ES2366704T3 - Procedimiento mejorado para fosfato de oseltamivir. - Google Patents
Procedimiento mejorado para fosfato de oseltamivir. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2366704T3 ES2366704T3 ES05823580T ES05823580T ES2366704T3 ES 2366704 T3 ES2366704 T3 ES 2366704T3 ES 05823580 T ES05823580 T ES 05823580T ES 05823580 T ES05823580 T ES 05823580T ES 2366704 T3 ES2366704 T3 ES 2366704T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- process according
- reaction
- oseltamivir
- carried out
- organic
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C247/00—Compounds containing azido groups
- C07C247/14—Compounds containing azido groups with azido groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Un procedimiento para la preparación de oseltamivir de fórmula I: o una de sus sales aceptable farmacéuticamente; que comprende reducir el compuesto de fórmula III: con sulfuro de hidrógeno en presencia de piridina o etanol o agua o una de sus mezclas; o con Na2S en presencia de una base de amina orgánica en un disolvente de alcohol para dar oseltamivir de fórmula I y de manera opcional convertir el oseltamivir formado en una sal de oseltamivir de adición de ácido aceptable farmacéuticamente.
Description
La presente invención se refiere a un procedimiento mejorado y comercialmente viable de preparación de fosfato de 5 oseltamivir.
La patente de EE.UU. Nº. 5.763.483, que se incorpora en el presente documento por referencia, divulga compuestos carbocíclicos y sus sales aceptables farmacéuticamente. Entre ellos Oseltamivir, químicamente 1-carboxilato de etil(3R, 4R, 5S)-4-(acetilamino)-5-amino-3-(1-etoxipropoxi)-1-ciclohexeno es un inhibidor oralmente activo de la
10 neuraminidasa del virus de la gripe. Oseltamivir está representado por medio de la siguiente estructura:
Se han divulgado varios procedimientos para la preparación de oseltamivir, por ejemplo, en la patente de EE.UU. Nº. 5.763.483, J. Org. Chem., Vol 63, Nº. 13, 1998 (página 4545-4550), J. Amer. Chem. Soc., Vol. 115, Nº. 4, 1997 (página: 681-690), patente de EE.UU. Nº. 5.952.375 y publicación de PCT Nº. WO 99/44185.
15 En la preparación de oseltamivir, el compuesto de fórmula B:
es un intermedio clave. De acuerdo con procedimientos de la técnica anterior, se preparó el intermedio de fórmula B mediante acetilación del compuesto A:
20 con anhídrido acético en hexanos o cloruro de metileno en presencia de bicarbonato de sodio acuoso; o con cloruro de acetilo y piridina. Normalmente, se usa la base tal como bicarbonato de sodio para convertir el ácido acético formado como sub-producto en sal soluble en agua, tal como acetato de sodio, y la sal formada normalmente se somete a extracción en el agua presente con el fin de desplazar el equilibrio hacia la formación del producto acetilado de fórmula B.
25 De manera sorprendente, los inventores han comprobado, al contrario que en los procedimientos de la técnica anterior y los procedimientos normalmente adoptados, la reacción de acetilación del compuesto de fórmula A transcurre con anhídrido acético en un disolvente orgánico en presencia de una base inorgánica en ausencia de agua, para obtener el derivado de acetilo de fórmula B con mayor pureza y con mayor rendimiento.
En la preparación de oseltamivir, el intermedio azida de fórmula B se reduce a la amina correspondiente, 30 (oseltamivir) de fórmula C:
De acuerdo con el procedimiento de la técnica anterior, la reducción se lleva a cabo con gas de hidrógeno y un catalizador tal como platino sobre carbono o catalizador de Lindlar o un reactivo de reducción tal como trialquil o triaril fosfina.
5 El documento WO 99/55664 A describe procedimientos de preparación de inhibidores de neuraminidasa que incluyen oseltamivir.
Rohloff J. C., et al., J. Org. Chem., 1998, (63), 4545-4550 describe la síntesis total del fármaco anti-gripal GS-4104 (oseltamivir).
La patente de EE.UU. Nº. 5.952.375 describe compuestos como inhibidores de neuraminidasa que generalmente
10 comprenden un grupo ácido, un grupo básico, un grupo amino sustituido o un grupo N-acilo que tienen de manera opcional un resto de alcano hidroxilado. También se describen composiciones farmacéuticas que comprenden los inhibidores.
Los inventores han encontrado que la reducción del compuesto de fórmula B para obtener el compuesto de fórmula C puede llevarse a cabo usando sulfuro de hidrógeno o Na2S en condiciones apropiadas de manera ventajosa.
De acuerdo con la invención, se proporciona un procedimiento para preparar oseltamivir de fórmula I:
o una de sus sales aceptables farmacéuticamente, que comprende reducir el compuesto de fórmula III:
20 con sulfuro de hidrógeno en presencia de piridina o etanol o agua o una de sus mezclas; o con Na2S en presencia de una base de amina orgánica en un disolvente de alcohol para dar oseltamivir de fórmula I y de manera opcional convertir el oseltamivir formado en sales de oseltamivir de adición de ácido aceptables farmacéuticamente.
Preferentemente, la reacción de reducción se lleva a cabo con sulfuro de hidrógeno en presencia de piridina.
La base de amina orgánica usada en la reacción de reducción con Na2S es trietil amina o trimetil amina, siendo la
25 base de amina orgánica más preferida trietil amina. El disolvente de alcohol preferido es alcohol metílico, etílico o isopropílico, siendo el disolvente de alcohol más preferido alcohol metílico.
Preferentemente, la reacción de reducción se lleva a cabo a 0-45 ºC, más preferentemente a 10-35 ºC y todavía más preferentemente a 20-35 ºC.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento mejorado para preparar oseltamivir de fórmula I:
o una de sus sales aceptable farmacéuticamente, que comprende a) acetilar el compuesto amino de fórmula II:
con anhídrido acético en un disolvente orgánico en presencia de una base orgánica o inorgánica en ausencia de agua para dar el compuesto de acetilo de fórmula III:
b) reducir el compuesto de fórmula III con sulfuro de hidrógeno en presencia de piridina o etanol o agua o una
10 de sus mezclas, o con Na2S en presencia de una base de amina orgánica en un disolvente de alcohol para dar oseltamivir de fórmula I y de manera opcional convertir el oseltamivir formado en sales de oseltamivir de adición de ácido aceptables farmacéuticamente.
La base orgánica preferida usada en la etapa (a) es una base de amina orgánica tal como trietil amina, trimetil amina, tributil amina y n-butil amina; y la base inorgánica preferida se selecciona entre el grupo que consiste en
15 bicarbonato de sodio y bicarbonato de potasio. La base de amina orgánica más preferida es trietil amina y la base inorgánica más preferida es bicarbonato de sodio.
Preferentemente, la reacción de la etapa (a) se lleva a cabo a 0-35 ºC, más preferentemente a 10-30 ºC e incluso más preferentemente a 15-25 ºC.
El disolvente orgánico preferido usado en la etapa (a) se selecciona entre disolventes de hidrocarburos clorados
20 tales como cloruro de metileno, dicloruro de etileno y cloroformo; disolventes de hidrocarburos tales como n-hexano; y una de sus mezclas. El disolvente orgánico más preferido se selecciona entre cloruro de metileno, n-hexano y una de sus mezclas. El disolvente orgánico más preferido es cloruro de metileno.
Preferentemente, la reacción de la etapa (b) se lleva a cabo con sulfuro de hidrógeno en presencia de piridina.
La base de amina orgánica usada en la reacción con Na2S de la etapa (b) es trietil amina o trimetil amina y la base 25 de amina orgánica más preferida es trietil amina. El disolvente de alcohol preferido usado en la reacción de la etapa
(b) es alcohol metílico, etílico o isopropílico, siendo el disolvente de alcohol más preferido alcohol metílico.
Preferentemente, la reacción de la etapa (b) se lleva a cabo a 0-45 ºC, más preferentemente a 10-35 ºC e incluso más preferentemente a 20-35 ºC.
A continuación, se describe la invención por medio de los siguientes ejemplos no limitantes.
Etapa I
Se añadió 1-carboxilato de etil(3R, 4R, 5S)-4-amino-5-azido-3-(1-etoxipropoxi)-1-ciclohexeno (14 g) a trietil amina 810 g) y cloruro de metileno (110 ml) y posteriormente se enfriaron los contenidos hasta 20 ºC. Se añadió anhídrido acético (5,6 g) a los contenidos, a 20-25 ºC durante 1 hora y posteriormente se agitó durante 3 horas a 20-25 ºC. Se enfrió la masa de reacción en agua (140 ml) y posteriormente se separaron las capas. Se lavó la fase orgánica con solución de bicarbonato de sodio 8 % (140 ml) y posteriormente se lavó con solución de cloruro de sodio 30 % (140 ml). Se destiló la fase orgánica y se recristalizó en n-hexano (70 ml) para dar 8,5 g de 1-carboxilato de etil(3R, 4R, 5S)-4-(acetilamino)-5-azido-3-(1-etoxipropoxi)-1-ciclohexeno.
Etapa II
Se disolvió 1-carboxilato de etil(3R, 4R, 5S)-4-(acetilamino)-5-azido-3-(1-etoxipropoxi)-1-ciclohexeno (8,5 g) en tetrahidrofurano (130 ml) y posteriormente se añadieron trifenil fosfina (10,5 g) y agua (50 ml). Se calentaron los contenidos a reflujo, se sometieron a reflujo durante 5 horas y posteriormente se destiló el disolvente a vacío. Se añadió acetato de etilo (80 ml) a la masa de reacción, se lavó con solución de cloruro de sodio 30 % (50 ml) y de destiló el disolvente por completo a vacío. Se añadió acetona (130 ml) al residuo, se calentó a reflujo, durante el reflujo se añadió lentamente la mezcla de H3PO4 (3 g) y acetato de etilo (50 ml) durante 1 hora y posteriormente se mantuvo el reflujo durante 1 hora. Se enfrío la masa de reacción hasta 25 ºC y se agitó durante 2 horas a 20-25 ºC. Se filtró el sólido, se lavó con acetona (10 ml) y se secó a 60-65 ºC durante 4 horas para dar un rendimiento de 6,5 g de fosfato de oseltamivir (pureza HPLC: 99,6 %).
Se añadió 1-carboxilato de etil(3R, 4R, 5S)-4-(acetilamino)-5-azido-3-(1-etoxipropoxi)-1-ciclohexeno (8,5 g) a piridina (200 ml) y posteriormente se borboteó gas de H2S durante 3 horas a 25-35 ºC. Se detuvo el borboteo de gas de H2S y posteriormente se agitó la mezcla de reacción durante 5 horas a 25-35 ºC. Se lavó la masa de reacción con gas de N2 durante 20-30 minutos y se destiló por completo el disolvente a presión reducida manteniendo la temperatura del baño por debajo de 50 ºC. Se destiló el acetato de etilo completamente a presión reducida. Se añadió acetona (100 ml) al residuo, se calentó a reflujo, durante el reflujo se añadió lentamente la mezcla de H3PO4 (3,2 g) y etanol (25 ml) durante 1 hora y 30 minutos y posteriormente se sometió a reflujo durante 2 horas. Se enfrió la masa de reacción hasta 25 ºC y posteriormente se agitó durante 2 horas a 20-25 ºC. Se filtró el sólido, se lavó con acetona (10 ml) y se secó a 60-65 ºC durante 4 horas para dar 6,9 g de fosfato de oseltamivir (pureza HPLC: 99,8 %).
Claims (26)
- REIVINDICACIONES1. Un procedimiento para la preparación de oseltamivir de fórmula I:
imagen1 o una de sus sales aceptable farmacéuticamente; que comprende reducir el compuesto de fórmula III:imagen1 con sulfuro de hidrógeno en presencia de piridina o etanol o agua o una de sus mezclas; o con Na2S en presencia de una base de amina orgánica en un disolvente de alcohol para dar oseltamivir de fórmula I y de manera opcional convertir el oseltamivir formado en una sal de oseltamivir de adición de ácido aceptable farmacéuticamente. - 2. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que la reacción se lleva a cabo con sulfuro de hidrógeno en 10 presencia de piridina.
-
- 3.
- El procedimiento según la reivindicación 1, en el que la base de amina orgánica es trietil amina o trimetil amina.
-
- 4.
- El procedimiento según la reivindicación 3, en el que la base de amina orgánica es trietil amina.
-
- 5.
- El procedimiento según la reivindicación 1, en el que el disolvente de alcohol es alcohol metílico, etílico o isopropílico.
15 6. El procedimiento según la reivindicación 5, en el que el disolvente de alcohol es metanol que convierte el oseltamivir formado en una sal de oseltamivir de adición de ácido aceptable farmacéuticamente. -
- 7.
- El procedimiento según la reivindicación 1, en el que la reacción se lleva a cabo a 0-45 ºC.
-
- 8.
- El procedimiento según la reivindicación 7, en el que la reacción se lleva a cabo a 10-35 ºC.
- 9. El procedimiento según la reivindicación 8, en el que la reacción se lleva a cabo a 20-35 ºC. 20 10. Un procedimiento para la preparación de oseltamivir de fórmula I:
imagen1 o una de sus sales aceptables farmacéuticamente; que comprende a) acetilar el compuesto amino de fórmula II:imagen1 51015202530con anhídrido acético en un disolvente orgánico en presencia de una base orgánica o inorgánica en ausencia de agua para dar el compuesto de acetilo de fórmula III:imagen1 b) reducir el compuesto de fórmula III con sulfuro de hidrógeno en presencia de piridina o etanol o agua o una de sus mezclas; o con Na2S en presencia de una base de amina orgánica en un disolvente de alcohol para dar oseltamivir de fórmula I y de manera opcional convertir el oseltamivir formado en sales de oseltamivir de adición de ácido aceptables farmacéuticamente. -
- 11.
- El procedimiento según la reivindicación 10, en el que la base orgánica usada en la etapa (a) es una base de amina orgánica; y la base inorgánica se selecciona entre el grupo que consiste en bicarbonato de sodio y bicarbonato de potasio.
-
- 12.
- El procedimiento según la reivindicación 11, en el que la base orgánica usada en la etapa (a) es una base de amina orgánica que se selecciona entre trietil amina, trimetil amina, tributil amina y n-butil amina.
-
- 13.
- El procedimiento según la reivindicación 11, en el que la base de amina orgánica es trietil amina.
-
- 14.
- El procedimiento según la reivindicación 11, en el que la base inorgánica es bicarbonato de sodio.
-
- 15.
- El procedimiento según la reivindicación 10, en el que la reacción de acetilación de la etapa (a) se lleva a cabo a 0-35 ºC.
-
- 16.
- El procedimiento según la reivindicación 15, en el que la reacción se lleva a cabo a 10-30 ºC.
-
- 17.
- El procedimiento según la reivindicación 16, en el que la reacción se lleva a cabo a 15-25 ºC.
-
- 18.
- El procedimiento según la reivindicación 10, en el que el disolvente orgánico usado en la etapa (a) se selecciona entre disolventes de hidrocarburos clorados y disolventes de hidrocarburos o una de sus mezclas.
-
- 19.
- El procedimiento según la reivindicación 10, en el que el disolvente usado en la etapa (a) se selecciona entre un disolvente de hidrocarburo clorado que se selecciona entre cloruro de metileno, dicloruro de etileno y cloroformo, un disolvente de hidrocarburo que es n-hexano o una de sus mezclas.
-
- 20.
- El procedimiento según la reivindicación 18, en el que el disolvente orgánico es cloruro de metileno.
-
- 21.
- E procedimiento que se reivindica en la reivindicación 10, en el que la reacción de la etapa (b) se lleva a cabo con sulfuro de hidrógeno en presencia de piridina.
-
- 22.
- El procedimiento según la reivindicación 10, en el que la base de amina orgánica usada en la reacción de la etapa (b) es trietil amina o trimetilamina.
-
- 23.
- El procedimiento según la reivindicación 22, en el que la base de amina orgánica es trietil amina.
-
- 24.
- El procedimiento según la reivindicación 10, en el que el disolvente de alcohol usado en la reacción de la etapa
(b) es alcohol metílico, etílico o isopropílico. -
- 25.
- El procedimiento según la reivindicación 24, en el que el disolvente de alcohol es metanol.
-
- 26.
- El procedimiento según la reivindicación 10, en el que la reacción de la etapa (b) se lleva a cabo a 0-45 ºC.
-
- 27.
- El procedimiento según la reivindicación 26, en el que la reacción se lleva a cabo a 10-35 ºC.
-
- 28.
- El procedimiento según la reivindicación 27, en el que la reacción se lleva a cabo a 20-35 ºC.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/IN2005/000381 WO2007060681A1 (en) | 2005-11-25 | 2005-11-25 | Improved process for oseltamivir phosphate |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2366704T3 true ES2366704T3 (es) | 2011-10-24 |
Family
ID=38066948
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES05823580T Active ES2366704T3 (es) | 2005-11-25 | 2005-11-25 | Procedimiento mejorado para fosfato de oseltamivir. |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7687658B2 (es) |
EP (2) | EP1951654B1 (es) |
AT (1) | ATE510813T1 (es) |
ES (1) | ES2366704T3 (es) |
PL (1) | PL1951654T3 (es) |
PT (1) | PT1951654E (es) |
WO (1) | WO2007060681A1 (es) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103833570B (zh) * | 2014-03-19 | 2015-05-27 | 浙江师范大学 | 一种奥司他韦的合成方法 |
CN113024396B (zh) * | 2019-12-25 | 2024-01-30 | 上海奥博生物医药股份有限公司 | 一种奥司他韦的制备方法及其中间体 |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2329656A1 (fr) * | 1975-10-30 | 1977-05-27 | Hoffmann La Roche | Procede de preparation de composes polyeniques, en particulier de carotenoides et de vitamine a |
US4686207A (en) * | 1985-11-12 | 1987-08-11 | Abbott Laboratories | Erythromycin A 11,12-carbonates and method of use |
US8178516B2 (en) * | 1992-06-30 | 2012-05-15 | Sylvan Labs, LLC | Compositions and method for treatment of chronic inflammatory diseases |
US6444221B1 (en) * | 1992-06-30 | 2002-09-03 | Howard K. Shapiro | Methods of treating chronic inflammatory diseases using carbonyl trapping agents |
US20050090553A1 (en) * | 1992-06-30 | 2005-04-28 | Shapiro Howard K. | Compositions and method for treatment of chronic inflammatory diseases |
WO1996026933A1 (en) * | 1995-02-27 | 1996-09-06 | Gilead Sciences, Inc. | Novel selective inhibitors of viral or bacterial neuraminidases |
US5866601A (en) * | 1995-02-27 | 1999-02-02 | Gilead Sciences, Inc. | Carbocyclic compounds |
US5514505A (en) * | 1995-05-15 | 1996-05-07 | Xerox Corporation | Method for obtaining improved image contrast in migration imaging members |
US5563014A (en) * | 1995-05-15 | 1996-10-08 | Xerox Corporation | Migration imaging members |
US5981802A (en) * | 1995-12-14 | 1999-11-09 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Simple allylic amination procedure |
US5763483A (en) | 1995-12-29 | 1998-06-09 | Gilead Sciences, Inc. | Carbocyclic compounds |
JP3622983B2 (ja) * | 1996-08-23 | 2005-02-23 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | シクロヘキセンカルボキシレート誘導体の調製 |
US5886213A (en) * | 1997-08-22 | 1999-03-23 | Gilead Sciences, Inc. | Preparation of carbocyclic compounds |
EP1057157B1 (de) | 1998-02-27 | 2002-03-27 | Tth Ag | Verkehrsleitsystem |
AU3637699A (en) * | 1998-04-24 | 1999-11-16 | Gilead Sciences, Inc. | Preparation of carbocyclic compounds |
-
2005
- 2005-11-25 AT AT05823580T patent/ATE510813T1/de active
- 2005-11-25 EP EP05823580A patent/EP1951654B1/en not_active Not-in-force
- 2005-11-25 ES ES05823580T patent/ES2366704T3/es active Active
- 2005-11-25 PL PL05823580T patent/PL1951654T3/pl unknown
- 2005-11-25 PT PT05823580T patent/PT1951654E/pt unknown
- 2005-11-25 WO PCT/IN2005/000381 patent/WO2007060681A1/en active Application Filing
- 2005-11-25 US US11/718,359 patent/US7687658B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-11-25 EP EP10156919A patent/EP2204359A1/en not_active Withdrawn
-
2010
- 2010-02-09 US US12/702,471 patent/US20100137632A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US7687658B2 (en) | 2010-03-30 |
EP2204359A1 (en) | 2010-07-07 |
PL1951654T3 (pl) | 2011-11-30 |
US20100137632A1 (en) | 2010-06-03 |
ATE510813T1 (de) | 2011-06-15 |
EP1951654B1 (en) | 2011-05-25 |
EP1951654A4 (en) | 2009-12-30 |
PT1951654E (pt) | 2011-08-30 |
EP1951654A1 (en) | 2008-08-06 |
WO2007060681A1 (en) | 2007-05-31 |
US20090054682A1 (en) | 2009-02-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FR2606018A1 (fr) | Nouveaux a-aminoacides substitues, leur preparation et leur utilisation en therapeutique comme medicaments | |
US6333415B1 (en) | Intermediates and processes for the preparation of optically active octanoic acid derivatives | |
CA2576393C (fr) | Nouveaux derives du 3,5-seco-4-nor-cholestane et leurs utilisations | |
ES2366704T3 (es) | Procedimiento mejorado para fosfato de oseltamivir. | |
JP2008546642A (ja) | 置換テトラフルオロベンジルアニリン化合物、及びその薬学的に許容される塩の製造方法 | |
EP2914574B1 (en) | New process | |
AU2004255633A1 (en) | Compound having anti-HCV action | |
EP3110791B1 (fr) | Procede de preparation de derives d'acide 2,4-diamino-3-hydroxybutyrique | |
CA2533432C (fr) | Derives de 4,4'-dithiobis-(3-aminobutane-1-sulfonates) nouveaux et compositions les contenant | |
US20140046086A1 (en) | Process for the preparation of tafluprost and intermediates thereof | |
WO2012117410A1 (en) | A process for the preparation of n-[2-[(acetylthio) methyl]-1-oxo-3-phenylpropyl] glycine phenyl methyl ester and intermediates thereof | |
FR2908131A1 (fr) | Derives d'aminobenzocycloheptene,leurs procedes de preparation et leur utilisation en therapeutique | |
EP2448916B1 (en) | Production of trans-4-aminocyclopent-2-ene-1-carboxylic acid derivatives | |
EP2307373A1 (en) | A process for preparing atovaquone and associate intermediates | |
WO2013098826A1 (en) | "a process for the preparation of n-[2-[(acetylthio) methyl]-1-oxo-3-phenylpropyl] glycine phenyl methyl ester and intermediates thereof" | |
TWI851781B (zh) | 製備一氧化氮供體型前列腺素類似物之方法 | |
KR100819759B1 (ko) | 아자이드 화합물의 폭발성을 제거한 공정을 이용한 1,2-다이아미노 화합물 또는 이의 부가염 제조 방법 | |
FR2790472A1 (fr) | Derives de cyclobutene-3, 4-dione, leur preparation et leur application en therapeutique | |
JPH06107625A (ja) | 新規な1α、25−ジヒドロキシビタミンD誘導体、およびその製造法 | |
RU2588132C2 (ru) | Способы и промежуточные соединения для получения макроциклического ингибитора протеазы вируса гепатита с | |
JP2010215557A (ja) | シクロヘキセンカルボン酸エステル化合物の製造方法 | |
LU82694A1 (fr) | Nouveaux composes de purine,leur procede de production et composition pharmaceutique les contenant | |
MXPA00011021A (es) | Intermediarios novedosos y procesos para la preparacion de derivados de acido octanoico activos opticamente | |
JP2013216605A (ja) | 3−ジフルオロアルキルピラゾール化合物の製造方法 |