DE2515078A1

DE2515078A1 - Neue 9-alkylamino-erythromycine, ihre salze und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2515078A1
Application number: DE19752515078
Authority: DE
Inventors: Hanns Dr Goeth; Uwe Dr Lechner; Roland Dipl Chem Dr Maier; Wolfgang Dipl Chem Dr Reuter; Bernd Dipl Chem Dr Wetzel; Eberhard Dipl Chem Dr Woitun
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1975-04-07
Filing date: 1975-04-07
Publication date: 1976-10-28
Also published as: CS188278B2; ES459469A1; ES459473A1; ES459474A1; PL105296B1; ES459471A1; ES459470A1; BE840432A; ZA762067B

Description

Neue 9-Alkylamino-erythromycine ihre Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung Die Erfindung betrifft neue 9-Alkylamino-erythromycine der allgemeinen Formel I, deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anornischen oder organischen Säuren und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeuten: E die Erythromycylgruppe, R1 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxyalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylenrest und 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, die Phenylgruppe, die Benzylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom, die Hydroxylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die Phenylgruppe, R3 die Hydroxylgruppe, eine aliphatische Acyloxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die Benzoyloxygruppe, eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die freie Aminogruppe, eine Monoalkylaminogruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Dialkylaminogruppe mit insgesamt 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige oder verzweigte Hydroxyalkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige oder verzweigte Di-(hydroxyalkyl)-aminogruppe mit insgesamt 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylaminogruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylenrest, die Phenylaminogruppe, die gegebenenfalls im Phenylrest durch ein oder mehrere Halogenatome, eine oder mehrere Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Hydroxygruppen substituiert sein kann, eine gegebenenfalls durch die Phenylgruppe substituierte aliphatische Acylaminogruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die benzoylaminogruppe, deren Phenylrest gegebenenfalls durch die Methoxygruppe, ein Halogenatom oder einen Carboxyrest substituiert sein kann, die p-Tolylsulfonaminogruppe oder eine durch Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen N -disubstituierte Hydrazinogruppe, wobei die Alkylreste zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom auch einen 5-oder 6-gliedrigen monocyclischen heterocyclischen Ring bilden können, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein weiteres Stickstoffatom unterbrochen und gegebenenfalls an diesem weiteren Stickstoffatom durch einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, und n die Zahl 0 oder 1.
Sumtliche Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze sind pharmakologisch wertvoll, sie sind insbesondere stark antibakteriell wirksam.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können wie folgt hergestellt werden: a) Durch reduktive Kondensation von Erythromycylamin der Formel II, H2N - E (11) in der E die oben aufgezeichnete Erythromycylgruppe bedeutet, mit einem Aldehyd oder Keton der allgemeinen Formel III, in der R1, R2, R3 und n wie oben definiert sind.Falls R3 die Bedeutung einer freien oder monosubstitutierten Aminogruppe bestitzt, müssen diese Gruppen mit einer leicht abspaltbaren Schutzgruppe, wie zum Beispiel mit der Trityl-, Carbobenzoxy- oder 2-Nitrophenylsulfenylgruppe geschützt werden. Nach der Umsetzung werden diese Schutzgruppen wieder abgespalten.
Ein hierbei intermidär entstehendes Azomethin der allgemeinen Formel Ia icann entweder zuerst isoliert und anschließend reduziert werden, die Reduktion kann aber auch in situ ohne Isolierung desselben erfolgen.
Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem polaren organischen Lösungsmittel wie zum Beispiel Methanol, Äthanol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Methylenchlorid, bei Temperaturen zwischen -250C und +1000C. Grundsätzlich läßt sich die Kondensation auch ohne Lösungsmittel durchführen.
Als Reduktionsmittel können entweder Wasserstoff in Gegenwart von feinverteilten Metallen, beispielsweise von Palladium, Platin oder Raney-Nickel, bei Drucken zwischen 1 und 150 Atmossphären, oder Metallhydride, zum Beispiel Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid, Lithiumcyanborhydrid oder Alkalialkoxyaluminiumhydriden, angewandt werden.
b) Zur herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R3 die Bedeutung einer freien Aminogruppe besitzt, durch katalytische Reduktion eines Cyan- oder Nitroalkylamino-erythromycins der allgemeinen Formel IV, in der R2 und E wie oben definiert sind und W d Cyan- oder Nitrogruppe besitzt, wobei im Falle, daß W eine Cyangruppe darstellt, solche Verbindungen der allgemeinen Forinsel I erhalten werden, in der n die Zahl 1 bedeutet, in dem Falle, daß W die Nitrogruppe darstellt, solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der n = 0 ist.
Die Reduktion erfolgt mittels Wasserstoff in Gegenwart von feinverteilten Metallen wie Palladium, Platin, Raney-Nickel oder Raney-Kobalt, in einem Lösungsmittel, beispielsweise von Wasser, Methanol, Äthanol, Dioxan oder Tetrahydrofuran, bei Temperaturen zwischen 0° und 1500C und Drucken zwischen 1 und 150 at.
c) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1, in der n die Zahl 0 ist und R3 die Bedeutung einer freien Hydroxy-oder einer freien oder monoalkylierten Aminogruppe besitzt, durch Alkylierung des Erythromycylamins der Formel II, H2N - E (11) in der E die eingangs aufgezeichnete Erythromycylgruppe bedeutet, mit Alkylenoxiden oder Alkyleniminen der allgemeinen Formeln V und VI, in denen R1 und R2 wie oben definiert sind und R4 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Bei der Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V hat R3 die Bedeutung einer Hydroxylgruppe, bei der Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI die einer freien oder monoalkylierten Aminogruppe.
Die Alkylierung erfolgt in einem Lösungsmittel, beispielsweise in einem Alkohol oder in Alkohol-Wassergemischen. Die Alkylierung wird bei Temperaturen zwischen 0 0C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 00 und 100C durchgeführt.
d) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der n die Zahl 1 und R3 die Hydroxylgruppe bedeutet, durch Reduktion von Azomethinaldehyden der allgemeinen Formel VII, in der R1, R2 und E die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen, mittels Wasserstoff in Anwesenheit von feinverteilten Metallen wie zum Beispiel Palladium, Platin, Raney-Nickel, Raney-Kobalt, in Gegenwart eines Lösungsmittels, beispielsweise Methanol, Äthanol oder Dioxan, bei Temperaturen zwischen Oo und 1500C und Drucken zwischen 1 und 150 at, oder mittels Metallhydriden, beispielsweise von Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid, Lithiumcyanborhydrid, Alkalialkoxyaluminiumhydriden, bei Temperaturen zwischen -250 und +500C.
e) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der n die Zahl 0 und R3 die Hydroxylgruppe bedeutet, durch Reduktion von Azomethin-Aldehyden oder -Ketonen der allgemeinen Formel VIII, in der R1, R2 und E wie eingangs erwähnt definiert sind, entweder mittels Wasserstoff in Anwesenheit von feinverteilten Metallen wie zum Beispiel Palladium, Platin, Raney-Nickel, Raney-Kobalt, in Gegenwart eines Lösungsmittels, beispielsweise von Methanol, Äthanol oder Dioxan, bei Temperaturen zwischen Oo und 1500C und Drucken zwischen 1 und 150 at., oder mittels Metallhydriden wie Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid, Lithiumcyanborhydrid, Alkalialkoxyaluminiumhydriden bei Temperaturen zwischen -25° und +500C.
f) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der n die Zahl 0 und R3 eine Aminogruppe, eine Monoalkylaminogruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige oder verzweigte Hydroxyalkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylaminogrupppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylenrest, eine Phenylaminogruppe oder eine durch Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen N'-disubstituierte Hydrazinogruppe bedeutet, wobei im letzteren Fall deren Alkylreste zu sammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom auch einen 5- oder 6-gliedrigen, monocyclischen, heterocyclischen Ring bilden können, der gegebenenfalls durch ein Saueratoff- oder Schwefelatom oder ein weiteres Stickstoffatom unterbrochen und gegebenenfalls an diesem weiteren Stickstoffatom durch einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, durch Reduktion eines Azomethins der allgemeinen Formel IX, in der R1, R2 und E wie eingangs erwähnt definiert sind, und R5 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige oder verzweigte Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylenrest, den Phenylrest oder eine durch Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenatoffatomen disubstituierte Aminogruppe bedeutet, deren Alkylreste zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom auch einen 5- oder 6-gliedrigen, monocMdischen, heterocyclischen Ring bilden können, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein weiteres Stickstoffatom unterbrochen und gegebenenfalls an diesem weiteren Stickstoffatom durch einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, entweder mittels Wasserstoff in Gegenwart von feinverteilten Metallen wie zum Beispiel Palladium, Platin, Raney-Nickel, Raney-Kobalt, in Gegenwart eines Lösungsmittels, beispielsweise von Methanol, Äthanol oder Dioxan, bei Temperaturen zwischen 0 und 150 0c und Drucken zwischen 1 und 150 at., oder mittels Metallhydriden wie Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid, Lithiumcyanborhydrid oder Alkalialkoxyaluminiumhydriden bei Temperaturen zwischen -25° und +5O0C.
g) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R3 eine Monoalkylaminogruppe, eine Dialkylaminogruppe, einen geradkettige oder verzwigte Hydroxyalkylaminogruppe, eine geradkettige oder verzweigte Di-(hydroxyalkyl)-aminogruppe, oder eine Phenylalkylaminogruppe bedeutet, durch Umsetzung eines Aminoalkylamino-erythromycins der allgemeinen Formel X, in der R1, R2, E und n wie oben angegeben definiert sind, mit Carbonylverbindungen wie Formaldehyd, Acetaldehyd, Benzaldehyd, Phenylacetaldehyd, a]iphatischen Hydroxyaldehyden, unter reduzierenden Bedingungen oder mit Alkylenoxiden, wobei im letzteren Fall solche Verbindungen der allgemeinen Formel I entstehen, bei der R3 die Bedeutung einer geradkettigen oder verzweigten Hydroxyalkylaminogruppe oder Di-(hydroxyalkyl)-aminogruppe aufweist.
Die reduzierende Kondensation einer Verbindung der Formel X mit Carbonylverbindungen erfolgt vorzugsweise in einem polaren organischen Lösungsmittel, z.B. Methanol, Äthanol, Dioxan oder Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen -250C und +1000C unter Verwendung von Wasserstoff in Anwesenheit fein verteilter Metalle, z.B. Palladium, Platin, Raney-Nickel, Raney-Kobalt, bei Drucken zwischen 1 und 150 at oder von Metallhydriden, z.B.
Lithimborhydrid, Natriumborhydrid, Lithiumcyanborhydrid oder Alkalialkoxyaluminiumhydriden.
Die Alkylierung einer Verbindung der Formel X mit Alkylenoxiden erfolgt in einem Lösungsmittel, beispielsweise in einem Alkohol oder in Alkohol-Wasser-Gemischen bei Temperaturen zwischen OOC und 1000C.
Wird eine Verbindung der Formel X mit dem Alkylierungsmittel im Molverhältnis 1:1 umgesetzt, so resultieren Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R3 eine sekundäre Aminogruppe darstellt, bei einem Molverhältnis von 1:2 dagegen Verbindungen der Formel I, in der R3 eine tertiäre Aminogruppe bedeutet.
h) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ia in der R3 eine gegebenenfalls phenylsubstituierte aliphatische Acylaminogruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Acylrest, die Benzamidogruppe oder die p-Toluolsulfonamidogruppe bedeutet, durch Umsetzung eines Aminoalkylamino-erythromycins der allgemeinen Formel X, in der R1, R2, E und n wie eingangs erwähnt definiert sind, mit Acylierungsmitteln. Als Acylierungsmittel eignen sich Säurehalogenide, Säureanhydride, Säureamidacetale oder Säureaminalester der entsprechenden aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Carbonsäuren; die Reaktion wird gegebenenfalls in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mittels durchgeführt.
Die Umsetzung erfolgt in einem inerten, organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -20 und +50QC, vorzugsweise zwischen -5 und +100C. Als Lösungsmittel eignen sich Äther wie Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, oder aromatische Kohlenwasserstoffe.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können gegebenenfalls nachträglich in ihre physiologisch verträglichen Säureadditic salze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Als Säuren kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Laurylsulfonsäure, Äpfelsäure in Betracht.
Das als Ausgangsstoff dienende Erythromycylamin der Formel II läßt sich durch katalytische Hydrierung von Erythromycin-oxim herstellen (vgl. E. H. Massey et. al., J. med. Chem. 17 105 -107 £19747).
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IV, in der W die Cyangruppe bedeutet, können durch Addition von ungesättigten Nitrilen der allgemeinen Formel XI, an Erythromycylamin erhalten werden (vgl. R. Ryden et al., J.
med. Chem. 16, 1059 - 1060 E1973j).
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IV, in der W die Nitrogruppe darstellt, erhält man durch Addition von ungesättigten Nitroalkylenen der allgemeinen Formel XII, an Erythromycylamin.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formeln III, V und VI sind literaturbekannt oder lassen sich analog bekannter Methoden synthetisieren.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VII erhält man durch Kondensation von Erythromycylamin mit Ketoaldehyden der allgemeinen Formel XIII, die der allgemeinen Formel VIII durch Kondensation von Erythromycylamin mit Diketonen der allgemeinen Formel XIV, die der allgemeinen Formel IX durch entsprechende Kondensation mit Azomethin-Ketonen oder -Aldehyden der allgemeinen Formel XV, in der R5 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Hydroxyalkylgruppe, eine Phenylalkylgruppe, die Phenylgruppe, oder eine durch Alkylgruppen disubstituierten Aminogruppe bedeutet, wobei im letzteren Fall diese Alkylreste zusammen mit dem gemeinsamen Stickstoffatom auch einen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen, heterocyclischen Ring bilden können, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein weiteres Stickstoffatom unterbrochen und gegebenenfalls an diesem weiteren Stickstoffatom durch einen Alkylrest substituiert sein kann.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel X erhält man durch Reduktion eines Cyan- oder Nitroalkylaminoerythromycins der allgemeinen Formel IV mittels aktiviertem Wasserstoff zum Beispiel in Gegenwart feinverteilter Metalle wie Palladium, Platin oder Raney-Nickel.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften; sie sind insbesondere wirksam gegen grampositive und gramnegative Bakterien.
Die Untersuchungen auf die antibakterielle Wirksamkeit wurden nach dem Agar-Diffusionstest und nach dem Reihen-Verdünnungstest in Anlehnung an die von P. Klein in "Bakteriologische Grundlagen der chemotherapeutischen Laboratoriumspraxistr, Springer-Verlag, 1957, Seiten 53 bis 76 und 87 bis 109, beschriebenen Methodik durchgeführt.
Besonders gut antibakteriell noch in Konzentrationen von 0,3 bis 5,O/Lg/ml gegen Staphylococcus aureus SG 511 und Streptococcus aronson und in Konzentrationen von 10 bi.s 40/2g/ml gegen Escherichia coli wirken zum Beispiel folgende Substanzen: M-(3-Äthylaminopropyl)-erythromycylamin N- (3-Benzylaminopropyl) -erythromycylamin N-(3-[2-Hydroxypropylamino]propyl)-erythromycylamin N-(3-{Bis-[2-Hydroxypropylamino]} propyl)-erythromycylamin N-(3-Formylaminorpropyl)-erythromycylamin N-(2-Hydroxyäthyl)-erythromycylamin N-(2-Aminoäthyl)-erythromycylamin N-([1-Methyl-2-methoxy]äthyl)-erythromycylamin N-(2-Tosylaminoäthyl)-erythromycylamin N-([1-Methoxymethyl-2-methoxy]äthyl)-erythromycylamin Beispiele zur Herstellung der Ausgangsverbindungen Beispiel A N-(2-Nitroäthyl)-erythromycylamin 7.34 g Erythromycylamin (0.01 Mol) werden in 100 ml abs. Äthanol gelöst und bei Eiskühlung 750 mg (0,012 Mol) Nitroäthylen, gelöst in 20 ml Äthanol zugetropft. Es wird eine halbe Stunde bei 0°C gerührt und anschließend im Vakuum das Lösemittel abgezogen. Der Rückstand läßt sich in kleinen Portionen aus Essigester/Petrolather 1:3 umkristallisieren.
Ausbeute 7.8 g (96 %) Fp. 1200 C (Zers.) C39H73N3O14 Ber.: c 57.97 H 9.11 N 5.20 Gef.: 57,60 9,12 Analog wurde dargestellt: a) N-([1-Methyl-2-nitro]äthyl)-erythromycylamin aus Erythromycylamin und 1-Nitro-propen Zers. 110 - 115°C b) N- (2-Nitro-propyl )-erythromycylamin aus Erythromycylamin und 2-Nitro-propen Zers. 1200C c) N-([2-Nitro-1-phenyl]äthyl)-erythromycylamin aus Erythromycylamin und Nitrostyrol Fp. 145 - 1500C Beispiel B N-(Formylmethylen)-erythromycylamin Zu einer Lösung von 1.47 g (0.002 Mol) Erythromycylamin in 30 ml absolutem Äthanol werden unter Eiskühlung 150 mg (0,002 Mol) Glyoxalmonohydrat, gelöst in 10 ml absolutem Äthanol getropft. Es wird 2 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt, anschließend das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Man erhält die gewünschte Verbindung als farbloses amorphes Pulver.
F: Zersetzung ab 125°C C39H70N2013 (775,11) Ber.: C 60.43 H 9.04 N 3.61 60.11 8.89 3.37 Auf analoge Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt: a) N-(Acetylmethylen)-erythromycylamin aus Erythromycylamin und Methylglyoxal F: ab 120°C (Zersetzung) b) N- (Benzoylmethylen) -erythromycylamin aus Erythromycylamin und Phenylglyoxal F: 136 - 1400C c) N-(l-Acetyl)äthyliden-erythromycylamin aus Erythromycylamin und Diacetyl F: 140 - 145°C (Zerstzung) d) N-(1-Benzoyl)äthyliden-erythromycylamin aus Erythromycylamin und 1-Phenylpropandion-1. 2 F: Zersetzung ab 1540C Beispiel C Diacetylphenylimin-Erythromycylamin-Kondensationsprodukt 735 mg Erythromycylamin (0,001 Mol) und 160 mg Diacetylmonophenylimin werden 4 Stunden in 50 ml absolutem Äthanol zum Rückfluß erhitzt. Eine dünnschichtchromatographische Probe zeigt, daß das Erythromycylamin praktisch vollständig umgesetzt ist. Das Lösemittel wird im Vakuum entfernt und das zurückbleibende glasartige Produkt auf einer basischen Aluminiumoxid-Säule mit einem Elutionsgemisch aus 30 Teilen Methylenchlorid und 1 Teil Methanol chromatographiert.
Man erhält 280 mg des gewünschten Produktes (RF = 0,7) Ausbeute: 38 % der Theorie, Zers. ab 1350C C45H75N3°12 (850,23) Massenspektrum M+ : 849 Beispiele zur Herstellung der Endprodukte Beispiel 1 N-([1-Methyl-2-methoxy]äthyl)-erythromycylamin Zu einer Lösung von 1.46 g Erythromycylamin (0.002 Mol) in 50 ml Methanol werden 450 mg Methoxyaceton gegeben. Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur haben die Komponenten vollständig reagiert. Man kühlt auf OOC ab und fügt überschüssiges Natriumborhydrid portionsweise zu. Die Lösung wird 2 Stunden gerührt. Anschließend wird zur Trockene eingedampft, mit Wasser aufgenommen und 3x mit Methylenchlorid extrahiert. Die getrockneten Extrakte werden vom Lösungsmittel befreit und das zurückbleibende Festprodukt aus wässrigem Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute: 0,77 g 46 % der Theorie), F.: > 1450C (Zersetzung) Ber.: C 61.01 H 9.76 N 3.47 Gef.: 61.33 9.50 3.26 Beispiel 2 N-(2-Hydroxypropyl)-erythromycylamin Ein Gemisch von 2.2 g Erythromycylamin (0.003 Mol) und 450 mg 2-Hydroxy-propionaldehyd (0.006 Mol) in Methanol wird sofort nach dem Zusammengeben mit 1 g Natriumboranat unter Eiskühlung versetzt.
Man läßt 2 Stunden bei 0 0C reagieren und arbeitet wie im vorhergehenden Beispiel auf. Durch Säulenchromatographie (Aluminiumoxid basisch; Methylenchlorid/Methanol - 13+1) erhält man das gewünschte Produkt in kristalliner Form.
Ausbeute 450 mg (20 % der Theorie) C40H76N2013 (793,06) Massenspektrum M+ = 792 Analog wurden synthetisiert: a) N-([2-Phenyl-2-hydroxy]äthyl)-erythromycylamin aus Erythromycylamin und Oxyacetophenon Fp. 127 - 130°C b) N-([1-Methyl-2-phenyl-2-hydroxy]äthyl)-erythromycylamin aus Erythromycylamin und 1-Hydroxy-1-phenyl-2-propan Fp. 144 - 146°C c) N-([1-Benzyl-2-hydroxy]äthyl)-erythromycylamin aus Erythromycylamin und 1-Phenyl-2-hydroxy-2-propanon Fp. 132 - 13800 d) N-(2,3-Dihydroxy-propyl)-erythromycylamin aus Erythromycylamin und Glycerinaldehyd Fp. 151 - 15300 @) N-([1-Methyl-2-diäthylamino]äthyl)-erythromycylamin aus Eryhtromycylamin und Diäthylaminoaceton Zers. ab 12200 f) N-([1-Methoxymethyl-2-methoxy]äthyl)-erythromycylamin aus Erythromycylamin und 1,3-Dimethoxyaceton Fp. 11100 g) N-([1-Äthoxymethyl-2-äthoxy/äthyl)-erythromycylamin aus Erythromycylamin und 1,3-Diäthoxy-aceton Fp. 129 - 130°C h) N-([1-Phenyl-2-methoxy]äthyl)-erythromycylamin aus vrythromycylamin und Methoxyacetophenon Zers. ab 1500C Beispiel 3 N-(2-Aminoäthyl)-erythromycylamin 1 g N-(2-Nitroäthyl)-erythromycylamin (0.0013 Mol) werden in 50 ml Äthanol bei einem Wasserstoffdruck von 3 at und mit 500 mg Platindioxid als Katalysator in einer Bombe bis zum Ende der Wasserstoffaufnahme hydriert.
LS wird vom Katalysator abfiltriert und zur Trockne eingedampft.
i)urch äulenchromatographie (Aluminiumoxid basisch; Chloroform/ Methanol = 10 + 1) erhält man das gewünschte Produkt in kristalliner Form.
Rf = 0.1 Ausbeute 600 mg (60 % der Theorie).
C39H75N3O12 (778,05) Ber.: C 60.20 H 9.72 N 5.40 Gef.: 60.20 9.77 5.08 Analog wurden aus den entsprechenden Nitroverbindungen synthetisiert: a) N-([2-Amino-1-methyl]äthyl)-erythromycylamin b) N-(2-Amino-propyl)-erthromycylamin c) N-([1-Phenyl-2-amino]äthyl)-erythromycylamin Beispiel 4 N-(3-Aminopropyl)-erythromycylamin 1,58 g (0,002 Mol) N-(2-Cyanäthyl)-erythromycylamin werden in 200 ml methanolischem Ammoniak gelöst und in Gegenwart von 1,0 g Raney-Nickel im Autoklaven bei 90 0C und einem Wasserstoffdruck von 100 at 4 Stunden hydriert.
Nach Abfiltrieren des Katalysators wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand in 50 %iger Essigsäure gelöst. Komplex gebundenes Nickel wird durch Einleiten von Schwefelwasserstoff in die mit Natriumacetat gepufferte Lösung als Nickelsulfid gefällt.
Man saugt den Sulfidniederschlag ab, stellt das Filtrat mit 2n-Natronlauge auf pH = 7.3 und extrahiert dreimal mit Methylenchlorid, das verworfen wird. Anschließend wird der pH-Wert der Lösung auf 10 gestellt und erneut dreimal mit Methylenchlorid extrahiert.
Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der verbleibende Rückstand wird aus einem Gemisch Äther/Petroläther umkristallisiert. Weiße Kristalle.
Ausbeute: 1.16 g (73 % der Theorie) Fp. 120 - 1250C C 40H77143012 (792,08) ber.: c 60.65 H 9.80 N 5.31 Gef.: 60.50 9.92 5.22 Auf analoge Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt: a) N-([3-Amino-2-methyl]propyl)-erythromycylamin aus N-(2-Cyanopropyl)-erythromycylamin und katalytisch erregtem Wasserstoff.
b) N-([3-Amino-1-methyl/propyl)-erythromycylamin aus N-([2-Cyano-1-methyl]äthyl)-erythromycylamycylamin und katalytisch erregtem Wasserstoff.
c) N-([3-Amino-1-phenyl]propyl)-erythromycylamin aus N-([2-Cyano-1-phenyl]äthyl)-erythromycylamycylamin und katalytisch erregtem Wasserstoff.
Beispiel 5 N-(2-Hydroxypropyl)-erythromycylamin Zu einer Lösung von 0.73 g (0.001 Mol) Erythromycylamin in 20 ml 50 fiigem wässrigem Methanol tropft man bei einer Temperatur von 400C unter Rühren innerhalb von 15 Stunden 0.12 g (0.002 Mol) Propylenoxid, gelöst in 50 ml 50 Sigem Methanol.
Die Reaktionslösung wird unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand mit Wasser versetzt, mit ln-Natronlauge alkalisch gestellt (pH = 10) und mit Methylenchlorid extrahiert. Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und dampft ein.
Durch Säulenchromatographie (Aluminiumoxid basisch; Chloroform/ Methanol = 6 + 1) erhält man nach Abdestillieren des Elutionsmittels das gewünschte Produkt in kristalliner Form.
Ausbeute: 0.31 g (39 % der Theorie) Fp. 111 - 118°C C40H76N2013 (793,06) Ber.: C 60.58 H g.66 N 3.53 Gef.: 60.49 9.74 3.66 Auf analoge Weise wurde folgende Verbindung hergestellt: a) N-(2-iiydroxyättiyl)-erythromycylamin aus Erythromycylamin und Äthylenoxid Fp. 120 - 13000 Beispiel 6 N- (2-Hydroxyäthyl) -erythromycylamin 770 mg N-(Formylmethylen)-erythromycylamin werden in 50 ml Äthanol gelöst und in Gegenwart von 0,5 g Platindioxid im Autoklaven bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von 100 atm hydriert.
Nach 6 Stunden wird vom Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
Das rein anfallende Produkt zersetzt sich ab 12500. Rf-Wert 0,3 (Silicagel; Dimethylformamid/Methanol) Diesselbe Verbindung läßt sich auch auf folgendem Weg erhalten: Uberschüssiges Natriumborhydrid wird zu einer eis gekühlten Lösung von 770 mg N-(Formylmethylen)-erythromycylamin gegeben und 6 Stunden bei OOC gerührt. Durch präparative Dickschichtchromatographie (Kieselgel; Dimethylformamid/Methanol 3:1) wird vom Erythromycylamin, das als Nebenprodukt entsteht, abgetrennt.
Ausbeute: 200 mg (30 % der Theorie).
C39H74N2013 (779,04) ber. C 60.12 il 9.59 N 3.60 Gef.: 60,24 9.57 3.42 Auf analoge Weise wurden folgende Verbindungen erhalten: a) N-(2-ydroxypropyl)-erythromycylamin aus N-(Acetylmethylen)-erythromycylamin b) N-([2-Hydroxy-2-phenyl]äthyl)-erythromycylamin aus i4-(Benzoylmethylen)erythromycylamin c) N-([2-Hydroxy-1-methyl]propyl)-erythromycylamin aus N-(1-Acetyl)äthyliden-erhtyromycylamin d) N-([2-Hydroxy-1-methyl-2-phenyl]äthyl)-erthromycylamin aus N-( 1-Benzoyl)äthyliden-erythromycylamin Fp. 144 - 146°C Beispiel 7 N-(2-[Thiomorpholinylamino]äthyl)-erythromycylamin 600 mg des Kondensationsproduktes aus N-(Formylmethylen)-erythroiaycylamin mit N-Aminothiomorpholin (0.0006 Mol) werden in 50 ml Methanol bei Eiskühlung solange portionsweise mit Natriumboranat versetzt, bis dünnschichtchromatographisch kein Ausgangsprodukt mehr zu erkennen ist. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, das Produkt in Wasser aufgenommen und mit Methylenchlorid dreimal ausgeschüttelt. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösemittel im Vakuum entfernt. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie mit basischem Aluminiumoxid und einem 15:1 Gemisch von Methylenchlorid und Methanol. Ausbeute 230 mg (37 % der Theorie).
Rf = 0,25 (Silikagel, Methanol/Dimethylformamid 1:3) Massenspektrum zeigt M+ = 878 C43H82N4012S (879,16) Ber.: C 58,75 ii 9,40 N 6,37 Gef.: 58,61 9,34 6,48 Analog wurde synthetisiert a) N-(2-Phenylaminoäthyl)-erythromycylamin aus dem Kondensationsprodukt von N-(Formylmethylen)-erythromycylamin mit Anilin F.: 16400 (Zers.) b) N-(2-Z3.4.5-Trimethoxzrphenylaminoaäthyl)-erythromycylamin aus dem Kondensationsprodukt von N-(Formylmethylen)-erythromycylamin und 3.4.5-Trimethoxy-anilin.
Zers. > 15500 Beispiel 8 N-(3-Diäthylaminopropyl)-erthromycylamin Eine Lösung von 0.79 g (0.001 Mol) N-(3-Aminopropyl)-erythromycylamin und 0.09 g (0.002 Mol) Acetaldehyd in 50 ml absolutem Äthanol wird mit 0.5 g Palladium-Kohle versetzt und im Autoklaven bei 25°C und einem Wasserstoffdruck von 5 at 17 Stunden hydriert.
Nach Abfiltrieren des Katalysators wird der Alkohol im Vakuum abgezogen, der verbleibende Rückstand mit Wasser versetzt, die entstandene Suspension mit ln-Natronlauge auf pH 9 gestellt und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Durch Säulenchromatographie (Aluminiumoxid basisch; Chloroform/ Methanol = 20 + 1) gewinnt man nach Abdestillieren des Eluierungsmittels das gewünschte Produkt in kristalliner Form.
Ausbeute: 0.40 g (47 % der Theorie) F.: 146 - 14800 C44H85N3012 (848,19) Ber.: C 62.31 H 10.10 0/5 Gef.: 62.24 10.12 Auf analoge Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt: a) N-(3-Dimethylamin@propyl)-erythromycylamin durch Kondensation von N-(3-Aminopropyl)-erythromycylamin und Formaldehyd im Molverhältnis 1:2 und Reduktion des intermediär entstehenden Azomethins mit kat.alytisch erregtem Wasserstoff.
F.: 125 - 135°C b) N-(3-Äthylaminopropyl)-erythromycylamin durch Kondensation von N-(3-Aminopropyl)-erythromycylamin und Acetaldehyd im Molverhältnis 1:1 und Reduktion des intermediär entstehenden Azomethins mit katalytisch erregtem Wasserstoff.
F.: 100 - 120°C c) -(3-E2-IiydroxyäthylaminQ7propyl) -erythromycylamin durch Kondensation von N-(3-Aminopropyl)-erythromycylamin und Glykolaldehyd im Molverhältnis 1:1 und Reduktion des intermediär entstehenden Azomethins mit katalytisch erregtem Wasserstoff.
F.: 133 - 135°C.
Beispiel 9 N-(3-Benzylaminopropyl)-erythromycylamin Eine Lösung von 0.79 g (0.001 Mol) N-(3-Aminopropyl)-erythromycylamin und 0.11 g (0.001 Mol) Benzaldehyd in 10 ml absolutem Methanol wird 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Man kühlt auf 0°C ab, gibt 0.5 g Natriumborhydrid zu und rührt die Suspension 15 Stunden bei 25°C.
Das Methanol wird unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand mit Wasser versetzt, mit Salzsäure angesäuert und die entstehende Lösung 3mal mit Methylenchlorid extrahiert.
Anschließend stellt man die wässrige Phase mit ln-lQatronlauge auf pH 10 und extrahiert erneut dreimal mit Methylenchlorid. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der feste Rückstand wird aus einem Gemisch Ather/ Petroläther umkristallisiert. Weiße Kristalle.
Ausbeute: 0.54 g (61 % der Theorie) F.: 125 - 1400C C471i83N3012 (882.207) Ber. C 63.99 H 9.48 N 4.76 Gef.: 64.14 9.6o 4.69 Analog wurde hergestellt: N-(2-Henzylaminoäthyl)-erythromycylamin aus N-(2-Aminoäthyl)-erythromycylamin und Benzaldehyd mit Natriumborhydrid.
F.: 120 - 1300C Beispiel 10 N-(3-l2-HydroxypropylaminQ7propyl)-erythromycylamin Zu einer Lösung von 0.79 g (0.001 Mol) N-(3-Aminopropyl)-erythromycylamin in 20 ml 50 %igem wässrigem Methanol tropft man bei einer Temperatur von 400C unter Rühren innerhalb von 12 Stunden 0.12 g (0.002 Mol) Propylenoxid, gelöst in 20 ml 50 %igem Methanol.
Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit Wasser verrieben und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und dampft ein. Durch Säulenchromatographie (Aluminiumoxid basisch; Chloroform/Methanol = 20 + 1) erhält man nach Abdestillieren des Elutionsmittels das gewünschte Produkt in kristalliner Form.
Ausbeute: 0.42 g (49 % der Theorie) F.: 110 - 115°C C43H83H3013 (850.16) Ber.: C 60.75 H 9.84 N 4.94 60.65 9.92 5.01 Auf analoge Weise wurden folgende Verbindungen erhalten: a) N-(3-{Bis-[2-Hydroxypropylamino]}propyl)-erythromycylamin aus N-(3-Aminopropyl-erythromycylamin und Propylenoxid im Molverhältnis 1:8 F.: 108 - 111°C b) N-(3-[2-Hydroxyäthylamino]propyl)-erythromycylamin aus N-(3-Aminopropyl)-erythromycylamin und Äthylenoxid im Molverhältnis 1:2.
F.: 117 - 1230C.
Beispiel 11 N-(3-Acetamidopropyl)-erythromycylamin Zu einer Lösung von 0.79 g (0.001 Mol) N-(3-Aminopropyl)-erythromycylamin in 25 ml absolutem Äther werden unter Rühren 0.078 g (0.001 Mol) Acetylchlorid, gelöst in 10 ml absolutem Äther, getropft, wobei die Temperatur durch Kühlen zwischen 0 und +50C gehalten wird. Es fällt sofort ein kristalliner Niederschlag aus.
Die Reaktionsmischung wird noch 1 Stunde bei +50C gerührt, anschließend mit Wasser versetzt, und unter Kühlung und kräftigem Rühren alkalisch gestellt (pH 10).
Nach Abtrennen der Ätherphase wird die wässrige Phase noch dreimal mit Äther extrahiert. Die Vereinigten organiseilen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Säulenchromatographie (Alwniniumoxid basisch; Chloroform/Methanol = 20 + 1) gewinnt man nach Abziehen des Elutionsmittels das gewünschte Produkt in kristalliner Form.
Ausbeute: 0.47 g (56 % der Theorie) F.: 104 - 1070C C42H79N3O13 (834.12) Ber.: C 60.48 H 9.55 N 5.04 GeS.: 60.30 9.60 4.97 Auf analoge Weise wurden folgende Verbindungen erhalten: a) N-(3-Formamidopropyl)-erythromycylamin aus N-(3-Aminopropyl)-erythromycylamin und Dimethylformamiddiäthylacetal F.: 116 - 1200C b) N-(2-Acetamidoäthyl)-erythromycylamin aus N-(2-Aminoäthyl)-erythromycylamin und Acetylchlorid F.: 124 - 1300C c) N-(2-Benzamidoäthyl)-erythromycylamin aus N-(2-Aminoäthyl)-erythromycylamin und Benzoylchlorid F.: 146 - 1550C d) N-(2-[o-Methoxy]benzamidoäthyl)-erythromycylamin aus N-(2-Aminoäthyl)-erythromycylamin und o-Methoxybenzoylchlorid F.: Zer. > 1400C e) N-(2-[o-Carboxy]benzamidoäthyl)-erythromycylamin aus N-(2-Aminoäthyl)-erythromycylamin und Phthalsäureanhydrid F.: Zers. 1650C f) N-(2-[2.4-Dichloro]benzamidoäthyl)-erythromycylamin aus N-(2-Aminoäthyl)-erythromycylamin und 2.4-Dichlorbenzoylchlorid g) N-(2-[2.6-Dichloro]phenylacetamidoäthyl)-erythromycylamin aus N-(2-Aminoäthyl)-erythromycylamin und (2.6-Dichlor)phenylacetylchlorid Zers. ab 142°C beispiel 12 N-(p-Toluolsulfonamidopropyl)-erythromycylamin Zu einer Lösung von 0.79 g (0.001 Mol) N-(3-Aminopropyl)-erythromycylamin und 0.7 g (0,001 Mol) Triäthylamin in 25 ml absolutem Äther werden unter Rühren 0.19 g (0.001 Mol) p-Toluolsulfonsäurechlorid, gelöst in 10 ml absolutem Äther, getropft, wobei die Temperatur zwischen 0 und +5°C erhalten wird.
Es fällt ein kristalliner Niederschlag aus. Die Reaktionsmischung wird noch 1 Stunde bei +5°C gerührt. Man nutscht ab, wäscht die Ätherphase mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein.
Der feste Rückstand wird aus einem Gemisch Äther/Petroläther umkristallisiert.
Ausbeute: 0.53 g (57 % der Theorie) F.: ab 1400C (Zersetzung) C47H83N3014S (946.27) Ber.: C 59.66 11 8.84 s 3.39 Gef.: 59.58 8.89 3.50 Auf analog Weise wurde folgende Verbindung erhalten: N-(p-Toluolsulfony lamidoäthyl)-erythromycylamin aus N-(2-Aminoäthyl)-erythromycylamin und p-Toluolsulfochlorid.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich in an sich bekannter Weise in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen, zum Beispiel in Lösungen, Suppositorien, Tabletten, einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt für Erwachsene bei peroraler Applikation 50 bis 500 mg, die bevorzugte Einzeldosis 100 bis 250 mg, die Tagesdosis 0>5 bis 4 g, die bevorzugte Tagesdosis 1 bis 2 g.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Herstellung einiger pharmazeutischer Zubereitungen verdeutlichen: Beispiel I Tabletten mit 100 mg N-(3-Äthylaminopropyl)-erythromycylamin Zusammensetzung: 1 Tablette enthält: Wirkstoff 100,0 mg Milchzucker 63,o mg Kartoffelstärke 50,0 mg Polyvinylpyrrolidon 5,0 mg Magnesiumstearat 2,0 mg 220,0 mg Herstellungsverfahren: Die Mischung der Wirksubstanz mit Milch zucker und Kartoffelstärke wird mit einer 10 zeigen wässrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons befeuchtet, durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert, bei' 45°C getrocknet und nochmals durch obiges Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten verpreßt.
Tablettengewicht: 220 mg Stempel: 9 mm flach, mit Teilkerbe Beispiel II Dragees mit 100 mg N-(3-Äthylaminopropyl)-erythromycylamin Zusammensetzung: 1 Dragéekern enthält: Wirkstoff 100,0 mg Milchzucker 30,0 mg Maisstärke 30,0 mg Gelatine 3,0 mg Cellulose, mikrokristallin 6,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 170,0 mg Herstellungsverfahren: Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Mais stärke wird mit einer 12%igen wässrigen Lösung der Gelatine befeuchtet, durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert, bei 450C getrocknet und nochmals durch ein Sieb der Maschenweite 1,0 min gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Cellulose und Magnesiumstearat gemischt und zu Dragéekernen verpreßt.
Kerngewicht: 170 mg Stempel: 7 mm, gewölbt.
Die so erhaltenen Dragéekerne werden nach bekanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
Dragéegewicht: 210 mg.
Beispiel III Schüttelmixtur mit 1 % N-(3-Benzylaminopropyl)-erythromycylamin Zusammensetzung: Wirkstoff 1,0 g Sorbitanmonopalmitat (Span 40) 1,0 g Cremophor O (Fa. bASF) 2,0 g Cetylstearylalkohol (Lanette 0) 2,0 g Walrat 1,0 g ölsäuredecylester 5,0 g Paraffinöl 1,0 g Dest. Wasser 87,0 g 100,0 g Herstellungsverfahren: Die Substanzen der dispersen Phase werden zusammengeschmolzen, auf 700C gebracht und anschließend in Wasser der gleichen Temperatur einemulgiert. Man kühlt auf 400C ab und suspendiert mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators die feingemahlene Wirksubstanz. Anschließend wird auf Raumtemperatur abgekühlt.
Beispiel IV Dragees mit 50 mg N- ( 3-Benzylaminopropyl) -erythromycylamin Zusammensetzung: 1 Dragéekern enthält: Wirkstoff 50,0 mg Papaverin 25,0 mg Maisstärke 32,0 mg Gelatine 3,0 mg Cellulose, mikrokristallin 9,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 120,0 mg Herstellungsverfahren: Die Mischung der Wirksubstanzen mit Mais stärke wird mit einer 12 %igen wässrigen Lösung der Gelatine befeuchtet, durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert, bei 45°C getrocknet und nochmals durch ein Sieb der Maschenweite 1,0 mm gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Cellulose und Magnesiumstearat gemischt und zu Dragéekernen verpreßt.
Kerngewicht: 120 mg Stempel: 7 mm, gewölbt.
Die so erhaltenen Dragéekerne werden nach bekanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mi f Hilfe von Bienenwachs poliert.
Drageegewicht: 160 mg.

Claims

Patentansprüche

1. Neue 9-Alkylamino-erythromycine der allgemeinen Formel I, R3-(CH2)n - CH - CH - NH - E (I) 2 R in der E die Erythromycylgruppe R1 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxyalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylenrest und 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, die Phenylgruppe, die Benzylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom, die Hydroxylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die Phenylgruppe, R3 die Hydroxylgruppe, eine aliphatische Acyloxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die Benzoyloxygruppe, eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die freie Aminogruppe, eine Monoalkylaminogruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Dialkylaminogruppe mit insgesamt 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige oder verzweigte liydroxyalkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige oder verzweigte Di-(hydroxyalkyl)-aminogruppe mit insgesamt 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylaminogruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylenrest, die Phenylaminogruppe, die gegebenenfalls im Phenylrest durch ein oder mehrere Halogenatome, eine oder mehrere Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Hydroxygruppen substituiert sein kann, eine gegebenenfalls durch die Phenylgruppe substituierte aliphatische Acylaminogruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die Benzoylaminogruppe, deren Phenylrest gegebenenfalls durch die Methoxygruppe, ein Halogenatorn oder einen Carboxyrest substituiert sein kann, die p-Tolylsulfonaminogruppe oder eine durch Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen N'-disubstituierte Hydrazinogruppe, wobei die Alkylreste zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom auch einen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen heterocyclischen Ring bilden können, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein weiteres Stickstoffatom unterbrochen und gegebenenfalls an diesem weiteren Stickstoffatom durch einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, und n die Zahl 0 oder 1 bedeuten und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.

2. N-(3-Äthylaminopropyl)-erythromycylamin und dessen pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.

3. N-(3-Benzylaminopropyl)-erythromycylamin

4. N-(3-[2-Hydroxypropylamin]propyl)-erythromycylamin

5. N-(3-{Bis-[2-Hydroxypropylamin]}propyl)-erythromycylamin

6. N-(3-Formylaminopropyl)-erythromycylamin

7. N-(2-dydroxyathyl)-erythromycylamin

8. N-(2-Aminoäthyl)-erythromycylamin

9. N-([1-Methyl-2-methoxy]äthyl)-erythromycylamin

10. N-(2-Tosylaminoäthyl)-erythromycylamin

11. N-(/l-Methoxyrnethyl-2-methoxy/äthyl)-erythromycylamin und dessen pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.

12. Verfahren zur Herstellung neuer 9-Alkylaminoerythromycine der allgemeinen Formel I, in der E die Erythromycylgruppe R1 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxyalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylenrest und 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, die Phenylgruppe, die Benzylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom, die Hydroxylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die Phenylgruppe, R3 die Hydroxylgruppe, eine aliphatische Acyloxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die Benzoyloxygruppe, eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die freie Aminogruppe, eine Monoalkylaminogruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Dialkylaminogruppe mit insgesamt 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige oder verzweigte Hydroxyalkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige oder verzweigte Di-(hydroxyalkyl)-aminogruppe mit insgesamt 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylaminogruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylenrest, die Phenylaminogruppe, die gegebenenfalls im Phenylrest durch ein oder mehrere iialogenatome, eine oder mehrere Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Hydroxygruppen substituiert sein kann, eine gegebenenfalls durch die Phenylgruppe substituierte aliphatische Acylaminogruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die Benzoylaminogruppe, deren Phenylrest aegebenenfalls durch die Methoxygruppe, ein Halogenatom oder einen Carboxyrest substituiert sein kann, die p-Tolylsulfonaminogruppe oder eine durch Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen N'-disubstituierte Hydrazinogruppe, wobei die Alkylreste zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom auch einen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen heterocyclischen Ring bilden können, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein weiteres Stickstoffatom unterbrochen und gegebenenfalls an diesem weiteren Stickstoffatom durch einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, und n die Zahl 0 oder 1 bedeuten und von deren Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß a) rytromycylamin der Formel II, ?i2N - E (II) in der E wie oben definiert ist, mit einem Aldehyd oder Keton der allgemeinen Formel III, in der h1> R2> R3 und n wie eingangs erwähnt definiert sind, in einem polaren Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 250 und +1000C reduktiv kondensiert wird, wobei, falls R3 eine freie oder monosubstituierte Aminogruppe bedeutet, diese während der Umsetzung geschützt wird, oder b) zur llerstellung von Verbindungen der Formel I, in der R3 die Bedeutung einer freien Aminogruppe besitzt, ein Cyan- oder Nitroalkylaminoerythromycin der allgemeinen Formel IV, in der R1, R2 und E wie oben definiert sind und die Bedeutung einer Cyan- oder Nitrogruppe besitzt, in Gegenwart eines Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen 0° und 1500C und Drucken zwischen 1 und 150 at, katalytisch zu einer Verbindung der Formel I reduziert wird, in der n die Zahl 1 ist, sofern W die Cyangruppe darstellt, oder die Zahl 0, sofern W die Nitrogruppe bedeutet, oder c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der n die Zahl @ ist, und R3 die Bedeutung einer freien Hydroxy-oder einer freien oder monoalkylierten Aminogruppe besitzt, Erythromycylarnin der Formel II, H2N - E (II) in der E wie oben definiert ist, mit Alkylenoxiden oder Alkyleniminen der allgemeinen Formeln V und VI, in denen R1 und R2 wie oben definiert sind und H4 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, in einem Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen OOC und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, alkyliert wird oder d) zur JIerstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der n die Zahl 1 und H3 die fjydroxylgruppe bedeutet, Azomethinaldehyde der allgemeinen Formel VII, in der R1, H2 und E die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen, reduziert werden oder e) zur lierstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der n die Zahl 0 und R3 die Hydroxylgruppe bedeutet, Azomethin-aldehyde oder -ketone der allgemeinen Formel VIII, in der R1, R2 und E wie eingangs erwähnt definiert sind, reduziert werden oder f) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I in der n die Zahl 0 und R3 eine Aminogruppe, eine Monoalkylaminogruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige oder verzweigte Hydroxyalkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylaminogruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylenteil, eine Phenylaminogruppe oder eine durch Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen N'-disubstituierte ilydrazinogruppe bedeutet, wobei im letzteren Fall deren 2 oder 3 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylreste zusammen mit dem gemeinsamen Stickstoffatom auch einen 5- oder 6-gliedrigen, monocyclischen, heterocyclischen Ring bilden können, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein weiteres otickstoffatom unterbrochen und gegebenenfalls an diesem weiteren Stickstoffatom durch einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, ein Azomethin der allgemeinen Formel IX, in der R1, R2 und E wie eingangs erwähnt definiert sind und R die 5 unter f) für R3 genannten Bedeutungen hat, reduziert wird oder g) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R3 eine Monoalkylaminogruppe, eine Dialkylaminogruppe, eine geradkettige oder verzweigte liydroxyalky laminogruppe , eine geradkettige oder verzweigte Di-(hydroxyalkyl)-aminogruppe oder eine Phenylalkylaminogruppe bedeutet, ein Aminoalkylamino-erythromycin der allgemeinen Formel X, in der R1, R2, E und n wie oben definiert sind, mit 1 oder 2 Molen eines Aldehydes oder Alkylenoxides oder einem Überschuß unter reduzierenden Bedingungen in Gegenwart von Metallhydriden oder aktiviertem Wasserstoff umgesetzt wird, oder h) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R3 eine gegebenenfalls phenylsubstituierte aliphatische Acylaminogruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Acylrest, die Benzamidogruppe oder die p-Toluolsulfonamidogruppe bedeutet, ein Aminoalkylamino-erythromycin der allgemeinen Formel X, in aer R1, R2> E und n wie oben definiert sind, in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -20 und +500C acyliert wird und die gemäß a bis h erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls in ihre Säureadditionesalze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt werden.

13. Verfahren gemäß Anspruch 12a, dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensation in einem polaren organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 200C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches durc:,geführt wird.

14. Verfahren gemäß Anspruch 12a und 13, dadurch gekennzeichnet, daß das bei der Kondensation intermediär entstehende Azomethin der allgemeinen Formel Ia, isoliert und anschließend reduziert wird.

15. Verfahren gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion in einem organischen Lösungsmittel mittels katalytisch aktiviertem Wasserstoff bei Temperaturen zwischen 0° und 1000C und Drucken zwischen 1 und 150 at erfolgt.

16. Verfahren gemäß Anspruch 15, gekennzeichnet durch die Verwendung von Palladium, Platin oder Raney-Nickel als natalysator.

17. Verfahren gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion mit Metallhydriden bei Temperaturen zwischen 250 und +300C durchgeführt wird.

18. Verfahren gemäß Anspruch 17, gekennzeichnet durch die Verwendung von Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid, Lithiuincyanborhydrid oder Alkalialkoxyaluminiumhydriden als Metallhydride.

19. Verfahren gemäß Anspruch 12a, 15 und 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion mit aktiviertem Wasserstoff oder Metallhydriden eines intermediär entstehenden Azomethins der allgemeinen Formel Ia in situ ohne Isolierung desselben erfolgt.

20. Verfahren gemäß Anspruch 12b, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium, Platin, Raney-Nickel, Raney-Kobalt durchgeführt wird.

21. Verfahren gemäß Anspruch 12c, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylierung bei Temperaturen zwischen 20 und 600C erfolgt.

22. Verfahren gemäß Anspruch 12d, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion mittels aktiviertem Wasserstofff in Gegenwart eines Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen 0° und 15000 und Drucken zwischen 1 und 150 at durchgeführt wird.

23. Verfahren gemäß Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß der Wasserstoff mit Hilfe von Palladium, Platin, Raney-Nickel, Raney-Kobalt aktiviert wird.

24. Verfahren gemäß Anspruch 12d, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion mit Metallhydriden bei Temperaturen zwischen -25° und +500C durchgeführt wird.

25. Verfahren gemäß Anspruch 24, gekennzeichnet durch die Verwendung von Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid, Lithiumcyanborhydrid, Alkalialkoxyaluminiumhydriden als Metallhydride.

26. Verfahren gemäß Anspruch 12e 12f und 12g, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion mittels aktiviertem Wasserstoff in Gegenwart eines Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen 0° und 1500C und Drucken zwischen 1 und 150 at erfolgt.

27. Verfahren gemäß Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß der Wasserstoff mit Hilfe von Palladium, Platin, Raney-Nickel Raney-Kobalt aktiviert wird.

28. Verfahren gemäß Anspruch 12e, 12f und 12g, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion mit Metallhydriden bei Temperaturen zwischen -250 und +500C durchgeführt wird.

29. Verfahren gemäß Anspruch 28, gekennzeichnet durch die Verwendung von Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid, Lithiumcyanborhydrid, Alkalialkoxyaluminiumhydriden als Metallhydride.

30. Verfahren gemäß Anspruch 12h, dadurch gekennzeichnet, daß die Acylierung mit Säurehalogenide, Säureanhydride, Säureamidacetale, Säureaminalester erfolgt.

31. Verfahren gemäß Anspruch 30, gekennzeichnet durch die Verwendung eines halogenwasserstoffbindenden Mittels.

32. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer oder mehreren Wirkstoffen der allgemeinen Formel I neben den üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen.