Opis patentowy opublikowano: 15.02.1980 105296 - \ : l. L sn i «\ U' edu Pufe -owego Int. Cl.2 C07H 17/08 Twórcawynalazku Uprawniony z patentu: Dr. Karl Thomae GmbH, Biberach n/RIss (Republika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania nowych 9-alkiloaminoerytromycyn Jtazedmdotem wynalazku jest sposób wytwarzania niowyich 9-alkilloamanoe^ oraz ich fizjolo¬ gicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z nieoir- gariiciznymi kub organicznymi -kwasami. Nowym zwiazkom odjpowdada wzór ogólny 1, w którym E oznacza grupe erytromycylowa o wtzorze 4, Ri oznacza atom wodoru, prosta lub rozgalezio¬ na grupe alkilowa o 1^3 atomach wegla, grupe alkoksyalkiliowa o 1—3 atomach wegla w grupie aHcilenowej i 1—5 atomach wegla w czesci alko- ksyloweTj, grupe fenylowa, benzylowa, R2 oznacza atom wodoru, gnupe hydroksylowa, prosta lulb roz¬ galeziona grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla^ grupe fenylowa, R3 oznacza alifatyczna grupe acy- loksylowa o 1—5 atomach wegla, grupe beozoilo- ksylowa, prosta (lub ro-zgaleziona grupe alkoksylo- wa o 1—6 atomach wegla, wolna grupe aminowa, grupe monoalltoiloaminowa o 1—5 atomach wegla, grupe dwuaJJkiloamiinowa, zawierajaca razem 2—8 atomów wegla, prosta lub rozgaleziona grupe hy- cfooksyalkiiloaminawa o 1—4 atomach wegla, prosta lub. razgialejzLona grupe dWu-/hydroksyalkiIlo/^aimli- nowa, zawierajaca razem 2—8 atomów wegla, gru¬ pe fenyloalfciloaminowa o 1 lub 2 atomach wegla w czesci allkilemowej, grupe fenyloaminowa ewen¬ tualnie podstawiona w pierscieniu fenylowym jed¬ nym lub kilkoma atomami chlorowca, jedna lub kilkoma grupami alkilowymi lub alkoksyJowymi o 1—3 atomach wegla lub grupaimi hydroksylowymi, ewentualnie podstawiona grupa fenylowa alifatycz- na grupe acyloaiminowa o li—5 atomach grupe benizoiUc^minowa, w której pierscien fenylo- wy jest ewentualnie podlstawiony grupa metoksyIo¬ wa, atomem chlorowca luib grupa karboksylowa, grupe p-tolilosulfaminowa lub podstawiona grupa alkilowa o 1—3 atomach wegla N^wupodistawio- na grupe hydirazynowa, przy czym grupy alkilowe razem ze znajdujacym sie miedzy niimi atomem azotu moga tworzyc równiez 5- lub 6-czlonowy monocykliczny heterocykliczny pierscien ewentual-r me zawierajacy atom tlenu lub siarki lub dalszy atom azotu, ewentualnie podstawiony przy tym dal¬ szym atomie azotu grupa alkilowa o 1—5 atomach wegla, oraz grupe hydroksylowa, o ile n = 0, a n oznacza liczbe 0 lub 1. Wszystkie zwiazki o wizorzie ogólnym 1 i ich sole wykazuja Wartosciowe wlasciwosci farmakolo¬ giczne, w szczególnosci maja one sime dzialanie prizeciwbakteryjne. Niowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie wedlug wynalazku przez redukcyjna kondensacje eryitromycyloaminy o wzorze 2, w którym E ma wyzej podane znaczenie, z aldehydem lub ketonem o wzorze ogólnym 3, w którym Ri, R2, R3 i n maja wyzej podane znaczenie. O ile R3 oznacza wolna lub monopodstawiona grupe aminowa, grupe te zabezpiecza sie latwo odsaczepiialna grupa och¬ ronna, taka jak, np. grupa trytylowa, karbobenzo- ksylowa lub 2-nitrofenylosulfenylowa. Po reakcji grupy te odszczepia sie. 105 296105 296 Powstajaca jako produkt posredni azometyne o wizorze ogólnym la mozna albo najpierw wyodreb¬ nic i nastepnie redukowac, albo mozna ja pod¬ dawac redukcji ki situ, bez wyodrebniania. Normalnie jedniak kondensacja i redukcja zacho¬ dza w mieszanine reakcyjnej równoczesnie. Reakcje prowadzi sie zwlaszcza w polarnym roz¬ puszczalniku organicznym, takim jak np. metanol, etanol, dioksan* tetrahydrofuiran, dwumetylofioirimia- micL lub chlorek metylenu, w temperaiturze od —25° do +100°C. Zasadniczo mozna jednak reak¬ cje prowadzic bez rozpuszczalnilka. Jako srodek re¬ dukujacy stosuje sie wodór w obecnosci drobno rozdrobnionych metali, np. palladu, plattyny lub niklu Raneya^ pod cisnieniem d—150 atm albo wo¬ dorki metali, njp. borowodorek litu, borowodorek sodu, cyjanoboroiwodorek litu lub alkoksyglimowo- dorek metalu alkaliicznego. Zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna ewentualnie przeprowadzic w ich iiizjologicznie dopuszczalne so¬ le addycyjne z nieorgaraezymi lub organticznymi kwasami. Odpowiednimi kwasami sa np. kwas sol¬ ny, bromowodorowy, siarkowy, octowy, cytrynowy, lauryiosulfonowy, jablkowy, Stosowane jako produkity wyjisciowe erytromycy- loaminy o wzorze ogólnym 2 mozna wytworzyc przez kalfcadiltyczne uwodormienie oksymu erytro¬ mycyny (E. H. Massey i inn. J. med. Ohem. 17, 105—107 (1974)). Produkty wyjsciowe o wzorze ogólnym 3 sa zna¬ ne z literatury lub mozna je syntetyzowac analo¬ gicznie do znanych mettod. Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazuja wartos¬ ciowe wlasciwosci farmakologiczne, w szczególnosci dzialaja one przeciw bakteriom gram^dodatnim i gram^ujemnym. Niajblicszymi pokrewnymi zwiazkami zwiazków o- trzymywanyeh sposobem wedlug wynalazku ich produkty wyjsciowe w postaci erytromycyny i e- ryitrómyicyloaminy. Nalezy podkreslic, ze obie te substancje w porównaniu ze zwiazkami otrzymy¬ wanymi sposobem wedlug wynalazku wykazuja, ze przy minimalnym stezeniu hamujacym 1,25 ag/ml wobec Staphylocoeeus aureus SG 511 i 0,31 ^g/ml wóti&c Sfcreptcecus Avonson jako grampozytywnych bakterii prawie tak samo silnie dzialaja, jednakze przy minimalnym stezeniu hamujacym 80 /*g/ml erytromycyny i 80 ^g/ml erytremycyloaminy prze¬ ciw Bsenericliiia Goli ATOC 9637 i przy obydwóch substancjach ó 80 /*g/ml przeciw Pseudomonas Ae- ruginosa, dzialaja znacznie slabiej od substancji o- tezymywainych sposobem wedlug wynalazku, które wszystkie wykazuja minimalne stezenie hamujace —40 pg/mL Wszystkie substancje, jak równiez obie substanjcje porównawcze, sa praktycznie nie¬ toksyczne, wykazuja one wartosci LD50 powyzej 1Ó#0 mg/kg. W zwiazku z tym mtalo mozliwe jest dokladne oznaczenie itotosycznosci. Badania na czynnosc przeciwbaktaryjina prowadzi sie za pomoca testu dyfuzyjnego na agarze i testu szeregu rozcienczen w oparciu o dane Kleina w „Baikteriologische Grunidlagen der chemotheirapeuiti- schen Laborafóoriumispraxis", Springer-Verlag, 1957,, str. 53—76 i 87-^109. Szczególnie dobrze dzialaja przeciiwbakltaryjinie je¬ szcze w st%iemach 0,3—5,0 /ig/ml przeciw Staphylo¬ coeeus aureuis SG 511 i Streptococcus aromson i w stezeniach 10—40 //g/ml przeciw Escheriehia coli np. nastepujace substancje: * N-/3-etyloamin'Opropylo/-erytroimycyloamina, N-/3-benzyloamioopropylo/-erytromycyloamina, N-tB-^^hydroksypiropyloaniiino/Hpropylol-erytromy- cyLoamima, N-{3-{bils-/2-hydroiksypropyloamino/]-propylo} ^ery- tromycyldamina, N-/3HfiormyloamincpropylJo/-erytromyicyioaniina, N-/2Hhydroksye!tylo/-erytiromycyloamiiina, N^-Zp-chloro/^benzylioaminopiropyloJ-erytromycylo- amina, N-[3-/pnme1x)k|sy/-ibenzyloam.iniopropylo]-erytromy- cyloamina, N-/2-aminloeitylo/-erytramycyloamina, Nj[/lnmeitylo-2-imetokisy/-etylo]-eryit!romycyl:oamina, N-/2-itosyloamihoeltylo/-eryitriomycyloamina, N-[/lHm^toksymetylo-2-m©boiksy/-^ylo]-ery,tiromycy- loamima, NJ[2-/morfblinyloan^iino/-etylo]-eryiteomycyloamina, N- {3J[toi'S-/4-benzyliopdperydylo-"1/-metyloamiino]- -propylo}-erytromycyloamina, ** N^[2-/2'^eitoteyeltyloanidno/-e^ylo]-erytiromycyloami- n!a, N^[2-/karbonietoiksymetyloaniino/-etylo]-erytromy- cyloamina, N-([2-/pirydyllo-2HamLno/-e(tyl'0]-erytromycyloamina, N42-/tiazolilo-2-amino/-eitylo]-erytromycyloamina. Ostra toksycznosc, oznaazona na myszach, wy¬ nosi dla wszystMcih poprzednio wymienionych zwia¬ zków przy stosowaniu doulstnym i podskórnym przy LD50 powyzej 1 g/kg. Zwiazki o wzorze ogólnym 1 sa zwiazkami nowy¬ mi i swoja aktywnoscia wobec Esciherichia Goli ATGG 9637 i Bseudomonas Aeruginosa wyraznie przewyzszaja znane juz uprzednio zwiazki wyjscio¬ we w postaci erytromycyny i erytromycyloaminy, Nizeo omówione badania wskazuja wyraznie na wyzszosc nowych zwiazków wobec zarazków gram- -ujemnych, przy czym dzialanie wobec zarazków gram^dodatniiicih bylo porównywalne z dzialaniem zwiazków wyjlsciowyen, jednak niektóre z nowych zwiazków wykazuja równiez wobec zarazków gram- dodafonich lepsze dzialanie. Badania farmakologiczne ii. Oznaozenie dzialania przeciwbakteryjnego 50 W przeciwieftsitwtie do erytromycyny i jej znanych dotychczas pochodnych, które w znaczniej mierze dzialaja przeciw zarazkom gram-pozytywnym, zwia¬ zki otrzymywane sposobam wedlug wynalazku wy¬ kazuja opróciz czesciowo lepszego dzialania wobec 55 baikterii gram^pozytywnych, wyrózniajace sie dzia¬ laniom przeaiiw balkiteriom gram-ujeninym, np. przeciw Esoheriohia coli i Pseudomonas aerugino¬ sa. To znaczy, ze nowe pochodne eryliromycyriy moga byc stosowane jako antybiotyki o szerokim 5g spektrum. W nastepujacych tablicach podane sa aktywnosci in vitro i tolerancja substancji otrzymywanych spo- sobem wedlug wynalazku w przeciwstawieniu do erytromycyny i erytromycyloaminy. Ustalono przy 63 tym mdnimalne stezenie inhibitora (MJC) w opi- 40 455 sanym szeregu rozcienczen. Znlalezione wartosci za¬ wiera nastepujaca tablica 1: Tablica 1 MJC /ig/ml Zwiazek Erytromy¬ cyna Erytromy- tcyloaimina N-[/l-me- toksyme- Aylo-2-ame- {tóksy/-ety- iol-erytro- mycylo- aimiinla (przyklad Iii) N-{3-/p- -«rhloro/- nbenzylo- amdnopro- pylopery- tromycylo- amina N43-/p- -meitoksy- benszylo- 1 amkiopro- pylo]-ery- tromycylo- larnina Staph. aureus SG 511 1,25 1,25 * 0,31 0,31 0,31 Sc. a- ronson 1,25 1,31 0,31 0,31 0,08 E. OoM ATCC 9637 80 80 Pb. au- rugino- sa Hbg 80 80 40 40 40 2. Oznaczenie orientacyjnej toksycznosci Porównywane substancje podawano kazdorazowo myszom w dawkach 500 i liOOO mg podskórnie i obserwowano przypadki padntieeia zwierzajt w cia¬ gu 14 dni. Tablica 2 zawiera otrzymane dane. Zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna przerabiac w znany sposób w zwylkile stosowane preparaty farmaceutyczne takie, jak roztwory, czopki, tab¬ letki. Dawka jednostkowa wynosi dla doroslych przy stosowaniu doustnym 50—500 mg, korzystnie 100-^250 mg, dawka dzienna wynosi 0,5—4 g, ko¬ rzystnie 1—2 g. Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wyna¬ lazek. Zwiazki wyjsciowe wytwarza sie nasitepu- ja(co: A. N-/2-ni/troetyQo/-eryitiromycyloa(mina 7,34 g erytojmytcyloanwny (0,01 mola) rozpuszcza sie w 100 ml absolutnego etanolu i podczas chlo¬ dzenia lodem wkrapla 750 mg (0,Qll2 mola) ndttro- etylenu, rozpuszczonego w 20 ml etanolu. Miesza sie przez 0,5 godziny w temperaturze 0PC i na¬ stepnie usuwa rozpuszczalnik w prózni. Pozostalosc 296 6 Tablica 2 i Substancja Erytromycyna Eryfromycyloamkia N-(/l^metokisymetylio- -2Hmetoksy/^etylo]^ery- tromycyloamina N^[3-/p^dhloro/-(benzy- loaminiopropylol-eryttro- mycyljoamtiina N-[3-/pHmetoksyibenizylo- amimopropylo] -eryttro- mycyloamina W okresie obserwacji i padlo zwierzat 500 mg/kg podskórnie 0 0 0 0 0 1000 mg/kg podskórnie 0 0 o • 0 0 Dla kazdej substancji podawanej myszy podskórnie LD50 1000 mg/kg. praekrysitalizowuje sie w malych porcjach z mie- szaininy octanu etylu i eteru naftowego 1:3. Wy¬ dajnosc: 7,8 g (06*/*). Temperatura topnienia: 120°C (rozklad). C39H73NjOi4 Wyliczono: C 57,97 H 9,11 N 5,20 so znaleziono: 57,60 9,12 4,95 Analoglioznie wytwarza sie: a. N-[/lHmetylo-2Hni!tiro/-eltylo]-erytromycyloamine, z eryitromycyloamfiny i 1-nitropropenu. Rozklad w temperaturze 110—ililv5°C, b). N-/2^ndtoo-propylo/-eryitromycyloamijne z erytro- mycyloaminy i 2-niforopropenu. Rozklad w tempe- raitiurze 120°C. c). N-[/2-niiilTO-l-:fenylo/-^ z erytromycyloaniiny i niltrosityrenu. Temperatura 40 topnienia: 145—tl*50°C, B. N-/5-aMnoetyl!o/-eryttromycyloaimina 1 g N-/2Hmtrioety]o/-eryitiromyicyloaminy (0,0013 mola) uwodornia sie w 50 ml etanolu przy cistnie- nieniu wodoru 3 altm w obecnosci 500 mg dlwiuiblen- « ku platyny jako katalizatora w bombie az do za¬ konczenia pobierania wodoru. Katalizator odsacza sie i odparowuje do sucha. Pozadany pfrodufeit o- trzymuje sde za pomoca chromatografii kolumno¬ wej (tlenek glinu zasadowy, chiloroitorm/metanol = 50 10:1) w postaci krystalicznej. Rf = 0,1. Wydajnosc: 600 mg (60f/o wydajnosci teoretycznej). Temperatura topnienia: 130-h135°C (rozklad). C39H75N3012 (778,05) 55 Wyliiozymlo: C 60,20 H 9,7(2 N 5,40 znaleziono: 60,20 9,77 5,08 W analogiczny sposób zsynitetyizowano z odpo- wiedndjch niJtorozwiazków nastepujace substancje: a). N-[/2-ammOHlhme£ylo/^yilo]^^ 60 o teniperaitiUTze topnienia: 127—130°C (rozklad), b). N-/2^arolmoHpiiX)pylo/-erytiPC^ o tem¬ peraturze topnienia: 135—140°C (rozklad), c). N-[/l-ifenylo-2-amino/^eityloJ-ery1xamycyilioamiin o temperaturze topnienia: 146—150°C (rozklad), 65 C. N-/3-am!inopropylo/-jerytromycyloamina7 105 296 8 1,58 g (0,002 mola) N-/2-cyjainoetylo/-erytromycylo- ammy rozpuszcza sie w 200 ml metanolowego roz¬ tworu amoniaku i uwodornia w obecnosci 1,0 g niklu Raneya w autoklawie, w temperaturze 90°C i cenieniu wodoru 100 atm przez 4 godziny. Po odsaczeniu katalizatora rozpuszczalnik usuwa sie w prózna i pozostalosc rozpuszcza w 50% kwa¬ sie octowym. Kompleksowo zwiazany nikiel wy¬ traca sie przez wprowadzenie siarkowodoru w bu¬ forowanym octanem sodowym roztworze, jako siar¬ czek niklu. Siarczek tein odsacza sie, przesacz do¬ prowadza 2n lugiem sodowym do wartosci pH = 7,3 i trzy razy ekstrahuje chlorkiem metylenu od¬ rzucajac ekstrakty. Roztwór doprowadza sie do wartosci pH = 10 i znowu ekstrahuje sie chlorkiem metylenu trzy¬ krotnie. Faizy organiczne laczy sie, suszy niad siar¬ czanem sodowym i odiparowuje. Pozostalosc prze- krystalizowuje sie z mieszaniny eter/eter naftowy. Biale krysztaly topnieja w temperaturze 120—125°C. Wydajnosc: 1,16 (73% wydajnosci teoretycznej). C40H77N»O12 (792,08) Wyliczono: C 60,65 H 9,80 N 5,31 znaleziono: 60,50 9,92 5,22 W analogiczny sposób wytwarza sie nastepujace zwiazki: a). N-[/3-iamino-2-metylo/-propylo]-ery;tromycyloa- mine z N-^^yjanopropylo/^e-rytromycyloaminy i katalitycznie aktywowanego wodoru. Temperatura topnienia: 115—118°C, Jd). N-[/-3-amiino-l-metylo/ipropylo]-erytromycyloa- mine z N-[/2-cyjano-lHmetylo/-etylo]-erytromycylo- aminy i katalitycznie aktywowanego wodoru, o tempelraitarae topnienia: 128-h132°C, c). N^/3-amino-l^fenylo/ipropylol-erytiromycyloami- ne z N-t^ncyjano-l-fenyloZ-eitylol-eTytromy^cyloami- ny i katalitycznie aktywowanego wodoru. Tempe¬ ratura topnienia: 135—d40°C. Priz-yklad I. N-[/l-metylo-2-metpksy/-etylo]^e- ryitromycyiloamiina Do rozltiworu 1„46 g erytromycyloamtilny (0,002 mola) w 50 ml metanolu dod)aje sie 450 mg me- toksyaceton ra*ufrze pokojowej reagenty calkowicie przereago- wuja, wówiozais oziebia sie do temperatury 0°C i dodaje porcjami nadmiar borowodorku sodowego, po czyim roztwór miesza przez 2 godziny. Nastep¬ nie odparowuje sie do sucha, rozpuszcza w wo¬ dzie i ekstrahuje 3 razy chlorkiem metylenu. Wy¬ suszone eksfcraiklty uwalnia sie od rozpuszczalnika i stala pozostalosc przekrystalizowuje z wodnego roztworu etanolu. Wydajnosc: 0,77 g (46% wydaj¬ nosci teoretycznej), Temperatura topnienia: 145°C (rozklad). Wylkzyno: C 61,01 H 9,76 N 3,47 znaleziono: 61,33 9,50 3,26 Przyklad II, N-/2-hydroksyprOpy]o/-erytromy- cytoaatinla Ml«asdanine 2,2 g erytriomycyloammy (0,003 mola) i 490 mg 2nhydrokteypropionaldehydu (0,006 mola) w metanolu naltyóhm&aisst po sporzadzeniu zadaje sie 1 g boraniarai sodowego podczas oziebiania lodem. Pozostawia sie przez 2 godziny w temperaturze 0°C i poddsaje obróbce z przykladu I. Zfc pomoca chromatografii kolumnowej (tlenek glinu, zasadowy, chlorek metylemu/metanol = 13+1) otrzymuje sie pozadany produkt w postaci krystalicznej. Wydajnosc: 450 mg (20% wydajnosJci teoretycz- nej). C4oH76N2Oi3 (793,06) widmo masy M+ = 792 Analogicznie wytwarza sde nastepujace zwiazki: a). N-[/l-fenylo-2-hydroksy/-etylo]-erytromycyloami- ne z erytriomycyloaminy i hydtoksyacetofenoniu. Temperatura topnienia: 127^-il30°C, b)< N-(/lHme!tyk-2-fenylo-2^hydroksy/-eityio]Herytro- mycyloamine z eryitromycyloaminy i l^hydroksy-1- -fenylo-2-propanu. Temperatuna topnienia: 144— 146°C, c). N-[/l-benzylo-2Hhyroksy/^etylo]-erytromycylo- amine z erytromycyloaminy i l-fenylo-2-hydroksy- -2-prcpanoniu. Temperatura topniienia: 132—138°C, d). N-/2,3-dwuhydrcksy-propylo/^erytromycyLoami- ne z erytromycyloaminy i aldehydu gliceryny. Tem- «• peratura topnienia: 191—153°C, e). N-{/l -metylo-2Hdwumetyloamino/-etylo]-eirytro- mycyloamiine z erytromycyloaminy i dwuetyloami- noacetonu. Bozklad w temperaturze powyzej 122°C, f). N-[/l-metoksymetylo/-2^metoksy/-etylo]-erytro- 29 mycyne z erytromycyloaminy i l,3^dwumeitoksyace- tom/u. TemperaHnira topnienia: 1110C, g). N-[/l^etoksymetylo-2-^oksy/-etylo]-erytromycy- loamiihe z eryforomyicyloaniliny i l,3Hdwuetoksyace- tonu. Temperatura topnienia: 129—130°G, M h). N-[/l-fenylo-2nmetokBy/-etylo]-erytiitmy<:ylo- amine z erytromycyloaminy i metoklsyatcetofenonu. Temperatura topniehila: powyzej 150°C (rozklad), i). N-/2-fenytoamdnoetylO/-erytromycyloamine o temperaturze topnienia: 164°C (rozklad), 55 k). N-[!2-/3,4,5-.trójimeltoksyfenyloamino/-€itylo]-ery- tromycyloamine, rozkladajaca sie w temperaturze 1(55°C, 1). N-/2-metyloamlinoetyloy-erytromycyloaimolne, roz¬ kladajaca sie w temperaturze: 1)28—«131°C (rozklad), 40 m). N-/2-,etyloSmin)oetyJD/-erytromycyloamline o tem¬ peraltiurze topnienia: 124—li26°C (rozklad), n). N-/2-izopropyloaminoetylo/-erytromycyloaimilne o temperaturze topniienia: 1125-^128°C (rozklad), o). N-/2^butyloanimo^ylo/-eTytromyicyloaniine o 45 teimperaturze (topnienia: 123—127°C (rozklad), p). N-/2-pentylO'aminoetylo/-eryttromycyloainine o temperaturze topnienia: 120—il22°C (rozklad), q). N-[2-/2,-hydroksyetylo loaimine o temperialturze topnienia: 129—li31°C (roz- 50 klad), r). N-[2-/2/-dwumetyloaminoetyloamino/-etylo]-ery- tromyicyloamine o temperaturze topnienia: 127— 132 s). N-[2-/kar!bometoksymetyJ)o1amino/-etylo]^erytro- 55 mycyloamine o temperaturze topnienia: 131—134°C (rozklad), t). N-/2-benzyloamajnoetylO/^rytromycyloamine o temperaturze topnienlia: 120—li30°C (rozklad), u). N42-/pirydylo-2-amino/-ettylo]-eryrtromycyloami- 60 ne o temperaturze topnienia: 130—<133°C (rozklad), v). N-{2-/tiazoliilo-2-amino/-etylol^erytiromyiCyloami- ne o temperaiburze topnienia 126—130°C (rozklad), w). N-[2-/fenylohydrazyno/^yloj-erytromycyloami- ne o temperaturze topnienia: 1/35—»139°C (rozklad), 65 x). N-[2-/N,N-imetylofenyilohydrazyno/-etyilo]HerytrO'9 mycyloamine o temperaturze topnienia: 132—136°C (rozklad), y). N-[2-/hydrazono/-etylo]-erytromycyloamine o temperaturze topnienia: 139—142°C (rozklad), z). N42-/mcirfolinyloaimino/^ylo]^TylTomycyloianii- ne o temperaturze topnienia: 133—137°C (rozklad), aa). N-(2-/oietylopi|perazynyloamino/-etylo]-eryforo- mycyloaimine o temperaturze topnienia: 128—133°C (roizklad), bb)* N^[2-/piperyidynyloaimdino/-^tylo]^eryttiromycylo- armiine o temperaturze topnienia: 135—137°C (roz¬ klad), cc). N-[2-/N,N-dW!umetylohydraizyno/-etylo]-eryltro- mycyloaimine o temperaturze topnienia: 138°C (roz¬ klad), dd). N-/3-etyloaminopiropylo/-eryitromycyloamiaie o temperaturze topnienia: 100—120°C (rozklad). Przyklad III. N-[2-/2'-etoksyetyloamino/-eity- lo] ^erytromycyloaimiina Do roztjworu 1(,64 g (0,002 mola) N-[3-/2'-et0'ksy- etylioimi'no/Hetyliideno/-eryitromycyloaminy w 50 ml metanolu dodaje sie porcjami borowodorek sodowy tak dlugo, az .cienkoiwarsitwowy ohromiatogram wy¬ kaze, ze reakcja zostala calkowicie zakonczona. Rozpuszczalnik oddesltylowiuj-e sie w próznia pozo¬ stalosc zadaje woda i ekstrahuje chlorkiem mety¬ lenu. Po wysuszeniu siarczanem sodowym i odpa¬ rowaniu oczyszciza sie pozadany prodtikt za pomoca chromatografii kolumnowej (tlenek glinu zasado¬ wy, eluent: chlorek metylenu/metanol = 15:1). Wy¬ dajnosc: 0,92 g (56% wydajnosci teoretycznej). Temperatura topnienia: 124^127°C i(,rozklad). C43H83N2012 (®20,15) Wyliczono: C 62,97 H 10,20 N 3,41 znaleziono: 63,06 10,27 3,29 W analogiczny sposób wytwarza sie nastepujace zwiazki: a). N-[2-/2'-idwiumetyloamanoeityloamino/-etylo]-eiry- tromycyloaminie przez redukcje N-[2-/2'-diwumietylo- aminioetyloimino/Jetylideno/-ery^'romycyloamiiny bo¬ rowodorkiem sodowym.. Temperatura topnienia: 127—1132°C (rozklad). b). N-[2-/ka»rbomeitoksymetyloamino/-etylo] -erytro- mycyloamine przeiz redukcje N-[2-/karbometoksy- metyloimino/-etylLdeno]-erytromycyloaminy boro¬ wodorkiem sodowym. Temperatura topnienia: 131— 134°C (rozklad), c). N-[2-/p:rydylo-2-«amiino/^tylo/-erylTomycyloami- ne przez redukcje Nj[2-/pirydylo-2-imino/^etylide- nol-erytromycyloaminy borowodorkiem sodowymi. Temperatura topnienia: 130—133°C (rozklad), d). N-[2-/tiazolilo/-2-amino/-ert;ylo]-eryti^mycyloami- ne przez redukcje N-/2-/tiazoMo-2-i(mlilno/-e(tyliide- noy-erytromycyloaminy iborowodorkiem sodowym. Temperatura topnienia: 126—ili30°C (rozklad). PL PL PL PL PL PL PL