HU176894B - Process for preparing new 9-alkylamino-erythromicines - Google Patents

Process for preparing new 9-alkylamino-erythromicines Download PDF

Info

Publication number
HU176894B
HU176894B HUTO001027A HU176894B HU 176894 B HU176894 B HU 176894B HU TO001027 A HUTO001027 A HU TO001027A HU 176894 B HU176894 B HU 176894B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
formula
erythromycylamine
alkyl
carbon atoms
Prior art date
Application number
Other languages
English (en)
Spanish (es)
Inventor
Bernd Wetzel
Eberhard Woitun
Roland Maier
Wolfgang Reuter
Hanns Goeth
Uwe Lechner
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19752515078 external-priority patent/DE2515078A1/de
Priority claimed from DE19762606662 external-priority patent/DE2606662A1/de
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of HU176894B publication Critical patent/HU176894B/hu

Links

Landscapes

  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új 9-alkilamino-eritromicinek és szerves vagy szervetlen savakkal alkotott farmakoiógiaiiag elviselhető savaddíciós sóik előállítására.
Az I általános képletben 5
E az E képletű eritromicincsoportot jelenti, Rí hidrogénatomot, egyenes vagy elágazó szénláncú 1 — szénatomos alkil- vagy alkoxialkil-csoportot jelent az alkilénrészben 1—3, az alkoxirészben 1—5 szénatommal, vagy fenil- vagy benzilcsoportot jelent, 10 R2 hidrogénatomot, hidroxilcsoportot, 1—3 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkil- vagy fenilcsoportot,
R3 I—5 szénatomos, alifás aciloxi-, benzoiloxi-, 1—5 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxi-, 15 amino-, 1—5 szénatomos monoalkilamino-, összesen 2—8 szénatomos dialkilamino-, 1—4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú hidroxialkilamino-, összesen 2—8 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú di-(hidroxialkil)-amino-csoportot, 20 az alkilénrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó fenilalkilamino-csoportot, a fenilrészben adott esetben egy vagy több halogénatommal vagy egy vagy több, 1—3 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal vagy hidroxilcsoportokkal szubsztituált fenilamino- 25 csoportot, adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált I—5 szénatomos, alifás acilamino-, a fenilcsoportban adott esetben halogénatommal, metoxi- vagy karboxicsoporttal szubsztituált benzoilamino-csoportot, p-tolilszulfonamino-csoportot vagy 1—3 30 szénatomos alkilcsoportokkal N'-diszubsztituált hidrazinocsoportot jelent, amikor is az alkilcsoportok a közöttük levő nitrogénatommal együtt adott esetben oxigén-, kén- vagy egy további nitrogénatomot tartalmazó 5 vagy 6 tagú monociklusos, heterociklusos gyűrűt is alkothatnak, amelyben a további nitrogénatom 1—5 szénatomos alkilcsoporttal lehet szubsztituálva, vagy egy —N CR4R5 általános képletű csoportot jelenthet, ahol R4 jelentése aminocsoport, 1—8 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú monoalkilamino-csoport, 2—6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szcnláncú dialkilamino-csoport, ciklohexilamino-csoport, N-alkil-N-ciklohexiiamino-csoport az álkérészben 1 — 3 szénatommal, diciklohexilamino-csoport, metoxialkilamino-csoport az alkilénrészben 1—3 szénatommal, di-ntetoxialkilamino-csoport az alkilénrészben 13 szénatommal, bcnzil- vagy fcnctilanuno-csoport. amelynek fenilrészc adott esetben egy, két vagy három 1—3 szénatomos alkoxicsoporttal lehet szubsztituálva, dibenzil- vagy di-fenetilaminocsoport, benzhidrilamino-, N-mctil-N-benzilamino-, N-fenii-Nbenzilamino-, N-metil-N-fenil- vagy N-etil-N-fenilamino-csoport vagy piperidino-, pirrolidino-, mórfolino-, piperazino-, hexamctilénimino-, tiomorfolino-csoport vagy adott esetben metil- vagy benzilcsoporttal szubsztituált heptametiléniminocsoport, és Rs jelentése aminocsoport, ciklohexilamino-csoport, 2—6 szénatomos dialkilamino-csoport, benzilamino-, fenetilamino-, dibenzilamino-, fenoxi176894 metil- vagy fenoxietilamino-, N-fenil-N-benzilaminoN-metil-N-fenilamino-, piperidino-, pirrolidino-, morfolino-, piperazino-, tiomorfolinocsoport vagy adott esetben benzilcsoporttal szubsztituált hexametilénimino-csoport, vagy hidrogénatom, 1—3 szénatomos alkil-, ciklohexil-, benzil-, fenetilcsoport, adott esetben metoxicsoporttal szubsztituált feniltienil-, furil- vagy piridilcsoport, vagy 1—3 szénatomos, adott esetben metoxi- vagy cianocsoporttal szubsztituált alkiltiocsoport, benziltio- vagy adott esetben a fenilcsoportban metilcsoporttal szubsztituáit feniltiocsoport, továbbá
R3 alkoxialkilamino-, dialkilaminoalkilamino- vagy karbalkoxialkilamino-csoportot jelent 1—3 szénatommal az alkil- és 1—4 szénatommal az alkilénrészben, vagy tiazolilamino- vagy piridilamino-csoportot jelent, n értéke 0 vagy 1, és
Rj hidroxilcsoportot is jelenthet, ha n értéke 0,
Az I általános képletű vegyületek a következőképpen állíthatók elő:
a) Olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 a fenti jelentésű a —N=CR4R5 általános képletű csoport kivételével, és a többi jel a fenti jelentésű, egy II általános képletű eritromicilamint — ebben a képletben E a fenti jelentésű — egy III általános képletű aldehiddel vagy ketonnal —- ebben a képletben Rj, R2 és n a fenti jelentésűek, és R'3 R3-mal azonos jelentésű az —N=CR4R5 általános képletű csoport kivételével — reduktívan kondenzálunk. Ha R'3 jelentése szabad vagy monoszubsztituált aminocsoport, akkor ezeket a csoportokat egy könnyen lehasítható védőcsoporttal, például tritil-, karbobenzoxi- vagy 2-nitrofenilszulfenil-csoporttal meg kell védeni. A védőcsoportokat a reakció folyamán újra eltávolítjuk.
A reakció közben átmenetileg képződő la általános képletű azometint — ebben a képletben Rb R2. R'3 és E a fenti jelentésűek — vagy elkülönítjük és ezt követően redukáljuk, vagy a redukciót elkülönítés nélkül, in situ hajtjuk végre.
A reakciót előnyösen poláris szerves oldószerben, például metanolban, etanolban, dioxánban, tetrahidrofuránban, dimetilformamidban vagy metilénkloridban, —25 és +100 °C között hajtjuk végre. Elvileg a kondenzáció oldószer nélkül is végrehajtható.
Redukálószerként hidrogént használhatunk finom eloszlású fém, például palládium, platina vagy Raneynikkel jelenlétében 1 és 150 att nyomáson, vagy fémhidrideket, például lítiumbórhidrídet, nátriumbórhidridet, lítiumcianobórhidridet vagy alkálialkoxialutníniumhidridet.
b) Olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 aminocsoportot jelent, és a többi jel a fenti jelentésű, egy IV általános képletű cianovagy nitroalkilamino-eritromicint — ebben a képletben Rp R2 és E a fenti jelentésűek, és W ciano- vagy nitrocsoportot jelent — katalitikusán redukálunk, amikor is, ha W jelentése cianocsoport, olyan I általános képletű vegyületekhez jutunk, amelyek képletében n értéke 1, ha pedig W jelentése nitrocsoport, olyanokhoz, amelyek képletében n értéke 0.
A redukciót hidrogénnel finom eloszlású fémek, például palládium, platina, Raney-nikkel vagy Raney-kobalt jelenlétében, oldószerben, például vízben, metanol ban, etanolban, dioxánban vagy tetrahidrofuránban, 0 és 150 °C között, 1—150 att nyomáson hajtjuk végre.
c) Olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rj, R2 és E a fenti jelentésűek, n értéke 0 és R3 hidroxilcsoportot vagy szabad vagy monoalkilezett aminocsoportot jelent, egy II általános képletű eritromicilamint — ebben a képletben E a fenti jelentésű — egy V vagy VI általános képletű alkilénoxiddal vagy alkiléniminnel — ezekben a képletekben Rt és R2 a fenti jelentésűek, és R6 hidrogénatomot vagy 1—3 szénatomos alkilcsoportot jelent — alkilezünk.
Ha a reakcióban V általános képletű vegyületet használunk, akkor a keletkezett I általános képletű vegyületben R3 jelentése hidroxilcsoport, ha pedig VI általános képletű vegyülettel hajtjuk végre a reakciót, a kapott I általános képletű vegyületben R3 szabad vagy monoalkilezett aminocsoportot jelent.
Az alkilezést oldószerben, például alkoholban vagy alkohol-víz elegyben hajtjuk végre 0 °C és a reakcióelegy forráspontja között, előnyösen 0 és 100 °C között.
d) Olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rj, R2 és E a fenti jelentésűek, n értéke 0 és R3 jelentése hidroxilcsoport, egy VIII általános képletű azometin-aldehidet vagy -ketont — ebben a képletben Rj, R2 és E a fenti jelentésűek — hidrogénnel finom eloszlású fém, például palládium, platina, Raney-nikkel vagy Raney-kobalt jelenlétében, oldószerben, például metanolban, etanolban vagy dioxánban 0—150 °C hőmérsékleten és 1—150 att nyomáson, vagy fémhidridekkel, például lítium-, nátrium- vagy lítiumcianobórhidriddel vagy alkálialkoxialumíniumhidriddel —25 és +50 °C közötti hőmérsékleten redukálunk.
e) Olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rj, R2 és E a fenti jelentésűek, n értéke 0 és R3 amino- vagy 1—5 szénatomos monoalkilamino- vagy 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú hidroxialkilamino-csoportot, az alkilénrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó fenilalkilaminocsoportot, fenilamino-, alkoxialkilamino-, dialkilaminoalkilamino- vagy karbalkoxialkilamino-csoportot jelent 1—3 szénatommal az alkilrészben és 1—4 szénatommal az alkilénrészben, vagy tiazolilamino-, piridilaminovagy 1—3 szénatomos alkilcsoportokkal N-diszubsztituált hidrazinocsoportot jelent, amikor is az alkilcsoportok a köztük levő nitrogénatommal együtt adott esetben oxigén-, kén- vagy egy további nitrogénatommal megszakított 5 vagy 6 tagú, monociklusos, heterociklusos gyűrűt is alkothatnak, és a gyűrű további nitrogénatomja 1—5 szénatomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve, egy IX általános képletű azometint — ebben a képletben R3, R2és E a fenti jelentésűek, és R7 hidrogénatomot, 1—5 szénatomos alkilcsoportot, 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú hidroxialkilcsoportot, fenilalkilcsoportot az alkilrészben 1 vagy 2 szénatommal, fenil-, alkoxialkil-, dialkilaminoalkil-, karbalkoxialkil-, tiazolil- vagy piridilcsoportot jelent vagy 1—3 szénatomos alkilcsoportokkal diszubsztituált aminocsoportot jelent, amelynek alkilcsoportjai a köztük levő nitrogénatommal együtt adott esetben oxigén-, kénvagy egy további nitrogénatommal megszakított 5 vagy 6 tagú monociklusos, heterociklusos gyűrűt is alkothatnak, és adott esetben ez a további nitrogénatom 1—5 szénatomos alkilcsoporttal lehet szubsztituálva — hidrogénnel finom eloszlású fém, például palládium, plafafr Raney-nikkel, Raney-kobalt és oldószer, például wP tanol, etanol vagy dioxán jelenlétében 0—150 °C között és 1—150 att között, vagy fémhidridekkel, például lítium- vagy nátriumbórhidríddel vagy lítiumcianobórhidriddel vagy alkálialkoxialumíniumhidriddel —25 és +50 °C között redukálunk. 5
f) Olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rp R2 és E a fenti jelentésűek, és R3 mono- vagy dialkilamino-, egyenes vagy elágazó szénláncú hidroxialkilamino-, egyenes vagy elágazó szénláncú di-(hidroxialkil)-amino-, alkoxialkilamino-, dialkilaminoalkilamino-, karbalkoxialkilamino-, tiazolilamino-, piridilamino- vagy fenilalkilamino-csoportot jelent, egy X általános képletű aminoalkilamino-eritromicint —ebben a képletben Rlf R2, E és n a fenti jelentésűek — egy karbonilvegyülettel, például formaldehiddel, acetaldehiddel, benzaldehiddel, fenilacetaldehiddel vagy alifás hidroxialdehiddel redukáló körülmények között reagáltatunk, vagy a reakciót alkilénoxiddal hajtjuk végre, amikor is olyan I általános képletű vegyületek keletkeznek, amelyek képletében R3 jelentése egyenes vagy el- 20 ágazó szénláncú hidroxialkilamino- vagy di-(hidroxialkil)-amino-csoport.
A X általános képletű vegyület karbonilvegyülettel végrehajtott reduktív kondenzációját előnyösen poláris szerves oldószerben, például metanolban, etanolban, 25 dioxánban vagy tetrahidrofuránban hajtjuk végre —25 és +100 °C között, hidrogénnel, finom eloszlású fém, például palládium, platina, Raney-nikkel, Raney-kobalt jelenlétében 1—150 att nyomáson, vagy fémhidridekkel, például lítium- vagy nátriumbórhidríddel, lítiumciano- 30 bórhidriddel vagy alkálialkoxialumíniumhidriddel.
Alkilénoxidok használata esetén a X általános képletű vegyületek alkilezését oldószerben, például alkoholban vagy alkohol-víz elegyben, 0—100 °C-on hajtjuk végre.
Ha a X általános képletű vegyületet 1: 1 mólarány- 35 bán reagáltatjuk az alkilezőszerrel, akkor olyan I általános képletű vegyületekhez jutunk, amelyek képletében R3 jelentése szekunder aminocsoport; ha viszont 1:2a mólarány, akkor olyan I általános képletű vegyületek keletkeznek, amelyek képletében R3 jelentése terc-ami- 40 no-csoport.
g) Olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rj, R2 E és n a fenti jelentésűek, és R3 adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált alifás acilamino-csoportot jelent az acilrészben 1—5 szénatom- 45 mai, vagy benzamido- vagy p-toluolszulfonamido-csoportot jelent, egy X általános képletű aminoalkilamino-eritromicint — ebben a képletben Rj, R2> E és n a fenti jelentésűek — acilezőszerrel, például a megfelelő alifás, aralifás vagy aromás karbonsavak savhalogenidjével, 50 savanhidridjével, savamidacetáljával vagy savaminálészterével reagáltatjuk adott esetben hidrogénhalogenidet megkötő szer jelenlétében. A reakciót iners, szerves oldószerben —20 és + 50 °C között, előnyösen — 5 és +10 °C között hajtjuk végre; oldószerként étert, például díetilétert, dioxánt, tetrahidrofuránt, metilénkloridot vagy aromás szénhidrogéneket használhatunk.
h) Olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rp R2, E és n a fenti jelentésűek, és R3 szabad guanidinocsoportot jelent (R4 és Rs szabad aminocsoportok), egy X általános képletű aminoalkilaminoeritromicint — ebben a képletben Rj, R2, E és n a fenti jelentésűek — guamdinezőszerekkel, például 1^mafífl-3,5-dimetilpira2»llal, S-alkilizotiokarbamid-, vagy O-alkiliíokartjamídsókkal reagáltatunk előnyösen 65 poláris oldószerben, például metanolban, etanolban, dioxánban, tetrahidrofuránban vagy a fenti oldószerek vízzel alkotott elegyesben —25 és +100 °C között.
i) Olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rt, R2, E és n a fenti jelentésűek, és R3 szubsztituált guanidinocsoportot (R4 és/vagy R5 szubsztituált aminocsoportok), szubsztituált amidinocsoportot (R4 szubsztituált aminocsoport, R5 hidrogénatom, alkil-, ciklohexil-, benzil-, fenetil-, fenil-, tienil-, 10 furil- vagy piridilcsoport) vagy szubsztituált izotioureidocsoportot (R4 szubsztituált aminocsoport, Rs alkiltiocsoport, benzil- vagy fenil-tiocsoport) jelent, egy X általános képletű aminoalkilamino-eritromicint — ebben a képletben Rt, R2, E és n a fenti jelentésűek — egy XI 15 általános képletű halogénkarbamidiniumsóval, karbonsav-imidiumhalogenid-sóval vagy halogén-tioszénsav-imidium-S-észter-sóval — ebben a képletben R'4 és R'5 azonosak R4 és R5 fent megadott jelentéseivel a szabad aminocsoport kivételével, és Hal halogénatomot jelent — hidrogénhalogenidet megkötő szer jelenlétében reagáltatunk.
A reakciót oldószerben, például benzolban, toluolban, klórbenzolban, széntetrakloridban, kloroformban, metilénkloridban vagy aceton itrilben, nedvesség kizárásával, —25 és +100 °C között, hidrogénhalogenid-megkötő szer jelenlétében hajtjuk végre; hidrogénhalogenidet megkötő szerként egy tercier szerves bázis, mint a trietilamin, vagy egy szervetlen bázis, mint a vízmentes nátriumhidrogénkarbonát egyenértékű mennyiségét használhatjuk.
Ha ezzel az eljárással olyan I általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, amelyek képletében R3 szabad aminocsoportokat tartalmazó guanidino-, izotioureido- vagy amidinocsoportokat jelent, akkor először olyan vegyületeket állítunk elő, amelyekben ezek az aminocsoportok például egy benzil-, benzhidril- vagy tritilcsoporttal védettek, és ezt a védőcsoportot a reakció befejeztével hidrogénezéssel eltávolítjuk. A hidrogénezést előnyösen szerves oldószerben, 0 és 150 °C között, előnyösen azonban szobahőmérsékleten hajtjuk végre. Oldószerként előnyösen poláris szerves oldószereket, például alkoholokat, észtereket, vagy dioxánt használunk. Hidrogénező katalizátorként hordozóanyagon finoman eloszlatott nemes fémek, például platina vagy palládium, használhatók.
Az I általános képletű vegyületek adott esetben szerves vagy szervetlen savakkal átalakíthatok fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóikká. Erre a célra például sósav, hidrogénbromid, kénsav, ecetsav, citromsav, laurilszulfonsav vagy almasav használhatók.
A kiindulási anyagként használt II általános képletű eritromicilamin eritromicil-oxim katalitikus hidrogénezésével állítható elő (Massey, E. H. és mtársai, J. Med. Chem. 17, 105—107 [1974]).
Azok a IV általános képletű vegyületek, amelyek képletében W cianocsoportot jelent, a XII általános képletű telítetlen niírileknek — ebben a képletben Rj és R2 a fenti jelentésű — eritromicilaminra történő addíciójával állíthatók elő [Ryden, R. és mtársai, J. Med. Chem. 16, 60 1059—1060(1973)].
Azok a IV általános képletű vegyületek, amelyek képletében W jelentése nitrocsoport, egy XIII általános képletű telítetlen nitroalkilénnek — ebben a képletben R t és R2 a fenti jelentésűek — eritromicilaminra történő addíciójával állíthatók elő.
A III, V és VI általános képletű kiindulási anyagok az irodalomból ismertek, vagy ismert módszerekkel analóg módon állíthatók elő.
A VIII általános képletű vegyületek eritromicilamin és egy XV általános képletű diketon — ebben a képletben R-i és R2 a fenti jelentésű — kondenzációjával, a IX általános képletű vegyületek eritromicilamin és egy XVI általános képletű azometin-keton vagy -aldehid megfelelő kondenzációjával állíthatók elő. A XVI általános képletben Rj és R2 a fenti jelentésűek, és R7 jelentése hidrogénatom, aikil-, hidroxíalkil·, fenilalkil-, fenil-, alkoxialkil-, dialkilaminoalkil-, karbalkoxialkil-, tiazolil- vagy piridilcsoport vagy alkilcsoportokkal diszubsztituált aminocsoport, amikor is ezek az alkilcsoportok a köztük levő nitrogénatommal együtt egy oxigén-, kénvagy egy további nitrogénatomot tartalmazó 5 vagy 6 tagú monociklusos, heterociklusos gyűrűt is alkothatnak, és ez a további nitrogénatom alkilcsoporttal lehet szubsztituálva.
A X általános képletű kiindulási vegyületeket a IV általános képletű cíano- vagy nitroalkilamino-eritromicín aktivált hidrogénnel például finom eloszlású fém, mint palládium, platina vagy Raney-nikkel jelenlétében végrehajtott redukálásával állítjuk elő.
A h) eljárásváltozatban használt guanidinezőszerek, például az l-guanil-3,5-dimetilpirazol vagy az S-alkilizotiokarbamid-, illetve O-alkilizokarbamidsók az irodalomból ismertek.
A XI általános képletű kiindulási vegyületek ugyancsak ismertek az irodalomból, vagy az irodalomban ismertetett módszerek szerint előállíthatok, például karbamid vagy tiokarbamid, karbonsavamid vagy ditiokarbaminsavészter és halogénezőszerek, például foszgén, tionilklorid, foszfor(V)klorid nem poláris oldószerekben, például benzolban, toluolban vagy 1,2-diklóretánban végrehajtott reakciójával (Ulrich H., The Chemistry of Imidoyl Halides, Plenum Press, New York, 1968).
Az I általános képletű vegyületeknek értékes farmakológiái tulajdonságaik vannak, elsősorban Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokkal szemben hatásosak.
A baktériumellenes hatást az agar-diffúziós próba és a sorozathígítási próba szerint határoztuk meg, P. Kiéin módszereit alkalmazva (Bakteriologische Grundlagen dér chemotherapeutischen Laboratoriumspraxis”, Springer-Veríag, 1957, 53.-76. és 87.—109.)
Staphylococcus aureus SG 511-gyel és Streptococcus aronsonnal szemben még 0,3—5,0 μg/ml koncentrációban és Escherichia colival szemben még 10—40 μg/Inl koncentrációban is különösen hatásosak például a következő vegyületek: N-(3-etilaminopropil)-eritromiciIamin, N-(3-benzilaminopropil)-eritromicilamin, N-[3-(2-hidroxipropilamino)-propil]-eritromicilamin, N-{3-[bisz-(2-hidroxipropilamino)]-propil}-eritromicilamin,
N-(3-formilaminopropil)-eritromicilamin, N-(2-hidroxietil)-eritromicilamin, N-[3-(p-klór)-benzilaminopropil]-eritromicilamin, N-[3-(p-metoxi)-benzilaminopropil]-eritromicilatnin, N-(2-aminoetil)-eritromicilamin, N-[(l-metil-2-metoxi)-etil]-eritromiciIamin, N-(2-tozilaminoetil)-eritrornicilamin, N-[(l-metoximetil-2-metoxi)-etil]-eritromicilamin, N-{3-[(hexahidro-lH-azepin-l-il)-(n-oktilamino)-metilénamino]-propil}-eritromicilamin, N-{3-[(benzilamino)-(4-benziIpiperidil-l)-metiIénamíno]-propilj-eritromicilamin, N-{3-[(dibenzilamino)-(4-benzilpiperidil-l)-metilénamino]-propil}-eritromicilamin, N-{3-[(furil-2)-(pirrolidinil-l)-metilénamino]-propil}-eritromicilamin, N-{3-[a-(dietilamino)-benzilidénamino]-propil}-eritromicilamin, N-{3-[l-(hexahidro-lH-azepin-l-il)-2-fenil-etilidénamino]-propil}-eritromicilamin, N-{2-[(pirrolidinil-l)-(4-benzilpiperidil-l)-metilénamino]-propil}-eritromicilamin, N-{3-[(N-benzilmetilamino)-metilénamino]-propil}-eritromicilamin, N-{3-[(hexahidro-lH-azepin-l-il)-metilénamino]-propil}
-eritromicilamin,
N-[2-(morfol inilamino)-etil]-eritromicilamin, N-{3-[bisz-(4-benzilpiperidil-l)-metilénamino]-propil}-eritromicilamin,
N-{3-[l-(di-(2-metoxietil)-amino)-butilidénamino]-propil}-eritromicilamin,
N-{2-[l-(dietilamino)-2-fenil-etilidénamino]-etil}-eritromicilamin,
N-[2-(2'-etoxietilamino)-etil]-eritronucilamin, N-[2-(karbometoximetilamino)-etil]-eritromicilamin, N-[2-(piridil-2-amino)-etil]-eritromicilamin, N-[2-(tiazolil-2-amino)-etil]-eritromicilamin.
Baktériumellenes hatás meghatározása
Az elsősorban Gram-pozitív baktériumok ellen hatékony eritromicinnel és eddig ismert származékaival ellentétben a találmány szerinti új vegyületeknek részben jobb hatásuk van Gram-pozitív baktériumok ellen, másrészt kifejezetten hatásosak Gram-negatív baktériumok, például Escherichia coli és Pseudomonas aeruginosa ellen is; azaz az új eritromicin-szárrnazékok szélesspektrumú antibiotikumként alkalmazhatók.
A következő táblázatban ismertetjük a találmány szerinti vegyületek néhány jellegzetes képviselőjének in vitro hatékonyságát az eritromicin és eritromicilamin hatékonyságával összehasonlítva. A legkisebb gátlási koncentrációt (MIC; μ®/ιη1) sorozathígításos vizsgálattal határoztuk meg.
1. táblázat
Vegyület MlCCftg/ml)
Staph. aureus SC 511 Se. Aronson E-Coli ATCC 9637 Ps. aeruginosa Hbg.
eritromicin 1,25 1,25 80 80
eritromicilamin 1,25 0,31 80 80
N-[(í-metoximetil-2-metoxi)-etil]-eritromicilamin 0,31 0,31 20 40
N-[3-(p-klór)-benzilaminopropil]-eritromicilamin 0,31 0,31 10 40.
N-[3-(p-metoxi-benzil)-ammopropil]-eritromicilamin 0,31 0,08 5 40 .......··***
Toxicitás meghatározása
A vizsgálandó vegyületeket 10—10 egérnek 500 és 1000 mg/kg adagban szubkután adtuk be, és a 14 napon belül elpusztult állatok számát feljegyeztük. Az eredményeket a következő táblázatban ismertetjük.
2. táblázat
Vegyület A megfigyelési idő alatt elpusztult állatok száma
500 mg/k 1000 gs. c.
eritromicin 0 0
eritromicilamin 0 0
N-[(l-metoximetil-2-metoxi)-etil]-eritromicilamin 0 0
N-[3-(p-klór)-benzilamino-propilj-
-eritromicilamin 0 0
N-[3-(p-metoxi-benzil)-aminopropilj-
-eritromicilamin 0 0
Az összes vegyület toxicitása (LD50) szubkután beadással, egéren meghatározva több, mint 1000 mg/kg.
A következő példák a találmány közelebbi megvilágítására szolgálnak. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg.
A kiindulási vegyületek előállítása
A példa
N -(2-Nitroetil)-eritromicilamin
7,34 g eritromicilamint (0,01 mól) feloldunk 100 ml vízmentes etanolban, és jéggel való hűtés közben hozzácsepegtetjük 750 mg (0,012 mól) nitroetilén 20 ml etanollal készült oldatát. A reakcióelegyet fél óra hosszat 0°-on keverjük, majd az oldószert vákuumban elűzzük. A maradék kis részletekben etilacetát és petroléter 1: 3 arányú elegyéből átkristályosítható. Hozam: 7,8 g (96%). Olvadáspontja bomlás közben 120°.
Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
a) N-[(l-metiI-2-nitro)-etil]-eritromicilamin: készül eritromicilaminból és 1-nitro-propénból; 110—115 °Con bomlik;
b) N-(2-nitro-propil)-eritromicilamin: készül eritromicilaminból és 2-nítro-propénból; 120 °-on bomlik;
c) N-[(2-nitro-l-fenil)-etil]-eritromicilamin: készül eritromicilaminból és nitrosztirolból, olvadáspontja 145—150°.
B példa
N^íMBóUntetUénj-eritronucilamin ·' 1 t 1;47 g <0XX>2 mól> eritromicilamin 30 ml vízmentes etanollal jéghűtés közben hozzácsepegtetünk 150 mg (0,002 mól) 10 ml vízmentes etanol ban oldott glioxálmonohidrátot. A reakcióelegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A cím szerinti vegyületet színtelen amorf por alakjában kapjuk. 125° felett 5 bomlik.
Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
a) N-(acetilmetilén)-eritromicilamin: készül eritromicilaminból és metilglioxálból. 120° felett bomlás közben olvad;
b) N-(benzoilmetilén)-eritromicilamin: készül eritromicilaminból és fenilglioxálból, olvadáspontja 136— 140°;
c) N-(l-acetil)-etilidén-eritromicilamin: készül eritro15 micilaminból és diacetilből, olvadáspontja bomlás közben 140—145°;
d) N-(l-benzoil)-etilidén-eritromicilamin: készül eritromicilaminból és 1-fenilpropándion-l,2-ből, 154° felett bomlik;
e) N-(2-dietoxietilidén-l)-eritromicilamin: készül eritromicilaminból és glioxán-szemidietilacetálból. Olvadáspontja 117—120°;
f) N-(l-dietoxi-propilidén-2)-eritromicilamin: készül eritromicilaminból és metilglioxál-l,l-dietilacetálból.
Olvadáspontja 129—130°;
g) N-(l,3-dioxán-2-il-metilén)-eritromicilamin: készül eritromicilaminból és l,3-dioxán-2-aldehidből. Olvadáspontja 140—142°.
C példa
Diacetilfenilimin-eritromicilamin-kondenzációs termék
735 mg eritromicilamint (0,001 mól) és 160 mg diacetilmonofenilimint 4 óra hosszat 50 ml vízmentes etanollal visszafolyatás közben forralunk. A vékonyrétegkromatográfiai próba szerint az eritromicilamin gya40 korlatilag teljesen átalakult. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó üveges anyagot bázisos alumíniumoxid-oszlopon 30: 1 arányú metilénklorid-metanol-eleggyel eluáljuk. 280 mg cím szerinti terméket kapunk. Rf=0,7. Hozam: 38%. 135° felett bomlik. 45 Tömegspektruma M+= 849.Molekulasúlya: 850,23.
D példa
N-[2-(3,4,5-T rimetoxifenilimino)-etilidén- l]-eritromicilamin
770 mg (0,001 mól) N-(formilmetilén)-eritromicilamint és 130 mg (0,0012 mól) trimetoxianilint 50 ml etanolban 55 80°-ra melegítünk. 9 óra elteltével vékonyrétegkromatográfiával nem mutatható ki többé kiindulási anyag. Az oldatot vákuumban szárazra pároljuk, körülbelül 50 ml étert adunk hozzá, és a felesleges trimetoxianilint leszűrjük, majd az étert vákuumban eltávolítjuk. A kapott 60 üvegszerű anyagot bázisos alumíniumoxidoszlopon kromatografáljuk, 20:1 arányú metilénklorid-metanol elegyet használva. A cím szerinti termék a legnagyobb Rr értékfi anyag. Hozam: 390 mg (42%). 160°-on bomlik. Számított molekulasúlya 940,32, tömegspektruma M+ = 65 939.
E példa
N-[2-(Hidroxietilimino)-etilidén-l]-eritromicilamin g N-formilmetilén-eritromicilamin (0,0013 mól) és 85 mg etanolamín keverékét 50 ml etanolban 4 óra hoszszat 80°-on melegítjük. A vékonyrétegkromatográfiai próba szerint új anyag keletkezett Rf=0,65 értékkel (bázisos aluminiumoxidon, 30: 1 arányú metilénklorid-metanol eleggyel), és a kiindulási anyag teljesen eltűrtt. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a kapott nyers terméket azonos mennyiségű éter és petroléter elegyével összekeverjük, és leszívatjuk. Hozam: 760 mg (73%). Olvadáspontja 125—130°. Molekulasúlya 818,19; tömegspektruma: M+=817.
A D és E példákkal analóg módon állíthatók elő a következő vegyületek:
a) N~(2-metilimino-etilidén)-eritromicilamin: készül N-formilmetilén-eritromicilaminból és metilaminból. Olvadáspontja 122°;
b) N-(2-etilimino-etilidén)-eritromicilamin: készül N-formilmetilén-eritromicilaminból és etilaminból. Olvadáspontja 129—135°;
c) N-(2-izopropilimino-etiíidén)-erítromicíIamin: készül N-formilmetilén-eritromicilaminból és izopropilaminból. Olvadáspontja 136—140°;
d) N-(2-butilimino-etilidén)-eritromicilamin: készül N-formilrnetilén-eritromicilarninból és butilaminból. Olvadáspontja 132—135°;
e) N-(2-pentilimino-etilidén)-eritromicilamin: készül N-formilmetilén-erítromicilamínbóI és pentilamínból. Olvadáspontja 148—149°;
f) N-f2-(2'-dimetilamino-etilimino)-etilidén]-eritromi- cilamin: készül N-formilmetilén-eritromicilaminból és dimetilamino-etilaminból. Olvadáspontja 151—153°; 35
g) N-[2-(2'-etoxietilimino)-etilidén]-eritromicilamin: készül N-formilmetilén-eritromicilaminból és etoxietilaminból. Olvadáspontja 160°;
h) N-[(2-karbometoximetilimino)-etilidén]-eritromicilamin: készül N-formilmetilén-eritromicilaminból és glicinmetilészterből. Olvadáspontja 140°;
i) N-(2-benzilimino-etilidén)-eritromicilamin: készül N-formilmeíilén-eritromicilaminból és benzilaminbóí. Olvadáspontja 164°;
J) N-[2-(a-piridilimino)-etilidén]-eritromicilamin.· ké- 45 szül N-formilrnetilén-eritrornicilaminból és a-aminopiridinből. Olvadáspontja 126—130°;
k) N-(2-fenilimino-etilidén)-eritromicilamin: készül
N-formilmetilén-eritromicilaminból és anilinból. Olvadáspontja 141—143°; 50
l) N-[2-(tiazolil-2-imino)-etilidén]-eritromicilamin: készül N-formilmetilén-eritromicilaminból és 2-amino-tiazolból. Olvadáspontja 157—159°;
m) N-(3-etilimino-propilidén)-eritromicilamin: készül N-formiletilídén-eritromicilaminból és etilaminból. Olvadáspontja 134—139°.
F példa
N -(1 -Fen ilhidrazono-etilidén)-eritromicilamin
1,46 g (0,002 mól) eritromicilamint és 150 mg glioxál-monofenilhidrazont (Chem. Bér. 59, 856) addig melegítünk etanolban 80°-on, amíg vékonyrétegkromatográfiával már nem mutatható ki kiindulási anyag (körülbelül 4 óra). Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó üvegszerű anyagot bázisos alumíniumoxid oszlopon kromatografáljuk, 20: 1 arányú kloroform-meta5 nol elegyet használva eluensként. A legnagyobb Rf-értékű anyag a cím szerinti vegyület. Hozam: 600 mg (35%). 145°-on bomlik.
Analóg módon állítható elő az N-(2-metilfenilhidra10 zonoetilidén)-eritromicilamin eritromicilaminból és glioxál-metilfenilhidrazonból. Olvadáspontja 122—123°.
G példa
N-[2-(tiomorfolinilimino)-etilidén]-eritromicilamin
770 mg N-formilmetilén-eritromicilamint feloldunk 40 ml vízmentes etanolban, és 150 mg N-amino-tiomor20 folint adva hozzá szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 30 ml éterben felvesszük, 400 mg cím szerinti termék kristályosodik ki (45%). Rf=0,7 (bázisos alumíniumoxídon, 30: 1 arányú kloroform-metanol eleggyel). 25 Molekulasúlya 875,19. Tömegspektruma 874.
Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
a) N-(2-hidrazono-etilidén)-eritromicilamin: hidrazin-hidrokloriddal. Olvadáspontja 152—155°;
b) N-(2-morfolinimino-etilidén)-eritromicilamin: N-aminomorfolinnal. Olvadáspontja 160—165°;
e) N-[2-(metilpiperazinil-imino)-etilidén]-eritromiciIamin: N-amino-metilpiperazinnal. Olvadáspontja bomlás közben 155—165°;
d) N-(2-piperidilimino-etilidén)-eritromicilamin: N-amino-piperidinnel. Olvadáspontja 127—130°;
e) N-(2-dimetilhidrazono-etilidén)-eritromicilamin: Ν,Ν-dimetilhidrazinnal. Olvadáspontja 142—146°;
f) N-[2-(tiomorfolinil-S-oxid-imino)-etilidén]-eritro- micilamin: N-amino-tiomorfolin-S-oxiddal. Olvadáspontja 132—138°;
g) N-[2-(tiomogrolinil-S,S-dioxid-imino)-etilidén]•eritromicilamín: N-amino-tiomorfoIin-S,S-dioxiddal. Olvadáspontja 146—149°.
A végtermékek előállítása
1. példa
N-[(l-Metil-2-metoxi)-etil]-erítromicilamin
1,46 g (0,002 mól) eritromicilamin 50 ml metanollal készült oldatához 450 mg metoxiacetont adunk, és a 55 reakcióelegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük ; ez alatt a reakció tökéletesen végbemegy. A reakcióelegyet 0°-ra lehűtjük, és részletekben feles mennyiségű nátriumbórhidridet adunk hozzá, majd az oldatot 2 óra hosszat keverjük, bepároljuk, vízzel felvesszük, és me60 tilénkloriddal háromszor extraháljuk. A szárított kivonatokból eltávolítjuk az oldószert, és a visszamaradó szilárd terméket vizes etanolból átkristályosítjuk. Hozam: 0,77 g (46%). 145° felett bomlás közben olvad. Hidrokloridjának olvadáspontja bomlás közbén -1W 65 felett van.
2. példa
N-(2-Hidroxipropil)-eritromicilamin
2,2 g (0,003 mól) eritromicilaminhoz és 450 mg 2-hidroxi-propionaldehidhez (0,006 mól) metanolban jéghűtés közben azonnal hozzáadunk 1 g nátriumbórhidridet. A reakciókeveréket 2 óra hosszat 0°-on állni hagyjuk, majd az előző példához hasonlóan feldolgozzuk. Bázisos alumíniumoszlopon 13 :1 arányú metilénklorid-metanol eíeggyel kromatografálva a cím szerinti terméket kristályos alakban kapjuk. Hozam: 450 mg (20%). Molekulasúlya: 793,06. Tömegspektruma: M+=792.
Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
aj N-[(l-fenil-2-hidroxi)-etil]-eritromicilamin: készül eritromicilaminból és oxiacetofenonból. Olvadáspontja 127—130°;
) N-[(l-metil-2-fenil-2-hidroxi)-etil]-eritromicilarnin: készül eritromicilaminból és l-hidroxi-l-fenil-2-propánból. Olvadáspontja 144—146°;
c) N-[(l-benzil-2-hidroxi)-etil]-eritromiCilamin: készül eritromicilaminból és l-fenil-2-hidroxi-2-propanonból. Olvadáspontja 132—138°;
d) N-[(l-metil-2-dietilamino)-etil]-eritroínicilamin: készül eritromicilaminból és dietilaminoacetonból. 122° felett bomlik;
e) N-[(l-metoximetil-2-metoxi)-etil]-eritromicilamin: készül eritromicilaminból és 1,3-dimetoxiacetonból. Olvadáspontja 111°;
f) N-[(l-etoximetil-2-etoxi)-etil]-eritromicilamin: készül eritromicilaminból és 1,3-dietoxi-acetonból: olvadáspontja 129—130°;
g) N-[(l-fenil-2-metoxi)-etil]-eritromicilamin: készül eritromicilaminból és metoxiacetofenonból. 150° felett bomlik.
3. példa
N-(2-Aminoetil)-eritromicilamin g (0,0013 mól) N-(2-nitroetil)-eritromicilamint 50 ml etanolban 3 atm hidrogénnyomáson 500 mg platina-dioxid katalizátor jelenlétében bombában a hidrogénfelvétel befejeztéig hidrogénezünk. A katalizátort kiszűrjük, és a reakcióelegyet szárazra bepároljuk. Bázisos alumíniumoxid oszlopon 10: 1 arányú kloroform-metanol eíeggyel kromatografálva a cím szerinti terméket kapjuk kristályos alakban. Rf=0,l. Hozam: 600 mg (60%). Olvadáspontja bomlás közben 130—135°.
Analóg módon állítjuk elő a megfelelő nitrovegyületekből az alábbi vegyületeket:
a) N-[(2-amino-l-metil)-etil]-eritromicilamin: olvadáspontja bomlás közben 127—130°;
b) N-(2-amino-propil)-eritromicilamin: olvadáspontja bomlás közben 135—140°;
c) N-[(l-fenil-2-amino)-etil]-eritroniicilamin: olvadáspontja 146—150° (bomlik).
4. példa
N-(3-Aminopropil)-eritromicilainin
4,58 g (0,002 mól) N-<B^anoetíl)-eritromicilamint felötdttnk 200 ml mctanolos ammóniában, és 1,0 g Raney nikkel jelenlétében autoklávban 90°-on, 100 atm hidrogénnyomáson 4 óra hosszat hidrogénezzük. A katalizátor kiszűrése után az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 50%-os ecetsavban feloldjuk. A komplex kötésű nikkelt kénhidrogénnek a nátriumacetáttal pufferolt oldatba történő vezetésével nikkelszulfidként csapjuk ki. Ezt a csapadékot leszívatjuk, a szűrletet 2 n nátriumhidroxid-oldattal beállítjuk 7,3 pH-ra, és metilénkloriddal háromszor extraháljuk; a kivonatokat eldobjuk. Ezután az oldat pH értékét 10-re állítjuk be, és ismét háromszor extraháljuk metilénkloriddal. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfát felett megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot éter és petroléter elegyéből átristályosítva fehér kristályos anyagot kapunk. Olvadáspontja 120—125°. Hozam: 1,16 g (73%).
Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
a) N-[(3-amino-2-metil)-propil]-eritrornicilarnin: készül N-(2-cianopropil)-eritromicilaminból katalitikusán gerjesztett hidrogénnel. Olvadáspontja 115—118°.
b) N-[(3-amino-l-metil)-propil]-eritromicilamin: készül N-[(2-ciano-l-metil)-etil]-eritromicilaminból katalitikusán gerjesztett hidrogénnel. Olvadáspontja 128— 132°.
c) N-[(3-amino-l-fenil)-propil]-eritromicilanr.n: készül N-[(2-ciano-l-fenil)-etil]-eritromicilaminból katalitikusán gerjesztett hidrogénnel. Olvadáspontja 135— 140°.
5. példa
N-(2-Hidroxipropil)-eritromicilamin
0,73 g (0,001 mól) eritromicilamin 20 ml 50%-os vizes metanollal készült oldatához 15 óra alatt keverés közben és a hőmérsékletet 40°-on tartva hozzácsepegtetjük 0,12 g (0,002 mól) propilénoxid 50 ml 50%-os vizes metanollal készült oldatát. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot vízzel felvesszük, pH-ját 1 n nátriumhidroxid-oldattal 10-re állítjuk be, és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett megszáritjuk és bepároljuk. Bázisos alumíniumoszlopon történő kromatografálással, kifejlesztő szerként 6:1 arányú kloroform-metanol elegyet alkalmazva, majd az eluenst ledesztillálva a cim szerinti terméket kristályos alakban kapjuk. Hozam: 0,31 g (39%). Olvadáspontja 111—118°.
Analóg módon kapjuk eritromicilaminból és etilénoxidból a N-(2-hidroxi-etil)-eritromicilamint. Olvadáspontja 120—130°.
6. példa
N-(2-Hidroxi-etil)-eritromiciIamin
770 mg N-(fonnilmetilén)-eritromicilamint feloldunk 50 ml etanolban, és az oldatot 0,5 g platinadioxid jelenlétében autoklávban szobahőmérsékleten és 100 atm nyomáson hidrogénezzük. 6 óra múlva a katalizátort kiszűrjük, és az oldószert vákuumban elűzzük. A kapott tiszta anyag 125° felett bomlik. Rf-értéke 0,3 (szilikagélen, dimetilformamid-metanol eíeggyel).
Ugyanez a vegyület a következő módon is előállítható: 770 mg N-(formilmetiIén)-eritromicilamin jéggel hű7 tött oldatához feles mennyiségű nátriumbórhidridet adunk, és a reakciókeveréket 6 óra hosszat 0°-on keverjük. A cím szerinti terméket a melléktermékként keletkező eritromicilamintól preparativ vastag réteges kromatográfiával (kovasavgélen, oldószer: dimetilformamid és metanol 3: 1 arányú elegye) választjuk el. Hozam: 200 mg (30%). Tömegspektruma M+=778.
Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
a) N-(2-hidroxi-propil)-eritromicilarnin: készül N-(acetilmetilén)-eritromicilaminból. Olvadáspontja 122— 125°;
b) N-[(2-hidroxi-2-fenil)-etil]-eritromicilamin: készül N-(benzoilmetilén)-eritromicilaminból, olvadáspontja 138—140°;
c) N-[(2-hidroxi-l-metil)-propil]-eritromicilamin: készül N-(l-acetil)-etilidén-eritromicilaminból, olvadáspontja 126—128°;
d) N-[(2-hidroxi-1 -metil-2-fenil)-etil]-eritromicilamin: készül N-(l-benzoil)-etilidén-eritromicilaminból, olvadáspontja 144—146°.
7. példa
N-[2-(Tiomorfolínilamino)-etil]-eritromícilamín
N-(formilmetilén)-eritromiciIamin 0,0006 mól N-aminotiomorfolinnal készült kondenzációs termékéből 600 mg-ot 50 ml metanolhoz adunk, és a reakciókeverékhez jéggel való hűtés közben addig adunk kis részletekben nátriumbórhidridet, amíg a kiindulási vegyület már nem mutatható ki vékonyréteges kromatográfiával. Ekkor az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot vízzel felvesszük, és metilénkloriddal háromszor kirázzuk. Nátríumszulfát felett való szárítás után az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és az anyagot bázisos alumíniumoxid-oszlopon végrehajtott kromatografálással tisztítjuk, 15: 1 arányú metilénklorid-metanol elegyet használva. Hozam: 230 mg (37%). Rf=0,25 (kovasavgélen, metanol és dimetilformamid 1: 3 arányú elegyével). Tömegspektrum M+=878.
Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
a) N-(2-fenilaminoetil)-eritromicilamin: készül N-(formilmetilén)-eritromicilamin és anilin kondenzációs termékéből. Olvadáspontja bomlás közben 164°;
b) N-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenilamino)-etil]-eritromicilamin és 3,4,5-trimetoxi-anilin kondenzációs termékéből; 155° felett bomlik;
c) N-(2-metilamino-etil)-eritromicilamin: készül N-(2-metilimino-etilidén)-eritromicÍlamin nátriumbórhidriddel végrehajtott redukciójával, olvadáspontja bomlás közben 128—131°;
d) N-(2-Etilamino-etiI)-eritromicilamin: készül N-(2-etil-imino-etilidén)-eritromicilamin nátriumbórhidriddel végrehajtott redukciójával; olvadáspontja bomlás közben 124—126°;
e) N-(2-izopropilamino-etil)-eritromicilamin: készül N-(2-izopropilimino-etilidén)-eritromicilamin nátriumbórhidriddel végrehajtott redukciójával; olvadáspontja bomlás közben 125—128°;
f) N-(2-butilamino-etil)-eritromicilamin: készül N-(2butilimino-etilidén)-eritromicilamin nátriumbórhidriddel végrehajtott redukciójával; olvadáspontja bomlás közben 123—127°;
g) N-(2-Pentilamino-etil)-eritromicilamin: készül N-(2-pentilimin.o-etilidén)-eritromicilaminnátriurnbórhid riddel végrehajtott redukciójával; olvadáspontja bomlás közben 120—122°;
h) N-[2-(2'-hidroxietilamino)-etil]-eritromicilamin: készül N-[2-(2'-hidroxietilimino)-etilidén]-eritromicilamin nátriumbórhidriddel végrehajtott redukciójával; olvadáspontja bomlás közben 129—131°;
i) N-[2-(2'-dimetilaminoetilamino)-etil]-eritromicilamin: készül N-[2-(2'-dimetilaminoetilimino)-etilidénJ-eritromicilamin nátriumbórhidriddel végrehajtott redukciójával; olvadáspontja bomlás közben 127—132°;
j) N-[2-(karbometoximetilamino)-etil]-eritromicilamin: készül N-[2-(karbometoximetilimino)-etilidénJ-eritromicilamin nátriumbórhidriddel végrehajtott redukciójával; olvadáspontja bomlás közben 131—134°;
k) N-(2-benzilamino-etil)-eritromicilamin: készül N(2-benzilimino-etilidén)-eritromicilamin nátriumhidriddél végrehajtott redukciójával; olvadáspontja bomlás közben 120—130°;
l) N-[2-(piridil-2-amino)-etil]-eritromicilamin: készül N-[2-(piridil-2-imino)-etilidén]-eritromicilamin nátriumbórhidriddel végrehajtott redukciójával; olvadáspontja bomlás közben 130—133°;
m) N-[2-(tiazolil-2-amino)-etil]-eritromicilamin: készül N-[2-(tiazolil-2-imino)-etilidén]-eritromicilamin nátriumbórhidriddel végrehajtott redukciójával; olvadáspontja bomlás közben 126—130°;
n) N-[2-(fenilhidrazino)-etil]-eritromicilamin: készül N-[2-(fenilhidrazono)-etilidén]-eritromicilamin nátriumbórhidriddel végrehajtott redukciójával; olvadáspontja bomlás közben 135—139°;
o) N-[2-(N,N-metilfenilhidrazino)-etil]-eritromicilamin: készül N-[2-(N,N-metilfenilhidrazono)-etilidén]-eritromicilamin nátriumbórhidriddel végrehajtott redukciójával; olvadáspontja bomlás közben 132—136°;
p) N-[2-(hidrazino)-etil]-eritromicilamin: készül N-[2-(hidrazino)-etilidén]-eritromicilamin nátriumbórhidriddel végrehajtott redukciójával; olvadáspontja bomlás közben 139—142°;
q) N-[2-(morfolinilamino)-etil]-eritromicilamin: készül N-[2-(morfolinilimino)-etilidén]-eritromicilamin nátriumbórhidriddel végrehajtott redukciójával; olvadáspontja bomlás közben 133—137°;
r) N-[2-(metilpiperazinilamino)-etil]-eritromicilamin: készül N-[2-(metilpiperazinilimino)-etilidén]-eritromicilamin nátriumbórhidriddel végrehajtott redukciójával; olvadáspontja bomlás közben 128—133°;
s) N-[2-(piperidÍnilamino)-etil]-eritromicilamin: készül N-[2-(piperidinilimino)-etilidén]-eritromicilamin nátriumbórhidriddel végrehajtott redukciójával; olvadáspontja bomlás közben 135—137°;
t) N-[2-(N,N-dimetilhidrazino)-etÍl]-eritromicilamin: készül N-[2-(N,N-dimetilhidrazono)-etilidén]-eritromicilamin nátriumbórhidriddel végrehajtott redukciójával; olvadáspontja bomlás közben 138°;
u) N-(3-etilamino-propil)-eritromicilamin: készül N-(3-etil-imino-propilidén)-eritromiciIamin nátriumbórhidriddel végrehajtott redukciójával; olvadáspontja bomlás közben 100—120°.
8. példa
N-(3-Dietilamino-propil)-eritromicilamin .0,79 g (0,001 mól) N-(3-aniiiKipropü)-eritTc>mic^nim és 0,09 g (0,002 mól) acetaldehid 50 ml vízmentes etaapl' lal készült oldatához 0,5 g palládium-szenet adunk, majd autoklávban 25°-on 5 atm hidrogénnyomáson 17 óra hosszat hidrogénezzük. A katalizátor kiszűrése után az alkoholt vákuumban eltávolítjuk, a maradékhoz vizet adunk, és a képződött szuszpenziót n nátriumoxid-oldattal 9 pH-ra állítjuk be, majd háromszor metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk.
Bázisos alumíniumoxid-oszlopon 204-1 kloroform-metanol eleggyel végrehajtott kromatografálás és az eluálószer ledesztillálása után a kívánt terméket kapjuk kristályos alakban. Hozam: 0,40 g (47%). Olvadáspontja 146—148°.
Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
a) N-(3-dimetilamino-propil)-eritromicilamin: készül N-(3-aminopropil)-eritromicilamin és formaldehid 1: 2 arányú mennyiségeinek kondenzálásával, és az átmenetileg keletkezett azometin katalitikusán gerjesztett hidrogénnel történő redukálásával. Olvadáspontja 125—135°.
b) N-(3-Etilamino-propil)-eritromicilamin: készül N-(3-amino-propil)-eritromicilamin és acetaldehid 1: 1 mólarányú mennyiségeinek kondenzálásával és az átmenetileg képződött azometin katalitikusán gerjesztett hidrogénnel történő redukálásával. Olvadáspontja 100—120°.
c) N-[3-(2-Hidroxietilamino)-propil]-eritromicilamin: készül N-(3-amino-propil)-eritromicilamin és glikolaldehid 1: 1 arányú mennyiségeinek kondenzálásával és az átmenetileg képződött azometin katalitikusán gerjesztett hidrogénnel történő redukálásával. Olvadáspontja 133— 135°.
d) N-(3-Butilamino-propil)-eritromicilamin: készül N-(3-aminopropil)-eritromicilamin és butilaldehid 1:1 arányú mennyiségeinek kondenzálásával katalitikusán gerjesztett hidrogén jelenlétében. Olvadáspontja 119— 123° (bomlik).
e) N-[3-( 1,2-Dimetil-propilamin)-propil]-eritromicilamin: készül N-(3-amino-propil)-eritromicilamin és metilizopropilketén 1: 1 arányú mennyiségeinek kondenzálásával katalitikusán gerjesztett hidrogén jelenlétében. Olvadáspontja bomlás közben 113—116°.
f) N-(3-Izopentilamino-propil)-eritromiciiamin: készül N-(3-amino-propil)-eritromiciIamin és izovaleraldehid 1: 1 arányú mennyiségeinek kondenzációjával katalitikusán gerjesztett hidrogén jelenlétében. Olvadáspontja bomlás közben 110—115°.
9. példa
N-(3-Benzilamino-propil)-eritromicilamin
0,79 g (0,001 mól) N-(3-amino-propil)-eritromicilamin és 0,11 g (0,001 mól) benzaldehid 10 ml vízmentes metanollal készült oldatát 5 óra hosszat vísszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, 0,5 g nátriumbórhidridet adunk hozzá, és a szuszpenziót 15 óra hosszat 25°-on keveijük. Ezután csökkentett nyomáson eltávolítjuk a metanolt, a maradékhoz vizet adunk, sósavval megsavanyítjuk, és a keletkezett oldatot háromszor metilénkloriddalj extraháljuk. Ezt követően a vizes fázis pH-ját n nátriiunhidroxid-oldattal 10-re állítjuk be, és újra háromszor extraháljuk metilénkloriddal. Az egyesített eaerves fázisokat nátónmszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A sziiár^Wiradékot éter és petroiéter He gyéből átkristályosítva fehér kristályokat kapunk. Hozam: 0,54 g (61%). Olvadáspontja 125—140°.
Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
a) N-(2-benzilamino-etil)-eritromiciIarnin: készül N-(2-amino-etil)-eritromicilaminból és benzaldehidből nátriumbórhidriddel. Olvadáspontja 120—130°.
b) N-[3-(p-K.lór)-benzilamino-propil]-eritromicilamin: készül N-(3-amino-propil)-eritromicilaminból és p-klórbenzaldehidből nátriumbórhidriddel. Olvadáspontja bomlás közben 134—142°.
c) N-[3-(p-Metoxi)-benzilamino-propil]-eritromicilamin: készül N-(3-amino-propil)-eritromicilaminból és p-metoxibenzaldehidből nátriumbórhidriddel. Olvadáspontja bomlás közben 131—136°C.
10. példa
N-[3-(2-Hidroxipropilamino)-propil]-eritromicilamin
0,79 g (0,001 mól) N-(3-amino-propil)-eritromicilamin ml 50%-os vizes metanollal készült oldatához 40°-on, 12 óra alatt keverés közben hozzácsepegtetjük 0,12 g (0,002 mól) propilénoxid 20 ml 50%-os metanollal készült oldatát. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot vízzel eldörzsöljük, és metilénkloriddal háromszor extraháljuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. Bázisos alumíniumoxid oszlopon kloroform és metanol 204-1 arányú elegyével kromatografálva és az eluálószert ledesztillálva a cím szerinti terméket kapjuk kristályos alakban. Hozam: 0,42 g (49%). Olvadáspontja 110— 115°.
Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
a) N-{3-[bisz-(2-hidroxi-propiIamino)]-propil}-eritromicilamin: készül N-(3-aminopropil)-eritromicilamin és propilénoxid 1: 8 arányú mennyiségeiből. Olvadáspontja 108—111°.
b) N-[3-(2-Hidroxi-etilamino)-propil]-eritromicilamin: készül N-(3-aminopropil)-eritromicilamin és etilénoxid 1:2 arányú mennyiségéből. Olvadáspontja 117—123°.
11. példa
N-(3-Acetarnido-propil)-eritromicilamin
0,79 g (0,001 mól) N-(3-amino-propil)-eritromicilamin 25 ml vízmentes éterrel készült oldatához keverés közben hozzácsepegtetjük 0,078 g (0,001 mól) acetilklorid 10 ml vízmentes éterrel készült oldatát, miközben a hőmérsékletet hűtéssel 0 és 4-5° között tartjuk. Azonnal kristályos csapadék válik ki.
A reakciókeveréket még egy óra hosszat 4-5°-on keverjük, majd vizet adunk hozzá, és pH-ját hűtés és erős keverés közben 10-re állítjuk be. Az éteres fázis leválasztása után a vizes fázist még háromszor extraháljuk éterrel, és az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Bázisos alumíniumoxid-oszlopon kloroform és metanol 20+1 arányú elegyével kromatografálva és az eluálószert elűzve a cím szerinti terméket kapjuk kristályos alakban. Hozam: 0,47 g (56%). Olvadáspontja 104-107°.
Analóg módon kapjuk a következő vegyületeket:
a) N-(3-forrnamido-propil)-eritromicilamin: készül N-(3-amino-propil)-eritromicilaminból és dimetilformamid-dietilacetálból. Olvadáspontja 116—120°.
b) N-(2-Acetamido-etil)-eritromicilamin: készül N-(2-amino-etil)-eritromicilaminból és acetilkloridból. Olvadáspontja 124—-130°.
c) N-(2-Benzamido-etil)-eritromicilamin: készül N-(2-amiho-etilXritromicilaminból és benzoilkloridból. Olvadáspontja 146—155°.
d) N-[2-(o-Metoxi>benzamido-etil]-eritromicilamin: készül N-(2-amino-etil)-eritromicilaminból és o-metoxi-benzoilkloridból. 140° felett bomlik.
e) N-[2-(-o-Karboxi)-benzarnido-eti]]-eritromicilarnin készül N-(2-amino-etil)-eritromicilaminból és ftálsavanhidridből. 165° felett bomlik.
f) N-[2-(2,4-Diklór)-benzamido-etil]-eritromicilamin: készül N-(2-amino-etil)-eritromicilaminból és 2,4-diklór-benzoilkloridból. 150° felett bomlik.
g) N-[2-(2,6-Diklór)-fenilacetamido-etil]-eritromicilamin: készül N-(2-amino-etil)-eritromicilaminból és 2,6-diklór-fenilacetilkloridból. 142° felett bomlik.
12. példa
N-(p-Toluolszulfonamido-propil)-eritromicilamin
0,79 g (0,001 mól) N-(3-amino-propil)-eritromicilamin és 0,7 g (0,001 mól) trietilamin 25 ml vízmentes éterrel készült oldatához keverés közben hozzácsepegtetjük 0,19 g (0,001 mól) p-toluolszulfonsavklorid 10 ml vízmentes éterrel készült oldatát, miközben a hőmérsékletet 0 és +5° között tartjuk. Kristályos csapadék válik ki. A reakciókeveréket még egy óra hosszat +5°-on keverjük, majd nuccson leszivatjuk, az éteres fázist vízzel mossuk, nátriumszulfát felett megszárítjuk és bepároljuk. A szilárd maradékot éter és petroléter elegyéből átkristályosítjuk. Hozam: 0,53 g (57%). Olvadáspontja 140° felett van (bomlik).
Analóg módon állítjuk elő a N-(p-toluolszulfonilamido-etiO-eritromicilamint N-(2-amino-etil)-eritromicilaminból és p-toluolszulfokloridból. Olvadáspontja bomlás közben 136—138°.
13. példa
N-{2-[(Dimetilamino)-(metiltio)-metilénammo]-etil}-eritromicilamin
780 mg (0,001 mól) 2-aminoetiI-eritromicilaniinhoz és 0,3 g (0,003 mól) trietilaminhoz 20 ml vízmentes metilénkloridban szobahőmérsékleten, keverés közben és nedvesség kizárásával hozzáadjuk 210 mg (0,0012 mól) (dimetilamino-metiltio)-klórkarbóniumklorid 10 ml vízmentes metilénkloridal készült oldatát. A reakciókeveréket 2 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a metilénklorid-oldatot háromszor kevés vízzel kirázzuk, a szerves fázist nátriumszulfát felett megszárítjuk és bepároljuk. A szilárd maradékot bázisos alumíniumoxid-oszlopon 15: 1 arányú metilénklorid-metanol eleggyel kromatografáljuk. A cím szerinti vegyületet színtelen kristályok alakjában kapjuk. Hozam: 470 mg (53%). Olvadáspontja 110—115° (bomlik).
Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
a) N-{2-[(pirrolidino)-(metiltio)-metilénamino]-propilj-eritromicilamin: készül 2-aminopropil-eritromicilamin és (pirrolidino-metiltio)-klórkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 127°.
b) N-{2-[(N-metilanilinoXmetiltio)-metilénamino]-propilj-eritromicilamin: készül 2-aminopropil-eritromicilamin és (N-metilanilino-metiltio)-klórkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 142— 145°.
c) N- {2-[(pirrol idino)-(2-ciano-etiltio)-meti lénamino]-propilj-eritromicilamin: készül 2-aminopropil-eritromicilamin és (pirrolidino-2-cianoetiltio)-klórkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 131— 133°.
d) N-(2-[(Dimetilamino)-(2-metoxietiltio)-metilénamino]-propil}-eritromicilamin: készül 2-aminopropiI-eritromicilamin és (dimetilamino-2-metoxietiltio)-klórkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja 127— 130° (bomlik).
e) N-{2-[(Dimetilamino)-(p-toliltio)-metilénaminoJ-propilj-eritromicilamin: készül 2-aminopropil-eritromicilamin és (dimetilamino-p-toliltio)-klórkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 130— 135°.
f) N-{2-[(N-metilanilino)-(p-toIiltio)-metilénamino]-propilj-eritromicilamin: készül 2-aminopropil-eritromicilamin és (N-metilanilino-p-toliltio)-klórkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 148— 150°.
g) N-{2-[(Pirrolidino)-(benziltio)-metilénamino]-propil}-eritromicilamin: készül 2-aminopropil-eritromicÍlamin és (pirrolidino-benziltio)-klórkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 129—130°.
h) N-{2-[(Pirrolidino)-(metiítio)-metilénamino]-propilj-eritromicilamin: készül 3-aminopropil-eritromicilamin és (pirrolidino-metiltio)-klórkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 116—118°.
i) N-{3-[(N-metilanilino)-(metiltio)-metilénamino]-propilj-eritromicilamin: készül 3-aminopropil-eritromicilamin és (N-metilanilino-metiItio)-klórkarbóniuniklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 124—126°.
j) N-{3-[(PirrolidinoXbenziltio)-metilénamino]-propil}-eritromicilamin: készül 3-aminopropil-eritromicilamin és (pirrolidino-benziltio)-klórkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 130°.
14. példa
N-(3-Guanidino-propil)-eritromicilamin
1,58 g (0,002 mól) 3-aminopropil-eritromicilamint és 0,42 g (0,002 mól) l-guanil-3,5-dimetil-pirazol-nitrátot feloldunk 50 ml etanolban, és az oldatot 4 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Az alkoholt vákuumban ledesztilláljuk, a szilárd maradékot kevés vízben feloldjuk, és az oldat pH értékét 0,1 n nátriumhidroxid-oldat hozzáadásával 9-re állítjuk be. Ezután metilénkloriddal háromszor extrahálunk, a szerves fázist nátrium szulfát felett megszárítjuk, és bepároljuk. A maradékot bázisos alumíniumoxid-oszlopon 13:3 arányú kloroform-metanol eleggyel kromatografálva a cím szerinti vegyületet színtelen kristályok alakjában kapjuk. Hozam: 0,4? f (27%). Olvadáspontja 115° (bomHkX
15. példa
N-[3-(N,N-Dimetil)-guanidino-propil]-eritromicilamin
2,1 g (0,002 mól) N-{3-[(dimetilamino)-(dibenzilamino)-metilénamino]-propil}-eritromicilamint feloldunk 100 ml etanolban, és az oldatot 4 g palládium-szén jelenlétében légköri nyomáson, szobahőmérsékleten hidrogénezzük. 12 óra elteltével az oldatot leszűrjük a katalizátorról, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott tiszta anyagot éterrel feliszapoljuk, leszűrjük és megszárítjuk. Hozam: 1,1 g (64%). Olvadáspontja 132—136° (bomlik).
Analóg módon kapjuk a következő vegyületet:
N-[2-(N,N-tetrametilén)-guanidino-etil]-eritromicilamin: készül N-{[2-(dibenzilamino)-(pirrolidinil-l)-metilénamino]-etil}-eritromicilamin katalitikus redukálásával. Olvadáspontja bomlás közben 119—121°.
16. példa
N-{2-[(Hexahidro-lH-azepin-l-il)-(4-benzilpiperidil-l)-metilénamino]-propil}-eritromicilamin
0,79 g (0,001 mól) 3-aminopropil-eritromicilamin és 0,24 g (0,0024 mól) trietilamin 10 ml metilénkloriddal készült oldatához 0°-on, keverés közben és nedvesség kizárásával hozzácsepegtetjük 0,42 g (0,0012 mól) [(hexahidro-lH-azepin-l-il)-(4-benzilpiperidil-l)]-klórkarbóniumklorid 5 ml metilénkloriddal készült oldatát. Ezután a reakciókeveréket 1 óra hosszat 0°-on és 2 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk a reakció befejeződésére. A reakcióoldatot vízzel mossuk, a szerves fázist nátriumszulfát felett megszárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A cím szerinti terméket bázisos alumíniumoxid-oszlopon 20: 1 arányú kloroform-metanol eleggyel kromatografálva kristályos alakban kapjuk. Hozam: 0,66 g (60%). Olvadáspontja bomlás közben 121—124°.
Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket (a példákban a 3-aminopropil-eritromicilamin kiindulási anyagot A-nak, a 2-aminoetil-eritromicilamint B-nek és a 2-aminopropil-eritromicilamint C-nek jelöljük):
a) N-{3-[(Hexahidro-lH-azepin-l-il)-(etilamino)-metilénamino]-propil}-eritromicilamin: készül A és [(hexahidro-lH-azepin-l-il)-(etilamino)]-klórkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 117—120°.
b) N-{3-[(Hexahidro-lH-azepin-l-il)-(n-oktilamino)-metilénaminoj-propilj-eritromicilamin: készül A és [(hexahidro-lH-azepin-l-il)-(n-oktilamino)]-klórkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 112—115°.
c) N-{3-[(Hexahidro-1 H-azepin-1-il)-(benzhidr ilamino)-metilénamino]-propil}-eritromicilamin: készül A és [(hexahidro-lH-azepin-l-iJ)-(benzhidrilamino)]-klórkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 131—133°.
d) N-{3-[(Hexahidro-l H-azepin-l-il)-(dimetilamino)-metilénamino]-propil}-eritromicilamin: készül A és [(hexahidro-1 H-azepin-1-ilXdimet ilamino)]-klórkarbóntumkkrid reakciójával. Olvadáspontja 130° (bomlik).
e) N*{H(lfcxahidro-4H-«zepin-l-ilHdietilamino>· -metilénamino+propilj-eritromicilamin: készül A és [(hexahidro-lH-azepin-l-ilXdietilamino)]-klórkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben
125—128°.
f) N-{3-[(Hexahidro-1 H-azepin-1 -il)-(dibenzilamino)-metilénamino]-propil}-eritromicilamin: készül A és [(hexahidro-1 H-azepin-1 -il)-(dibenzilamino)]-klórkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 137—140°.
g) N-{3-[(Hexahidro-lH-azepin-l-il)-(pirrolidinil-l)-metilénamino]-propil}-eritromicilamin: készül A és [(hexahidro-1 H-azepin-1 -il)-(pi rrolidinil-1 )]-k lórkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 111—114°.
h) N-{3-[(Hexahidro-lH-azepin-l-il)-(piperidil-l)-metilénamino]-propil}-eritromicilamin: készül A és [(hexahidro-lH-azepin-l-il)-(piperidil-l)]-klórkarbóniumkloríd reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 127— 130°.
í) N-{3-[Di-(hexahidro-lH-azepin-l-il)-metilénamino]-propil}-eritromicilamin: készül A és [di-(hexahidro-lH-azepin-l-il)]-klórkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 122—124°.
j) N-{3-[(Hexahidro-lH-azepin-l-il)-(N-metil-anilino)-metilénamino]-propil}-eritromicilamin: készül A és [(hexahidro-lH-azepin-l-il)-(N-metilanilino])-klórkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 115°.
k) N-{3-[(Hexahidro-lH-azepin-l-il)-(4-metilpiperidil-l)-metilénamino]-propil}-eritromicilamin: készül A és[(hexahidro-lH-azepin-l-il)-(4-metil-piperidil-l)]-klórkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 118—120°.
l) N-{3-[(Benzilamino)-(diciklohexilamino)-metilénaminoj-propilj-erítromicilamin: készül A és [(benzilamino)-(diciklohexilamino)]-klórkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 136—138°.
m) N-{3-[(Benzilamino)-(4-benzilpiperidil-l)-metilénamino]-propil}-eritromicilamin: készül A és [(benzilamino)-(4-benzilpiperidil-l)]-klórkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 105—109°.
n) N-{3-[(Benzilamino)-(hexahidro-lH-azepin-l-il)-metilénamino]-propil}-eritromicilamin: készül A és E(benzilamino)-(hexahidro-lH-azepin-l-il)]-klórkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 115—118°.
o) N-{3-[(Fenetilamino)-(hexahidro-lH-azepin-l-iI)-metilénamino]-propil}-eritromicilamin: készül A és [(fenetilamino)-(hexahidro-lH-azepin-l-il)]-klórkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 109—112°.
p) N-{3-[(Fenoxietilamino)-(hexahidro-l H-azepin-1-il)-metilénamino]-propil}-eritromicilamin: készül A és [(fenoxietilamino)-(hexahidro-1 H-azepin-1 -il)]-klórk arbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 118—120°.
q) N-{3-[(Ciklohexilamino)-(hexahidro-lH-azepin-l-il)-metilénamino]-propil}-eritromicilamin: készül A és [(ciklohexilaminoXhexahidro-1 H-azepin-1 -ii)]-klórkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 119—124°.
r) N-{3-[bisz-(dimetilamino>metilénamino]-propil}-eritromicilamin: készül A és [bisz-(dimetilamino)]-klórkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 110°.
% N-{3-{(DimetilaminoXdjbenzilamíno)-metilénami11 no]-propil}-eritromicilamin: készül A és [(dimetilamino)-(dibenzilamino)j-klórkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 116—119°.
t) N-{3-[(Dimetilamino)-(pirrolidinil-l)-metilénamino]-propil}-eritromicilamin: készül A és [(dimetilamino)-(pirrolidinil-l)]-klórkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 135°.
u) N-{3-[(Dimetilamino)-(morfolinil-4)-metilénamino]-propi!}-eritrornicilamin: készül A és [(dimetilamino)-(morfolinil-4)]-którkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 125°.
v) N-{3-[(Dimetilamino)-(N-metil-anilino)-metilénamino]-propil}-eritromicilamin: készül A és [(dimetilamino)4N-metil-anilino)]-klórkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 134—135°.
w) N-{3-[(DibenzilaminoXdietilamino)-metilénamino]-propil}-eritromicilamin: készül A és [(dibenzilamino)-(dietilarnino)]-klórkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 130°.
x) N-{3-[(Dibenzilamino)-(bisz-(2-metoxi-etil)-amino)-metilénamino]-propil}-eritromicilamin: készül A és [(dibenzilamino)-(bisz-(2-metoxí-etil)-amino)]-klórkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 95°.
y) N-{3-[(Bisz-(dibenzilamino)-metilénamino]-propil} -eritromicilamin: készül A és [bisz-(dibenzilamino)]-klórkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 141—143°.
z) N-{3-[(Dibenzilamino)-(pirrolidinil-l)-metilénamino]-propil}-eritromicilamin: készül A és [(dibenzilamino)-(pirrolidinil-l)]-klórkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 125°.
aa) N- [3-[(Dibenzilamino)-(piperidil- l)-metilénamino]-propil}-eriíromicilamin: készül A és [(dibenzilamino)-(piperidil-l)]-klórkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 120—123°.
ab) N-{3-[(Dibenzilamino)-(4-benzilpiperidil- l)-metilénaminoj-propilj-eritromicilamin: készül A és [(díbenziIamino)-(4-benziÍpiperidil-l)]-klórkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 118°.
ac) N-(3-[(DibenziiaminoXmorfolinil-4)-metilénaminoj-propilj-eritromicilamin: készül A és [(dibenzilamino)-(morfolinil-4)]-klórkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 123—125°.
ad) N-{3-[(Dibenzilamino)-(4-metilpiperaziniI-l)-metilénamino]-propil}-eritromicilamin: készül A és [(dibenzilamino)-(4-metil-piperazinil-l)]-klórkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 119— 122°.
ae) N-{3-[(Dibenzilamino)-(tiomorfolinil-4)-metilénaminoj-propiQ-eritromicilamin: készül A és [(dibenzilam ino)-(tiomorfolinil-4)]-kIórkarbóniumkIorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 129—132°.
af) N-{3-[(DibenzilaminoXN-metil-anilino)-metiIénamino]-propil}-eritromicilamin: készül A és [(dibenzilaminoXN-metil-anilinoJJ-klórkarbóniunikloridreakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 115°.
ag) N-(3-[(N-Metil-anilinoXN-metil-ciklohexilamino>metilénamino]-propil}-eritromicilamin: készül A és [(N-metil-anilinoXN-metiI-ciklohexilamino)]-klórkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 120°.
ah) N’-{3-[(N-Metil-anilino)-(pirrolidinii-l)-metilénamino}-propil}-eritromicilamin: készül A és [(N-metil12
-anitino)-(pirrolidinil-l)]-klórkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 122—125°.
al) N-{3-[(Bisz-(N-rnetil-anilino)-metilénamino]-propil}-eritromicilamin: készül A és [bisz-(N-metil-anilino)]-klórkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 138—140°.
aj) N-{3-[(N-Benzil-anilino)-(pirrol idinil-l)-metilénamino]-propil}-eritromicilamin: készül A és [(N-benzil-anilino)-(pirrolidinil-l)]-klórkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 117—119°.
ak) N-{3-[(N-Benzil-anilinoXhexahidro-lH-azepin-l-il)-metilénamino]-propil}-eritromicilamin.· készül A és [(N-benzil-anilino)-(hexahidro-lH-azepin-l-il)]-klórkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 123—126°.
al) N-{3-fBisz-(4-benzil-piperidil-l)-metilénamino]-propilj-eritromicilamin: készül A és [bisz-(4-benzil-piperidil-l)]-klórkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 128—130°.
am ) N- {3-[(4-Benzi 1-piperidíI-1 )-(pi rroldinil-l)-metilénaminoj-propilj-eritromicilamin: készül A és [(4-benzil-piperidil-1 )-pirrolidinil-l)]-klórkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 122°.
an) N-{2-[(BenzilaminoXdimetilamino)-metilénamino]-etil}-eritromicilamin: készül B és [(benzilaminoXdimetilamino)]-klórkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 118—119°.
ao) N-{2-[(BenzilamínoXdietilamino)-metilénaminoJ-etil}-eritromicilamin: készül B és [(benzilaminoXdietilamino)]-klórkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 116—118°.
ap) N-{2-[(BenzilaminoXdiizopropilamino)-metilénamino]-etil}-eritromicilamin: készül B és [(benzilamino)-(diizopropilamino)]-klórkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 111—112°.
aq) N-{2-[(BenzilaminoXdi-(2-metoxi-etil)-amino)-metilénamino]-propil}-eritromicilamin: készül C és [(benzilaminoXdi-(2-metoxi-etil)-amino)]-klórkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 109—111°.
ar) N-{2-[(BenzilaminoXtiomorfoliniI-4)-metilénamino]-propil}-eritromicilamin: készül C és [(benzilamino)-(tiomorfolinil-4)]-klórkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 121—124°.
as) N-(2-[(Benzilamino-(N-etil-ciklohexilamino)-metilénamino]-etil}-eritromicilamin: készül C és [(benzilaminoXN-etil-ciklohexilamino)]-klórkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 119—124°.
at) N-{2-[(BenzilaminoXN-fenil-benzilamino)-metilénamino]-etil}-eritrornicilamin: készül B és [(benzilaminoXN-fenil-benzilamino)]-klórkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 126—128°.
au) N-{2-[(BenzilaminoX4-benzil-piperazinil-lXnetilénamino]-etil}-eritromicilamin: készül B és [(benzilaminoX4-benzil-piperazinil-l)]-klórkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 117—119°.
av) N-{2-[(BenzÍlaminoXN-metil-benzilamino)-metilénamino]-etil}-eritromicilamin: készül B és [(benzilaminoXN-metil-benzilamino)]-kIórkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 128—130° aw) N-{24(BenzilaminoXN-etil-benzilaminoXnetilénaminoj-etil}-eritromicilamin: készül B és [(benzUatninoXN-etil-benzilamino)}-klórkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 122—123°.
ax) N-{2-{(Pirrolidinil-lXetilamino)-metilénamino}176894
-propilj-eritromicilamin: készül C és [(pirrolidinil-1-) -(etilamino)-klórkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 110—111°.
N-{2-[(Pirrolidinil-l)-(dietilamino)-metilénamino]-propil)-eritromicilamin: készül C és [(pirrolidinil-1)-(dietilamino)l-klórkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 107—108°.
az) N-{2-[(Pirrolidinil-l)-(n-butilamino)-metilénamino]-propil}-eritromicilamin: készül C és [(pirrolidinil-1)-(n-butilamino)]-klórkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja közben 113°.
ba) N-{2-[(Pirrolidinil-l)-(terc-butilamino)-metilénamino]-propil}-eritromicilamin: készül C és [(pirrolidinil-1 )-(terc-butilamino)]-klórkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 106—109°.
bb) N-(2-[Di-(pirrolidinil-l)-metilénamino]-propíl}-eritromicilamin: készül C és [di-(pirrolidinil-l)]-klórkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 104—110°.
be) N-{2-[(Pirrolidinil-l)-(ciklohexilamino)-metilénaminoj-propilj-eritromicilamin: készül C és [(pirrolidinil-l)-(ciklohexilamino)]-klórkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 116—119°.
bd) N-{2-[(Pirrolidinil-l)-(3,4,5-trimetoxi-benzilamino)-metilénamino]-propil}-eritromicilamin: készül C és [(pirrolidinil-l)-(3,4,5-trimetoxi-benzilamino)]-klórkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 124—127°.
be) N-{2-[(Pirrolidinil-l)-(4-benzil-piperidil-l)-metilénamino]-propil}-eritromicilamin: készül C és [(pirrolidinil-l)-(4-benzilpiperidil-l)]-klórkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 120°.
bf) N-{2-[(N-Metil-anilino)-(dimetilamino)-metilénamino]-etil}-eritromicilamin: készül B és [(N-metil-anilino)-(dimetilamino)]-klórkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 129—132°.
bg) N-(2-[(Ciklohexilamino)-(diciklohexilamino)-metilénamino]-propil}-eritromícilamin: készül C és [(ciklohexilamino)-(diciklohexilamino)]-klórkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 126—127°.
bh) N-{2-[(Ciklohexilamino)-(4-benzilpiperidil-l)-metilénamino]-propil}-eritromicilamin: készül C és [(ciklohexilamino)-(4-benzilpiperidil-l)]-klórkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 124—125°.
bi) N-{2-[(4-Benzil-piperidil-l)-(n-butilamino)-metilénaminoj-etilj-eritromicilamin: készül B és [(4-benzil-piperidil-l)-(n-butilamino)]-klórkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 119—120°.
bj) N-{2-[(4-Benzil-piperidil-l)-(terc-butilamino)-metilénamino]-etil)-eritromicilamin: készül B és [(4-benzil-piperidil-l)-terc-butilamino)-klórkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 113—116°.
bk) N-{2-[(4-Benzil-piperidíl-l)-(diciklohexiIamino)-metilénamino]-etil}-eritromicilamin: készül B és [(4-benzil-piperidil-l)-(diciklohexilamino)]-klórkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 125— 132°.
17. példa
N-{3-[(Furil-2)-(pirrolidinil-l>metilénamino]-propil}-eritromicilamin
1,58 g (0,002 mól) 3-amino-propil-eritromicilamin és 0,6 g (0,006 mól) trietilamin 20 ml metilénkloriddal ké szült oldatához szobahőmérsékleten, keverés közben és nedvesség kizárásával hozzáadjuk 0,66 g (0,003 mól) [(furil-2)-(pirrolidinil-l)]-klórkarbóniumklorid 10 ml metilénkloriddal készült oldatát.
A reakciókeveréket fél óra hosszat ugyanezen a hőmérsékleten állni hagyjuk a reakció teljességének biztosítására, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a cím szerinti terméket a szilárd maradékból oszlopkromatográfiával különítjük el. Bázisos alumíniumoxid-oszlopot és 75 + 1 arányú kloroform-metanol elegyet használunk. A cím szerinti vegyület fehér, kristályos anyag. Hozam: 0,67 g (36%). Olvadáspontja bomlás közben 95—100°.
Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket (az alábbi példákban alkalmazott 3-amino-propil-eritromicilamin kiindulási anyagot A-val, a 2-aminoetil-eritromicilamint B-vel és a 2-aminopropil-eritromicilamint Cvel jelöljük):
a) N-{3-[(Dimetilamino)-metilénamino]-propil}-eritromicilamin: készül A és (dimetilamino)-klórkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 124°.
b) N-{3-[(N-Benzilmetilamino)-metilénamino]-propilj-eritromicilamin: készül A és (N-benzilmetilamino)- klórkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 121—123°.
c) N-{3-[Pirrolidinil- l)-metilénamino]-propil}-eritromicilamin: készül A és (pirrolidinil-l)-klórkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 118— 120°.
d) N-{3-[(Piperidil l)-metilénamino]-propil}-eritromicilamin: készül A és (piperidil-l)-klórkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 121°.
e) N-{3-[(Hexahidro-lH-azepin-l-il) metilamino]-propilj-eritromicilamin: készül A és (hexahidro-lH-azepin-l-il)-klórkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 120—123°.
f) N-{3-[(Morfolinil-4)-metilénamino]-propil}-eritromicilamin: készül A és (morfolinil-4)-kIórkarbóníumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 124°.
g) N-{3-[l-(Dimetilamino)-etilidénamino]-propil}-eritromicilamin: készül A és [(dimetilamino)-(metil)]-klórkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 120°.
h) N-{3-[l-(Dietilamino)-etilidénamino]-propil}-eritromicilamin: készül A és [(dietilamino)-(metil)]-klórkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 103°.
i) N-{3-[l-(N-Benzilmetiíamino)-etilidénamino]-propilj-eritromicilamin: készül A és [(N-benzilmetilamino)-(metil)]-klórkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 118—120°.
j) N-{3-[l-(Pirrolidinil-l)-etilidénamino]-propil}-eritromicilamin: készül A és [(pirrolidinil-l)-(metil)]-klórkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 124—126°.
k) N-(3-[l-(Hexahidro-lH-azepin-l-il)-etilidénamino]-propil)-eritromicilamin: készül A és [(hexahidro-lH-azepin-l-il)-(metil)]-klórkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 132—134°.
l) N-(3-[l-(Dietilamino)-(butilÍdénamino]-propil}-eritromicilamin: készül A és [(dietilamino)-(propil)]-klórkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 123°,
m) N-{3-[l-(Di-(2-metoxi-etil)-amino)-butilidénamino]-propil}-eritromicílamin: készül A és [(di-(2-metoxi13
-etil)-amino)-(propil)]-klórkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 111—114°.
n) N-{3-[l-(Pirrolidinil-l)-butilidénamino]-propil}-eritromicilamin: készül A és [(pirrolidinil-l)-(propil)]-klórkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 128—130°.
o) N-{3-[l-(Dietilamino)-2-fenil-etilidénamino]-propil}-eritromicilamin: készül A és [(dietilamino)-(benzil)]-klórkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 105—107°.
p) N-{3-[l-(Dibenzilamino)-2-fenil-etilidénamino]-propilj-eritromicilamin: készül A és [(díbenzilamino)-<benzil)]-klórkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 116—118°.
q) N-{3-[l-(PirrolidinÍl-l)-2-fenil-etilidénamino]-propil}-eritromicilamin: készül A és [(pirrolidinil-l)-(benzil)]-klórkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 126—128°.
r) N-{3-[l-(Hexahidrc-l H-azepin-1 -il)-2-fenil-etilidénamino]-propil}-eritromicilamin: készül A és [(hexahidro-lH-azepin-í-il)-(benzil)]-klórkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 114—117°.
s) N-{3-[a-(Dietilamino)-benzilidénamino]-propil}-eritromicilamin: készül A és [(dietilamino)-(fenil)]-klórkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 109—112°.
t) N-{3-[a-(PirroIidinil-l)-benzilidénamino]-propil}-eritromicilamin: készül A és [(pirrolídinil-l)-(fenil)]-klórkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 132°.
u) N-{3-[a-(Pirrolidinil-l)-(o-metoxi)-benzilidénamino]-propil}-eritromicilamin: készül A és [(pirrolidinil-1)-(o-metoxifenil)]-klórkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 132—134°.
v) N-{3-[(DietilaminoXtienil-2)-metilénamino]-propil}-eritromicilamin: készül A és [(dietilamino)-(tienil-2)] -klórkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 117—118°.
w) N-{3-[(Pirrolidinil-l)-(tienil-2)-metilénamino]-propilj-eritromicilamin: készül A és [(pirrolidinil-l)-(tienil-2)]-klórkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 133—135°.
x) N-{3-[(Piridil-3)-(pirroIidinil-l)-metilénamino]-propilj-eritromicilamin: készül A és [(piridil-3)-(pirrolidinil-l)]-klórkarbóniumklórid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 112°.
y) N-{2-[(Heptahidro-lH-azocin-l-il)-metilénamino]-etilj-eritromicilamin: készül B és (heptahidro-lH-azocin-l-il)-klórkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 118—119°.
z) N-{2-[(Hexahidro-lH-azepin-l-il)-metilénaminoJ-propilj-eritromicilamin: készül C és (hexahidro-lH azepin-l-il)-klórkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 114—116°.
aa) N-{2-[(Ciklohexil)-(pirrolidinil- l)-metilénamino]-etil}-eritromicilamin: készül B és [(ciklohexil)-(pirrolidinil-l)]-klórkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 121—122°.
ab) N-{2-[(Benzilamino)-(cikIohexil)-metilénamino]-etil}-eritromicilamin: készül B és [(benzilamino)-(ciklohexil)]-klórkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 111°.
ac) N-{2-[(Ciklohexil)-(m,p-dimetoxi-benzilamino> -metilénaminoj-etilj-eritromicilamin: készül B és [(ciklohexil)-(m,p-dimetoxi-benzilamino)]-klórkarbóniumklo rid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 128— 130°.
ad) N-{2-[l-(Dietilamino)-2-fenil-etilidénamino]-etil}-eritromicilamin: készül B és [(dietilamino)-benzilj-klór-karbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 117—119°.
ae) N-{2-[l-(m,p-Dimetoxi-benzilamino)-2-fenil-etilidénamino]-etil}-eritromicilamin: készül B és [(m,p-dimetoxi-benzilamino)-benzil]-klórkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 124—128°.
18. példa
N-[2-(2'-Etoxi-etilamino)-etil]-eritromicilamin
1,64 g (0,002 mól) N-[2-(2'-etoxi-etilimino)-etilidén]-eritromicilamin 50 ml metanollal készült oldatához jéggel való hűtés közben részletekben addig adunk nátriumbórhidridet, amíg a vékonyrétegkromatográfiai ellenőrzés szerint az összes kiindulási anyag át nem alakult. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékhoz vizet adunk, és metilénkloriddal extraháljuk. Nátriumszulfát felett történő szárítás és bepárlás után a cím szerinti terméket oszlopkromatográfiával tisztítjuk, bázisos alumíniumoxid-oszlopot és 15 : 1 arányú metilénklorid-metanol elegyet használva. Hozam: 0,92 g (56%). Olvadáspontja bomlás közben 124—127°.
Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
a) N-[2-(2'-Dimetilamino-etilamino)-etil]-eritromicilamin: készül N-[2-(2'-dimetilamino-etilimino)-etilidén]-eritromicilamin nátriumbórhidriddel végrehajtott redukálásával. Olvadáspontja bomlás közben 127—132°.
b) N-[2-(Karbometoxi-metilamino)-etil]-eritromicilamin: készül N-[2-(karbometoxi-metiIimino-etilidén]-eritromicilamin nátriumbórhidriddel végrehajtott redukálásával. Olvadáspontja bomlás közben 131—134°.
c) N-[2-(PiridiI-2-arnino)-etil]-eritromicilamin: készül N-[2-(pirídil-2-imino)-etilidén]-eritromicilamin nátriumbórhidriddel végrehajtott redukálásával. Olvadáspontja bomlás közben 130—133°.
d) N-[2-(Tiazolil-2-amino)-etil]-eritromicilamin: készül N-[2-(tiazolil-2-imino)-etÍlidén]-eritromicilamin nátriumbórhidriddel végrehajtott redukálásával. Olvadáspontja bomlás közben 126—130°.
Az I általános képletű vegyületek önmagában ismert módon feldolgozhatok gyógyszerkészítményekké, például oldatokká, végbélkúpokká, tablettákká. Felnőttek egyszeri adagja perorális beadás esetén 50—500 mg, előnyösen 100—250 mg, a napi adag 0,5—4 g, előnyösen 1—2 g.
Az alábbi példák néhány gyógyszerkészítmény előállítását mutatják be.
I. példa
Tabletták 100 mg N-(3-etilamino-propil)-eritromicilamin tartalommal
Összetétel: (1 tabletta)
Hatóanyag 100,0mg
Tejcukor 63,0mg
Burgonyakeményítő 50,0mg
Polivinílpirrolidon 5,0mg
Magnéziumsztearát 2,0mg
220,0 mg
Előállítás:
A hatóanyag, tejcukor és burgonyakeményítő keverékét a polivinilpirrolidon 10%-os vizes oldatával megnedvesítjük, 1,5 mm lyukbőségű szitán át granuláljuk, 45°on megszárítjuk, majd újra átdörzsöljük a fenti szitán. Az így kapott granulátumot a magnéziumsztearáttal összekeverve tablettákká préseljük.
Tablettasúly: 220 mg
Bélyeg: 9 mm, lapos, osztóvájattal.
II. példa
Drazsék 100 mg N-(3-etilamino-propil)-eritromicilamin tartalommal
Összetétel: (1 drazsémag)
Hatóanyag 100,0mg
Tejcukor 30,0mg
Kukoricakeményítő 30,0mg
Zselatin 3,0mg
Mikrokristályos cellulóz 1,0mg
Magnéziumsztearát 1,0mg
170,0 mg
Előállítás:
A hatóanyag, a tejcukor és a kukoricakeményítő keverékét a zselatin 12%-os vizes oldatával megnedvesítjük, 1,5 mm lyukbőségű szitán át granuláljuk, 45°-on megszárítjuk, majd újra átdörzsöljük egy 1,0 mm lyukbőségű szitán. A kapott granulátumot a cellulózzal és a magnéziumsztearáttal összekeverve drazsémagokká préseljük.
Magsúly; 170 mg
Bélyeg: 7 mm, domború.
Az így kapott drazsémagokat ismert eljárás szerint bevonjuk egy lényegileg cukorból és talkumból álló bevonattal. A kész drzasékat méhviasszal polírozzuk.
Drazsésúiy: 210 mg.
III. példa
Rázókeverék 1% N-(3-benzilamino-propil)-eritromicilamin tartalommal összetétel:
Hatóanyag 1.0g
Szorbitánmonopalmitát (Span 40) 1,0g
Cremophor O (BASF) 2,0g
Cetilsztearilalkohol (Lanette O) 2,0g
Spermacet 1.0g
Olajsavdecilészter 5.0g
Paraffinolaj 1.0g
Desztillált víz 87.0g
100, g
IV. példa
Drazsék 50 mg N-(3-benzilamino-propil)-eritromicilamin tartalommal összetétel: (1 drazsémag)
Hatóanyag 50,0mg
Papaverin 25,0mg
Kukoricakeményítő 32,0mg
Zselatin 3,0mg
Mikrokristályos cellulóz 9,0mg
Magnéziumsztearát 1,0mg
120,0 mg
Előállítás:
A hatóanyagok és a kukoricakeményítő keverékét 12%-os vizes zselatin-oldattal megnedvesítjük, 1,5 mm lyukbőségű szitán át granuláljuk, 45°-on megszárítjuk, majd újra átdörzsöljük egy 1,0 mm lyukbőségű szitán. A kapott granulátumot összekeverjük a cellulózzal és a magnéziumsztearáttal, és drazsémagokká préseljük.
Magsúly: 120 mg
Bélyeg: 7 mm, domború.
Az így kapott drazsémagokat ismert eljárás szerint bevonjuk egy lényegében cukorból és talkumból álló bevonattal. A kész drazsékat méhviasszal polírozzuk.
Drazsésúly: 160 mg.
V. példa
Tabletták 100 mg N-{3-[(benzilamino)-(4-benzil-piperidil-l)-metilénamino]-propil}-eritromicilamin tartalommal összetétel: (1 tabletta)
Hatóanyag 100,0mg
Tejcukor 63,0mg
Burgonyakeményítő 50,0mg
Polivinilpirrolidon 5,0mg
Magnéziumsztearát 2,0mg
220,0 mg
Előállítás:
A hatóanyag, a tejcukor és a burgonyakeményítö keverékét a polivinilpirrolidon 10%-os vizes oldatával megnedvesítjük, 1,5 mm lyukbőségű szitán át granuláljuk, 45°-on megszárítjuk, majd újra átdörzsöljük a fenti szitán. A kapott granulátumot a magnéziumsztearáttal összekeverve tablettákká préseljük.
Tablettasúly: 220 mg
Bélyeg: 9 mm, lapos, osztóvájattal.
VI. példa
Drazsék 100 mg N-{3-[(furil-2)-(pirrolidinil-l)-metilénamino]-propil}-eritromicilamin tartalommal
Összetétel: (1 drazsémag)
Előállítás:
A diszperz fázis anyagait összeolvasztjuk, 70°-ra melegítjük, és ugyanilyen hőmérsékletű vízben emulgeáljuk, majd lehűtjük 40°-ra, és bemerülő homogenizátor segítségével belekeverjük a finomra őrölt hatóanyagot. Ezután, lehűtjük sa^Mhőmétséidetre.
Hatóanyag 100,0mg
Tejcukor 30,0mg
Kukoricakeményítő 30,0mg
Zselatin 3,0mg
Mikrokristályos cellulóz 6,0mg
Magnéziumsztearát 1,0mg
170,0 mg
Előállítás:
A hatóanyag, a tejcukor és a kukoricakeményitő keverékét a zselatin 12%-os vizes oldatával megnedvesítjük, 1,5 mm lyukbőségű szitán át granuláljuk, 45°-on megszárítjuk, 1,5 mm lyukbőségű szitán át granuláljuk, 45°-on megszárítjuk, majd újra átdörzsöljük egy 1,0 mm lyukbőségű szitán. Az így kapott granulátumot a cellulózzal és a magnéziumsztearáttal összekeverve drazsémagokká préseljük.
Magsúly: 170 mg
Bélyeg: 7 mm, domború.
Az így kapott drazsémagokat ismert eljárás szerint bevonjuk lényegileg cukorból és talkumból álló bevonattal. A kész drazsékat méhviasszal polírozzuk.
Drazsésúly: 210 mg.
VII. példa
Rázókeverék 1% N-{3-[(dibenzilamino)-(4-benzilpiperidil-l)-metilénamino]-propil}-eritromicilamin tartalommal
Összetétel:
Hatóanyag 1,0g
Szorbitánmonopalmitát (S pan 40) 1,0g
Cremophor O (BASF) 2,0g
Cetrilsztearilalkohol (Lanette O) 2,0g
Spermacet 1,0g
Olajsavdecilészter 5,0g
Paraffinolaj 1,0g
Desztillált víz 87,0g
100,0 g
Előállítás:
A diszperz fázis anyagait összeolvasztjuk, 70°-ra hevítjük, és ugyanilyen hőmérsékletű vízben emulgeáljuk. A 40°-ra lehűtött emulzióba bemerülő homogenizátor segítségével szuszpendáljuk a finomra őrölt hatóanyagot, majd a készítményt szobahőmérsékletre hűtjük.
VIII. példa
Drazsék 50 mg N-[2-(2'-etoxietilamino)-etil]-eritromicilamin tartalommal
Összetétel: (1 drazsémag)
Hatóanyag 50,0mg
Papaverin 25,0mg
Kukoricakeményítő 32,0mg
Zselatin 3,0mg
Mikrokristályos cellulóz 9,0mg
Magnéziumsztearát 1,0mg
120,0 mg
Előállítás:
A hatóanyagok és a kukoricakeményítő keverékét a zselatin 12%-os vizes oldatával megnedvesítjük, 1,5 mm lyukbőségű szitán át granuláljuk, 45°-on megszárítjuk, majd újra átdörzsöljük egy 1,0 mm lyukbőségű szitán. A kapott granulátumot a cellulózzal és a magnéziumsztearáttal összekeverve drazsémagokká préseljük.
Magsúly: 120 mg
Bélyeg: 7 mm, domború.
Az így kapott drazsémagokat ismert eljárás szerint, lényegileg cukorból és talkumból álló bevonattal látjuk el. A kész drazsékat méhviasszal polírozzuk.
Drazsésúly: 160 mg.
IX. példa
Rázókeverék 1% N-[2-(2'-dimetilamino-etilamino)-etilj-eritromicilamin tartalommal
Összetétel:
Hatóanyag 1,0g
Szorbitánmonopalmitát (Span 40) 1,0g
Cremophor O (BASF) 2,0g
Cetilsztearilalkohol (Lanette O) 2,0g
S permacet 1,0g
Olajsavdecilészter 5,0g
Paraffinolaj1,0 g
Desztillált víz 87,0g
100,0 g
Előállítás:
A diszperz fázis anyagai összeolvasztjuk, 70°-ra hevítjük, és ugyanolyan hőmérsékletű vízben emulgeáljuk, majd lehűtjük 40°-ra, és bemerülő homogenizátor segítségével belekeverjük a finomra őrölt hatóanyagot. Ezután a készítményt szobahőmérsékletre hűtjük.

Claims (10)

Szabadalmi igénypontok
1—3 szénatommal, benzil- vagy fenetilamíno-csoport, amelynek fenilrésze adott esetben egy, két vagy három 1—3 szénatomos alkoxicsoporttal lehet szubsztituálva, dibenzil- vagy di-fenetilamino-csoport, benzhidrilamino-, N-metil-N-benzilamino-, N-fenil-Ν-benzilamino-, N-metil-N-fenil- vagy N-etil-N-fenilamino-csoport vagy piperidino-, pirrolidino-, morfolino-, piperazino-, hexametilénimino-, tiomorfolino-csoport vagy adott esetben metil- vagy benzilcsoporttal szubsztituált heptametilénimino-csoport,
R5 jelentése aminocsoport, ciklohexilamino-csoport, 2— 6 szénatomos dialkilamino-csoport, benzilamino-, fenetilamino-, dibenzilamino-, fenoximetil- vagy fenoxi etilamino-, N-fenil-N-benzilamino-, N-metil-N-fenilamino-, piperidino-, pirrolidino-, morfolino-, piperazino-, tiomorfolinocsoport vagy adott esetben benzilcsoporttal szubsztituált hexametilénimino-csoport vagy hidrogénatom, 1—3 szénatomos alkil-, ciklohexil-, benzil-, fenetilcsoport, adott esetben metoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy tienil-, furil- vagy piridilcsoport, vagy 1—3 szénatomos, adott esetben metoxi- vagy cianocsoporttal szubsztituált alkiltiocsoport, benziltio- vagy adott esetben a fenilcsoportban metilcsoporttal szubsztituált feniltiocsoport, n értéke 0 vagy 1, továbbá
Rj alkoxialkil-csoportot is jelenthet az alkilrészben 1—3, az alkoxirészben 1-—5 szénatommal, és
R2 hidroxilcsoportot is jelenthet, ha
R3 alkoxialkilamino-, dialkilaminoalkilamino-, vagy karbalkoxialkilamino-csoportot jelent 1—3 szénatommal az alkil- és 1—4 szénatommal az alkilénrészben, vagy tiazolilamino- vagy piridilamino-csoportot jelent, és ekkor n értéke 0 — azzal jellemezve, hogy
a) olyan I általános képletű vegyületek előállítására^ amelyek képletében n értéke 0, Rs alkoxialkilamino-, dialkilaminoalkilamino- vagy karbalkoxialkilamino-csoportot jelent 1—3 szénatommal az alkilrészben és 1—4 szénatommal az alkilénrészben, vagy tiazolilaminovagy piridilamino-csoportot jelent, E, Rj és R2 a tárgyi körben megadott jelentésű, egy IX általános képletű azometint—ebben a képletben Rj, R2 és E a tárgyi kör19 ben megadott jelentésű, és R7 alkoxialkil-, dialkilaminoalkil-, karbalkoxialkil-, tiazoíil- vagy piridilcsoportot jelent — hidrogénnek finom eloszlású fém jelenlétében oldószerben 0° és 150 °C között és 1 és 150 at nyomáson vagy fémhidriddel, előnyösen alkálifémbórhidriddel vagy alumíniumhidriddel —25 °C és +50 °C között, redukálunk, vagy
b) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 szabad — R4 és R5 aminocsoport — guanidino-csoportot jelent, E, Rlf R2 és n a tárgyi körben megadott, egy X általános képletű aminoalkilamino-eritromicint — ebben a képletben Rt, R2, E és n a tárgyi körben megadott jelentésű — guanidínezőszerrel —25 és +100 °C közötti hőmérsékleten reagáltatunk, vagy
c) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 szabad vagy szubsztituált guanidinocsoportot — ahol R4 és/vagy R5 a tárgyi körben meghatározott szubsztituált aminocsoport — vagy szabad vagy szubsztituált amidinocsoportot — ahol R4 a tárgyi körben meghatározott szubsztituált aminocsoport, Rj hidrogénatom, a tárgyi körben meghatározott alkil-, ciklohexil-, benzil-, fenetil-, fenil-, tienil-, furil- vagy piridilcsoport — vagy szabad vagy szubsztituált izotioureidocsoportot jelent — ahol R4 a tárgyi körben meghatározott szubsztituált aminocsoport, R5 a tárgyi körben meghatározott alkiltio-, benziltio- vagy feniltiocsoport —, és R|, R2ésn a tárgyi körben megadott jelentésű, egy X általános képletű aminoalkilamino-eritromicint — ebben a képletben R(, R2, E és n a fenti jelentésűek — egy XI általános képletű halogénkarbamidíniumsóval, karbonsav-imidium-halogenid-sóval vagy halogén-tioszénsav-imidium-S-észter-sóval — ebben a képletben R4' és R5' azonosak R4 és R5 tárgyi körben megadott jelentéseivel a szabad aminocsoport kivételével, vagy R4' és/vagy Rs' benzil-, benzhidril- vagy tritilamino-csoportot jelent, és adott esetben a másik csoport jelentése a fent megadott szubsztituált aminocsoport, és Hal halogénatomot jelent — hidrogénhalogenidet megkötő szer jelenlétében iners vízmentes szerves oldószerben —25 és +100 °C közötti hőmérsékleten reagálta tünk, és kívánt esetben, ha az így kapott vegyületben R4' és/vagy R5' benzil-, benzhidril- vagy tritilamino-csoportot jelent, ezeket 0 és 150 °C közötti hőmérsékleten poláris szerves oldószerben katalitikusán hidrogénezzük, majd az a)—c) eljárásváltozatok bármelyikével kapott I általános képletű vegyületet kívánt esetben szerves vagy szervetlen savval alkotott savaddíciós sójává átalakítjuk. (Elsőbbsége: 1976. február 19.)
1— 3 szénatomos alkilcsoportot vagy alkoxialkil-csoportot jelent az alkilénrészben 1—3, az alkoxirészben 1—5 szénatommal, vagy fenil- vagy benzilcsoportot jelent,
R2 hidrogénatomot, hidroxilcsoportot, 1—3 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot vagy fenilcsoportot,
R3 egy —N=CR4R5 általános képletű csoportot jelent, ahol
R4 jelentése aminocsoport, 1—8 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú monoalkilamino-csoport,
1—5 szénatomos monoalkilamino-csoportot, 1—4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú hidroxi-alkilamino-csoportot, az alkilénrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó fenilalkilamino-csoportot, fenilaminocsoportot vagy 1—3 szénatomos alkilcsoportokkal N-diszubsztituált hidrazinocsoportot jelent, amikor az alkilcsoportok a köztük levő nitrogénatommal együtt adott esetben oxigén-, kén- vagy egy további nitrogénatommal megszakított 5 vagy 6 tagú, monociklusos, heterociklusos gyűrűt is alkothatnak, és a gyűrű további nitrogénatomja 1—5 szénatomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve, és Rj, R2 és E a tárgyi körben megadott jelentésű, egy IX általános képletű azometint—ebben a képletben Rj, R2 és E a tárgyi körben megadott jelentésű, és R7 hidrogénatomot, 1—5 szénatomos alkilcsoportot, 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú hidroxialkilcsoportot, fenilalkilcsoportot az alkilrészben 1 vagy 2 szénatommal, vagy fenilcsoportot jelent, vagy 1—3 szénatomos alkilcsoportokkal diszubsztituált aminocsoportot jelent, amelynek alkilcsoportjai a köztük levő nitrogénatommal együtt adott esetben oxigén-, kén- vagy egy további nitrogénatommal megszakított 5 vagy 6 tagú monociklusos, heterociklusos gyűrűt is alkothatnak, és adott esetben ez a további nitrogénatom 1—5 szénatomos alkilcsoporttal lehet szubsztituálva — redukálunk, vagy
f) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 a tárgyi körben meghatározott monoalkilamino-csoportot, dialkilamino-csoportot, egyenes vagy elágazó szénláncú hidroxialkilamino-csoportot, egyenes vagy elágazó szénláncú di(hidroxialkil> -amino-csoportot vagy fenilalkilamino-csoportot jelent, és Rb R2, E és n a tárgyi körben megadott jelentésű, egy X általános képletű aminoalkilamino-eritromicint—ebben a képletben Rj, R2, E és n a tárgyi körben megadott jelentésű — egy vagy két mólnyi vagy fölös mennyiségű ketonnal, aldehiddel vagy alkilénoxiddal, fémhidrid vagy aktivált hidrogén jelenlétében redukáló körülmények között reagáltatunk, vagy
g) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált alifás acilamino-csoportot jelent az acilrészben 1—5 szénatommal, vagy benzamido- vagy p-toluolszulfonamido-csoportot jelent, és E, Rj, R2 és n a tárgyi körben megadott jelentésű, egy X általános képletű aminoalkilamino-eritromicint — ebben a képletben Rj, Rj, E és n a tárgyi körben megadott jelentésű — iners szerves oldószerben —20 és +50 °C közötti hőmérsékleten acilezünk, majd az a)—g) eljárásváltozatok bármelyikével kapott I általános képletű vegyületet kívánt esetben szerves vagy szervetlen savval alkotott sójává átalakítjuk. (Elsőbbsége: 1975. április 7.)
1 — 3 szénatomos alkilcsoportot vagy alkoxialkil-csoportot jelent az alkilénrészben 1—3. az alkoxirészben 1—5 szénatommal, vagy fenii- vagy benzilcsoportot jelent.
R2 hidrogénatomot, hidroxilcsoportot. 1 3 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot vagy fenilcsoportot,
Rj 1—5 szénatomos alifás aciloxi-. bcnzoiloxi-, I—5 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláneú alkoxi-, amino-, 1—5 szénatomos monoalkilanuno-, összesen 2—8 szénatomos dialkilamino-. 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú hidroxialkilamino-, összesen 2—8 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú di(hidroxialkil)-amino-csoportot, az alkilénrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó fenilalkilamino-csoportot. a fenilrészben adott esetben egy vagy több halogénatommal vagy egy vagy több. 1—3 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal vagy hidroxilcsoportokkal szubsztituált fenilamino-csopor-, tót, adott esetben feniicsoporttal szubsztituált 1—5 szénatomos, alifás acilaminocsoportot, a fenilcsoportban adott esetben halogénatommal, metoxivagy karboxicsoporttal szubsztituált benzoilaminocsoportot, p-tolilszulíonarntno-csoportot vagy 1—3 szénatomos alkiicsoportokkal N'-diszubsztituált hidrazinocsoportot jelent, amikor is az alkilcsoportok a közöttük levő nitrogénatommal együtt adott esetben oxigén-, kén- vagy egy további nitrogénatomot tartalmazó 5 vagy 6 tagú monociklusos, heterociklusos, gyűrűt is alkothatnak, amelyben a további nitrogénatom 1—5 szénatomos alkilcsoporttal lehet szubsztituálva, n értéke 0 vagy 1, és
R3 hidroxilcsoportot is jelenthet, ha n értéke 0 — azzal jellemezve, hogy
a) egy II általános képletű eritromicilamint —ebben a képletben E a tárgyi körben megadott jelentésű — egy III általános képletű aldehiddel vagy ketonnal — ebben a képletben R(, R2. Rjésn a tárgyi körben megadott jelentésű — poláris oldószerben. —25° és 4-100 °C közötti hőmérsékleten reduktívan kondenzálunk, amikor is, ha R3 szabad vagy monoszubsztituált aminocsoportot jelent, akkor ezt a reakció folyamán megvédjük, vagy
b) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 jelentése szabad aminocsoport, Rp R2ésn a tárgy i körben megadott jelentésű, egy IV általános képletű ciano- vagy nitroalkilamino-eritromicint — ebben a képletben Rp R2 és E a tárgyi körben megadott jelentésű, és W ciano- vagy nitrocsoportot jelent — oldószer jelenlétében, 0 és 150 °C közötti hőmérsékleten és 1—150 a tm nyomáson katalitikusán redukálunk, amikor is, ha a IV általános képletben W jelentése cianocsoport, olyan I általános képletű vegyülethez jutunk, amelynek képletében n értéke 1. és ha W jelentése nitrocsoport, olyan I általános képletű vegyülethez jutunk. amelynek képletében n értéke 0, vagy
c) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében n értéke 0 és R3 hidroxilcsoportot vagy szabad vagy monoalkilezett aminocsoportot jelent, R t és R2 a tárgyi körben megadott jelentésű, egy II általános képletű eritromicilamint — ebben a képletben E a fen ti jelentésű—egy V vagy VI általános képletű alkilénoxiddal vagy alkilémmmnel — esetben a képletekbe1 Rj és R2 a tárgyi körben megadott jelentésű, és Re hidrogénatomot vagy 1—3 eaénatomos alkilcsoportot jelent — oldószerben, 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten alkilezünk, vagy
d) olyan 1 általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében n értéke 0, R3 hidroxilcsoportot jelent, és E, Rj és R2 a tárgyi körben megadott jelentésű, egy Vili általános képletű azometin-aldehidet vagy -ketont — ebben a képletben Rj, R2 és E a tárgyi körben megadott jelentésű — redukálunk, vagy
e) olyan 1 általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében n értéke 0, R3 aminocsoportot,
1— 5 szénatommal, vagy fenil- vagy benzilcsoportot jelent,
R2 hidrogénatomot, hidroxilcsoportot, 1—3 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot vagy fenilcsoportot,
R3 1—5 szénatomos alifás aciloxi-, benzoiloxi-, 1—5 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxi-, amino-, 1—5 szénatomos monoalkilamino-, összesen
1. Eljárás az I általános képletű új 9-aikilamino-eritromicinek és szerves vagy szervetlen savakkal alkotott, farmakológiailag elviselhető savaddíciós sóik előállítására — ebben a képletben
E az E képletű eritromicin-csoportot jelenti,
Rj hidrogénatomot, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—3 szénatomos alkilcsoportot vagy alkoxialkil-csoportot jelent az alkilénrészben 1—3, az alkoxirészben
2— 6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú dialkilamino-csoport, ciklohexilamino-csoport, N-alkil-N-ciklohexilamino-csoport az alkilrészben 1—3 szénatommal, diciklohexilamino-csoport, metoxialkilamino-csoport az alkilénrészben 1—3 szénatommal, di-metoxialkilamino-csoport az alkilénrészben
2. Eljárás az I általános képletű új 9-alkilamino-eritromicínek és szerves vagy szervetlen savakkal alkotott, farmakológiaílag elviselhető savaddíciós sóik előállítására — ebben a képletben
E az E képletű eritromicin-csoportot jelenti, Rt hidrogénatomot, egyenes vagy elágazó szénláncú,
2— 8 szénatomos dialkilamino-, 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú hidroxialkilamino-, összesen 2—8 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú di-(hidroxialkil)-amino-csoportot, az alkilénrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó fenilalkilamino-csoportot, a fenilrészben adott esetben egy vagy több halogénatommal vagy egy vagy több, 1—3 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal vagy hidroxilcsoportokkal szubsztituált fenilamino-csoportot, adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált 1—5 szénatomos, alifás acilamino-, a fenilcsoportban adott esetben halogénatommal, metoxi- vagy karboxicsoporttal szubsztituált benzoilamino-csoportot, p-tolilszulfonamino-csoportot vagy 1—3 szénatomos alkilcsoportokkal N'-diszubsztituált hidrazínocsóportot jelent, amikor is az alkilcsoportok a közöttük levő nitrogénatommal együtt adott esetben oxigén·1, kén- vagy egy további nitrogénatomot tartalmazó 5 vagy 6 tagú monociklusos, heterociklusos gyűrűt is alkothatnak, amelyben a további nitrogénatom 1—5 szénatomos alkilcsoporttal lehet szubsztituálva, vagy egy —N=CR4R5 általános képletű csoportot jelent, ahol R4 jelentése aminocsoport, 1—8 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú monoalkilaminocsoport, 2—6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú dialkilamino-csoport, ciklohexilaminocsoport, N-alkil-N-ciklohexilamino-csoport az alkilrészben 1—3 szénatommal, diciklohexilamino-csoport, metoxialkilamino-csoport az alkilénrészben 1—3 szénatommal, di-metoxialkilamino-csoport az alkilénrészben 1—3 szénatommal, benzil- vagy fenetilamino-csoport, amelynek fenilrésze adott esetben egy, vagy három 1—3 szénatomos alkoxicsoporttal lehet szubsztituálva, dibenzil- vagy di-fenetüaminocsoport, benzhidrilamino-, Ν-metil-N-benzilamino-, N-fenil-N-benzilamino-, N-metil-N-fenil- vagy N-etil-N-fenilamino-csoport vagy piperidino-, pirrolidino-, morfolino-, piperazino-, hexametilénimino-, tiomorfolino-csoport vagy adott esetben metil- vagy benzilcsoporttal szubsztituált heptametilénimino-csoport, és R5 jelentése aminocsoport, ciklohexilamino-csoport, 2—6 szénatomos dialkilamino-csoport, benzilamino-, fenetilamino-, dibenzilamino-, fenoximetilvagy fenoxietilamino-, N-fenil-N-benzilamino-, N-metil-N-fenilamino-, piperidino-, pirrolidino-, morfolino-, piperazino-, tiomorfolinocsoport vagy adott esetben benzilcsoporttal szubsztituált hexametilénimino-csoport, vagy hidrogénatom, 1—-3 szénatomos alkil-, ciklohexil-, benzil-, fenetilcsoport, adott esetben metoxicsoporttal szubsztituált fenil-, tienil-.furilvagy piridilcsoport, vagy 1—3 szénatomos, adott esetben metoxi- vagy cianocsoporttal szubsztituált alkiltiocsoport, benziltio- vagy adott esetben a fenilcsoportban metilcsoporttal szubsztituált fenütiocsoport, továbbá
R3 alkoxialkilamino-, dialkilaminoalkilamino- vagy karbalkoxialkílamino-csoportot jelent 1—3 szénatommal az alkil- és 1—4 szénatommal az alkilénrészben, vagy tiazolilamino- vagy piridilamino-csoportot jelent, n értéke 0 vagy 1, és
R3 hidroxilcsoportot is jelenthet, ha n értéke 0 — azzal jellemezve, hogy
a) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletben R3 a tárgyi körben megadott jelentésű a —N=CR3R5 általános képletű csoport kivételével, és E, Rp R2 és n a tárgyi körben megadott jelentésű, egy II általános képletű eritrotnicilamint — ebben a képletben E a fenti jelentésű — egy III általános képletű aldehiddel vagy ketonnal — ebben a képletben Rt, R2 és n a tárgyi körben megadott jelentésűek, és R'3 R3-mal azonos jelentésű az —N=CR4R3 általános képletű csoport kivételével — poláris oldószerben, —25° és +100 °C közötti hőmérsékleten reduktívan kondenzálunk, amikor is, ha R3 szabad vagy monoszubsztituált aminocsoportot jelent, akkor ezt a reakció folyamán megvédjék, vagy
b) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 jelentése szabad aminocsoport, és E, Rj, R2 és n a tárgyi körben megadott jelentésű, egy IV általáűosképletőciano- vagy aitroalkilamino-eritromicint —ebben a képletben Rt, R2 és E a tárgyi körben megadott jelentésűek, és W ciano- vagy nitrocsoportot jelent — oldószer jelenlétében, 0 és 150 CC közötti hőmérsékleten és 1—150 atm nyomáson katalitikusán redukálunk, amikor is, ha W jelentése cianocsoport, olyan I általános képletű vegyülethez jutunk, amelynek képletében n értéke 1, és ha W jelentése nitrocsoport, olyan I általános képletű vegyülethez jutunk, amelynek képletében n értéke 0, vagy
c) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében n értéke 0 és R3 hidroxilcsoportot vagy szabad vagy monoalkilezett aminocsoportot jelent, és E, Rp és R2 a tárgyi körben megadott jelentésű, egy II általános képletű eritromicilamint — ebben a képletben E a fenti jelentésű—egy V vagy VI általános képletű alkilénoxiddal vagy alkiléniminnel — ezekben a képletekben R1 és R2 a tárgyi körben megadott jelentésűek, és R6 hidrogénatomot vagy 1—3 szénatomos alkilcsoportot jelent — oldószerben, 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten alkilezünk, vagy
d) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében n értéke 0, R3 hidroxilcsoportot jelent, és E, Rt és R2 a tárgyi körben megadott jelentésű, egy VIII általános képletű azometin-aldehidet vagy -ketont — ebben a képletben Rb R2 és E a tárgyi körben megadott jelentésűek — redukálunk, vagy
e) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében n értéke 0, R3 aminocsoportot, 1—5 szénatomos monoalkílamino-csoportot, 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú hidroxialkilamíno-csoportot, az alkilénrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó fenilalkilamino-csoportot, fenilamino-, alkoxialkilamino-, dialkilaminoalkilamino- vagy karbalkoxialkilamino-csoportot jelent 1—3 szénatommal az álkérészben és 1—4 szénatommal az alkilénrészben, vagy tiazolilamino-, piridilamino- vagy 1—3 szénatomos alkilcsoportokkal N-diszubsztituált hidrazinocsoportot jelent, amikor az alkilcsoportok a köztük levő nitrogénatommal együtt adott esetben oxigén-, kén- vagy egy további nitrogénatommal megszakított 5 vagy 6 tagú, monociklusos, heterociklusos gyűrűt is alkothatnak, és a gyűrű további nitrogénatomja 1—5 szénatomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve, és Rp R2 és E a tárgyi körben megadott, egy IX általános képletű azometint — ebben a képletben Rp R2 és E a tárgyi körben megadott jelentésűek, és R7 hidrogénatomot, 1—5 szénatomos alkilcsoportot, 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú hidroxialkilcsoportot, fenilalkilcsoportot az álkérészben 1 vagy 2 szénatommal, fenil·, alkoxialkil-, dialkilaminoalkil-, karbalkoxialkil-, tiazolil- vagy piridilcsoportot jelent, vagy 1—3 szénatomos alkilcsoportokkal diszubsztituált aminocsoportot jelent, amelynek alkilcsoportjai a köztük levő nitrogénatommal együtt adott esetben oxigén-, kén- vagy egy további nitrogénatommal megszakított 5 vagy 6 tagú monociklusos, heterociklusos gyűrűt is alkothatnak, és adott esetben ez a további nitrogénatom 1—5 szénatomos alkilcsoporttal lehet szubsztituálva, redukálunk, vagy
f) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 monoalkílamino-csoportot, dialkilamino-csoportot, egyenes- vagy elágazó szénláncú hidroxialkilamino-csoportot, egyenes vagy elágazó szénláncú di-(hidroxialkil>-amino-csoportot, alkoxiamino-, dialkilaminoalkilamino-, karbalkoxialkilamino-, tiazolilamino-, piridilamino- vagy fenilalkilamino-csoportot jelent, és E, Rp R2 és n a tárgyi körben megadott jelen17 tésö. egy X általános képletű aminoalkilamino-eritromicint — ebben a képletben Rt, R2. E és n a tárgyi körben megadott jelentésű — egy vagy két mólnyi vagy fölös mennyiségű ketonnal, aldehiddel vagy alkilénoxiddal, fémhidrid vagy aktivált hidrogén jelenlétében redukciós körülmények között reagáltatunk, vagy
g) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 adott esetben feniicsoporttal szubsztituált alifás acilamino-csoportot jelent az acilrészben 1—5 szénatommal, vagy benzamido- vagy p-toluolszulfönamido-csoportot jelent, és E, Rb R2 és n a tárgyi körben megadott jelentésű, egy X általános képletű aminoalkilamíno-eritromicint — ebben a képletben Rb R2, E és n a tárgyi körben megadott jelentésű — iners szerves oldószerben —20 és r 50 C közötti hőmérsékleten acilezünk, vagy
h) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 olyan —N CR4R5 általános képletű guanidino-csoportot jelent, ahol R4és R3 szabad aminocsoport, R(, R2, E és n a tárgyi körijén megadott, egy X általános képletű aminoalkilamíno-eritromicint — ebben a képletben Rj, R2, E és n a tárgyi körben megadottjelentésű — guanidinezös2errel —25 és 100 C közötti hőmérsékleten reagáltatunk, vagy
ÍJ olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 szabad vagy szubsztituált guanidmocsoportot — ahol R4 és/vagy R? a tárgyi körben meghatározott szubsztituált aminocsoport — vagy szabad vagy szubsztituált amidinocsoportot — ahol R4 a tárgyi körben meghatározott szubsztituált aminocsoport, R5 hidrogénatom, a tárgyi körben meghatározott alkil-, ciklohexil-, benzil-, fenetil-, fenik, tienil-, furilvagy piridiiesoport — vagy szabad vagy szubsztituált izotioureidocsoportot jelent — ahol R4 a tárgyi körben meghatározott szubsztituált aminocsoport, R5 a tárgyi körben meghatározott alkiltio-, benziltio- vagy feniltiocsoport —, és E, R(, R2 és a n tárgyi körben megadott jelentésű, egy X általános képletű aminoalkilamino-eritromicint — ebben a képletben R,, R2, E és n a tárgyi körben megadott jelentésűek — egy XI általános képletű halogénkarbamidinium-sóval, karbonsav-imidium-halogenid-sóval vagy halogén-tioszénsav-imidium-S-észter-sóval — ebben a képletben R'4 és R's azonosak R4 és R5 fent megadott jelentéseivel a szabad aminocsoport kivételével, vagy R4' és/vagy R5' benzil-, benzhidril- vagy tritilamino-csoportot jelentenek, és adott esetben a másik csoport jelentése a fent megadott szubsztituált aminocsoport, és Hal halogénatomot jelent — hidrogénhalogenidet megkötő szer jelenlétében iners vízmentes szerves oldószerben — 25 és 4-100 “C közötti hőmérsékleten reagáltatunk, és kívánt esetben, ha az így kapott vegyületben R4' és/vagy R?' benzil-, benzhidrilvagy tritilamino-csoportot jelentenek, ezeket 0 és 150 eC közötti hőmérsékleten poláris szerves oldószerben katalitikusán hidrogénezzük, majd az as—ij eljárásváltozatok bármelyikével kapott í általános képletű vegyületet kívánt esetben szerves vagy szervetlen savval alkotott savaddíciós sójává átalakítjuk. (Elsőbbsége: 1976. április 6.)
3. Eljárá^az I általános képletei, új 9-aikilamino-eritromidnek és szerves vagy szervetlen savakkal alkotott,
38 farmakológiailag elviselhető savaddíciós sóik előállítására — ebben a képletben
E az E képletű eritromicin-csoportot jelenti,
Rj hidrogénatomot, egyenes vagy elágazó szénláncú
4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti a) eljárásváltozat foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a kondenzációt poláris szerves oldószerben 20 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. (Elsőbbsége: 1975. április 7.)
5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti a) eljárásváltozat vagy a 3. igénypont foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a kondenzáció folyamán átmenetileg képződő la általános képletű azometint — ebben a képletben Rlt R2, Rj', E és n az 1. igénypontban megadott jelentésűek —elkülönítjük, majd redukáljuk. (Elsőbbsége: 1975. április 7.)
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a redukciót szerves oldószerben katalitikusán aktivált hidrogénnel 0 és 100 °Cközötti hőmérsékleten és 1—150 atm nyomáson végezzük. (Elsőbbsége: 1975. április 7.)
7. A 6. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy katalizátorként palládiumot, platinát vagy Raney-nikkelt használunk. (Elsőbbsége: 1975. április 7.)
8. Az 5. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a redukciót fémhidridekkel, —25 és +30 °C közötti hőmérsékleten végezzük. (Elsőbbsége: 1975. április 7.)
9. A 6. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a fémhidridként lítiumbórhidridet, nátriumbórhidridet, lítiumcianobórhidridet vagy alkálialkoxialumíniumhidridet használunk. (Elsőbbsége: 1975. április 7.)
10. Az 1. vagy 2. igénypont a) eljárásváltozata vagy a 6. vagy 8. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a reakció folyamán átmenetileg képződő la általános képletű azometin aktivált hidrogénnel vagy fémhidridekkel végrehajtott redukcióját in situ, az azometin elkülönítése nélkül végezzük. (Elsőbbsége: 1975, április 7.)
11. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti b) eljárásváltozat foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a hidrogénnel végzett redukciót palládium, platina, Raney-nikkel vagy Raney-kobalt jelenlétében hajtjuk végre. (Elsőbbsége: 1975. április 7.)
12. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti c) eljárásváltozat foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy az alkilezést 20 és 60 °C közötti hőmérsékleten végezzük. (Elsőbbsége: 1975. április 7.)
13. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti d), e) vagy f) eljárásváltozat foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy az aktivált hidrogénnel végrehajtott redukciót oldószer jelenlétében, 0 és 150 °C közötti hőmérsékleten és 1—150 atm nyomáson végezzük. (Elsőbbsége: 1975. április 7.)
14. A 13. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a hidrogént palládium, platina, Raney-nikkel vagy Raney-kobalt segítségével aktiváljuk. (Elsőbbsége: 1975. április 7.)
15. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti d), e) vagy f) eljárásváltozat foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a fémhidridekkel végrehajtott redukálást —25 és +50 °C hőmérsékleten végezzük. (Elsőbbsége: 1975. április 7.)
16. A 15. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy fémhidridként lítiumbórhidridet, nátriumbórhidridet, lítiumcianobórhidridet vagy alkálialkoxialumíniumhidridet használunk. (Elsőbbsége: 1975. április 7.)
17. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti g) eljárásváltozat foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy az acilezést savhalogeniddel, savanhidriddel, savamidacetállal, vagy savaminálészterrel végezzük. (Elsőbbsége: 1975. április 7.)
18. A 21. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a reakcióban hidrogénhalogenidet megkötő szert használunk. (Elsőbbsége: 1975. április 7.)
19. Az 1. igénypont szerinti h) eljárásváltozat vagy a 3. igénypont szerinti b) eljárásváltozat foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy guanidinező szerként l-guanil-3,5-dimetilpirazolt, S-alkilizotiokatbamid- vagy O-alkilizokarbamidsót használunk, és a reakciót po20 láris oldószerben hajtjuk végre. (Elsőbbsége: 1976. február 19.)
20. Az 1. igénypont szerinti i) eljárásváltozat vagy a 3. igénypont szerinti c) eljárásváltozat foganatosítási módja azal jellemezve, hogy az R4' és/vagy R5' csoportok védöcsoportjának hidrolitikus eltávolítását finom elosztású platina vagy palládium jelenlétében hidrogénnel végezzük. (Elsőbbsége: 1976. február 19.)
21. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárásváltozat továbbfejlesztése hatóanyagként I általános képletű 9-alkilamino-eritromicint vagy farmakológiailag elviselhető savaddíciós sóját — ebben a képletben E, Rj, R2, R3 és n az 1. igénypontban megadott jelentésű — tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagaival együtt kikészítjük. (Elsőbbsége: 1976. április 6.)
22. A 2. igénypont szerinti bármely eljárásváltozat továbbfejlesztése hatóanyagként I általános képletű 9-alkilamino-eritromicint vagy farmakológiailag elviselhető savaddíciós sóját — ebben a képletben E, R,, R2, R3 és 5 n a 2. igénypontban megadott jelentésű — tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagaival együtt kikészítjük. (Elsőbbsége: 1975. április 7.)
10 23. A 3. igénypont szerinti bármely eljárásváltozat továbbfejlesztése hatóanyagként I általános képletű 9-alkilamino-eritromicint vagy farmakológiailag elviselhető savaddíciós sóját — ebben a képletben E, R], E2, R3 és n a 3. igénypontban megadott jelentésű — tartalmazó 15 gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagaival együtt kikészítjük. (Elsőbbsége: 1976. február 19.)
HUTO001027 1975-04-07 1976-04-06 Process for preparing new 9-alkylamino-erythromicines HU176894B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19752515078 DE2515078A1 (de) 1975-04-07 1975-04-07 Neue 9-alkylamino-erythromycine, ihre salze und verfahren zu ihrer herstellung
DE19762606662 DE2606662A1 (de) 1976-02-19 1976-02-19 Neue 9-alkylamino-erythromycine, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU176894B true HU176894B (en) 1981-05-28

Family

ID=25768726

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HUTO001027 HU176894B (en) 1975-04-07 1976-04-06 Process for preparing new 9-alkylamino-erythromicines

Country Status (6)

Country Link
AT (1) AT342771B (hu)
BG (1) BG27238A3 (hu)
ES (1) ES459472A1 (hu)
HU (1) HU176894B (hu)
RO (1) RO69609A (hu)
SU (2) SU645589A3 (hu)

Also Published As

Publication number Publication date
ES459472A1 (es) 1978-04-16
BG27238A3 (en) 1979-09-14
SU645589A3 (ru) 1979-01-30
AT342771B (de) 1978-04-25
ATA170576A (de) 1977-08-15
SU667144A3 (ru) 1979-06-05
RO69609A (ro) 1980-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2135491C1 (ru) Производные n-фенил-2-пиримидинамина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ингибирования (лечения) опухоли
EP0564409B1 (de) Pyrimidinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
AU621461B2 (en) 4,5,6-Substituted-N-(substituted-phenyl)-2-pyrimidinamines
EP1310493B1 (en) N-adamantylalkyl benzamide derivates as p2x7-receptor antagonists
CA2466724C (en) Benzamide and heteroarylamide as p2x7 receptor antagonists
AU693114B2 (en) Pharmacologically active pyrimidineamine derivatives and processes for the preparation thereof
EP1246795B1 (en) Antibacterial agents
US4048306A (en) Aldehyde-erythromycylamine condensation products
SU850005A3 (ru) Способ получени амино-производныхпРОпАНдиОлА или иХ фАРМАцЕВТичЕСКипРиЕМлЕМыХ СОлЕй C КиСлОТАМи
US5773469A (en) Diaryl antimicrobial agents
US5177067A (en) Substituted aminoalkyl biphenyl compounds and method of treating fungal infections
JPH08503971A (ja) ピリミジンアミン誘導体及びその調製のための方法
HU204778B (en) Process for producing arylhydrazones and pharmaceuticdal compositions comprising such compounds
WO2004058731A1 (en) Benzamide inhibitors of the p2x7 receptor
WO1997028167A1 (en) 2-substituted amino and thio alkyl benzoxazine antimicrobial agents
MX2007002819A (es) Nuevos derivados de fenilaminopirimidina como inhibidores de bcl-abl cinasa.
DE69019293T2 (de) Naphthyloxazolidon-Derivate.
US5239084A (en) Substituted aminoalkyl biphenyl compounds
JPH05507686A (ja) 治療力のあるｎ―（２―ビフェニリル）グアニジン誘導体
JP2004525118A (ja) 新規ヒドラゾン類
US20080234333A1 (en) Novel Hydroxamic Acid Derivative as Peptide Deformylase Inhibitor and Manufacturing Method Thereof
US4379155A (en) 3,5-Disubstituted-1H-1,2,4-triazole derivatives
HUT57740A (en) Process for producing n-arylpiperazine alkaneamide derivatives of general formula (i) and pharmaceutical compositions promoting sleep and comprising such compounds
IE43575B1 (en) Erythromycin derivatives
HU176894B (en) Process for preparing new 9-alkylamino-erythromicines