SU645589A3 - Способ получени 9-алкиламиноэритромицинов или их солей - Google Patents

Description

подвергают конденсации с соединением общей формулы R - {СН,)„ - СН - С О R R где RS R2, R3 JJ имеют указанные значени . Промежуточно образующийс  при этом азометин общей формулы R - (СН,)„ -CH-C N-E I IIV R R восстанавливают бораном или этоксиалюмогидридом щелочного металла или каталитически возбужденным водородом. Весь процесс ведут при температуре О-25°С. Реакцию провод т в пол рном органическом растворителе, таком как метанол, этанол , диоксан, тетрагидрофуран, диметилформамид или метиленхлорид. В случае применени  каталитически.возбужденного водорода восстановление обычно провод т под давлением от 5 до 50 атм. Целевой продукт выдел ют в виде основани  или соли. В качестве кислот дл  солеобразовани  примен ют, например, сол ную, бромистоводородную , серную, уксусную, лимонную лаурилсульфоновую или  блочную кислоту. Эритромициламин II, используемый в качестве исходного вещества, получают путем каталитического гидрировани  эритромициноксима. Исходные соединени  общей формулы III известны из литературы, и их можно синтетизировать известными приемами. Примеры 1-3 иллюстрируют получение исходных соединений, а примеры 4-7 - получение целевых продуктов. Пример 1. Н-(2-Нитроэтил)-Эритромициламин . 7,34 г эритромициламина (0,01 моль) раствор ют в 100 мл абсолютного этанола и при охлаждении льдом добавл ют 750 мг (0,012 моль) нитроэтилена, растворенного в 20 мл этанола. Перемешивают в 0,5 ч при температуре 0°С и затем растворитель удал ют в вакууме. Остаток перекристаллизовывают в маленьких порци х этилацетата и петролейного эфира (1:3). Выход 7,8 г (96% от теории); т. пл. 120°С (разложение ). Вычислено, %: С 57,97; Н 9,11; N 5,20. СзэНгзНзОн. Найдено, %: С 57,60; Н 9,12; N 4,95. Аналогично получают а) Ы-(1-метил-2-нитро)-этил - эритромициламин из 7,34 г (0,01 моль) эритромициламина и 0,85 г (0,012 моль) 1-нитропропена . Выход 6,16 г (75% от теории); т. пл. 110-115°С (разложение). М-(2-Нитропропил)- Эритромициламин из 7,34 г (0,01 моль) эритромициламина и 0,85 г ( 0,012 моль) 2-нитропропена. Выход 5,6 f (68% от теории); т. пл. 120°С (разложение ). Ы-(2-Нитро-1-фенил) - этил - эритромициламин из 7,34 г (0,01 моль) эритромициламина и 1,78 г (0,01 моль) нитростирола . Выход 7,3 г (83 % от теории); т. пл. 145-150 0. Пример 2. Ы-(2-Аминоэтил)-эритромициламин . 1 г Ы-(2-нитроэтил)-эритромициламина (0,0013 моль) гидрируют в 50 мл этанола при давлении водорода 3 атм в присутствии 500 мг двуокиси платины в качестве катализатора до конца поглощени  водорода. Реакционную массу отфильтровывают от катализатора и выпаривают досуха. Путем хроматографии на колонне (основна  окись алюмини , хлороформ-метанол: 10-|-1) получают целевое соедипение в кристаллическом виде. /-0,1. Выход 600 мг (60% от теории); т. пл. 130-135°С (разложение). Мол. вес. 778,05. Вычислено, %: С 60,20; П 9,72; N 5,40. CsgnjsNsOis. Найдено, %: С 60,20; Н 9,77; N 5,08. Аналогично из соответствующих нитросоединений получают Ы-(2-амино-1-метил)этил - Эритромициламин из 0,82 г (0,001 моль) Ы-(1-метил-2-нитро)-этил эритромициламина . Выход 0,4 г (50% от теории); т. пл. 127-130°С (разложение). К-(2-Аминоиропил)-Эритромициламин из 0,82 г (0,001 моль) 1Ч-(2-нитропропил)-эритромициламина . Выход 0,54 г (68% от теории ); т. пл. 135-140°С (разложение). (1-Фенил-2-амино)-этил - эритромициламин из 0,896 г (0,001 моль) Ы-(2-нитро1-фенил )-этилэритромициламина. Выход 0,45 г (53% от теории); т. пл. 146-150°С (разложение). Пример 3. N- (3-Аминопропил) - эритромициламин . 1,58 г (0,002 моль) Ы-(2-цианоэтил)-эритромициламина раствор ют в 200 мл метанольного аммиака и в присутствии 1,0 г никел  Рене  гидрируют в автоклаве при температуре 90°С и давлении водорода 100 атм в течение 4 ч. После отфильтровывани  катализатора растворитель отсасывают под вакуумом и остаток раствор ют в 50%-ной уксусной кислоте. Св занный в комплекс никель осаждают (путем введени  сероводорода в содержащий ацетат натри  раствор) в виде сульфида никел . Отсасывают осадок сульфида , в фильтрате устанавливают рН 7,3 добавлением 2 н. натрового щелока и 3 раза экстрагируют хлористым метиленом. Затем значение рН раствора довод т до 10 и снова 3 раза экстрагируют хлористым метиленом . Объедин ют органические фазы, сушат их над сульфатом натри  и выпаривают . Оставшийс  остаток перекристаллизовывают из смеси простого эфира и петролейного эфира. Получают белые кристаллы.

Выход 1,16 г (73% от теории); т. пл. 120-125 С.

Мол. вес. 792,08.

Вычислено, %: С 60,65; Н 9,80; N 5,31.

С4оН77МзО,2.

Найдено, %: С 60,50; Н 9,92; N 5,22.

Аналогично получают следующие соединени 

Ы-(3-Амино-2-метил) -пропил - эритромициламин из 0,802 г (0,001 моль) М-(2-цианопропил )-эритромициламина и каталитически возбужденного водорода. Выход 0,5 г (62% от теории); т. пл. 115-118°С.

N-(З-Амино-1-метил) - пропил - эритромициламин из 0,802 г (0,001 моль) N-(2циано-1-метил ) - этил - эритромициламина и каталитически возбужденного водорода. Выход 0,55 г (69% от теории); т. пл. 128- 132°С.

М-(3-Амино-1-фенил) -пропил - эритромициламин из 0,864 г (0,001 моль) N-(2циано-1-фенил ) - этил - эритромициламина и каталитически возбужденного водорода. Выход 0,6 г (73% от теории); т. пл. 135- 140°С.

Пример 4. (1-Метил-2 - метокси)этил -эритромициламин .

К раствору 1,46 г (0,002 моль) эритромидиламина в 50 мл метанола добавл ют 450 мг метоксиацетона. После 2 ч размешивани  при 25°С компоненты полностью реагируют . После этого смесь охлаждают до 0°С и к ней порци ми добавл ют 0,38 г (0,001 моль) борана натри . Раствор размешивают в течение 2 ч, затем упаривают досзха, поглощают в воде и 3 раза экстрагируют метиленхлоридом. Высушенные экстракты освобождают от растворител  и оставшийс  продукт перекристаллизовывают из водного этанола. ,

Выход 0,77 г (46% от теории); т. пл. 145°С (разложение).

Вычислено, %: С 61,01; Н 9,76; N 3.47.

Пайдено, %: С 61,33; Н 9,50; N 3,26.

Пример 5. М-(2-Оксипропил)-эритромициламии .

К смеси из 2,2 г эритромициламина (0,003 моль) и 450 г 2-оксипропиональдегида (0,006 моль) в метаноле сразу же после смещивани  охлаждают при 0°С и добавл ют 1 г (0,026 моль) бораиа натри . Остав , л ют реагировать в течение 2 ч при температуре 0°С и раздел ют описанным в. примере 5 методом. Путем хроматографии на колбнне (основна  окись алюмини , хлористый метилен-метанол 13+1) получают целевой продукт в кристаллической форме.

Выход 450 мг (20% от теории).

C4oH76N2Oi3.

Мол. вес 793,06. Масс-спектр . Пример 6. К-(2-Бег1зиламиноэтил)-эритромициламин . , . , : .. - - : Раствор 0,735 г (0,001 моль) эритромицилампна и 0,30 г (0,002 моль) бензиламиноацетальдегида в 50 мл абсолютного этанола смешивают с 0,5 г паллади  на угле и в автоклаве, подвергают гидрированию при температуре 25°С и давлении водорода 5 атм в течение 15 ч.

Раствор освобождают от катализатора путем фильтровани , отгон ют спирт и остаток экстрагируют хлористым метиленом. Экстракты сушат над сульфатом натри  и освобождают от растворител , остаток перекристаллизовывают из пропаиола. Выход 0,42 г (48% от теории); т. пл. 120-130°С

(медленное разложение начинаетс  при 120°С).

Пример 7. Процесс провод т по примеру 6 с той разницей, что гидрирование провод т под давлением 50 атм в течение 7 ч.

Выход 42 г (48% от теории); т. пл. 120- 130°С (медленное разложение начинаетс  при 120°С).

Аналогично получают следующие соединени 

N - (1-Фенил-2-окси) .- этил -эритромициламин из 0,735 г (0,001 моль) эритромициламина и 0,27 г (0,002 моль) оксиацетофеноиа . Выход 0,23 г (27% от теории); т. пл. 127-130С.

N - (1-Метил-2-фенил-2-окси)-этил -эритромициламин из 0,735 г (0,001 моль) эритромициламина и 0,3 г (0,002 моль) 1-окси1-фенил-2-пропанона . Выход 0,26 г (30% от теории); т. пл. 144-146°С.

N - (1-Беизил-2-окси)-этнл - эритромициламин из 0,735 г (0,001 моль) эритромициламина и 0,3 г (0,002 моль) 1-фенил-2-окси-2-пропанона . Выход 0,28 г (31% от теории ); т. пл. 132-138С.

N - (2,3-Диоксипропил)-эритромициламин

из 0,735 г (0,001 моль) эритромициламина

и 0,16 г (0,002 моль) глицериналъдегида.

Выход 0,19 г (24% от теории); т. пл. 151-

153°С.

N - (1-Фенил-2-метокси) - этил -эритромициламии из 0,735 г (0,001 моль) эритромициламииа и 0,3 г (0,002 моль) метоксиацетофеноиа . Выход 0,17 г (20% от теории ); т. пл. 150С (разложение).

N - (2-Фениламиноэтил) - эритромициламин из 0,735 г (0,001 моль) эритромициламина и 0,27 г (0,002 моль) фениламиноацетальдегида . Выход 0,15 г (18% от теории ): т. пл. 164С (разложение).

N - 2-(3,4,5-Триметоксифениламино)этил -эритромиииламин из 0,735 г (0,001 моль) эритромициламина и 0,45 г (0,002 моль) 3,4,5-триметоксифениламиноацетальдегида . Выход 0,14 (15% от теории); т. пл.

155°С (разложение).

N - (2- Метиламииоэтил) - эритромициламин из 0,735 г (0,001 моль) эритромициламина и 0,14 г (0,002 моль) метиламиноацетальдегида . Выход 0,18 г (23% от теории ); т. пл. 128-13ГС (разложение).

N - (2-Этиламиноэтил)-эритромициламин из 0,735 г (0,001 моль) эритромициламина и 0,17 г (0,002 моль) этиламиноацетальдегида . Выход 0,14 г (17% от теории); т. пл. 124-126°С (разложение).

N - (2-Бутиламиноэтил) -эритромициламин из 0,735 г (0,001 моль) эритромициламина и 0,25 г (0,002 моль) бутиламиноацетальдегида . Выход 0,16 г (19% от теории); т. пл. 123-127°С.

N - (2-Пентиламиноэтил) - эритромициламин из 0,735 г (0,001 моль) эритромициламина и 0,26 г (0,002 моль) пеитиламиноацетальдегида . Выход 0,14 г (17% от теории ); т. пл. 120-122°С (разложение).

N - 2-(2-Оксиэтиламино)-этил -эритромициламин из 0,735 г (0,001 моль) эритромициламина и 0,21 г (0,002 моль) 2-оксиэтиламиноацетальдегида . Выход 0,19 г (23% от теории); т. нл. 129-131°С (разложение).

N (2-Диметиламиноэтиламино) -этил эритромициламин из 0,735 г (0,001 моль) эритромициламина и 0,23 г (0,002 моль) диметиламиноэтиламиноацетальдегида . Выход 0,21 г (25% от теории); т. пл. 127-132°С (разложение).

N - 2-(Карбометоксиметиламино)-этил эритромициламии из 0,735 г (0,001 моль) эритромициламина и 0,31 г (0,002 моль) карбометоксиметиламииоацетальдегида. Выход 0,15 г (17% от теории); т. пл. 131- 134°С (разложение).

N - (2-Бензиламиноэтил) - эритромициламин из 0,735 г (0,001 моль) эритромициламина и 0,30 г (0,002 моль) бензиламиноацетальдегида . Выход 0,17 г (20% от теории ); т. пл. 120-130°С (разложение). . N - 2-(Пиридил-2-амино)-этил -эритромициламин из 0,735 г (0,001 моль) эритромициламина и 0,24 г (0,002 моль) (пиридил-2-амино )-ацетальдегида. Выход 0,13 г (16% от теории); т. пл. 130-133°С (разложение ) .

N - 2-(Тиазолил-2-амино)-этил -эритромициламин из 0,735 г (0,001 моль) эритромициламина и 0,28 г (0,002 моль) (тиазолил-2-амино )-альдегида. Выход 0,16 г (19% от теории); т. пл. 126-130°С (разложение).

N - 2-(Фенилгидразино)-этил -эритромициламин из 0,735 г (0,001 моль) эритромициламина и 0,30 г (0,002 моль) фенилгидразиноацетальдегида . Выход 0,14 г (16% от теории); т. нл. 135-139°С.

N - 2- (Ы,Ы-Метилфенилгидразино) -этил эритромициламин из 0,735 г (0,001 моль) эритромициламина и 0,33 г (0,002 моль) (N,N-мeтилфeнилгидpaзинo) - ацетальдегида . Выход 0,19 г (22% от теории); т. пл. 132-136°С (разложение).

N - 2-(Гндразино)-этил - эритромициламин из 0,735 г (0,001 моль) эритромициламина и 0,15 г (0,002 моль) гидразиноацетальдегида . Выход 0,19 г (24% от теории); т. нл. 139-142°С (разложение).

N - 2-(Морфолиноамино)-этил -эритромициламин из 0,735 г (0,001 моль) эритромициламина и 0,29 г (0,002 моль) морфолиниламиноацетальдегида . Выход 0,16 г (19% от теории); т. ил. 133-137°С (разложение).

,N - 2-(Метилпиперазиниламино) - этил эритромициламин из 0,735 г (0,001 моль) эритромициламина и 0,31 г (0,002 моль) метилпиперазиниламиноацетальдегида. Выход 0,15 г (17% от теории); т. пл. 128- 133°С (разложение).

N - 2- (Пинеридиниламино) -этил -эритромициламин из 0,735 г (0,001 моль) эритромициламина и 0,28 г (0,002 моль) ниридиниламиноацетальдегида . Выход 0,21 г (25% от теории); т. пл. 135-137°С (разложение).

N - 2-(М,М-Диметилгидразино)-этил -эритромициламин из 0,735 г (0,001 моль) эритромициламина и 0,20 г (0,002 моль) диметилгидразиноацетальдегида . Выход 0,16 г (19% от теории); т. пл. 138°С.

N - (3-Этиламинопропил) - эритромициламин из 0,735 г (0,001 моль) эритромициламина и 0,20 г (0,002 моль) этиламинонропиональдегида . Выход 0,18 г (22% от теории ); т. нл. 100-120°С (разложение).

Кроме того, получают еще следующие соединени :

N - (1-Метил-2-диэтиламино)-этил -эритромициламин из 0,735 г (0,001 моль) эритромициламина и 0,26 г (0,002 моль) дйэтиламиноадетона в присутствии боранй лити  в диоксане. Конденсацию провод т нри 0°С, а восстановление нри 25°С.

Выход 0,16 г (19% от теории); т. пл. 122°С (разложение).

N- (1-Метоксиметил-2-метокси) -этил эритромицнламин из 0,335 г (0,001 моль) эритромициламина и 0,24 г (0,002 моль) 1,3-диметоксиацетона в присутствии цианборана лити  в этаноле. Конденсацию провод т при 10°С, а восстановление при 15°С.

Выход 0,21 г (25% от теории); т. нл.

lire.

N - (1-Этоксиметил-2-этокси)-этил -эритромициламин из 0,335 г (0,001 моль) эритромициламина и 0,3 г (0,002 моль) 1,3-диэтоксиацетона в присутствии этоксиалюмогидрида натри  в тетрагидрофуране. Конденсацию провод т нри 25°С, а восстановление при 0°С.

Выход 0,30 г (35% от теории); т. пл. 129-130°С.

N - (2-Изопропиламиноэтил) - эритромициламин из 0,735 г (0,002 моль) эритромициламина и 0,20 г (0,002 моль) изопропиламиноацетальдегида в присутствии этоксиалюмогидрида натри . Конденсацию и восстановление провод т при 15°С.

Claims (2)

1. Выход 0,11 г (13% от теории); т. пл. 125-128С (разложение). Формула изобретени  1. Способ получени  9-алкиламнноэритромицинов общей формулы R- (СНЛ„ - СН - СН - NH - Е I I R R где Е - эрптромицилова  группа K°VN R1 - атом водорода, метил-, метоксиэтилили ЭТОКСИЭТИЛ-, фенил- или бензилрадикал; R - атом водорода, гидроксил, метилили фенилрадикал; R - гидроксил, неразветвленный или разветвленный Cj-Сз-алкоксил, Ci-CS-MOноалкиламиногруппа , диметил- или диэтиламиногруппа , неразветвленна  или разветвленна  оксиалкиламиногруппа €2-Сз, ди (оксипропил) -аминогруппа, бензиламиногруппа , котора  может быть замещена атомом хлора или метоксигруппой, фениламиногруппа , котора  может быть замещена 1-3 метоксигруппами, гидразино-, Ы,Ы-диметилгидразино- , пиперидиниламино-, Nметилпиперазиниламино- , морфолинилаМИНО- , М,М-метилфенилгидразино- или фенИлгидразиногруппа , этоксиэтиламино-, диметиламиноэтиламиио- или карбометоксиметиламиногруппа , тиазолиламино- или пиридиламиногруппа; п - число О или 1, или их солей, отличающийс  тем, что эритромициламин формулы HaN -Е, где Е имеет указанное значение, подвергают конденсации с соединением общей формулы.... . (CH,)«-CH-C::30 R R где ,R R R и n имеют указанные значени , в среде пол рного органического растворител  с последующим восстановлением промежуточного азометина общей формулы R - (СН,)„ -CH-C N-E R R где R, R R Е и rt имеют указанные значени , бораном или этоксиалюмогидридом щелочного металла или каталитически возбужденным водородом, причем процесс ведут при температуре О-25°С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.
2. 2. Способ поп. 1, отличающийс  тем, что восстановление каталитически возбужденным водородом провод т при давлении от 5 до 50 атм. Приоритет по признакам: 07.04.75 при R1, R2, Е, ft и R кроме R - алкоксиалкиламино , диалкиламиноалкиламино, карбалкоксиалкиламино, каждый с 1-3 атомами углерода в алкильном радикале и с 1-4 атомами углерода в алкоксильной, тиазолиламино- и пиридиламиногрупп; 19.02.76 при W - указанные значени . Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе 1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии, М., 1968, с. 503, 530.