydroxy-10-hydroxyimino-4-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-oxacyclotetradec Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=N\O)/[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 KYTWXIARANQMCA-PGYIPVOXSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RIHXMHKNTLBIPJ-NSCUHMNNSA-N (e)-1-nitroprop-1-ene Chemical compound C\C=C\[N+]([O-])=O RIHXMHKNTLBIPJ-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEOCVKWBUWKBKA-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl CEOCVKWBUWKBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIAOLBVUVDXHHL-UHFFFAOYSA-N 2-nitroethenylbenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C=CC1=CC=CC=C1 PIAOLBVUVDXHHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXEXLSDIVMVEFZ-UHFFFAOYSA-N 2-nitroprop-1-ene Chemical compound CC(=C)[N+]([O-])=O GXEXLSDIVMVEFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 238000002768 Kirby-Bauer method Methods 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- RPMXALUWKZHYOV-UHFFFAOYSA-N nitroethene Chemical group [O-][N+](=O)C=C RPMXALUWKZHYOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- WWNBZGLDODTKEM-UHFFFAOYSA-N sulfanylidenenickel Chemical compound [Ni]=S WWNBZGLDODTKEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Alkylamino-erythromyclne der allgemeinen Formel
EMI1.1
sowie von deren pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren.
In der obigen allgemeinen Formel (I) bedeuten :
E die Erythromycylgruppe
EMI1.2
R1 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxyalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylenrest und 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, die Phenylgruppe, die Benzylgruppe,
R2 ein Wasserstoffatom, die Hydroxylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis
3 Kohlenstoffatomen, die Phenylgruppe
R3 eine gegebenenfalls durch die Phenylgruppe substituierte aliphatische Acylaminogruppe mit 1 bis 5
Kohlenstoffatomen, die Benzoylaminogruppe, deren Phenylrest gegebenenfalls durch die Methoxy- gruppe, ein Halogenatom oder einen Carboxyrest substituiert sein kann, die p-Tolylsulfonamino- gruppe und n die Zahl 0 oder 1.
Sämtliche Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre Salze sind pharmakologisch wertvoll, sie sind Insbesondere stark antibakteriell wirksam.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden wie folgt hergestellt :
Durch die Umsetzung eines Aminoalkylamino-erythromycins der allgemeinen Formel
EMI1.3
in der , R, E und n wie eingangs erwähnt definiert sind, mit den entsprechenden Acyllerungsmitteln. Als
Acyllerungsmittel eignen sich Säurehalogenide, Säureanhydride, Säureamidacetale oder Säureami- nalester der entsprechenden aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Carbonsäuren ; die
Reaktion wird gegebenenfalls in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mittels durchge- führt.
Die Umsetzung erfolgt in einem inerten, organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen-20 und +5000, vorzugsweise zwischen -5 und +10 C. Als Lösungsmittel eignen sich Äther wie Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, oder aromatische Kohlenwasserstoffe.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können gegebenenfalls nachträglich In Ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Als Säu-
<Desc/Clms Page number 2>
ren kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Laurylsulfonsäure, Äpfelsäure in Betracht.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (II) erhält man durch Reduktion eines Cyan- oder Nitroalkylaminoerythromycins der allgemeinen Formel
EMI2.1
in der R, R und E wie oben definiert sind und W die Bedeutung einer Cyan- oder Nitrogruppe besitzt, mittels aktiviertem Wasserstoff, z. B. in Gegenwart feinverteilter Metalle wie Palladium, Platin oder RaneyNickel.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (III), in der W die Cyangruppe bedeutet, können durch Addition von ungesättigten Nitrilen der allgemeinen Formel
EMI2.2
an Erythromycylamin erhalten werden (vgl. R. Ryden et. al., J. med. Chem. 16, 1059 - 1060 [1973]).
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (IH), in der W die Nitrogruppe darstellt, erhält man durch Addition von ungesättigten Nitroalkylenen der allgemeinen Formel
EMI2.3
an Erythromycylamin.
Das als Ausgangsstoff dienende Erythromycylamin lässt sich durch katalytische Hydrierung von Erythromycin-oxim herstellen (vgl. E. H. Massey et. al., J. med. Chem. 17, 105 - 107 [1974]).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften ; sie sind insbesondere wirksam gegen grampositive und gramnegative Bakterien.
Die Untersuchungen auf die antibakterielle Wirksamkeit wurden nach dem Agar-Diffusionstest und nach dem Reihen-Verdünnungstest in Anlehnung an die von P. Klein in "Bakteriologische Grundlagen der chemotherapeutischen Laboratoriumspraxis", Springer-Verlag [1957], S. 53 bis 76 und 87 bis 109, beschriebenen Methodik durchgeführt.
Besonders gut antibakteriell noch in Konzentrationen von 0,3 bis 5, 0 g/ml gegen Staphylococcus aureus SG 511 und Streptococcus aronson und in Konzentrationen von 10 bis 40 p. g/ml gegen Escherichia coli wirken z. B. folgende Substanzen :
EMI2.4
Die akute Toxizität, bestimmt an der Maus, liegt bei allen vorstehend genannten Verbindungen bei oraler und subkutaner Applikation bei LD50 -Werten über 1 g/kg.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern :
Beispiele zur Herstellung der Ausgangsverbindungen
BeispielA :N-(2-Nitroäthyl)-erythromycylamin
7,34 g Erythromycylamin (0,01 Mol) werden in 100 ml abs. Äthanol gelöst und bei Eiskiihlung 750 mg (0, 012 Mol) Nitroäthylen, gelöst in 20 ml Äthanol zugetropft. Es wird 1/2 h bei 00C gerührt und anschliessend im Vakuum das Lösemittel abgezogen. Der Rückstand lässt sich in kleinen Portionen aus Essigester/Petrol- äther 1 : 3 umkristallisieren.
Ausbeute 7, 8 g (96%)
EMI2.5
Ber. : C 57, 97 H 9, 11 N 5, 20 Gef. : 57,60 9, 12 4,95
<Desc/Clms Page number 3>
Analog wurde dargestellt : a) N-[(1-Methyl-2-nitro)äthyl]-erythromycylamin aus Erythromycylamin und 1-Nitro-propen
Zers. 110 bis 115 C b) N- (2- Nitro-propyl) -erythromycylamin aus Erythromycylamin und 2-Nitro-propen
Zers. 1200C c) N-[(2-Nitro-1-phenyl)äthyl]-erythromycylamin aus Erythromycylamin und Nitrostyrol
Fp. 145 bis 1500C
BeispielB :N-(2-Aminoäthyl)-erythromycylamin
1 g N- (2-Nitroäthyl) -erythromycylamin (0, 0013 Mol) werden in 50 ml Äthanol bei einem Wasserstoffdruck von 3 at und mit 500 mg Platindioxyd als Katalysator in einer Bombe bis zum Ende der Wasserstoffaufnahme hydriert.
Es wird vom Katalysator abfiltriert und zur Trockne eingedampft. Durch Säulenchromatographie (Aluminiumoxyd basisch ; Chloroform/Methanol = 10 + 1) erhält man das gewünschte Produkt in kristalliner Form.
EMI3.1
1Ber. : C 60, 20 H 9, 72 N 5, 40 Gef. : 60, 20 9, 77 5, 08 Analog wurden aus den entsprechenden Nitroverbindungen synthetisiert : a) N-[(2-Amino-1-methyl)äthyl]-erythromycylamin
Fp. 127 bis 1300C (Zers.) b) N- (2-Amino-propyl)-erytromycylamin
Fp. 135 bis 1400C (Zers.) e) N-[(1-Phenyl-2-amino)äthyl]-erythromycylamin
Fp. 146 bis 1500 C (Zers.)
EMI3.2
4 h hydriert.
Nach Abfiltrieren des Katalysators wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand in 50%iger Essigsäure gelöst. Komplex gebundenes Nickel wird durch Einleiten von Schwefelwasserstoff in die mit Natriumacetat gepufferte Lösung als Nickelsulfid gefällt. Man saugt den Sulfidniederschlag ab, stellt das Filtrat mit 2n-Natronlauge auf pH = 7, 3 und extrahiert dreimal mit Methylenchlorid, das verworfen wird.
Anschliessend wird der pH-Wert der Lösung auf 10 gestellt und erneut dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der verbleibende Rückstand wird aus einem Gemisch Äther/Petroläther umkristallisiert. Weisse Kristalle.
Ausbeute : 1, 16 g (73% der Theorie)
Fp. 120 bis 1250C C40 H77Na012 (792, 08)
Ber. : C 60, 65 H 9, 80 N 5, 31 Gef. : 60, 50 9, 92 5, 22
Auf analoge Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt : a) N-[(3-Amino-2-methyl)propyl]-erythromycylamin aus N- (2-Cyanopropyl)-erythromycylamin und katalytisch erregtem Wasserstoff.
Fp. 115 bis 118 C.
EMI3.3
<Desc/Clms Page number 4>
(3-Amino-1-methyl) propyl] -erytbromycylaminc) N- [ (3-Amino-l-phenyl) propyl]-erythromycylamin aus N-[(2-Cyano-1-phenyl)äthyl]-erythromycylamin und katalytisch erregtem Wasserstoff.
Fp. 135 bis 140 C
Beispiele zur Herstellung der Endprodukte Beispiel l : N- (3-Acetamidopropyl) -erythromycylamin
Zu einer Lösung von 0, 79 g (0, 001 Mol) N- (3-Aminopropyl) -erythromycylamin in 25 ml absolutem Äther werden unter Rühren 0, 078 g (0, 001 Mol) Acetylchlorid, gelöst in 10 ml absolutem Äther, getropft, wobei die Temperatur durch Kühlen zwischen 0 und + 50C gehalten wird. Es fällt sofort ein kristalliner Niederschlag aus.
Die Reaktionsmischung wird noch 1 h bei + 50C gerührt, anschliessend mit Wasser versetzt, und unter Kühlung und kräftigem Rühren alkalisch gestellt (PH 10).
Nach Abtrennen der Ätherphase wird die wässerige Phase noch dreimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Säulenchromatographie (Aluminiumoxyd basisch ; Chloroform/Methanol = 20 + 1) gewinnt man nach Abziehen des Elutionsmittels das gewünschte Produkt in kristalliner Form.
Ausbeute : 0, 47 g (56% der Theorie) Fp. : 104 bis 1070C
C42H79N3O13 (834, 12) Ber. : C 60, 48 H 9, 55 N 5, 04 Gef. : 60, 30 9, 60 4, 97
Auf analoge Weise wurden folgende Verbindungen erhalten :
EMI4.1
(3-Formamidopropyl} -erythromycylaminFp. : 116 bis 1200C b) N- (2-Acetamidoäthyl) -erythromycylamin aus N- (2-Aminoäthyl) -erythromycylamin und Acetylchlorid Fp. : 124 bis 1300C c) N-(2-Benzamindoäthyl)-erythromycylamin aus N-(2-Aminoäthyl)-erythromycylamin und Benzoylchlorid Fp. : 146 bis 1550C
EMI4.2
[2- (o-Methoxy) benzamidoäthyl]-erythromycylaminFp. :
Zers. > 1400C e) N- [2- (o-Carboxy) benzamidoäthyl]-erythromycylamin aus N-(2-Aminoäthyl)-erythromycylamin und Phthalsäureanhydrid Fp. : Zer s. 1650C f)N- [2-(2,4-Dichloro)benzamidoäthyl]-crythroycylamin aus N- (2-Aminoäthyl)-erythromycylamin und 2, 4-Dichlorbenzoylchlorid
Fp. :
Zers. ab 1500C
EMI4.3
Zers. ab 1420C
Beispiel2 :N-(p-Toluolsulfonamidopropyl)-erythromycylamin
Zu einer Lösung von 0, 79 g (0, 001 Mol) N- (3-Aminopropyl) -erythromycylamin und 0, 7 g (0, 001 Mol) Triäthylamin in 25 ml absolutem Äther werden unter Rühren 0, 19 g (0, 001 Mol) p-Toluolsulfonsäurechlorid, gelöst in 10 ml absolutem Äther, getropft, wobei die Temperatur zwischen 0 und + 50C erhalten wird.
Es fällt ein kristalliner Niederschlag aus. Die Reaktionsmischung wird noch 1 h bei + 50C gerührt. Man nutscht ab, wäscht die Ätherphase mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein.
Der feste Rückstand wird aus einem Gemisch Äther/Petroläther umkristallisiert.
EMI4.4
0, 53Ber. : C 59, 66 H 8, 84 S 3, 39 Gef. : 59, 58 8, 89 3, 50
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
:Fp. : 136 bis 1380C (Zers.)
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) lassen sich in an sich bekannter Weise in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen, z. B. in Lösungen, Suppositorien, Tabletten, einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt für Erwachsene bei peroraler Applikation 50 bis 500 mg, die bevorzugte Einzeldosis 100 bis 250 mg, die Tagesdosis 0, 5 bis 4 g, die bevorzugte Tagesdosis 1 bis 2 g.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung neuer 9-Alkylaminoerythromycine der allgemeinen Formel
EMI5.2
in der
E die Erythromycylgruppe
EMI5.3
R1 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxyalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylenrest und 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, die Phenylgruppe, die Benzylgruppe,
R2 ein Wasserstoffatom, die Hydroxylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die Phenylgruppe, R eine gegebenenfalls durch die Phenylgruppe substituierte aliphatische Acylaminogruppe mit 1 bis 5
Kohlenstoffatomen, die Benzoylaminogruppe, deren Phenylrest gegebenenfalls durch die Methoxy- gruppe, ein Halogenatom oder einen Carboxyrest substituiert sein kann, die p-Tolylsulfonamino- gruppe,
n die Zahl 0 oder 1 bedeuten und von deren Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass ein Aminoalkylamino-erythromycin der allgemeinen Formel
EMI5.4
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.
Claims (1)
- in der R, R, E und n wie oben definiert sind, in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen-20 und +500C mit einem entsprechenden Acylierungsmittel acyliert wird und die erhalte- nen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze mit an- organischen oder organischen Säuren überführt werden. <Desc/Clms Page number 6>2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Acylierung mit Säurehalogeniden, Säureanhydriden, Säureamidacetalen oder Säureaminalestern erfolgt.3. Verfahren nach Anspruch 2, gekennzeichnet durch dieverwendungeineshalogenwasserstoff- bindenden Mittels.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT282277A AT344909B (de) | 1975-04-07 | 1977-04-22 | Verfahren zur herstellung neuer 9-alkylamino-erythromycine und ihrer salze |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19752515078 DE2515078A1 (de) | 1975-04-07 | 1975-04-07 | Neue 9-alkylamino-erythromycine, ihre salze und verfahren zu ihrer herstellung |
| AT170576A AT342771B (de) | 1975-04-07 | 1976-03-09 | Verfahren zur herstellung neuer 9-alkylamino-erythromycine und ihrer salze |
| AT282277A AT344909B (de) | 1975-04-07 | 1977-04-22 | Verfahren zur herstellung neuer 9-alkylamino-erythromycine und ihrer salze |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ATA282277A ATA282277A (de) | 1977-12-15 |
| AT344909B true AT344909B (de) | 1978-08-25 |
Family
ID=27147807
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT282277A AT344909B (de) | 1975-04-07 | 1977-04-22 | Verfahren zur herstellung neuer 9-alkylamino-erythromycine und ihrer salze |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT344909B (de) |
-
1977
- 1977-04-22 AT AT282277A patent/AT344909B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA282277A (de) | 1977-12-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AT405283B (de) | Neues kristallines 7-(z)-(2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-hydroxyiminoacetamido)-3-vinyl-3-cephem-4- carbonsäure dicyclohexylammoniumsalz und verfahren zu dessen herstellung | |
| DE1670265A1 (de) | 2-Amino-Adenosinderivate und Verfahren zu deren Herstellung | |
| EP0165422B1 (de) | Neue substituierte Bis(4-aminophenyl)sulfone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| DE2455353A1 (de) | Substituierte alpha-aminooxycarbonsaeurehydrazidderivate und ihre saeureadditionssalze sowie ihre verwendung und verfahren zur herstellung derselben | |
| CH624126A5 (de) | ||
| AT344909B (de) | Verfahren zur herstellung neuer 9-alkylamino-erythromycine und ihrer salze | |
| EP0011849B1 (de) | Neue 2,4,6-Trijod-Isophthalamsäurederivate, deren Herstellung und Röntgenkontrastmittel auf Basis dieser Verbindungen | |
| DE2446254A1 (de) | 5-substituierte niedrigalkyl-1,3,4thiadiazol-2-thiolverbindungen, ihre salze und ein verfahren zu ihrer herstellung | |
| WO1999054298A1 (de) | Verfahren zur herstellung von enantiomerenreinem n-methyl- n-[(1s)- 1-phenyl- 2-((3s)-3- hydroxypyrrolidin- 1-yl)ethyl]- 2,2- diphenylacetamid | |
| DE1163337B (de) | Verfahren zur Herstellung von Trihydroxamsaeuren | |
| AT343282B (de) | Verfahren zur herstellung neuer 9-alkylamino-erythromycine und ihrer salze | |
| DE2814974A1 (de) | Neue n hoch 2 -t-butyl-11a-halo-6-demethyl-6-desoxy-6-methylen-tetracycline und verfahren zu ihrer herstellung | |
| AT343814B (de) | Verfahren zur herstellung neuer 9-alkylamino-erythromycine und ihrer salze | |
| DE2409675B2 (de) | 5-Hydroxytryptophan-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2704621C2 (de) | ||
| EP0539330B1 (de) | Verfahren zur Herstellung substituierter Indole | |
| CH627757A5 (en) | Process for the preparation of cephalosporin derivatives and their salts | |
| AT344907B (de) | Verfahren zur herstellung neuer 9-alkylamino-erythromycine und ihrer salze | |
| EP0051816A1 (de) | Basisch substituierte 5-Phenyltetrazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Heilmittel | |
| DE1018869B (de) | Verfahren zur Herstellung von Aminoalkylpurinderivaten | |
| AT396105B (de) | Verfahren zur herstellung von 1-substituierter 6-fluor-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsaeure und neue zwischenverbindung, verwendbar in diesem verfahren | |
| CH459243A (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Lysergalen | |
| DE1695486A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Indolyl-(3)-essigsaeurealkylestern | |
| AT362878B (de) | Verfahren zur herstellung des neuen 4-spectinomycylamins und seiner physiologisch vertraeglichen salze | |
| DE2340409A1 (de) | 1h-tetrazol-1-essigsaeure und deren ester, sowie verfahren zu deren herstellung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ELJ | Ceased due to non-payment of the annual fee |