WO2011136319A1 - 抗がん剤 - Google Patents

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hydrogen atom
alkyl
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哲雄 長野
岡部　隆義
宏建 小島
奈英 齊藤
中野　浩史
昌尚 阿部
昭子 田仲
光貴 本間
横山　茂之
恵子 津金沢
瞳 幸
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国立大学法人 東京大学
独立行政法人理化学研究所
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Definitions

  • the present invention relates to an anticancer agent comprising an indole compound or indazole compound having a selective inhibitory action on pim-1 kinase, or a physiologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • pim-1 kinase is highly expressed in certain types of leukemia and prostate cancer.
  • Serine / threonine kinase Cell, ⁇ ⁇ 37, pp.141-150, 1984; EMBO J., 4, pp.1793-1798, 1985; The International Journal of Biochemistry & Cell Biology, 37, pp.726-730, 2005; European Journal of Cancer, 44, pp.2144-2151, 2008).
  • pim-1 kinase inhibitors useful as anticancer agents have been proposed.
  • examples of the compound containing a bicyclic nitrogen-containing heteroaryl ring in the basic skeleton include the imidazo [1,2-b] pyridazine compounds disclosed in International Publication 2008/58126.
  • SGI-1776 which is a representative compound disclosed in the above publication, is used in clinical trials (Phase I) as an anticancer agent.
  • An object of the present invention is to provide an anticancer agent comprising a compound having an excellent inhibitory action on pim-1 kinase or a physiologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • R 1 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkoxy group, an aryl-substituted C 1-6 alkoxy group, an aryloxy-substituted C 1-6 alkoxy group, a hydroxy-substituted C 1-6 alkoxy group, or C 1 -6 represents an alkoxy-substituted C 1-6 alkoxy group;
  • R 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group, an aryl group, an amino group, a hydroxyl group, or a heterocyclic group
  • R 1 and R 2 may be bonded to each other to form a C 1-6 alkylenedioxy group;
  • R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, or a C 1-6 alkoxy group ,
  • X represents a single bond or indicating, C 1-6 alkylene group, C 2-6 alkenylene group, or C 2-6 alkynylene group (the alkylene group, even alkenylene group, or alkynylene group substituted with a hydroxyl group ), Or —O— or —CO—;
  • Y represents a heterocyclic group or an amino group (these groups optionally have
  • R 1a represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkoxy group, an aryl-substituted C 1-6 alkoxy group, an aryloxy-substituted C 1-6 alkoxy group, a hydroxy-substituted C 1-6 alkoxy group, or C 1 -6 represents an alkoxy-substituted C 1-6 alkoxy group;
  • R 2a represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group, an aryl group, an amino group, a hydroxyl group, or a heterocyclic group
  • R 1a and R 2a may be bonded to each other to form a C 1-6 alkylenedioxy group;
  • R 3a is a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, or a C 1-6 al
  • R 4a represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkylsulfonyl group, or an arylsulfonyl group
  • R 5a represents a hydrogen atom, or to one without substituting on the benzene ring or pyridine ring shows four substituents
  • ---- is a single Represents a bond or a double bond
  • R 6a and R 7a each independently represent a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, or a halogen-substituted C 1-6 alkyl group, but ---- represents a double bond
  • R 7a is not present, in which case the wavy line indicates Z configuration, E configuration, or a mixture thereof with respect to the double bond
  • R 8a is a hydrogen atom, halogen atom, C 1-6 alkyl group Represents a halogen
  • R 1a is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkoxy group, an aryl-substituted C 1-6 alkoxy group, an aryloxy-substituted C 1-6 alkoxy group, a hydroxy-substituted C 1-6 alkoxy Or a C 1-6 alkoxy-substituted C 1-6 alkoxy group;
  • R 2a is a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group, an aryl group, an amino group, a hydroxyl group, or A heterocyclic group, R 1a and R 2a may be bonded to each other to form a C 1-6 alkylenedioxy group;
  • R 3a is a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, C 1 -6 alkoxy group, aryl group, amino group, hydroxyl group or
  • R 8a is a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a halo A gen-substituted C 1-6 alkyl group, a hydroxy-substituted C 1-6 alkyl group, a hydroxyl group, a C 1-6 alkoxy group, a halogen-substituted C 1-6 alkoxy group, an amino group, an aryl group, or a heterocyclic group;
  • a a is —O—, —S—, or —CH 2 —;
  • D a is —C ⁇ or —N ⁇ ;
  • X a is a methylene group (the methylene group is one or two C 1— 6 optionally substituted with an alkyl group or a hydroxyl group), —O—, or —CO—;
  • Ya is a 5- to 7-membered saturated heterocyclic group (the heterocyclic group has 1 or 2 rings) A hetero atom) or
  • a compound having 1 or 2 or more substituents selected from the group consisting of a -6 alkyl group, a C 1-6 alkoxycarbonyl group, a carbamoyl group, or an oxo group Or the anticancer agent which contains the physiologically acceptable salt as an active ingredient is provided.
  • the above anticancer agent wherein R 1a is a hydrogen atom, a hydroxyl group, or a C 1-6 alkoxy group; R 2a is a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-6 alkoxy group, Or the above-described anticancer agent wherein R 3a is a hydrogen atom; the above-described anticancer agent wherein R 4a is a hydrogen atom, an alkylsulfonyl group or an arylsulfonyl group; R 5a is a hydrogen atom, or one or two substituents substituted on a benzene ring or pyridine ring (the substituent is a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, a C 2-6 alkynyl group) A group, an amino-substituted C 1-6 alkyl group, a hydroxyl group, a C 1-6 alkoxy group;
  • R 1a is a hydroxyl group or a C 1-6 alkoxy group
  • R 2a and R 3a are hydrogen atoms
  • R 4a is a hydrogen atom, an alkylsulfonyl group, or an arylsulfonyl group.
  • R 2a is a hydroxyl group or a C 1-6 alkoxy group
  • R 2a And R 3a is a hydrogen atom
  • R 4a is a hydrogen atom
  • R 5a is a hydrogen atom or one halogen atom substituted on the pyridine ring
  • ---- is a double bond
  • R 6a is a hydrogen atom
  • R 8a is a hydrogen atom
  • X a is a methylene group (the methylene group is substituted with one or two C 1-6 alkyl groups).
  • Y a is a 1-piperazinyl group or a morpholinyl group (the piperazinyl group or morpholinyl group is a C 1-12 alkyl group, a hydroxyl group, an amino group, an amino-substituted C 1-12 alkyl group, an alkylsulfonyl group, A C 1-6 alkoxy-substituted C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxycarbonyl group, a carbamoyl group, or an oxo group, which may have one or two or more substituents.
  • the above anticancer agent is provided.
  • R 1b is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkoxy group, an aryl-substituted C 1-6 alkoxy group, an aryloxy-substituted C 1-6 alkoxy group, a hydroxy-substituted C 1-6 alkoxy group, or C 1 -6 alkoxy-substituted C 1-6 alkoxy group;
  • R 2b represents a hydrogen atom, halogen atom, C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkoxy group, aryl group, amino group, hydroxyl group, or heterocyclic group
  • R 1b and R 2b may be bonded to each other to form a C 1-6 alkylenedioxy group;
  • R 3b is a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, or a C 1-6 alkoxy group.
  • R 4b represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, or a sulfonyl group
  • R 5b is substituted on a hydrogen atom, a benzene ring, or a pyridine ring, and represents an aryl group, an amino group, a hydroxyl group, or a heterocyclic group
  • 1 to 4 substituents (said substituents a halogen atom, C 1-6 alkyl group, a halogen Conversion C 1-6 alkyl group, hydroxy-substituted C 1-6 alkyl group, hydroxyl group, C 1-6 alkoxy group, a halogen-substituted C 1-6 alkoxy group, an amino group, an aryl group, sulfonyl group, or a heterocyclic group ---- represents a single bond or a double bond
  • R 6b and R 7b each independently represent a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, or a
  • R 1b is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkoxy group, an aryl-substituted C 1-6 alkoxy group, an aryloxy-substituted C 1-6 alkoxy group, a hydroxy-substituted C 1-6 alkoxy Or a C 1-6 alkoxy-substituted C 1-6 alkoxy group;
  • R 2b is a hydrogen atom, a halogen atom or a C 1-6 alkoxy group, and R 1 and R 2 are bonded to each other to form a C 1-6 alkyl group;
  • a rangeoxy group may be formed;
  • R 3b is a hydrogen atom, a halogen atom, or a hydroxyl group;
  • R 4b is a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, or a sulfonyl group; and
  • R 5b is a hydrogen atom or 1 to 3 substituents substituted on the benz
  • the above-mentioned compound comprising R 3b as a hydrogen atom or a salt thereof; a compound wherein R 4b is a hydrogen atom or a physiologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the above-mentioned anticancer agent comprising a chemically acceptable salt thereof as an active ingredient is provided.
  • the above-mentioned anticancer agent comprising, as an active ingredient, a compound wherein R 1b is a hydroxyl group or a C 1-6 alkoxy group or a physiologically acceptable salt thereof; R 2b is a hydrogen atom or a halogen atom Or an anti-cancer agent comprising a physiologically acceptable salt thereof as an active ingredient; an anti-cancer agent comprising a compound wherein X b is a methylene group or a physiologically acceptable salt thereof as an active ingredient; A compound wherein R 5b is a hydrogen atom, one halogen atom, one C 1-6 alkoxy group, or one fluoro-substituted C 1-6 alkoxy group, or a physiologically acceptable salt thereof;
  • the above-mentioned anticancer agent containing as an active ingredient is provided.
  • the present invention provides a pim-1 kinase inhibitor comprising a compound represented by the above general formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof.
  • the above anticancer agent for suppressing canceration of cells and / or malignant transformation of cancer cells the above for suppressing the resistance of cancer cells to anticancer agents.
  • An anticancer agent is provided.
  • the use of the compound represented by the above general formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof for the production of the anticancer agent is also provided by the present invention.
  • a method for inhibiting pim-1 kinase wherein pim-1 kinase is contacted with a compound represented by the above general formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof;
  • a method for inhibiting pim-1 kinase in vivo in mammals comprising administering an effective amount of a compound represented by the above general formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof to mammals including humans
  • a method comprising the steps of:
  • a method for treating cancer comprising the step of administering a therapeutically effective amount of a compound represented by the above general formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof to mammals including humans.
  • a method of suppressing canceration of cells in vivo wherein an effective amount of a compound represented by the above general formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof is administered to mammals including humans
  • a method for suppressing malignant transformation of cancer cells in vivo wherein the compound represented by the above general formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof is applied to mammals including humans.
  • a method comprising a step of administering an effective amount; a method for preventing cancer, wherein a mammal, including a human, is administered a prophylactically effective amount of a compound represented by the above general formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof And a method of treating cancer cells in vivo.
  • a method for suppressing the acquisition of resistance to cancer drugs comprising the step of administering an effective amount of a compound represented by the above general formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof to mammals including humans.
  • a method is provided.
  • R 1b is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkoxy group, an aryl-substituted C 1-6 alkoxy group, an aryloxy-substituted C 1-6 alkoxy group, a hydroxy-substituted C 1-6 alkoxy group, or C 1 -6 alkoxy-substituted C 1-6 alkoxy group;
  • R 2b represents a hydrogen atom, halogen atom, C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkoxy group, aryl group, amino group, hydroxyl group, or heterocyclic group
  • R 1b and R 2b may be bonded to each other to form a C 1-6 alkylenedioxy group;
  • R 3b is a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, or a C 1-6 alkoxy group.
  • R 4b represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, or a sulfonyl group
  • R 5b is substituted on a hydrogen atom, a benzene ring, or a pyridine ring, and represents an aryl group, an amino group, a hydroxyl group, or a heterocyclic group
  • 1 to 4 substituents (said substituents a halogen atom, C 1-6 alkyl group, a halogen Selected conversion C 1-6 alkyl group, hydroxy-substituted C 1-6 alkyl group, hydroxyl group, C 1-6 alkoxy group, a halogen-substituted C 1-6 alkoxy group, an amino group, an aryl group, or from the group consisting of heterocyclic group ---- represents a single bond or a double bond
  • R 6b and R 7b each independently represent a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, or a halogen-sub
  • R 11 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkoxy group, an aryl-substituted C 1-6 alkoxy group, an aryloxy-substituted C 1-6 alkoxy group, a hydroxy-substituted C 1-6 alkoxy group, or C 1 -6 represents an alkoxy-substituted C 1-6 alkoxy group
  • R 12 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group, an aryl group, an amino group, a hydroxyl group, or a heterocyclic group , R 11 and R 12 may be bonded to each other to form a C 1-6 alkylenedioxy group
  • R 13 is a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group,
  • R 18 is a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a halogen-substituted C 1-6 alkyl group, hydroxy-substituted C 1-6 alkyl group, hydroxyl group, C 1-6 alkoxy group Halogen substituted C 1-6 alkoxy group, an amino group, an aryl group, or a heterocyclic group;
  • X 1 is a methylene group (the methylene groups have been substituted with one or two C 1-6 alkyl group or a hydroxyl group Or -CO-;
  • Z represents a nitrogen atom or CH] or a salt thereof.
  • R 11 is a hydroxyl group or a C 1-6 alkoxy group
  • R 12 is a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, C 1-6.
  • R 13 is a hydrogen atom
  • R 14 is a hydrogen atom
  • R 15 is a hydrogen atom or 1 to 4 substituents substituted on a benzene ring (the substituent is Halogen atom, C 1-6 alkyl group, halogen substituted C 1-6 alkyl group, hydroxy substituted C 1-6 alkyl group, amino substituted C 1-6 alkyl group, hydroxyl group, C 1-6 alkoxy group, halogen substituted C 1 -6 alkoxy group, C 1-6 alkoxycarbonyl group, amino group, nitro group, aryl group, aralkyloxy group, heterocyclic group, or heterocyclic group-substituted C 1-6 alkoxy group) , ---- is a double bond
  • R 16 is a hydrogen atom
  • R 18 is a hydrogen atom
  • X Provided is the above compound or salt thereof, wherein 1 is a methylene group (the methylene group may be substituted with
  • the present invention provides the following general formula (III):
  • R 21 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkoxy group, an aryl-substituted C 1-6 alkoxy group, an aryloxy-substituted C 1-6 alkoxy group, a hydroxy-substituted C 1-6 alkoxy group, or a C 1-6 alkoxy substituted C 1-6 an alkoxy group
  • R 22 represents a hydrogen atom, a halogen atom, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy group, an aryl group, an amino group, a hydroxyl group, or a heterocyclic group, R 21 And R 22 may be bonded to each other to form a C 1-6 alkylenedioxy group
  • R 23 is a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group, an aryl group, An amino group, a hydroxyl
  • Y 1 represents a 5- to 7-membered saturated heterocyclic group (the ring of the heterocyclic group contains 1 or 2 heteroatoms) or an amino group (the heterocyclic group or amino group is C 1-12 alkyl)
  • R 21 is a hydroxyl group or a C 1-6 alkoxy group
  • R 22 is a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, C 1-6.
  • R 23 is a hydrogen atom
  • R 24 is a hydrogen atom
  • R 25 is a hydrogen atom or 1 to 4 substituents substituted on the benzene ring (the substituent is Halogen atom, C 1-6 alkyl group, halogen substituted C 1-6 alkyl group, hydroxy substituted C 1-6 alkyl group, amino substituted C 1-6 alkyl group, hydroxyl group, C 1-6 alkoxy group, halogen substituted C 1 -6 alkoxy group, C 1-6 alkoxycarbonyl group, amino group, nitro group, aryl group, aralkyloxy group, heterocyclic group, or heterocyclic group-substituted C 1-6 alkoxy group) , ---- is a double bond
  • R 26 is a hydrogen atom
  • R 28 is a hydrogen atom
  • X 2 is a methylene group (the methylene group may be substituted with one or two C 1-6 alkyl groups or a
  • the compound represented by the above general formula (IB), general formula (II), and general formula (III) or a salt thereof has a selective inhibitory action on pim-1 kinase, and is an anticancer agent. It is useful as an active ingredient. Accordingly, a pim-1 kinase inhibitor comprising a compound represented by the above general formula (IB), general formula (II), and general formula (III) or a physiologically acceptable salt thereof is provided by the present invention. .
  • the present invention also provides a medicament comprising a compound represented by the general formula (IB), the general formula (II), and the general formula (III) or a physiologically acceptable salt thereof.
  • the above medicament which is a cancer drug; the above medicament for suppressing canceration of cells and / or malignant transformation of cancer cells; and the above medicament for suppressing the acquisition of resistance of cancer cells to an anticancer agent.
  • the present invention Provided by the present invention.
  • Yet another aspect is a method for inhibiting pim-1 kinase, wherein the compound represented by the general formula (IB), general formula (II), and general formula (III) or physiological
  • a step comprising administering an effective amount of a compound represented by general formula (III) or a physiologically acceptable salt thereof.
  • a method for treating cancer which comprises a compound represented by the above general formula (IB), general formula (II), and general formula (III) or a physiologically acceptable
  • a method comprising the step of administering a therapeutically effective amount of a salt thereof; a method for inhibiting canceration of cells in vivo, wherein said general formula (IB) or general formula (II) is applied to mammals including humans.
  • a method comprising administering an effective amount of a compound represented by the general formula (III) or a physiologically acceptable salt thereof; a method for suppressing malignant transformation of cancer cells in vivo,
  • a method comprising the step of administering an effective amount of a compound represented by the above general formula (IB), general formula (II), and general formula (III) or a physiologically acceptable salt thereof to a mammal comprising: It is represented by the above general formula (IB), general formula (II), and general formula (III) in mammals including humans.
  • a method comprising the step of administering a prophylactically effective amount of a compound or a physiologically acceptable salt thereof; and a method of inhibiting the acquisition of resistance of a cancer cell to an anticancer agent in vivo, comprising a human.
  • a method comprising the step of administering to a mammal an effective amount of a compound represented by the above general formula (IB), general formula (II), and general formula (III) or a physiologically acceptable salt thereof.
  • the anticancer agent of the present invention comprising a compound represented by the general formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof as an active ingredient is a cancerous cell, an exacerbation of cancer cells, an anticancer agent. It has an excellent inhibitory effect on pim-1 kinase that promotes resistance, etc., and exhibits a selective inhibitory action on pim-1, so it has strong selective toxicity to cancer cells, It is useful as an anticancer agent with few side effects.
  • the compound represented by the general formula (IB), the general formula (II), and the general formula (III) or a salt thereof has an excellent inhibitory action on pim-1 kinase. Since it exhibits a selective inhibitory action, it is useful as an active ingredient of pharmaceuticals such as anticancer agents.
  • the alkyl moiety in an alkyl group or a substituent having an alkyl moiety may be any of linear, branched, cyclic, or a combination thereof.
  • the C 1-6 alkyl group represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and the same applies to other substituents.
  • Examples of the C 1-6 alkyl group include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, a cyclopropyl group, an n-butyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, an isobutyl group, and a cyclopropylmethyl group.
  • the substituted C 1-6 alkyl group for example, one or two or more C 1-6 alkyl group substituted with a halogen atom such as fluorine atom and chlorine atom can be exemplified, two or more halogen If they have atoms, they may be the same or different.
  • the halogen-substituted C 1-6 alkyl group may be a perhalogenated alkyl group, and may be, for example, a trifluoromethyl group or a pentafluoroethyl group.
  • the halogen-substituted C 1-6 alkyl group is preferably a trifluoromethyl group.
  • a trifluoromethoxy group is preferred as the halogen-substituted C 1-6 alkoxy group.
  • the aryl moiety in an aryl group or a substituent having an aryl moiety may be either a monocyclic or condensed polycyclic aromatic hydrocarbon group.
  • the aryl group for example, a phenyl group, a naphthyl group, and the like can be used, but the aryl group is not limited thereto.
  • the aryl group or the aryl moiety may contain one or more ring-constituting heteroatoms such as a nitrogen atom, an oxygen atom, or a sulfur atom.
  • the aryl group may be a pyridyl group containing one ring nitrogen atom.
  • a halogen atom for example, a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, a C 2-6 alkynyl group, a C 1-6 alkoxy group, a C 1-6 alkoxycarbonyl
  • substituents selected from a group, a carboxyl group, an amino group, a carbamoyl group, a hydroxyl group, an aralkyl group, an aralkyloxy group and the like may be present.
  • the halogen atom includes a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • an amino group may have one or two substituents.
  • a substituent such as a C 1-6 alkyl group, an amino-substituted C 1-6 alkyl group, and an acyl group is 1 You may have one or two. In the case of having two substituents, they may be the same or different.
  • a heterocyclic group means a non-aromatic cyclic group containing one or more ring-constituting heteroatoms such as a nitrogen atom, an oxygen atom, or a sulfur atom, such as a 3- to 8-membered heterocyclic group. Can be used. One or two unsaturated bonds may be contained in the ring.
  • pyrrolidinyl group, piperazinyl group, morpholinyl group, dihydropyranyl group, tetrahydropyranyl group, hexamethyleneimin-1-yl group and the like can be mentioned.
  • a halogen atom for example, a C 1-12 alkyl group, an amino substituted C 1-12 alkyl group, a C 1-6 alkoxy substituted C 1-6 alkyl group, a C 2-12 alkenyl group, C 2-12 alkynyl group, C 1-12 alkoxy group, C 1-6 alkoxycarbonyl group, carboxyl group, amino group, carbamoyl group, hydroxyl group, aralkyl group, aralkyloxy group, oxo group, C 1-12 alkylsulfonyl group 1 or 4 or more substituents selected from the above may be present. When having two or more substituents, they may be the same or different.
  • R 1 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkoxy group, an aryl-substituted C 1-6 alkoxy group, an aryloxy-substituted C 1-6 alkoxy group, a hydroxy-substituted C 1-6 alkoxy group, or a C 1-6 alkoxy-substituted C represents a 1-6 alkoxy group.
  • Examples of the C 1-6 alkoxy group represented by R 1 include a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group, an n-butoxy group, and a cyclopropylmethyloxy group, but are not limited thereto. It will never be done.
  • aryl-substituted C 1-6 alkoxy group represented by R 1 it is possible to use a group having about one or two, preferably one aryl group at any position of the alkyl part of the alkoxy group described above. More specifically, for example, a benzyloxy group, a phenethyloxy group, a naphthylmethyloxy group, and the like can be used, but are not limited thereto.
  • aryloxy-substituted C 1-6 alkoxy group represented by R 1 a group having about 1 or 2 and preferably one aryloxy group at any position of the alkyl part of the alkoxy group described above is used. More specifically, for example, a phenoxymethyloxy group, a phenoxyethyloxy group, a naphthoxymethyloxy group, and the like can be used, but are not limited thereto.
  • the C 1-6 alkoxy-substituted C 1-6 alkoxy group represented by R 1 is about 1 or 2 at any position of the alkyl part of the alkoxy group described above, preferably 1 C 1-6 alkoxy
  • a group having a group can be used, and more specifically, a methoxyethyloxy group, an ethoxyethyloxy group, or the like can be used, but is not limited thereto.
  • As the hydroxy-substituted C 1-6 alkoxy group represented by R 1 a group having about 1 or 2 and preferably 1 hydroxyl group at any position of the alkyl part of the alkoxy group described above can be used.
  • a hydroxyethyloxy group, a hydroxypropyloxy group, and the like can be used, but are not limited thereto.
  • the C 1-6 alkoxy-substituted C 1-6 alkoxy group represented by R 1 may form a ring, such as a tetrahydropyranyloxy group.
  • R 1 is preferably a hydroxyl group or a C 1-6 alkoxy group, more preferably a C 1-6 alkoxy group.
  • R 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group, an aryl group, an amino group, a hydroxyl group, or a heterocyclic group.
  • the halogen atom represented by R 2 is preferably a chlorine atom, but may be a fluorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
  • Examples of the C 1-6 alkoxy group represented by R 2 include a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group, an n-butoxy group, and a cyclopropylmethyloxy group, but are not limited thereto. It will never be done.
  • C 1-6 alkyl group represented by R 2 for example, a methyl group, an ethyl group, or the like can be used.
  • aryl group a phenyl group or the like can be used.
  • amino group an unsubstituted amino group, methyl, or the like can be used.
  • heterocyclic group include, but are not limited to, a piperazinyl group, a pyrrolidinyl group, and a morpholinyl group. The same applies to C 1-6 alkyl groups, aryl groups and the like in other substituents such as R 3 .
  • R 1 and R 2 may be bonded to each other to form a C 1-6 alkylenedioxy group, for example, a methylenedioxy group.
  • R 2 is preferably a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-6 alkoxy group, or an aryl group, more preferably a hydrogen atom or a chlorine atom, and particularly preferably a hydrogen atom.
  • R 3 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group, an aryl group, an amino group, a hydroxyl group, or a heterocyclic group, preferably a hydrogen atom, a halogen atom, or a hydroxyl group. More preferably a hydrogen atom.
  • R 4 represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkylsulfonyl group, or an arylsulfonyl group. Examples thereof include a methylsulfonyl group and a benzenesulfonyl group.
  • a C 1-6 alkyl group for example, a C 1-6 alkyl group, a halogen-substituted C 1-6 alkyl group, or one or more halogen atoms may be substituted.
  • a methylbenzenesulfonyl group Trifluoromethylbenzenesulfonyl group, chlorobenzenesulfonyl group, dichlorobenzenesulfonyl group, and the like can be used.
  • R 4 is preferably a hydrogen atom.
  • R 5 represents a hydrogen atom or 1 to 4, preferably 1 to 3 substituents substituted on a benzene ring or a pyridine ring, and the substituent is, for example, a halogen atom, C 3 1-6 alkyl group, C 2-6 alkenyl group, C 2-6 alkynyl group, halogen-substituted C 1-6 alkyl group, hydroxy-substituted C 1-6 alkyl group, amino-substituted C 1-6 alkyl group, hydroxyl group, C 1-6 alkoxy group, halogen-substituted C 1-6 alkoxy group, C 1-6 alkoxycarbonyl group, amino group, nitro group, aryl group, aralkyloxy group, sulfonyl group, heterocyclic group, or heterocyclic group-substituted C 1
  • R 5 When two or three substituents represented by R 5 are present, they may be the same or different. Further, the position of the substituent on the benzene ring is not particularly limited, and a substituent may be present at —C ⁇ or —N ⁇ represented by D.
  • R 5 is preferably a hydrogen atom, but when R 5 represents a substituent, the number of substituents is preferably 1 or 2, and more preferably 1 substituent.
  • a halogen atom is preferable, and a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom are more preferable.
  • R 6 and R 7 each independently represent a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, or a halogen-substituted C 1-6 alkyl group, but when ---- indicates a double bond, R 7 does not exist. .
  • R 6 and R 7 are preferably hydrogen atoms, preferably ---- represents a double bond and R 6 represents a hydrogen atom. In the case where ---- indicates a double bond, the wavy line indicates the Z configuration, the E configuration, or a mixture thereof with respect to the double bond.
  • A represents —O—, —S—, or —CH 2 —, and is preferably —O—.
  • X represents a single bond, or a C 1-6 alkylene group, a C 2-6 alkenylene group, a C 2-6 alkynylene group, —O—, or —CO—.
  • the alkylene group, alkenylene group, or alkynylene group may be either a straight chain or a branched chain, and may be substituted with one or two hydroxyl groups.
  • the number of unsaturated bonds contained in the alkenylene group or alkynylene group is not particularly limited, but about 1 or 2 is preferable.
  • Q represents —N ⁇ or —C (R 8 ) ⁇ , wherein R 8 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a halogen-substituted C 1-6 alkyl group, a hydroxy-substituted C 1-6 alkyl group, A hydroxyl group, a C 1-6 alkoxy group, a halogen-substituted C 1-6 alkoxy group, an amino group, an aryl group, or a heterocyclic group; R 8 is preferably a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group, more preferably a hydrogen atom.
  • Examples of the methylene group represented by X having a C 1-6 alkyl group include —CH (CH 3 ) —, but are not limited thereto. X is preferably a methylene group.
  • Y represents a heterocyclic group or an amino group, preferably a 5- to 7-membered saturated heterocyclic group (the ring of the heterocyclic group contains 1 or 2 heteroatoms) or an amino group.
  • the heterocyclic group or amino group is a C 1-12 alkyl group, a hydroxyl group, an amino group, an amino substituted C 1-12 alkyl group, an alkylsulfonyl group, a C 1-6 alkoxy substituted C 1-6 alkyl group, a C 1-6 It may have one or more substituents selected from the group consisting of an alkoxycarbonyl group, a carbamoyl group, or an oxo group.
  • heterocyclic group examples include 1-piperazinyl group, morpholino group, thiomorpholino group, 1-piperidinyl group, 4-piperidinyl group, 4-tetrahydropyranyl group, 1-homopiperazinyl group, 1-pyrrolidinyl group, hexamethyleneimine
  • a 1-yl group can be exemplified.
  • Preferred substituents for the heterocyclic group or amino group include a C 1-12 alkyl group, a hydroxyl group, an amino group, an amino-substituted C 1-12 alkyl group, an alkylsulfonyl group, a C 1-6 alkoxy-substituted C 1-6 alkyl group. 1 or 2 or more substituents selected from the group consisting of C 1-6 alkoxycarbonyl group, carbamoyl group, and oxo group.
  • 1-piperazinyl group has a substituent
  • Examples include, but are not limited to, piperazinyl group, 4-methylsulfonyl-1-piperazinyl group, 4- (2-methoxyethyl) -1-piperazinyl group, 4-dimethylcarbamoyl-1-piperazinyl group, etc.
  • the morpholino group having a substituent include, but are not limited to, a 3-methylmorpholino group, a 2-hydroxymorpholino group, and a 3-oxomorpholino group.
  • Examples of the case where the 1-pyrrolidinyl group has a substituent include a 3-aminopyrrolidinyl group, a 3-dimethylaminopyrrolidinyl group, and a 3-hydroxypyrrolidinyl group, but are not limited thereto. There is nothing. Examples of the case where the 1-piperidinyl group has a substituent include 4-hydroxy-1-piperidinyl group and 3-ethoxycarbonyl-1-piperidinyl group, but are not limited thereto.
  • the case where the amino group represented by Y has a substituent includes a case where the substituent is a substituent selected from the group consisting of an amino-substituted C 1-6 alkyl group and a C 1-6 alkyl group. More specifically, examples of the amino group represented by Y include (methylaminoethyl) (methyl) amino group, (dimethylaminoethyl) (methyl) amino group, and the like.
  • a compound represented by the general formula (IA) or the general formula (IB) is also preferable.
  • R 1 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, or a C 1-6 alkoxy group
  • R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-6 alkoxy group, or an aryl group
  • R 3 is a hydrogen atom
  • R 4 is a hydrogen atom, an alkylsulfonyl group, or an arylsulfonyl group
  • R 5 is a hydrogen atom, or one or two substituents substituted on a benzene ring or pyridine ring (the substituent is a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, a C 2-6 Alkynyl group, amino-substituted C 1-6 alkyl group, hydroxyl group, C 1-6 alkoxy group, C 1-6 alkoxycarbonyl group, amino group, nitro group, aralkyloxy group, or heterocyclic group-
  • R 1 is a hydroxyl group or a C 1-6 alkoxy group
  • R 2 and R 3 are hydrogen atoms
  • R 4 is a hydrogen atom, an alkylsulfonyl group, or an arylsulfonyl group
  • R 5 is a hydrogen atom or one halogen atom substituted on the benzene ring
  • ---- is a double bond
  • R 6 is a hydrogen atom
  • R 8 is a hydrogen atom
  • X is a methylene group
  • Y is a 1-piperazinyl group (the piperazinyl group is a C 1-12 alkyl group, a hydroxyl group, an amino group, an amino substituted C 1-12 alkyl group, an alkylsulfonyl group, a C 1-6 alkoxy substituted C 1-6 alkyl group, a C A compound having 1 or 2 or more substituents selected from the
  • R 1 is a hydroxyl group or a C 1-6 alkoxy group
  • R 2 and R 3 are hydrogen atoms
  • R 4 is a hydrogen atom
  • R 5 is a hydrogen atom or one halogen atom substituted on the pyridine ring
  • ---- is a double bond
  • R 6 is a hydrogen atom
  • R 8 is a hydrogen atom
  • X is a methylene group (the methylene group may be substituted with one or two C 1-6 alkyl groups)
  • Y is a 1-piperazinyl group or morpholinyl group (the piperazinyl group or morpholinyl group is a C 1-12 alkyl group, a hydroxyl group, an amino group, an amino-substituted C 1-12 alkyl group, an alkylsulfonyl group, a C 1-6 alkoxy-substituted C 1 And
  • R 1 is a hydrogen atom, hydroxyl group, C 1-6 alkoxy group, aryl-substituted C 1-6 alkoxy group, aryloxy-substituted C 1-6 alkoxy group, hydroxy-substituted C 1-6 alkoxy group, or C 1-6 alkoxy-substituted A C 1-6 alkoxy group;
  • R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom, or a C 1-6 alkoxy group, and R 1 and R 2 may be bonded to each other to form a C 1-6 alkylenedioxy group;
  • R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, or a hydroxyl group;
  • R 4 is a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, or a sulfonyl group; 1 to 3 substituents on which R 5 is substituted on a hydrogen atom, a benzene ring or a pyr
  • ---- is a single bond or a double bond
  • R 7 is absent when R 6 and R 7 are hydrogen atoms and ---- indicates a double bond
  • A is —O—, —S—, or —CH 2 —
  • X is a methylene group (the methylene group may be substituted with 1 or 2 C 1-6 alkyl groups or hydroxyl groups), —O—, or —CO—
  • Y is a 1-piperazinyl group, a morpholino group, or a 4-piperidinyl group (these groups have one or more substituents selected from the group consisting of a C 1-6 alkyl group, a hydroxyl group, or an oxo group. Are preferred).
  • a compound that satisfies two or more of the conditions (f) to (i) is more preferable, a compound that satisfies three or more of the above conditions (f) to (i) is more preferable, and particularly preferable is the compound described above. This is a case where all of the above conditions (f) to (i) are satisfied. Most preferably, the above conditions (a) to (e) and the above conditions (f) to (i) are all satisfied.
  • the compound represented by formula (I) may form an acid addition salt.
  • physiologically acceptable acid addition salts include acetic acid, propionic acid, butyric acid, formic acid, trifluoroacetic acid, maleic acid, tartaric acid, citric acid, stearic acid, succinic acid, ethyl succinic acid, lactobionic acid, gluconic acid, glucoheptone.
  • Acid benzoic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, paratoluenesulfonic acid, lauryl sulfuric acid, malic acid, aspartic acid, glutamic acid, adipic acid, cysteine, N-acetylcysteine, Mention may be made of salts with acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, hydroiodic acid, nicotinic acid, oxalic acid, picric acid, thiocyanic acid, undecanoic acid, acrylic acid polymers and carboxyvinyl polymers.
  • acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, hydroiodic acid, nicotinic acid, oxalic acid, picric acid, thiocyanic acid, undecanoic acid, acrylic acid polymers and carboxyvin
  • any physiologically acceptable salt can be used as an active ingredient of the anticancer agent of the present invention.
  • the free form of the compound represented by the general formula (I) or a salt thereof may exist as a hydrate or a solvate, but any hydrate or solvate may be used in the present invention. It can be used as an active ingredient in cancer.
  • the solvent that forms the solvate is not particularly limited, but physiologically acceptable organic solvents such as ethanol, dioxane, ethyl acetate, and n-hexane are preferable.
  • the compound represented by the general formula (I) may have one or more asymmetric carbons depending on the type of substituent, but one compound present in the compound represented by the general formula (I) Alternatively, two or more asymmetric carbons may have any configuration.
  • Stereoisomers such as optical isomers or diastereoisomers in pure form based on these asymmetric carbons, mixtures of arbitrary stereoisomers, racemates and the like are all active ingredients of the anticancer agent of the present invention. Can be used.
  • the compound represented by the general formula (I) has a double bond, there is a geometric isomer derived from the double bond, but any geometric isomer or any geometric isomer in a pure form exists. It goes without saying that a mixture of bodies can also be used as an active ingredient of the anticancer agent of the present invention.
  • the production method of the compound represented by the general formula (I) is not particularly limited, a synthesis method for a novel compound among the representative compounds included in the general formula (I) is specifically described in the examples of the present specification. Indicated. Moreover, the general synthesis method corresponding to an Example is shown in the following schemes. A person skilled in the art refers to the examples of the present specification and the following schemes, and appropriately modifies or modifies the starting materials, reaction reagents, reaction conditions, etc. Can be easily manufactured.
  • Me is methyl group
  • Et is ethyl group
  • Pr propyl group
  • Ac is acetyl group
  • Boc is tert-butoxycarbonyl group
  • Ph is phenyl group
  • TFA is trifluoroacetic acid
  • THF is tetrahydrofuran
  • DMF is dimethylformamide
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • DMAP is dimethylaminopyridine
  • Tos is p-toluenesulfonyl group
  • DME is 1,2-dimethoxyethane
  • NBS is N-bromosuccinimide
  • Bz is benzoyl group
  • DEAD is diethyl azodicarboxylate
  • Bn is Benzyl group
  • WSCD 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride
  • HOBt is 1-hydroxybenzotriazole
  • DIBAL-H is diisobut
  • the compound represented by the above general formula (I) has an inhibitory action on pim-1 kinase, and is useful as an active ingredient of a medicine, preferably an anticancer agent.
  • the action of the anticancer agent of the present invention should be interpreted in the broadest sense including the suppression of cancer cell growth, suppression of canceration of cells, suppression of malignant transformation of cancer cells, and the like. In any sense, it should not be interpreted in a limited way.
  • the anticancer agent of the present invention can inhibit the process by which cancer cells acquire resistance to various anticancer agents, and as an action enhancer of other anticancer agents, It can also be used as an inhibitor of the formation of resistance to other anticancer agents of cancer cells.
  • the type of cancer that is the target of the anticancer agent of the present invention is not particularly limited, and any cancer such as solid cancer or non-solid cancer can be applied. Since pim-1 kinase is known to be highly expressed in leukemia and prostate cancer, leukemia and prostate cancer are particularly preferred targets for application of the anticancer agent of the present invention.
  • the active ingredient of the anticancer agent of the present invention includes the compound represented by the general formula (I) and pharmacologically acceptable salts thereof, and hydrates and solvates thereof.
  • One kind or two or more kinds of substances selected from can be used.
  • the anticancer agent of the present invention the above substance itself may be used, but preferably, the anticancer agent of the present invention and the above substance as an active ingredient and one or more pharmaceutically acceptable substances.
  • the ratio of the active ingredient to the formulation additive is not particularly limited, but is generally about 1% to 90% by weight.
  • the administration route of the anticancer agent of the present invention is not particularly limited, and can be administered orally or parenterally.
  • the pharmaceutical composition suitable for oral administration include granules, fine granules, powders, hard capsules, soft capsules, syrups, emulsions, suspensions, or liquids.
  • Pharmaceutical compositions suitable for parenteral administration include, for example, injections for intravenous, intramuscular or subcutaneous administration, drops, suppositories, transdermal absorbents, transmucosal absorbents, nasal drops, spot Examples include ear drops, eye drops, and inhalants.
  • a preparation prepared as a pharmaceutical composition in a dry powder form such as a lyophilized product may be dissolved at the time of use and used as an injection or an infusion.
  • a solid or liquid formulation additive can be used.
  • the pharmaceutical additive may be either an organic substance or an inorganic substance.
  • an oral solid preparation for example, the compound represented by the general formula (I), which is an active ingredient, and a pharmacologically acceptable salt thereof, and a hydrate and a solvate thereof.
  • a substance selected from the group consisting of, and further adding a binder, a disintegrant, a lubricant, a coloring agent, a corrigent, etc. After adding an excipient to a substance selected from the group consisting of, and further adding a binder, a disintegrant, a lubricant, a coloring agent, a corrigent, etc., if necessary, tablets, coated tablets, Formulations in the form of granules, powders, capsules and the like can be prepared.
  • excipients include lactose, sucrose, sucrose, glucose, corn starch, starch, talc, sorbit, crystalline cellulose, dextrin, kaolin, calcium carbonate, silicon dioxide and the like.
  • binder include polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, ethyl cellulose, methyl cellulose, gum arabic, tragacanth, gelatin, shellac, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, calcium citrate, dextrin, and pectin.
  • the lubricant include magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, silica, and hardened oil. Any colorant can be used as long as it is approved to be added to pharmaceutical products.
  • cocoa powder cocoa powder, mint brain, aromatic acid, mint oil, Borneolum, cinnamon powder and the like can be used. Tablets and granules can be appropriately coated with sugar coating, gelatin coating, etc. if necessary. Moreover, antiseptic
  • liquid preparations for oral administration such as emulsions, syrups, suspensions, or solutions
  • inert diluents such as water or vegetable oils
  • Adjuvants such as wetting agents, suspending aids, sweeteners, fragrances, colorants, or preservatives can be added to the liquid formulation.
  • a capsule such as gelatin.
  • a solvent or suspension used for the production of injections or suppositories for example, water, propylene glycol, polyethylene glycol, benzyl alcohol, ethyl oleate, lecithin, etc.
  • a base used for manufacture of a suppository cacao butter, emulsified cacao butter, laurin butter, witepsol can be mentioned, for example.
  • the preparation method of a formulation is not specifically limited, Any method widely used in this industry can be used.
  • diluents such as water, ethyl alcohol, macrogol, propylene glycol
  • pH adjustments such as sodium citrate, sodium acetate, or sodium phosphate Agents or buffers
  • stabilizers such as sodium pyrosulfite, ethylenediaminetetraacetic acid, thioglycolic acid, or thiolactic acid
  • a sufficient amount of sodium chloride, glucose, mannitol, or glycerin may be added to the pharmaceutical composition to prepare an isotonic solution, and a solubilizing agent, soothing agent, or local anesthetic is added. You can also
  • a commonly used base, stabilizer, wetting agent, preservative, etc. may be used as necessary. It is possible to prepare a pharmaceutical composition by mixing the components by a conventional method.
  • the base for example, white petrolatum, polyethylene, paraffin, glycerin, cellulose derivative, polyethylene glycol, silicon, bentonite, or the like can be used.
  • the preservative for example, methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, or the like can be used.
  • the ointment, cream, gel, paste, or the like can be applied to the surface of a normal support by a conventional method.
  • a woven or non-woven fabric made of cotton, suf or chemical fibers, a film of soft vinyl chloride, polyethylene, polyurethane, or a foam sheet can be suitably used.
  • the dose of the anticancer agent of the present invention is not particularly limited, but in the case of oral administration, the weight of the above substance, which is an active ingredient per day for adults, can usually be selected in the range of about 0.01 to 5,000 mg. . It is preferable to increase or decrease the above dose appropriately depending on the patient's age, weight, sex, purpose of administration, symptoms and the like.
  • the above-mentioned daily dose can be administered once to four times a day, or once every several days to several weeks at an appropriate interval.
  • the weight of the substance as an active ingredient per day for an adult is about 0.001 to 500 mg.
  • the compounds represented by the general formula (IB), the general formula (II), and the general formula (III) of the present invention provided from another viewpoint are novel compounds included in the general formula (I). Like the compound represented by the general formula (I), it has a pim-1 kinase inhibitory action and is useful as an active ingredient of a medicament such as an anticancer agent.
  • R 1b is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkoxy group, an aryl-substituted C 1-6 alkoxy group, an aryloxy-substituted C 1-6 alkoxy group, a hydroxy-substituted C 1-6 alkoxy group, or a C 1-6 alkoxy-substituted A C 1-6 alkoxy group;
  • R 2b is a hydrogen atom, a halogen atom or a C 1-6 alkoxy group, and R 1 and R 2 may be bonded to each other to form a C 1-6 alkylenedioxy group;
  • R 3b is a hydrogen atom, a halogen atom or a hydroxyl group;
  • R 4b is a hydrogen atom,
  • ---- is a single bond or a double bond;
  • R 7b is not present when R 6b and R 7b are hydrogen atoms and ---- represents a double bond;
  • a b is —O—, —S—, or —CH 2 —;
  • X b is a methylene group (the methylene group may be substituted with 1 or 2 C 1-6 alkyl groups or a hydroxyl group), —O—, or —CO—; or
  • Y b is a 1-piperazinyl group, a morpholino group, or a 4-piperidinyl group (these groups have one or more substituents selected from the group consisting of a C 1-6 alkyl group, a hydroxyl group, or an oxo group. Which may be).
  • R 3b is a hydrogen atom
  • R 4b is a hydrogen atom
  • ---- is a double bond
  • Ab is -O-
  • the most preferred compound is when all of the above conditions (a) to (e) are satisfied.
  • R 1b is a hydroxyl group or a C 1-6 alkoxy group
  • R 2b is a hydrogen atom or a halogen atom
  • X b is a methylene group
  • R 5b is a hydrogen atom, one halogen atom, one C 1-6 alkoxy group, or one fluoro-substituted C 1-6 alkoxy group
  • a compound that satisfies two or more of the conditions (f) to (i) is more preferable, a compound that satisfies three or more of the above conditions (f) to (i) is more preferable, and particularly preferable is the compound described above. This is a case where all of the above conditions (f) to (i) are satisfied. Most preferably, the above conditions (a) to (e) and the above conditions (f) to (i) are all satisfied.
  • R 11 is a hydroxyl group or a C 1-6 alkoxy group
  • R 12 is a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group, or an aryl group
  • R 13 is a hydrogen atom
  • R 14 is a hydrogen atom
  • 1 to 4 substituents on which R 15 is substituted on a hydrogen atom or a benzene ring (the substituent is a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a halogen-substituted C 1-6 alkyl group, a hydroxy-substituted C 1-6 Alkyl group, amino substituted C 1-6 alkyl group, hydroxyl group, C 1-6 alkoxy group, halogen substituted C 1-6 alkoxy group, C 1-6 alkoxycarbonyl group, amino group, nitro group, aryl group, aralkyloxy group , A heterocyclic
  • R 16 is a hydrogen atom
  • R 18 is a hydrogen atom
  • X 1 is a methylene group (the methylene group may be substituted with one or two C 1-6 alkyl groups or a hydroxyl group); or A compound in which Z is a nitrogen atom or CH is preferred.
  • R 21 is a hydroxyl group or a C 1-6 alkoxy group
  • R 22 is a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group, or an aryl group
  • R 23 is a hydrogen atom
  • R 24 is a hydrogen atom
  • 1 to 4 substituents on which R 25 is substituted on a hydrogen atom or a benzene ring (the substituent is a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a halogen-substituted C 1-6 alkyl group, a hydroxy-substituted C 1-6 Alkyl group, amino substituted C 1-6 alkyl group, hydroxyl group, C 1-6 alkoxy group, halogen substituted C 1-6 alkoxy group, C 1-6 alkoxycarbonyl group, amino group, nitro group, aryl group, aralkyloxy group ,
  • R 26 is a hydrogen atom
  • R 28 is a hydrogen atom
  • X 2 is a methylene group (the methylene group may be substituted with one or two C 1-6 alkyl groups or a hydroxyl group); or
  • Y 1 is 1-piperazinyl group, morpholino group, thiomorpholino group, 1-piperidinyl group, 4-piperidinyl group, 4-tetrahydropyranyl group, 1-homopiperazinyl group, 1-pyrrolidinyl group, hexamethyleneimin-1-yl group Or an amino group (these groups are C 1-12 alkyl group, hydroxyl group, amino group, amino-substituted C 1-12 alkyl group, alkylsulfonyl group, C 1-6 alkoxy-substituted C 1-6 alkyl group, C 1- A compound that may have one or two or more substituents selected from the group consisting of 6 alkoxycarbonyl groups, carbamo
  • the compound of the present invention represented by general formula (IB), general formula (II), or general formula (III) may form an acid addition salt.
  • acid addition salts include acetic acid, propionic acid, butyric acid, formic acid, trifluoroacetic acid, maleic acid, tartaric acid, citric acid, stearic acid, succinic acid, ethyl succinic acid, lactobionic acid, gluconic acid, glucoheptonic acid, benzoic acid, methane Sulfonic acid, ethanesulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, paratoluenesulfonic acid, lauryl sulfuric acid, malic acid, aspartic acid, glutamic acid, adipic acid, cysteine, N-acetylcysteine, hydrochloric acid, hydrobromic acid And salts with acids such as, but not limited to, phosphoric acid, sulfuric acid, hydroi
  • the free form of the compound represented by the general formula (IB), the general formula (II), or the general formula (III) or a salt thereof may exist as a hydrate or a solvate. Hydrates or solvates are also encompassed within the scope of the present invention.
  • the solvent for forming the solvate is not particularly limited, but a physiologically acceptable organic solvent such as ethanol, dioxane, ethyl acetate, n-hexane is preferable.
  • the compound represented by the general formula (IB), the general formula (II), or the general formula (III) may have one or more asymmetric carbons depending on the type of the substituent.
  • One or more asymmetric carbon atoms present in the compound may be in any configuration.
  • Stereoisomers such as pure forms of optical isomers or diastereoisomers based on these asymmetric carbons, mixtures of arbitrary stereoisomers, racemates and the like are all included in the scope of the present invention.
  • the compound represented by the general formula (IB), the general formula (II), or the general formula (III) has a double bond, there is a geometric isomer derived from the double bond. It goes without saying that any geometric isomer in any form or any mixture of geometric isomers is also included in the scope of the present invention.
  • Example A1 (Z) -2-[(1H-indol-3-yl) methylene] -7-( ⁇ 4- [3- (dimethylamino) propyl] piperazin-1-yl ⁇ methyl) -6-hydroxybenzofuran -3 (2H) -ON (a) Process 1 This was carried out with reference to known literature [International Publication 1998/30556]. To a solution of 6-hydroxybenzofuran-3 (2H) -one (2.0 g, 13 mmol) and 1H-indole-3-carboxaldehyde (2.3 g, 16 mmol) in ethanol (100 mL) was added concentrated hydrochloric acid (10 mL). Stir at 5 ° C. for 5 hours.
  • Example A2 (Z) -2-[(1H-indol-3-yl) methylene] -6-hydroxy-7- ⁇ [4- (2-methoxyethyl) piperazin-1-yl] methyl ⁇ benzofuran-3 ( 2H) -one (Z) -2-[(1H-Indol-3-yl) methylene] -6-hydroxybenzofuran-3 (2H) -one obtained in Step 1 of Example A1 (0.051 g, 0.19 mmol) 1- (2-methoxyethyl) piperazine (0.036 g, 0.25 mmol) and 37% aqueous formaldehyde solution (0.021 g, 0.25 mmol) were added to a 2.0 mL solution of ethanol and stirred at 80 ° C.
  • Example A3 (Z) -2-[(1H-indol-3-yl) methylene] -7- ⁇ [3- (dimethylamino) pyrrolidin-1-yl] methyl ⁇ -6-hydroxybenzofuran-3 (2H) -On (Z) -2-[(1H-Indol-3-yl) methylene] -6-hydroxybenzofuran-3 (2H) -one (0.050 g, 0.18 mmol) of ethanol obtained in Step 1 of Example A1 To the 3.0 mL solution, 3- (dimethylamino) pyrrolidine (0.025 g, 0.22 mmol) and 37% aqueous formaldehyde solution (0.020 g, 0.24 mmol) were added, and the mixture was stirred overnight at 80 ° C.
  • Example A4 (Z) -2-[(1H-indol-3-yl) methylene] -6-hydroxy-7- (thiomorpholinomethyl) benzofuran-3 (2H) -one obtained in Step 1 of Example A1
  • Example A5 (Z) -4-( ⁇ 2-[(1H-indol-3-yl) methylene] -6-hydroxy-3-oxo-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl ⁇ methyl) -N, N-dimethylpiperazine-1-carboxamide (Z) -2-[(1H-indol-3-yl) methylene] -6-hydroxybenzofuran-3 (2H) -one (0.050 g) obtained in Step 1 of Example A1 , 0.18 mmol) in ethanol (2.0 mL) was added piperazine-1-carboxylic acid dimethylamide (0.035 g, 0.22 mmol) and 37% aqueous formaldehyde (0.020 g, 0.24 mmol), and the mixture was stirred at 80 ° C.
  • Example A6 (Z) -2-[(1H-indol-3-yl) methylene] -6-hydroxy-7-[(4-hydroxypiperidin-1-yl) methyl] benzofuran-3 (2H) -one
  • Example A7 (Z) -4-( ⁇ 2-[(1H-indol-3-yl) methylene] -6-hydroxy-3-oxo-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl ⁇ methyl) piperazine-2 -On (Z) -2-[(1H-Indol-3-yl) methylene] -6-hydroxybenzofuran-3 (2H) -one (0.030 g, 0.11 mmol) of ethanol obtained in Step 1 of Example A1 To the 3.0 mL solution were added 2-oxopiperazine (0.013 g, 0.13 mmol) and 37% aqueous formaldehyde solution (0.011 g, 0.13 mmol), and the mixture was stirred at 80 ° C.
  • Example A8 (Z) -2-[(1H-indol-3-yl) methylene] -7-( ⁇ [3- (dimethylamino) propyl] (methyl) amino ⁇ methyl) -6-hydroxybenzofuran-3 ( 2H) -one (Z) -2-[(1H-Indol-3-yl) methylene] -6-hydroxybenzofuran-3 (2H) -one obtained in Step 1 of Example A1 (0.030 g, 0.11 mmol) N, N, N'-trimethylpropane-1,3-diamine (0.015 g, 0.13 mmol) and 37% aqueous formaldehyde solution (0.011 g, 0.13 mmol) were added to a 2.0 mL ethanol solution at 80 ° C in a sealed tube.
  • Example A9 (Z) -2-[(1H-indol-3-yl) methylene] -6-hydroxy-7-( ⁇ methyl [8- (methylamino) octyl] amino ⁇ methyl) benzofuran-3 (2H) -on (a) Process 1 This was carried out with reference to a known document [Tetrahedron Letters, 49, 3921 (2008)]. Di-tert-butyl dicarbonate (0.33 g, 1.5 mmol) was added dropwise to a solution of N, N'-dimethyl-1,8-octanediamine (0.50 g, 2.9 mmol) in 10 mL of methylene chloride, and then at room temperature. Stir for hours.
  • Example A10 (Z) -1-( ⁇ 2-[(1H-indol-3-yl) methylene] -6-hydroxy-3-oxo-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl ⁇ methyl) piperidine-3 -Carboxylic acid (Z) -2-[(1H-indol-3-yl) methylene] -6-hydroxybenzofuran-3 (2H) -one (0.10 g, 0.36 mmol) obtained in Step 1 of Example A1 To a 2.0 mL solution of ethanol, ethyl nipecotate (0.068 g, 0.43 mmol) and 37% aqueous formaldehyde solution (0.036 g, 0.46 mmol) were added and stirred at 80 ° C.
  • Example A11 (Z) -2-[(1H-indol-3-yl) methylene] -6-hydroxy-7- (piperazin-1-ylmethyl) benzofuran-3 (2H) -one (a) Process 1 10 mL of (Z) -2-[(1H-indol-3-yl) methylene] -6-hydroxybenzofuran-3 (2H) -one (0.20 g, 0.72 mmol) ethanol obtained in Step 1 of Example A1 To the solution were added 1-tert-butoxycarbonylpiperazine (0.16 g, 0.87 mmol) and 37% aqueous formaldehyde solution (0.068 g, 0.87 mmol), and the mixture was stirred at 80 ° C.
  • Example A12 (Z) -2-[(1H-indol-3-yl) methylene] -5-chloro-6-hydroxy-7- (piperazin-1-ylmethyl) benzofuran-3 (2H) -one dihydrochloride (a) Process 1 To a solution of 4-chlororesinol (4.34 g, 30.0 mmol) in nitrobenzene (60 mL) was added aluminum chloride (10.2 g, 90.0 mmol) at room temperature. Subsequently, chloroacetic acid chloride (2.87 mL, 36.0 mmol) was added under ice cooling. After stirring at 40 ° C.
  • Example A13 (Z) -2-[(1H-indol-3-yl) methylene] -6-hydroxy-5-phenyl-7- (piperazin-1-ylmethyl) benzofuran-3 (2H) -one dihydrochloride (a) Process 1 This was carried out with reference to known literature [Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 44, 664 (2001)]. To a solution of 4-bromoresorcinol (0.42 g, 2.2 mmol) in 1,2-dimethoxyethane (10 mL) was added phenylboronic acid (0.37 g, 3.0 mmol) and 2 M aqueous sodium carbonate solution (3.5 mL) successively, and the mixture was stirred at room temperature. .
  • Example A14 (Z) -2-[(1H-indol-3-yl) methylene] -5-methoxy-7- (piperazin-1-ylmethyl) benzofuran-3 (2H) -one dihydrochloride (a) Process 1 This was carried out with reference to a known document [Canadian Journal of Chemistry, 50, 1276 (1972)]. To 3-methylsalicylic acid (6.0 g, 39 mmol) was added 10% aqueous sodium hydroxide solution (80 mL), and the mixture was stirred at room temperature. A 150 mL suspension of potassium peroxodisulfate (10.8 g, 40 mmol) in water was added in small portions, followed by stirring at room temperature for 12 hours.
  • the reaction solution was acidified with concentrated hydrochloric acid and extracted with diethyl ether to remove unreacted raw materials.
  • 40 mL of concentrated hydrochloric acid was added to the aqueous layer, and the mixture was heated to reflux for 2 hours.
  • the mixture was cooled to room temperature, extracted with diethyl ether, washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting solid was suspended in ethyl acetate and collected by filtration to obtain 2,5-dihydroxy-3-methylbenzoic acid (4.7 g, 71%).
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, 50 mL of acetone, potassium carbonate (1.0 g, 72 mmol) and methyl bromoacetate (6.6 g, 43 mmol) were sequentially added to the residue, and the mixture was heated to reflux for 8 hours.
  • the reaction mixture was filtered through celite, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the residue was dissolved in ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, methanol (40 mL), water (10 mL), and concentrated hydrochloric acid (1.0 mL) were sequentially added to the residue, and the mixture was heated to reflux for 1 hour. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting solid was suspended and washed with hexane-ethyl acetate (90:10) to give 5-methoxy-7-methylbenzofuran-3 (2H) -one (0.25 g, 8%). It was.
  • Example A15 (Z) -6-hydroxy-2-[(2-methyl-1H-indol-3-yl) methylene] -7- (piperazin-1-ylmethyl) benzofuran-3 (2H) -one dihydrochloride
  • Example A16 (Z) -6-hydroxy-2-[(4-hydroxy-1H-indol-3-yl) methylene] -7- (piperazin-1-ylmethyl) benzofuran-3 (2H) -one dihydrochloride (a) Process 1 1-tert-Butoxycarbonylpiperazine (3.73 g, 20.0 mmol) and 37% aqueous formaldehyde solution (1.62 g, 20.0 mmol) in ethanol (20 mL) solution of 6-hydroxybenzofuran-3 (2H) -one (3.00 g, 20.0 mmol) was added at room temperature. After stirring at room temperature overnight, the reaction solution was suction filtered and the filtrate was concentrated.
  • Example A17 (Z) -6-hydroxy-2-[(5-nitro-1H-indol-3-yl) methylene] -7- (piperazin-1-ylmethyl) benzofuran-3 (2H) -one dihydrochloride
  • Example A18 (Z) -6-hydroxy-2-[(5-methyl-1H-indol-3-yl) methylene] -7- (piperazin-1-ylmethyl) benzofuran-3 (2H) -one dihydrochloride
  • Example A19 (Z) -6-hydroxy-2- ⁇ [5- (2-morpholinoethoxy) -1H-indol-3-yl] methylene ⁇ -7- (piperazin-1-ylmethyl) benzofuran-3 (2H) -On dihydrochloride
  • Example A20 (Z) -N-[(3- ⁇ [6-hydroxy-3-oxo-7- (piperazin-1-ylmethyl) benzofuran-2 (3H) -ylidene] methyl ⁇ -1H-indole-5- Yl) methyl] acetamide dihydrochloride (a) Process 1 This was carried out with reference to known literature [International Publication 2000/75139]. To 5-aminomethyl-1H-indole (0.50 g, 3.4 mmol) was added 2.0 mL of acetic anhydride, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
  • Example A21 (Z) -2-[(5-chloro-1H-indol-3-yl) methylene] -6-hydroxy-7- (piperazin-1-ylmethyl) benzofuran-3 (2H) -one dihydrochloride (a) Process 1 4-[(6-Hydroxy-3-oxo-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl) methyl] piperazine-1-carboxylate tert-butyl obtained in Step 1 of Example A16 (0.100 g, 0.287 mmol) 5-Chloro-1H-indole-3-carboxaldehyde (0.0515 g, 0.287 mmol) and piperidine (0.00244 g, 0.0287 mmol) were added to a methanol 1.2 mL solution, and the mixture was stirred at 60 degrees for 3 hours.
  • Example A22 (Z) -2-[(5-Bromo-1H-indol-3-yl) methylene] -6-hydroxy-7- (piperazin-1-ylmethyl) benzofuran-3 (2H) -one dihydrochloride
  • Example A23 methyl (Z) -3- ⁇ [6-hydroxy-3-oxo-7- (piperazin-1-ylmethyl) benzofuran-2 (3H) -ylidene] methyl ⁇ -1H-indole-6-carboxylate
  • Process 1 4-[(6-Hydroxy-3-oxo-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl) methyl] piperazine-1-carboxylate tert-butyl obtained in Step 1 of Example A16 (0.060 g, 0.017 mmol) To a 2.0 mL methanol solution was added methyl 3-formyl-1H-indole-6-carboxylate (0.040 g, 0.019 mmol).
  • Example A24 (Z) -6-hydroxy-2-[(6-nitro-1H-indol-3-yl) methylene] -7- (piperazin-1-ylmethyl) benzofuran-3 (2H) -one dihydrochloride (a) Process 1 Acetic acid 2.5 mL, water 5.0 mL, and hexamethylenetetramine (1.2 g, 8.4 mmol) were sequentially added to 6-nitroindole (1.0 g, 6.2 mmol), and the mixture was stirred overnight at 120 ° C. in a sealed tube. Water was added and the precipitated solid was collected by filtration and dried to give 6-nitro-1H-indole-3-carboxaldehyde (0.91 g, 77%).
  • Example A25 (Z) -2-[(6-Amino-1H-indol-3-yl) methylene] -6-hydroxy-7- (piperazin-1-ylmethyl) benzofuran-3 (2H) -one trihydrochloride (a) Process 1 (Z) -4-( ⁇ 6-hydroxy-2-[(6-nitro-1H-indol-3-yl) methylene] -3-oxo-2,3-dihydrobenzofuran obtained in Step 2 of Example A24 -7-yl ⁇ methyl) piperazine-1-carboxylate tert-butyl (0.025 g, 0.048 mmol) in ethanol 2.0 mL was added with Lindlar's catalyst (0.010 mg) under an argon atmosphere, and the reaction vessel was filled with hydrogen.
  • Example A26 (Z) -2- ⁇ [7- (benzyloxy) -1H-indol-3-yl] methylene ⁇ -6-hydroxy-7- (piperazin-1-ylmethyl) benzofuran-3 (2H) -one Dihydrochloride (a) Process 1 Tert-Butyl 4-[(6-hydroxy-3-oxo-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl) methyl] piperazine-1-carboxylate obtained in Step 1 of Example A16 (0.050 g, 0.14 7-benzyloxy-1H-indole-3-carboxaldehyde (0.035 g, 0.14 mmol) was added to a 2.0 mL methanol solution of mmol).
  • Example A27 (Z) -6-hydroxy-2-[(7-nitro-1H-indol-3-yl) methylene] -7- (piperazin-1-ylmethyl) benzofuran-3 (2H) -one dihydrochloride
  • Example A28 (Z) -6-hydroxy-2-( ⁇ 7-[(methylamino) methyl] -1H-indol-3-yl ⁇ methylene) -7- (piperazin-1-ylmethyl) benzofuran-3 (2H ) -On trihydrochloride (a) Process 1 To a 10 mL methanol solution of 7-formyl-1H-indole (0.23 g, 1.6 mmol) was added 40% methylamine methanol solution (0.6 mL, 6.4 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • Example A29 2-[(1H-indol-3-yl) methyl] -7- (piperazin-1-ylmethyl) benzofuran-3,6-diol
  • Piperazine-1-carboxylate tert-butyl (0.030 g, 0.063 mmol) in ethanol 2.0 mL solution was added 5% palladium carbon (50% water wet product, 0.027 g) under argon, The inside was replaced with hydrogen.
  • Example A30 (E) -2-[(1H-indol-3-yl) methylene] -5-hydroxy-4- (piperazin-1-ylmethyl) -2,3-dihydro-1H-inden-1-one Hydrochloride (a) Process 1 50% solution of 5-hydroxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-one (0.30 g, 2.0 mmol) and 1H-indole-3-carboxaldehyde (0.32 g, 2.2 mmol) in 10 mL of methanol Sodium hydroxide 0.34 mL was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 2 hours.
  • Example A31 (Z) -6-hydroxy-7-[(4-methylpiperazin-1-yl) methyl] -2-[(1-tosyl-1H-indol-3-yl) methylene] benzofuran-3 (2H )-on (a) Process 1 N-methylpiperazine (1.33 g, 13.3 mmol) and 37% aqueous formaldehyde solution (1.08 g, 13.3 mmol) were added to a 25 mL ethanol solution of 6-hydroxybenzofuran-3 (2H) -one (2.00 g, 13.3 mmol) at room temperature. added. After stirring overnight at room temperature, the reaction solution was suction filtered and the filtrate was concentrated.
  • Example A32 (Z) -6-hydroxy-2- ⁇ [1- (methylsulfonyl) -1H-indol-3-yl] methylene ⁇ -7- (piperazin-1-ylmethyl) benzofuran-3 (2H) -one Dihydrochloride (a) Process 1 To a 40 mL solution of 1H-indole-3-carboxaldehyde (2.90 g, 20.0 mmol) in methylene chloride was added methanesulfonic acid chloride (1.86 mL, 24.0 mmol) and diisopropylethylamine (3.10 g, 24.0 mmol) overnight at room temperature. Stir.
  • Example A33 (Z) -6-hydroxy-7- (piperazin-1-ylmethyl) -2-[(1-tosyl-1H-indol-3-yl) methylene] benzofuran-3 (2H) -one dihydrochloride (a) Process 1 Tosyl chloride (11.4 g, 60.0 mmol) and diisopropylethylamine (7.75 g, 60.0 mmol) were added to 100 mL of 1H-indole-3-carboxaldehyde (7.26 g, 50.0 mmol) in methylene chloride and stirred at room temperature overnight. did.
  • Example A34 (Z) -6-hydroxy-7- (piperazin-1-ylmethyl) -2-( ⁇ 1- [4- (trifluoromethyl) phenylsulfonyl] -1H-indol-3-yl ⁇ methylene) benzofuran -3 (2H) -one dihydrochloride
  • Process 1 4- (Trifluoromethyl) phenylsulfonic acid chloride (0.587 g, 2.40 mmol) and diisopropylethylamine (0.310 g, 2.40 mmol) in 4 mL of 1H-indole-3-carboxaldehyde (0.290 g, 2.00 mmol) in methylene chloride ) was added and stirred at room temperature overnight.
  • Example A35 (Z) -2- ⁇ [1- (4-chlorophenylsulfonyl) -1H-indol-3-yl] methylene ⁇ -6-hydroxy-7- (piperazin-1-ylmethyl) benzofuran-3 (2H) -On dihydrochloride (a) Process 1 4-Chlorophenylsulfonic acid chloride (0.507 g, 2.40 mmol) and diisopropylethylamine (0.310 g, 2.40 mmol) were added to a 4 mL solution of 1H-indole-3-carboxaldehyde (0.290 g, 2.00 mmol) in methylene chloride at room temperature. And stirred overnight.
  • Example A36 (Z) -2- ⁇ [1- (2-chlorophenylsulfonyl) -1H-indol-3-yl] methylene ⁇ -6-hydroxy-7- (piperazin-1-ylmethyl) benzofuran-3 (2H) -On dihydrochloride (a) Process 1 To a 4 mL solution of 1H-indole-3-carboxaldehyde (0.290 g, 2.00 mmol) in methylene chloride was added 2-chlorophenylsulfonic acid chloride (0.507 g, 2.40 mmol) and diisopropylethylamine (0.310 g, 2.40 mmol) at room temperature. And stirred overnight.
  • Example A37 (Z) -2- ⁇ [1- (2,6-dichlorophenylsulfonyl) -1H-indol-3-yl] methylene ⁇ -6-hydroxy-7- (piperazin-1-ylmethyl) benzofuran-3 ( 2H) -On dihydrochloride (a) Process 1 To a solution of 1H-indole-3-carboxaldehyde (0.290 g, 2.00 mmol) in 4 mL of methylene chloride, add 2,6-dichlorophenylsulfonic acid chloride (0.589 g, 2.40 mmol) and diisopropylethylamine (0.310 g, 2.40 mmol).
  • Example A38 (Z) -2- ⁇ [1- (2,3-dichlorophenylsulfonyl) -1H-indol-3-yl] methylene ⁇ -6-hydroxy-7- (piperazin-1-ylmethyl) benzofuran-3 ( 2H) -On dihydrochloride (a) Process 1 To a solution of 1H-indole-3-carboxaldehyde (0.290 g, 2.00 mmol) in 4 mL of methylene chloride was added 2,3-dichlorophenylsulfonic acid chloride (0.589 g, 2.40 mmol) and diisopropylethylamine (0.310 g, 2.40 mmol).
  • Example A39 (Z) -2- ⁇ [1- (2,4-dichlorophenylsulfonyl) -1H-indol-3-yl] methylene ⁇ -6-hydroxy-7- (piperazin-1-ylmethyl) benzofuran-3 ( 2H) -On dihydrochloride (a) Process 1 To a solution of 1H-indole-3-carboxaldehyde (0.290 g, 2.00 mmol) in 4 mL of methylene chloride was added 2,4-dichlorophenylsulfonic acid chloride (0.589 g, 2.40 mmol) and diisopropylethylamine (0.310 g, 2.40 mmol).
  • Example A40 (Z) -2-[(1H-indol-3-yl) methylene] -6-methoxy-7- (piperazin-1-ylmethyl) benzofuran-3 (2H) -one
  • THF 8 mL To a solution of methanol (0.0442 g, 1.38 mmol) and triphenylphosphine (0.454 g, 1.73 mmol) in THF 8 mL, add 40% diethyl azodicarboxylate / toluene solution (0.901 g, 2.07 mmol) in THF 2 mL.
  • Example A41 (Z) -2-[(1H-indol-3-yl) methylene] -6-methoxy-7- (morpholinomethyl) benzofuran-3 (2H) -one (a) Process 1 Morpholine (0.871 g, 10.0 mmol) and 37% aqueous formaldehyde solution (0.812 g, 10.0 mmol) were added to a 10 mL ethanol solution of 6-hydroxybenzofuran-3 (2H) -one (1.50 g, 10.0 mmol) at room temperature. After stirring at room temperature overnight, the filtrate was concentrated.
  • Example A42 (Z) -2-[(1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-3-yl) methylene] -6-hydroxy-7- (piperazin-1-ylmethyl) benzofuran-3 (2H)- ON trihydrochloride (a) Process 1 4-[(6-Hydroxy-3-oxo-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl) methyl] piperazine-1-carboxylate tert-butyl obtained in Step 1 of Example A16 (0.100 g, 0.287 mmol) 7-aza-1H-indole-3-carboxaldehyde (0.0502 g, 0.344 mmol) and piperidine (0.00244 g, 0.0287 mmol) were added to a 1 mL solution of methanol and stirred at 60 ° C.
  • Example A43 (Z) -2-[(1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-3-yl) methylene] -6-hydroxy-7-[(4-methylpiperazin-1-yl) methyl] benzofuran -3 (2H) -one 6-Hydroxy-7-[(4-methylpiperazin-1-yl) methyl] benzofuran-3 (2H) -one obtained in Step 1 of Example A31 (0.100 g, 0.381 mmol) 7-Aza-1H-indole-3-carboxaldehyde (0.0557 g, 0.381 mmol) and piperidine (0.00324 g, 0.0381 mmol) were added to a 1.5 mL methanol solution, and the mixture was stirred at 60 ° C.
  • Example A44 (Z) -2-[(1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-3-yl) methylene] -6-hydroxy-7- (morpholinomethyl) benzofuran-3 (2H) -one
  • Example A41 7-aza-1H-indole-3-carboxa was added to a solution of 6-hydroxy-7- (morpholinomethyl) benzofuran-3 (2H) -one (0.170 g, 0.684 mmol) obtained in Step 1 in 3 mL of methanol.
  • Rudehydr (0.100 g, 0.684 mmol) and piperidine (0.00582 g, 0.0684 mmol) were added, and the mixture was stirred at 60 degrees for 1 hour.
  • Example A45 (Z) -4-( ⁇ 2-[(1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-3-yl) methylene] -6-hydroxy-3-oxo-2,3-dihydrobenzofuran-7 -Il ⁇ methyl) piperazin-2-one (a) Process 1 6-Hydroxybenzofuran-3 (2H) -one (0.750 g, 5.00 mmol) in ethanol (5 mL) was added 2-oxopiperazine (0.500 g, 5.00 mmol) and 37% aqueous formaldehyde (0.406 g, 5.00 mmol) at room temperature. added.
  • Example A46 (Z) -2-[(6-Chloro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-3-yl) methylene] -6-hydroxy-7- (piperazin-1-ylmethyl) benzofuran-3 (2H) -On trihydrochloride (a) Process 1 It was carried out according to a known method [Synthesis, page 661 (1992)]. In a 53 mL THF solution of 7-aza-1H-indole N-oxide (0.710 g, 5.29 mmol), hexamethyldisilazane (1.10 mL, 5.29 mmol) and methyl chloroacetate (1.02 g, 13.2 mmol) were added.
  • Example A47 (Z) -2-[(6-Bromo-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-3-yl) methylene] -6-hydroxy-7- (piperazin-1-ylmethyl) benzofuran-3 (2H) -one trihydrochloride (a) Process 1 This was carried out with reference to known literature [International Publication 2008/080015]. A solution of 7-aza-1H-indole N-oxide (1.0 g, 7.5 mmol) in benzene (80 mL) was mixed with benzoyl bromide (3.4 g, 19 mmol) and hexamethyldisilazane (1.3 g, 8.3 mmol) in an argon atmosphere.
  • Example A48 (Z) -6-hydroxy-2-[(6-methyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-3-yl) methylene] -7- (piperazin-1-ylmethyl) benzofuran-3 (2H) -one trihydrochloride (a) Process 1 This was carried out with reference to known literature [Heterocycles, 30, 627 (1990)].
  • reaction solution was extracted with ethyl acetate, and the obtained organic layer was washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was washed with a mixed solvent of ethyl acetate-hexane to obtain 6-chloro-1-tosyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine (0.39 g, 93%). .
  • Example A49 (Z) -6-hydroxy-2-[(6-phenyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-3-yl) methylene] -7- (piperazin-1-ylmethyl) benzofuran-3 (2H) -one trihydrochloride (a) Process 1 To a solution of 6-bromo-1-benzoyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine (0.19 g, 0.64 mmol) obtained in Step 1 of Example A47 in 5.0 mL of 1,2-dimethoxyethane, 2.0 mL of water.
  • Phenylboronic acid (0.16 g, 0.64 mmo) and sodium carbonate (0.20 g, 1.9 mmol) were sequentially added.
  • tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (0.074 g, 0.064 mmol) was added, and the mixture was stirred at 110 ° C. overnight in a sealed tube.
  • the reaction mixture was extracted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Example A50 (Z) -2-[(6-ethynyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-3-yl) methylene] -6-hydroxy-7- (piperazin-1-ylmethyl) benzofuran-3 (2H) -On trihydrochloride (a) Process 1 This was carried out with reference to known literature [Bulletin of the Chemical Society of Japan, 65, 2992 (1992)].
  • Triethylamine was distilled off under reduced pressure, and the residue was dissolved in ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography eluting with hexane-ethyl acetate (100: 0 ⁇ 90: 10) to give 6-[(trimethylsilyl) ethynyl] -1-benzoyl-1H. -Pyrrolo [2,3-b] pyridine (0.045 g, 14%) was obtained.
  • Example A51 (Z) -5-chloro-6-hydroxy-2-[(6-methyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-3-yl) methylene] -7- (piperazin-1-ylmethyl Benzofuran-3 (2H) -one trihydrochloride (a) Process 1 4-[(5-Chloro-6-hydroxy-3-oxo-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl) methyl] piperazine-1-carboxylate tert-butyl (0.012 g) obtained in Step 2 of Example A12 , 0.031 mmol) in methanol (2.0 mL) was added 6-methyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-3-carboxaldehyde (0.005 g, 0.028 mmol) obtained in Step 4 of Example A48.
  • Example A52 (Z) -2-[(5-Bromo-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-3-yl) methylene] -6-hydroxy-7- (piperazin-1-ylmethyl) benzofuran-3 (2H) -one trihydrochloride (a) Process 1 Acetic acid 0.2 mL, water 0.4 mL, hexamethylenetetramine (0.087 g, 0.62 mmol) were added to 5-bromo-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine (0.087 g, 0.44 mmol) in this order, and then in a sealed tube. Stir at 120 ° C. overnight.
  • Example A53 (Z) -2-[(1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-3-yl) methylene] -6-methoxy-7- (piperazin-1-ylmethyl) benzofuran-3 (2H)- on (a) Process 1 4-[(6-Methoxy-3-oxo-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl) methyl] piperazine-1-carboxylate tert-butyl (0.107 g, 0.295 mmol) synthesized in Step 1 of Example A40 7-aza-1H-indole-3-carboxaldehyde (0.0517 g, 0.354 mmol) and piperidine (0.00251 g, 0.0295 mmol) were added to a 1.2 mL solution of methanol in and stirred at 60 degrees for 2 hours.
  • Example A54 (Z) -2-[(1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-3-yl) methylene] -6-methoxy-7- (morpholinomethyl) benzofuran-3 (2H) -one
  • Example A41 To the solution of 6-methoxy-7- (morpholinomethyl) benzofuran-3 (2H) -one (0.131 g, 0.500 mmol) obtained in step 2 of methanol in 1.2 mL of methanol, 7-aza-1H-indazole-3-carboxa Rudehydr (0.0545 g, 0.373 mmol) and piperidine (0.00265 g, 0.0311 mmol) were added and stirred at 60 degrees for 2 hours.
  • Example A55 (Z) -7-[(1,4-diazepan-1-yl) methyl] -2-[(1H-indol-3-yl) methylene] -6-hydroxybenzofuran-3 (2H) -one
  • Example A56 (Z) -2-[(1H-indol-3-yl) methylene] -7- (piperazin-1-ylmethyl) benzofuran-3 (2H) -one.
  • Example A57 (Z) -6-methoxy-7- (piperazin-1-ylmethyl) -2-[(1-tosyl-1H-indol-3-yl) methylene] benzofuran-3 (2H) -one
  • Example A58 (Z) -2-[(1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-3-yl) methylene] -7- (piperazin-1-ylmethyl) benzofuran-3 (2H) -one (a) Process 1 2 mL of tert-butyl 4-[(3-oxo-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl) methyl] piperazine-1-carboxylate (0.0251 g, 0.0755 mmol) obtained in Step 3 of Example A56 7-azaindole-3-carboxaldehyde (0.0116 g, 0.0793 mmol) and piperidine (5 drops) were added to the solution, and the mixture was stirred at 50 ° C.
  • Example A59 (Z) -2-[(1H-indol-3-yl) methylene] -6ethoxy-7- (piperazin-1-ylmethyl) benzofuran-3 (2H) -one
  • triphenylphosphine (0.787 g, 3.00 mmol) in toluene (8 mL) was added 40% diethyl azodicarboxylate / toluene solution (1.31 g, 3.00 mmol), and the mixture was stirred at 110 ° C.
  • Example A60 (Z) -2-((1H-indol-3-yl) methylene) -7- (piperazin-1-ylmethyl) -6-propoxybenzofuran-3 (2H) -one
  • Example A61 (Z) -2-[(1H-indol-3-yl) methylene] -6- (benzyloxy) -7- (piperazin-1-ylmethyl) benzofuran-3 (2H) -one
  • Process 1 4-[(6-Hydroxy-3-oxo-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl) methyl] piperazine-1-carboxylate tert-butyl (0.522 g, 1.50 mmol), benzyl alcohol (0.186 mL, 1.80 mmol )
  • triphenylphosphine 0.590 g, 2.25 mmol
  • 6 mL of toluene add 40% diethyl azodicarboxylate / toluene solution (0.980 g, 2.25 mmol), and stir at 110 ° C.
  • Example B1 (Z) -2-[(1H-indazol-3-yl) methylene] 6-hydroxy-7- (piperazin-1-ylmethyl) benzofuran-3 (2H) -one (a) Process 1 This was carried out with reference to known literature [Heterocycles, 53, 197 (2000)].
  • 37% aqueous formaldehyde solution (1.62 g, 20.0 mmol) in 20 mL ethanol solution of 6-hydroxybenzofuran-3 (2H) -one (3.00 g, 20.0 mmol) was added at room temperature. After stirring at room temperature overnight, the reaction solution was suction filtered and the filtrate was concentrated.
  • Example B2 (Z) -2-[(1H-indazol-3-yl) methylene] -7-[(cis-3,5-dimethylpiperazin-1-yl) methyl] -6-hydroxybenzofuran-3 (2H )-on (a) Process 1 6-Hydroxybenzofuran-3 (2H) -one (0.300 g, 2.00 mmol) in 2 mL of ethanol was added to cis-3,5-dimethylpiperazine (0.288 g, 2.00 mmol) and 37% aqueous formaldehyde (0.162 g, 2.00 mmol). ) was added at room temperature. After stirring at room temperature overnight, the reaction solution was concentrated.
  • Example B3 (Z) -2-[(1H-indazol-3-yl) methylene] -6-hydroxy-7- ⁇ [2- (S) -methylpiperazin-1-yl] methyl ⁇ benzofuran-3 (2H )-on (a) Process 1 1-tert-Butoxycarbonyl 3- (S) -methylpiperazine (2.00 g, 10.0 mmol), 37% aqueous formaldehyde solution in 10 mL ethanol solution of 6-hydroxybenzofuran-3 (2H) -one (1.50 g, 10.0 mmol) (0.812 g, 10.0 mmol) was added at room temperature. After stirring at 80 ° C. for 8 hours, the reaction solution was concentrated. The obtained residue was subjected to silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate) to obtain 0.602 g of a crude product.
  • silica gel chromatography hexane: ethyl acetate
  • Example B4 (Z) -2-[(1H-indazol-3-yl) methylene] -6-hydroxy-7-[(4-methylpiperazin-1-yl) methyl] benzofuran-3 (2H) -one (a) Process 1 N-methylpiperazine (1.33 g, 13.3 mmol) and 37% aqueous formaldehyde solution (1.08 g, 13.3 mmol) at room temperature in a 25 mL ethanol solution of 6-hydroxybenzofuran-3 (2H) -one (2.00 g, 13.3 mmol) added. After stirring at room temperature overnight, the reaction solution was suction filtered and the filtrate was concentrated.
  • Example B5 (Z) -2-[(1H-indazol-3-yl) methylene] -6-hydroxy-7- (morpholinomethyl) benzofuran-3 (2H) -one
  • Example B6 (Z) -4-( ⁇ 2-[(1H-indazol-3-yl) methylene] -6-hydroxy-3-oxo-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl ⁇ methyl) piperazine-2 -on (a) Process 1 2-Oxopiperazine (0.500 g, 5.00 mmol) and 37% aqueous formaldehyde solution (0.406 g, 5.00 mmol) in a 5 mL ethanol solution of 6-hydroxybenzofuran-3 (2H) -one (0.750 g, 5.00 mmol) at room temperature added.
  • Example B7 (Z) -2-[(1H-indazol-3-yl) methylene] -6-hydroxy-7- [1- (piperazin-1-yl) ethyl] benzofuran-3 (2H) -one (a) Process 1 This was carried out with reference to known literature [Pharmaceutical Journal, Vol. 88, 589 (1968)]. A suspension of aluminum chloride (3.5 g, 26 mmol) in 10 mL of nitrobenzene was stirred at 0 ° C. under an argon atmosphere.
  • Example B8 (Z) -6-hydroxy-7- (piperazin-1-ylmethyl) -2-[(5-fluoro-1H-indazol-3-yl) methylene] benzofuran-3 (2H) -one
  • (a) Process 1 This was carried out with reference to a known document [Tetrahedron Letters, 48, 2457 (2007)].
  • 11 mL of aqueous sodium hydroxide (0.500 g, 12.5 mmol) was heated to 50 ° C., and 5-fluoroisatin (2.00 g, 12.1 mmol) was added. After stirring at 50 ° C. for 1 hour, the reaction solution was ice-cooled.
  • Example B9 (Z) -6-hydroxy-7- (piperazin-1-ylmethyl) -2-[(5-chloro-1H-indazol-3-yl) methylene] benzofuran-3 (2H) -one
  • Example B10 (Z) -6-hydroxy-7- (piperazin-1-ylmethyl) -2-[(5-bromo-1H-indazol-3-yl) methylene] benzofuran-3 (2H) -one
  • Example B11 (Z) -6-hydroxy-7- (piperazin-1-ylmethyl) -2-[(5-methoxy-1H-indazol-3-yl) methylene] benzofuran-3 (2H) -one
  • Example B12 (Z) -6-hydroxy-7- (piperazin-1-ylmethyl) -2- ⁇ [5- (trifluoromethoxy) -1H-indazol-3-yl] methylene ⁇ benzofuran-3 (2H)- on (a) Process 1 2 mL of an aqueous solution of sodium hydroxide (0.0888 g, 2.22 mmol) was heated to 50 ° C., and 5-trifluoromethoxyisatin (0.500 g, 2.16 mmol) was added. After stirring at 50 ° C. for 1 hour, the reaction solution was ice-cooled.
  • sodium hydroxide 0.0888 g, 2.22 mmol
  • Example B13 (Z) -2-[(1H-indazol-3-yl) methylene] -5-chloro-6-hydroxy-7- (piperazin-1-ylmethyl) benzofuran-3 (2H) -one
  • (a) Process 1 Aluminum chloride (10.2 g, 90.0 mmol) was added to a solution of 4-chlororesorcinol (4.34 g, 30.0 mmol) in 60 mL of nitrobenzene at room temperature. Subsequently, chloroacetic acid chloride (2.87 mL, 36.0 mmol) was added under ice cooling.
  • Example B14 (Z) -5-chloro-2-[(5-fluoro-1H-indazol-3-yl) methylene] -6-hydroxy-7- (piperazin-1-ylmethyl) benzofuran-3 (2H)- on (a) Process 1 4-[(5-Chloro-6-hydroxy-3-oxo-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl) methyl] piperazine-1-carboxylate tert-butyl (0.100 g) synthesized in Step 2 of Example B13 , 0.261 mmol) in methanol (1 mL) and 5-fluoro-1H-indazole-3-carbaldehyde (0.0428 g, 0.261 mmol) and piperidine (0.00222 g, 0.0261 mmol) synthesized in Step 3 of Example B8 at room temperature.
  • Example B15 (Z) -5-chloro-2-[(5-chloro-1H-indazol-3-yl) methylene] -6-hydroxy-7- (piperazin-1-ylmethyl) benzofuran-3 (2H)- on (a) Process 1 4-[(5-Chloro-6-hydroxy-3-oxo-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl) methyl] piperazine-1-carboxylate tert-butyl (0.100 g) synthesized in Step 2 of Example B13 , 0.261 mmol) in 1 mL of methanol with 5-chloro-1H-indazole-3-carbaldehyde (0.0471 g, 0.261 mmol) and piperidine (0.00222 g, 0.0261 mmol) synthesized in Step 3 of Example B9 at room temperature.
  • Example B16 (Z) -5-chloro-2-[(5-bromo-1H-indazol-3-yl) methylene] -6-hydroxy-7- (piperazin-1-ylmethyl) benzofuran-3 (2H)- on (a) Process 1 4-[(5-Chloro-6-hydroxy-3-oxo-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl) methyl] piperazine-1-carboxylate tert-butyl (0.100 g) synthesized in Step 2 of Example B13 , 0.261 mmol) in 1 mL of methanol with 5-bromo-1H-indazole-3-carbaldehyde (0.0587 g, 0.261 mmol) and piperidine (0.00222 g, 0.0261 mmol) synthesized in Step 3 of Example B10 at room temperature.
  • Example B17 (Z) -2-[(1H-indazol-3-yl) methylene] -6-methoxy-7- (piperazin-1-ylmethyl) benzofuran-3 (2H) -one
  • THF triphenylphosphine
  • diethyl azodicarboxylate / toluene solution (2.35 g, 5.40 mmol) in THF (12 mL
  • the residue obtained by concentrating the reaction solution was subjected to silica gel chromatography (chloroform:
  • 5-Bromo-1H-indazole-3-carboxaldehyde (0.176 g, 0.782 mmol) and piperidine (0.00666 g, 0.0782 mmol) were added to a 4 mL solution of the above crude product in methanol and stirred at 60 ° C. for 2 hours. .
  • Example B20 (Z) -2-[(1H-indazol-3-yl) methylene] -6-methoxy-7- [1- (piperazin-1-yl) ethyl] benzofuran-3 (2H) -one
  • the reaction mixture was stirred at 0 ° C. under an argon atmosphere, and 40% diethyl azodicarboxylate / toluene solution (1.91 g, 4.4 mmol) was added dropwise. After completion of dropping, the mixture was stirred at 40 ° C. for 20 hours.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography and eluted with hexane-ethyl acetate (85: 15 ⁇ 0: 100) to obtain a solid containing the desired product.
  • the solid was suspended and washed with a hexane: ethyl acetate mixed solvent, and the insoluble material was filtered off.
  • Example B21 (Z) -2-[(1H-indazol-3-yl) methylene] -6- (2-methoxyethoxy) -7- (piperazin-1-ylmethyl) benzofuran-3 (2H) -one
  • triphenylphosphine (0.197 g, 0.750 mmol) in THF 4 mL was added 40% diethyl azodicarboxylate / toluene solution (2.35 g, 5.40 mmol) in THF 2 mL, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
  • Example B22 (Z) -2-[(1H-indazol-3-yl) methylene] -6-ethoxy-7- (piperazin-1-ylmethyl) benzofuran-3 (2H) -one 4-[(6-Hydroxy-3-oxo-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl) methyl] piperazine-1-carboxylate tert-butyl (0.174 g, 0.500 mmol), ethanol (0.0276 g, 0.600 mmol) And triphenylphosphine (0.157 g, 0.750 mmol) in THF (4 mL), 40% diethyl azodicarboxylate / toluene solution (0.392 g, 0.900 mmol) in THF (1 mL) was added, and the mixture was sealed in a sealed tube for 5 hours. Stir at 70 ° C. The residue obtained by concentrating the reaction solution was subjected to silica gel chromatography (chloroform:
  • Example B23 (Z) -2-[(1H-indazol-3-yl) methylene] -7- (piperazin-1-ylmethyl) -6-propoxybenzofuran-3 (2H) -one
  • the solution is made basic by adding to a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, extracted three times with ethyl acetate, dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent is distilled off to obtain the desired (Z) -2-[(1H- Indazol-3-yl) methylene] -7- (piperazin-1-ylmethyl) -6-propoxybenzofuran-3 (2H) -one (0.0160 g, 94%) was obtained.
  • Example B24 (Z) -2-[(1H-indazol-3-yl) methylene] -6-butoxy-7- (piperazin-1-ylmethyl) benzofuran-3 (2H) -one 4-[(6-Hydroxy-3-oxo-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl) methyl] piperazine-1-carboxylate tert-butyl (0.174 g, 0.500 mmol), n-butanol (0.0445 g, 0.600 mmol) and triphenylphosphine (0.157 g, 0.750 mmol) in THF (4 mL), 40% diethyl azodicarboxylate / toluene solution (0.392 g, 0.900 mmol) in THF (1 mL) was added to the solution in a sealed tube.
  • Example B25 (Z) -2-[(1H-indazol-3-yl) methylene] -6-isopropoxy-7- (piperazin-1-ylmethyl) benzofuran-3 (2H) -one
  • triphenylphosphine (0.113 g, 0.431 mmol) in 2 mL of toluene, 40% diethyl azodicarboxylate / toluene solution (0.225 g, 0.900 mmol) in 0.5 mL of toluene was added, and the mixture was sealed in a sealed tube for 5 hours. Stir at 120 ° C. The residue obtained by
  • Example B26 (Z) -2-[(1H-indazol-3-yl) methylene] -6-isobutoxy-7- (piperazin-1-ylmethyl) benzofuran-3 (2H) -one 4-[(6-Hydroxy-3-oxo-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl) methyl] piperazine-1-carboxylate tert-butyl (0.174 g, 0.500 mmol), isobutanol (0.0445 g, 0.600 mmol) ) And triphenylphosphine (0.157 g, 0.750 mmol) in THF (4 mL), 40% diethyl azodicarboxylate / toluene solution (0.392 g, 0.900 mmol) in THF (1 mL) was added, and the mixture was sealed for 5 hours.
  • Example B27 (Z) -2-[(1H-indazol-3-yl) methylene] -6- (cyclopropylmethoxy) -7- (piperazin-1-ylmethyl) benzofuran-3 (2H) -one 4-[(6-Hydroxy-3-oxo-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl) methyl] piperazine-1-carboxylate tert-butyl (0.174 g, 0.500 mmol), cyclopropylmethanol (0.0433 g, 0.600 mmol) and triphenylphosphine (0.157 g, 0.750 mmol) in THF (4 mL), 40% diethyl azodicarboxylate / toluene solution (0.392 g, 0.900 mmol) in THF (1 mL) was added to the solution in a sealed tube.
  • Example B28 (Z) -2-[(1H-indazol-3-yl) methylene] -6- (benzyloxy) -7- (piperazin-1-ylmethyl) benzofuran-3 (2H) -one
  • 1H-indazole-3-carboxaldehyde (0.0281 g, 0.192 mmol) and piperidine (0.00136 g, 0.0160 mmol) were added to a 1 mL solution of the above crude product in methanol, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 2 hours.
  • Example B29 (Z) -2-[(1H-indazol-3-yl) methylene] -7- (piperazin-1-ylmethyl) -6- (tetrahydro-2H-pyran-4-yloxy) benzofuran-3 (2H )-on 4-[(6-Hydroxy-3-oxo-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl) methyl] piperazine-1-carboxylate tert-butyl (0.174 g, 0.500 mmol), tetrahydro-4-pyranol (0.0613 g , 0.600 mmol) and triphenylphosphine (0.157 g, 0.750 mmol) in 4 mL of toluene, add a 1% toluene solution of 40% diethyl azodicarboxylate / toluene (0.392 g, 0.900 mmol) in a sealed tube.
  • Example B30 (Z) -2-[(1H-indazol-3-yl) methylene] -6-phenoxy-7- (piperazin-1-ylmethyl) benzofuran-3 (2H) -one
  • reaction solution was concentrated and suspended and washed with acetonitrile to obtain an orange solid.
  • This solid was suspended in 4 mL of water and 4 mL of a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and stirred for 1 hour. After filtering the reaction solution, the obtained solid was washed with water to obtain the desired (Z) -2-[(1H-indazol-3-yl) methylene] -6-phenoxy-7- (piperazine-1- (Ilmethyl) benzofuran-3 (2H) -one (0.0211 g, 34%) was obtained.
  • Example B31 (Z) -2-((1H-indazol-3-yl) methylene) -6- (2-phenoxyethoxy) -7- (piperazin-1-ylmethyl) benzofuran-3 (2H) -one
  • Example B32 (Z) -2-[(1H-indazol-3-yl) methylene] -6-methoxy-7-[(4-methylpiperazin-1-yl) methyl] benzofuran-3 (2H) -one 6-hydroxy-7-[(4-methylpiperazin-1-yl) methyl] benzofuran-3 (2H) -one (0.438 g, 1.67 mmol), methanol (0.0641 g, 2.00 mmol) and triphenylphosphine (0.658 g , 2.51 mmol) in THF (10 mL) was added 40% diethyl azodicarboxylate / toluene solution (1.31 g, 3.00 mmol) in THF (6 mL) and stirred at room temperature overnight. The residue obtained by concentrating the reaction solution was subjected to silica gel chromatography (chloroform: methanol) to obtain 0.199 g of a white solid crude product.
  • Example B33 (Z) -2-[(1H-indazol-3-yl) methylene] -6-methoxy-7- (morpholinomethyl) benzofuran-3 (2H) -one
  • Example B34 (Z) -2-[(1H-indazol-3-yl) methylene] -6- (2-hydroxyethoxy) -7- (piperazin-1-ylmethyl) benzofuran-3 (2H) -one (a) Process 1 This was carried out with reference to a known document [Tetrahedron, 63, 419 (2007)]. To a solution of 1H-indazole-3-carboxaldehyde (0.888 g, 6.08 mmol) in 8 mL of methylene chloride was added 6 mL of 50% aqueous potassium hydroxide and tetrabutylammonium bromide (0.0196 g, 0.0608 mmol), and the mixture was ice-cooled.
  • Example B35 (Z) -2-[(1H-indazol-3-yl) methylene] -6-methoxy-7- (piperidin-4-yloxy) benzofuran-3 (2H) -one
  • Example B36 (Z) -2-[(1H-indazol-3-yl) methylene] -6-hydroxy-7- (piperazine-1-carbonyl) benzofuran-3 (2H) -one
  • (a) Process 1 A suspension of aluminum chloride (2.7 g, 21 mmol) in nitrobenzene (6.0 mL) was cooled to 0 ° C. and stirred. Chloroacetyl chloride (0.60 g, 6.2 mmol) was added, and then a 6.0 mL suspension of 2,6-dihydroxybenzoic acid (0.064 g, 4.1 mmol) in nitrobenzene was added in small portions. After completion of the addition, the reaction solution was stirred at 40 ° C.
  • Example B37 (Z) -2-[(1H-indazol-3-yl) methylene] -6-methoxy-7- (piperazine-1-carbonyl) benzofuran-3 (2H) -one
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in a mixed solvent of methylene chloride (2.0 mL) and methanol (1.0 mL), then 4M hydrogen chloride / 1,4-dioxane solution (3.0 mL) was added, and For 2 hours. Azeotropy with toluene was performed twice under reduced pressure to remove the solvent and hydrogen chloride. Water was added to the remaining solid, and the pH was adjusted to 9 with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, followed by extraction with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Example B38 (Z) -2-[(1H-indazol-3-yl) methylene] -5,6-dimethoxy-7- (piperazin-1-ylmethyl) benzofuran-3 (2H) -one
  • (a) Process 1 Dichloromethyl methyl ether (1.6 g, 14 mmol) was added to a 20 mL methylene chloride solution of 2′-hydroxy-4 ′, 5′-dimethoxyacetophenone (1.0 g, 5.1 mmol) in an argon atmosphere. Subsequently, titanium (IV) chloride (2.2 mL, 20 mmol) was slowly added at 0 ° C., and then heated to reflux for 18 hours.
  • Example B39 (Z) -6-[(1H-indazol-3-yl) methylene] -4- (piperazin-1-ylmethyl) benzofuro [5,6-d] [1,3] dioxole-7 (6H) -on
  • (a) Process 1 A 20 mL solution of sesamol (5.6 g, 40 mmol) in acetic anhydride was cooled to 0 ° C. under an argon atmosphere. Boron trifluoride diethyl ether complex (10 mL) was slowly added, followed by stirring at 90 ° C. for 2 hours. The reaction solution was added to 50 mL of a saturated aqueous sodium acetate solution and stirred at room temperature.

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Abstract

　pim-1キナーゼに対して優れた阻害作用を有する化合物である式(I)〔R1は水素原子、水酸基、C1-6アルコキシ基など；R2及びR3は水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基など；R4は水素原子、C1-6アルキル基、C1-6アルキルスルホニル基など；R5は水素原子又は置換基；----は単結合又は二重結合；R6及びR7は水素原子、C1-6アルキル基など；R8は水素原子、C1-6アルキル基など；Aは-O-、-S-、又は-CH2-；Dは-C=又は-N=；Xはメチレン基、-O-、又は-CO-；Qは-N=又は-C(R8)=；Yはヘテロ環基又はアミノ基を示す〕で表される化合物を含む抗がん剤。

Description

抗がん剤
　本発明はpim-1キナーゼに対して選択的な阻害作用を有するインドール化合物若しくはインダゾール化合物又は生理学的に許容されるそれらの塩を有効成分として含む抗がん剤に関するものである。
　pim-1キナーゼはある種の白血病や前立腺癌で高発現しており、アポトーシスや細胞周期制御に関わるタンパク質をリン酸化することにより、細胞の癌化やがん細胞の増悪、抗がん剤への抵抗性などを促進するセリン/トレオニン・キナーゼである(Cell, 37, pp.141-150,　1984; EMBO J., 4, pp.1793-1798, 1985; The International Journal of Biochemistry & Cell Biology, 37, pp.726-730, 2005; European Journal of Cancer, 44, pp.2144-2151, 2008)。上記のpim-1の特徴的な作用から、pim-1キナーゼに対して阻害作用を有する物質は抗がん剤などの有用性が期待される(特開2007-84494号公報及び特表2009-511499号公報などを参照のこと)。
　上記の観点から抗がん剤として有用なpim-1キナーゼ阻害剤がいくつか提案されている。それらのうち、二環性の含窒素ヘテロアリール環を基本骨格中に含む化合物としては、国際公開2008/58126に開示されたイミダゾ[1,2-b]ピリダジン化合物を挙げることができる。また、上記刊行物に開示された代表的な化合物であるSGI-1776は抗がん剤として臨床試験(フェーズI)に供されている。このようにpim-1キナーゼ阻害活性を有する化合物の開発が盛んに行われているが、まだ上市には至っておらず、優れた活性を有する新規化合物の開発が希求されているのが現状である。
　インドール又は7-アザインドール骨格を有する化合物としては国際公開2009/155052に記載された化合物が知られているが、この化合物についてはpim-1キナーゼ阻害作用は報告されていない。またこの刊行物には、ベンゾフラン-3-オン環を有する化合物が開示されており、ベンゾフラン-3-オン環の7位に水酸基を有する化合物がいくつか開示されているが、ベンゾフラン-3-オン環の7位に水酸基以外の置換基を有する化合物は開示されてない。また、7位に置換基を有するベンゾフラン-3-オン骨格を有する化合物としてJournal of Medicinal Chemistry, 45, pp.1741-1747, 2002も開示されているが、この化合物は二環性の含窒素ヘテロアリール環を基本骨格中に含む化合物ではない。
国際公開2008/58126 国際公開2009/155052
Cell, 37, pp.141-150,　1984 EMBO J., 4, pp.1793-1798, 1985 The International Journal of Biochemistry & Cell Biology, 37, pp.726-730, 2005 European Journal of Cancer, 44, pp.2144-2151, 2008 Journal of Medicinal Chemistry, 45, pp.1741-1747, 2002
　本発明の課題は、pim-1キナーゼに対して優れた阻害作用を有する化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含む抗がん剤を提供することにある。
　本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、インドール環又はインダゾール環を基本骨格中に含む下記一般式(I)で表される化合物がpim-1キナーゼに対して強い阻害作用を有しており、pim-1キナーゼに対して選択的な阻害作用を有していること、及び上記の化合物が抗がん剤の有効成分として有用であることを見出した。本発明は上記の知見を基にして完成されたものである。
　すなわち、本発明により、下記の一般式(I)：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 〔式中、R1は水素原子、水酸基、C1-6アルコキシ基、アリール置換C1-6アルコキシ基、アリールオキシ置換C1-6アルコキシ基、ヒドロキシ置換C1-6アルコキシ基、又はC1-6アルコキシ置換C1-6アルコキシ基を示し；R2は水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、アリール基、アミノ基、水酸基、又はヘテロ環基を示すが、R1とR2は互いに結合してC1-6アルキレンジオキシ基を形成していてもよく；R3は水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、アリール基、アミノ基、水酸基、又はヘテロ環基を示し；R4は水素原子、C1-6アルキル基、C1-6アルキルスルホニル基、又はアリールスルホニル基を示し；R5は水素原子、又はベンゼン環若しくはピリジン環上に置換する1個ないし4個の置換基を示し；----は単結合又は二重結合を示し；R6及びR7はそれぞれ独立に水素原子、C1-6アルキル基、又はハロゲン置換C1-6アルキル基を示すが、----が二重結合を示す場合にはR7は存在せず、その場合において波線は二重結合に関してZ配置、E配置、又はそれらの混合物であることを示し；Aは-O-、-S-、又は-CH2-を示し；Dは-C=又は-N=を示し；Qは-N=又は-C(R8)＝ (R8は水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、ハロゲン置換C1-6アルキル基、ヒドロキシ置換C1-6アルキル基、水酸基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン置換C1-6アルコキシ基、アミノ基、アリール基、又はヘテロ環基を示す)を示し；Xは単結合を示すか、C1-6アルキレン基、C2-6アルケニレン基、若しくはC2-6アルキニレン基（該アルキレン基、アルケニレン基、又はアルキニレン基は水酸基で置換されていてもよい）、又は-O-若しくは-CO-を示し；Yはヘテロ環基又はアミノ基(これらの基は1ないし3個の置換基を有していてもよい)を示す〕で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含む抗がん剤が提供される。
　上記発明の好ましい態様により、下記の一般式(IA)：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 〔式中、R1aは水素原子、水酸基、C1-6アルコキシ基、アリール置換C1-6アルコキシ基、アリールオキシ置換C1-6アルコキシ基、ヒドロキシ置換C1-6アルコキシ基、又はC1-6アルコキシ置換C1-6アルコキシ基を示し；R2aは水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、アリール基、アミノ基、水酸基、又はヘテロ環基を示すが、R1aとR2aは互いに結合してC1-6アルキレンジオキシ基を形成していてもよく；R3aは水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、アリール基、アミノ基、水酸基、又はヘテロ環基を示し；R4aは水素原子、C1-6アルキル基、C1-6アルキルスルホニル基、又はアリールスルホニル基を示し；R5aは水素原子、又はベンゼン環若しくはピリジン環上に置換する1個ないし4個の置換基を示し；----は単結合又は二重結合を示し；R6a及びR7aはそれぞれ独立に水素原子、C1-6アルキル基、又はハロゲン置換C1-6アルキル基を示すが、----が二重結合を示す場合にはR7aは存在せず、その場合において波線は二重結合に関してZ配置、E配置、又はそれらの混合物であることを示し；R8aは水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、ハロゲン置換C1-6アルキル基、ヒドロキシ置換C1-6アルキル基、水酸基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン置換C1-6アルコキシ基、アミノ基、アリール基、又はヘテロ環基を示し；Aaは-O-、-S-、又は-CH2-を示し；Daは-C=又は-N=を示し；Xaはメチレン基（該メチレン基は1個又は2個のC1-6アルキル基又は水酸基で置換されていてもよい）、-O-、又は-CO-を示し；Yaはヘテロ環基又はアミノ基(これらの基は1ないし3個の置換基を有していてもよい)を示す〕で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含む抗がん剤が提供される。
　上記発明の好ましい態様によれば、R1aが水素原子、水酸基、C1-6アルコキシ基、アリール置換C1-6アルコキシ基、アリールオキシ置換C1-6アルコキシ基、ヒドロキシ置換C1-6アルコキシ基、又はC1-6アルコキシ置換C1-6アルコキシ基であり；R2aが水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、アリール基、アミノ基、水酸基、又はヘテロ環基であり、R1aとR2aは互いに結合してC1-6アルキレンジオキシ基を形成していてもよく；R3aが水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、アリール基、アミノ基、水酸基、又はヘテロ環基であり；R4aが水素原子、C1-6アルキル基、アルキルスルホニル基、又はアリールスルホニル基であり；R5aが水素原子、又はベンゼン環若しくはピリジン環上に置換する1個ないし4個の置換基(該置換基はハロゲン原子、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、ハロゲン置換C1-6アルキル基、ヒドロキシ置換C1-6アルキル基、アミノ置換C1-6アルキル基、水酸基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン置換C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシカルボニル基、アミノ基、ニトロ基、アリール基、アラルキルオキシ基、ヘテロ環基、又はヘテロ環基置換C1-6アルコキシ基からなる群から選ばれる)であり；----が単結合又は二重結合であり；R6a及びR7aがそれぞれ独立に水素原子、C1-6アルキル基、又はハロゲン置換C1-6アルキル基であり、----が二重結合を示す場合にはR7aは存在せず、その場合において波線は二重結合に関してZ配置、E配置、又はそれらの混合物であることを示し；R8aが水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、ハロゲン置換C1-6アルキル基、ヒドロキシ置換C1-6アルキル基、水酸基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン置換C1-6アルコキシ基、アミノ基、アリール基、又はヘテロ環基であり；Aaが-O-、-S-、又は-CH2-であり；Daが-C=又は-N=であり；Xaがメチレン基(該メチレン基は1個又は2個のC1-6アルキル基又は水酸基で置換されていてもよい）、-O-、又は-CO-であり；Yaが5ないし7員の飽和ヘテロ環基(該ヘテロ環基の環は1又は2個のヘテロ原子を含む)又はアミノ基(該ヘテロ環基又はアミノ基はC1-12アルキル基、水酸基、アミノ基、アミノ置換C1-12アルキル基、アルキルスルホニル基、C1-6アルコキシ置換C1-6アルキル基、C1-6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、又はオキソ基からなる群から選ばれる1又は2以上の置換基を有していてもよい)である上記の化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含む抗がん剤が提供される。
　本発明のさらに好ましい態様によれば、R1aが水素原子、水酸基、又はC1-6アルコキシ基である上記の抗がん剤；R2aが水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルコキシ基、又はアリール基である上記の抗がん剤；R3aが水素原子である上記の抗がん剤；R4aが水素原子、アルキルスルホニル基、又はアリールスルホニル基である上記の抗がん剤；R5aが水素原子、又はベンゼン環若しくはピリジン環上に置換する1個又は2個の置換基(該置換基はハロゲン原子、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、アミノ置換C1-6アルキル基、水酸基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシカルボニル基、アミノ基、ニトロ基、アラルキルオキシ基、又はヘテロ環基置換C1-6アルコキシ基からなる群から選ばれる)である上記の抗がん剤；R6a及びR7aが水素原子である上記の抗がん剤；R8aが水素原子又はC1-6アルキル基である上記の抗がん剤；Daが-C=である上記の抗がん剤；Xaがメチレン基である上記の抗がん剤；Yaが1-ピペラジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、1-ピペリジニル基、4-ピペリジニル基、4-テトラヒドロピラニル基、1-ホモピペラジニル基、1-ピロリジニル基、ヘキサメチレンイミン-1-イル基、又はアミノ基(これらの基はC1-12アルキル基、水酸基、アミノ基、アミノ置換C1-12アルキル基、アルキルスルホニル基、C1-6アルコキシ置換C1-6アルキル基、C1-6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、又はオキソ基からなる群から選ばれる1又は2以上の置換基を有していてもよい)である上記の抗がん剤が提供される。
　上記発明のより好ましい態様によれば、R1aが水酸基又はC1-6アルコキシ基であり、R2a及びR3aが水素原子であり、R4aが水素原子、アルキルスルホニル基、又はアリールスルホニル基であり、R5aが水素原子、又はベンゼン環上に置換する1個のハロゲン原子であり、----が二重結合であり、R6aが水素原子であり、R8aが水素原子であり、Daが-C=であり、Xaがメチレン基であり、Yaが1-ピペラジニル基(該ピペラジニル基はC1-12アルキル基、水酸基、アミノ基、アミノ置換C1-12アルキル基、アルキルスルホニル基、C1-6アルコキシ置換C1-6アルキル基、C1-6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、又はオキソ基からなる群から選ばれる1又は2以上の置換基を有していてもよい)である上記の抗がん剤；及びR1aが水酸基又はC1-6アルコキシ基であり、R2a及びR3aが水素原子であり、R4aが水素原子であり、R5aが水素原子、又はピリジン環上に置換する1個のハロゲン原子であり、----が二重結合であり、R6aが水素原子であり、R8aが水素原子であり、Daが-N=であり、Xaがメチレン基(該メチレン基は1個又は2個のC1-6アルキル基で置換されていてもよい)であり、Yaが1-ピペラジニル基又はモルホリニル基(該ピペラジニル基又はモルホリニル基はC1-12アルキル基、水酸基、アミノ基、アミノ置換C1-12アルキル基、アルキルスルホニル基、C1-6アルコキシ置換C1-6アルキル基、C1-6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、又はオキソ基からなる群から選ばれる1又は2以上の置換基を有していてもよい)である上記の抗がん剤が提供される。
　上記発明の別の好ましい態様により、下記の一般式(IB)：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 〔式中、R1bは水素原子、水酸基、C1-6アルコキシ基、アリール置換C1-6アルコキシ基、アリールオキシ置換C1-6アルコキシ基、ヒドロキシ置換C1-6アルコキシ基、又はC1-6アルコキシ置換C1-6アルコキシ基を示し；R2bは水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、アリール基、アミノ基、水酸基、又はヘテロ環基を示すが、R1bとR2bは互いに結合してC1-6アルキレンジオキシ基を形成していてもよく；R3bは水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、アリール基、アミノ基、水酸基、又はヘテロ環基を示し；R4bは水素原子、C1-6アルキル基、又はスルホニル基を示し；R5bは水素原子、又はベンゼン環若しくはピリジン環上に置換する1個ないし4個の置換基(該置換基はハロゲン原子、C1-6アルキル基、ハロゲン置換C1-6アルキル基、ヒドロキシ置換C1-6アルキル基、水酸基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン置換C1-6アルコキシ基、アミノ基、アリール基、スルホニル基、又はヘテロ環基からなる群から選ばれる)を示し；----は単結合又は二重結合を示し；R6b及びR7bはそれぞれ独立に水素原子、C1-6アルキル基、又はハロゲン置換C1-6アルキル基を示すが、----が二重結合を示す場合にはR7bは存在せず；Abは-O-、-S-、又は-CH2-を示し；Dbは-C=又は-N=を示し；Xbは単結合を示すか、C1-6アルキレン基、C2-6アルケニレン基、若しくはC2-6アルキニレン基（該アルキレン基、アルケニレン基、又はアルキニレン基は水酸基で置換されていてもよい）、又は-O-若しくは-CO-を示し；Ybはヘテロ環基又はアミノ基（これらの基は1又は2以上の置換基を有していてもよい)を示す〕で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含む抗がん剤が提供される。
　上記発明の好ましい態様によれば、R1bが水素原子、水酸基、C1-6アルコキシ基、アリール置換C1-6アルコキシ基、アリールオキシ置換C1-6アルコキシ基、ヒドロキシ置換C1-6アルコキシ基又はC1-6アルコキシ置換C1-6アルコキシ基であり；R2bが水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルコキシ基であり、R1とR2は互いに結合してC1-6アルキレンジオキシ基を形成していてもよく；R3bが水素原子、ハロゲン原子、又は水酸基であり；R4bが水素原子、C1-6アルキル基、又はスルホニル基であり；R5bが水素原子又はベンゼン環若しくはピリジン環上に置換する1個ないし3個の置換基(該置換基はハロゲン原子、C1-6アルキル基、ハロゲン置換C1-6アルキル基、ヒドロキシ置換C1-6アルキル基、水酸基、C1-6アルコキシ基、又はハロゲン置換C1-6アルコキシ基からなる群から選ばれる)を示し；----が単結合又は二重結合であり；R6b及びR7bが水素原子であり、----が二重結合を示す場合にはR7bは存在せず；Abが-O-、-S-、又は-CH2-であり；Dbが-C=又は-N=であり；Xbがメチレン基（該メチレン基はC1-6アルキル基又は水酸基で置換されていてもよい）、-O-、又は-CO-であり；Ybが1個ないし3個の環構成ヘテロ原子を含む5ないし7員の飽和ヘテロ環基(例えば1-ピペラジニル基、モルホリノ基、4-ピペリジニル基、4-テトラヒドロピラニル基、1-ホモピペラジニル基、又は1-ピロリジニル基)又はアミノ基であり、これらの基はC1-6アルキル基、水酸基、アミノ基、アルキルスルホニル基、又はオキソ基からなる群から選ばれるC1-6アルキル基、水酸基、又はオキソ基からなる群から選ばれる1又は2以上の置換基を有していてもよい)で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含む上記の抗がん剤が提供される。
　上記発明のさらに好ましい態様によれば、R3bが水素原子である上記の化合物又はその塩；R4bが水素原子である化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含む上記の抗がん剤；----が二重結合である上記の化合物又はその塩；Abが-O-である化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含む上記の抗がん剤；Dbが-C=である化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含む上記の抗がん剤；及びR3bが水素原子であり、R4bが水素原子であり、----が二重結合であり、Abが-O-であり、Dbが-C=であり、かつYbが1-ピペラジニル基、モルホリノ基、又は4-ピペリジニル基（これらの基はC1-6アルキル基、水酸基、又はオキソ基からなる群から選ばれる1又は2以上の置換基を有していてもよい）である化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含む上記の抗がん剤が提供される。
　特に好ましい態様によれば、R1bが水酸基又はC1-6アルコキシ基である化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含む上記の抗がん剤；R2bが水素原子又はハロゲン原子である化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含む上記の抗がん剤；Xbがメチレン基である化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含む上記の抗がん剤；R5bが水素原子、1個のハロゲン原子、1個のC1-6アルコキシ基、又は1個のフルオロ置換C1-6アルコキシ基である化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含む上記の抗がん剤が提供される。
　別の観点からは、本発明により、上記一般式(I)で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を含むpim-1キナーゼ阻害剤が提供される。
　また、本発明により、細胞のがん化及び／又はがん細胞の悪性化を抑制するための上記抗がん剤；がん細胞の抗がん剤への抵抗性獲得を抑制するための上記抗がん剤が提供される。上記抗がん剤の製造のための上記一般式(I)で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩の使用も本発明により提供される。
　さらに別の観点からは、pim-1キナーゼの阻害方法であって、pim-1キナーゼに上記一般式(I)で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を接触させる方法；ヒトを含む哺乳類動物の生体内においてpim-1キナーゼを阻害する方法であって、ヒトを含む哺乳類動物に上記一般式(I)で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩の有効量を投与する工程を含む方法が提供される。
　また、本発明により、がんの治療方法であって、ヒトを含む哺乳類動物に上記一般式(I)で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩の治療有効量を投与する工程を含む方法；生体内において細胞のがん化を抑制する方法であって、ヒトを含む哺乳類動物に上記一般式(I)で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩の有効量を投与する工程を含む方法；生体内においてがん細胞の悪性化を抑制する方法であって、ヒトを含む哺乳類動物に上記一般式(I)で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩の有効量を投与する工程を含む方法；がんの予防方法であってヒトを含む哺乳類動物に上記一般式(I)で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩の予防有効量を投与する工程を含む方法；及び生体内においてがん細胞の抗がん剤への抵抗性獲得を抑制する方法であって、ヒトを含む哺乳類動物に上記一般式(I)で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩の有効量を投与する工程を含む方法が提供される。
 　別の観点からは、本発明により、下記の一般式(IB)：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 〔式中、R1bは水素原子、水酸基、C1-6アルコキシ基、アリール置換C1-6アルコキシ基、アリールオキシ置換C1-6アルコキシ基、ヒドロキシ置換C1-6アルコキシ基、又はC1-6アルコキシ置換C1-6アルコキシ基を示し；R2bは水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、アリール基、アミノ基、水酸基、又はヘテロ環基を示すが、R1bとR2bは互いに結合してC1-6アルキレンジオキシ基を形成していてもよく；R3bは水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、アリール基、アミノ基、水酸基、又はヘテロ環基を示し；R4bは水素原子、C1-6アルキル基、又はスルホニル基を示し；R5bは水素原子、又はベンゼン環若しくはピリジン環上に置換する1個ないし4個の置換基(該置換基はハロゲン原子、C1-6アルキル基、ハロゲン置換C1-6アルキル基、ヒドロキシ置換C1-6アルキル基、水酸基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン置換C1-6アルコキシ基、アミノ基、アリール基、又はヘテロ環基からなる群から選ばれる)を示し；----は単結合又は二重結合を示し；R6b及びR7bはそれぞれ独立に水素原子、C1-6アルキル基、又はハロゲン置換C1-6アルキル基を示すが、----が二重結合を示す場合にはR7bは存在せず；Abは-O-、-S-、又は-CH2-を示し；Dbは-C=又は-N=を示し；Xbはメチレン基（該メチレン基はC1-6アルキル基又は水酸基で置換されていてもよい）、-O-、又は-CO-を示し；Ybはヘテロ環基又はアミノ基（これらの基は1又は2以上の置換基を有していてもよい)を示す〕で表される化合物又はその塩が提供される。
　さらに別の観点からは、本発明により、下記の一般式(II):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 〔式中、R11は水素原子、水酸基、C1-6アルコキシ基、アリール置換C1-6アルコキシ基、アリールオキシ置換C1-6アルコキシ基、ヒドロキシ置換C1-6アルコキシ基、又はC1-6アルコキシ置換C1-6アルコキシ基を示し；R12は水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、アリール基、アミノ基、水酸基、又はヘテロ環基を示し、R11とR12は互いに結合してC1-6アルキレンジオキシ基を形成していてもよく；R13は水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、アリール基、アミノ基、水酸基、又はヘテロ環基を示し；R14は水素原子、C1-6アルキル基、アルキルスルホニル基、又はアリールスルホニル基を示し；R15は水素原子、又はベンゼン環上に置換する1個ないし4個の置換基(該置換基はハロゲン原子、C1-6アルキル基、ハロゲン置換C1-6アルキル基、ヒドロキシ置換C1-6アルキル基、アミノ置換C1-6アルキル基、水酸基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン置換C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシカルボニル基、アミノ基、ニトロ基、アリール基、アラルキルオキシ基、ヘテロ環基、又はヘテロ環基置換C1-6アルコキシ基からなる群から選ばれる)を示し；----は単結合又は二重結合を示し；R16及びR17はそれぞれ独立に水素原子、C1-6アルキル基、又はハロゲン置換C1-6アルキル基を示し、----が二重結合を示す場合にはR17は存在せず、その場合において波線は二重結合に関してZ配置、E配置、又はそれらの混合物であることを示し；R18は水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、ハロゲン置換C1-6アルキル基、ヒドロキシ置換C1-6アルキル基、水酸基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン置換C1-6アルコキシ基、アミノ基、アリール基、又はヘテロ環基を示し；X1はメチレン基(該メチレン基は1個又は2個のC1-6アルキル基又は水酸基で置換されていてもよい)、-O-、又は-CO-を示し；Zは窒素原子又はCHを示す〕で表される化合物又はその塩が提供される。
　上記一般式(II)で表される化合物の好ましい態様として、R11が水酸基又はC1-6アルコキシ基であり、R12が水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、又はアリール基であり、R13が水素原子であり、R14が水素原子であり、R15が水素原子又はベンゼン環上に置換する1個ないし4個の置換基(該置換基はハロゲン原子、C1-6アルキル基、ハロゲン置換C1-6アルキル基、ヒドロキシ置換C1-6アルキル基、アミノ置換C1-6アルキル基、水酸基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン置換C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシカルボニル基、アミノ基、ニトロ基、アリール基、アラルキルオキシ基、ヘテロ環基、又はヘテロ環基置換C1-6アルコキシ基からなる群から選ばれる)であり、----が二重結合であり、R16が水素原子であり、R18が水素原子であり、X1がメチレン基(該メチレン基は1個又は2個のC1-6アルキル基又は水酸基で置換されていてもよい)であり、Zは窒素原子又はCHである上記の化合物又はその塩が提供される。
　さらに別の観点からは、本発明により、下記の一般式(III)：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 〔R21は水素原子、水酸基、C1-6アルコキシ基、アリール置換C1-6アルコキシ基、アリールオキシ置換C1-6アルコキシ基、ヒドロキシ置換C1-6アルコキシ基、又はC1-6アルコキシ置換C1-6アルコキシ基を示し；R22は水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、アリール基、アミノ基、水酸基、又はヘテロ環基を示し、R21とR22は互いに結合してC1-6アルキレンジオキシ基を形成していてもよく；R23は水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、アリール基、アミノ基、水酸基、又はヘテロ環基を示し；R24は水素原子、C1-6アルキル基、アルキルスルホニル基、又はアリールスルホニル基を示し；R25は水素原子、又はベンゼン環若しくはピリジン環上に置換する1個ないし4個の置換基(該置換基はハロゲン原子、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、ハロゲン置換C1-6アルキル基、ヒドロキシ置換C1-6アルキル基、アミノ置換C1-6アルキル基、水酸基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン置換C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシカルボニル基、アミノ基、ニトロ基、アリール基、アラルキルオキシ基、ヘテロ環基、又はヘテロ環基置換C1-6アルコキシ基からなる群から選ばれる)を示し；----は単結合又は二重結合を示し；R26及びR27はそれぞれ独立に水素原子、C1-6アルキル基、又はハロゲン置換C1-6アルキル基を示し、----が二重結合を示す場合にはR27は存在せず、その場合において波線は二重結合に関してZ配置、E配置、又はそれらの混合物であることを示し；R28は水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、ハロゲン置換C1-6アルキル基、ヒドロキシ置換C1-6アルキル基、水酸基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン置換C1-6アルコキシ基、アミノ基、アリール基、又はヘテロ環基を示し；A1は-O-、-S-、又は-CH2-を示し；X2はメチレン基(該メチレン基は1個又は2個のC1-6アルキル基又は水酸基で置換されていてもよい）、-O-、又は-CO-を示し；Y1は5ないし7員の飽和ヘテロ環基(該ヘテロ環基の環は1又は2個のヘテロ原子を含む)又はアミノ基(該ヘテロ環基又はアミノ基はC1-12アルキル基、水酸基、アミノ基、アミノ置換C1-12アルキル基、アルキルスルホニル基、C1-6アルコキシ置換C1-6アルキル基、C1-6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、又はオキソ基からなる群から選ばれる1又は2以上の置換基を有していてもよい)を示す〕で表される化合物又はその塩が提供される。
　上記一般式(III)で表される化合物の好ましい態様として、R21が水酸基又はC1-6アルコキシ基であり、R22が水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、又はアリール基であり、R23が水素原子であり、R24が水素原子であり、R25が水素原子又はベンゼン環上に置換する1個ないし4個の置換基(該置換基はハロゲン原子、C1-6アルキル基、ハロゲン置換C1-6アルキル基、ヒドロキシ置換C1-6アルキル基、アミノ置換C1-6アルキル基、水酸基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン置換C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシカルボニル基、アミノ基、ニトロ基、アリール基、アラルキルオキシ基、ヘテロ環基、又はヘテロ環基置換C1-6アルコキシ基からなる群から選ばれる)であり、----が二重結合であり、R26が水素原子であり、R28が水素原子であり、X2がメチレン基(該メチレン基は1個又は2個のC1-6アルキル基又は水酸基で置換されていてもよい)であり、Y1が1-ピペラジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、1-ピペリジニル基、4-ピペリジニル基、4-テトラヒドロピラニル基、1-ホモピペラジニル基、1-ピロリジニル基、ヘキサメチレンイミン-1-イル基、又はアミノ基(これらの基はC1-12アルキル基、水酸基、アミノ基、アミノ置換C1-12アルキル基、アルキルスルホニル基、C1-6アルコキシ置換C1-6アルキル基、C1-6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、又はオキソ基からなる群から選ばれる1又は2以上の置換基を有していてもよい)である上記の化合物又はその塩が提供される。
　上記一般式(IB)、一般式(II)、及び一般式(III)で表される化合物又はその塩はpim-1キナーゼに対して選択的な阻害作用を有しており、抗がん剤の有効成分などに有用である。従って、上記一般式(IB)、一般式(II)、及び一般式(III)で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を含むpim-1キナーゼ阻害剤が本発明により提供される。
　また、本発明により、一般式(IB)、一般式(II)、及び一般式(III)で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を含む医薬が提供され、好ましい態様として抗がん剤である上記医薬；細胞のがん化及び／又はがん細胞の悪性化を抑制するための上記医薬；がん細胞の抗がん剤への抵抗性獲得を抑制するための上記医薬が提供される。上記医薬、好ましくは上記抗がん剤の製造のための一般式(IB)、一般式(II)、及び一般式(III)で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩の使用も本発明により提供される。
　さらに別の観点からは、pim-1キナーゼの阻害方法であって、pim-1キナーゼに上記一般式(IB)、一般式(II)、及び一般式(III)で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を接触させる方法；ヒトを含む哺乳類動物の生体内においてpim-1キナーゼを阻害する方法であって、ヒトを含む哺乳類動物に上記一般式(IB)、一般式(II)、及び一般式(III)で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩の有効量を投与する工程を含む方法が提供される。
　また、本発明により、がんの治療方法であって、ヒトを含む哺乳類動物に上記一般式(IB)、一般式(II)、及び一般式(III)で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩の治療有効量を投与する工程を含む方法；生体内において細胞のがん化を抑制する方法であって、ヒトを含む哺乳類動物に上記一般式(IB)、一般式(II)、及び一般式(III)で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩の有効量を投与する工程を含む方法；生体内においてがん細胞の悪性化を抑制する方法であって、ヒトを含む哺乳類動物に上記一般式(IB)、一般式(II)、及び一般式(IIIで表される化合物又は生理学的に許容されるその塩の有効量を投与する工程を含む方法；がんの予防方法であってヒトを含む哺乳類動物に上記一般式(IB)、一般式(II)、及び一般式(III)で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩の予防有効量を投与する工程を含む方法；及び生体内においてがん細胞の抗がん剤への抵抗性獲得を抑制する方法であって、ヒトを含む哺乳類動物に上記一般式(IB)、一般式(II)、及び一般式(III)で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩の有効量を投与する工程を含む方法が提供される。
　一般式(I)で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含む本発明の抗がん剤は、細胞の癌化やがん細胞の増悪、抗がん剤への抵抗性などを促進するpim-1キナーゼに対して優れた阻害作用を有しており、pim-1に対して選択的な阻害作用を発揮するので、がん細胞に対して選択毒性が強く、副作用の少ない抗がん剤として有用である。
　また、一般式(IB)、一般式(II)、及び一般式(III)で表される化合物又はその塩はpim-1キナーゼに対して優れた阻害作用を有しており、pim-1に対して選択的な阻害作用を発揮するので、例えば抗がん剤などの医薬の有効成分として有用である。
化合物A42についてpim-1キナーゼを含む50種のキナーゼに対する阻害活性（化合物濃度 2μM）を調べた結果を示した図である。 化合物B17についてpim-1キナーゼを含む50種のキナーゼに対する阻害活性（化合物濃度 2μM）を調べた結果を示した図である。
　本明細書においてアルキル基又はアルキル部分を有する置換基(例えばアルコキシ基など)におけるアルキル部分は直鎖状、分枝鎖状、環状、又はそれらの組み合わせからなるアルキルのいずれであってもよい。C1-6アルキル基は炭素数1個ないし6個のアルキル基を示しており、他の置換基についても同様である。C1-6アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、n-ブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、イソブチル基、シクロプロピルメチル基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基、シクロヘキシル基などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。
　ハロゲン置換C1-6アルキル基としては、例えば、1個又は2個以上のフッ素原子や塩素原子などのハロゲン原子で置換されたC1-6アルキル基を挙げることができ、2個以上のハロゲン原子を有する場合にはそれらは同一でも異なっていてもよい。ハロゲン置換C1-6アルキル基はパーハロゲン化アルキル基であってもよく、例えば、トリフルオロメチル基やペンタフルオロエチル基などであってもよい。ハロゲン置換C1-6アルキル基としてはトリフルオロメチル基が好ましい。ハロゲン置換C1-6アルコキシ基としてもトリフルオロメトキシ基が好ましい。
　本明細書においてアリール基又はアリール部分を有する置換基(例えばアリール置換アルコキシ基など)におけるアリール部分は単環性又は縮合多環性の芳香族炭化水素基のいずれであってもよい。アリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基などを用いることができるが、これらに限定されることはない。また、アリール基又はアリール部分は窒素原子、酸素原子、又はイオウ原子などの環構成ヘテロ原子を1個又は2個以上含んでいてもよい。例えばアリール基は環構成窒素原子を1個含むピリジル基であってもよい。アリール基又はアリール部分の環上には、例えば、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、アミノ基、カルバモイル基、水酸基、アラルキル基、アラルキルオキシ基などから選ばれる置換基を1個又は2個以上存在していてもよい。
　本明細書においてハロゲン原子にはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子が含まれる。また、本明細書においてアミノ基は1個又は2個の置換基を有していてもよく、例えばC1-6アルキル基、アミノ置換C1-6アルキル基、アシル基などの置換基を1個又は2個有していてもよい。2個の置換基を有する場合には、それらは同一でも異なっていてもよい。ヘテロ環基は窒素原子、酸素原子、又はイオウ原子などの環構成ヘテロ原子を1個又は2個以上含む非芳香族の環状基を意味しており、例えば3ないし8員環のヘテロ環基を用いることができる。環内には1個又は2個の不飽和結合を含んでいてもよい。例えば、ピロリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ジヒドロピラニル基、テトラヒドロピラニル基、ヘキサメチレンイミン-1-イル基などを挙げることができる。ヘテロ環基の環上には、例えば、ハロゲン原子、C1-12アルキル基、アミノ置換C1-12アルキル基、C1-6アルコキシ置換C1-6アルキル基、C2-12アルケニル基、C2-12アルキニル基、C1-12アルコキシ基、C1-6アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、アミノ基、カルバモイル基、水酸基、アラルキル基、アラルキルオキシ基、オキソ基、C1-12アルキルスルホニル基などから選ばれる置換基を1個又は4個以上存在していてもよい。2個以上の置換基を有する場合にはそれらは同一でも異なっていてもよい。
　R1は水素原子、水酸基、C1-6アルコキシ基、アリール置換C1-6アルコキシ基、アリールオキシ置換C1-6アルコキシ基、ヒドロキシ置換C1-6アルコキシ基、又はC1-6アルコキシ置換C1-6アルコキシ基を示す。R1が示すC1-6アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、シクロプロピルメチルオキシ基などを挙げることができるがこれらに限定されることはない。R1が示すアリール置換C1-6アルコキシ基としては、上記に説明したアルコキシ基のアルキル部分の任意の位置に1個又は2個程度、好ましくは1個のアリール基を有する基を用いることができ、より具体的には、例えばベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、ナフチルメチルオキシ基などを用いることができるが、これらに限定されることはない。
　R1が示すアリールオキシ置換C1-6アルコキシ基としては、上記に説明したアルコキシ基のアルキル部分の任意の位置に1個又は2個程度、好ましくは1個のアリールオキシ基を有する基を用いることができ、より具体的には、例えばフェノキシメチルオキシ基、フェノキシエチルオキシ基、ナフトキシメチルオキシ基などを用いることができるが、これらに限定されることはない。R1が示すC1-6アルコキシ置換C1-6アルコキシ基としては、上記に説明したアルコキシ基のアルキル部分の任意の位置に1個又は2個程度、好ましくは1個のC1-6アルコキシ基を有する基を用いることができ、より具体的には、メトキシエチルオキシ基、エトキシエチルオキシ基などを用いることができるが、これらに限定されることはない。R1が示すヒドロキシ置換C1-6アルコキシ基としては、上記に説明したアルコキシ基のアルキル部分の任意の位置に1個又は2個程度、好ましくは1個の水酸基を有する基を用いることができ、より具体的には、ヒドロキシエチルオキシ基、ヒドロキシプロピルオキシ基などを用いることができるが、これらに限定されることはない。R1が示すC1-6アルコキシ置換C1-6アルコキシ基は環を形成していてもよく、例えば、テトラヒドロピラニルオキシ基などであってもよい。R1としては水酸基又はC1-6アルコキシ基が好ましく、C1-6アルコキシ基がより好ましい。
　R2は水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、アリール基、アミノ基、水酸基、又はヘテロ環基を示す。R2が示すハロゲン原子としては塩素原子が好ましいが、フッ素原子、臭素原子、又はヨウ素原子であってもよい。R2が示すC1-6アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、シクロプロピルメチルオキシ基などを挙げることができるがこれらに限定されることはない。R2が示すC1-6アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基などを用いることができ、アリール基としてはフェニル基などを用いることができ、アミノ基としては無置換アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基などを用いることができ、ヘテロ環基としては、例えば、ピペラジニル基、ピロリジニル基、モルホリニル基などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。R3などの他の置換基におけるC1-6アルキル基、アリール基などについても同様である。また、R1とR2は互いに結合してC1-6アルキレンジオキシ基を形成していてもよく、例えばメチレンジオキシ基などを形成してもよい。R2としては水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルコキシ基、又はアリール基が好ましく、水素原子又は塩素原子がさらに好ましく、水素原子が特に好ましい。
　R3は水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、アリール基、アミノ基、水酸基、又はヘテロ環基を示し、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、又は水酸基を示し、さらに好ましくは水素原子を示す。R4は水素原子、C1-6アルキル基、C1-6アルキルスルホニル基、又はアリールスルホニル基を示す。例えば、メチルスルホニル基、ベンゼンスルホニル基などを挙げることができる。ベンゼンスルホニル基の環上には、例えば、C1-6アルキル基、ハロゲン置換C1-6アルキル基、ハロゲン原子などが1個又は2個以上置換していてもよく、例えば、メチルベンゼンスルホニル基、トリフルオロメチルベンゼンスルホニル基、クロロベンゼンスルホニル基、ジクロロベンゼンスルホニル基などを用いることができる。R4としては水素原子が好ましい。
　R5は水素原子を示すか、又はベンゼン環上若しくはピリジン環上に置換する1個ないし4個、好ましくは1個ないし3個の置換基を示し、該置換基は、例えば、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、ハロゲン置換C1-6アルキル基、ヒドロキシ置換C1-6アルキル基、アミノ置換C1-6アルキル基、水酸基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン置換C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシカルボニル基、アミノ基、ニトロ基、アリール基、アラルキルオキシ基、スルホニル基、ヘテロ環基、又はヘテロ環基置換C1-6アルコキシ基からなる群から選択することができ、好ましくはハロゲン原子、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、アミノ置換C1-6アルキル基、水酸基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシカルボニル基、アミノ基、ニトロ基、アラルキルオキシ基、スルホニル基、又はヘテロ環基置換C1-6アルコキシ基からなる群から選択することができる。R5が示す置換基が2個又は3個存在する場合には、それらは同一でも異なっていてもよい。また、ベンゼン環上における置換基の位置は特に限定されず、Dで表される-C=又は-N=に置換基が存在していてもよい。R5は水素原子であることが好ましいが、R5が置換基を示す場合には置換基の個数は1個又は2個であることが好ましく、より好ましくは置換基は1個である。置換基としては、例えば、ハロゲン原子が好ましく、さらに好ましいのはフッ素原子、塩素原子、臭素原子である。
　----は単結合又は二重結合を示すが、二重結合であることが好ましい。R6及びR7はそれぞれ独立に水素原子、C1-6アルキル基、又はハロゲン置換C1-6アルキル基を示すが、----が二重結合を示す場合にはR7は存在しない。R6及びR7は水素原子であることが好ましく、----が二重結合を示し、R6が水素原子を示すことが好ましい。----が二重結合を示す場合において波線は二重結合に関してZ配置、E配置、又はそれらの混合物であることを示す。
　Aは-O-、-S-、又は-CH2-を示すが、-O-であることが好ましい。Dは-C=又は-N=を示すが、-C=であることが好ましい。Xは単結合を示すか、C1-6アルキレン基、C2-6アルケニレン基、C2-6アルキニレン基、-O-、又は-CO-を示す。該アルキレン基、アルケニレン基、又はアルキニレン基は直鎖又は分枝鎖のいずれであってもよく、1個又は2個の水酸基で置換されていてもよい。アルケニレン基又はアルキニレン基に含まれる不飽和結合の数は特に限定されないが、1個又は2個程度が好ましい。
　Qは-N=又は-C(R8)＝ を示し、R8は水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、ハロゲン置換C1-6アルキル基、ヒドロキシ置換C1-6アルキル基、水酸基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン置換C1-6アルコキシ基、アミノ基、アリール基、又はヘテロ環基を示す。R8が水素原子又はC1-6アルキル基であることが好ましく、水素原子がより好ましい。Xが示すメチレン基がC1-6アルキル基を有する場合として-CH(CH3)-などを挙げることができるが、これに限定されることはない。Xはメチレン基であることが好ましい。
　Yはヘテロ環基又はアミノ基を示し、好ましくは5ないし7員の飽和ヘテロ環基(該ヘテロ環基の環は1又は2個のヘテロ原子を含む)又はアミノ基を示す。該ヘテロ環基又はアミノ基はC1-12アルキル基、水酸基、アミノ基、アミノ置換C1-12アルキル基、アルキルスルホニル基、C1-6アルコキシ置換C1-6アルキル基、C1-6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、又はオキソ基からなる群から選ばれる1又は2以上の置換基を有していてもよい。ヘテロ環基としては、例えば、1-ピペラジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、1-ピペリジニル基、4-ピペリジニル基、4-テトラヒドロピラニル基、1-ホモピペラジニル基、1-ピロリジニル基、ヘキサメチレンイミン-1-イル基などを挙げることができる。ヘテロ環基又はアミノ基の好ましい置換基としては、C1-12アルキル基、水酸基、アミノ基、アミノ置換C1-12アルキル基、アルキルスルホニル基、C1-6アルコキシ置換C1-6アルキル基、C1-6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、又はオキソ基からなる群から選ばれる1又は2以上の置換基を挙げることができる。
　例えば、1-ピペラジニル基が置換基を有する場合としては、3,5-ジメチル-1-ピペラジニル基、2-メチル-1-ピペラジニル基、4-メチル-1-ピペラジニル基、3-オキソ-1-ピペラジニル基、4-メチルスルホニル-1-ピペラジニル基、4-(2-メトキシエチル)-1-ピペラジニル基、4-ジメチルカルバモイル-1-ピペラジニル基などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。モルホリノ基が置換基を有する場合としては、例えば、3-メチルモルホリノ基、2-ヒドロキシモルホリノ基、3-オキソモルホリノ基などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。1-ピロリジニル基が置換基を有する場合としては、3-アミノピロリジニル基、3-ジメチルアミノピロリジニル基、3-ヒドロキシピロリジニル基などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。1-ピペリジニル基が置換基を有する場合としては、4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル基、3-エトキシカルボニル-1-ピペリジニル基などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。例えば、Yが示すアミノ基が置換基を有する場合としては、置換基がアミノ置換C1-6アルキル基及びC1-6アルキル基からなる群から選ばれる置換基である場合などを挙げることができ、より具体的にはYが示すアミノ基が(メチルアミノエチル)(メチル)アミノ基、(ジメチルアミノエチル)(メチル)アミノ基などを挙げることができる。
　上記一般式(IA)におけるR1a、R2a、R3a、R4a、R5a、R6a、R7a、----、R8a、Aa、Da、Xa、及びYa、上記一般式(IB)におけるR1b、R2b、R3b、R4b、R5b、R6b、R7b、----、R8b、Ab、Db、Xb、及びYbは上記一般式(I)におけるR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、----、R8、A、D、X、及びYと同様である。上記の一般式(I)に包含される化合物として、上記の一般式(IA)又は一般式(IB)で表される化合物も好ましい。
　上記の一般式(I)で表される化合物において、
R1が水素原子、水酸基、又はC1-6アルコキシ基であり；
R2が水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルコキシ基、又はアリール基であり；
R3が水素原子であり；
R4が水素原子、アルキルスルホニル基、又はアリールスルホニル基であり；
R5が水素原子、又はベンゼン環若しくはピリジン環上に置換する1個又は2個の置換基(該置換基はハロゲン原子、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、アミノ置換C1-6アルキル基、水酸基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシカルボニル基、アミノ基、ニトロ基、アラルキルオキシ基、又はヘテロ環基置換C1-6アルコキシ基からなる群から選ばれる)であり；
R6及びR7が水素原子であり；
R8が水素原子又はC1-6アルキル基であり；
Dが-C=であり；
Qが-C(R8)＝であり；
Xがメチレン基であり；又は
Yが1-ピペラジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、1-ピペリジニル基、4-ピペリジニル基、4-テトラヒドロピラニル基、1-ホモピペラジニル基、1-ピロリジニル基、ヘキサメチレンイミン-1-イル基、又はアミノ基(これらの基はC1-12アルキル基、水酸基、アミノ基、アミノ置換C1-12アルキル基、アルキルスルホニル基、C1-6アルコキシ置換C1-6アルキル基、C1-6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、又はオキソ基からなる群から選ばれる1又は2以上の置換基を有していてもよい)である化合物が好ましい。
　また、上記の一般式(I)で表される化合物において、
R1が水酸基又はC1-6アルコキシ基であり；
R2及びR3が水素原子であり；
R4が水素原子、アルキルスルホニル基、又はアリールスルホニル基であり；
R5が水素原子、又はベンゼン環上に置換する1個のハロゲン原子であり；
----が二重結合であり；
R6が水素原子であり；
R8が水素原子であり；
Dが-C=であり；
Qが-CH＝であり；
Xがメチレン基であり；及び
Yが1-ピペラジニル基(該ピペラジニル基はC1-12アルキル基、水酸基、アミノ基、アミノ置換C1-12アルキル基、アルキルスルホニル基、C1-6アルコキシ置換C1-6アルキル基、C1-6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、又はオキソ基からなる群から選ばれる1又は2以上の置換基を有していてもよい)である化合物がより好ましい。
　別の態様として、上記の一般式(I)で表される化合物において、
R1が水酸基又はC1-6アルコキシ基であり；
R2及びR3が水素原子であり；
R4が水素原子であり；
R5が水素原子、又はピリジン環上に置換する1個のハロゲン原子であり；
----が二重結合であり；
R6が水素原子であり；
R8が水素原子であり；
Dが-N=であり；
Qが-CH＝であり；
Xがメチレン基(該メチレン基は1個又は2個のC1-6アルキル基で置換されていてもよい)であり；
Yが1-ピペラジニル基又はモルホリニル基(該ピペラジニル基又はモルホリニル基はC1-12アルキル基、水酸基、アミノ基、アミノ置換C1-12アルキル基、アルキルスルホニル基、C1-6アルコキシ置換C1-6アルキル基、C1-6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、又はオキソ基からなる群から選ばれる1又は2以上の置換基を有していてもよい)である化合物もより好ましい。
　また、別の観点からは、上記の一般式(I)で表される化合物において、
R1が水素原子、水酸基、C1-6アルコキシ基、アリール置換C1-6アルコキシ基、アリールオキシ置換C1-6アルコキシ基、ヒドロキシ置換C1-6アルコキシ基、又はC1-6アルコキシ置換C1-6アルコキシ基であり；
R2が水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルコキシ基であり、R1とR2は互いに結合してC1-6アルキレンジオキシ基を形成していてもよく；
R3が水素原子、ハロゲン原子、又は水酸基であり；
R4が水素原子、C1-6アルキル基、又はスルホニル基であり；
R5が水素原子又はベンゼン環若しくはピリジン環上に置換する1個ないし3個の置換基(該置換基はハロゲン原子、C1-6アルキル基、ハロゲン置換C1-6アルキル基、ヒドロキシ置換C1-6アルキル基、水酸基、C1-6アルコキシ基、又はハロゲン置換C1-6アルコキシ基からなる群から選ばれる)であり；
----が単結合又は二重結合であり；
R6及びR7が水素原子であり、----が二重結合を示す場合にはR7は存在せず；
Aが-O-、-S-、又は-CH2-であり；
Dが-C=又は-N=であり；
Qが-N=であり；
Xがメチレン基（該メチレン基は1又は2個のC1-6アルキル基又は水酸基で置換されていてもよい）、-O-、又は-CO-であり；又は
Yが1-ピペラジニル基、モルホリノ基、又は4-ピペリジニル基(これらの基はC1-6アルキル基、水酸基、又はオキソ基からなる群から選ばれる1又は2以上の置換基を有していてもよい)である化合物が好ましい。
　また、Qが-N=であり、かつ(a)R3が水素原子であり、(b)R4が水素原子であり、(c)----が二重結合であり、(d)Aが-O-であり、又は(e)Dが-C=であることが好ましいが、上記(a)ないし(e)の条件を2つ以上満足する化合物がより好ましく、上記の上記(a)ないし(e)の条件を3つ以上満足する化合物がさらに好ましく、上記(a)ないし(e)の条件を4つ以上満足する化合物が特に好ましい。最も好ましい化合物は、上記(a)ないし(e)の条件をすべて満足する場合である。
　さらに、Qが-N=であり、かつ(f)R1が水酸基又はC1-6アルコキシ基であり、(g)R2が水素原子又はハロゲン原子であり、(h)Xがメチレン基であり、(i)R5が水素原子、1個のハロゲン原子、1個のC1-6アルコキシ基、又は1個のフルオロ置換C1-6アルコキシ基である化合物も好ましい。上記(f)ないし(i)の条件を2つ以上満足する化合物がより好ましく、上記の上記(f)ないし(i)の条件を3つ以上満足する化合物がさらに好ましく、特に好ましいのは上記の上記(f)ないし(i)の条件をすべて満足する場合である。上記(a)ないし(e)の条件と上記(f)ないし(i)の条件をすべて満足する場合が最も好ましい。
　一般式(I)で表される化合物は酸付加塩を形成する場合がある。生理学的に許容される酸付加塩としては、例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、ステアリン酸、コハク酸、エチルコハク酸、ラクトビオン酸、グルコン酸、グルコヘプトン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、ラウリル硫酸、リンゴ酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、アジピン酸、システイン、N-アセチルシステイン、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、ヨウ化水素酸、ニコチン酸、シュウ酸、ピクリン酸、チオシアン酸、ウンデカン酸、アクリル酸ポリマー、カルボキシビニルポリマーなどの酸との塩を挙げることができるが、これらに限定されることはない。生理学的に許容される任意の塩を本発明の抗がん剤の有効成分として用いることができる。また、一般式(I)で表される遊離形態の化合物又はその塩は、水和物又は溶媒和物として存在することもあるが、任意の水和物又は溶媒和物も本発明の抗がん剤の有効成分として使用することができる。溶媒和物を形成する溶媒は特に限定されないが、エタノール、ジオキサン、酢酸エチル、n-ヘキサンなどの生理学的に許容される有機溶媒が好ましい。
　また、一般式(I)で表される化合物は置換基の種類に応じて1個又は複数の不斉炭素を有する場合があるが、一般式(I)で表される化合物に存在する1個又は2個以上の不斉炭素は任意の立体配置であってもよい。これらの不斉炭素に基づく純粋な形態の光学異性体又はジアステレオ異性体などの立体異性体、任意の立体異性体の混合物、ラセミ体などはいずれも本発明の抗がん剤の有効成分として使用することができる。また、一般式(I)で表される化合物が二重結合を有する場合には、二重結合に由来する幾何異性体が存在するが、純粋な形態の任意の幾何異性体又は任意の幾何異性体の混合物も本発明の抗がん剤の有効成分として使用することができることは言うまでもない。
　一般式(I)で表される化合物又はその塩の具体例を以下に示すが、一般式(I)で表される化合物の範囲は下記の化合物又はその塩に限定されることはない。下記に示す化合物番号は実施例番号に対応させてある。これらのうち、化合物A40及び化合物A53並びにそれらの塩は特に好ましい。
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　一般式(I)で表される化合物の製造方法は特に限定されないが、一般式(I)に包含される代表的化合物のうち新規化合物についての合成方法を本明細書の実施例に具体的に示した。また、実施例に対応した一般的合成方法を以下のスキームに示す。当業者は本明細書の実施例及び下記のスキームを参照しつつ、必要に応じて出発原料、反応試薬、反応条件などを適宜改変ないし修飾することにより、一般式(I)に包含される化合物を容易に製造することができる。
　スキーム中、Meはメチル基、Etはエチル基、Prはプロピル基、Acはアセチル基、Bocはtert-ブトキシカルボニル基、Phはフェニル基、TFAはトリフルオロ酢酸、THFはテトラヒドロフラン、DMFはジメチルホルムアミド、DMSOはジメチルスルホキシド、DMAPはジメチルアミノピリジン、Tosはp-トルエンスルホニル基、DMEは1,2-ジメトキシエタン、NBSはN-ブロモスクシンイミド、Bzはベンゾイル基、DEADはアゾジカルボン酸ジエチル、Bnはベンジル基、WSCDは1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、HOBtは1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、DIBAL-Hは水素化ジイソブチルアルミニウム、SEM-Clは2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド、TBAFはテトラブチルアンモニウムフルオリド、rtは室温、NBSはN-ブロモスクシンイミド、mWはマイクロウェーブ、dppfは1,1’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン基、Cpはシクロペンタジエニル基を示す。
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　上記一般式(I)で表される化合物はpim-1キナーゼに対する阻害作用を有しており、医薬、好ましくは抗がん剤の有効成分として有用である。本発明の抗がん剤の作用としては、がん細胞の増殖抑制作用のほか、細胞のがん化の抑制、がん細胞の悪性化の抑制などを含めて最も広義に解釈しなければならず、いかなる意味においても限定的に解釈してはならない。また、本発明の抗がん剤は、各種の抗がん剤に対してがん細胞が抵抗性を獲得するプロセスを阻害することができ、他の抗がん剤の作用増強剤として、あるいはがん細胞の他の抗がん剤に対する抵抗性形成の阻害剤として使用することもできる。本発明の抗がん剤の標的となるがんの種類は特に限定されず、固形癌又は非固形癌など任意のがんを適用対象とすることができる。pim-1キナーゼは白血病や前立腺癌で高発現していることが知られているので、特に白血病及び前立腺癌は本発明の抗がん剤の好ましい適用対象である。
　本発明の抗がん剤の有効成分としては、一般式(I)で表される化合物及び薬理学的に許容されるそれらの塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質の1種又は2種以上を用いることができる。本発明の抗がん剤としては上記の物質自体を用いてもよいが、好適には、本発明の抗がん剤は有効成分である上記の物質と1又は2以上の薬学的に許容される製剤用添加物とを含む医薬組成物の形態で提供される。上記医薬組成物において、製剤用添加物に対する有効成分の割合は特に限定されないが、一般的には1重量％から90重量％程度である。
　本発明の抗がん剤の投与経路は特に限定されず、経口的又は非経口的に投与することができる。経口投与に適する医薬組成物としては、例えば、顆粒剤、細粒剤、散剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、又は液剤などを挙げることができる。非経口投与に適する医薬組成物としては、例えば、静脈内投与、筋肉内投与、若しくは皮下投与用の注射剤、点滴剤、坐剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤、点鼻剤、点耳剤、点眼剤、吸入剤などを挙げることができる。凍結乾燥物など乾燥粉末形態の医薬組成物として調製された製剤を用時に溶解して注射剤又は点滴剤として使用してもよい。
　医薬用組成物の製造には、固体又は液体の製剤用添加物を用いることができる。製剤用添加物は有機物質又は無機物質のいずれであってもよい。経口用固形製剤を製造する場合は、例えば、有効成分である一般式(I)で表される化合物及び薬理学的に許容されるそれらの塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質に賦形剤を添加し、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などの形態の製剤を調製することができる。
　賦形剤としては、例えば、乳糖、蔗糖、白糖、ブドウ糖、コーンスターチ、デンプン、タルク、ソルビット、結晶セルロース、デキストリン、カオリン、炭酸カルシウム、二酸化ケイ素などを挙げることができる。結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチンなどを挙げることができる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化直物油などを挙げることができる。着色剤としては、医薬品に添加することが認可されているものであればいずれも使用することができる。矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、龍脳、桂皮末などを使用することができる。錠剤や顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングを付することができる。また、必要に応じて防腐剤、抗酸化剤などを添加することができる。
　経口投与のための液体製剤、例えば、乳剤、シロップ剤、懸濁剤、又は液剤の製造には、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば水又は植物油を用いることができる。液体製剤には補助剤、例えば湿潤剤、懸濁補助剤、甘味剤、芳香剤、着色剤、又は保存剤などを添加することができる。液体製剤を調製した後、ゼラチンなどのカプセルに充填してもよい。
　非経口投与用の医薬組成物、例えば注射剤又は坐剤等の製造に用いられる溶剤又は懸濁剤としては、例えば、水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、オレイン酸エチル、又はレシチンなどを挙げることができる。坐剤の製造に用いられる基剤としては、例えば、カカオ脂、乳化カカオ脂、ラウリン脂、ウィテップゾールを挙げることができる。製剤の調製方法は特に限定されず、当業界で汎用されている方法はいずれも利用可能である。
　注射剤の形態の医薬組成物を調製する場合には、担体として、例えば、水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコールなどの希釈剤；クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、又はリン酸ナトリウムなどのpH調整剤又は緩衝剤；ピロ亜硫酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸、チオグリコール酸、又はチオ乳酸などの安定化剤などを使用することができる。等張性の溶液を調製するために十分な量の食塩、ブドウ糖、マンニトール、又はグリセリンなどを医薬組成物中に配合してもよく、溶解補助剤、無痛化剤、又は局所麻酔剤などを添加することもできる。
　軟膏剤、例えば、ペースト、クリーム、又はゲルの形態の医薬組成物を調製する場合には、通常使用される基剤、安定剤、湿潤剤、又は保存剤などを必要に応じて使用することができ、常法により成分を混合して医薬組成物を調製することができる。基剤としては、例えば、白色ワセリン、ポリエチレン、パラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、又はベントナイトなどを使用することができる。保存剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、又はパラオキシ安息香酸プロピルなどを使用することができる。貼付剤の形態の医薬組成物を調製する場合には、通常の支持体の表面に上記軟膏、クリーム、ゲル、又はペーストなどを常法により塗布することができる。支持体としては、例えば、綿、スフ、若しくは化学繊維からなる織布や不織布、軟質塩化ビニル、ポリエチレン、若しくはポリウレタンなどのフィルム、又は発泡体シートなどを好適に使用できる。
　本発明の抗がん剤の投与量は特に限定されないが、経口投与の場合には、成人一日あたり有効成分である上記物質の重量として通常0.01～5,000 mg程度の範囲で選択することができる。上記の投与量を患者の年令、体重、性別、投与の目的、症状などに応じて適宜増減することが好ましい。上記の一日量を一日に一回ないし四回、又は適当な間隔をおいて数日から数週間に一回の割合で投与することができる。また、注射剤や点滴剤として用いる場合には、成人一日あたり有効成分である上記物質の重量として0.001～500 mg程度である。
　別の観点から提供される本発明の一般式(IB)、一般式(II)、及び一般式(III)で表される化合物は上記一般式(I)に包含される新規化合物であり、上記一般式(I)で表される化合物と同様にpim-1キナーゼ阻害作用を有し、抗がん剤などの医薬の有効成分として有用である。
　上記一般式(IB)、一般式(II)、又は一般式(III)における置換基は上記一般式(I)における対応位置の置換基と同様である。
　例えば、一般式(IB)で表される化合物において、
R1bが水素原子、水酸基、C1-6アルコキシ基、アリール置換C1-6アルコキシ基、アリールオキシ置換C1-6アルコキシ基、ヒドロキシ置換C1-6アルコキシ基、又はC1-6アルコキシ置換C1-6アルコキシ基であり；
R2bが水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルコキシ基であり、R1とR2は互いに結合してC1-6アルキレンジオキシ基を形成していてもよく；
R3bが水素原子、ハロゲン原子、又は水酸基であり；
R4bが水素原子、C1-6アルキル基、又はスルホニル基であり；
R5bが水素原子又はベンゼン環若しくはピリジン環上に置換する1個ないし3個の置換基(該置換基はハロゲン原子、C1-6アルキル基、ハロゲン置換C1-6アルキル基、ヒドロキシ置換C1-6アルキル基、水酸基、C1-6アルコキシ基、又はハロゲン置換C1-6アルコキシ基からなる群から選ばれる)であり；
----が単結合又は二重結合であり；
R6b及びR7bが水素原子であり、----が二重結合を示す場合にはR7bは存在せず；
Abが-O-、-S-、又は-CH2-であり；
Dbが-C=又は-N=であり；
Xbがメチレン基（該メチレン基は1又は2個のC1-6アルキル基又は水酸基で置換されていてもよい）、-O-、又は-CO-であり；又は
Ybが1-ピペラジニル基、モルホリノ基、又は4-ピペリジニル基(これらの基はC1-6アルキル基、水酸基、又はオキソ基からなる群から選ばれる1又は2以上の置換基を有していてもよい)である化合物が好ましい。
　また、(a)R3bが水素原子であり、(b)R4bが水素原子であり、(c)----が二重結合であり、(d)Abが-O-であり、又は(e)Dbが-C=であることが好ましいが、上記(a)ないし(e)の条件を2つ以上満足する化合物がより好ましく、上記の上記(a)ないし(e)の条件を3つ以上満足する化合物がさらに好ましく、上記(a)ないし(e)の条件を4つ以上満足する化合物が特に好ましい。最も好ましい化合物は、上記(a)ないし(e)の条件をすべて満足する場合である。
　また、別の観点からは、(f)R1bが水酸基又はC1-6アルコキシ基であり、(g)R2bが水素原子又はハロゲン原子であり、(h)Xbがメチレン基であり、(i)R5bが水素原子、1個のハロゲン原子、1個のC1-6アルコキシ基、又は1個のフルオロ置換C1-6アルコキシ基である化合物も好ましい。上記(f)ないし(i)の条件を2つ以上満足する化合物がより好ましく、上記の上記(f)ないし(i)の条件を3つ以上満足する化合物がさらに好ましく、特に好ましいのは上記の上記(f)ないし(i)の条件をすべて満足する場合である。上記(a)ないし(e)の条件と上記(f)ないし(i)の条件をすべて満足する場合が最も好ましい。
　また、一般式(II)で表される化合物において、
R11が水酸基又はC1-6アルコキシ基であり；
R12が水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、又はアリール基であり；
R13が水素原子であり；
R14が水素原子であり；
R15が水素原子又はベンゼン環上に置換する1個ないし4個の置換基(該置換基はハロゲン原子、C1-6アルキル基、ハロゲン置換C1-6アルキル基、ヒドロキシ置換C1-6アルキル基、アミノ置換C1-6アルキル基、水酸基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン置換C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシカルボニル基、アミノ基、ニトロ基、アリール基、アラルキルオキシ基、ヘテロ環基、又はヘテロ環基置換C1-6アルコキシ基からなる群から選ばれる)であり；
----が二重結合であり；
R16が水素原子であり；
R18が水素原子であり；
X1がメチレン基(該メチレン基は1個又は2個のC1-6アルキル基又は水酸基で置換されていてもよい) であり；又は
Zが窒素原子又はCHである化合物が好ましい。
　また、例えば、一般式(III)で表される化合物において、
R21が水酸基又はC1-6アルコキシ基であり；
R22が水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、又はアリール基であり；
R23が水素原子であり；
R24が水素原子であり；
R25が水素原子又はベンゼン環上に置換する1個ないし4個の置換基(該置換基はハロゲン原子、C1-6アルキル基、ハロゲン置換C1-6アルキル基、ヒドロキシ置換C1-6アルキル基、アミノ置換C1-6アルキル基、水酸基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン置換C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシカルボニル基、アミノ基、ニトロ基、アリール基、アラルキルオキシ基、ヘテロ環基、又はヘテロ環基置換C1-6アルコキシ基からなる群から選ばれる)であり；
----が二重結合であり；
R26が水素原子であり；
R28が水素原子であり；
X2がメチレン基(該メチレン基は1個又は2個のC1-6アルキル基又は水酸基で置換されていてもよい)であり；又は
Y1が1-ピペラジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、1-ピペリジニル基、4-ピペリジニル基、4-テトラヒドロピラニル基、1-ホモピペラジニル基、1-ピロリジニル基、ヘキサメチレンイミン-1-イル基、又はアミノ基(これらの基はC1-12アルキル基、水酸基、アミノ基、アミノ置換C1-12アルキル基、アルキルスルホニル基、C1-6アルコキシ置換C1-6アルキル基、C1-6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、又はオキソ基からなる群から選ばれる1又は2以上の置換基を有していてもよい)である化合物が好ましい。
　これらの化合物の製造方法は特に限定されないが、代表的化合物の合成方法を本明細書の実施例に具体的に示した。また、実施例に対応した一般的合成方法が上記のスキームに示されているので、当業者は本明細書の実施例及び上記スキームを参照しつつ、必要に応じて出発原料、反応試薬、反応条件などを適宜改変ないし修飾することにより、一般式(IB)、一般式(II)、及び一般式(III)に包含される化合物を容易に製造することができる。
　一般式(IB)、一般式(II)、又は一般式(III)で表される本発明の化合物は酸付加塩を形成する場合がある。酸付加塩としては、例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、ステアリン酸、コハク酸、エチルコハク酸、ラクトビオン酸、グルコン酸、グルコヘプトン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、ラウリル硫酸、リンゴ酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、アジピン酸、システイン、N-アセチルシステイン、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、ヨウ化水素酸、ニコチン酸、シュウ酸、ピクリン酸、チオシアン酸、ウンデカン酸、アクリル酸ポリマー、カルボキシビニルポリマーなどの酸との塩を挙げることができるが、これらに限定されることはない。これらのうち、生理学的に許容される塩が好ましい。また、一般式(IB)、一般式(II)、又は一般式(III)で表される遊離形態の化合物又はその塩は、水和物又は溶媒和物として存在することもあるが、任意の水和物又は溶媒和物も本発明の範囲に包含される。溶媒和物を形成する溶媒は特に限定されないが、エタノール、ジオキサン、酢酸エチル、n-ヘキサンなどの生理学的に許容される有機溶媒が好ましい。
　また、一般式(IB)、一般式(II)、又は一般式(III)で表される化合物は置換基の種類に応じて1個又は複数の不斉炭素を有する場合があるが、本発明の化合物に存在する1個又は2個以上の不斉炭素は任意の立体配置であってもよい。これらの不斉炭素に基づく純粋な形態の光学異性体又はジアステレオ異性体などの立体異性体、任意の立体異性体の混合物、ラセミ体などはいずれも本発明の範囲に包含される。また、一般式(IB)、一般式(II)、又は一般式(III)で表される化合物が二重結合を有する場合には、二重結合に由来する幾何異性体が存在するが、純粋な形態の任意の幾何異性体又は任意の幾何異性体の混合物も本発明の範囲に包含されることは言うまでもない。
　以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。実施例中、化合物番号は上記の表において示した化合物の番号と対応させてある。特に言及する場合を除き、反応はアルゴン雰囲気下で実施した。
例A1 : (Z)-2-[(1H-インドール-3-イル)メチレン]-7-({4-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]ピペラジン-1-イル}メチル)-6-ヒドロキシベンゾフラン-3(2H)-オン
(a)工程1
　公知の文献 [国際公開1998/30556] を参考にして実施した。6-ヒドロキシベンゾフラン-3(2H)-オン (2.0 g, 13 mmol) と1H-インドール-3-カルボキサルデヒド(2.3 g, 16 mmol) のエタノール 100 mL溶液に、濃塩酸 10 mLを加え、75℃で5時間攪拌した。室温に冷却後、固体を濾取し、メタノール、水で洗浄して、(Z)-2-[(1H-インドール-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシベンゾフラン-3(2H)-オン (3.8 g, 100%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.72 (dd, J = 2.2 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.07-7.28 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 12.05 (s, 1H).
(b)工程2
　公知の文献 [ヘテロサイクルズ(Heterocycles)、53巻、197頁 (2000年)] を参考にして実施した。(Z)-2-[(1H-インドール-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシベンゾフラン-3(2H)-オン (0.028 g, 0.10 mmol) のエタノール 2.0 mL溶液に1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]ピペラジン (0.022 g, 0.13 mmol)、37% ホルムアルデヒド水溶液 (0.011 g, 0.13 mmol) を加え、封管中80℃で終夜攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (アミノプロピルシリカ使用) に付し、クロロホルム-メタノール (90:10) で溶出して、(Z)-2-[(1H-インドール-3-イル)メチレン]-7-({4-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]ピペラジン-1-イル}メチル)-6-ヒドロキシベンゾフラン-3(2H)-オン (0.020 g, 43%) を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.60-1.82 (m, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.33-2.49 (m, 4H), 2.49-2.72 (m, 4H), 2.74-3.01 (m, 4H), 4.08 (s, 2H), 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.14-7.34 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.44-7.51 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.88-7.98 (m, 1H), 8.09 (s, 1H).
例A2 : (Z)-2-[(1H-インドール-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシ-7-{[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル}ベンゾフラン-3(2H)-オン
　例A1の工程1で得られた (Z)-2-[(1H-インドール-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシベンゾフラン-3(2H)-オン (0.051 g, 0.19 mmol) のエタノール 2.0 mL溶液に、1-(2-メトキシエチル)ピペラジン(0.036 g, 0.25 mmol) と 37% ホルムアルデヒド水溶液 (0.021 g, 0.25 mmol) を加え、封管中80℃ で終夜攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (アミノプロピルシリカ使用) に付し、クロロホルム-メタノール (90:10) で溶出して、(Z)-2-[(1H-インドール-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシ-7-{[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル}ベンゾフラン-3(2H)-オン(0.027 g, 33%) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.37-3.12 (m, 8H), 2.65 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.54 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.23-7.35 (m, 3H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H).
例A3 : (Z)-2-[(1H-インドール-3-イル)メチレン]-7-{[3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]メチル}-6-ヒドロキシベンゾフラン-3(2H)-オン
　例A1の工程1で得られた (Z)-2-[(1H-インドール-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシベンゾフラン-3(2H)-オン (0.050 g, 0.18 mmol) のエタノール 3.0 mL溶液に、3-(ジメチルアミノ)ピロリジン(0.025 g, 0.22 mmol)、37% ホルムアルデヒド水溶液 (0.020 g, 0.24 mmol) を加え、封管中80℃で終夜攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (アミノプロピルシリカ使用) に付し、クロロホルム-メタノール (90:10) で溶出して、(Z)-2-[(1H-インドール-3-イル)メチレン]-7-{[3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]メチル}-6-ヒドロキシベンゾフラン-3(2H)-オン (0.015 g, 21%) を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.83-1.98 (m, 1H), 2.09-2.23 (m, 1H), 2.26 (s, 6H), 2.85-2.97 (m, 1H), 2.97-3.15 (m, 3H), 3.20-3.25 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 6.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.16-7.30 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.42-7.50 (m, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.89-7.95 (m, 1H), 8.13 (s, 1H).
例A4 : (Z)-2-[(1H-インドール-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシ-7-(チオモルホリノメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン
　例A1の工程1で得られた (Z)-2-[(1H-インドール-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシベンゾフラン-3(2H)-オン (0.050 g, 0.18 mmol) のエタノール 2.0 mL溶液に、チオモルホリン (0.023 g, 0.22 mmol)、37% ホルムアルデヒド水溶液 (0.020 g, 0.24 mmol) を加え、封管中80℃で終夜攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (アミノプロピルシリカ使用) に付し、クロロホルム-メタノール (90:10) で溶出して、(Z)-2-[(1H-インドール-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシ-7-(チオモルホリノメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン(0.031 g, 44%) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.67 (m, 4H), 2.86 (m, 4H), 3.91 (s, 2H), 6.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 12.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
例A5 : (Z)-4-({2-[(1H-インドール-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)-N,N-ジメチルピペラジン-1-カルボキサミド
　例A1の工程1で得られた (Z)-2-[(1H-インドール-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシベンゾフラン-3(2H)-オン (0.050 g, 0.18 mmol) のエタノール 2.0 mL溶液に、ピペラジン-1-カルボン酸ジメチルアミド (0.035 g, 0.22 mmol)、37% ホルムアルデヒド水溶液 (0.020 g, 0.24 mmol) を加え、封管中80℃で終夜攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(アミノプロピルシリカ使用) に付し、クロロホルム-メタノール (90:10) で溶出して、(Z)-4-({2-[(1H-インドール-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)-N,N-ジメチルピペラジン-1-カルボキサミド (0.044 g, 55%) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.60 (m, 4H), 2.72 (s, 6H), 3.15 (m, 4H), 3.91 (s, 2H), 6.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 11.98 (s, 1H).
例A6 : (Z)-2-[(1H-インドール-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシ-7-[(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル]ベンゾフラン-3(2H)-オン
　例A1の工程1で得られた (Z)-2-[(1H-インドール-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシベンゾフラン-3(2H)-オン (0.050 g, 0.18 mmol) のエタノール 2.0 mL溶液に、4-ヒドロキシピペリジン (0.024 g, 0.22 mmol)、37% ホルムアルデヒド水溶液 (0.020 g, 0.24 mmol) を加え、封管中80℃で終夜攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(アミノプロピルシリカ使用) に付し、クロロホルム-メタノール (90:10) で溶出して、(Z)-2-[(1H-インドール-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシ-7-[(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル]ベンゾフラン-3(2H)-オン (0.034 g, 48%) を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.64-1.90 (m, 2H), 1.90-2.12 (m, 2H), 2.80-3.05 (m, 2H), 3.16-3.41 (m, 2H), 3.76-3.94 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 6.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.15-7.29 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.41-7.46 (m, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.86-7.90 (m, 1H), 8.11 (s, 1H).
例A7 : (Z)-4-({2-[(1H-インドール-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-2-オン
　例A1の工程1で得られた (Z)-2-[(1H-インドール-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシベンゾフラン-3(2H)-オン (0.030 g, 0.11 mmol) のエタノール 3.0 mL溶液に、2-オキソピペラジン (0.013 g, 0.13 mmol)、37% ホルムアルデヒド水溶液 (0.011 g, 0.13 mmol) を加え、封管中80℃で終夜攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(アミノプロピルシリカ使用) に付し、クロロホルム-メタノール (90:10) で溶出して、(Z)-4-({2-[(1H-インドール-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-2-オン (0.012 g, 28%) を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.87-2.96 (m, 2H), 3.38-3.49 (m, 4H), 4.08 (s, 2H), 6.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21-7.33 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.47-7.52 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.91-8.00 (m, 1H), 8.06 (s, 1H).
例A8 : (Z)-2-[(1H-インドール-3-イル)メチレン]-7-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル](メチル)アミノ}メチル)-6-ヒドロキシベンゾフラン-3(2H)-オン
　例A1の工程1で得られた (Z)-2-[(1H-インドール-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシベンゾフラン-3(2H)-オン (0.030 g, 0.11 mmol) のエタノール 2.0 mL溶液に、N,N,N'-トリメチルプロパン-1,3-ジアミン (0.015 g, 0.13 mmol)、37% ホルムアルデヒド水溶液 (0.011 g, 0.13 mmol) を加え、封管中80℃で終夜攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (アミノプロピルシリカ使用) に付し、クロロホルム-メタノール (90:10) で溶出して、(Z)-2-[(1H-インドール-3-イル)メチレン]-7-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル](メチル)アミノ}メチル)-6-ヒドロキシベンゾフラン-3(2H)-オン (0.024 g, 54%) を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.80-1.95 (m, 2H), 2.36 (s, 6H), 2.55-2.71 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.89-3.02 (m, 2H), 4.03 (s, 2H), 6.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.13-7.27 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.41-7.48 (m, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.85-7.94 (m, 1H), 8.06 (s, 1H).
例A9 : (Z)-2-[(1H-インドール-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシ-7-({メチル[8-(メチルアミノ)オクチル]アミノ}メチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン
(a)工程1
　公知の文献 [テトラヘドロン・レターズ (Tetrahedron Letters)、49巻、3921頁 (2008年)] を参考にして実施した。N, N'-ジメチル-1,8-オクタンジアミン (0.50 g, 2.9 mmol) の塩化メチレン 10 mL溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル (0.33 g, 1.5 mmol) を滴下した後、室温で4時間攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム-メタノール (90:10→80:20) で溶出して、メチル[8-(メチルアミノ)オクチル]カルバミン酸tert-ブチル(0.21 g, 51%) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.16-1.39 (m, 8H), 1.39-1.59 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 2.45 (s, 3H), 2.58 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 3.18 (m, 2H).
(b)工程2
　例A1の工程1で得られた (Z)-2-[(1H-インドール-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシベンゾフラン-3(2H)-オン (0.050 g, 0.18 mmol) のエタノール 3.0 mL溶液に、メチル[8-(メチルアミノ)オクチル]カルバミン酸tert-ブチル (0.074 g, 0.27 mmol) 、37% ホルムアルデヒド水溶液 (0.017 g, 0.22 mmol) を加え、封管中70℃で終夜攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(アミノプロピルシリカ使用) に付し、クロロホルム-メタノール (90:10) で溶出して、(Z)-8-[({2-[(1H-インドール-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)(メチル)アミノ]オクチル(メチル)カルバミン酸tert-ブチル(0.045 g, 45%) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.14-1.39 (m, 8H), 1.39-1.55 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.55-1.71 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.62 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 3.19 (m, 2H), 4.00 (s, 2H), 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22-7.34 (m, 3H), 7.42-7.50 (m, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.89-7.97 (m, 1H), 7.99 (s, 1H).
(c)工程3
　(Z)-8-[({2-[(1H-インドール-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)(メチル)アミノ]オクチル(メチル)カルバミン酸tert-ブチル(0.020 g, 0.036 mmol) の塩化メチレン 2.0 mL溶液に 4 M 塩化水素/1,4-ジオキサン溶液 (2.0 mL) を加えた後、室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物にトリエチルアミンを加え塩基性とした。次いで、トルエンとの共沸操作を行った後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (アミノプロピルシリカ使用) に付し、クロロホルム-メタノール (90:10) で溶出して、(Z)-2-[(1H-インドール-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシ-7-({メチル[8-(メチルアミノ)オクチル]アミノ}メチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン (0.010 g, 60%) を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.11-1.49 (m, 10H), 1.63-1.80 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.48-2.55 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.84-2.95 (m, 2H), 4.18 (s, 2H), 6.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.18-7.27 (m, 2H), 7.41-7.48 (m, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.83-7.89 (m, 1H), 8.10 (s, 1H).
例A10 : (Z)-1-({2-[(1H-インドール-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペリジン-3-カルボン酸エチル
　例A1の工程1で得られた (Z)-2-[(1H-インドール-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシベンゾフラン-3(2H)-オン (0.10 g, 0.36 mmol) のエタノール 2.0 mL溶液に、ニペコチン酸エチル (0.068 g, 0.43 mmol)、37% ホルムアルデヒド水溶液 (0.036 g, 0.46 mmol) を加え、封管中80℃で終夜攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (アミノプロピルシリカ使用) に付し、クロロホルム-メタノール (90:10) で溶出して、(Z)-1-({2-[(1H-インドール-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペリジン-3-カルボン酸エチル(0.056 g, 35%) を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.20 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.56-2.06 (m, 4H), 2.47-3.00 (m, 4H), 3.00-3.23 (m, 1H), 3.94-4.26 (m, 4H), 6.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.15-7.29 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.90 (m, 1H), 8.11 (s, 1H).
例A11 : (Z)-2-[(1H-インドール-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン
(a)工程1
　例A1の工程1で得られた (Z)-2-[(1H-インドール-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシベンゾフラン-3(2H)-オン (0.20 g, 0.72 mmol) のエタノール 10 mL溶液に1-tert-ブトキシカルボニルピペラジン (0.16 g, 0.87 mmol)、37% ホルムアルデヒド水溶液 (0.068 g, 0.87 mmol) を加え、封管中80℃で終夜攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム-メタノール (90:10) で溶出して、(Z)-4-({2-[(1H-インドール-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.22 g, 63%) を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.35 (s, 9H), 2.58 (m, 4H), 3.42 (m, 4H), 3.92 (s, 2H), 6.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.06-7.19 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.33-7.40 (m, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.79-7.87 (m, 1H), 8.02 (s, 1H).
(b)工程2
　(Z)-4-({2-[(1H-インドール-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.025 g, 0.053 mmol) の塩化メチレン 2.0 mL 溶液に 4 M 塩化水素/1,4-ジオキサン溶液 (2.0 mL) を加えた後、室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物にトリエチルアミンを加え塩基性とした。次いで、トルエンとの共沸操作を行った後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (アミノプロピルシリカ使用) に付し、クロロホルム-メタノール (90:10) で溶出して、(Z)-2-[(1H-インドール-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン (0.012 g, 60%) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.79 (m, 4H), 3.00 (m, 4H), 4.05 (s, 2H), 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.18-7.31 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.44-7.54 (m, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.89-8.00 (m, 1H), 8.07 (s, 1H).
例A12 : (Z)-2-[(1H-インドール-3-イル)メチレン]-5-クロロ-6-ヒドロキシ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン二塩酸塩
(a)工程1 
　4-クロロレソシノール(4.34 g, 30.0 mmol)のニトロベンゼン 60 mL溶液に室温で塩化アルミニウム(10.2 g, 90.0 mmol)を加えた。続いて氷冷下でクロロ酢酸クロリド(2.87 mL, 36.0 mmol)を加えた。40 度で2 時間攪拌した後、反応液に2 規定水酸化ナトリウム水溶液 60 mL を加えた後、水層を抽出した。抽出した水層に濃塩酸を加えてpH 3 とし、析出した固体をろ取して、目的とする5-クロロ-6-ヒドロキシベンゾフラン-3(2H)-オン (0.995 g, 17%)を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 4.76 (s, 2H), 6.72 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 11.83 (s, 1H).
(b)工程2  
　5-クロロ-6-ヒドロキシベンゾフラン-3(2H)-オン (0.185 g, 1.00 mmol) のエタノール 20 mL溶液に1-tert-ブトキシカルボニルピペラジン(0.186 g , 1.00 mmol)、37% ホルムアルデヒド水溶液(0.0812 g, 1.00 mmol)を室温で加えた。室温で終夜攪拌した後、生じた沈殿物をろ取した後、酢酸エチルで洗浄して4-[(5-クロロ-6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.216 g, 56%) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (s, 9H), 2.85 (m, 4H), 3.48 (m, 4H), 4.00 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 7.44 (s, 1H).
(c)工程3.
　4-[(5-クロロ-6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.014 g, 0.037 mmol) のメタノール 2.0 mL 溶液に、1H-インドール-3-カルボキサルデヒド(0.013 g, 0.090 mmol) を加えた。次いで、ピペリジンを5滴加えた後、40℃で2時間攪拌した。室温に冷却後、固体を濾取し、メタノールで洗浄して、(Z)-4-({2-[(1H-インドール-3-イル)メチレン]-5-クロロ-6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.016 g, 85%) を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.47 (s, 9H), 2.76 (m, 4H), 3.60 (m, 4H), 4.09 (s, 2H), 7.20-7.32 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.43-7.50 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H).
(d)工程4.
　(Z)-4-({2-[(1H-インドール-3-イル)メチレン]-5-クロロ-6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.016g, 0.031 mmol) の塩化メチレン 2.0 mL 溶液に 4 M 塩化水素/1,4-ジオキサン溶液 (2.0 mL) を加えた後、室温で1時間攪拌した。減圧下でトルエンとの共沸操作を2回行った後、残った固体を塩化メチレンで懸濁洗浄して、(Z)-2-[(1H-インドール-3-イル)メチレン]-5-クロロ-6-ヒドロキシ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン二塩酸塩(0.011 g, 73%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.00-3.72 (m, 8H), 4.51 (br s, 2H), 7.17-7.29 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 12.09 (s, 1H).
例A13 : (Z)-2-[(1H-インドール-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシ-5-フェニル-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン二塩酸塩
(a)工程1
　公知の文献 [ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー (Journal of Medicinal Chemistry)、44巻、664頁 (2001年)] を参考にして実施した。4-ブロモレソルシノール (0.42 g, 2.2 mmol) の1,2-ジメトキシエタン 10 mL 溶液に、フェニルボロン酸 (0.37 g, 3.0 mmol) 、2 M 炭酸ナトリウム水溶液 3.5 mLを順次加え、室温で攪拌した。反応容器内をアルゴン置換した後、テトラキス (トリフェニルホスフィン) パラジウム (0) (0.14 g, 0.12 mmol) を加え、封管中95℃で6時間攪拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン‐酢酸エチル (75:25) で溶出して、ビフェニル-2,4-ジオール (0.25 g, 61%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.30 (dd, J = 2.2 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.47 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 9.31 (s, 1H), 9.34 (s, 1H).
(b)工程2
　ビフェニル-2,4-ジオール(0.24 g, 1.3 mmol) のニトロベンゼン 1.0 mL溶液に室温で塩化アルミニウム(0.60 g, 4.5 mmol)を加えた。続いて氷冷下でクロロ酢酸クロリド(0.60 g, 1.7 mmol) を加えた。40℃で3時間攪拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム-メタノール (100:0→90:10) で溶出して、6-ヒドロキシ-5-フェニルベンゾフラン-3(2H)-オン (0.12 g, 42%) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.62 (s, 2H), 6.58 (s, 1H), 7.38-7.48 (m, 3H), 7.48-7.56 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 12.00 (br s, 1H).
(c)工程3
　6-ヒドロキシ-5-フェニルベンゾフラン-3(2H)-オン (0.10 g, 0.46 mmol) と1H-インドール-3-カルボキサルデヒド(0.066 g, 0.46 mmol) のメタノール 10 mL溶液に、ピペリジン 0.2 mLを加え、室温で2時間攪拌した。生じた固体を濾取し、クロロホルム‐メタノール混合溶媒で洗浄して、(Z)-2-[(1H-インドール-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシ-5-フェニルベンゾフラン-3(2H)-オン (0.10 g, 62%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.02 (s, 1H), 7.15-7.28 (m, 3H), 7.30-7.37 (m, 2H), 7.38-7.47(m, 2H), 7.48-7.61 (m, 4H), 8.03 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 12.01 (s, 1H).
(d)工程4
　(Z)-2-[(1H-インドール-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシ-5-フェニルベンゾフラン-3(2H)-オン (0.035 g, 0.10 mmol) のメタノール 3.0 mL溶液に1-tert-ブトキシカルボニルピペラジン (0.021g, 0.11 mmol)、37% ホルムアルデヒド水溶液 (0.011 g, 0.15 mmol) を加え、40℃で終夜攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (アミノプロピルシリカ使用) に付し、クロロホルム-メタノール (90:10) で溶出して、(Z)-4-({2-[(1H-インドール-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシ-3-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.031 g, 56%) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.46 (s, 9H), 2.71 (m, 4H), 3.54 (m, 4H), 4.09 (s, 2H), 7.20-7.31 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.34-7.39 (m, 2H), 7.39-7.52 (m, 3H), 7.56 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.92-8.01 (m, 1H), 7.99 (s, 1H).
(e)工程5
　(Z)-4-({2-[(1H-インドール-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシ-3-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.031 g, 0.056 mmol) の塩化メチレン 2.0 mL 溶液に 4 M 塩化水素/1,4-ジオキサン溶液 (2.0 mL) を加えた後、室温で2時間攪拌した。減圧下でトルエンとの共沸操作を2回行った後、残った固体を塩化メチレンで懸濁洗浄して、(Z)-2-[(1H-インドール-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシ-5-フェニル-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン二塩酸塩(0.023 g, 78%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.00-3.64 (m, 8H), 4.42 (br s, 2H), 7.15-7.27 (m, 1H), 7.29 (s, 2H), 7.33-7.41 (m, 1H), 7.41-7.50 (m, 2H), 7.50-7.66 (m, 4H), 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.32 (m, 1H), 9.17 (br s, 2H), 12.04 (s, 1H).
例A14 : (Z)-2-[(1H-インドール-3-イル)メチレン]-5-メトキシ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン二塩酸塩
(a)工程1
　公知の文献 [カナディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー (Canadian Journal of Chemistry)、50巻、1276頁 (1972年)] を参考にして実施した。3-メチルサリチル酸 (6.0 g, 39 mmol) に10% 水酸化ナトリウム水溶液 80 mLを加え、室温で攪拌した。ペルオキソ二硫酸カリウム (10.8 g, 40 mmol) の水 150 mL懸濁液を少量ずつ加えた後、室温で12時間攪拌した。反応液を濃塩酸で酸性にした後、ジエチルエーテルで抽出し、未反応の原料を除去した。次いで、水層に濃塩酸 40 mLを加え、2時間加熱還流した。室温に冷却しジエチルエーテルで抽出した後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、生じた固体を酢酸エチルで懸濁した後、濾取して2,5-ジヒドロキシ-3-メチル安息香酸(4.7 g, 71%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.12 (s, 3H), 6.87 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 9.04 (s, 1H), 10.98 (br s, 1H)
(b)工程2
　2,5-ジヒドロキシ-3-メチル安息香酸 (4.7 g, 29 mmol) にアセトン 40 mL、ジメチル硫酸 (9.0 g, 71 mmol) 、炭酸カリウム (10 g, 72 mmol) を順次加え、室温で8時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残留物に酢酸エチルを加えた後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物にアセトン 50 mL、炭酸カリウム (1.0 g, 72 mmol) 、ブロモ酢酸メチル (6.6 g, 43 mmol) を順次加えた後、8時間加熱還流した。反応液をセライト濾過した後、溶媒を減圧留去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン‐酢酸エチル (70:30→50:50) で溶出して、5-メトキシ-2-(2-メトキシ-2-オキソエトキシ)-3-メチル安息香酸メチル (4.9 g, 63%) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.32 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.54 (s, 2H), 6.91 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 3.0 Hz, 1H)
(c)工程3
　公知の文献 [バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters)、17巻、6354頁 (2007年)] を参考にして実施した。5-メトキシ-2-(2-メトキシ-2-オキソエトキシ)-3-メチル安息香酸メチル (4.9 g, 18.3 mmol) にメタノール 30 mL、水 10 mLを加えた後、水酸化ナトリウム (2.2 g, 55 mmol) を加えて55℃で2時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、3 N 塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、生じた固体を乾燥して、2-(カルボキシメトキシ)-5-メトキシ-3-メチル安息香酸 (3.9 g, 89%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.30 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.65 (s, 2H), 7.00 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 3.0 Hz, 1H)
(d)工程4
　公知の文献 [バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters)、17巻、6354頁 (2007年)] を参考にして実施した。2-(カルボキシメトキシ)-5-メトキシ-3-メチル安息香酸(3.9 g, 16 mmol) に、酢酸 12 mL、無水酢酸 20 mL、酢酸ナトリウム (4.0 g) を順次加え、120℃で4時間攪拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物にメタノール 40 mL、水 10 mL、濃塩酸1.0 mLを順次加え、1時間加熱還流させた。溶媒を減圧留去した後、残留物を酢酸エチルに溶解し、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、生じた固体をヘキサン‐酢酸エチル (90:10) で懸濁洗浄して5-メトキシ-7-メチルベンゾフラン-3(2H)-オン (0.25 g, 8%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.30 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.65 (s, 2H), 6.89 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 3.0 Hz, 1H)
(e)工程5
　公知の文献 [バイオコンジュゲート・ケミストリー (Bioconjugate Chemistry)、18巻、275頁 (2007年)] を参考にして実施した。5-メトキシ-7-メチルベンゾフラン-3(2H)-オン (0.25 g, 1.4 mmol) の四塩化炭素 15 mL溶液に、N-ブロモスクシンイミド (0.27 g, 1.5 mmol) 、過酸化ベンゾイル (0.025 g, 0.070 mmol) を順次加え、2時間加熱還流させた。反応液中の固体を濾別し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン‐酢酸エチル (75:25)で溶出して、7-(ブロモメチル)-5-メトキシベンゾフラン-3(2H)-オン (0.040 g, 11%) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.81 (s, 3H), 4.52 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 7.05 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 3.0 Hz, 1H)
(f)工程6
　7-(ブロモメチル)-5-メトキシベンゾフラン-3(2H)-オン (0.040 g, 0.16 mmol) の塩化メチレン 2.0 mL溶液に、1-tert-ブトキシカルボニルピペラジン (0.032 g, 0.17 mmol) 、トリエチルアミン (0.021 g, 0.20 mmol) を加え、室温で5時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム‐メタノール (95:5) で溶出・精製して、4-[(5-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.008 g, 14%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.45 (s, 9H), 2.47 (m, 4H), 3.43 (m, 4H), 3.63 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.89 (s, 2H), 7.02 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 3.0 Hz, 1H)
(g)工程7
　4-((5-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル (0.024 g, 0.066 mmol) のメタノール 2.0 mL 溶液に 1H-インドール-3-カルボキサルデヒド (0.011 g , 0.073 mmol) を加えた。次いで、ピペリジンを5滴加えた後、50℃で2時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (アミノプロピルシリカ使用) に付し、クロロホルム‐メタノール (90:10) で溶出して、(Z)-4-({2-[(1H-インドール-3-イル)メチレン]-5-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.027 g, 84%) を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.44 (s, 9H), 2.57 (m, 4H), 3.47 (m, 4H), 3.82 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 7.17 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.18-7.30 (m, 2H), 7.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H).
(h)工程8
　(Z)-4-({2-[(1H-インドール-3-イル)メチレン]-5-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.025 g, 0.051 mmol) の塩化メチレン 2.0 mL 溶液に 4 M 塩化水素/1,4-ジオキサン溶液 (2.0 mL) を加えた後、室温で2時間攪拌した。減圧下でトルエンとの共沸操作を2回行った後、残った固体を塩化メチレン-ジエチルエーテル混合溶媒で懸濁洗浄して、(Z)-2-[(1H-インドール-3-イル)メチレン]-5-メトキシ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン二塩酸塩 (0.017 g, 73%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ 3.10-3.70 (m, 8H), 3.86 (s, 3H), 4.50 (br s, 2H), 7.18-7.30 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.65 (m, 1H), 8.07 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 12.19 (s, 1H).
例A15 : (Z)-6-ヒドロキシ-2-[(2-メチル-1H-インドール-3-イル)メチレン]-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン二塩酸塩
(a)工程1
　6-ヒドロキシベンゾフラン-3(2H)-オン (0.50 g, 3.3 mmol) と2-メチル-1H-インドール-3-カルボキサルデヒド (0.58 g, 3.6 mmol) のエタノール 10 mL溶液に、濃塩酸 1.0 mLを加え、75℃で2時間攪拌した。室温に冷却後、固体を濾取し、メタノールで洗浄して、(Z)-6-ヒドロキシ-2-[(2-メチル-1H-インドール-3-イル)メチレン]ベンゾフラン-3(2H)-オン(1.1 g, 95%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.59 (s, 3H), 6.72 (dd, J = 2.2 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.13-7.21 (m, 2H), 7.33-7.41 (m, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.28-8.37 (m, 1H), 11.95 (s, 1H).
(b)工程2
　(Z)-6-ヒドロキシ-2-[(2-メチル-1H-インドール-3-イル)メチレン]ベンゾフラン-3(2H)-オン(0.052 g, 0.18 mmol) のメタノール 3.0 mL溶液に1-tert-ブトキシカルボニルピペラジン (0.040 g, 0.23 mmol)、37% ホルムアルデヒド水溶液 (0.019 g, 0.023 mmol) を加え、封管中70℃で終夜攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム-メタノール (95:5) で溶出して、(Z)-4-({6-ヒドロキシ-2-[(2-メチル-1H-インドール-3-イル)メチレン]-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.032 g, 36%) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.47 (s, 9H), 2.53 (m, 4H), 2.63 (s, 3H), 3.50 (m, 4H), 4.02 (s, 2H), 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.17-7.30 (m, 2H), 7.34-7.41 (m, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.27-8.33 (m, 1H).
(c)工程3
　(Z)-4-({6-ヒドロキシ-2-[(2-メチル-1H-インドール-3-イル)メチレン]-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.031 g, 0.063 mmol) の塩化メチレン 2.0 mL 溶液に 4 M 塩化水素/1,4-ジオキサン溶液 (2.0 mL) を加えた後、室温で1時間攪拌した。減圧下でトルエンとの共沸操作を2回行った後、残った固体を塩化メチレンで懸濁洗浄して、(Z)-6-ヒドロキシ-2-[(2-メチル-1H-インドール-3-イル)メチレン]-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン二塩酸塩(0.021 g, 78%) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.22-3.72 (m, 8H), 4.44 (s, 2H), 7.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.33 (m 1H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 12.11 (s, 1H).
例A16 : (Z)-6-ヒドロキシ-2-[(4-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)メチレン]-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン二塩酸塩
(a)工程1
　6-ヒドロキシベンゾフラン-3(2H)-オン (3.00 g, 20.0 mmol)のエタノール 20 mL溶液に1-tert-ブトキシカルボニルピペラジン(3.73 g , 20.0 mmol)と 37% ホルムアルデヒド水溶液 (1.62 g, 20.0 mmol)を室温で加えた。室温で終夜攪拌した後、反応溶液を吸引ろ過し、ろ液を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル)で得られた粗生成物を酢酸エチルから再結晶化させることにより、目的とする4-[(6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(3.51 g, 50%) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.38 (s, 9H), 2.44 (m, 4H), 3.27 (m, 4H), 3.66 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 6.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
(b)工程2
　4-[(6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.056 g, 0.016 mmol) のメタノール 2.0 mL溶液に、4-ヒドロキシ-1H-インドール-3-カルボキサルデヒド (0.026 g, 0.016 mmol) を加えた。次いで、ピペリジンを5滴加えた後、60℃で2時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (アミノプロピルシリカ使用) に付し、クロロホルム‐メタノール (90:10) で溶出して、(Z)-4-({6-ヒドロキシ-2-[(4-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)メチレン]-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.050 g, 64%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.38 (s, 9H), 2.53 (m, 4H), 3.38 (m, 4H), 3.88 (s, 2H), 6.55 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.91-7.04 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 8.06 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 11.87 (s, 1H).
(c)工程3
　(Z)-4-({6-ヒドロキシ-2-[(4-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)メチレン]-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.015 g, 0.031 mmol) の塩化メチレン 2.0 mL 溶液に 4 M 塩化水素/1,4-ジオキサン溶液 (2.0 mL) を加えた後、室温で2時間攪拌した。減圧下でトルエンとの共沸操作を2回行った後、残った固体を塩化メチレン-ジエチルエーテル混合溶媒で懸濁洗浄して、(Z)-6-ヒドロキシ-2-[(4-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)メチレン]-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン二塩酸塩 (0.010 g, 75%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.25-3.74 (m, 8H), 4.57 (br s, 2H), 6.65 (dd, J = 2.2 Hz, J = 5.9 Hz, 1H), 6.87-7.09 (m, 3H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 11.89 (s, 1H).
例A17 : (Z)-6-ヒドロキシ-2-[(5-ニトロ-1H-インドール-3-イル)メチレン]-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン二塩酸塩
(a)工程1
　6-ヒドロキシベンゾフラン-3(2H)-オン (0.400 g, 2.7 mmol) と5-ニトロ-1H-インドール-3-カルボキサルデヒド (0.56 g, 2.9 mmol) のエタノール 5.0 mL溶液に、濃塩酸 1.0 mLを加え、70℃で3時間攪拌した。室温に冷却後、固体を濾取し、メタノールで洗浄して、(Z)-6-ヒドロキシ-2-[(5-ニトロ-1H-インドール-3-イル)メチレン]ベンゾフラン-3(2H)-オン(0.77 g, 90%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 2.2 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.19 (s, 1H), 12.60 (s, 1H)
(b)工程2
　(Z)-6-ヒドロキシ-2-[(5-ニトロ-1H-インドール-3-イル)メチレン]ベンゾフラン-3(2H)-オン(0.12 g, 0.37 mmol) のエタノール 3.0 mL溶液に1-tert-ブトキシカルボニルピペラジン (0.075 g, 0.40 mmol)、37% ホルムアルデヒド水溶液 (0.040 g, 0.50 mmol) を加え、封管中70℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、固体を濾取し、メタノールで洗浄して、(Z)-4-({6-ヒドロキシ-2-[(5-ニトロ-1H-インドール-3-イル)メチレン]-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.090 g, 47%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.38 (s, 9H), 2.57 (m, 4H), 3.37 (m, 4H), 4.03 (s, 2H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30(s, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 2.2 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 9.25 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 12.53 (s, 1H).
(c)工程3
　(Z)-4-({6-ヒドロキシ-2-[(5-ニトロ-1H-インドール-3-イル)メチレン]-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.020 g, 0.038 mmol) の塩化メチレン 2.0 mL 溶液に 4 M 塩化水素/1,4-ジオキサン溶液 (2.0 mL) を加えた後、室温で2時間攪拌した。減圧下でトルエンとの共沸操作を2回行った後、残った固体を塩化メチレンで懸濁洗浄して、(Z)-6-ヒドロキシ-2-[(5-ニトロ-1H-インドール-3-イル)メチレン]-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン二塩酸塩(0.013 g, 69%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.10-3.70 (m, 8H), 4.57 (br s, 2H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 12.64 (br s, 1H).
例A18 : (Z)-6-ヒドロキシ-2-[(5-メチル-1H-インドール-3-イル)メチレン]-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン二塩酸塩
(a)工程1
　4-[(6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.070 g, 0.020 mmol) のメタノール 2.0 mL 溶液に 5-メチル-1H-インドール-3-カルボキサルデヒド (0.034 g, 0.021 mmol) を加えた。次いで、ピペリジンを5滴加えた後、50℃で2時間攪拌した。室温に冷却後、反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (アミノプロピルシリカ使用) に付し、クロロホルム‐メタノール (93:7) で溶出して、(Z)-4-({6-ヒドロキシ-2-[(5-メチル-1H-インドール-3-イル)メチレン]-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.056 g, 55%) を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.47 (s, 9H), 2.52 (s, 3H), 2.71 (m, 4H), 3.57 (m, 4H), 4.09 (s, 2H), 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.98 (s, 1H)
(b)工程2
　(Z)-4-({6-ヒドロキシ-2-[(5-メチル-1H-インドール-3-イル)メチレン]-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.030 g, 0.061 mmol) の塩化メチレン 2.0 mL溶液に 4 M 塩化水素/1,4-ジオキサン溶液 (2.0 mL) を加えた後、室温で2時間攪拌した。減圧下でトルエンとの共沸操作を2回行った後、残った固体を塩化メチレン-ジエチルエーテル混合溶媒で懸濁洗浄して、(Z)-6-ヒドロキシ-2-[(5-メチル-1H-インドール-3-イル)メチレン]-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン二塩酸塩 (0.018 g, 64%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.44 (s, 3H), 3.10-3.76 (m, 8H), 4.59 (br s, 2H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 11.93 (s, 1H).
例A19 : (Z)-6-ヒドロキシ-2-{[5-(2-モルホリノエトキシ)-1H-インドール-3-イル]メチレン}-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン二塩酸塩
(a)工程1
　5-ヒドロキシ-1H-インドール (0.13 g, 1.0 mmol) のアセトニトリル 10 mL溶液に、N-(2-クロロエチル)モルホリン塩酸塩(0.19 g, 1.0 mmol) 、炭酸カリウム (0.28 g, 2.0 mmol) を順次加え、室温で72時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン‐酢酸エチル (50:50→20:80) で溶出して、4-[2-(1H-インドール-5-イルオキシ)エチル]モルホリン (0.12 g, 50%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ 2.48 (m, 4H), 2.71 (m, 2H), 3.59 (m, 4H), 4.06 (m, 2H), 6.31 (m, 1H), 6.72 (dd, J = 2.2 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.23-7.30 (m, 1H), 10.89 (s, 1H).
(b)工程2
　アルゴン雰囲気下、4-[2-(1H-インドール-5-イルオキシ)エチル]モルホリン (0.12 g, 0.5 mmol) の1,2-ジクロロエタン 2.0 mL溶液にオキシ塩化リン 0.1 mLと、N,N-ジメチルホルムアミド 0.1 mLの1,2-ジクロロエタン 1.0 mL溶液を滴下した。室温で1時間攪拌した後、3 N 水酸化カリウム水溶液を加え、60℃で2時間攪拌した。3 N 塩酸で水層の pHを7とした後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物を酢酸エチル‐ヘキサン混合溶媒で懸濁洗浄して、5-(2-モルホリノエトキシ)-1H-インドール-3-カルボキサルデヒド (0.068 g, 50%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ 2.47-2.53 (m, 4H), 2.72 (m, 2H), 3.58 (m, 4H), 4.10 (m, 2H), 6.93 (dd, J = 2.2 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 9.89 (s, 1H), 12.01 (s, 1H).
(c)工程3
　例A16の工程1で得られた 4-[(6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.067 g, 0.19 mmol) のメタノール 5.0 mL溶液に 5-(2-モルホリノエトキシ)-1H-インドール-3-カルボキサルデヒド (0.044 g, 0.16 mmol) を加えた。次いで、ピペリジンを5滴加えた後、50℃で2時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム-メタノール (95:5) で溶出して、(Z)-4-[(6-ヒドロキシ-2-{[5-(2-モルホリノエトキシ)-1H-インドール-3-イル]メチレン}3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.076 g, 81%) を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.48 (s, 9H), 2.68 (m, 8H), 2.89 (m, 2H), 3.56 (m, 4H), 3.78 (m, 4H), 4.04 (s, 2H), 4.24 (m, 2H), 6.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 2.2 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30-7.42 (m, 3H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H).
(d)工程4
　(Z)-4-[(6-ヒドロキシ-2-{[5-(2-モルホリノエトキシ)-1H-インドール-3-イル]メチレン}3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.076 g, 0.013 mmol) の塩化メチレン 2.0 mL 溶液に 4 M 塩化水素/1,4-ジオキサン溶液 (2.0 mL) を加えた後、室温で1時間攪拌した。減圧下でトルエンとの共沸操作を2回行った後、残った固体を塩化メチレンで懸濁洗浄して、(Z)-6-ヒドロキシ-2-{[5-(2-モルホリノエトキシ)-1H-インドール-3-イル]メチレン}-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン二塩酸塩 (0.048 g, 60％) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ 2.91-3.72 (m, 12H), 3.72-4.10 (m, 6H), 4.50 (m, 4H), 6.89-7.03 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 11.96 (s, 1H).
例A20 : (Z)-N-[(3-{[6-ヒドロキシ-3-オキソ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-2(3H)-イリデン]メチル}-1H-インドール-5-イル)メチル]アセトアミド二塩酸塩
(a)工程1
　公知の文献 [国際公開2000/75139] を参考にして実施した。5-アミノメチル-1H-インドール (0.50 g, 3.4 mmol) に無水酢酸 2.0 mLを加え、室温で3時間攪拌した。減圧下、トルエンとの共沸操作を2度繰り返し、残った固体を酢酸エチルで洗浄して、N-[(1H-インドール-5-イル)メチル]アセトアミド (0.62 g, 96%) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.00 (s, 3H), 4.50 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 5.76 (br s, 1H), 6.52 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 8.41 (br s, 1H).
(b)工程2
　公知の文献 [国際公開2000/75139] を参考にして実施した。0℃に冷却したN,N-ジメチルホルムアミド 2.0 mL にオキシ塩化リン (0.54 g, 3.5 mmol) を滴下した後、15分攪拌した。次いでN-[(1H-インドール-5-イル)メチル]アセトアミド (0.60 g, 3.2 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド 4.0 mL 溶液を加えた後、室温で終夜攪拌した。酢酸エチルを加えた後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム-メタノール (90:10) で溶出して、目的物を含む固体を得た。この固体を酢酸エチルで洗浄して、N-[(3-ホルミル-1H-インドール-5-イル)メチル]アセトアミド (0.12 g, 17%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ 1.86 (s, 3H), 4.33 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.36 (m, 1H), 9.91 (s, 1H), 12.09 (s, 1H).
(c)工程3
　例A16の工程1で得られた4-[(6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.083 g, 0.24 mmol) のメタノール 5.0 mL溶液に N-[(3-ホルミル-1H-インドール-5-イル)メチル]アセトアミド (0.043 g , 0.20 mmol) を加えた。次いで、ピペリジンを10滴加えた後、室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム-メタノール (95:5) で溶出して、(Z)-4-[(2-{[5-(アセトアミドメチル)-1H-インドール-3-イル]メチレン}-6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.076 g, 70%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.38 (s, 9H), 1.88 (s, 3H), 2.54 (m, 4H), 3.36 (m, 4H), 3.93 (s, 2H), 4.38 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.32 (m, 1H), 11.94 (s, 1H).
(d)工程4
　(Z)-4-[(2-{[5-(アセトアミドメチル)-1H-インドール-3-イル]メチレン}-6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.040 g, 0.073 mmol) の塩化メチレン 2.0 mL 溶液に 4 M 塩化水素/1,4-ジオキサン溶液 (2.0 mL) を加えた後、室温で2時間攪拌した。減圧下でトルエンとの共沸操作を2回行った後、残った固体をジエチルエーテルで懸濁洗浄して、(Z)-N-[(3-{[6-ヒドロキシ-3-オキソ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-2(3H)-イリデン]メチル}-1H-インドール-5-イル)メチル]アセトアミド二塩酸塩 (0.029 g, 82%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.89 (s, 3H), 3.10-3.75 (m, 8H), 4.37 (s, 2H), 4.53 (br s, 2H), 6.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.69-7.79 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.32-8.44 (m, 2H), 12.00 (s, 1H).
例A21 : (Z)-2-[(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン二塩酸塩
(a)工程1
　例A16 の工程1で得られた 4-[(6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.100 g, 0.287 mmol) のメタノール 1.2 mL 溶液に5-クロロ-1H-インドール-3-カルボキサルデヒド (0.0515 g, 0.287 mmol) とピペリジン (0.00244 g, 0.0287 mmol) を加えて、60度で3時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、メタノール 4 mL を加えてから固体を懸濁洗浄して、 (Z)-4-({2-[(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.0730 g, 49%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.37 (s, 9H), 2.50 (m, 4H), 3.35 (m, 4H), 3.91 (s, 2H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 2.2 Hz, 8.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 12.11 (s, 1H).
(b)工程2
　(Z)-4-({2-[(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.0710 g, 0.139 mmol) の塩化メチレン 3.0 mL 溶液に トリフルオロ酢酸 (3.0 mL) を加えた後、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣のメタノール 8 mL 溶液に 5%塩化水素/メタノール溶液 (2 mL) を加えて、室温で 2 時間攪拌した。溶媒を留去して(Z)-2-[(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン二塩酸塩 (0.0611 g, 98%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.57-3.79 (m, 8H), 4.52 (br s, 2H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 2.2 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 12.17 (br s, 1H).
例A22 : (Z)-2-[(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン二塩酸塩
(a)工程1
　6-ヒドロキシベンゾフラン-3(2H)-オン (0.50 g, 3.3 mmol) と5-ブロモ-1H-インドール-3-カルボキサルデヒド (0.90 g, 4.0 mmol) のエタノール 10 mL溶液に、濃塩酸 1.0 mLを加え、75℃で2時間攪拌した。室温に冷却後、固体を濾取し、メタノールで洗浄して、(Z)-2-[(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシベンゾフラン-3(2H)-オン (1.1 g, 95%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.73 (d, J = 2.2 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 2.2 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 12.20 (s, 1H)
(b)工程2
　(Z)-2-[(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシベンゾフラン-3(2H)-オン (0.30 g, 0.84 mmol) のエタノール 3.0 mL溶液に1-tert-ブトキシカルボニルピペラジン (0.17 g, 0.93 mmol)、37% ホルムアルデヒド水溶液 (0.093 g, 1.1 mmol) を加え、封管中50℃で終夜攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (アミノプロピルシリカ使用) に付し、クロロホルム-メタノール (90:10) で溶出して、(Z)-4-({2-[(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.15 g, 33%) を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.47 (s, 9H), 2.74 (m, 4H), 3.55 (m, 4H), 4.11 (s, 2H), 6.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19(s, 1H), 7.30-7.41 (m, 2H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.32 (s, 1H).
(c)工程3
　(Z)-4-({2-[(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.015 g, 0.027 mmol) の塩化メチレン 2.0 mL 溶液に 4 M 塩化水素/1,4-ジオキサン溶液 (2.0 mL) を加えた後、室温で2時間攪拌した。減圧下でトルエンとの共沸操作を2回行った後、残った固体を塩化メチレンで懸濁洗浄して、(Z)-2-[(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン二塩酸塩(0.012 g, 91%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.10-3.70 (m, 8H), 4.53 (br s, 2H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 12.22 (br s, 1H).
例A23 : (Z)-3-{[6-ヒドロキシ-3-オキソ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-2(3H)-イリデン]メチル}-1H-インドール-6-カルボン酸メチル
(a)工程1
　例A16の工程1で得られた4-[(6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.060 g, 0.017 mmol) のメタノール 2.0 mL溶液に 3-ホルミル-1H-インドール-6-カルボン酸メチル (0.040 g, 0.019 mmol) を加えた。次いで、ピペリジンを5滴加えた後、60℃で2時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (アミノプロピルシリカ使用) に付し、クロロホルム‐メタノール (93:7) で溶出して、(Z)-3-[(7-{[4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル]メチル}-6-ヒドロキシ-3-オキソベンゾフラン-2(3H)-イリデン)メチル]-1H-インドール-6-カルボン酸メチル (0.071 g, 78%) を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.47 (s, 9H), 2.71 (m, 4H), 3.56 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 4.05 (s, 2H), 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.18 (s, 2H).
(b)工程2
　(Z)-3-[(7-{[4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル]メチル}-6-ヒドロキシ-3-オキソベンゾフラン-2(3H)-イリデン)メチル]-1H-インドール-6-カルボン酸メチル (0.020 g, 0.037 mmol) の塩化メチレン 2.0 mL溶液に 4 M 塩化水素/1,4-ジオキサン溶液 (2.0 mL) を加えた後、室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物に過剰量のトリエチルアミンを加えてからトルエンとの共沸操作を行った。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (アミノプロピルシリカ使用) に付し、クロロホルム‐メタノール (90:10) で溶出して、(Z)-3-{[6-ヒドロキシ-3-オキソ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-2(3H)-イリデン]メチル}-1H-インドール-6-カルボン酸メチル (0.007 g, 43%) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.79 (m, 4H), 3.00 (m, 4H), 3.94 (s, 3H), 4.04 (s, 2H), 6.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.17 (s, 2H).
例A24 : (Z)-6-ヒドロキシ-2-[(6-ニトロ-1H-インドール-3-イル)メチレン]-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン二塩酸塩
(a)工程1
　6-ニトロインドール (1.0 g, 6.2 mmol) に酢酸 2.5 mL、水 5.0 mL、ヘキサメチレンテトラミン (1.2 g, 8.4 mmol) を順に加えた後、封管中120℃で終夜攪拌した。水を加えて析出した固体を濾取した後、乾燥して、6-ニトロ-1H-インドール-3-カルボキサルデヒド (0.91 g, 77%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ 8.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.02 (s, 1H).
(b)工程2
　例A16の工程1で得られた4-[(6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.050 g, 0.14 mmol) のメタノール 2.0 mL 溶液に 6-ニトロ-1H-インドール-3-カルボキサルデヒド (0.026 g, 0.14 mmol) を加えた。次いで、ピペリジンを5滴加えた後、50℃で2時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物をクロロホルム‐メタノール混合溶媒で洗浄して、(Z)-4-({6-ヒドロキシ-2-[(6-ニトロ-1H-インドール-3-イル)メチレン]-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.049 g, 67%) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.48 (s, 9H), 2.70 (m, 4H), 3.58 (m, 4H), 4.04 (s, 2H), 6.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 2.2 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.42 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
(c)工程3
　(Z)-4-({6-ヒドロキシ-2-[(6-ニトロ-1H-インドール-3-イル)メチレン]-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.020 g, 0.038 mmol) の塩化メチレン 2.0 mL 溶液に 4 M 塩化水素/1,4-ジオキサン溶液 (2.0 mL) を加えた後、室温で2時間攪拌した。減圧下でトルエンとの共沸操作を2回行った後、残った固体を塩化メチレン-ジエチルエーテル混合溶媒で懸濁洗浄して、(Z)-6-ヒドロキシ-2-[(6-ニトロ-1H-インドール-3-イル)メチレン]-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン二塩酸塩 (0.014 g, 75%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ 3.15-3.75 (m, 8H), 4.56 (br s, 2H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 2.2 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 12.65 (s, 1H)
例A25 : (Z)-2-[(6-アミノ-1H-インドール-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン三塩酸塩
(a)工程1
　例A24の工程2で得られた(Z)-4-({6-ヒドロキシ-2-[(6-ニトロ-1H-インドール-3-イル)メチレン]-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.025 g, 0.048 mmol) のエタノール 2.0 mL 溶液に アルゴン雰囲気下、リンドラー触媒 (0.010 mg) を加えた後、反応容器内を水素で置換した。室温で5時間攪拌した後、反応液をセライト濾過し、溶媒を減圧留去して(Z)-4-({2-[(6-アミノ-1H-インドール-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.023 g, 97%) を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.45 (s, 9H), 2.64 (m, 4H), 3.50 (m, 4H), 3.99 (s, 2H), 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H).
(b)工程2
　(Z)-4-({2-[(6-アミノ-1H-インドール-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.023 g, 0.047 mmol) の塩化メチレン 2.0 mL 溶液に 4 M 塩化水素/1,4-ジオキサン溶液 (2.0 mL) を加えた後、室温で2時間攪拌した。減圧下でトルエンとの共沸操作を2回行った後、残った固体を塩化メチレン-ジエチルエーテル混合溶媒で懸濁洗浄して、(Z)-2-[(6-アミノ-1H-インドール-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン三塩酸塩 (0.010 g, 43%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.20-3.75 (m, 8H), 4.52 (br s, 2H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 12.25 (s, 1H).
例A26 : (Z)-2-{[7-(ベンジルオキシ)-1H-インドール-3-イル]メチレン}-6-ヒドロキシ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン二塩酸塩
(a)工程1　
　例A16の工程1で得られた4-[(6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.050 g, 0. 14 mmol) のメタノール 2.0 mL 溶液に 7-ベンジルオキシ-1H-インドール-3-カルボキサルデヒド (0.035 g, 0.14 mmol) を加えた。次いで、ピペリジンを5滴加えた後、50℃で2時間攪拌した。室温に冷却後、固体を濾取し、クロロホルム‐メタノール混合溶媒で洗浄して、(Z)-4-[(2-{[7-(ベンジルオキシ)-1H-インドール-3-イル]メチレン}-6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.049 g, 61%) を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.47 (s, 9H), 2.67 (m, 4H), 3.54 (m, 4H), 4.01 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 6.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.33-7.45 (m, 3H), 7.51 (s, 1H), 7.52 (m, 3H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H)
(b)工程2
　(Z)-4-[(2-{[7-(ベンジルオキシ)-1H-インドール-3-イル]メチレン}-6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.025 g, 0.043 mmol)の塩化メチレン 2.0 mL 溶液に 4 M 塩化水素/1,4-ジオキサン溶液 (2.0 mL) を加えた後、室温で2時間攪拌した。減圧下でトルエンとの共沸操作を2回行った後、残った固体を塩化メチレンで洗浄して、(Z)-2-{[7-(ベンジルオキシ)-1H-インドール-3-イル]メチレン}-6-ヒドロキシ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン二塩酸塩(0.017 g, 71%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.00-3.75 (m, 8H), 4.40 (br s, 2H), 5.32 (s, 2H), 6.89-7.00 (m, 2H), 7.10-7.21 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.32-7.51 (m, 3H), 7.56-7.78 (m, 4H), 8.24 (s, 1H), 12.21 (s, 1H).
例A27 : (Z)-6-ヒドロキシ-2-[(7-ニトロ-1H-インドール-3-イル)メチレン]-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン二塩酸塩
(a)工程1
　4-[(6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.077 g, 0.022 mmol) のメタノール 2.0 mL 溶液に 7-ニトロ-1H-インドール-3-カルボキサルデヒド (0.038 g, 0.020 mmol) を加えた。次いで、ピペリジンを5滴加えた後、50℃で2時間攪拌した。室温に冷却後、固体を濾取し、メタノールで洗浄して、(Z)-4-({6-ヒドロキシ-2-[(7-ニトロ-1H-インドール-3-イル)メチレン]-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.054 g, 50%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.38 (s, 9H), 2.53 (m, 4H), 3.35 (m, 4H), 3.80 (s, 2H), 6.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.57(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 12.58 (s, 1H).
(b)工程2
　(Z)-4-({6-ヒドロキシ-2-[(7-ニトロ-1H-インドール-3-イル)メチレン]-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.030 g, 0.058 mmol) の塩化メチレン 2.0 mL 溶液に 4 M 塩化水素/1,4-ジオキサン溶液 (2.0 mL) を加えた後、室温で2時間攪拌した。減圧下でトルエンとの共沸操作を2回行った後、残った固体を塩化メチレン-ジエチルエーテル混合溶媒で懸濁洗浄して、(Z)-6-ヒドロキシ-2-[(7-ニトロ-1H-インドール-3-イル)メチレン]-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン二塩酸塩 (0.018 g, 62%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.10-3.76 (m, 8H), 4.40 (br s, 2H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 12.51 (s, 1H).
例A28 : (Z)-6-ヒドロキシ-2-({7-[(メチルアミノ)メチル]-1H-インドール-3-イル}メチレン)-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン三塩酸塩
(a)工程1
　7-ホルミル-1H-インドール (0.23 g, 1.6 mmol) のメタノール 10 mL溶液に、40%メチルアミンメタノール溶液 (0.6 mL, 6.4 mmol) を加え、室温で1時間攪拌した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム (0.060 g, 4.8 mmol) を少量ずつ加えた後、室温で3時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルを加え水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(アミノプロピルシリカ使用)に付し、クロロホルム-メタノール (99:1→95:5) で溶出して、1-(1H-インドール-7-イル)-N-メチルメタンアミン (0.23 g, 89%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ 2.30 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 6.41 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.92 (m, 1H), 7.01 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 10.91 (br s, 1H).
(b)工程2
　アルゴン雰囲気下0℃に冷却した、N,N-ジメチルホルムアミド (0.16 g, 2.1 mmol) の1,2-ジクロロエタン 5.0 mL溶液に、オキシ塩化リン (0.54 g, 3.5 mmol) をゆっくりと加えた後、15分間攪拌した。次いで1-(1H-インドール-7-イル)-N-メチルメタンアミン(0.22 g, 1.4 mmol) の1,2-ジクロロエタン5.0 mL 溶液を加えた後、室温で3時間攪拌した。酢酸エチルを加えた後、水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム-メタノール (90:10→60:40) で溶出した。得られた混合物の塩化メチレン 5.0 mL溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル (0.61 g, 2.8 mmol) 、ジイソプロピルエチルアミン (0.36 g, 2.8 mmol) を順次加え、室温で3時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム-メタノール (99:1→95:5) で溶出した。
　得られた混合物のメタノール 5.0 mL溶液に炭酸カリウム (0.39 g, 2.8 mmol) を加え、室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム-メタノール (100:0→99:1) で溶出し、(3-ホルミル-1H-インドール-7-イル)メチル(メチル)カルバミン酸tert-ブチル (0.029 g, 7%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ 1.20-1.58 (s, 9H), 2.83 (s, 3H), 4.68 (s, 2H), 7.06 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 8.02 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.95 (s, 1H).
(c)工程3
　例A16の工程1で得られた4-[(6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.029 g, 0.10 mmol) のメタノール 3.0 mL溶液に (3-ホルミル-1H-インドール-7-イル)メチル(メチル)カルバミン酸tert-ブチル (0.038 g , 0.11 mmol) を加えた。次いで、ピペリジンを5滴加えた後、50℃で2時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム-メタノール (99:1→95:5) で溶出して、(Z)-4-({2-[(7-{[tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]メチル}-1H-インドール-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.044 g, 71%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ 1.38 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 2.53 (m, 4H), 2.83 (s, 3H), 3.35 (m, 4H), 3.86 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 6.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.15-7.24 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 11.63 (s, 1H).
(d)工程4
　(Z)-4-({2-[(7-{[tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]メチル}-1H-インドール-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.044 g, 0.071 mmol) の塩化メチレン 2.0 mL 溶液に 4 M 塩化水素/1,4-ジオキサン溶液 (2.0 mL) を加えた後、室温で4時間攪拌した。減圧下でトルエンとの共沸操作を2回行った後、残った固体を、クロロホルム‐メタノール混合溶媒で懸濁洗浄して、(Z)-6-ヒドロキシ-2-({7-[(メチルアミノ)メチル]-1H-インドール-3-イル}メチレン)-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン三塩酸塩 (0.025 g, 72%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ 2.62 (s, 3H), 3.00-3.75 (m, 8H), 4.53 (br s, 4H), 7.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.42 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 12.62 (s, 1H).
例A29 : 2-[(1H-インドール-3-イル)メチル]-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3,6-ジオール
(a)工程1
　例A11の工程1で得られた (Z)-4-({2-[(1H-インドール-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル  (0.030 g, 0.063 mmol) のエタノール 2.0 mL 溶液に アルゴン雰囲気下、5% パラジウム炭素 (50% 水湿潤品, 0.027 g) を加えた後、反応容器内を水素で置換した。室温で4時間攪拌した後、反応液をセライト濾過し、溶媒を減圧留去して4-({2-[(1H-インドール-3-イル)メチル]-6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.028 g, 93%) を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.49 (s, 9H), 2.73-2.97 (m, 4H), 3.31 (dd, J = 5.1 Hz, J = 15.4 Hz, 1H), 3.48 (m, 4H), 3.56 (dd, J = 5.1 Hz, J = 15.4 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 5.03 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.96-7.12 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 7.22-7.30 (m, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.60-7.66 (m, 1H).
(b)工程2
　4-({2-[(1H-インドール-3-イル)メチル]-6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.020 g, 0.042 mmol) の塩化メチレン 2.0 mL 溶液に 4 M 塩化水素/1,4-ジオキサン溶液 (2.0 mL) を加えた後、室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物にトリエチルアミンを加え塩基性とした。次いで、減圧下でトルエンとの共沸操作を2回行った後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (アミノプロピルシリカ使用) に付し、クロロホルム-メタノール(90:10) で溶出して、2-[(1H-インドール-3-イル)メチル]-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3,6-ジオール(0.011 g, 69%) を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.40-2.62 (m, 4H), 2.78 (m, 4H), 3.21 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.50 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.96-7.09 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 7.22-7.27 (m, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.57-7.66 (m, 1H), 7.90 (s, 1H).
例A30 : (E)-2-[(1H-インドール-3-イル)メチレン]-5-ヒドロキシ-4-(ピペラジン-1-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン二塩酸塩
(a)工程1
　5-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン (0.30 g, 2.0 mmol) と1H-インドール-3-カルボキサルデヒド (0.32 g, 2.2 mmol) のメタノール 10 mL溶液に、50% 水酸化ナトリウム 0.34 mLを加え、50℃で2時間攪拌した。室温に冷却後、水を加えて析出した固体を濾取し、メタノールで洗浄して、(E)-2-[(1H-インドール-3-イル)メチレン]-5-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン (0.45 g, 83%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.87 (s, 2H), 6.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 10.49 (s, 1H), 11.99 (s, 1H).
(b)工程2
　(E)-2-[(1H-インドール-3-イル)メチレン]-5-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン (0.060 g, 0.22 mmol) のエタノール 3.0 mL溶液に1-tert-ブトキシカルボニルピペラジン (0.049 g, 0.26 mmol)、37% ホルムアルデヒド水溶液 (0.020 g, 0.26 mmol) を加え、封管中60℃で終夜攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (アミノプロピルシリカ使用) に付し、クロロホルム-メタノール (90:10) で溶出して、(E)-4-({2-[(1H-インドール-3-イル)メチレン]-5-ヒドロキシ-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.068 g, 65%) を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.46 (s, 9H), 2.62 (m, 4H), 3.52 (m, 4H), 3.82 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 6.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.14-7.29 (m, 2H), 7.45 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.01 (s, 1H).
(c)工程3
　(E)-4-({2-[(1H-インドール-3-イル)メチレン]-5-ヒドロキシ-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.030 g, 0.063 mmol) の塩化メチレン 2.0 mL 溶液に 4 M 塩化水素/1,4-ジオキサン溶液 (2.0 mL) を加えた後、室温で1時間攪拌した。減圧下でトルエンとの共沸操作を2回行った後、残った固体を塩化メチレンで懸濁洗浄して、(E)-2-[(1H-インドール-3-イル)メチレン]-5-ヒドロキシ-4-(ピペラジン-1-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン二塩酸塩(0.024 g, 85%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.20-3.86 (m, 8H), 4.25 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.14-7.28 (m, 2H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.22(s, 1H), 12.16 (s, 1H).
例A31: (Z)-6-ヒドロキシ-7-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-2-[(1-トシル-1H-インドール-3-イル)メチレン]ベンゾフラン-3(2H)-オン
(a)工程1
　6-ヒドロキシベンゾフラン-3(2H)-オン (2.00 g, 13.3 mmol) のエタノール 25 mL溶液にN-メチルピペラジン(1.33 g , 13.3 mmol) と 37% ホルムアルデヒド水溶液 (1.08 g, 13.3 mmol) を室温で加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液を吸引ろ過し、ろ液を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール)で精製して、6-ヒドロキシ-7-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ベンゾフラン-3(2H)-オン(1.87 g, 54%) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 2.16 (s, 3H), 2.35 (m, 4H), 2.55 (m, 4H), 3.74 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 6.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
(b)工程2
　1H-インドール-3-カルボキサルデヒド (7.26 g, 50.0 mmol) の塩化メチレン 100 mL 溶液にトシル酸クロリド (11.4 g, 60.0 mmol) とジイソプロピルエチルアミン (7.75 g, 60.0 mmol) を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を終了させた後、塩化メチレンで3回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル)で精製して、1-トシル-1H-インドール-3-カルボキサルデヒドを合成した (11.8 g, 78%)。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ2.37 (s, 3H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.33-7.44 (m, 2H), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.25 (d, J = 6.6 HZ, 1H), 10.09 (s, 1H).
(c)工程3
　6-ヒドロキシ-7-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ベンゾフラン-3(2H)-オン (0.525 g, 2.00 mol) のメタノール 10 mL  溶液に1-トシル-1H-インドール-3-カルボキサルデヒド (0.599 g, 2.00 mmol) とピペリジン (0.017 g, 0.200 mmol) を加えて室温で終夜攪拌した。反応液にメタノールを加えてから固体を懸濁洗浄して、目的物とする(Z)-6-ヒドロキシ-7-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-2-[(1-トシル-1H-インドール-3-イル)メチレン]ベンゾフラン-3(2H)-オンを (0.887 g, 81%)を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 2.19 (s, 3H),  2.36-2.70 (m, 4H), 2.40-2.63 (m, 4H), 3.15 (s, 3H), 3.81 (2, 2H), 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.33-7.44 (m, 4H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.88-7.99 (m, 3H), 8.10 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H).
例A32：(Z)-6-ヒドロキシ-2-{[1-(メチルスルホニル)-1H-インドール-3-イル]メチレン}-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン二塩酸塩
(a)工程1
　1H-インドール-3-カルボキサルデヒド (2.90 g, 20.0 mmol) の塩化メチレン 40 mL 溶液にメタンスルホン酸クロリド (1.86 mL, 24.0 mmol) とジイソプロピルエチルアミン (3.10 g, 24.0 mmol) を加えて室温で終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を終了させた後、塩化メチレンで3回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させてから溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル)で精製して、目的とする 1-(メタンスルホニル)-1H-インドール-3-カルボキサルデヒド (4.06 g, 91%) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 3.68 (s, 3H), 7.43-7.54 (m, 2H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 10.10 (s, 1H).
(b)工程2
　例A16 の工程1で得られた4-[(6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.100 g, 0.287 mmol) のメタノール 2 mL 溶液に1-(メタンスルホニル)-1H-インドール-3-カルボキサルデヒド (0.0641 g, 0.287 mmol) とピペリジン (0.00244 g, 0.0287 mmol) を加えて、室温で終夜攪拌した。反応液にメタノール 2 mL を加えて固体を懸濁洗浄して、(Z)-4-[(6-ヒドロキシ-2-{[1-(メチルスルホニル)-1H-インドール-3-イル]メチレン}-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.104 g, 66%) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.38 (s, 9H), 2.52 (m, 4H), 3.33 (m, 4H), 3.60 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 6.79 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.50 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H).
(c)工程3
　(Z)-4-[(6-ヒドロキシ-2-{[1-(メチルスルホニル)-1H-インドール-3-イル]メチレン}-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.0500 g, 0.0903 mmol) の塩化メチレン 2 mL 溶液にトリフルオロ酢酸 2 mL を加えて室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣のメタノール 4 mL 溶液に 5%塩化水素/メタノール溶液 (1 mL) を加えて、室温で 2 時間攪拌した。溶媒を留去して得られた固体をアセトニトリルで懸濁洗浄して、目的とする(Z)-6-ヒドロキシ-2-{[1-(メチルスルホニル)-1H-インドール-3-イル]メチレン}-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン二塩酸塩 (0.0421 g, 88%) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 3.57-3.69 (m, 8H), 3.66 (s, 3H), 4.36 (s, 2H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.42-7.52 (m, 2H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H).
例A33: (Z)-6-ヒドロキシ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)-2-[(1-トシル-1H-インドール-3-イル)メチレン]ベンゾフラン-3(2H)-オン二塩酸塩
(a)工程1
　1H-インドール-3-カルボキサルデヒド (7.26 g, 50.0 mmol) の塩化メチレン 100 mL 溶液にトシル酸クロリド (11.4 g, 60.0 mmol) とジイソプロピルエチルアミン (7.75 g, 60.0 mmol) を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を終了させた後、塩化メチレンで3回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル)で精製して、1-トシル-1H-インドール-3-カルボキサルデヒドを合成した (11.8 g, 78%)。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.37 (s, 3H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.33-7.44 (m, 2H), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.25 (d, J = 6.6 HZ, 1H), 10.09 (s, 1H).
(b)工程2
　例A16 の工程1で得られた4-[(6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.697 g, 2.00 mmol) のメタノール 10 mL 溶液に工程1で合成した、1-トシル-1H-インドール-3-カルボキサルデヒド (0.599 g, 2.00 mmol) とピペリジン (0.0170 g, 0.200 mmol) を加えて室温で終夜攪拌した。反応液にメタノール 2 mL を加えて固体を懸濁洗浄して、(Z)-4-({6-ヒドロキシ-3-オキソ-2-[(1-トシル-1H-インドール-3-イル)メチレン]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.470 g, 37%) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.34 (s, 9H), 2.30 (s, 3H), 2.55 (m, 4H), 3.35 (m, 4H), 3.77 (s, 2H), 6.79 (d, J - 8.1 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.33-7.46 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H).
(c)工程3
　(Z)-4-({6-ヒドロキシ-3-オキソ-2-[(1-トシル-1H-インドール-3-イル)メチレン]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.0400 g, 0.0635 mmol) の塩化メチレン 2 mL 溶液にトリフルオロ酢酸 2 mL を加えて室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣のメタノール 4 mL 溶液に 5%塩化水素/メタノール溶液 (1 mL) を加えて、室温で 2 時間攪拌した。溶媒を留去して得られた固体をアセトニトリルで懸濁洗浄して、目的とする(Z)-6-ヒドロキシ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)-2-[(1-トシル-1H-インドール-3-イル)メチレン]ベンゾフラン-3(2H)-オン二塩酸塩 (0.0344 g, 89%) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 2.33 (s, 3H), 3.47 (m, 4H), 3.77 (m, 4H), 4.4.1 (s, 2H), 6.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.35-7.46 (m, 4H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.09-8.11 (m, 3H), 8.64 (s, 1H)
例A34: (Z)-6-ヒドロキシ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)-2-({1-[4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル]-1H-インドール-3-イル}メチレン)ベンゾフラン-3(2H)-オン二塩酸塩
(a)工程1
　1H-インドール-3-カルボキサルデヒド (0.290 g, 2.00 mmol) の塩化メチレン 4 mL 溶液に4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホン酸クロリド (0.587 g, 2.40 mmol) とジイソプロピルエチルアミン (0.310 g, 2.40 mmol) を加えて室温で終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を終了させた後、塩化メチレンで3回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させてから溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル)で精製して、1-[4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル]-1H-インドール-3-カルボキサルデヒド (0.650 g, 92%) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 7.40-7.52 (m, 2H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.96 (s, 1H), 10.10 (s, 1H).
(b)工程 2
　例A16 の工程1で得られた4-[(6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.0500 g, 0.144 mmol) のメタノール 0.6 mL 溶液に1-[4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル]-1H-インドール-3-カルボキサルデヒド (0.0509 g, 0.144 mmol) とピペリジン (0.00123 g, 0.0144 mmol) を加えて室温で終夜攪拌した。反応液にメタノール 1 mL を加えて固体を懸濁洗浄して、 (Z)-4-([6-ヒドロキシ-3-オキソ-2-({1-[4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル]-1H-インドール-3-イル}メチレン)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル]メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル合成した (0.0759 g, 77%)を得た。
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 1.42 (s, 9H), 2.75 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.54 (m, 4H), 3.99 (s, 2H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.35-7.46 (m, 2H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.87-7.90 (m, 3H), 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.44 (s, 1H).
(c)工程3
　(Z)-4-([6-ヒドロキシ-3-オキソ-2-({1-[4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル]-1H-インドール-3-イル}メチレン)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル]メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.0500 g, 0.0731 mmol) の塩化メチレン 2 mL 溶液にトリフルオロ酢酸 2 mL を加えて室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣のメタノール 4 mL 溶液に 5%塩化水素/メタノール溶液 (1 mL) を加えて、室温で 2 時間攪拌した。溶媒を留去して得られた固体をアセトニトリルで懸濁洗浄して、目的とする(Z)-6-ヒドロキシ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)-2-({1-[4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル]-1H-インドール-3-イル}メチレン)ベンゾフラン-3(2H)-オン二塩酸塩(0.0311 g, 64%) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 3.44-3.67 (m, 8H), 4.44 (s, 2H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.38-7.49 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.96-8.02 (m, 3H), 8.13 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.69 (s, 1H).
例A35 : (Z)-2-{[1-(4-クロロフェニルスルホニル)-1H-インドール-3-イル]メチレン}-6-ヒドロキシ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン二塩酸塩
(a)工程1
　1H-インドール-3-カルボキサルデヒド (0.290 g, 2.00 mmol) の塩化メチレン 4 mL 溶液に4-クロロフェニルスルホン酸クロリド (0.507 g, 2.40 mmol) とジイソプロピルエチルアミン (0.310 g, 2.40 mmol) を加えて室温で終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を終了させた後、塩化メチレンで3回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させてから溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル)で精製して、1-(4-クロロフェニルスルホニル)-1H-インドール-3-カルボキサルデヒド (0.575 g, 89%) を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.35-7.50 (m, 4H), 7.87-7.94 (m, 3H), 8.20 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 1.4 Hz, 7.3 HZ, 1H), 10.10 (s, 1H).
(b)工程2
　例A16 の工程1で得られた4-[(6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.100 g, 0.287 mmol) と1-(4-クロロフェニルスルホニル)-1H-インドール-3-カルボキサルデヒド (0.0918 g, 0.287 mmol) をピペリジン (0.00244 g, 0.0287 mmol) 存在下、メタノール 1.2 mL 中室温で終夜攪拌した。反応液にメタノール 1 mL を追加し、固体を懸濁洗浄して、(Z)-4-[(2-{[1-(4-クロロフェニルスルホニル)-1H-インドール-3-イル]メチレン}-6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.161 g, 86%) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (s, 9H), 2.56 (m, 4H), 3.36 (m, 4H), 3.78 (s, 2H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.37-7.49 (m, 2H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H).
(c)工程3
　(Z)-4-[(2-{[1-(4-クロロフェニルスルホニル)-1H-インドール-3-イル]メチレン}-6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.153 g, 0.235 mmol) の塩化メチレン 6 mL 溶液にトリフルオロ酢酸 6 mL を加えて室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣のメタノール 8 mL 溶液に 5%塩化水素/メタノール溶液 (2 mL) を加えて、室温で 2 時間攪拌した。溶媒を留去して得られた固体をアセトニトリルで懸濁洗浄して、(Z)-2-{[1-(4-クロロフェニルスルホニル)-1H-インドール-3-イル]メチレン}-6-ヒドロキシ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン二塩酸塩 (0.0878 g, 60%) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 3.34-3.55 (m, 8H), 4.38 (br s, 2H), 6.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.37-7.48 (m, 2H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.1 HZ, 1H), 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.64 (s, 1H).
例A36 : (Z)-2-{[1-(2-クロロフェニルスルホニル)-1H-インドール-3-イル]メチレン}-6-ヒドロキシ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン二塩酸塩
(a)工程1
　1H-インドール-3-カルボキサルデヒド (0.290 g, 2.00 mmol) の塩化メチレン 4 mL 溶液に2-クロロフェニルスルホン酸クロリド (0.507 g, 2.40 mmol) とジイソプロピルエチルアミン (0.310 g, 2.40 mmol) を加えて室温で終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を終了させた後、塩化メチレンで3回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させてから溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル)で精製して、1-(2-クロロフェニルスルホニル)-1H-インドール-3-カルボキサルデヒド (0.580 g, 90%) を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.28-7.38 (m, 2H), 7.45-7.61 (m, 4H), 8.29 (dd, J = 2.2 Hz, 6.6 Hz, 1H), 8.37-8.40 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 10.14 (s, 1H).
(b)工程2
　例A16 の工程1で得られた 4-[(6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.100 g, 0.287 mmol) のメタノール 1.2 mL 溶液に1-(2-クロロフェニルスルホニル)-1H-インドール-3-カルボキサルデヒド (0.0918 g, 0.287 mmol) とピペリジン (0.00244 g, 0.0287 mmol) を加えて室温で終夜攪拌した。反応液にメタノール 2 mL を加えてから固体を懸濁洗浄して、 (Z)-4-[(2-{[1-(2-クロロフェニルスルホニル)-1H-インドール-3-イル]メチレン}-6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.0950 g, 50%) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (s, 9H), 2.52 (m, 4H), 3.33 (m, 4H), 3.73 (s, 2H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 2.9 Hz, 5.9 Hz, 1H), 7.59-7.81 (m, 5H), 8.17 (dd, J = 2.9 Hz, 5.9 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 1.5 Hz, 8.1 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H).
(c)工程3
　(Z)-4-[(2-{[1-(2-クロロフェニルスルホニル)-1H-インドール-3-イル]メチレン}-6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.0930 g, 0.143 mmol) の塩化メチレン 4 mL 溶液にトリフルオロ酢酸 4 mL を加えて室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣のメタノール 4 mL 溶液に 5%塩化水素/メタノール溶液 (1 mL) を加えて、室温で 2 時間攪拌した。溶媒を留去して得られた固体をアセトニトリルで懸濁洗浄して、(Z)-2-{[1-(2-クロロフェニルスルホニル)-1H-インドール-3-イル]メチレン}-6-ヒドロキシ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン二塩酸塩 (0.0711 g, 79%) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 3.55-3.73 (m, 8H), 4.39 (s, 2H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.34-7.43 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69-7.81 (m, 4H), 8.17 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H).
例A37 : (Z)-2-{[1-(2,6-ジクロロフェニルスルホニル)-1H-インドール-3-イル]メチレン}-6-ヒドロキシ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン二塩酸塩
(a)工程1
　1H-インドール-3-カルボキサルデヒド (0.290 g, 2.00 mmol) の塩化メチレン 4 mL 溶液に 2,6-ジクロロフェニルスルホン酸クロリド (0.589 g, 2.40 mmol) とジイソプロピルエチルアミン (0.310 g, 2.40 mmol) を加えて室温で終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を終了させた後、塩化メチレンで3回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させてから溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル)で精製して、1-(2,6-ジクロロフェニルスルホニル)-1H-インドール-3-カルボキサルデヒド (0.658 g, 93%) を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.32-7.38 (m, 2H), 7.41-7.45 (m, 1H), 7.48-7.51 (m, 2H), 7.63-7.67 (m, 1H), 8.28-8.31 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 10.18 (s, 1H).
(b)工程2
　例A16 の工程1で得られた 4-[(6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.100 g, 0.287 mmol) のメタノール 1.2 mL 溶液に1-(2,6-ジクロロフェニルスルホニル)-1H-インドール-3-カルボキサルデヒド (0.0918 g, 0.287 mmol) とピペリジン (0.00244 g, 0.0287 mmol) を加えて、室温で終夜攪拌した。反応液にメタノール 2 mL を加えてから固体を懸濁洗浄して、 (Z)-4-[(2-{[1-(2,6-ジクロロフェニルスルホニル)-1H-インドール-3-イル]メチレン}-6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.137 g, 69%) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.34 (s, 9H), 2.52 (m, 4H), 3.33 (m, 4H), 3.37 (s, 2H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.39-7.43 (m, 2H), 7.53-7.56 (m, 1H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69-7.79 (m, 3H), 8.18-8.21 (m, 1H), 8.54 (s, 1H).
(c)工程3
　(Z)-4-[(2-{[1-(2,6-ジクロロフェニルスルホニル)-1H-インドール-3-イル]メチレン}-6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.133 g, 0.194 mmol) の塩化メチレン 5 mL 溶液にトリフルオロ酢酸 5 mL を加えて室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣のメタノール 8 mL 溶液に 5%塩化水素/メタノール溶液 (2 mL) を加えて、室温で 2 時間攪拌した。溶媒を留去して得られた固体をアセトニトリルで懸濁洗浄して、(Z)-2-{[1-(2,6-ジクロロフェニルスルホニル)-1H-インドール-3-イル]メチレン}-6-ヒドロキシ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン二塩酸塩 (0.0930 g, 72%) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 3.49 (m, 4H), 3.90 (m, 4H), 4.42 (s, 2H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.39-7.42 (m, 2H), 7.47-7.50 (m, 1H), 7.69-7.80 (m, 4H), 8.16-8.22 (m, 1H), 8.69 (s, 1H).
例A38: (Z)-2-{[1-(2,3-ジクロロフェニルスルホニル)-1H-インドール-3-イル]メチレン}-6-ヒドロキシ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン二塩酸塩
(a)工程1
　1H-インドール-3-カルボキサルデヒド (0.290 g, 2.00 mmol) の塩化メチレン 4 mL 溶液に2,3-ジクロロフェニルスルホン酸クロリド (0.589 g, 2.40 mmol) とジイソプロピルエチルアミン (0.310 g, 2.40 mmol) を加えて室温で終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を終了させた後、塩化メチレンで3回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させてから溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル)で精製して、1-(2,3-ジクロロフェニルスルホニル)-1H-インドール-3-カルボキサルデヒド (0.568 g, 80%) を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.30-7.40 (m, 2H), 7.48 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 1.5 Hz, 7.3 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 1.5 Hz, 8.1 Hz, 1H), 8.29-8.32 (m, 2H), 8.41 (s, 1H), 10.14 (s, 1H).
(b)工程2
　例A16 の工程1で得られた 4-[(6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.100 g, 0.287 mmol) のメタノール 1.2 mL 溶液に1-(2,6-ジクロロフェニルスルホニル)-1H-インドール-3-カルボキサルデヒド (0.102 g, 0.287 mmol) とピペリジン (0.00244 g, 0.0287 mmol) を加えて、室温で終夜攪拌した。反応液にメタノール 2 mL を加えてから固体を懸濁洗浄して、(Z)-4-[(2-{[1-(2,3-ジクロロフェニルスルホニル)-1H-インドール-3-イル]メチレン}-6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.159 g, 80%) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (s, 9H), 2.53 (m, 4H), 3.33 (m, 4H), 3.75 (s, 2H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.38-7.41 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.65-7.7.75 (m, 2H), 8.07 (dd, J = 1.5 Hz, 8.8 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 2.2 Hz, 5.9 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 1.5 Hz, 8.1 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H).
(c)工程3
　(Z)-4-[(2-{[1-(2,3-ジクロロフェニルスルホニル)-1H-インドール-3-イル]メチレン}-6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.152 g, 0.222 mmol) の塩化メチレン 6 mL 溶液にトリフルオロ酢酸 6 mL を加えて室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣のメタノール 8 mL 溶液に 5%塩化水素/メタノール溶液 (2 mL) を加えて、室温で 2 時間攪拌した。溶媒を留去して得られた固体をアセトニトリルで懸濁洗浄して、(Z)-2-{[1-(2,3-ジクロロフェニルスルホニル)-1H-インドール-3-イル]メチレン}-6-ヒドロキシ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン二塩酸塩 (0.0878 g, 60%) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 3.40-3.72 (m, 8H), 4.38 (s, 2H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.37-7.44 (m, 2H), 7.63 (dd, J = 2.2 Hz, 6.6 Hz, 1H), 7.71-7.76 (m, 2H), 8.08 (dd, J = 1.5 Hz, 8.1 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 2.2 Hz, 6.6 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 1.5 Hz, 8.1 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H).
例A39: (Z)-2-{[1-(2,4-ジクロロフェニルスルホニル)-1H-インドール-3-イル]メチレン}-6-ヒドロキシ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン二塩酸塩
(a)工程1
　1H-インドール-3-カルボキサルデヒド (0.290 g, 2.00 mmol) の塩化メチレン 4 mL 溶液に2,4-ジクロロフェニルスルホン酸クロリド (0.589 g, 2.40 mmol) とジイソプロピルエチルアミン (0.310 g, 2.40 mmol) を加えて室温で終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を終了させた後、塩化メチレンで3回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させてから溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル)で精製して、1-(2,4-ジクロロフェニルスルホニル)-1H-インドール-3-カルボキサルデヒド (0.620 g, 87%) を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.30-7.40 (m, 2H), 7.47-7.58 (m, 3H), 8.28-8.33 (m, 2H), 8.39 (s, 1H), 10.13 (s, 1H).
(b)工程2
　例A16 の工程1で得られた 4-[(6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.100 g, 0.287 mmol) のメタノール 1.2 mL 溶液に1-(2,4-ジクロロフェニルスルホニル)-1H-インドール-3-カルボキサルデヒド (0.102 g, 0.287 mmol) とピペリジン (0.00244 g, 0.0287 mmol) を加えて、室温で終夜攪拌した。反応液にメタノール 2 mL を加えてから固体を懸濁洗浄して、(Z)-4-[(2-{[1-(2,4-ジクロロフェニルスルホニル)-1H-インドール-3-イル]メチレン}-6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.147 g, 74%) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (s, 9H), 2.52 (m, 4H), 3.33 (m, 4H), 3.73 (s, 2H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.17-7.38 (m, 2H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 2.9 Hz, 6.6 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 2.2 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 2.9 Hz, 5.9 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H).
(c)工程3
　(Z)-4-[(2-{[1-(2,4-ジクロロフェニルスルホニル)-1H-インドール-3-イル]メチレン}-6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.139 g, 0.203 mmol) の塩化メチレン 6 mL 溶液にトリフルオロ酢酸 6 mL を加えて室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣のメタノール 8 mL 溶液に 5%塩化水素/メタノール溶液 (2 mL) を加えて、室温で 2 時間攪拌した。溶媒を留去して得られた固体をアセトニトリルで懸濁洗浄して、(Z)-2-{[1-(2,4-ジクロロフェニルスルホニル)-1H-インドール-3-イル]メチレン}-6-ヒドロキシ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン二塩酸塩 (0.0701 g, 52%) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (s, 9H), 2.52 (m, 4H), 3.33 (m, 4H), 3.73 (s, 2H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.17-7.38 (m, 2H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 2.9 Hz, 6.6 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 2.2 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 2.9 Hz, 5.9 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H).
例A40: (Z)-2-[(1H-インドール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン
(a)工程1
　例A16の工程1で得られた4-[(6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.400 g, 1.15 mmol) と メタノール (0.0442 g, 1.38 mmol) 及びトリフェニルホスフィン (0.454 g, 1.73 mmol) の THF 8 mL 溶液に、40% アゾジカルボン酸ジエチル/トルエン溶液 (0.901 g, 2.07 mmol) のTHF 2 mL 溶液を加えて室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム：酢酸エチル)で精製して、4-[(6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.107 g, 25%) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.44 (s, 9H), 2.48 (m, 4H), 3.42 (m, 4H), 3.70 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.64 (s, 2H), 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
(b)工程2
　4-[(6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.0932 g, 0.257 mmol) のメタノール 1 mL 溶液に 1H-インドール-3-カルボキサルデヒド (0.0447 g, 0.308 mmol) とピペリジン (0.00219 g, 0.0257 mmol) を加えて 60 度で 2 時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール)で精製して、(Z)-4-({2-[(1H-インドール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.0724 g, 57%) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (s, 9H), 2.47 (m, 4H), 3.38 (m, 4H), 3.78 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.21-7.27 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 12.04 (br s, 1H).
(c)工程3
　(Z)-4-({2-[(1H-インドール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.0647 g, 0.132 mmol) の塩化メチレン 1 mL 溶液に、トリフルオロ酢酸 (1mL) を加えて室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 4 mL を加え、析出した固体をろ取した。水で洗浄後、減圧下で乾燥させて、目的とする(Z)-2-[(1H-インドール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン (0.0228 g, 44%) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 2.45 (m, 4H), 2.66 (m, 4H), 3.72 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.22-7.27 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 12.09 (br s, 1H).
例A41: (Z)-2-[(1H-インドール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-7-(モルホリノメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン
(a)工程1
　6-ヒドロキシベンゾフラン-3(2H)-オン (1.50 g, 10.0 mmol)のエタノール 10 mL 溶液にモルホリン(0.871 g , 10.0 mmol)、37% ホルムアルデヒド水溶液(0.812 g, 10.0 mmol)を室温で加えた。室温で終夜攪拌した後、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル)で精製して、目的とする6-ヒドロキシ-7-(モルホリノメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン (0.987 g, 40%)を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 2.57 (m, 4H), 3.60 (m, 4H), 3.68 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 6.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
(b)工程2
　6-ヒドロキシ-7-(モルホリノメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン(0.586 g, 2.35 mmol) 、メタノール (0.0904 g, 2.82 mmol) 及びトリフェニルホスフィン (0.923 g, 3.52 mmol) の THF 12 mL 溶液に、40% アゾジカルボン酸ジエチル/トルエン溶液 (1.84 g, 4.23 mmol) のTHF 6 mL 溶液を加えて室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール)で精製して、6-メトキシ-7-(モルホリノメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン (0.509 g, 82%) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 2.40 (m, 4H), 3.51 (m, 4H), 3.53 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.77 (s, 2H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
(c)工程3
　6-メトキシ-7-(モルホリノメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン(0.079 g, 0.300 mmol) のメタノール 1.2 mL 溶液に 1H-インドール-3-カルボキサルデヒド (0.0523 g, 0.300 mmol) とピペリジン (0.00255 g, 0.0300 mmol) を加えて 60 度で 2 時間攪拌した。反応液を濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール)で精製して、オレンジ色の粗生成物を固体で得た。この固体を酢酸エチルで懸濁洗浄して、目的とする(Z)-2-[(1H-インドール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-7-(モルホリノメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン(0.0128 g, 10%) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 2.51 (m, 4H), 3.56 (m, 4H), 3.76 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.15-7.20 (m, 1H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 12.07 (br s, 1H).
例A42: (Z)-2-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン三塩酸塩
(a)工程1
　例A16 の工程1で得られた 4-[(6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.100 g, 0.287 mmol) のメタノール 1 mL 溶液に7-アザ-1H-インドール-3-カルボキサルデヒド (0.0502 g, 0.344 mmol) とピペリジン (0.00244 g, 0.0287 mmol) を加え、60度で2時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、析出した固体をろ取して (Z)-4-({2-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.0798 g, 58%) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.38 (s, 9H), 2.52 (m, 4H), 3.35 (m, 4H), 3.85 (s, 2H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 5.1 Hz, 8.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 1.5 Hz, 5.1 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 1.5 Hz, 8.1 Hz, 1H), 12.50 (br s, 1H).
(b)工程2
　(Z)-4-({2-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.0788 g, 0.165 mmol) の塩化メチレン 2 mL 溶液に 4 M 塩酸/ジオキサン溶液 2 mL を加えて、室温で2時間攪拌した。反応液をろ過して得られた固体をアセトニトリルで洗浄して目的とする (Z)-2-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン三塩酸塩 ( 0.0518 g, 64%) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 3.39-3.53 (m, 8H), 4.60 (s, 2H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 4.4 Hz, 8.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 12.66 (br s, 1H).
例A43: (Z)-2-[(1H-ピロロ[2,3-b] ピリジン-3-イル) メチレン]-6-ヒドロキシ-7-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ベンゾフラン-3(2H)-オン
　例A31 の工程1で得られた6-ヒドロキシ-7-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ベンゾフラン-3(2H)-オン (0.100 g, 0.381 mmol) のメタノール 1.5 mL 溶液に7-アザ-1H-インドール-3-カルボキサルデヒド (0.0557 g, 0.381 mmol) とピペリジン (0.00324 g, 0.0381 mmol) を加え、60度で2時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、析出した固体をろ取して、(Z)-2-((1H-ピロロ[2,3-b] ピリジン-3-イル) メチレン)-6-ヒドロキシ-7-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ベンゾフラン-3(2H)-オン  (0.109 g, 73%) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 2.17 (s, 3H), 2.38 (m,4H), 2.63 (m, 4H), 3.91 (s, 2H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 4.4 Hz, 8.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 1.5 Hz, 4.4 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 1.5 Hz, 8.1 Hz, 1H), 12.50 (br s, 1H).
例A44: (Z)-2-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル) メチレン]-6-ヒドロキシ-7-(モルホリノメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン
　例A41 の工程1で得られた6-ヒドロキシ-7-(モルホリノメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン (0.170 g, 0.684 mmol) のメタノール 3 mL 溶液に 7-アザ-1H-インドール-3-カルボキサルデヒド (0.100 g, 0.684 mmol) とピペリジン (0.00582 g, 0.0684 mmol) を加え、60度で 1 時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液に 2 mL のメタノールを加え、析出した固体を懸濁洗浄した。固体をろ取して、目的とする(Z)-2-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル) メチレン]-6-ヒドロキシ-7-(モルホリノメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン (0.135 g, 52%) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ2.58 (m, 4H), 3.61 (m, 4H), 3.85 (s, 2H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7,22 (dd, J = 5.1 Hz, 8.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.34 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 12.49 (br s, 1H).
例A45: (Z)-4-({2-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-2-オン
(a)工程1
　6-ヒドロキシベンゾフラン-3(2H)-オン (0.750 g, 5.00 mmol)のエタノール 5 mL 溶液に2-オキソピペラジン(0.500 g , 5.00 mmol)、37% ホルムアルデヒド水溶液 (0.406 g, 5.00 mmol) を室温で加えた。室温で終夜攪拌した後、37% ホルムアルデヒド水溶液 (0.406 g, 5.00 mmol) を室温で加え、4 時間加熱還流させた。室温まで冷却後、反応液を吸引ろ過し、白色固体の4-[(6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-2-オン (0.631 g , 48%) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 2.63 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.00 (s, 2H), 3.13 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 6.64 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H).
(b)工程2
　4-[(6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-2-オン (0.0986 g, 0.376 mmol) のイソプロパノール 1.5 mL 溶液に 7-アザ-1H-インドール-3-カルボキサルデヒド (0.0550 g, 0.376 mmol) とピペリジン (0.00320 g, 0.0376 mmol) を加え、2 時間加熱還流させた。室温まで冷却後、反応液に 2 mL のイソプロパノールを加え、析出した固体を懸濁洗浄した。固体をろ取して、目的とする(Z)-4-({2-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-2-オン (0.106 g, 72%) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 2.59 (m, 2H), 2.97 (s, 2H), 3.03 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 6.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.11 (dd, J = 4.4 Hz, 8.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 1.5 Hz, 4.4 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 1.5 Hz, 8.1 Hz, 1H), 12.36 (br s, 1H).
例A46： (Z)-2-[(6-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン三塩酸塩
(a)工程1
　公知の方法 [シンセシス(Synthesis)、661 頁 (1992年)] に従って実施した。7-アザ-1H-インドールN-オキシド (0.710 g, 5.29 mmol) のTHF 53 mL 溶液にアルゴン雰囲気下、ヘキサメチルジシラザン (1.10 mL, 5.29 mmol) とクロロ酢酸メチル (1.02 g, 13.2 mmol) を添加し、室温で1時間攪拌した。溶媒留去後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル)で精製して、6-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボン酸メチル (0.580 g, 52%) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.11 (s, 3H), 6.56 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
(b)工程2
　公知の文献 [国際公開2008/080015] を参考にして実施した。6-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボン酸メチル (0.37 g, 1.8 mmol) のメタノール 10 mL 溶液に、5 N 水酸化ナトリウム水溶液 2.0 mL を加え、室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧留去し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、6-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (0.26 g, 95%) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.52 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.80 (br s, 1H).
(c)工程3
　6-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (0.041 g, 0.27 mmol) に酢酸 0.1 mL、水 0.2 mL、ヘキサメチレンテトラミン (0.053 g, 0.28 mmol) を順に加えた後、封管中120℃で終夜攪拌した。水を加えて析出した固体を濾取して、6-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキサルデヒド (0.031 g, 64%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 12.88 (br s, 1H).
(d)工程4
　例A16の工程1で得られた4-[(6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.020 g, 0.057 mmol) のメタノール 2.0 mL 溶液に 6-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキサルデヒド (0.009 g , 0.057 mmol) を加えた。次いで、ピペリジンを5滴加えた後、60℃で1時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム‐メタノール (95:5→90:10) で溶出して、(Z)-4-({2-[(6-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.020 g, 69%) を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.48 (s, 9H), 2.70 (m, 4H), 3.57 (m, 4H), 4.04 (s, 2H), 6.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 13.83 (s, 1H).
(e)工程5
　(Z)-4-({2-[(6-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.020 g, 0.039 mmol) の塩化メチレン 2.0 mL 溶液に 4 M 塩化水素/1,4-ジオキサン溶液 (2.0 mL) を加えた後、室温で2時間攪拌した。減圧下でトルエンとの共沸操作を2回行った後、残った固体を塩化メチレン-ジエチルエーテル混合溶媒で懸濁洗浄して、(Z)-2-[(6-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン三塩酸塩 (0.015 g, 75%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.00-4.00 (m, 8H), 4.57 (br s, 2H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.51 (s, H), 8.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 12.74 (s, 1H).
例A47: (Z)-2-[(6-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン三塩酸塩
(a)工程1
　公知の文献 [国際公開2008/080015] を参考にして実施した。7-アザ-1H-インドールN-オキシド (1.0 g, 7.5 mmol) のベンゼン 80 mL 溶液にアルゴン雰囲気下、臭化ベンゾイル (3.4 g, 19 mmol) とヘキサメチルジシラザン (1.3 g, 8.3 mmol) のベンゼン 40 mL 溶液をゆっくりと添加した後、室温で2時間攪拌した。酢酸エチルを加えた後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、1-ベンゾイル-6-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (1.27 g, 56%) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.63 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.60-7.68 (m, 1H), 7.71-7.82 (m, 4H).
(b)工程2
　1-ベンゾイル-6-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(0.046 g, 0.15 mmol) のメタノール 5.0 mL 溶液に、5 N 水酸化ナトリウム水溶液 1.0 mLを加え、室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残留物をジエチルエーテルで抽出した後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、6-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (0.028 g, 95%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.01 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
(c)工程3
　6-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (0.028 g, 0.14 mmol) に酢酸 0.1 mL、水 0.2 mL、ヘキサメチレンテトラミン (0.028 g, 0.20 mmol) を順に加えた後、封管中120℃で終夜攪拌した。水を加えて析出した固体を濾取して、6-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキサルデヒド (0.008 g, 25%) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 9.93 (s, 1H).
(d)工程4
　例A16の工程1で得られた4-[(6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.012 g, 0.034 mmol) のメタノール 2.0 mL溶液に 6-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキサルデヒド (0.007 g , 0.031 mmol) を加えた。次いで、ピペリジンを5滴加えた後、50℃で2時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム‐メタノール (95:5→90:10) で溶出して、(Z)-4-({2-[(6-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.012 g, 71%) を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.48 (s, 9H), 2.69 (m, 4H), 3.57 (m, 4H), 4.03 (s, 2H), 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
(e)工程5
　(Z)-4-({2-[(6-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.012 g, 0.022 mmol) の塩化メチレン 2.0 mL溶液に 4 M 塩化水素/1,4-ジオキサン溶液 (2.0 mL) を加えた後、室温で2時間攪拌した。減圧下でトルエンとの共沸操作を2回行った後、残った固体を塩化メチレン-ジエチルエーテル混合溶媒で懸濁洗浄して、(Z)-2-[(6-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン三塩酸塩 (0.006 g, 50%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.00-3.75 (m, 8H), 4.43 (br s, 2H), 6.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 12.75 (s, 1H).
例A48: (Z)-6-ヒドロキシ-2-[(6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン三塩酸塩
(a)工程1
　公知の文献 [ヘテロサイクルズ(Heterocycles)、30巻、627頁 (1990年)] を参考にして実施した。例A46の工程2で得られた6-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(0.21 g, 1.4 mmol) の塩化メチレン 10 mL溶液に、水酸化ナトリウム (0.17 g, 4.2 mmol) 、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩 (0.14 g, 0.42 mmol) を順に加え、室温で攪拌した。次いで、トシル酸クロリド (0.32 g, 1.7 mmol) の塩化メチレン 5 mL溶液を滴下した後、終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出した後、得られた有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物を酢酸エチル‐ヘキサン混合溶媒で洗浄して、6-クロロ-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (0.39 g, 93%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.36 (s, 3H), 6.85 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 8.1 Hz, 2H).
(b)工程2
　公知の文献 [US 2006/0148801] を参考にして実施した。6-クロロ-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (0.38 g, 1.2 mmol) のテトラヒドロフラン 20 mL 溶液にアルゴン雰囲気下、テトラキス (トリフェニルホスフィン) パラジウム (0) (0.069 g, 0.060 mmol) を加えた。次いで2 M メチル亜鉛クロリド/THF溶液(3.6 mL, 7.2 mmol) を滴下した後、60℃で48時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン-酢酸エチル (90:10→50:50) で溶出して、6-メチル-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(0.28 g, 81%) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.37 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 6.50 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.1 Hz, 2H).
(c)工程3
　公知の文献 [US 2006/0148801] を参考にして実施した。6-メチル-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (0.17 g, 0.60 mmol) のエタノール 5.0 mL 溶液に、5 N 水酸化ナトリウム水溶液 1.0 mL を加え、8時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、残留物をクロロホルムで抽出した後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン-酢酸エチル (80:20→60:40) で溶出して、6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (0.071 g, 90%) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.67 (s, 3H), 6.46 (m, 1H), 6.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24-7.29 (m, 1H), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 12.50 (br s, 1H).
(d)工程4
　6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (0.066 g, 0.50 mmol) に酢酸 0.2 mL、水 0.4 mL、ヘキサメチレンテトラミン (0.098 g, 0.70 mmol) を順に加えた後、封管中120℃で終夜攪拌した。水を加えて析出した固体を濾取して、6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキサルデヒド (0.054 g, 67%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.55 (s, 3H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 10.28 (s, 1H).
(e)工程5
　例A16の工程1で得られた4-[(6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.020 g, 0.058 mmol) のメタノール 2.0 mL 溶液に 6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキサルデヒド (0.010 g , 0.063 mmol) を加えた。次いで、ピペリジンを5滴加えた後、50℃で2時間攪拌した。生じた固体を濾取し、メタノールで洗浄して、(Z)-4-({6-ヒドロキシ-2-[(6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.023 g, 81%) を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.48 (s, 9H), 2.66 (s, 3H), 2.71 (m, 4H), 3.57 (m, 4H), 4.06 (s, 2H), 6.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
(f)工程6
　(Z)-4-({6-ヒドロキシ-2-[(6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.023 g, 0.047 mmol) の塩化メチレン 2.0 mL 溶液に 4 M 塩化水素/1,4-ジオキサン溶液 (2.0 mL) を加えた後、室温で2時間攪拌した。減圧下でトルエンとの共沸操作を2回行った後、残った固体を塩化メチレン-ジエチルエーテル混合溶媒で懸濁洗浄して、(Z)-6-ヒドロキシ-2-[(6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン三塩酸塩(0.018 g, 77%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.59 (s, 3H), 3.00-3.75 (m, 8H), 4.55 (br s, 2H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 12.48 (br s, 1H).
例A49: (Z)-6-ヒドロキシ-2-[(6-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン三塩酸塩
(a)工程1
　例A47の工程1で得られた6-ブロモ-1-ベンゾイル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (0.19 g, 0.64 mmol) の1,2-ジメトキシエタン 5.0 mL 溶液に、水 2.0 mL、フェニルボロン酸 (0.16 g, 0.64 mmo) 、炭酸ナトリウム (0.20 g, 1.9 mmol) を順に加えた。アルゴン置換した後、テトラキス (トリフェニルホスフィン) パラジウム (0) (0.074 g, 0.064 mmol) を加え、封管中、110℃で終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出した後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム‐メタノール (99:1→99:5) で溶出して、6-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(0.10 g, 80%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.44-6.50 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.43-7.53 (m, 3H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 11.71 (s, 1H).
(b)工程2
　6-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (0.10 g, 0.52 mmol) に酢酸 0.2 mL、水 0.4 mL、ヘキサメチレンテトラミン (0.11 g, 0.77 mmol) を順に加えた後、封管中120℃で終夜攪拌した。室温に冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム‐メタノール (99:1→99:5) で溶出して、目的物を含む固体を得た。固体をクロロホルム‐メタノール混合溶媒で洗浄し、6-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキサルデヒド (0.013 g, 11%) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.43 (m, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 9.91 (s, 1H).
(c)工程3
　例A16の工程1で得られた4-[(6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.026 g, 0.075 mmol) のメタノール 2.0 mL 溶液に 6-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキサルデヒド (0.013 g , 0.059 mmol) を加えた。次いで、ピペリジンを5滴加えた後、室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム‐メタノール (95:5) で溶出して、(Z)-4-({6-ヒドロキシ-3-オキソ-2-[(6-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.019 g, 46%) を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.48 (s, 9H), 2.73 (m, 4H), 3.58 (m, 4H), 4.08 (s, 2H), 6.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.36-7.57 (m, 4H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
(d)工程4
　(Z)-4-({6-ヒドロキシ-3-オキソ-2-[(6-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.019 g, 0.034 mmol) の塩化メチレン 2.0 mL 溶液に 4 M 塩化水素/1,4-ジオキサン溶液 (2.0 mL) を加えた後、室温で2時間攪拌した。減圧下でトルエンとの共沸操作を2回行った後、残った固体を塩化メチレン-ジエチルエーテル混合溶媒で懸濁洗浄して、(Z)-6-ヒドロキシ-2-[(6-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン三塩酸塩(0.014 g, 74%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ 2.78-3.78 (m, 8H), 4.61 (br s, 2H), 7.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 8.54 (br s, 1H), 8.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 12.64 (s, 1H).
例A50: (Z)-2-[(6-エチニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン三塩酸塩
(a)工程1
　公知の文献 [ブレティン・オブ・ザ・ケミカル・ソサイエティ・オブ・ジャパン (Bulletin of the Chemical Society of Japan)、65巻、2992頁 (1992年)] を参考にして実施した。1-ベンゾイル-6-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (0.30 g, 1.0 mmol) のトリエチルアミン 25 mL 溶液に、アルゴン雰囲気下、ジクロロビス (トリフェニルホスフィン) パラジウム(II) (0.036 g, 0.050 mmol) 、ヨウ化銅(I) (0.016 g, 0.085 mmol) を加えた。次いでトリメチルシリルアセチレン(0.20 g, 2.0 mmol) をゆっくりと添加した後、室温で24時間攪拌した。トリエチルアミンを減圧留去し、残留物を酢酸エチルに溶解した後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン‐酢酸エチル (100:0→90:10) で溶出して、6-[(トリメチルシリル)エチニル]-1-ベンゾイル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(0.045 g, 14%) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.23 (s, 9H), 6.61 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.58-7.65 (m, 1H), 7.72 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
(b)工程2
　公知の文献 [ブレティン・オブ・ザ・ケミカル・ソサイエティ・オブ・ジャパン (Bulletin of chemical society of Japan)、65巻、2992頁 (1992年)] を参考にして実施した。
6-[(トリメチルシリル)エチニル]-1-ベンゾイル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (0.039 g, 0.12 mmol) のメタノール 2.0 mL 溶液に、5 N 水酸化ナトリウム水溶液 1.0 mL を加え、室温で24時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残留物を酢酸エチルに溶解した後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をヘキサン-酢酸エチル混合溶媒で洗浄して、6-エチニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(0.016 g, 90%) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.18 (s, 1H), 6.53 (m, 1H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 11.33 (br s, 1H).
(c)工程3
　6-エチニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (0.016 g, 0.11 mmol) に酢酸 0.1 mL、水 0.2 mL、ヘキサメチレンテトラミン (0.023 g, 0.17 mmol) を順に加えた後、封管中120℃で終夜攪拌した。室温に冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、6-エチニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキサルデヒド (0.016 g, 85%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.31 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 9.93 (s, 1H).
(d)工程4
　例A16の工程1で得られた4-[(6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.017 g, 0.049 mmol) のメタノール 2.0 mL溶液に 6-エチニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキサルデヒド (0.007 g , 0.041 mmol)を加えた。次いで、ピペリジンを5滴加えた後、室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物を塩化メチレンで洗浄し、(Z)-4-({2-[(6-エチニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.015 g, 60%) を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.48 (s, 9H), 2.71 (m, 4H), 3.33 (s, 1H), 3.57 (m, 4H), 4.05 (s, 2H), 6.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
(e)工程5
　(Z)-4-({2-[(6-エチニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.015 g, 0.030 mmol) の塩化メチレン 2.0 mL 溶液に 4 M 塩化水素/1,4-ジオキサン溶液 (2.0 mL) を加えた後、室温で2時間攪拌した。減圧下でトルエンとの共沸操作を2回行った後、残った固体を塩化メチレンで懸濁洗浄して、(Z)-2-[(6-エチニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン三塩酸塩 (0.012 g, 78%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ 2.75-3.75 (m, 8H), 4.30 (s, 1H), 4.53 (br s, 2H), 6.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 2.68 (s, 1H).
例A51: (Z)-5-クロロ-6-ヒドロキシ-2-[(6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン三塩酸塩
(a)工程1
　例A12の工程2で得られた 4-[(5-クロロ-6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.012 g, 0.031 mmol) のメタノール 2.0 mL溶液に例A48の工程4で得られた6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキサルデヒド (0.005 g , 0.028 mmol) を加えた。次いで、ピペリジンを5滴加えた後、50℃で3時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物をジエチルエーテルで懸濁洗浄し、(Z)-4-({5-クロロ-6-ヒドロキシ-2-[(6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.010 g, 68%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.41 (s, 9H), 2.56 (s, 3H), 2.92 (m, 4H), 3.51 (m, 4H), 4.24 (s, 2H), 7.04 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 12.25 (s, 1H).
(b)工程2
 (Z)-4-({5-クロロ-6-ヒドロキシ-2-[(6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.010 g, 0.019 mmol) の塩化メチレン 2.0 mL 溶液に 4M 塩化水素/1,4-ジオキサン溶液(2.0 mL) を加えた後、室温で2時間攪拌した。減圧下でトルエンとの共沸操作を2回行った後、残った固体を塩化メチレン-ジエチルエーテル混合溶媒で懸濁洗浄して、(Z)-5-クロロ-6-ヒドロキシ-2-[(6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン三塩酸塩(0.008 g, 79%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.59 (s, 3H), 3.20-3.46 (m, 8H), 4.46 (br s, 2H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 12.49 (s, 1H).
例A52: (Z)-2-[(5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン三塩酸塩
(a)工程1
　5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (0.087 g, 0.44 mmol) に酢酸 0.2 mL、水 0.4 mL、ヘキサメチレンテトラミン (0.087 g, 0.62 mmol) を順に加えた後、封管中120℃で終夜攪拌した。水を加えた後、析出した固体を濾取し、5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキサルデヒド (0.061 g, 62%) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.93 (s, 1H).
(b)工程2
　例A16の工程1で得られた4-[(6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.020 g, 0.058 mmol) のメタノール 1.0 mL溶液に5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキサルデヒド (0.010 g , 0.044 mmol) を加えた。次いで、ピペリジンを5滴加えた後、50℃で2時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物を塩化メチレンで懸濁洗浄して、(Z)-4-({2-[(5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.018 g, 56%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.38 (s, 9H), 2.56 (m, 4H), 3.35 (m, 4H), 3.92 (s, 2H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.41 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 12.72 (s, 1H).
(c)工程3
　(Z)-4-({2-[(5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.018 g, 0.032 mmol) の塩化メチレン 2.0 mL 溶液に 4 M 塩化水素/1,4-ジオキサン溶液 (2.0 mL) を加えた後、室温で2時間攪拌した。減圧下でトルエンとの共沸操作を2回行った後、残った固体を塩化メチレン-ジエチルエーテル混合溶媒で懸濁洗浄して、(Z)-2-[(5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン三塩酸塩 (0.014 g, 78%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.00-3.75 (m, 8H), 4.54 (br s, 2H), 6.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 12.77 (br s, 1H).
例A53: (Z)-2-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン
(a)工程1
　例A40 の工程1で合成した、4-[(6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.107 g, 0.295 mmol) のメタノール 1.2 mL 溶液に 7-アザ-1H-インドール-3-カルボキサルデヒド (0.0517 g, 0.354 mmol) とピペリジン (0.00251 g, 0.0295 mmol) を加えて 60 度で 2 時間攪拌した。室温まで反応液を冷却後、析出した固体をろ取して、目的とする(Z)-4-({2-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.0654 g, 45%) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (s, 9H), 2.46 (m, 4H), 3.30 (m, 4H), 3.76 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 4.4 Hz, 8.1 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.35 (dd, J = 1.5 Hz, 4.4 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 1.5 Hz, 8.1 Hz, 1H), 12.55 (br s, 1H).
(b)工程2
　(Z)-4-({2-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.0645 g, 0.131 mmol) の塩化メチレン 1 mL 溶液に、トリフルオロ酢酸 (1mL) を加えて室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液6 mLを加え、酢酸エチルで5 回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して、目的とする(Z)-2-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン (0.0500 g, 97%) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 2.70 (m, 4H), 3.08 (m, 4H), 3.85 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 4.4 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 1.5 Hz, 4.4 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 12.59 (br s, 1H).
例A54 : (Z)-2-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-7-(モルホリノメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン
　例A41 の工程2で得られた6-メトキシ-7-(モルホリノメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン (0.131 g, 0.500 mmol) のメタノール 1.2 mL 溶液に 7-アザ-1H-インダゾール-3-カルボキサルデヒド (0.0545 g, 0.373 mmol) とピペリジン (0.00265 g, 0.0311 mmol) を加えて 60 度で 2 時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液にメタノール 2 mL を加え、析出した固体を懸濁洗浄することにより目的とする(Z)-2-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-7-(モルホリノメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン (0.0264 g, 21%) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 2.50 (m, 4H), 3.56 (m, 4H), 3.74 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 7.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.34 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 12.56 (br s, 1H).
例A55: (Z)-7-[(1,4-ジアゼパン-1-イル)メチル]-2-[(1H-インドール-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシベンゾフラン-3(2H)-オン 
(a)工程1
 6-ヒドロキシベンゾフラン-3(2H)-オン (0.150 g, 1.00 mmol) のエタノール 1 mL溶液に1,4-ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル （0.200 g , 1.00 mmol） とパラホルムアルデヒド （0.0300 g, 1.00 mmol） を室温で加え、3時間加熱還流を続けた。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）で精製して、4-[(6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]-1,4-ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.0583 g, 16%) を得た。
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 1.47 (s, 9H), 1.92 (quin, J = 5.9 Hz, 2H), 2.91-2.94 (m, 2H), 2.96-2.99 (m, 2H), 3.47-3.52 (m, 2H), 3.58 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 6.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
(b)工程2
　4-[(6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]-1,4-ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.142 g, 0.392 mmol) のメタノール 2 mL 溶液に1H-インドール-3-カルボキサルデヒド(0.0569 g, 0.392 mmol) とピペリジン (0.00334 g, 0.0392 mmol) を加えて60℃で2時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール)に付した。得られた固体の粗生成物をヘキサン-酢酸エチル混合溶媒で洗浄して、(Z)-4-({2-[(1H-インドール-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.141 g, 73%) を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.48 (s, 9H), 1.95 (m, 2H), 2.82-2.89 (m, 4H), 3.51-3.63 (m, 4H), 4.08 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.23-7.30 (m, 2H), 7.45 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.11 (d, J = 5.1 Hz, 1H).
(c)工程3
　(Z)-4-({2-[(1H-インドール-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.141 g, 0.288 mmol) の塩化メチレン 1.5 mL溶液に、室温で4M 塩化水素 / 1,4-ジオキサン溶液1.5 mLを加え、2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた固体を塩化メチレンで洗浄して、(Z)-7-[(1,4-ジアゼパン-1-イル)メチル]-2-[(1H-インドール-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシベンゾフラン-3(2H)-オン (0.0843 g, 75%) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.78 (m, 2H), 2.88-2.94 (m, 8H), 4.11 (s, 2H), 6.46 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.15-7.24 (m, 2H), 7.41 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H).
例A56: (Z)-2-[(1H-インドール-3-イル)メチレン]-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン.
(a)工程1
　2-クロロ-1-(2-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)エタノン [テトラヘドロン (Tetrahedron)、66巻、3499頁 (2010年)] (6.40 g, 34.7 mmol) のアセトニトリル 170 mL 溶液に炭酸カリウム (14.4 g, 104 mmol) を加え、室温で1時間攪拌後に反応液をろ過した。ろ液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）で精製して、7-メチルベンゾフラン-3(2H)-オンを合成した (2.23 g, 43%)。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.33 (s, 3H), 4.64 (s, 2H), 7.00 (m, 1H), 7.42 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
(b)工程2
　7-メチルベンゾフラン-3(2H)-オン (0.759 g, 5.12 mol) の四塩化炭素 50 mL 溶液にN-ブロモスクシンイミド (1.00 g, 5.63 mmol) と過酸化ベンゾイル (0.0830 g, 0.256 mmol) を加えて4時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応液をろ過し、得られたろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）で精製して、7-ブロモメチルベンゾフラン-3(2H)-オン (0.573 g, 49%) を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 4.58 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 7.10 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.59 (m, 2H).
(c)工程3
　7-ブロモメチルベンゾフラン-3(2H)-オン (0.573 g, 2.52 mmol) の塩化メチレン 20 mL 溶液に酢酸ナトリウム (0.412 g, 5.03 mmol) と1-tert-ブトキシカルボニルピペラジン (0.721 g, 3.87 mmol) を加え、室温で6時間攪拌した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）で精製して、4-[(3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.391 g, 46%) を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.45(s, 9H), 2.48 (m, 4H), 3.46 (m, 4H), 3.65 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 7.09 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.3 Hz, 1H).
(d)工程4 
　4-[(3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(0.0251 g, 0.0755 mmol) のメタノール 2 mL 溶液に1H-インドール-3-カルボキサルデヒド(0.0115 g, 0.0793 mmol) とピペリジン (5 滴) を加えて50℃で2時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール)で精製して、 (Z)-4-({2-[(1H-インドール-3-イル)メチレン]-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.0305 g, 88%) を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.44 (s, 9H), 2.59 (m, 4H), 3.47 (m, 4H), 3.89 (s, 2H), 7.20-7.31 (m, 3H), 7.48 (s, 1H), 7.46-7.51 (m, 1H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.99-8.06 (m, 1H), 8.23 (s, 1H).
(e)工程5
　(Z)-4-({2-[(1H-インドール-3-イル)メチレン]-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.0305 g, 0.0664 mmol) の塩化メチレン 2 mL 溶液に4M 塩化水素 / 1,4-ジオキサン溶液2 mLを加え、室温で2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して、(Z)-2-[(1H-インドール-3-イル)メチレン-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン(0.0220 g, 95%) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 2.48 (m, 4H), 2.76 (m, 4H), 3.79 (s, 2H), 7.15-7.32 (m, 3H), 7.38 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.19 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 12.16 (br s, 1H).
例A57：(Z)-6-メトキシ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)-2-[(1-トシル-1H-インドール-3-イル)メチレン]ベンゾフラン-3(2H)-オン
(a)工程1
　例A40の工程1で得られた4-[(6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.488 g, 1.35 mmol)　のメタノール　5 mL 溶液に、例A33の工程1で得られた1-トシル-1H-インドール-3-カルボキサルデヒド (0.404 g, 1.35 mmol) とピペリジン (0.0115g, 0.135 mmol) を加え、60℃で2時間攪拌した。室温に冷却後、2 mL のメタノールを加えて、析出した固体を懸濁洗浄した。反応液をろ過して、(Z)-4-({6-メトキシ-3-オキソ-2-[(1-トシル-1H-インドール-3-イル)メチレン]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.485 g, 55%) を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.43 (s, 9H), 2,34 (s, 3H), 2.64 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.48 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.86 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.28-7.41 (m, 4H), 7.75-7.82 (m, 4H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H).
(b)工程2
　(Z)-4-({6-メトキシ-3-オキソ-2-[(1-トシル-1H-インドール-3-イル)メチレン]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.0400 g, 0.0621 mmol) の塩化メチレン 2 mL 溶液に4N 塩化水素 / 1,4-ジオキサン溶液2 mLを加え、室温で11時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで 3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄してから、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して、(Z)-6-メトキシ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)-2-[(1-トシル-1H-インドール-3-イル)メチレン]ベンゾフラン-3(2H)-オン (0.0121 g, 35%) を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.34 (s, 3H), 2.86 (m, 4H), 3.15 (m, 4H), 3.87 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.27-7.37 (m, 4H), 7.76-7.78 (m, 4H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H).
例A58: (Z)-2-[(1H-ピロロ [2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン
(a)工程1
　例A56の工程3で得られた4-[(3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.0251 g, 0.0755 mmol) のメタノール 2 mL 溶液に7-アザインドール-3-カルボキサルデヒド (0.0116 g, 0.0793 mmol) 及びピペリジン (5 滴) を加え、50℃で2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール)で精製して、 (Z)-4-({2-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.0269 g, 77%) を得た。
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 1.43 (s, 9H), 2.56 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.46 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.86 (s, 2H), 7.23-7.29 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.69-7.72 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.37 (dd, J = 1.4 Hz, 5.1 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 1.4Hz, 8.1 Hz, 1H).
(b)工程2
 (Z)-4-({2-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.0269 g, 0.0584 mmol) の塩化メチレン 2 mL 溶液に4M 塩化水素 / 1,4-ジオキサン溶液2 mLを加え、室温で2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで 3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して、(Z)-2-[(1H-ピロロ [2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン (0.0202 g, 96%) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 2.46 (m, 4H), 2.74 (m, 4H), 3.77 (s, 2H), 7.23-7.30 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.68-7.71 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.37 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
例A59: (Z)-2-[(1H-インドール-3-イル)メチレン]-6エトキシ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン
(a)工程1
　4-[(6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.697 g, 2.00 mmol) 、エタノール (0.140 mL, 2.40 mmol) 及びトリフェニルホスフィン (0.787 g, 3.00 mmol) の トルエン 8 mL 溶液に、40% アゾジカルボン酸ジエチル/トルエン溶液 (1.31 g, 3.00 mmol) を加えて、封管中で5 時間、110℃で攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル）に付して、 4-[(6-エトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.138 g, 18%) を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.44 (s, 9H), 1.45 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.49 (m, 4H), 3.41 (m, 4H), 3.72 (s, 2H), 4.15 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.64 (s, 2H), 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
(b)工程2
　4-[(6-エトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.138 g, 0.367 mmol) のメタノール 1.5 mL 溶液にインドール-3-カルボキサルデヒド (0.0553 g, 0.367 mmol) 及びピペリジン (0.0250 g, 0.294 mmol ) を加え、60℃で2時間攪拌した。室温まで冷却後、析出した固体を濾取して、(Z)-4-({2-[(1H-インドール-3-イル)メチレン]-6-エトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.137 g, 74%) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (s, 9H), 1.39 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 2.47 (m, 4H), 3.31 (m, 4H), 3.80 (s, 2H), 4.21 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.22-7.26 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 12.04 (br s, 1H).
(c)工程3
　(Z)-4-({2-[(1H-インドール-3-イル)メチレン]-6-エトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.106 g, 0.210 mmol) の塩化メチレン 4 mL 溶液に4M 塩化水素 / 1,4-ジオキサン溶液4 mLを加え、室温で2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 4 mL を加え、析出した固体を濾取した。得られた固体を水で洗浄後、減圧下で乾燥させて、 (Z)-2-[(1H-インドール-3-イル)メチレン]-6エトキシ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン (0.0653 g, 77%) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.38 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.46 (m, 4H), 2.67 (m, 4H), 3.73 (s, 2H), 4.20 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.14-7.26 (m, 3H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 12.06 (br s, 1H).
例A60: (Z)-2-((1H-インドール-3-イル)メチレン)-7-(ピペラジン-1-イルメチル)-6-プロポキシベンゾフラン-3(2H)-オン
(a)工程1
　4-[(6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.522 g, 1.50 mmol) 、n-プロパノール (0.135 mL, 1.80 mmol) 及びトリフェニルホスフィン (0.590 g, 2.25 mmol) の トルエン 6 mL 溶液に、40% アゾジカルボン酸ジエチル/トルエン溶液 (0.980 g, 2.25 mmol) を加えて、封管中で5 時間、110℃で攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル）に付して、 4-[(3-オキソ-6-プロポキシ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.205 g, 35%) を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.07 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.85 (m, 2H), 2.48 (m, 4H), 3.41 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.71 (s, 2H), 4.04 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.64 (s, 2H), 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
(b)工程2
　4-[(3-オキソ-6-プロポキシ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.163 g, 0.417 mmol) のメタノール 1.6 mL 溶液にインドール-3-カルボキサルデヒド (0.0605 g, 0.417 mmol) 及びピペリジン (0.0284 g, 0.334 mmol ) を加え、60℃で2時間攪拌した。室温まで冷却後、析出した黄色固体を濾取した (0.147 g)。ろ液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）で精製してさらに黄色固体 (0.0190 g) を得た。先の黄色固体 0.147 g と合わせて、 (Z)-4-({2-[(1H-インドール-3-イル)メチレン]-3-オキソ-6-プロポキシ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.166 g, 77%) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.04 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.80 (m, 2H), 2.51 (m, 4H), 3.29 (m, 4H), 3.78 (s, 2H), 4.12 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.20-7.27 (m, 2H), 7.50 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 12.03 (br d, J = 2.9 Hz, 1H).
(c)工程3
　(Z)-4-({2-[(1H-インドール-3-イル)メチレン]-3-オキソ-6-プロポキシ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.0705 g, 0.136 mmol) の塩化メチレン 7 mL 溶液に4M 塩化水素 / 1,4-ジオキサン溶液7 mLを加え、室温で2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 14 mL を加え、析出した固体を濾取した。得られた固体を水で洗浄後、さらにアセトニトリルで洗浄して、(Z)-2-[(1H-インドール-3-イル)メチレン]-7-(ピペラジン-1-イルメチル)-6-プロポキシベンゾフラン-3(2H)-オン (0.0306 g, 53%) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.05 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.79 (m, 2H), 2.46 (m, 4H), 2.66 (m, 4H), 3.72 (s, 2H), 4.11 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.21-7.26 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 12.08 (br s, 1H).
例A61: (Z)-2-[(1H-インドール-3-イル)メチレン]-6-(ベンジルオキシ)-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン
(a)工程1
　4-[(6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.522 g, 1.50 mmol) 、ベンジルアルコール (0.186 mL, 1.80 mmol) 及びトリフェニルホスフィン (0.590 g, 2.25 mmol) の トルエン 6 mL 溶液に、40% アゾジカルボン酸ジエチル/トルエン溶液 (0.980 g, 2.25 mmol) を加えて、封管中で5 時間、110℃で攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル）に付して、 4-{[6-(ベンジルオキシ)-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル]メチル}ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.259 g, 39%) を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.44 (s, 9H), 2.47 (m, 4H), 3.40 (m, 4H), 3.73 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.35-7.45 (m, 5H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
(b)工程2
　4-{[6-(ベンジルオキシ)-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル]メチル}ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.198 g, 0.452 mmol) のメタノール 1.8 mL 溶液にインドール-3-カルボキサルデヒド (0.0656 g, 0.452 mmol) 及びピペリジン (0.0308 g, 0.362 mmol ) を加え、60℃で2時間攪拌した。室温まで冷却後、析出した黄色固体を濾取して、(Z)-4-({2-[(1H-インドール-3-イル)メチレン]-6-(ベンジルオキシ)-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.141 g, 55%) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (s, 9H), 2.47 (m, 4H), 3.30 (m, 4H), 3.81 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.21-7.26 (m, 2H), 7.33-7.45 (m, 3H), 7.49-7.55 (m, 3H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 12.04 (br d, J = 2.9 Hz, 1H).
(c)工程3
　(Z)-4-({2-[(1H-インドール-3-イル)メチレン]-6-(ベンジルオキシ)-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.123 g, 0.217 mmol) の塩化メチレン 10 mL 溶液に4N 塩化水素 / 1,4-ジオキサン溶液 10 mLを加え、室温で2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 20 mL を加え、析出した固体を濾取した。得られた固体を水で洗浄後、減圧下で乾燥させて、(Z)-2-[(1H-インドール-3-イル)メチレン]-6-(ベンジルオキシ)-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン (0.0720 g, 71%) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 2.45 (m, 4H), 2.67 (m, 4H), 3.75 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.21-7.26 (m, 2H), 7.33-7.45 (m, 3H), 7.49-7.55 (m, 3H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 12.07 (br s, 1H).
例B1: (Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]6-ヒドロキシ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン 
(a)工程1
　公知の文献 [ヘテロサイクルズ(Heterocycles)、53巻、197頁 (2000年)] を参考にして実施した。6-ヒドロキシベンゾフラン-3(2H)-オン (3.00 g, 20.0 mmol)のエタノール 20 mL溶液に1-tert-ブトキシカルボニルピペラジン（3.73 g, 20.0 mmol）、37% ホルムアルデヒド水溶液（1.62 g, 20.0 mmol）を室温で加えた。室温で終夜攪拌した後、反応溶液を吸引ろ過し、ろ液を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）で得られた粗生成物を酢酸エチルから再結晶させることにより目的とする4-[(6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(3.51 g, 50%) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.38 (s, 9H), 2.44 (m, 4H), 3.27 (m, 4H), 3.66 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 6.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
(b)工程2
　公知の文献 [テトラヘドロン(Tetrahedron)、29巻、359頁 (1973年)] を参考にして実施した。4-[(6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.100 g, 0.287 mmol)のメタノール 1.2 mL溶液に1H-インダゾール-3-カルボキサルデヒド（0.0419 g, 0.287 mmol）、ピペリジン（0.00244 g, 0.0287 mmol）を室温で加え、60℃で3時間攪拌した。溶媒留去後に得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール）で精製して、(Z)-4-({2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.125 g, 91%) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.37 (s, 9H), 2.52 (m, 4H), 3.33 (m, 4H), 3.82 (s, 2H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 13.81 (br s, 1H).
(c)工程3
　プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第4版 (Protective Groups in Organic Synthesis, fourth edition)、ワイリー・インターサイエンス(Wiley-Interscience)、 (2007年) 記載の常法に従って実施した。(Z)-4-({2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.120 g, 0.252 mmol)の塩化メチレン 2 mL溶液に室温でトリフルオロ酢酸2 mLを加え終夜攪拌した。溶媒留去をして得られた残渣をメタノール 8 mL に溶解させたのち、5% 塩酸/メタノール溶液 2 mL を加え、室温で 2 時間攪拌した。析出した固体をろ取することにより黄色固体の塩酸塩 0.0550 g を得た。上記の塩酸塩を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に懸濁させ、酢酸エチルで 4 回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を留去して(Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン (0.0265 g, 27%) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 2.61 (m, 4H), 2.87 (m, 4H), 3.76 (s, 2H), 6.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.24 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
例B2: (Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-7-[(シス-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)メチル]-6-ヒドロキシベンゾフラン-3(2H)-オン 
(a)工程1
　6-ヒドロキシベンゾフラン-3(2H)-オン (0.300 g, 2.00 mmol)のエタノール 2 mL溶液にシス-3,5-ジメチルピペラジン（0.288 g, 2.00 mmol）、37% ホルムアルデヒド水溶液（0.162 g, 2.00 mmol）を室温で加えた。室温で終夜攪拌した後、反応溶液を濃縮した。得られた固体を酢酸エチルに溶解させ、析出した固体をろ別した。ろ液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）で精製して、7-[(シス-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)メチル]-6-ヒドロキシベンゾフラン-3(2H)-オン (0.173 g, 31%）を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 0.942 (d, J = 5.9 Hz, 6H), 1.74 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 2.72-2.81 (m, 4H), 3.72 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 6.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
(b)工程2
　7-[(シス-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)メチル]-6-ヒドロキシベンゾフラン-3(2H)-オン (0.166 g, 0.601 mmol)のメタノール 2.4 mL溶液に1H-インダゾール-3-カルバルデヒド（0.0878 g, 0.601 mmol）、ピペリジン（0.00512 g, 0.0601 mmol）を室温で加え、60℃で2時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液に 8 mL のメタノールを加えて懸濁洗浄して、(Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-7-[(シス-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)メチル]-6-ヒドロキシベンゾフラン-3(2H)-オン (0.197 g, 81%）を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.91 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 2.89-2.96 (m, 4H), 3.81 (s, 2H), 6.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.42-7.48 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
例B3: (Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシ-7-{[2-(S)-メチルピペラジン-1-イル]メチル}ベンゾフラン-3(2H)-オン 
(a)工程1 
　6-ヒドロキシベンゾフラン-3(2H)-オン (1.50 g, 10.0 mmol)のエタノール 10 mL溶液に1-tert-ブトキシカルボニル3-(S)-メチルピペラジン（2.00 g, 10.0 mmol）、37% ホルムアルデヒド水溶液（0.812 g, 10.0 mmol）を室温で加えた。80℃で 8 時間攪拌した後、反応液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）に付して、粗生成物0.602 g　を得た。
　上記粗生成物のメタノール 4 mL 溶液に1H-インダゾール-3-カルバルデヒド（0.162 g, 1.11 mmol）、ピペリジン（0.00945 g, 0.0111 mmol）を室温で加え、60℃で2 時間攪拌した。反応液を濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）により (Z)-4-({2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)-3-(S)-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.329 g, 6%）を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.17 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.38 (s, 9H), 2.34 (m, 1H), 2.70-2.80 (m, 2H), 3.01-3.23 (m, 2H), 3.40-3.55 (m, 2H), 3.74 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 13.82 (br s, 1H).
(b)工程2
　(Z)-4-({2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)-3-(S)-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.329 g, 0.672 mmol) の塩化メチレン 8 mL 溶液に室温でトリフルオロ酢酸8 mLを加え終夜攪拌した。反応液を濃縮後、メタノール 20 mL と5% 塩化水素/メタノール溶液 5 mL を加えて室温で 2 時間攪拌した。溶媒留去後、アセトニトリルで懸濁洗浄することによりオレンジ色の固体を得た。この固体を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解させ、酢酸エチルで 3 回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、目的とする(Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシ-7-{[2-(S)-メチルピペラジン-1-イル]メチル}ベンゾフラン-3(2H)-オン (0.0460 g, 17%) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.41-2.59 (m, 2H), 2.69-2.76 (m, 2H), 2.85-2.97 (m, 3H), 3.75 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.24-7.46 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
例B4: (Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシ-7-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ベンゾフラン-3(2H)-オン
(a)工程1 
　6-ヒドロキシベンゾフラン-3(2H)-オン (2.00 g, 13.3 mmol)のエタノール 25 mL溶液にN-メチルピペラジン（1.33 g, 13.3 mmol）、37% ホルムアルデヒド水溶液（1.08 g, 13.3 mmol）を室温で加えた。室温で終夜攪拌した後、反応溶液を吸引ろ過し、ろ液を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）で精製して、6-ヒドロキシ-7-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ベンゾフラン-3(2H)-オン (1.87 g, 54%) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 2.16 (s, 3H), 2.35 (m, 4H), 2.55 (m, 4H), 3.74 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 6.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
(b)工程2 
　6-ヒドロキシ-7-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ベンゾフラン-3(2H)-オン (0.131 g, 0.500 mmol)のメタノール 2 mL溶液に1H-インダゾール-3-カルバルデヒド（0.0731 g, 0.500 mmol）、ピペリジン（0.00426 g, 0.0500 mmol）を室温で加え、60℃で2 時間攪拌した。室温まで冷却後、メタノール 2 mL を加えて懸濁洗浄して、(Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシ-7-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ベンゾフラン-3(2H)-オン(0.0731 g, 37%）を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 2.17 (s, 3H), 2.39 (m, 4H), 2.62 (m, 4H), 3.86 (s, 2H), 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 13.82 (br s, 1H).
例B5: (Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシ-7-(モルホリノメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン
(a)工程1
　6-ヒドロキシベンゾフラン-3(2H)-オン (1.50 g, 10.0 mmol)のエタノール 10 mL 溶液にモルホリン（0.871 g, 10.0 mmol）、37% ホルムアルデヒド水溶液（0.812 g, 10.0 mmol）を室温で加えた。室温で終夜攪拌した後、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）で精製して、目的とする6-ヒドロキシ-7-(モルホリノメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン (0.987 g, 40%）を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 2.57 (m, 4H), 3.60 (m, 4H), 3.68 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 6.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
(b)工程2 
　6-ヒドロキシ-7-(モルホリノメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン(0.125 g, 0.500 mmol)のメタノール 2 mL溶液に 1H-インダゾール-3-カルバルデヒド（0.0731 g, 0.500 mmol）、ピペリジン（0.00426 g, 0.0500 mmol）を室温で加え、60℃で2 時間攪拌した。室温まで冷却後、析出して固体をろ取して、(Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシ-7-(モルホリノメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン(0.119  g, 63%）を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 2.57 (m, 4H), 3.60 (m, 4H), 3.81 (s, 2H), 6.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.26 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.60-7.65 (m, 2H), 8.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 13.82 (br s, 1H).
例B6: (Z)-4-({2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-2-オン
(a)工程1 
　6-ヒドロキシベンゾフラン-3(2H)-オン (0.750 g, 5.00 mmol)のエタノール 5 mL 溶液に2-オキソピペラジン（0.500 g, 5.00 mmol）、37% ホルムアルデヒド水溶液（0.406 g, 5.00 mmol）を室温で加えた。室温で終夜攪拌した後、37% ホルムアルデヒド水溶液（0.406 g, 5.00 mmol）を室温で加え、4 時間加熱還流させた。室温まで冷却後、反応液を吸引ろ過し、白色固体の4-[(6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-2-オン (0.631 g, 48%) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 2.63 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.00 (s, 2H), 3.13 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 6.64 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H).
(b)工程2 
　4-[(6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-2-オン (0.131 g, 0.500 mmol)のメタノール 2 mL溶液にインダゾール-3-カルバルデヒド（0.0731 g, 0.500 mmol）、ピペリジン（0.00426 g, 0.0500 mmol）を室温で加え、60℃で2 時間攪拌した。室温まで冷却後、メタノール 6 mL を加えて懸濁洗浄し、固体をろ取して、(Z)-4-({2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-2-オン (0.122  g, 62%) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 2.70 (m, 2H), 3.10-3.16 (m, 4H), 3.80 (s, 2H), 6.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.29 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.46 (m, 1H). 7.61-7.65 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 8.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 13.83 (br s, 1H).
例B7: (Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシ-7-[1-(ピペラジン-1-イル)エチル]ベンゾフラン-3(2H)-オン
(a)工程1
　公知の文献 [薬学雑誌、88巻、589頁 (1968年)] を参考にして実施した。塩化アルミニウム (3.5 g, 26 mmol) のニトロベンゼン 10 mL 懸濁液をアルゴン雰囲気下、0℃で攪拌した。この懸濁液に塩化クロロアセチル (1.1 g, 9.9 mmol) を加え、続いて2,6-ジヒドロキシアセトフェノン (1.0 g, 6.6 mmol) のニトロベンゼン懸濁液 6.0 mLを少量ずつ滴下した。滴下終了後、反応液を50℃で17時間攪拌した。酢酸エチルと氷水を加え、室温で1時間攪拌した後、有機層を分離した。有機層から1 N水酸化ナトリウム水溶液で抽出した水層を、3 N塩酸で酸性にすると固体が析出した。析出した固体を濾取・乾燥し、7-アセチル-6-ヒドロキシベンゾフラン-3(2H)-オン (0.90 g, 71%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.77 (s, 3H), 4.77 (s, 2H), 6.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 13.99 (s, 1H)
(b)工程2
　7-アセチル-6-ヒドロキシベンゾフラン-3(2H)-オン (0.60 g, 3.1 mmol) の塩化メチレン 25 mL溶液に、酢酸 (0.25 mL) と N-Bocピペラジン (0.64 g, 3.4 mmol) を加え、室温で10分間攪拌した。0℃に冷却後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (0.84 g, 4.1 mmol) を少量ずつ添加した。添加終了後、氷浴をはずして反応液を室温まで昇温させ、 そのまま20時間攪拌した。反応液を塩化メチレンで抽出した後、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム‐メタノール (100:0→97:3)で溶出して、4-[1-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)エチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.74 g, 90%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.37 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.39 (s, 9H), 2.38-2.58 (m, 2H), 2.58-2.77 (m, 2H), 3.39 (m, 4H), 3.87-4.08 (m, 1H), 4.74 (s, 2H), 6.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H)
(c)工程3
　4-[1-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)エチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.11 g, 0.30 mmol) のメタノール 5.0 mL 溶液に1H-インダゾール-3-カルボキサルデヒド (0.040 g, 0.27 mmol) を加えた。次いで、ピペリジンを7滴加えた後、50℃で1時間攪拌した。トルエンを加えてから溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(アミノプロピルシリカ使用) に付し、クロロホルム‐メタノール (95:5) で溶出して、(Z)-4-{1-[2-(1H-インダゾール-3-イル)メチレン-6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル]エチル}ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.075 g, 51%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.38 (s, 9H), 1.53 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 2.41-2.62 (m, 2H), 2.62-2.81 (m, 2H), 3.41 (m, 4H), 4.04-4.19 (m, 1H), 6.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 13.83 (s, 1H)
(d)工程4
　(Z)-4-{1-[2-(1H-インダゾール-3-イル)メチレン-6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル]エチル}ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.075 g, 0.15 mmol) の塩化メチレン (3.0 mL) 溶液に、4M 塩化水素/1,4-ジオキサン溶液(3.0 mL) を加えた後、室温で2時間攪拌した。反応終了後、減圧下でトルエンとの共沸操作を2回行った。残った固体に水を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpHを9に調整し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、溶媒を減圧留去し、(Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシ-7-[1-(ピペラジン-1-イル)エチル]ベンゾフラン-3(2H)-オン (0.030 g, 50%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.51 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 2.39-2.97 (m, 8H), 4.13 (m, 1H), 6.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
例B8: (Z)-6-ヒドロキシ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)-2-[(5-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)メチレン]ベンゾフラン-3(2H)-オン
(a)工程1
　公知の文献 [テトラヘドロン・レターズ (Tetrahedron Letters)、48巻、2457頁 (2007年)] を参考にして実施した。水酸化ナトリウム (0.500 g, 12.5 mmol)水溶液 11 mL を50℃に加熱し、5-フルオロイサチン(2.00 g, 12.1 mmol)を加えた。 50℃で1 時間攪拌した後、反応液を氷冷した。亜硝酸ナトリウム (0.835 g, 12.1 mmol) 水溶液 4 mL を氷冷後、反応液に滴下した。次いで濃硫酸 (2.31 g, 23.6 mmol) / 氷冷水 19 mL を滴下し、氷冷下で 1 時間攪拌した。次いで、氷冷した塩化すず(II)・2水和物 (6.54 g, 29.0 mmol) / 濃塩酸 9.7 mL 溶液を滴下した。室温で終夜攪拌した後、反応液をろ取し、得られた固体を水で洗浄して、淡茶色の固体を 1.62 g 得た。
　上記固体 1.62 g のメタノール 30 mL 溶液に濃硫酸 4 mL を加えて 3 時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応液を水 90 mL に注ぎ、析出した固体をろ取し、水で洗浄することにより、5-フルオロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチル (1.35 g, 57%) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 3.92 (s, 3H), 7.37 (ddd, J = 2.2, 8.8, 9.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H),7.73 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 14.08 (br s, 1H).
(b)工程2 
　5-フルオロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチル (0.582 g, 3.00 mmol) の THF 溶液 20 mL を-10℃に冷却し、1M 水素化ジイソブチルアルミニウム/トルエン溶液 10.8 mL (10.8 mmol) を 5 分間滴下した。-10℃で 1 時間、次いで室温で終夜、反応液を攪拌した。氷冷下で飽和硫酸ナトリウム水溶液を滴下して反応を終了させた後、反応液をセライトろ過した。ろ液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）で精製して、 (5-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)メタノール (0.217 g, 43%) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 4.75 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 5.23 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.22 (ddd, J = 2.2, 8.8, 9.5 Hz, 1H), 7.48-7.57 (m, 2H), 12.89 (s, 1H).
(c)工程3 
　(5-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)メタノール (0.215 g, 1.29 mmol) の酢酸エチル　10 mL 溶液に二酸化マンガン (1.12 g, 12.9 mmol) を加え、室温で終夜攪拌した。反応液をセライトろ過後、ろ液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）で精製して、5-フルオロ-1H-インダゾール-3-カルバルデヒド (0.150 g, 70%) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 7.41 (ddd, J = 2.2, 8.8, 9.5 Hz, 1H), 7.75-7.81 (m, 2H), 10.18 (s, 1H), 14.32 (br s, 1H).
(d)工程4  
　6-ヒドロキシ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン (0.100 g, 0.287 mmol)のメタノール 1.2 mL溶液に5-フルオロ-1H-インダゾール-3-カルバルデヒド（0.0471 g, 0.287 mmol）、ピペリジン（0.00244 g, 0.0287 mmol）を室温で加え、60℃で1 時間攪拌した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）で精製して、0.164 gの固体を得た。
　上記固体の塩化メチレン 4 mL溶液に室温でトリフルオロ酢酸4 mLを加え終夜攪拌した。溶媒留去後、メタノール 8 mL に溶解させたのち、5% 塩酸/メタノール溶液 2 mL を加え、室温で 2 時間攪拌した。析出した固体をろ取することにより黄色固体の塩酸塩 0.0700 g を得た。
　上記の塩酸塩を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 2 mL で懸濁洗浄後、得られたオレンジ色の固体を水で洗浄して、目的とする (Z)-6-ヒドロキシ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)-2-[(5-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)メチレン]ベンゾフラン-3(2H)-オン(0.0375 g, 33%） を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 2.61 (m, 4H), 2.88 (m, 4H), 3.76 (s, 2H), 6.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.32-7.38 (m, 2H), 7.65 (dd, J = 4.4 Hz, 8.8 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 1.5 Hz, 10.2 Hz, 1H).
例B9: (Z)-6-ヒドロキシ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)-2-[(5-クロロ-1H-インダゾール-3-イル)メチレン]ベンゾフラン-3(2H)-オン
(a)工程1  
　水酸化ナトリウム (1.13 g, 28.3 mmol) 水溶液 25 mL を50℃に加熱し、5-クロロイサチン (5.00 g, 27.5 mmol) を加えた。 50℃で1 時間攪拌した後、反応液を氷冷した。亜硝酸ナトリウム (1.90 g, 27.5 mmol) 水溶液 9 mL を氷冷後、反応液に滴下した。次いで濃硫酸 (5.26 g, 53.6 mmol) / 氷冷水 44 mL 溶液を滴下し、氷冷下で 1 時間攪拌した。次いで、氷冷した塩化すず(II)2水和物 (14.9 g, 66.0 mmol) / 濃塩酸 22 mL 溶液を滴下した。室温で終夜攪拌した後、反応液をろ過し、得られた固体を水で洗浄して、淡茶色の固体を 5.10 g 得た。
　上記固体 5.10 g のメタノール 75 mL 溶液に濃硫酸 10 mL を加えて 3 時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応液を水 225 mL に注ぎ、析出した固体をろ取してから、水で洗浄することにより、5-クロロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチル (4.39 g, 75%) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 3.93 (s, 3H), 7.48 (dd, J = 1.5, 8.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.0 (d, J = 1.5 Hz, 1H).
(b)工程2  
　5-クロロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチル (2.11 g, 10.0 mmol) の THF 溶液 70 mL を-10℃に冷却し、1M 水素化ジイソブチルアルミニウム-トルエン溶液 36.0 mL を滴下した。滴下終了後、-10℃で 1 時間、次いで室温で終夜攪拌した。氷冷下で飽和硫酸ナトリウム水溶液を滴下して反応を終了させた後、反応液をセライトろ過した。ろ液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）で精製して、目的とする(5-クロロ-1H-インダゾール-3-イル)メタノール (0.210 g, 11%) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 4.76 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 5.28 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 1.5, 8.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 12.98 (br s, 1H).
(c)工程3  
　(5-クロロ-1H-インダゾール-3-イル)メタノール (0.208 g, 1.14 mmol) の 酢酸エチル　10 mL　溶液に二酸化マンガン (0.991 g, 11.4 mmol) を加え、室温で終夜攪拌した。反応液をセライトろ過後、ろ液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）で精製して、5-クロロ-1H-インダゾール-3-カルバルデヒド (0.106 g, 51%) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 7.53 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 10.18 (s, 1H), 14.36 (br s, 1H).
(d)工程4  
　6-ヒドロキシ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン (0.100 g, 0.287 mmol)のメタノール 1.2 mL溶液に5-クロロ-1H-インダゾール-3-カルバルデヒド （0.0518 g, 0.287 mmol）、ピペリジン（0.00244 g, 0.0287 mmol）を室温で加え、60℃で3時間攪拌した。反応液にメタノール 4 mL を加えて懸濁洗浄した後、固体をろ取して(Z)-4-({6-ヒドロキシ-3-オキソ-2-[(5-クロロ-1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.0750 g, 51%) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (s, 9H), 2.55 (m, 4H), 3.33 (m, 4H), 3.92 (s, 2H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 7. (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 13.99 (br s, 1H).
(e)工程5
　(Z)-4-({6-ヒドロキシ-3-オキソ-2-[(5-クロロ-1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.062 g, 0.121 mmol) の塩化メチレン 2 mL 溶液に室温でトリフルオロ酢酸2 mLを加え終夜攪拌した。溶媒留去後、メタノール 4 mL に溶解させたのち、5% 塩酸/メタノール溶液 1 mL を加え、室温で 2 時間攪拌した。析出した固体をろ取して、黄色固体の塩酸塩 0.0331 g を得た。
　上記の塩酸塩を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 2 mL で懸濁洗浄後、得られたオレンジ色の固体を水で洗浄して、目的とする(Z)-6-ヒドロキシ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)-2-[(5-クロロ-1H-インダゾール-3-イル)メチレン]ベンゾフラン-3(2H)-オン (0.0146 g, 29%) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 2.62 (m, 4H), 2.84 (m, 4H), 3.89 (s, 2H), 6.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 7. 41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H).
例B10: (Z)-6-ヒドロキシ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)-2-[(5-ブロモ-1H-インダゾール-3-イル)メチレン]ベンゾフラン-3(2H)-オン
(a)工程1  
　水酸化ナトリウム (1.13 g, 28.3 mmol)水溶液 25 mL を50℃に加熱し、5-ブロモイサチン (6.22 g, 27.5 mmol)を加えた。 50℃で1 時間攪拌した後、反応液を氷冷した。亜硝酸ナトリウム (1.90 g, 27.5 mmol) 水溶液 9 mL を氷冷後、反応液に滴下した。次いで濃硫酸 (5.26 g, 53.6 mmol) / 氷冷水 44 mL を滴下し、氷冷下で 1 時間攪拌した。次いで、氷冷した塩化すず(II)・2水和物 (14.9 g, 66.0 mmol) / 濃塩酸 22 mL 溶液を滴下した。室温で終夜攪拌した後、反応液をろ過し、得られた固体を水で洗浄して、淡茶色の固体を 6.21 g 得た。
　上記固体 6.21 g のメタノール 75 mL 溶液に濃硫酸 10 mL を加えて 3 時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応液を水 225 mL に注ぎ、析出した固体をろ取し、メタノール-塩化メチレン混合溶媒 (20: 1) で懸濁洗浄して、5-ブロモ-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチル (2.22 g, 31%) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 3.93 (s, 3H), 7.58 (dd, J = 1.5, 8.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 14.14 (br s, 1H).
(b)工程2  
　5-ブロモ-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチル (2.21 g, 8.66 mmol) の THF 溶液 60 mL を-10℃に冷却し、1Mの水素化ジイソブチルアルミニウム/トルエン溶液 36.0 mL (36.0 mmol) を滴下した。滴下終了後、-10℃で 1 時間、次いで室温で終夜攪拌した。氷冷下で飽和硫酸ナトリウム水溶液を滴下して反応を終了させた後、反応液をセライトろ過した。ろ液を濃縮して得られた固体を塩化メチレンで懸濁洗浄して、(5-ブロモ-1H-インダゾール-3-イル)メタノール (0.712 g, 36%) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 4.76 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 5.28 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.41-7.49 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 12.98 (br s, 1H).
(c)工程3  
　(5-ブロモ-1H-インダゾール-3-イル)メタノール (0.267 g, 1.18 mmol) の 酢酸エチル　12 mL　溶液に二酸化マンガン (1.03 g, 11.8 mmol) をを加え、室温で終夜攪拌した。反応液をセライトろ過後、ろ液を濃縮して5-ブロモ-1H-インダゾール-3-カルバルデヒド (0.179 g, 67%) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (dd, J = 1.5, 8.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 10.18 (s, 1H), 14.37 (br s, 1H).
(d)工程4 
　6-ヒドロキシ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン (0.100 g, 0.287 mmol)のメタノール 1.2 mL溶液に5-ブロモ-1H-インダゾール-3-カルバルデヒド（0.0646 g, 0.287 mmol）、ピペリジン（0.00244 g, 0.0287 mmol）を室温で加え、60℃で2時間攪拌した。反応液にメタノール 4 mL を加えて懸濁洗浄した後、固体をろ取して(Z)-4-({6-ヒドロキシ-3-オキソ-2-[(5-ブロモ-1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.0700 g, 44%) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (s, 9H), 2.57 (m, 4H), 3.33 (m, 4H), 3.95 (s, 2H), 6.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.57-7.65 (m, 3H), 8.74 (s, 1H), 14.00 (br s, 1H).
(e)工程5  
　(Z)-4-({6-ヒドロキシ-3-オキソ-2-[(5-ブロモ-1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.058 g, 0.104 mmol) の塩化メチレン 2 mL 溶液に室温でトリフルオロ酢酸2 mLを加え終夜攪拌した。溶媒留去後、メタノール 4 mL に溶解させたのち、5% 塩酸/メタノール溶液 1 mL を加え、室温で 0.5 時間攪拌した。析出した固体をろ取して、黄色固体の塩酸塩 0.0502 g を得た。
　上記の塩酸塩を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 2 mL に溶解させ、終夜、室温で放置した。析出した固体をろ取後、水で洗浄することにより、目的とする(Z)-6-ヒドロキシ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)-2-[(5-ブロモ-1H-インダゾール-3-イル)メチレン]ベンゾフラン-3(2H)-オン (0.0205 g, 43%) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 2.62 (m, 4H), 2.80 (m, 4H), 3.91 (s, 2H), 6.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55-7.62 (m, 2H), 8.75 (s, 1H).
例B11: (Z)-6-ヒドロキシ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)-2-[(5-メトキシ-1H-インダゾール-3-イル)メチレン]ベンゾフラン-3(2H)-オン
(a)工程1 
　水酸化ナトリウム (1.16 g, 29.0 mmol)水溶液 25 mL を50℃に加熱し、5-メトキシイサチン (5.00 g, 28.2 mmol)を加えた。 50℃で1 時間攪拌した後、反応液を氷冷した。亜硝酸ナトリウム (1.95 g, 28.2 mmol) 水溶液 9 mL を氷冷後、反応液に滴下した。次いで氷冷水 45 mL に溶解させた濃硫酸 (5.39 g, 55.0 mmol)を滴下した。氷冷下で 1 時間攪拌した後、氷冷した濃塩酸 22 mL に溶解させた塩化すず(II)・2水和物 (15.3 g, 67.7 mmol) を滴下した。室温で終夜攪拌した後、反応液をろ過し、得られた固体を水で洗浄して、茶色の固体3.00 gを得た。
　上記固体 3.00 g のメタノール 45 mL 溶液に濃硫酸 6 mL を加えて 3 時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応液を水 140 mL に注ぎ、析出した固体をろ取して茶褐色の固体 1.81 g を得た。
　上記固体 1.81 g のTHF 溶液 60 mL を-10℃に冷却し、1Mの水素化ジイソブチルアルミニウム/トルエン溶液 31.6 mL (31.6 mmol) を滴下した。滴下終了後、-10℃で 1 時間、次いで室温で 4.5 時間攪拌した。氷冷下で飽和硫酸ナトリウム水溶液を滴下して反応を終了させた後、反応液をセライトろ過した。ろ液を濃縮して得られた固体を塩化メチレンで懸濁洗浄して、(5-メトキシ-1H-インダゾール-3-イル)メタノール (0.369 g, 7%) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 3.78 (s, 3H), 4.74 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 5.16 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 12.62 (br s, 1H).
(b)工程2 
　(5-メトキシ-1H-インダゾール-3-イル)メタノール (0.367 g, 2.06 mmol) の 酢酸エチル　20 mL　溶液に二酸化マンガン (1.79 g, 20.6 mmol) をを加え、室温で終夜攪拌した。反応液をセライトろ過後、ろ液を濃縮して5-メトキシ-1H-インダゾール-3-カルバルデヒド (0.254 g, 70%) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 3.83 (s, 3H), 7.13 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 10.16 (s, 1H), 14.09 (br s, 1H).
(c)工程3
　6-ヒドロキシ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン (0.313 g, 0.898 mmol)のメタノール 4 mL溶液に5-メトキシ-1H-インダゾール-3-カルバルデヒド（0.158 g, 0.898 mmol）、ピペリジン（0.00764 g, 0.0898 mmol）を室温で加え、60℃で2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をアセトニトリルで懸濁洗浄して、(Z)-4-({6-ヒドロキシ-3-オキソ-2-[(5-メトキシ-1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.318 g, 69%) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (s, 9H), 2.51 (m, 4H), 3.33 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.11-7.15 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 13.72 (br s, 1H).
(d)工程4 
　(Z)-4-({6-ヒドロキシ-3-オキソ-2-[(5-メトキシ-1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.315 g, 0.622 mmol) の塩化メチレン 8 mL 溶液に室温でトリフルオロ酢酸8 mLを加え終夜攪拌した。溶媒留去後、メタノール 12 mL に溶解させたのち、5% 塩酸/メタノール溶液 3 mL を加え、室温で 2 時間攪拌した。析出した固体をろ取して、黄色固体の塩酸塩 0.220 g を得た。
上記の塩酸塩を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 6 mL で懸濁洗浄後、得られたオレンジ色の固体を水で洗浄して、目的とする(Z)-6-ヒドロキシ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)-2-[(5-メトキシ-1H-インダゾール-3-イル)メチレン]ベンゾフラン-3(2H)-オン (0.143 g, 56%) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 2.59 (m, 4H), 2.82 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 6.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.12 (dd, J = 1.5, 8.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.5 Hz, 1H).
例B12: (Z)-6-ヒドロキシ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)-2-{[5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]メチレン}ベンゾフラン-3(2H)-オン
(a)工程1 
　水酸化ナトリウム (0.0888 g, 2.22 mmol)の水溶液 2 mL を50℃に加熱し、5-トリフルオロメトキシイサチン (0.500 g, 2.16 mmol)を加えた。 50℃で1 時間攪拌した後、反応液を氷冷した。亜硝酸ナトリウム (0.149 g, 2.16 mmol)を加えた後、濃硫酸 (0.413 g, 4.21 mmol) /氷冷水 3.5 mL 溶液を滴下し、氷冷下で 1 時間攪拌した。次いで氷冷した塩化すず(II)・2水和物 (1.17 g, 5.18 mmol) /濃塩酸 1.7 mL 溶液を滴下した。室温で終夜攪拌した後、反応液をろ取して、淡茶色の固体を 0.638 g 得た。
　上記固体 0.638 g のメタノール 6 mL 溶液に濃硫酸 0.1 mL を加えて 3 時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後に溶媒を留去して、目的とする5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチル (0.373 g, 66%）を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 3.94 (s, 3H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz,  1H),7.96 (s, 1H), 14.23 (br s, 1H).
(b)工程2 
　5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチル (0.370 g, 1.42 mmol) の THF 溶液 10 mL を-10℃に冷却し、1M 水素化ジイソブチルアルミニウム/トルエン溶液 5.11 mL (5.11 mmol) を 5 分間滴下した。-10℃で 1 時間、次いで室温で終夜、反応液を攪拌した。氷冷下で飽和硫酸ナトリウム水溶液を滴下して反応を終了させた後、反応液をセライトろ過した。ろ液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）で精製して、目的とする[5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]メタノール (0.133 g, 40%) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 4.79 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 5.32 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 9.5 Hz, 1H),7.83 (s, 1H), 13.06 (br s, 1H).
(c)工程3 
　[5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]メタノール (0.109 g, 0.470 mmol) の 酢酸エチル 溶液 2 mL に二酸化マンガン (0.409 g, 4.70mmol) をを加え、反応液を室温で終夜攪拌した。反応液をセライトろ過後、ろ液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）で精製して、目的とする5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インダゾール-3-カルバルデヒド (0.0710 g,  65%) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 14.44 (br s, 1H).
(d)工程4  
　6-ヒドロキシ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン (0.103 g, 0.295 mmol)のメタノール 1.2 mL 溶液に5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インダゾール-3-カルバルデヒド（0.0680 g, 0.295 mmol）、ピペリジン（0.00251 g, 0.0295 mmol）を室温で加え、60℃で3時間攪拌した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）で精製して、(Z)-4-[(6-ヒドロキシ-3-オキソ-2-{[5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]メチレン}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.0660 g, 40%) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.47 (s, 9H), 2.65 (m, 4H), 3.56 (m, 4H), 4.06 (s, 2H), 6.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H).
(e)工程5 
　(Z)-4-[(6-ヒドロキシ-3-オキソ-2-{[5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]メチレン}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.0560 g, 0.0999 mmol)の塩化メチレン 1 mL溶液に室温でトリフルオロ酢酸1 mLを加え終夜攪拌した。溶媒留去後、メタノール 8 mL に溶解させたのち、5% 塩酸/メタノール溶液 2 mL を加え、室温で 2 時間攪拌した。析出した固体をろ取して、黄色固体の塩酸塩を得た。
　上記の塩酸塩を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 30 mL に加え、酢酸エチルで 3 回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に、溶媒を留去して、目的とする(Z)-6-ヒドロキシ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)-2-{[5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]メチレン}ベンゾフラン-3(2H)-オン(0.0430 g, 93%)を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 2.58 (m, 4H), 2.83 (m, 4H), 3.85 (s, 2H), 6.89 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 1.5 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 1.5 Hz, 1H).
例B13: (Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-5-クロロ-6-ヒドロキシ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン
(a)工程1  
　4-クロロレソルシノール（4.34 g, 30.0 mmol）のニトロベンゼン 60 mL溶液に室温で塩化アルミニウム（10.2 g, 90.0 mmol）を加えた。続いて氷冷下でクロロ酢酸クロリド（2.87 mL, 36.0 mmol）を加えた。40℃で2 時間攪拌した後、反応液に2 規定水酸化ナトリウム水溶液 60 mL を加えた後、水層を抽出した。抽出した水層に濃塩酸を加えてpH 3 とし、析出した固体をろ取して、目的とする5-クロロ-6-ヒドロキシベンゾフラン-3(2H)-オン (0.995 g, 17%）を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 4.76 (s, 2H), 6.72 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 11.83 (s, 1H).
(b)工程2  
　5-クロロ-6-ヒドロキシベンゾフラン-3(2H)-オン (0.185 g, 1.00 mmol)のエタノール 20 mL溶液に1-tert-ブトキシカルボニルピペラジン（0.186 g, 1.00 mmol）、37% ホルムアルデヒド水溶液（0.0812 g, 1.00 mmol）を室温で加えた。室温で終夜攪拌した後、生じた沈殿物をろ取した後、酢酸エチルで洗浄して4-[(5-クロロ-6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.216 g, 56%) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (s, 9H), 2.85 (m, 4H), 3.48 (m, 4H), 4.00 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 7.44 (s, 1H).
(c)工程3  
　4-[(5-クロロ-6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.100 g, 0.261 mmol)のメタノール 1 mL溶液にインダゾール-3-カルバルデヒド（0.0381 g, 0.261 mmol）、ピペリジン（0.00222 g, 0.0261 mmol）を室温で加え、60℃で3時間攪拌した。室温に冷却後、反応液にメタノール 4 mL を加えて懸濁洗浄してから固体をろ取して、(Z)-4-({2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-5-クロロ-6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.0890 g, 66%) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.39 (s, 9H), 3.01 (m, 4H), 3.52 (m, 4H), 4.19 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.59-7.63 (m, 2H), 8.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 13.65 (br s, 1H).
(d)工程4 
　(Z)-4-({2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-5-クロロ-6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.0750 g, 0.147 mmol)の塩化メチレン 1 mL溶液に室温でトリフルオロ酢酸1 mLを加え終夜攪拌した。溶媒留去後、メタノール 4 mL に溶解させたのち、5% 塩酸/メタノール溶液 1 mL を加え、室温で 2 時間攪拌した。析出した固体をろ取して、黄色固体の塩酸塩0.0400 g を得た。
　上記の塩酸塩を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 1 mL で懸濁洗浄後、得られた黄色の固体を水で洗浄して、(Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-5-クロロ-6-ヒドロキシ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン (0.0155 g, 25%) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 2.69 (m, 4H), 3.02 (m, 4H), 3.69 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 13.52 (br s, 1H).
例B14: (Z)-5-クロロ-2-[(5-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン
(a)工程1 
　例B13の工程2 で合成した、4-[(5-クロロ-6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル  (0.100 g, 0.261 mmol)のメタノール 1 mL 溶液に、例B8の工程3. で合成した5-フルオロ-1H-インダゾール-3-カルバルデヒド（0.0428 g, 0.261 mmol）、ピペリジン（0.00222 g, 0.0261 mmol）を室温で加え、60℃で1 時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液にメタノール 4 mL を加えて懸濁洗浄することにより、(Z)-4-({5-クロロ-2-[(5-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.050 g, 36%) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.41 (s, 9H), 3.04 (m, 4H), 3.56 (m, 4H), 4.20 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.66 (m, 1H), 8.12 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 13.79 (br s, 1H)
(b)工程2  
　(Z)-4-({5-クロロ-2-[(5-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.050 g, 0.0945 mmol) の塩化メチレン 2 mL 溶液に室温でトリフルオロ酢酸2 mLを加え終夜攪拌した。溶媒留去後、メタノール 4 mL に溶解させたのち、5% 塩酸/メタノール溶液 1 mL を加え、室温で 2 時間攪拌した。析出した固体をろ取して、黄色固体の塩酸塩 0.0410 g を得た。
　上記の塩酸塩を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 1 mL で懸濁洗浄後、得られたオレンジ色の固体を水で洗浄して、目的とする(Z)-5-クロロ-2-[(5-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン (0.0198 g, 48%) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 2.58 (m, 4H), 2.89 (m, 4H), 3.63 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 4.4, 10.2 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 2.2 Hz, 10.2 Hz, 1H).
例B15: (Z)-5-クロロ-2-[(5-クロロ-1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン
(a)工程1 
　例B13の工程2で合成した、4-[(5-クロロ-6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.100 g, 0.261 mmol) のメタノール 1 mL溶液に、例B9の工程3 で合成した5-クロロ-1H-インダゾール-3-カルバルデヒド（0.0471 g, 0.261 mmol）、ピペリジン（0.00222 g, 0.0261 mmol）を室温で加え、60℃で1 時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液にメタノール 4 mL を加えて懸濁洗浄することにより、(Z)-4-({5-クロロ-2-[(5-クロロ-1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.050 g, 35%) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.39 (s, 9H), 3.03 (m, 4H), 3.54 (m, 4H), 4.22 (s, 2H), 6.89 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 1.5, 8.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 13.87 (br s, 1H)
(b)工程2 
　(Z)-4-({5-クロロ-2-[(5-クロロ-1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.039 g, 0.0715 mmol) の塩化メチレン 2 mL 溶液に室温でトリフルオロ酢酸2 mLを加え終夜攪拌した。溶媒留去後、メタノール 4 mL に溶解させたのち、5% 塩酸/メタノール溶液 1 mL を加え、室温で 2 時間攪拌した。析出した固体をろ取して、黄色固体の塩酸塩 0.0291 g を得た。
　上記の塩酸塩を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 1 mL で懸濁洗浄後、得られたオレンジ色の固体を水で洗浄して、目的とする(Z)-5-クロロ-2-[(5-クロロ-1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン (0.0132 g, 41%） を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 2.67 (m, 4H), 2.98 (m, 4H), 3.76 (s, 2H), 6.65 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 1.5 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 1.5 Hz, 1H).
例B16: (Z)-5-クロロ-2-[(5-ブロモ-1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン
(a)工程1 
　例B13の工程2 で合成した、4-[(5-クロロ-6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.100 g, 0.261 mmol)のメタノール 1 mL 溶液に、例B10の工程3 で合成した5-ブロモ-1H-インダゾール-3-カルバルデヒド（0.0587 g, 0.261 mmol）、ピペリジン（0.00222 g, 0.0261 mmol）を室温で加え、60℃で2 時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液にメタノール 4 mL を加えて懸濁洗浄して、(Z)-4-({5-クロロ-2-[(5-ブロモ-1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.110 g, 71%) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.38 (s, 9H), 3.03 (m, 4H), 3.54 (m, 4H), 4.23 (s, 2H), 6.89 (s, 1H), 7.54-7.63 (m, 3H), 8.63 (s, 1H), 13.88 (br s, 1H)
(b)工程2 
　(Z)-4-({5-クロロ-2-[(5-ブロモ-1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.095 g, 0.161 mmol) の塩化メチレン 4 mL 溶液に室温でトリフルオロ酢酸4 mLを加え終夜攪拌した。溶媒留去後、メタノール 4 mL に溶解させたのち、5% 塩酸/メタノール溶液 1 mL を加え、室温で 0.5 時間攪拌した。析出した固体をろ取して、黄色固体の塩酸塩 0.0602 g を得た。
　上記の塩酸塩を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 1 mL で懸濁洗浄後、得られたオレンジ色の固体を水で洗浄して、目的とする(Z)-5-クロロ-2-[(5-ブロモ-1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン (0.0339 g, 42%) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 2.65 (m, 4H), 2.94 (m, 4H), 3.78 (s, 2H), 6.65 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.52-7.60 (m, 2H), 8.73 (s, 1H).
例B17: (Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン
(a)工程1 
　4-[(6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (1.05 g, 3.00 mmol)、メタノール (0.115 g, 3.60 mmol) 及びトリフェニルホスフィン (1.18 g, 4.50 mmol) の THF 24 mL 溶液に、40% アゾジカルボン酸ジエチル/トルエン溶液 (2.35 g, 5.40 mmol) のTHF 12 mL 溶液を加えて室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）に付して、 白色固体の粗生成物 0.712 g を得た。
　上記の粗生成物のメタノール 8 mL 溶液に1H-インダゾール-3-カルボキサルデヒド (0.288 g, 1.97 mmol) とピペリジン (0.0168 mg, 0.197 mmol) を加えて 60℃で 3 時間攪拌した。反応液を濃縮して得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール）で精製して、(Z)-4-({2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル  (0.206 g, 14%) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (s, 9H), 2.46 (m, 4H), 3.29 (m, 4H), 3.75 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 7.05-7.08 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 13.87 (br s, 1H).
(b)工程2 
　(Z)-4-({2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.188 g, 0.383 mmol) の塩化メチレン 6 mL溶液に室温でトリフルオロ酢酸6 mLを加え終夜攪拌した。溶媒留去後、メタノール 8 mL に溶解させたのち、5% 塩酸/メタノール溶液 2 mL を加え、室温で 2 時間攪拌した。析出した固体をろ取して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで 3 回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後に溶媒を留去して、目的とする (Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン (0.0130 g, 8%) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 2.47 (m, 4H), 2.70 (m, 4H), 3.71 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 7.05-7.08 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
例B18: (Z)-2-[(5-クロロ-1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン
(a)工程1 
　4-[(6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.404 g, 1.16 mmol)、メタノール (0.0563 mL, 1.39 mmol) 及びトリフェニルホスフィン (0.456 g, 1.74 mmol) の THF  8 mL 溶液に、40% アゾジカルボン酸ジエチル/トルエン溶液 (0.910 g, 2.09 mmol) のTHF 4 mL 溶液を加えて室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル）に付して、 白色固体の粗生成物 0.173 g を得た。
　上記の粗生成物のメタノール 2 mL 溶液に5-クロロ-1H-インダゾール-3-カルボキサルデヒド (0.0827 g, 0.458 mmol) とピペリジン (0.00390 g, 0.0458 mmol) を加えて 60℃で 2 時間攪拌した。反応液を濃縮して得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール）で精製して、(Z)-4-({2-[(5-クロロ-1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.0380 g, 6%) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.32 (s, 9H), 2.46 (m, 4H), 3.23 (m, 4H), 3.78 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 7.05-7.08 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 1.5 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 14.04 (br s, 1H).
(b)工程2 
　(Z)-4-({2-[(5-クロロ-1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.0330 g, 0.0629 mmol) の塩化メチレン 2 mL溶液に室温でトリフルオロ酢酸2 mLを加え終夜攪拌した。反応液を濃縮後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 10 mL を加え、酢酸エチルで 3 回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して、(Z)-2-[(5-クロロ-1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン(0.0120 g, 44%) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 2.70 (m, 4H), 3.02 (m, 4H), 3.90 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 7.09-7.12 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 14.06 (br s, 1H).
例B19: (Z)-2-[(5-ブロモ-1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン
(a)工程1 
　4-[(6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (1.68 g, 4.82 mmol)、メタノール (0.234 mL, 5.78 mmol) 及びトリフェニルホスフィン (1.90 g, 7.23 mmol) の THF 40 mL 溶液に、40% アゾジカルボン酸ジエチル/トルエン溶液 (3.78 g, 8.68 mmol) のTHF 20 mL 溶液を加えて室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）に付して、 白色固体の粗生成物 0.818 g を得た。
　上記の粗生成物のメタノール 4 mL 溶液に5-ブロモ-1H-インダゾール-3-カルボキサルデヒド (0.176 g, 0.782 mmol) とピペリジン (0.00666 g, 0.0782 mmol) を加えて 60℃で 2 時間攪拌した。反応液を濃縮して得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール）で精製して、(Z)-4-({2-[(5-ブロモ-1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.258 g, 9%) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (s, 9H), 2.47 (m, 4H), 3.22 (m, 4H), 3.79 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 7.04-7.06 (m, 2H), 7.55-7.64 (m, 2H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 14.04 (br s, 1H).
(b)工程2 
　(Z)-4-({2-[(5-ブロモ-1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.160 g, 0.281 mmol) の塩化メチレン 4 mL溶液に室温でトリフルオロ酢酸4 mLを加え終夜攪拌した。反応液を濃縮後、水 10 mL と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 10 mL を加えて室温で 1時間攪拌した。反応液をろ過後、得られた固体を水で洗浄して、目的とする(Z)-2-[(5-ブロモ-1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン (0.0860 g, 65%) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 2.44 (m, 4H), 2.57 (m, 4H), 3.79 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H).
例B20: (Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-7-[1-(ピペラジン-1-イル)エチル]ベンゾフラン-3(2H)-オン
(a)工程1
　例B7 の工程2で合成した、4-[1-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)エチル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(0.75 g, 2.1 mmol)のテトラヒドロフラン (20 mL)溶液にメタノール (0.20 g, 6.3 mmol)、トリフェニルホスフィン (0.65 g, 2.5 mmol)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応液を0℃で攪拌し、40% アゾジカルボン酸ジエチル/トルエン溶液 (1.91 g, 4.4 mmol) を滴下した。滴下終了後、40℃で20時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン‐酢酸エチル (85:15→0:100) で溶出して、目的物を含む固体を得た。ヘキサン：酢酸エチル混合溶媒で固体を懸濁洗浄し、不溶物をろ別した。ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(アミノプロピルシリカ使用)に付して、ヘキサン‐酢酸エチル (2:1→1:3) で溶出することにより、4-[1-(6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)エチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.091 g, 12%) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.42 (s, 9H), 1.56 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 2.45 (m, 4H), 3.40 (m, 4H), 3.91 (s, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
(b)工程2
　4-[1-(6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)エチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.091 g, 0.24 mmol) のメタノール (3.0 mL) 溶液に1H-インダゾール-3-カルボキサルデヒド (0.039 g, 0.27 mmol) を加えた。次いで、ピペリジンを5滴加えた後、60℃で1時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (アミノプロピルシリカ使用) に付し、クロロホルム‐メタノール (100:0→97:3) で溶出して、(Z)- 4-(1-{2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}エチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.10 g, 85%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.33 (s, 9H), 1.61 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.44 (m, 4H), 3.30 (m, 4H), 3.96 (s, 3H), 4.21 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 13.88 (br s, 1H).
(c)工程3
　(Z)-4-(1-{2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}エチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.10 g, 0.21 mmol) の塩化メチレン 2.0 mL 溶液に、4M 塩化水素/1,4-ジオキサン溶液(2.0 mL)を加えた後、室温で2時間攪拌した。反応終了後、減圧下でトルエンとの共沸操作を2回行った。残った固体に水を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpHを9に調整し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、溶媒を減圧留去し、(Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-7-[1-(ピペラジン-1-イル)エチル]ベンゾフラン-3(2H)-オン (0.080 g, 97%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.55 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.36 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.68 (m, 4H), 3.96 (s, 3H), 4.12 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
例B21: (Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-(2-メトキシエトキシ)-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン
(a)工程1 
　4-[(6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.174 g, 0.500 mmol)、メタノール (0.457 g, 0.600 mmol) 及びトリフェニルホスフィン (0.197 g, 0.750 mmol) の THF 4 mL 溶液に、40% アゾジカルボン酸ジエチル/トルエン溶液 (2.35 g, 5.40 mmol) のTHF 2 mL 溶液を加えて室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、4-{[6-(2-メトキシエトキシ)-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル]メチル}ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.203 g, 100%) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.44 (s, 9H), 2.49 (m, 4H), 3.40 (m, 4H), 3.44 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.77 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.23 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.64 (s, 2H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
(b)工程2 
　4-{[6-(2-メトキシエトキシ)-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル]メチル}ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.203 g, 0.500 mmol) のメタノール 2 mL 溶液に1H-インダゾール-3-カルボキサルデヒド (0.0730 g, 0.500 mmol) とピペリジン (0.00425 g, 0.0500 mmol) を加えて 60℃で 4 時間攪拌した。反応液を濃縮して得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール）で精製して、粗生成物 0.286 g　を得た。
　上記の粗生成物の塩化メチレン 8 mL溶液に室温でトリフルオロ酢酸8 mLを加え終夜攪拌した。溶媒留去後、メタノール 8 mL に溶解させたのち、5% 塩酸/メタノール溶液 2 mL を加え、室温で 2 時間攪拌した。析出した固体をろ取して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加えた。酢酸エチルで 3 回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後に溶媒を留去して、目的とする(Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-(2-メトキシエトキシ)-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン (0.0121 g, 5%) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 2.62 (m, 4H), 2.90 (m, 4H), 3.35 (s, 3H), 3.73 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.78 (s, 2H), 4.32 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H). 
例B22: (Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-エトキシ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン  
　4-[(6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.174 g, 0.500 mmol)、エタノール (0.0276 g, 0.600 mmol) 及びトリフェニルホスフィン (0.157 g, 0.750 mmol) の THF 4 mL 溶液に、40% アゾジカルボン酸ジエチル/トルエン溶液 (0.392 g, 0.900 mmol) のTHF 1 mL 溶液を加えて、封管中で5 時間、70℃で攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル）に付して、 白色固体の粗生成物 0.133 g を得た。
　上記の粗生成物のメタノール 0.8 mL 溶液に1H-インダゾール-3-カルボキサルデヒド (0.0304 g, 0.208 mmol) とピペリジン (0.00177 g, 0.0208 mmol) を加えて 60℃で 2 時間攪拌した。反応液を濃縮して得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール）で精製して、黄色固体の粗生成物 0.163 g を得た。
　上記の粗生成物の塩化メチレン 8 mL溶液に室温でトリフルオロ酢酸8 mLを加え終夜攪拌した。溶媒留去後、メタノール 20 mL に溶解させたのち、5% 塩酸/メタノール溶液 5 mL を加え、室温で 2 時間攪拌した。反応液を濃縮して、得られた固体をアセトニトリルで懸濁洗浄し、標記化合物の塩酸塩 0.0480 g を得た。
　上記の塩酸塩を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に懸濁させ、酢酸エチルで 3 回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後に溶媒を留去して、目的とする(Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-エトキシ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン (0.0201 g, 8%) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.55 (m, 4H), 2.81 (m, 4H), 3.74 (s, 2H), 4.24 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.26 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
例B23: (Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-7-(ピペラジン-1-イルメチル)-6-プロポキシベンゾフラン-3(2H)-オン
(a)工程1 
　4-[(6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.174 g, 0.500 mmol)、n-プロパノール (0.0361 g, 0.600 mmol) 及びトリフェニルホスフィン (0.157 g, 0.750 mmol) の THF 4 mL 溶液に、40% アゾジカルボン酸ジエチル/トルエン溶液 (0.392 g, 0.900 mmol) のTHF 1 mL 溶液を加えて、封管中で5 時間、70℃で攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル）に付して、 白色固体の粗生成物 0.0882 g を得た。
上記の粗生成物のメタノール 1 mL 溶液に1H-インダゾール-3-カルボキサルデヒド (0.0329 g, 0.225 mmol) とピペリジン (0.00191 g, 0.0225 mmol) を加えて 60℃で 2 時間攪拌した。反応液を濃縮して得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール）で精製して、(Z)-4-({2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-3-オキソ-6-プロポキシ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.0233 g, 8%) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.04 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.77-1.84 (m, 2H), 2.50 (m, 4H), 3.29 (m, 4H), 3.75 (s, 2H), 4.15 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.26 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 13.86 (br s, 1H).
(b)工程 2
　(Z)-4-({2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-3-オキソ-6-プロポキシ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.0210 g, 0.0405 mmol) の塩化メチレン 1 mL 溶液に室温でトリフルオロ酢酸1 mL を加え終夜攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加えて溶液を塩基性にした後、酢酸エチルで 3 回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後に溶媒を留去して、目的とする(Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-7-(ピペラジン-1-イルメチル)-6-プロポキシベンゾフラン-3(2H)-オン (0.0160 g, 94%) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.05 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.77-1.98 (m, 2H), 2.56 (m, 4H), 2.83 (m, 4H), 3.74 (s, 2H), 4.14 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.27 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
例B24: (Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-ブトキシ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン  
　4-[(6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.174 g, 0.500 mmol)、n-ブタノール (0.0445 g, 0.600 mmol) 及びトリフェニルホスフィン (0.157 g, 0.750 mmol) の THF 4 mL 溶液に、40% アゾジカルボン酸ジエチル/トルエン溶液 (0.392 g, 0.900 mmol) のTHF 1 mL 溶液を加えて、封管中で5 時間、70℃で攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル）に付して、 白色固体の粗生成物 0.135 g を得た。
上記の粗生成物のメタノール 0.5 mL 溶液に1H-インダゾール-3-カルボキサルデヒド (0.0239 g, 0.163 mmol) とピペリジン (0.00128 g, 0.0163 mmol) を加えて 60℃で 2 時間攪拌した。反応液を濃縮して得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール）で精製して、黄色固体の粗生成物 0.175 g を得た。
　上記の粗生成物の 1M 塩化水素/酢酸エチル溶液 6 mL溶液を室温で 5 時間攪拌した。析出した固体をろ取して、黄色固体の塩酸塩を得た。
　上記の塩酸塩を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に懸濁させ、酢酸エチルで 3 回抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後に溶媒を留去して、目的とする(Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-ブトキシ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン (0.0230 g, 10%) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.00 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.48-1.61 (m, 2H), 1.79-1.88 (m, 2H), 2.68 (m, 4H), 2.97 (m, 4H), 3.87 (s, 2H), 4.12 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
例B25: (Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-イソプロポキシ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン
(a)工程1 
　4-[(6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.100 g, 0.287 mmol)、イソプロパノール (0.0207 g, 0.344 mmol) 及びトリフェニルホスフィン (0.113 g, 0.431 mmol) の トルエン 2 mL 溶液に、40% アゾジカルボン酸ジエチル/トルエン溶液 (0.225 g, 0.900 mmol) のトルエン 0.5 mL 溶液を加えて、封管中で5 時間、120℃で攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル）に付して、 白色固体の粗生成物 0.137 g を得た。
　上記の粗生成物のメタノール 0.6 mL 溶液に1H-インダゾール-3-カルボキサルデヒド (0.0218 g, 0.149 mmol) とピペリジン (0.00126 g, 0.0149 mmol) を加えて 60℃で 2 時間攪拌した。反応液を濃縮して得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール）で精製して、(Z)-4-({2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-イソプロポキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.0830 g, 55%) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (d, J = 7.3 Hz, 6H), 1.36 (s, 9H), 2.50 (m, 4H), 3.30 (m, 4H), 3.74 (s, 2H), 4.89 (m, 1H), 7.05-7.07 (m, 2H), 7.26 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 13.86 (br s, 1H).
(b)工程2 
　(Z)-4-({2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-イソプロポキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.0740 g, 0.143 mmol) の塩化メチレン 2 mL溶液に室温でトリフルオロ酢酸2 mLを加え終夜攪拌した。反応液に水 6 mL と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 6 mL を加えて溶液を塩基性にした後、室温で 1　時間攪拌した。反応液を吸引ろ過して得られた固体を水で洗浄して、目的とする(Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-イソプロポキシ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン (0.0301 g, 50%) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.34 (d, J = 5.9 Hz, 6H), 2.46 (m, 4H), 2.66 (m, 4H), 3.68 (s, 2H), 4.88 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.22 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
例B26: (Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-イソブトキシ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン  
　4-[(6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.174 g, 0.500 mmol)、イソブタノール (0.0445 g, 0.600 mmol) 及びトリフェニルホスフィン (0.157 g, 0.750 mmol) の THF 4 mL 溶液に、40% アゾジカルボン酸ジエチル/トルエン溶液 (0.392 g, 0.900 mmol) のTHF 1 mL 溶液を加えて、封管中で5 時間、70℃で攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル）に付して、 白色固体の粗生成物 0.232 g を得た。
上記の粗生成物のメタノール 2 mL 溶液に1H-インダゾール-3-カルボキサルデヒド (0.0731 g, 0.500 mmol) とピペリジン (0.00425 g, 0.0500 mmol) を加えて 60℃で 2 時間攪拌した。反応液を濃縮して得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール）で精製して、黄色固体の粗生成物 0.121 g を得た。
　上記の粗生成物の酢酸エチル 1 mL 溶液に 1M 塩化水素/酢酸エチル 6 mL溶液を加えて、室温で終夜攪拌した。析出した固体をろ取して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 6 mL に懸濁させ、酢酸エチルで 3 回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてから溶媒を留去して、目的とする(Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-イソブトキシ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン (0.0160 g, 7%) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.09 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 2.17 (m, 1H), 2.72 (m, 4H), 3.01 (m, 4H), 3.88 (s, 2H), 3.89 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 7.3 Hz, 1H).
例B27: (Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-(シクロプロピルメトキシ)-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン  
　4-[(6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.174 g, 0.500 mmol)、シクロプロピルメタノール (0.0433 g, 0.600 mmol) 及びトリフェニルホスフィン (0.157 g, 0.750 mmol) の THF 4 mL 溶液に、40% アゾジカルボン酸ジエチル/トルエン溶液 (0.392 g, 0.900 mmol) のTHF 1 mL 溶液を加えて、封管中で5 時間、70℃で攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル）に付して、 白色固体の粗生成物 0.0630 g を得た。
　上記の粗生成物のメタノール 0.6 mL 溶液に1H-インダゾール-3-カルボキサルデヒド (0.0266 g, 0.182 mmol) とピペリジン (0.00155 g, 0.0182 mmol) を加えて 60℃で 2 時間攪拌した。反応液を濃縮して得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール）で精製して、黄色固体の粗生成物 0.0703 g を得た。
　上記の粗生成物の1M 塩化水素/酢酸エチル 2 mL 溶液を室温で 5 時間攪拌した。析出した固体をろ取して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 6 mL に懸濁させ、酢酸エチルで 3 回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に溶媒を留去して、目的とする(Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-(シクロプロピルメトキシ)-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン (0.0131 g, 6%) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.37-0.42 (m, 2H), 0.65-0.71 (m, 2H), 0.83-0.92 (m, 1H), 2.69 (m, 4H), 2.96 (m, 4H), 3.92 (s, 2H), 3.98 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
例B28: (Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-(ベンジルオキシ)-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン
(a)工程1 
　4-[(6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.100 g, 0.287 mmol)、ベンジルアルコール (0.0372 g, 0.344 mmol) 及びトリフェニルホスフィン (0.113 g, 0.431 mmol) の THF 2 mL 溶液に、40% アゾジカルボン酸ジエチル/トルエン溶液 (0.225 g, 0.517 mmol) のTHF 0.5 mL 溶液を加えて、封管中で2 時間、70℃で攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル）に付して、 白色固体の粗生成物 0.152 g を得た。
　上記の粗生成物のメタノール 1 mL 溶液に1H-インダゾール-3-カルボキサルデヒド (0.0281 g, 0.192 mmol) とピペリジン (0.00136 g, 0.0160 mmol) を加えて 60℃で 2 時間攪拌した。反応液を濃縮して得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール）で精製して、(Z)-4-({2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-(ベンジルオキシ)-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.0762 g, 46%) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (s, 9H), 2.49 (m, 4H), 3.29 (m, 4H), 3.78 (s, 2H), 5.36 (s, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.36-7.55 (m, 6H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 13.87 (br s, 1H).
(b)工程2 
　(Z)-4-({2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-(ベンジルオキシ)-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.0720 g, 0.127 mmol) の塩化メチレン 2 mL溶液に室温でトリフルオロ酢酸2 mLを加え終夜攪拌した。反応液に水 6 mL と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 6 mL を加えて溶液をpH 8 にした後、室温で 1　時間攪拌した。反応液をろ過後、得られた固体を水で洗浄して、目的とする(Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-(ベンジルオキシ)-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン (0.0490 g, 82%) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 2.50 (m, 4H), 2.77 (m, 4H), 3.75 (s, 2H), 5.35 (s, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.36-7.48 (m, 4H), 7.55 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
例B29: (Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-7-(ピペラジン-1-イルメチル)-6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ベンゾフラン-3(2H)-オン 
　4-[(6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.174 g, 0.500 mmol)、テトラヒドロ-4-ピラノール (0.0613 g, 0.600 mmol) 及びトリフェニルホスフィン(0.157 g, 0.750 mmol) の トルエン 4 mL 溶液に、40% アゾジカルボン酸ジエチル/トルエン溶液 (0.392 g, 0.900 mmol) のトルエン 1 mL 溶液を加えて、封管中で5 時間、120℃で攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル）に付して、 白色固体の粗生成物 0.0690 g を得た。
　上記の粗生成物のメタノール 1 mL 溶液に1H-インダゾール-3-カルボキサルデヒド (0.0233 g, 0.500 mmol) とピペリジン (0.00136 g, 0.0160 mmol) を加えて 60℃で 2 時間攪拌した。反応液を濃縮して得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール）で精製して、黄色固体の粗生成物 0.0505 g を得た。
　上記粗生成物の塩化メチレン 2 mL 溶液に トリフルオロ酢酸 2 mL を加えて室温で1 時間攪拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣をメタノール 4 mL に溶解させた。5%塩化水素/メタノール 1 mL溶液を加えて、室温で 1 時間攪拌後、溶媒を留去した。水 6 mL と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 6 mL を加え、酢酸エチルで 3 回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させてから溶媒を留去して、目的とする(Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-7-(ピペラジン-1-イルメチル)-6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ベンゾフラン-3(2H)-オン(0.0120 g, 5%) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.66-1.74 (m, 2H), 1.99-2.08 (m, 2H), 2.50 (m, 4H), 2.70 (m, 4H), 3.53-3.61 (m, 2H), 3.86-3.92 (m, 2H), 4.89-4.94 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
例B30: (Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-フェネトキシ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン
(a)工程1 
　4-[(6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.174 g, 0.500 mmol)、2-フェニルエチルアルコール (0.0733 g, 0.600 mmol) 及びトリフェニルホスフィン(0.157 g, 0.750 mmol) の トルエン 4 mL 溶液に、40% アゾジカルボン酸ジエチル/トルエン溶液 (0.392 g, 0.900 mmol) のトルエン 1 mL 溶液を加えて、封管中で3 時間、120℃で攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル）に付して、 白色固体の粗生成物 0.172 g を得た。
　上記の粗生成物のメタノール 1 mL 溶液に1H-インダゾール-3-カルボキサルデヒド (0.0428 g, 0.293 mmol) とピペリジン (0.00249 g, 0.0293 mmol) を加えて 60℃で 2 時間攪拌した。反応液を濃縮して得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール）で精製して、(Z)-4-({2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-3-オキソ-6-フェネトキシ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.0810 g, 27%) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.38 (s, 9H), 2.26 (m, 4H), 3.11 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.19 (m, 4H), 3.64 (s, 2H), 4.44 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20-7.49 (m, 7H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 13.86 (br s, 1H).
(b)工程2 
　(Z)-4-({2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-3-オキソ-6-フェネトキシ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.0730 g, 0.126 mmol) の塩化メチレン 3 mL 溶液に室温でトリフルオロ酢酸3 mLを加え終夜攪拌した。反応液を濃縮し、メタノール 8 mL と5% 塩化水素/メタノール2 mL を加えて溶液を塩基性にした後、室温で 2 時間攪拌した。反応液を濃縮後、アセトニトリルで懸濁洗浄してオレンジ色の固体を得た。この固体を水 4 mL と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 4 mL に懸濁させて 1 時間攪拌した。反応液をろ過後、得られた固体を水で洗浄して、目的とする(Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-フェネトキシ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン (0.0211 g, 34%) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 2.32 (m, 4H), 2.59 (m, 4H), 3.11 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 4.41 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.18-7.62 (m, 7H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
例B31: (Z)-2-((1H-インダゾール-3-イル)メチレン)-6-(2-フェノキシエトキシ)-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン
(a)工程1 
　4-[(6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.100 g, 0.287 mmol)、2-フェノキシエタノール (0.0475 g, 0.344 mmol) 及びトリフェニルホスフィン (0.113 g, 0.431 mmol) の THF 2 mL 溶液に、40% アゾジカルボン酸ジエチル/トルエン溶液 (0.225 g, 0.517 mmol) のTHF 0.5 mL 溶液を加えて、封管中で3 時間、70℃で攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル）で精製して、4-[(3-オキソ-6-(2-フェノキシエトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.0720 g, 53%) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.43 (s, 9H), 2.47 (m, 4H), 3.38 (m, 4H), 3.72 (s, 2H), 4.34-4.37 (m, 2H), 4.42-4.45 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.99 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.29-7.34 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
(b)工程2 
　4-[(3-オキソ-6-(2-フェノキシエトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.0720 g, 0.154 mmol) のメタノール 1 mL 溶液に1H-インダゾール-3-カルボキサルデヒド (0.0225 g, 0.154 mmol) とピペリジン (0.00131 g, 0.0154 mmol) を加えて 60℃で 3 時間攪拌した。反応液を濃縮して得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール）で精製して、(Z)-4-({2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-3-オキソ-6-(2-フェノキシエトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.0400 g, 43%) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (s, 9H), 2.45 (m, 4H), 3.25 (m, 4H), 3.75 (s, 2H), 4.39-4.42 (m, 2H), 4.52-4.56 (m, 2H), 6.94-7.01 (m, 3H), 7.10-7.14 (m, 2H), 7.23-7.34 (m, 3H), 7.47 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
(c)工程3 
　(Z)-4-({2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-3-オキソ-6-(2-フェノキシエトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.0380 g, 0.0637 mmol) の塩化メチレン 2 mL 溶液に室温でトリフルオロ酢酸2 mLを加え終夜攪拌した。反応液を濃縮し、水 4 mL と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 4 mL を加えて 1 時間攪拌した。反応液をろ過後、得られた固体を水で洗浄して、目的とする(Z)-2-((1H-インダゾール-3-イル)メチレン)-6-(2-フェノキシエトキシ)-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン (0.0280 g, 88%) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 2.55 (m, 4H), 2.79 (m, 4H), 3.74 (s, 2H), 4.39 (m, 2H), 4.54 (m, 2H), 6.94-7.01 (m, 3H), 7.10-7.14 (m, 2H), 7.23-7.34 (m, 3H), 7.48 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
例B32: (Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-7-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ベンゾフラン-3(2H)-オン  
　6-ヒドロキシ-7-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ベンゾフラン-3(2H)-オン (0.438 g, 1.67 mmol)、メタノール (0.0641 g, 2.00 mmol) 及びトリフェニルホスフィン (0.658 g, 2.51 mmol) の THF 10 mL 溶液に、40% アゾジカルボン酸ジエチル/トルエン溶液 (1.31 g, 3.00 mmol) のTHF 6 mL 溶液を加えて室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）に付して、 白色固体の粗生成物 0.199 g を得た。
　上記粗生成物のメタノール 3 mL 溶液に 1H-インダゾール-3-カルボキサルデヒド (0.105 g, 0.720 mmol) とピペリジン (0.00613 g, 0.0720 mmol) を加えて 60℃で 2 時間攪拌した後、反応液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール）に付し、得られた固体をアセトニトリルで懸濁洗浄して、目的とする (Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-7-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ベンゾフラン-3(2H)-オン(0.0232 g, 3%) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 2.09 (s, 3H), 2.29 (m, 4H), 2.51 (m, 4H), 3.71 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 7.05-7.07 (m, 2H), 7.23-7.28 (m, 1H), 7.45-7.51 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 13.88 (br s, 1H).
例B33: (Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-7-(モルホリノメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン
(a)工程1 
　6-ヒドロキシ-7-(モルホリノメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン(0.586 g, 2.35 mmol)、メタノール (0.0904 g, 2.82 mmol) 及びトリフェニルホスフィン (0.923 g, 3.52 mmol) の THF 12 mL 溶液に、40% アゾジカルボン酸ジエチル/トルエン溶液 (1.84 g, 4.23 mmol) のTHF 6 mL 溶液を加えて室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）で精製して、6-メトキシ-7-(モルホリノメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン (0.509 g, 82%) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 2.40 (m, 4H), 3.51 (m, 4H), 3.53 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.77 (s, 2H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
(b)工程2 
　6-メトキシ-7-(モルホリノメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン(0.131 g, 0.500 mmol) のメタノール 2 mL 溶液に 1H-インダゾール-3-カルボキサルデヒド (0.0877 g, 0.600 mmol) とピペリジン (0.00425 g, 0.0500 mmol) を加えて 60℃で 2 時間攪拌した。反応液を濃縮して得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール）に付して得られた粗生成物を酢酸エチルから結晶化させた。析出した固体をろ取した後、アセトニトリルで懸濁洗浄して、目的とする(Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-7-(モルホリノメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン(0.0238 g) を得た。さらに、ろ液を濃縮して得られた残渣を再度シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール）で精製して、目的とする(Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-7-(モルホリノメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン (0.0254 g) を得た（計 0.0492 g, 25%）。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 3.36 (m, 4H), 3.55 (m, 4H), 3.73 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 7.05-7.08 (m, 2H), 7.24 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 13.87 (br s, 1H).
例B34: (Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-(2-ヒドロキシエトキシ)-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン
(a)工程1
　公知の文献 [テトラヘドロン(Tetrahedron)、63巻、419頁 (2007年)] を参考にして実施した。1H-インダゾール-3-カルボキサルデヒド (0.888 g, 6.08 mmol) の塩化メチレン 8 mL 溶液に 50% 水酸化カリウム水溶液 6 mL とテトラブチルアンモニウムブロミド (0.0196 g, 0.0608 mmol) を加えて氷冷した。2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド (1.18 mL, 6.67 mmol) を滴下し、氷冷化で1時間攪拌したのち、室温で終夜攪拌を続けた。反応液に水 30 mL を加え、塩化メチレンで 3 回抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥させた有機層を濃縮して得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル）で精製してN-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-インダゾール-3-カルボキサルデヒドを得た。
位置異性体(1): 1.04 g (61%)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ -0.06 (s, 9H), 0.90 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.83 (s, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 10.27 (s, 1H).
位置異性体(2): 0.362 g (21%)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ-0.04 (s, 9H), 0.93 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.11 (s, 2H), 7.41-7.45 (m, 2H), 7.85-7.88 (m, 1H), 8.12-8.14 (m, 1H), 10.42 (s, 1H).
(b)工程2
　工程1 で得られたN-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-インダゾール-3-カルボキサルデヒドの位置異性体 (2) (0.354 g, 1.28 mmol) のメタノール 5 mL 溶液に 4-[(6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.446 g, 1.28 mmol) とピペリジン (0.0109 g, 0.128 mmol) を加えて 60度で5時間攪拌した。反応液を濃縮して得られる残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル）で精製して(Z)-4-({6-ヒドロキシ-3-オキソ-2-[(N-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.419 g, 53%) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ -0.05 (s, 9H), 0.93 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H), 2.47-2.83 (m, 8H), 3.62 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 5.90 (s, 2H), 6.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21-7.31 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
(c)工程3
　工程2で得られた (Z)-4-({6-ヒドロキシ-3-オキソ-2-[(N-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.416 g, 0.686 mmol) の DMF 6 mL 溶液に炭酸カリウム (1.42g, 10.3 mmol) を加えて 10 分間室温で攪拌した。1,3-ジオキソラン-2-オン(0.725 g, 8.23 mmol) を加え、100℃で5 時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、水 60 mL を加え、室温で 30 分間激しく攪拌した。析出した固体をろ取して(Z)-4-{[6-(2-ヒドロキシエトキシ)-3-オキソ-2-[(N-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル]メチル}ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.331 g, 74%) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ -0.05 (s, 9H), 0.93 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H), 2.60 (m, 4H), 3.49 (m, 4H), 3.63 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.83 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 4.39 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 5.93 (s, 2H), 6.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
(d)工程 4 
　工程 3で得られた (Z)-4-{[6-(2-ヒドロキシエトキシ)-3-オキソ-2-[(N-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル]メチル}ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.100 g, 0.154 mmol) の THF 1 mL 溶液に 1M テトラブチルアンモニウムフルオリド/THF 溶液 (1.54 mL, 1.54 mmol) を加え、3 時間加熱還流させた。室温まで冷却後、反応液に水 20 mL を加え、酢酸エチルで 3 回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させた有機層を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）で精製することにより、(Z)-4-({2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-(2-ヒドロキシエトキシ)-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.0440 g, 54%) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.40 (s, 9H), 2.56 (m, 4H), 3.45 (m, 4H), 3.81-3.84 (m, 4H), 4.39 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29-7.34 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
(e)工程5 
　(Z)-4-({2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-(2-ヒドロキシエトキシ)-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.0400 g, 0.0768 mmol) の塩化メチレン 1 mL 溶液にトリフルオロ酢酸 1 mL を加えて室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮後、メタノール 4 mL と 5%塩化水素/メタノール溶液 1 mL を加え、室温で 2 時間攪拌した。溶媒を留去して得られた固体をアセトニトリルで懸濁洗浄して、黄色固体の塩酸塩 0.0212 g を得た。
　上記の塩酸塩を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 0.5 mL で懸濁洗浄後、得られた茶色の固体を水で洗浄して、目的とする(Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-(2-ヒドロキシエトキシ)-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン (0.00226 g, 6%) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 2.46 (m, 4H), 2.68 (m, 4H), 3.72-3.80 (m, 4H), 4.23 (m, 2H), 5.09 (br s, 1H), 7.05-7.08 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
例B35: (Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-7-(ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾフラン-3(2H)-オン
(a)工程1
　酢酸エチル 5.0 mL に臭化銅(II) (2.2 g, 10 mmol) を加えて加熱還流させた反応液に、2',3'-ジヒドロキシ-4'-メトキシアセトフェノン水和物 (1.0 g, 5.0 mmol) のクロロホルム 10 mL溶液を加えた後、20時間、加熱還流を続けた。反応液を室温まで冷却した後、反応液中の固体を濾過で除去し、濾液を減圧濃縮した。
　残留物をアセトニトリル (25 mL) に溶解した後、炭酸カリウム (1.3 g, 10 mmol) を加え30℃で3時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残った固体をクロロホルムで懸濁洗浄し、濾取・乾燥して、7-ヒドロキシ-6-メトキシベンゾフラン-3(2H)-オン (0.54 g, 59%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.89 (s, 3H), 4.76 (s, 2H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 9.35 (s, 1H).
(b)工程2
　7-ヒドロキシ-6-メトキシベンゾフラン-3(2H)-オン (0.30 g, 1.7 mmol) のDMF 5.0 mL 溶液に、炭酸カリウム (1.0 g, 7.2 mmol)、N-Boc 4-ブロモピペリジン (0.50 g, 1.9 mmol) を加え、80℃で12時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加えた後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン‐酢酸エチル (1:1) で溶出して、4-(6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.019 g, 3%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.47 (s, 9H), 1.71-1.96 (m, 4H), 3.19-3.32 (m, 2H), 3.73-3.88 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.39-4.50 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 6.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
(c)工程3
　4-(6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イロキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.019 g, 0.052 mmol) のメタノール 2.0 mL 溶液に1H-インダゾール-3-カルボキサルデヒド (0.008 g, 0.057 mmol) を加えた。次いで、ピペリジンを5滴加えた後、室温で2時間攪拌した。トルエンを加えて溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン‐酢酸エチル (2:1→1:4) で溶出して、(Z)-4-{2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イルオキシ}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.020 g, 79%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.37 (s, 9H), 1.54-1.76 (m, 2H), 1.86-2.03 (m, 2H), 2.96-3.18 (m, 2H), 3.68-3.85 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.59 (m, 1H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 13.88 (br s, 1H).
(d)工程4
　(Z)-4-{2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イルオキシ}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.020 g, 0.041 mmol) の塩化メチレン 3.0 mL 溶液に 4M 塩化水素/1,4-ジオキサン溶液 (3.0 mL) を加えた後、室温で2時間攪拌した。反応終了後、減圧下でトルエンとの共沸操作を2回行った。残った固体に水を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpHを9に調整し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、溶媒を減圧留去し、(Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-7-(ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾフラン-3(2H)-オン (0.016 g, 100%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.68-1.85 (m, 2H), 1.97-2.11 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 3.10-3.26 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.50 (m, 1H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
例B36: (Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシ-7-(ピペラジン-1-カルボニル)ベンゾフラン-3(2H)-オン
(a)工程１
　塩化アルミニウム (2.7 g, 21 mmol) のニトロベンゼン 6.0 mL 懸濁液を0℃に冷却して攪拌した。塩化クロロアセチル (0.60 g, 6.2 mmol) を加え、次いで2,6-ジヒドロキシ安息香酸 (0.064 g, 4.1 mmol) のニトロベンゼン 6.0 mL 懸濁液を少量ずつ添加した。添加終了後、反応液を40℃で12時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと氷水を加え、室温で1時間攪拌後、有機層を分離した。有機層から2 N水酸化ナトリウム水溶液で抽出した水層を3 N塩酸で酸性にした。析出した固体を濾取・乾燥し、6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボン酸 (0.76 g, 89%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.85 (s, 2H), 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
(b)工程2
　6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボン酸 (0.060 g, 0.31 mmol) の塩化メチレン 2.0 mL 溶液に1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物 (0.008 g, 0.052 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (0.086 g, 0.45 mmol)、N-Bocピペラジン (0.067 g, 0.36 mmol) を順次加え、室温で14時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム‐メタノール (99:1→90:10)で溶出し、4-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.072 g, 66%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.49 (s, 9H), 3.41-3.82 (m, 8H), 4.67 (s, 2H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
(c)工程3
　4-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.048 mg, 0.13 mmol) のメタノール 2.0 mL 溶液に1H-インダゾール-3-カルボキサルデヒド (0.025 g, 0.17 mmol) を加えた。次いで、ピペリジンを7滴加えた後、50℃で4時間攪拌した。生じた固体を濾別し、濾液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム‐メタノール(97:3→90:10)で溶出して、(Z)-4-{2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボニル}ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.054 g, 85%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (br s, 9H), 3.00-3.59 (m, 6H), 3.68 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 13.84 (s, 1H).
(d)工程4
　(Z)-4-{2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボニル}ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.054 g, 0.11 mmol) の塩化メチレン 3.0 mL 溶液に4M 塩化水素/1,4-ジオキサン溶液 (3.0 mL) を加えた後、室温で2時間攪拌した。反応終了後、減圧下でトルエンとの共沸を2回行った。残った固体に水を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpHを9に調整し、固体を濾取・乾燥して(Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシ-7-(ピペラジン-1-カルボニル)ベンゾフラン-3(2H)-オン (0.018 g, 42%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ 2.75-3.11 (m, 4H), 3.21-3.62 (m, 2H), 3.62-4.10 (m, 2H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 13.63 (br s, 1H).
例B37: (Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-7-(ピペラジン-1-カルボニル)ベンゾフラン-3(2H)-オン
(a)工程1
　6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボン酸 (0.30 g, 1.6 mmol)のDMF 10 mL 溶液に炭酸カリウム (0.63 g, 4.6 mmol) とジメチル硫酸 (0.48 g, 3.8 mmol) を加え、室温で1時間、40℃で3時間攪拌した。水を加えて、酢酸エチルで抽出した後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボン酸メチル (0.25 g, 71%) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.95 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.70 (s, 2H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
(b)工程2
　6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボン酸メチル (0.070 g, 0.32 mmol) のメタノール 5.0 mL 溶液に1H-インダゾール-3-カルボキサルデヒド (0.046 g, 0.32 mmol) を加えた。次いで、ピペリジンを7滴加えた後、室温で2時間攪拌し、生じた固体を濾取して目的物を得た。さらに、濾液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム‐メタノール (97:3→90:10) で溶出して、目的物を得た。2つを合わせて (Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボン酸メチル (0.090 g, 80%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.99 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 7.12 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.48 (m, H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 13.93 (br s, 1H).
(c)工程3
　(Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボン酸メチル (0.070 g, 0.20 mmol) に、メタノール (3.0 mL)、ジメチルスルホキシド (1.0 mL)、水 (0.50 mL) を加えた後、水酸化リチウム一水和物 (0.025 g, 0.60 mmol) を加えて30℃で10時間攪拌した。反応液を3 N塩酸で酸性にし、生じた固体を濾取した。固体をクロロホルム‐メタノール (95:5) に懸濁した後、濾取・乾燥して、(Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボン酸 (0.045 g, 67%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.00 (s, 3H), 7.12 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.48 (m, H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 13.89 (s, 1H).
(d)工程4
　(Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボン酸 (0.034 g, 0.10 mmol) の塩化メチレン 3.0 mL 溶液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物 (0.004 g, 0.026 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (0.029 g, 0.15 mmol)、N-Bocピペラジン (0.024 g, 0.13 mmol) を順次加え、30℃で4時間攪拌した。水を加え、塩化メチレンで抽出した後、水、1 N塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
　溶媒を減圧留去し、残留物を塩化メチレン (2.0 mL) とメタノール (1.0 mL) の混合溶媒に溶解し、次いで4M 塩化水素/1,4-ジオキサン溶液 (3.0 mL) を加えた後、室温で2時間攪拌した。減圧下でトルエンとの共沸を2回行い、溶媒と塩化水素を除去した。残った固体に水を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpHを9に調整しクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残った固体を、塩化メチレン‐ジエチルエーテル (1:1) で懸濁洗浄した後、濾取・乾燥して、(Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-7-(ピペラジン-1-カルボニル)ベンゾフラン-3(2H)-オン (0.022 g, 54%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ 2.56 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 3.54-3.71 (m, 1H), 3.71-3.88 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 7.10 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
例B38: (Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-5,6-ジメトキシ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン
(a)工程1
　2'-ヒドロキシ-4',5'-ジメトキシアセトフェノン (1.0 g, 5.1 mmol) の塩化メチレン 20 mL 溶液にアルゴン雰囲気下、ジクロロメチルメチルエーテル (1.6 g, 14 mmol) を加えた。次いで塩化チタン(IV) (2.2 mL, 20 mmol) を0℃でゆっくりと添加した後、18時間、加熱還流した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン‐酢酸エチル (3:1→1:1) で溶出して、3-アセチル-2-ヒドロキシ-5,6-ジメトキシベンズアルデヒド (0.12 g, 10%) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.68 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.11 (s, 3H), 7.77 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 12.48 (s, 1H).
(b)工程2
　3-アセチル-2-ヒドロキシ-5,6-ジメトキシベンズアルデヒド (0.14 g, 0.63 mmol) の塩化メチレン 5.0 mL 溶液に、N-Bocピペラジン (0.13 g, 0.70 mmol) を加え、室温で10分間攪拌した。0℃に冷却後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (0.16 g, 0.76 mmol)　を少量ずつ加えた。添加終了後、室温まで昇温し10時間攪拌した。反応液に塩化メチレンを加え、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン‐酢酸エチル (2:1→3:7) で溶出して、4-(3-アセチル-2-ヒドロキシ-5,6-ジメトキシベンジル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.20 g, 80%) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.45 (s, 9H), 2.50 (m, 4H), 2.61 (s, 3H), 3.43 (m, 4H), 3.71 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 7.20 (s, 1H).
(c)工程3
　4-(3-アセチル-2-ヒドロキシ-5,6-ジメトキシベンジル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.20 g, 0.50 mmol) のピリジン 1.0 mL 溶液に、無水酢酸 (1.0 mL) と4-ジメチルアミノピリジン (0.010 g) を順次加え、室温で15時間攪拌した。氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン‐酢酸エチル (2:1→3:7) で溶出して、4-(2-アセトキシ-3-アセチル-5,6-ジメトキシベンジル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.15 g, 70%) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.44 (s, 9H), 2.31 (s, 3H), 2.36 (m, 4H), 2.52 (s, 3H), 3.33 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 7.32 (s, 1H).
(d)工程4
　4-(2-アセトキシ-3-アセチル-5,6-ジメトキシベンジル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.29 g, 0.67 mmol) のテトラヒドロフラン 5.0 mL 溶液にトリメチルフェニルアンモニウム＝トリブロミド (0.33 g, 0.87 mmol) を加え、35℃で12時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン‐酢酸エチル (7:3→3:7) で溶出して、ブロモ化体を含む混合物を得た。
上記混合物のメタノール 5.0 mL 溶液に過剰量の酢酸ナトリウムを加え、50℃で30分間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物を酢酸エチルに溶解し、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物 (0.075 g) を得た。
　上記の残留物をメタノール 4.0 mL に溶解し、1H-インダゾール-3-カルボキサルデヒド (0.031 g, 0.21 mmol) を加えた。次いで、ピペリジンを7滴加えた後、室温で12時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム‐メタノール (100:0→95:5) で溶出して、(Z)-4-({2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-5,6-ジメトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.026 g, 7%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (s, 9H), 2.48 (m, 4H), 3.31 (m, 4H), 3.74 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 7.12 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 13.91 (s, 1H).
(e)工程5
　(Z)-4-({2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-5,6-ジメトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.026 g, 0.050 mmol) の塩化メチレン 2.0 mL 溶液に、4M 塩化水素/1,4-ジオキサン溶液(2.0 mL) を加えた後、室温で2時間攪拌した。反応終了後、減圧下でトルエンとの共沸操作を2回行った。残った固体に水を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpHを9に調整し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、溶媒を減圧留去し、(Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-5,6-ジメトキシ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン (0.016 g, 76%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.50 (m, 4H), 2.71 (m, 4H), 3.70 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.59 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
例B39: (Z)-6-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-4-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフロ[5,6-d][1,3]ジオキソール-7(6H)-オン
(a)工程1
　セサモール (5.6 g, 40 mmol) の無水酢酸 20 mL 溶液をアルゴン雰囲気下、0℃に冷却した。三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体 (10 mL) をゆっくりと添加後、90℃で2時間攪拌した。反応液を飽和酢酸ナトリウム水溶液 50 mL に加え、室温で攪拌した。生じた固体を濾別した後、酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残った固体をメタノールで懸濁洗浄した後、濾取・乾燥して、1-(6-ヒドロキシベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)エタノン (5.9 g, 82%) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.53 (s, 3H), 5.99 (s, 2H), 6.45 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 13.04 (s, 1H).
(b)工程2
　1-(6-ヒドロキシベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)エタノン (1.5 g, 8.3 mmol) のトリフルオロ酢酸 15 mL 溶液にヘキサメチレンテトラミン (1.7 g, 13 mmol) を加え、40℃で12時間攪拌した。トルエンを加えた後、溶媒を減圧留去した。残留物を酢酸エチルに溶解後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した溶媒を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム‐メタノール (100:0→97:3) で溶出して、6-アセチル-5-ヒドロキシベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-カルボキサルデヒド (0.11 g, 6%) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.57 (s, 3H), 6.17 (s, 2H), 7.28 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 13.79 (s, 1H).
(c)工程3
　6-アセチル-5-ヒドロキシベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-カルボキサルデヒド (0.14 g, 0.67 mmol) の塩化メチレン 5.0 mL 溶液に、N-Bocピペラジン (0.13 g, 0.67 mmol) を加え、室温で10分攪拌した。0℃に冷却後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (0.14 g, 0.67 mmol)　を少量ずつ添加した。添加終了後、室温で3時間攪拌した。反応液に塩化メチレンを加え、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン‐酢酸エチル (2:1→3:7)で溶出して、4-[(6-アセチル-5-ヒドロキシベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.18 g, 71%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.44 (s, 9H), 2.49 (m, 4H), 2.54 (s, 3H), 3.43 (m, 4H), 3.67 (s, 2H), 6.00 (s, 2H), 7.05 (s, 1H).
(d)工程4
　4-[(6-アセチル-5-ヒドロキシベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.18 g, 0.48 mmol) のピリジン 1.0 mL 溶液に無水酢酸 (1.0 mL) と4-ジメチルアミノピリジン (0.010 g) を加え、室温で2時間攪拌した。氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン‐酢酸エチル (7:3→3:7)で溶出して、4-[(5-アセトキシ-6-アセチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.18 g, 87%) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.45 (s, 9H), 2.32 (s, 3H), 2.37 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 3.37 (m, 4H), 3.45 (s, 2H), 6.07 (s, 2H), 7.24 (s, 1H).
(e)工程5
　4-[(5-アセトキシ-6-アセチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.12 g, 0.29 mmol) のテトラヒドロフラン 5.0 mL 溶液にトリメチルフェニルアンモニウム＝トリブロミド (0.14 g, 0.38 mmol) を加え、35℃で11時間攪拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン‐酢酸エチル (7:3→3:7) で溶出して、ブロモ化体を含む混合物を得た。
　上記混合物のメタノール 5.0 mL 溶液に過剰量の酢酸ナトリウムを加え、50℃で1時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物を酢酸エチルに溶解し、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物 (0.025 g) を得た。
　上記の残留物をメタノール 2.0 mLに溶解し、1H-インダゾール-3-カルボキサルデヒド (0.011 g, 0.073 mmol) を加えた。次いで、ピペリジンを5滴加えた後、室温で10時間攪拌した。生じた固体を濾取し、目的物を得た。
濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム‐メタノール(100:0→95:5)で溶出して、さらに目的物を得た。2つを合わせて、(Z)-4-({6-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-7-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾフロ[5,6-d][1,3]ジオキソール-4-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.010 g, 7%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.43 (s, 9H), 2.61 (m, 4H), 3.45 (m, 4H), 3.90 (s, 2H), 6.19 (s, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
(f)工程6
　(Z)-4-({6-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-7-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾフロ[5,6-d][1,3]ジオキソール-4-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.019 g, 0.038 mmol) の塩化メチレン 2.0 mL 溶液に、4M 塩化水素/1,4-ジオキサン溶液(2.0 mL)を加えた後、室温で2時間攪拌した。減圧下でトルエンと共沸させて、溶媒と塩化水素を除去した。残った固体に水を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpHを9に調整し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(アミノプロピルシリカ使用)に付し、クロロホルム‐メタノール (99:1→95:5) で溶出して、(Z)-6-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-4-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフロ[5,6-d][1,3]ジオキソール-7(6H)-オン (0.005 g, 33%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.46 (m, 4H), 2.70 (m, 4H), 3.66 (s, 2H), 6.24 (s, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
例B40: (Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-5-クロロ-7-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ベンゾフラン-3(2H)-オン
(a)工程1
　5-クロロ-2-ヒドロキシ安息香酸 (20 g, 116 mmol) のトリフルオロ酢酸 120 mL 溶液にヘキサメチレンテトラミン (32 g, 228 mmol) を加えて、10時間加熱還流させながら攪拌を続けた。次いで、1 N塩酸 (800 mL) を加え、さらに15分間、加熱還流を続けた。室温に冷却後、生じた固体を濾取し、水で洗浄後に乾燥させて、そのまま次の反応に用いた。
上記固体のメタノール 300 mL 溶液に塩化チオニル (20 mL) をゆっくりと添加した。反応液を54時間加熱還流した後、反応液を濃縮し、生じた固体を濾取した。固体をメタノールで洗浄して、5-クロロ-3-ホルミル-2-ヒドロキシ安息香酸メチル (10 g, 32%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.01 (s, 3H), 7.97 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 10.45 (s, 1H), 11.41 (s, 1H).
(b)工程2
　5-クロロ-3-ホルミル-2-ヒドロキシ安息香酸メチル (6.4 g, 30 mmol) のアセトン 50 mL 溶液に炭酸カリウム (7.4 g, 54 mmol)、ヨウ化ナトリウム (0.60 g, 3.0 mmol)及びブロモ酢酸メチル (6.9 g, 45 mmol) を順次加えた後、室温で10時間攪拌した後、5時間加熱還流させた。室温に冷却後、反応液にアセトンを加えてセライト濾過した。濾液から溶媒を減圧留去し、生じた固体をヘキサン‐酢酸エチル (9:1) で懸濁洗浄した後、濾取して目的物を得た。濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン‐酢酸エチル (9:1→1:1)で溶出して、さらに目的物を得た。2つを合わせて、5-クロロ-3-ホルミル-2-(2-メトキシ-2-オキソエトキシ)安息香酸メチル (6.5 g, 75%) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.78 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.76 (s, 2H), 7.99 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 10.54 (s, 1H).
(c)工程3
　5-クロロ-3-ホルミル-2-(2-メトキシ-2-オキソエトキシ)安息香酸メチル (0.99 g, 3.5 mmol) の塩化メチレン 30 mL 溶液に、N-メチルピペラジン (0.38 g, 3.8 mmol) を加え、室温で10分間攪拌した。0℃に冷却後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (0.12 g, 5.5 mmol) を少量ずつ添加した。添加終了後、反応液を室温まで昇温させ、12時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム‐メタノール (99:1→95:5)で溶出して、5-クロロ-2-(2-メトキシ-2-オキソエトキシ)-3-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]安息香酸メチル (1.2 g, 75%) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.28 (s, 3H), 2.07-2.77 (m, 8H), 3.55 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.78 (s, 2H), 7.49 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H)
(d)工程4
　5-クロロ-2-(2-メトキシ-2-オキソエトキシ)-3-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]安息香酸メチル (1.2 g, 3.2 mmol) のメタノール 20 mL 溶液に水 (3.0 mL) を加えた後、水酸化リチウム一水和物 (0.34 g, 8.1 mmol) を加えて50℃で3時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、さらにトルエンを加えて減圧留去した。
残留物に、酢酸 (6.0 mL)、無水酢酸 (10 mL)、酢酸ナトリウム (2.0 g) を順次加え、110℃で5時間攪拌した。溶媒を留去した後、残留物を酢酸エチルに溶解し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム‐メタノール (99:1→93:7)で溶出して、酢酸5-クロロ-7-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ベンゾフラン-3-イル(0.80 g, 77%) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.29 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.03-2.74 (m, 8H), 3.80 (s, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 8.02 (s, 1H).
(e)工程5
　酢酸5-クロロ-7-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ベンゾフラン-3-イル (0.12 g, 0.37 mmol)のメタノール 8.0 mL 溶液に水 (2.0 mL) と濃塩酸 (0.20 mL) を加え、80℃で4時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物を酢酸エチルに溶解し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム‐メタノール(99:1→95:5)で溶出して、5-クロロ-7-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)]ベンゾフラン-3(2H)-オン(0.070 g, 67%) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.30 (s, 3H), 2.36-2.92 (m, 8H), 3.60 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 7.53 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
(f)工程6
　5-クロロ-7-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ベンゾフラン-3(2H)-オン (0.12 g, 0.43 mmol)のメタノール 5.0 mL 溶液に1H-インダゾール-3-カルボキサルデヒド (0.063 g, 0.43 mmol)を加えた。次いで、ピペリジンを7滴加えた後、60℃で2時間攪拌した。反応液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム‐メタノール(99:1→90:10)で溶出して、(Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-5-クロロ-7-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ベンゾフラン-3(2H)-オン(0.042g, 24%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.13 (s, 3H), 2.20-2.75 (m, 8H), 3.76 (s, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 14.01 (br s, 1H).
例B41: (Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシ-7-{[4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]メチル}ベンゾフラン-3(2H)-オン 
(a) 工程1
　6-ヒドロキシベンゾフラン-3(2H)-オン (0.600 g, 4.00 mmol)のエタノール 4 mL溶液に1-(メチルスルホニル)ピペラジン （0.657 g , 4.00 mmol）、37% ホルムアルデヒド水溶液　（0.325 g, 4.00 mmol）を室温で加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）で精製して、6-ヒドロキシ-7-{[4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]メチル}ベンゾフラン-3(2H)-オン(0.169 g, 12%）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.58 (m, 4H), 2.87 (s, 3H), 3.12 (m, 4H), 3.69 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 6.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
(b) 工程2
　6-ヒドロキシ-7-{[4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]メチル}ベンゾフラン-3(2H)-オン(0.0681 g, 0.209 mmol) のメタノール 0.8 mL 溶液に1H-インダゾール-3-カルボキサルデヒド (0.0305 g, 0.209 mmol) とピペリジン (0.00178 g, 0.0209 mmol) を加えて60℃で2時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液にメタノール 2 mL を加え、析出した固体を懸濁洗浄し、 (Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシ-7-{[4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]メチル}ベンゾフラン-3(2H)-オン (0.0503 g, 53%) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 2.66 (m, 4H), 2.82 (s, 3H), 3.13 (m, 4H), 3.83 (s, 2H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 13.83 (br s, 1H).
例B42: (Z)-6-メトキシ-2-{[5-(2-モルホリノエトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]メチレン}-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン
(a)工程1
　1H-インドール-5-オール (1.33 g, 10.0 mmol) のピリジン 20 mL 溶液に無水酢酸 (1.12 g, 11.0 mmol) を加えて、室温で16時間攪拌した。反応液に 200 mL の水を加えた後、析出した白色固体を濾取した (0.543 g)。ろ液に 3N塩酸を加えてpHを2に調整後、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ろ過した。ろ液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）で精製して白色固体 (0.714 g) を得た。先の白色固体と合わせて、1H-インドール-5-イルアセテート (1.25 g, 71%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.25 (s, 3H), 6.41 (s, 1H), 6.81 (dd, J = 2.2 Hz, 8.8 HZ, 1H), 7.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.35-7.38 (m, 2H), 11.16 (br s, 1H).
(b)工程2
　1H-インドール-5-イルアセテート (0.175 g, 1.00 mmol) の1,4-ジオキサン 10 mL 溶液に水 120 mL を加え、室温で攪拌した。亜硝酸ナトリウム (0.690 g, 10.0 mmol) を加え、反応液を 0℃ に冷却した。0℃ で3N塩酸 (2.00 mL, 6.00 mmol) を滴下した後、室温で3時間攪拌した。反応液をろ過後、ろ液を酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させてからろ過した。ろ液を濃縮して、3-ホルミル-1H-インダゾール-5-イルアセテート (0.100 g, 49%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.35 (s, 3H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 10.24 (s, 1H).
(c)工程3
　3-ホルミル-1H-インダゾール-5-イルアセテート (0.100 g, 0.490 mmol) のメタノール 1 mL 溶液に炭酸カリウム (0.102 g, 0.735 mmol) を加え、室温で30分間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮した。
(d)工程4
　工程3で得られた残渣のDMF 1mL 溶液に炭酸カリウム (0.285 g, 2.06 mmol) と4-(2-クロロエチル)モルホリン塩酸塩(0.100 g, 0.539 mmol) を加え、室温で12時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液に水を加えた。酢酸エチルで3回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後に濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）で精製して5-(2-モルホリノエトキシ)-1H-インダゾール-3-カルボキサルデヒド (0.0163 g, 12%) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.53 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.96 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.67 (m, 4H), 4.56 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 7.09 (dd, J = 2.2 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 10.14 (br s, 1H).
(e)工程5
　4-[(6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (3.48 g, 10.0 mmol) のトルエン 40 mL 溶液にメタノール (0.486 mL, 12.0 mmol)、トリフェニルホスフィン (3.93 g, 15.0 mmol) 及び 40%アゾジカルボン酸ジエチル/トルエン溶液 (6.53g, 15.0 mmol) を加えて110℃で5時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル）で精製して4-[(6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.25g, 34%) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.44 (s, 9H), 2.48 (m, 4H), 3.42 (m, 4H), 3.70 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.64 (s, 2H), 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
(f)工程6
　5-(2-モルホリノエトキシ)-1H-インダゾール-3-カルボキサルデヒド (0.0163 g, 0.0592 mmol) のメタノール 0.5 mL 溶液に4-[(6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.0172 g, 0.0493 mmol) とピペリジン (0.00335 g, 0.0394 mmol) を加えて60℃で3時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）で精製して、(Z)-4-[(6-メトキシ-2-{[5-(2-モルホリノエトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]メチレン}-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.0303 g, 99%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.34 (s, 9H), 2.44 (m, 8H), 2.83 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.50 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.79 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.55 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 7.03-7.07 (m, 2H), 7.62-7.65 (m, 2H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 9.41 (br s, 1H).
(g)工程7
　(Z)-4-[(6-メトキシ-2-{[5-(2-モルホリノエトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]メチレン}-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.0273 g, 0.0441 mmol) の塩化メチレン 2 mL 溶液に4M 塩化水素 / 1,4-ジオキサン溶液1 mLを加え、室温で12時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで 5回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して、(Z)-6-メトキシ-2-{[5-(2-モルホリノエトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]メチレン}-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン (0.0130 g, 56%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.49 (m, 8H), 2.65 (m, 4H), 2.82 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.50 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.76 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.55 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 6.98 (s, 1H), 7.03-7.07 (m, 2H), 7.62-7.65 (m, 2H), 7.77 (d, J = 8.0 HZ, 1H).
例B43: (Z)-6-メトキシ-2-{[5-(メチルスルホニル)-1H-インダゾール-3-イル]メチレン}-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン
(a)工程1
　5-(メチルスルホニル)インドリン (0.213 g, 1.08 mmol) のクロロホルム 4 mL 溶液に二酸化マンガン (0.939 g, 10.8 mmol) を加え、室温で9時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、得られたろ液を濃縮して、5-(メチルスルホニル)-1H-インドール (0.151 g, 71%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.08 (s, 3H), 6.71 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72-7.75 (m, 1H), 8.30 (br s, 1H), 8.57 (br s, 1H).
(b)工程2
　5-(メチルスルホニル)-1H-インドール (0.150 g, 0.768 mmol) の1,4-ジオキサン 8 mL 溶液に水 96 mL を加え、室温で攪拌した。亜硝酸ナトリウム (0.530 g, 7.68 mmol) を加え、反応液を 0℃ に冷却した。0℃ で3N塩酸 (1.54 mL, 4.62 mmol) を滴下した後、室温で3時間攪拌した。酢酸エチルで3回抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）で精製して、5-(メチルスルホニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサルデヒド (0.0433 g, 25%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.27 (s, 3H), 7.94-8.02 (m, 2H), 8.68 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 14.61 (s, 1H).
(c)工程3
　5-(メチルスルホニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサルデヒド (0.0392 g, 0.175 mmol) のメタノール 0.7 mL 溶液に例B42の工程5と同様に合成した4-[(6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.0915 g, 0.252 mmol) とピペリジン (0.00149 g, 0.0175 mmol) を加えて60℃で2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）で精製して、(Z)-4-[(6-メトキシ-2-{[5-(メチルスルホニル)-1H-インダゾール-3-イル]メチレン}-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.0470 g, 47%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (s, 9H), 2.39 (m, 4H), 3.16 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 1.5 Hz, 8.8 Hz, 1H), 9.04 (br s, 1H), 14.29 (br s, 1H).
(d)工程4
　(Z)-4-[(6-メトキシ-2-{[5-(メチルスルホニル)-1H-インダゾール-3-イル]メチレン}-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.0462 g, 0.0812 mmol) の塩化メチレン 1 mL 溶液に4M 塩化水素 / 1,4-ジオキサン溶液1 mLを加え、室温で15時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで 5回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して、(Z)-6-メトキシ-2-{[5-(メチルスルホニル)-1H-インダゾール-3-イル]メチレン}-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン (0.0277 g, 72%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.80 (t, J = 3.3 Hz, 4H), 3.28 (s, 3H), 3.38 (m, 4H), 3.92 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 7.10 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.84 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 1.1 Hz, 6.6 Hz, 1H), 9.05 (d, J = 1.1 Hz, 1H).
例B44: (Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-7-{[4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]メチル}ベンゾフラン-3(2H)-オン
(a)工程1
　例B41の工程1で合成した6-ヒドロキシ-7-{[4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]メチル}ベンゾフラン-3(2H)-オン(0.0900 g, 0.276 mmol） のTHF 2 mL 溶液にメタノール (0.0106 g, 0.331 mmol) とトリフェニルホスフィン (0.109 g, 0.414 mmol) を加えて室温で攪拌した。40% アゾジカルボン酸ジエチル/トルエン溶液 (0.216 g, 0.497 mmol) の THF 0.5 mL 溶液を加え、室温で14時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）に付して、0.146 g の固体を得た。
(b)工程2
　工程1で得られた固体のメタノール1.1 mL 溶液に 1H-インダゾール-3-カルボキサルデヒド (0.0403 g, 0.276 mmol) とピペリジン (0.00235 g, 0.0276 mmol) を加えて60℃で2時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液にメタノール 2 mL を加え、析出した固体を懸濁洗浄した。固体を濾取して、(Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-7-{[4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]メチル}ベンゾフラン-3(2H)-オン (0.0294 g, 22%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.62 (m, 4H), 2.79 (s, 3H), 3.09 (m, 4H), 3.78 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 7.06-7.09 (m, 2H), 7.30 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 13.86 (br s, 1H).
例B45: (Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン
(a) 工程1
　2-クロロ-1-(2-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)エタノン [テトラヘドロン (Tetrahedron)、66巻、3499頁 (2010年)] (6.40 g, 34.7 mmol) のアセトニトリル 170 mL 溶液に炭酸カリウム (14.4 g, 104 mmol) を加え、室温で1時間攪拌後に反応液をろ過した。ろ液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）で精製して、7-メチルベンゾフラン-3(2H)-オンを合成した (2.23 g, 43%)。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.33 (s, 3H), 4.64 (s, 2H), 7.00 (m, 1H), 7.42 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
(b) 工程2
　7-メチルベンゾフラン-3(2H)-オン (0.759 g, 5.12 mol) の四塩化炭素 50 mL 溶液にN-ブロモスクシンイミド (1.00 g, 5.63 mmol) と 過酸化ベンゾイル (0.0830 g, 0.256 mmol) を加えて4時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応液をろ過し、得られたろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）で精製して、7-ブロモメチルベンゾフラン-3(2H)-オン (0.573 g, 49%) を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 4.58 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 7.10 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.59 (m, 2H).
(c) 工程3
　7-ブロモメチルベンゾフラン-3(2H)-オン (0.573 g, 2.52 mmol) の塩化メチレン 20 mL 溶液に酢酸ナトリウム (0.412 g, 5.03 mmol) と1-tert-ブトキシカルボニルピペラジン (0.721 g, 3.87 mmol) を加え、室温で6時間攪拌した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）で精製して、4-[(3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.391 g, 46%) を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.45 (s, 9H), 2.48 (m, 4H), 3.46 (m, 4H), 3.65 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 7.09 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.3 Hz, 1H).
(d)工程4
　4-[(3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.0359 g, 0.108 mmol) のメタノール 2 mL 溶液に 1H-インダゾール-3-カルボキサルデヒド (0.0166 g, 0.113 mmol) とピペリジン (5滴) を加え、50℃で2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）で精製して、(Z)-4-({2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-3-オキソ2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.0332 g, 67%) を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.43 (s, 9H), 2.58 (m, 4H), 3.44 (m, 4H), 3.90 (s, 2H), 7.27-7.36 (m, 3H), 7.45-7.53 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 8.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
(e)工程5
　(Z)-4-({2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-3-オキソ2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.0301 g, 0.0654 mmol) の塩化メチレン 2 mL 溶液に4M 塩化水素 / 1,4-ジオキサン溶液 2 mLを加え、室温で2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して、(Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン(0.0221 g, 94%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.46 (m, 4H), 2.73 (m, 4H), 3.75 (s, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.76 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 8.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
例B46: (Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-7-[3-(ピペラジン-1-イル)プロパ-1-イニル]ベンゾフラン-3(2H)-オン
(a)工程1
　6-ヒドロキシベンゾフラン-3(2H)-オン (3.00 g, 20.0 mmol) のエタノール 30 mL 溶液にヨウ素 (2.03 g, 8.00 mmol) を加えて室温で攪拌した。ヨウ素酸 (0.704 g, 4.00 mmol) 水溶液 18 mL を滴下後、室温で2時間攪拌した。250 mL の水を加え、室温で30分間攪拌し、固体を濾取した。得られた固体を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液 75 mL で洗浄後、水 40 mL で洗浄した。固体を減圧下で乾燥させて、6-ヒドロキシ-7-ヨードベンゾフラン-3(2H)-オン (4.96 g, 90%) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.83 (s, 2H), 6.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 11.76 (s, 1H)
(b)工程2
　6-ヒドロキシ-7-ヨードベンゾフラン-3(2H)-オン (2.58 g, 9.35 mmol) のDMF 37 mL 溶液に炭酸カリウム (1.55 g, 11.2 mmol) とヨウ化メチル (0.697 mL, 11.2 mmol) を加え、室温で13時間攪拌した。水 400 mL を加え、析出した固体を濾取して、7-ヨード-6-メトキシベンゾフラン-3(2H)-オン (1.35 g, 49%) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.02 (s, 3H), 4.74 (s, 2H), 6.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H)
(c)工程3
　プロパルギルブロミド (0.766 g, 6.44 mmol) のアセトニトリル 25 mL 溶液に1-tert-ブトキシカルボニルピペラジン (1.00 g, 5.37 mmol) と炭酸カリウム (1.11 g, 8.03 mmol) を加え、60℃で4時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル) で精製して、4-(プロパ-2-イニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (1.01 g, 83%) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.46 (s, 9H), 2.26 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 2.51 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.32 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 5.1 Hz, 4H).
(d) 工程4
　4-(プロパ-2-イニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.449 g, 2.00 mmol) のトリエチルアミン 12 mL 溶液に7-ヨード-6-メトキシベンゾフラン-3(2H)-オン (0.580 g, 2.00 mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) (0.141 g, 0.200 mmol) 及びヨウ化銅(I) (0.0381 g, 0.200 mmol) を加えて50℃で4時間攪拌した。反応液を濃縮後、固体を50%酢酸エチル/ヘキサン混合溶媒に懸濁させ、ろ過した。ろ液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル) で精製して、4-[3-(6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)プロパ-2-イニル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.473 g, 61%) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.46 (s, 9H), 2.62 (m, 4H), 3.51 (m, 4H), 3.67 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.69 (s, 2H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
(e) 工程5
　4-[3-(6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)プロパ-2-イニル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.0500 g, 0.129 mmol) のメタノール 3 mL 溶液に1H-インダゾール-3-カルボキサルデヒド (0.0198 g, 0.136 mmol) とピペリジン (0.0877 g, 0.103 mmol) を加え、60℃で2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル) で精製して、(Z)-4-(3-{2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}プロパ-2-イニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.0625 g, 94%) を得た。
1H NMR　(300 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (s, 9H), 2.54 (m, 4H), 3.34 (m, 4H), 3.75 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 13.82 (s, 1H).
(f)工程6
　(Z)-4-(3-{2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}プロパ-2-イニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.0625 g, 0.121 mmol) の塩化メチレン 3 mL 溶液に4M 塩化水素 / 1,4-ジオキサン溶液3 mLを加え、室温で2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した固体を濾取した。固体を水で洗浄後、減圧下で乾燥させて、(Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-7-[3-(ピペラジン-1-イル)プロパ-1-イニル]ベンゾフラン-3(2H)-オン(0.0453 g, 90%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.56 (m, 4H), 2.74 (m, 4H), 3.69 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
例B47: (Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-7-[(Z)-3-(ピペリジン-1-イル)プロパ-1-エニル]ベンゾフラン-3(2H)-オン
(a)工程1
　例B46の工程4で得られた4-[3-(6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)プロパ-2-イニル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.0761 g, 0.196 mmol) のエタノール 5 mL 溶液にリンドラー触媒 (0.0700 g) を加え、水素雰囲気化、室温で15時間攪拌した。反応液をセライトろ過後、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル) で精製して、(Z)-4-[3-(6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)アリル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.0603 g, 79%) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.43 (s, 9H), 2.33-2.37 (m, 4H), 3.00 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.39-3.42 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 4.64 (s, 2H), 5.97 (dt, J = 11.0 Hz, 6.6 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
(b)工程2
　(Z)-4-[3-(6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)アリル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.0603 g, 0.155 mmol) のメタノール 5 mL 溶液に1H-インダゾール-3-カルボキサルデヒド (0.0249 g, 0.171 mmol) とピペリジン (0.0106 g, 0.124 mmol) を加えて60℃で2時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (クロロホルム：メタノール) に付した。得られた固体を 50% 塩化メチレン/ヘキサン混合溶媒で洗浄して、4-((Z)-3-{(Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}アリル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.0303 g, 38%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (s, 9H), 2.08-2.11 (m, 4H), 3.00-3.01 (m, 2H), 3.09-3.12 (m, 4H), 3.97 (s, 3H), 6.04-6.12 (m, 1H), 6.48 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 13.76 (s, 1H).
(c)工程3
　4-((Z)-3-{(Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}アリル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.0303 g, 0.0587 mmol) の塩化メチレン 2 mL 溶液に4M 塩化水素 / 1,4-ジオキサン溶液2 mLを加え、室温で2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した固体を濾取した。固体を水で洗浄後、減圧下で乾燥させて、(Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-7-[(Z)-3-(ピペリジン-1-イル)プロパ-1-エニル]ベンゾフラン-3(2H)-オン(0.0200 g, 83%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.06 (m, 4H), 2.48 (m, 4H), 2.94 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 6.03-6.10 (m, 1H), 6.45 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
例B48: (Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-7-[3-(ピペラジン-1-イル)プロピル]ベンゾフラン-3(2H)-オン
(a)工程1
　例B46の工程4で得られた4-[3-(6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)プロパ-2-イニル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.0748 g, 0.194 mmol) のエタノール 5 mL 溶液に 5% パラジウム/炭素 (50% 水湿潤品、0.0700 g) を加え、水素雰囲気下、2時間室温で攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (クロロホルム：メタノール) で精製して、4-[3-(6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)プロピル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.0642 g, 85%) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.45 (s, 9H), 1.76 (m, 2H), 2.38 (m, 4H), 2.40 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 3.42 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 4.61 (s, 2H), 6.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
(b)工程2
　4-[3-(6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)プロピル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.0642 g, 0.164 mmol) のメタノール 3 mL 溶液に1H-インダゾール-3-カルボキサルデヒド (0.0264 g, 0.180 mmol) とピペリジン (0.0112 g, 0.131 mmol) を加えて60℃で2時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (クロロホルム：メタノール) で精製して、(Z)-4-(3-{2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}プロピル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.0393 g, 46%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (s, 9H), 1.80 (m, 2H), 2.24 (m, 4H), 2.40 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.17 (m, 4H), 3.97 (s, 3H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
(c)工程3
　(Z)-4-(3-{2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}プロピル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.0393 g, 0.0758 mmol) の塩化メチレン 3 mL 溶液に4M 塩化水素 / 1,4-ジオキサン溶液3 mLを加え、室温で2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した固体を濾取した。固体を水で洗浄後、減圧下で乾燥させて、(Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-7-[3-(ピペラジン-1-イル)プロピル]ベンゾフラン-3(2H)-オン (0.0273 g, 86%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.79 (m, 2H), 2.23 (m, 4H), 2.38 (m, 2H), 2.58 (m, 4H), 2.82 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
例B49: (Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-7-[4-(ピペラジン-1-イル)ブタ-1-イニル]ベンゾフラン-3(2H)-オン
(a)工程1
　4-ブロモ-1-ブチン (0.500 g, 3.76 mmol) のアセトニトリル 20 mL 溶液に1-tert-ブトキシカルボニルピペラジン (0.700 g, 3.76 mmol) と炭酸カリウム (0.779 g, 5.64 mmol) を加え、60℃で6時間攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル) で精製して、4-(ブタ-3-イニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.621 g, 69%) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.46 (s, 9H), 1.98 (m, 1H), 2.29-2.52 (m, 6H), 2.60 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.43 (m, 4H).
(b)工程2
　4-(ブタ-3-イニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.316 g, 1.33 mmol) のトリエチルアミン 5 mL 溶液に7-ヨード-6-メトキシベンゾフラン-3(2H)-オン (0.385 g, 1.33 mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) (0.0933 g, 0.133 mmol) 及びヨウ化銅(I) (0.0127 g, 0.0665 mmol) を加えて50℃で4時間攪拌した。反応液を濃縮後、水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル) で精製して、4-[4-(6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)ブタ-3-イニル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.189 g, 35%) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.46 (s, 9H), 2.50 (m, 4H), 2.75 (m, 4H), 3.45 (m, 4H), 3.98 (s, 3H), 4.69 (s, 2H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
(c)工程3
　4-[4-(6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)ブタ-3-イニル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.0394 g, 0.0983 mmol) のメタノール 3 mL 溶液に1H-インダゾール-3-カルボキサルデヒド (0.0131 g, 0.0894 mmol) とピペリジン (5滴) を加えて60℃で2時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル) で精製して、(Z)-4-(4-{2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}ブタ-3-イニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.0315 g, 66%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.39 (s, 9H), 2.43 (m, 4H), 2.67 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.30 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 13.88 (s, 1H).
(d)工程4
　(Z)-4-(4-{2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}ブタ-3-イニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.0315 g, 0.0596 mmol) の塩化メチレン 2 mL 溶液に4M 塩化水素 / 1,4-ジオキサン溶液2 mLを加え、室温で2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてから溶媒を留去して、(Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-7-[4-(ピペラジン-1-イル)ブタ-1-イニル]ベンゾフラン-3(2H)-オン(0.0120 g, 47%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.39 (m, 4H), 2.61 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.69 (m, 4H), 2.79 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
例B50: (Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-7-[(Z)-4-(ピペラジン-1-イル)ブタ-1-エニル]ベンゾフラン-3(2H)-オン
(a)工程1
　例B49の工程2で合成した4-[4-(6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)ブタ-3-イニル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.0801 g, 0.200 mmol) のエタノール 5 mL 溶液にリンドラー触媒 (0.0800 g) を加え、水素雰囲気化、室温で4時間攪拌した。反応液をセライトろ過後、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル) で精製して、(Z)- 4-[4-(6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)ブタ-3-エニル]ピペラジン1-カルボン酸tert-ブチル (0.0562 g, 69%) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.45 (s, 9H), 2.19-2.27 (m, 2H), 2.33-2.37 (m, 4H), 2.44-2.49 (m, 2H), 3.39-3.42 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 4.64 (s, 2H), 5.86-5.94 (m, 1H), 6.24 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
(b)工程2
　(Z)-4-[4-(6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)ブタ-3-エニル]ピペラジン1-カルボン酸tert-ブチル (0.0562 g, 0.139 mmol) のメタノール 5 mL 溶液に1H-インダゾール-3-カルボキサルデヒド (0.0203 g, 0.139 mmol) とピペリジン (7滴) を加えて60℃で2時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (クロロホルム：メタノール) で精製して、4-((Z)-4-{(Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}ブタ-3-エニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.0672 g, 91%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.33 (s, 9H), 1.99 (m, 4H), 2.09-2.14 (m, 2H), 2.22-2.27 (m, 2H), 3.09 (m, 4H), 3.96 (s, 3H), 6.02-6.10 (m, 1H), 6.37 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 13.83 (s, 1H).
(c)工程3
　4-((Z)-4-{(Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}ブタ-3-エニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.0672 g, 0.127 mmol) の塩化メチレン 3 mL 溶液に4M 塩化水素 / 1,4-ジオキサン溶液3 mLを加え、室温で2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてから溶媒を留去して、(Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-7-[(Z)-4-(ピペラジン-1-イル)ブタ-1-エニル]ベンゾフラン-3(2H)-オン(0.0412 g, 75%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.97 (m, 4H), 2.07-2.12 (m, 2H), 2.16-2.21 (m, 2H), 2.47 (m, 4H), 3.96 (s, 3H), 6.01-6.10 (m, 1H), 6.35 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
例B51: (Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-7-[4-(ピペラジン-1-イル)ブチル]ベンゾフラン-3(2H)-オン
(a)工程1
　例B49の工程2で合成した4-[4-(6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)ブタ-3-イニル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.0883 g, 0.220 mmol) のエタノール 6 mL 溶液に5% パラジウム/炭素 (50% 水湿潤品、0.100 g) を加え、水素雰囲気下、16時間室温で攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル) で精製して、4-[4-(6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)ブチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.0912 g, 定量的) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.46 (s, 9H), 1.57 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 2.29-2.46 (m, 6H), 2.67 (m, 2H), 3.43 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 4.61 (s, 2H), 6.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
(b)工程2
　4-[4-(6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)ブチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.0860 g, 0.212 mmol) のメタノール 5 mL 溶液に1H-インダゾール-3-カルボキサルデヒド (0.0282 g, 0.193 mmol) とピペリジン (7 滴) を加えて60℃で2時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (クロロホルム：メタノール) で精製して、(Z)-4-(4-{2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}ブチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.0945 g, 91%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.37 (s, 9H), 1.45-1.74 (m, 4H), 2.17 (m, 4H), 2.27 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 3.18 (m, 4H), 3.97 (s, 3H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 13.84 (s, 1H).
(c)工程3
　(Z)-4-(4-{2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}ブチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.0945 g, 0.177 mmol) の塩化メチレン 3 mL 溶液に4M 塩化水素 / 1,4-ジオキサン溶液3 mLを加え、室温で2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてから溶媒を留去して、(Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-7-[4-(ピペラジン-1-イル)ブチル]ベンゾフラン-3(2H)-オン (0.0524 g, 68%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.51 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 2.14 (m, 4H), 2.20 (m, 2H), 2.56 (m, 4H), 2.82 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
例B52: (Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-7-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)ベンゾフラン-3(2H)-オン
(a)工程1
　例B46の工程2で合成した7-ヨード-6-メトキシベンゾフラン-3(2H)-オン (0.100 g, 0.345 mmol) の1,4-ジオキサン 6 mL 溶液に4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル(0.107 g, 0.345 mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) (0.0252 g, 0.0345 mmol) 及び2M炭酸ナトリウム水溶液 (0.515 mL, 1.03 mmol) を加えてマイクロウェーブ照射下、150℃で30分間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）に付した。得られた粗生成物を再度シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）で精製して、4-(6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル (0.0562 g, 47%) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.50 (s, 9H), 2.42 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.08 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 5.81 (m, 1H), 6.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
(b)工程2
　4-(6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル(0.0402 g, 0.116 mmol) のメタノール 3 mL 溶液に1H-インダゾール-3-カルボキサルデヒド (0.0170 g, 0.116 mmol) とピペリジン (0.100 mL, 1.01 mmol) を加えて60℃で2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた固体を50%酢酸エチル/ヘキサンで懸濁洗浄後、固体を濾取した。ろ液は濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）で精製した。先に得られた固体と合わせて、(Z)-4-(2-[
3-イルメチレン)-6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル]-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル (0.0373 g, 68%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.49 (s, 9H), 2.42 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.10 (m, 2H), 5.93 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 13.83 (s, 1H).
(c)工程3
　(Z)-4-(2-[(1H-インダゾール-3-イルメチレン)-6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル]-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル(0.0373 g, 0.0788 mmol) の塩化メチレン 2 mL 溶液に4M 塩化水素 / 1,4-ジオキサン溶液2 mLを加え、室温で2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した固体を濾取した。固体を水で洗浄後、減圧下で乾燥させて、(Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-7-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)ベンゾフラン-3(2H)-オン (0.0285 g, 96%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.40 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 5.97 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
例B53: (Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-7-(ピペリジン-4-イル)ベンゾフラン-3(2H)-オン
(a)工程1
　例B52の工程1と同様に合成した、4-(6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル (0.203 g, 0.587 mmol) のエタノール 10 mL 溶液に5% パラジウム/炭素 (50% 水湿潤品、0.100 g) を加え、水素雰囲気下、16時間室温で攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル) で精製して、4-(6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.0263 g, 13%) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.49 (s, 9H), 1.54-1.59 (m, 2H), 2.11-2.25 (m, 2H), 2.74-2.82 (m, 2H), 3.19-3.30 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 4.20-4.24 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
(b)工程2
　4-(6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.0341 g, 0.0981 mmol) のメタノール 3 mL 溶液に1H-インダゾール-3-カルボキサルデヒド (0.0151 g, 0.103 mmol) とピペリジン (0.0800 mL, 0.810 mmol) を加えて60℃で2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル）で精製して、(Z)-4-{2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.0446 g, 96%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.46 (s, 9H), 1.66-1.70 (m, 2H), 2.12-2.58 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 3.37 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.13-4.17 (m, 2H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 13.82 (s, 1H).
(c)工程3
　(Z)-4-{2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.0446 g, 0.0937 mmol) の塩化メチレン 3 mL 溶液に4M 塩化水素 / 1,4-ジオキサン溶液3 mLを加え、室温で2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した固体を濾取した。固体を水で洗浄後、減圧下で乾燥させて、(Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-7-(ピペリジン-4-イル)ベンゾフラン-3(2H)-オン (0.0312 g, 88%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.55-1.58 (m, 2H), 2.20-2.34 (m, 2H), 2.59-2.66 (m, 2H), 3.08-3.12 (m, 2H), 3.29-3.37 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
例B54: (Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-7-(ピペリジン-4-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン
(a)工程1
　メチルトリフェニルホスホニウムブロミド (2.15 g, 6.02 mmol) のヘキサン 15 mL 溶液にtert-ブトキシカリウム (0.676 g, 6.02 mmol) を加え、室温で2時間攪拌した。4-オキソピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル (1.10 g, 5.52 mmol) を徐々に加え、室温で終夜攪拌した。固体をろ別し、濃縮したろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）で精製して、4-メチレンピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.731 g, 67%) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.47 (s, 9H), 2.18 (t, J = 5.9 Hz, 4H), 3.42 (t, J = 5.9 Hz, 4H), 4.74 (s, 2H).
(b)工程2
　4-メチレンピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.256 g, 1.30 mmol) のTHF 2 mL 溶液に 0.5M 9-BBN/THF溶液 (2.60 mL, 1.30 mmol) を滴下した。1時間加熱還流させた後、室温まで冷却した。
(c)工程3
　例B46の工程2で合成した7-ヨード-6-メトキシベンゾフラン-3(2H)-オン (0.290 g, 1.00 mmol) のDMF 6 mL 溶液に水 0.6 mL と炭酸カリウム (0.276 g, 2.00 mmol) を加えて室温で攪拌し、工程2で調製した THF 溶液を滴下した。[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (0.0732 g, 0.100 mmol) を加え、60℃で4時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）で精製して、4-[(6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.0263 g, 7%) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.15-1.29 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.56-1.59 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 2.60 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.65-2.69 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.03-4.07 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
(d)工程4
　4-[(6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.0518 g, 0.143 mmol) のメタノール 5 mL 溶液に1H-インダゾール-3-カルボキサルデヒド (0.0220 g, 0.151 mmol) とピペリジン (0.100 mL, 1.01 mmol) を加えて60℃で2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル）で精製して、(Z)-4-({2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.0525 g, 75%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.10-1.24 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.61-1.64 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 2.64 (m, 2H), 2.76 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.88-3.92 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 13.84 (s, 1H).
(e)工程5
　(Z)-4-({2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.0525 g, 0.107 mmol) の塩化メチレン 3 mL 溶液に4M 塩化水素 / 1,4-ジオキサン溶液3 mLを加え、室温で2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を留去し、(Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-7-(ピペリジン-4-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン (0.0384 g, 92%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.17-1.28 (m, 2H), 1.57-1.61 (m, 2H), 1.79 (m, 1H), 2.34-2.42 (m, 2H), 2.76 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.90-2.94 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
例B55: (Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-7-(ピペリジン-4-イルエチニル)ベンゾフラン-3(2H)-オン
(a)工程1
　例B46の工程2で合成した7-ヨード-6-メトキシベンゾフラン-3(2H)-オン (0.348 g, 1.20 mmol) の のトリエチルアミン 10 mL 溶液に、4-エチニルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル [ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー (Journal of Medicinal Chemistry)、47巻、3111頁 (2004年)] (0.276 g, 1.32 mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) (0.0842 g, 0.120 mmol) 及びヨウ化銅(I) (0.0229 g, 0.120 mmol) を加えて室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル) で精製して、4-[(6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)エチニル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.245 g, 55%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.41 (s, 9H), 1.48-1.56 (m, 2H), 1.78-1.84 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 3.16-3.22 (m, 2H), 3.58-3.65 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.84 (s, 2H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
(b)工程2
　4-[(6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)エチニル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.103 g, 0.277 mmol) のメタノール 5 mL 溶液に1H-インダゾール-3-カルボキサルデヒド (0.0386 g, 0.264 mmol) とピペリジン (7 滴) を加えて60℃で2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）で精製して、(Z)-4-({2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}エチニル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.105 g, 80%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.43 (s, 9H), 1.55-1.67 (m, 2H), 1.90-1.94 (m, 2H), 3.07 (m, 1H), 3.17 (m, 2H), 3.71-3.76 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 13.89 (s, 1H).
(c)工程3
　(Z)-4-({2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}エチニル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.0982 g, 0.197 mmol) の塩化メチレン 5 mL 溶液に4M 塩化水素 / 1,4-ジオキサン溶液3 mLを加え、室温で2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した固体を濾取した。固体を水で洗浄後、減圧下で乾燥させて、(Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-7-(ピペリジン-4-イルエチニル)ベンゾフラン-3(2H)-オン (0.0392 g, 50%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.56-1.68 (m, 2H), 1.87-1.90 (m, 2H), 2.59-2.65 (m, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.98-3.02 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
例B56: (Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-7-[(Z)-2-(ピペリジン-4-イル)ビニル]ベンゾフラン-3(2H)-オン
(a)工程1
　例B55の工程1で合成した4-[(6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)エチニル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.157 g, 0.423 mmol) の酢酸エチル-エタノール (1:1) 3 mL 溶液に5% パラジウム/炭素 (50% 水湿潤品、0.0500 g) を加え、水素雰囲気下、室温で終夜攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル) で精製して、(Z)-4-[2-(6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)ビニル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.0610 g, 39%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.10-1.24 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.53-1.57 (m, 2H), 2.15-2.25 (m, 1H), 2.67 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.77 (s, 2H), 5.57-5.64 (m, 1H), 6.03 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
(b)工程2
　(Z)-4-[2-(6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)ビニル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.0374 g, 0.100 mmol) のメタノール 3 mL 溶液に1H-インダゾール-3-カルボキサルデヒド (0.0146 g, 0.100 mmol) とピペリジン (5 滴) を加えて60℃で2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）で精製して、4-((Z)-2-{(Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}ビニル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.0387 g, 77%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.06-1.19 (m, 2H), 1.32 (s, 9H), 1.55-1.59 (m, 2H), 2.17-2.28 (m, 1H), 2.45 (m, 2H), 3.68-3.71 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 5.80-5.87 (m, 1H), 6.13 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 13.81 (s, 1H).
(c)工程3
　4-((Z)-2-{(Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}ビニル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.0387 g, 0.0771 mmol) の塩化メチレン 2 mL 溶液に4M 塩化水素 / 1,4-ジオキサン溶液2 mLを加え、室温で2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（アミノプロピルシリカ使用）に付し、クロロホルム-メタノールで溶出して、(Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-7-[(Z)-2-(ピペリジン-4-イル)ビニル]ベンゾフラン-3(2H)-オン (0.0108 g, 35%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.18-1.23 (m, 2H), 1.45-1.49 (m, 2H), 2.07-2.20 (m, 3H), 2.67-2.71 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 5.81-5.88 (m, 1H), 6.22 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
例B57: (Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-7-[2-(ピペリジン-4-イル)エチル]ベンゾフラン-3(2H)-オン
(a)工程1
　例B55の工程1で合成した4-[(6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)エチニル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.0721 g, 0.194 mmol) のエタノール 3 mL 溶液に5% パラジウム/炭素 (50% 水湿潤品、0.0700 g) を加え、水素雰囲気下、室温で終夜攪拌した。反応液をセライトろ過し、得られたろ液を濃縮して、4-[2-(6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)エチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.0593 g, 81%) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.07-1.20 (m, 2H), 1.34-1.52 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.74-1.78 (m, 2H), 2.64-2.72 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 4.06-4.11 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
(b)工程2
　4-[2-(6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)エチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.0542 g, 0.144 mmol) のメタノール 3 mL 溶液に1H-インダゾール-3-カルボキサルデヒド (0.0211 g, 0.144 mmol) とピペリジン (5 滴) を加えて60℃で2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）で精製して、(Z)-4-(2-{2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}エチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.0524 g, 72%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.93-1.03 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.39 (m, 1H), 1.51 (m, 2H), 1.73-1.77 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 3.84-3.89 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 13.84 (s, 1H).
(c)工程3
　(Z)-4-(2-{2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}エチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.0506 g, 0.100 mmol) の塩化メチレン 2 mL 溶液に4M 塩化水素 / 1,4-ジオキサン溶液2 mLを加え、室温で2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（アミノプロピルシリカ使用）に付し、クロロホルム-メタノールで溶出して、(Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-7-[2-(ピペリジン-4-イル)エチル]ベンゾフラン-3(2H)-オン(0.0172 g, 43%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.97-1.08 (m, 2H), 1.39 (m, 1H), 1.46-1.54 (m, 2H), 1.68-1.72 (m, 2H), 2.36-2.46 (m, 2H), 2.80-2.90 (m, 4H), 3.97 (s, 3H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
例B58: (Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-7-[3-(ピペリジン-4-イル)プロパ-1-イニル]ベンゾフラン-3(2H)-オン
(a)工程1
　4-(2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.596 g, 2.62 mmol) のメタノール 10 mL 溶液に 炭酸カリウム (0.724 g, 5.24 mmol) を加えて室温で攪拌した。(1-ジアゾ-2-オキソプロピル)ホスホン酸ジメチル(0.500 g, 2.62 mmol) を加え、室温でさらに4時間攪拌を続けた。反応液を濃縮後、水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル) で精製して、4-(プロパ-2-イニル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.393 g, 67%) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.13-1.27 (m, 2H), 1.54 (s, 9H), 1.56-1.70 (m, 1H), 1.74-1.78 (m, 2H), 1.98 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 2.15 (dd, J = 6.6 Hz, 2.9 Hz, 2H), 2.65-2.73 (m, 2H), 4.09-4.13 (m, 2H).
(b)工程2
　例B46の工程2で合成した7-ヨード-6-メトキシベンゾフラン-3(2H)-オン (0.348 g, 1.20 mmol) の のトリエチルアミン 10 mL 溶液に、4-(プロパ-2-イニル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.269 g, 1.20 mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) (0.0842 g, 0.120 mmol) 及びヨウ化銅(I) (0.0114 g, 0.0600 mmol) を加えて50℃で終夜攪拌した。反応液を濃縮後、水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を留去させて得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル) で精製して、4-[3-(6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)プロパ-2-イニル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.281 g, 61%) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.25-1.39 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.77 (m, 1H), 1.83-1.87 (m, 2H), 2.50 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.69-2.77 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.12-4.16 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
(c)工程3
　4-[3-(6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)プロパ-2-イニル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.0503 g, 0.130 mmol) のメタノール 3 mL 溶液に1H-インダゾール-3-カルボキサルデヒド (0.0173 g, 0.119 mmol) とピペリジン (5滴) を加えて60℃で2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）で精製して、(Z)-4-(3-{2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}プロパ-2-イニル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.0293 g, 44%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.15-1.28 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.79-1.82 (m, 3H), 2.63 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.68-2.72 (m, 2H), 3.92-3.95 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 13.87 (s, 1H).
(d)工程4
　(Z)-4-(3-{2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}プロパ-2-イニル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.0293 g, 0.0570 mmol) の塩化メチレン 2 mL 溶液に4M 塩化水素 / 1,4-ジオキサン溶液 2 mLを加え、室温で2時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した固体を濾取した。固体を水で洗浄後、減圧下で乾燥させて、(Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-7-[3-(ピペリジン-4-イル)プロパ-1-イニル]ベンゾフラン-3(2H)-オン(0.0123 g, 52%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.21-1.35 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.74-1.78 (m, 2H), 2.42-2.46 (m, 2H), 2.59 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.92-2.96 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
例B59: (Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-7-[(Z)-3-(ピペリジン-4-イル)プロパ-1-エニル]ベンゾフラン-3(2H)-オン
(a)工程1
　例B58の工程2で合成した4-[3-(6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)プロパ-2-イニル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.0775 g, 0.201 mmol) のエタノール 5 mL 溶液に5%パラジウム/炭素 (50%水湿潤品、0.0800 g) を加え、水素雰囲気下、室温で終夜攪拌した。反応液をセライトろ過し、得られたろ液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）で精製して、(Z)-4-[3-(6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)アリル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.0671 g, 86%) を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.91-1.04 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.54 (m, 1H), 1.63-1.67 (m, 2H), 1.93-1.98 (m, 2H), 2.66-2.74 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.96-4.00 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 5.81-5.90 (m, 1H), 6.18 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
(b)工程2
　(Z)-4-(3-(6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)アリル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.0802 g, 0.207 mmol) のメタノール 5 mL 溶液に1H-インダゾール-3-カルボキサルデヒド (0.0302 g, 0.207 mmol) とピペリジン (7滴) を加えて60℃で2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）で精製して、4-((Z)-3-{(Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}アリル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.0724 g, 68%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.68-0.81 (m, 2H), 1.30 (s, 9H), 1.36 (m, 1H), 1.41-1.45 (m, 2H), 1.87-1.91 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 3.67-3.71 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 6.05-6.13 (m, 1H), 6.37 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 13.82 (s, 1H).
(c)工程3
　4-((Z)-3-{(Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}アリル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.0724 g, 0.140 mmol) の塩化メチレン 2 mL 溶液に4M 塩化水素 / 1,4-ジオキサン溶液2 mLを加え、室温で2時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した固体を濾取した。固体を水で洗浄後、減圧下で乾燥させて、(Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-7-[(Z)-3-(ピペリジン-4-イル)プロパ-1-エニル]ベンゾフラン-3(2H)-オン(0.0253 g, 43%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.74-0.87 (m, 2H), 1.33 (m, 1H), 1.39-1.43 (m, 2H), 1.86-1.90 (m, 2H), 2.13-2.20 (m, 2H), 2.69-2.73 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 6.04-6.13 (m, 1H), 6.36 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
例B60: (Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-7-[3-(ピペリジン-4-イル)プロピル]ベンゾフラン-3(2H)-オン
(a)工程1
　例B58の工程2で合成した4-[3-(6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)プロパ-2-イニル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.0332 g, 0.0861 mmol) のエタノール 5 mL 溶液に5%パラジウム/炭素 (50%水湿潤品、0.0400 g) を加え、水素雰囲気下、50℃で終夜攪拌した。反応液をセライトろ過し、得られたろ液を濃縮して、4-[3-(6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)プロピル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.0330 g, 96%) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.00-1.14 (m, 2H), 1.26-1.34 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.54-1.66 (m, 4H), 2.60-2.71 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 4.05-4.08 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
(b)工程2
　4-[3-(6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)プロピル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.0330 g, 0.0847 mmol) のメタノール 3 mL 溶液に1H-インダゾール-3-カルボキサルデヒド (0.0124 g, 0.0847 mmol) とピペリジン (5滴) を加えて60℃で2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）に付した。得られた粗生成物をさらにシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）で精製して、(Z)-4-(3-{2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}プロピル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.0313 g, 71%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.83-0.95 (m, 2H), 1.22 (m, 2H), 1.31-1.40 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.54-1.57 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 2.51 (m, 2H), 2.78-2.83 (m, 2H), 3.79-3.83 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 13.83 (s, 1H).
(c)工程3
　(Z)-4-(3-{2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}プロピル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.0313 g, 0.0605 mmol) の塩化メチレン 2 mL 溶液に4M 塩化水素 / 1,4-ジオキサン溶液 2 mLを加え、室温で2時間攪拌した。反応液にエーテルを加え、析出した固体を濾取し、エーテルで洗浄した。得られた固体を少量の水に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH 9 に調整した。酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を留去して、(Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-7-[3-(ピペリジン-4-イル)プロピル]ベンゾフラン-3(2H)-オン (0.0223 g, 88%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.94-1.07 (m, 2H), 1.32-1.36 (m, 3H), 1.54-1.58 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 2.34-2.41 (m, 2H), 2.78-2.83 (m, 2H), 2.87-2.91 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
例B61: (Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-7-[4-(ピペリジン-4-イル)ブタ-1-イニル]ベンゾフラン-3(2H)-オン
(a)工程1
　4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.00 g, 4.11 mmol) の塩化メチレン 20 mL 溶液を0℃に冷やし、デス・マーチン試薬 (2.27 g, 5.34 mmol) を加えた後、室温で4時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、さらに飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）で精製して、4-(3-オキソプロピル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.874 g, 88%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.87-1.00 (m, 2H), 1.34 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.42-1.49 (m, 2H), 1.58-1.63 (m, 2H), 2.45 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.64 (m, 2H), 3.89-3.93 (m, 2H), 9.67 (br s, 1H).
(b)工程2
　4-(3-オキソプロピル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.874 g, 3.62 mmol) のメタノール 15 mL 溶液に 炭酸カリウム (1.00 g, 7.24 mmol) を加えて室温で攪拌した。(1-ジアゾ-2-オキソプロピル)ホスホン酸ジメチル(0.692 g, 3.62 mmol) を加え、室温でさらに3時間攪拌を続けた。反応液を濃縮後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル) で精製して、4-(ブタ-3-イニル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.670 g, 78%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.88-1.01 (m, 2H), 1.34-1.42 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.45-1.55 (m, 1H), 1.59-1.64 (m, 2H), 2.17 (td, J = 7.3 Hz, 2.2 Hz, 2H), 2.61-2.69 (m, 2H), 2.74 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 3.89-3.93 (m, 2H).
(c)工程3
　4-(ブタ-3-イニル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.370 g, 1.56 mmol) のトリエチルアミン 10 mL 溶液に、例B46の工程2で合成した7-ヨード-6-メトキシベンゾフラン-3(2H)-オン (0.452 g, 1.56 mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) (0.110 g, 0.156 mmol) 及びヨウ化銅(I) (0.0297 g, 0.156 mmol) を加え、50℃で6時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (クロロホルム：酢酸エチル) で精製して、4-[4-(6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)ブタ-3-イニル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.338 g, 54%) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.08-1.20 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.63-1.64 (m, 3H), 1.71-1.76 (m, 2H), 2.56-2.60 (m, 2H), 2.67-2.75 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.08-4.12 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
(d)工程4
　4-[4-(6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)ブタ-3-イニル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.0500 g, 0.125 mmol) のメタノール 5 mL 溶液に1H-インダゾール-3-カルボキサルデヒド (0.0166 g, 0.114 mmol) とピペリジン (7滴) を加えて60℃で2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル）で精製して、(Z)-4-(4-{2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}ブタ-3-イニル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.0507 g, 84%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.96-1.07 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.56-1.60 (m, 3H), 1.66-1.70 (m, 2H), 2.64-2.69 (m, 4H), 3.89-3.93 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 13.87 (s, 1H).
(e)工程5
　(Z)-4-(4-{2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}ブタ-3-イニル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.0507 g, 0.0961 mmol) の塩化メチレン 4 mL 溶液に4M 塩化水素 / 1,4-ジオキサン溶液 4 mLを加え、室温で2時間攪拌した。反応液にエーテルを加え、析出した固体を濾取し、エーテルで洗浄した。得られた固体を少量の水に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH 9 に調整した。酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を留去して、(Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-7-[4-(ピペリジン-4-イル)ブタ-1-イニル]ベンゾフラン-3(2H)-オン(0.0372 g, 91%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.05-1.16 (m, 2H), 1.55-1.59 (m, 3H), 1.66-1.71 (m, 2H), 2.46 (m, 2H), 2.63-2.68 (m, 2H), 2.96-3.00 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
例B62: (Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-7-[(Z)-4-(ピペリジン-4-イル)ブタ-1-エニル]ベンゾフラン-3(2H)-オン
(a)工程1
　例B61の工程3で合成した4-[4-(6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)ブタ-3-イニル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.0902 g, 0.226 mmol) のエタノール 5 mL 溶液にリンドラー触媒 (0.100 g) を加え、水素雰囲気下、室温で16時間攪拌した。反応液をセライトろ過後、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル) で精製して、(Z)-4-[4-(6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)ブタ-3-エニル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.0265 g, 29%) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.95-1.08 (m, 2H), 1.34-1.40 (m, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.53-1.57 (m, 2H), 2.00-2.07 (m, 2H), 2.57-2.65 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.01-4.05 (m, 2H), 4.64 (s, 2H), 5.83-5.91 (m, 1H), 6.17 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
(b)工程2
　4-[4-(6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)ブタ-3-エニル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.0265 g, 0.0660 mmol) のメタノール 3 mL 溶液に1H-インダゾール-3-カルボキサルデヒド (0.00964 g, 0.0660 mmol) とピペリジン (0.0800 mL, 0.810 mmol) を加えて60℃で2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）で精製して、4-((Z)-4-{(Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}ブタ-3-エニル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.0293 g, 84%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.58-0.69 (m, 2H), 1.18-1.26 (m, 3H), 1.36-1.39 (m, 2H), 1.31 (s, 9H), 1.95-2.01 (m, 2H), 2.36 (m, 2H), 3.65-3.69 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 5.97-6.06 (m, 1H), 6.34 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 13.82 (s, 1H).
(c)工程3
　4-((Z)-4-{(Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}ブタ-3-エニル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.0293 g, 0.0553 mmol) の塩化メチレン 3 mL 溶液に4M 塩化水素 / 1,4-ジオキサン溶液3 mLを加え、室温で2時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した固体を濾取した。固体を水で洗浄後、減圧下で乾燥させて、(Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-7-[(Z)-4-(ピペリジン-4-イル)ブタ-1-エニル]ベンゾフラン-3(2H)-オン(0.0173 g, 73%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.65-0.76 (m, 2H), 1.16-1.28 (m, 5H), 1.94-2.00 (m, 2H), 2.16-2.23 (m, 2H), 2.69-2.73 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 5.97-6.05 (m, 1H), 6.33 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
例B63: (Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-7-[4-(ピペリジン-4-イル)ブチル]ベンゾフラン-3(2H)-オン
(a)工程1
　例B61の工程3で合成した4-[4-(6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)ブタ-3-イニル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.0302 g, 0.0756 mmol) のエタノール 5 mL 溶液に5%パラジウム/炭素 (50%水湿潤品、0.100 g) を加え、水素雰囲気下、室温で20時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）で精製して、4-[4-(6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)ブチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.0291 g, 95%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.85-0.99 (m, 2H), 1.24-1.31 (m, 5H), 1.38 (s, 9H), 1.46-1.51 (m, 2H), 1.57-1.61 (m, 2H), 2.56-2.61 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.90 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
(b)工程2
　4-[4-(6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)ブチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.0483 g, 0.119 mmol) のメタノール 5 mL 溶液に1H-インダゾール-3-カルボキサルデヒド (0.0174 g, 0.119 mmol) とピペリジン (5滴) を加えて60℃で2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）に付し、得られた粗生成物を再度シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）で精製して、(Z)-4-(4-{2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}ブチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.0454 g, 72%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.78-0.91 (m, 2H), 1.19-1.24 (m, 3H), 1.32-1.42 (m, 2H), 1,37 (s, 9H), 1.46-1.51 (m, 2H), 1.56-1.66 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.80-2.84 (m, 2H), 3.80-3.84 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 13.83 (s, 1H).
(c)工程3
　(Z)-4-(4-{2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}ブチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.0454 g, 0.0854 mmol) の塩化メチレン 3 mL 溶液に4M 塩化水素 / 1,4-ジオキサン溶液 3 mLを加え、室温で2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を留去した。得られた固体を塩化メチレンで懸濁洗浄して、(Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-7-[4-(ピペリジン-4-イル)ブチル]ベンゾフラン-3(2H)-オン (0.0243 g, 66%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.85-0.98 (m, 2H), 1.18-1.22 (m, 3H), 1.37-1.42 (m, 2H), 1.46-1.50 (m, 2H), 1.56-1.66 (m, 2H), 2.34-2.41 (m, 2H), 2.80-2.89 (m, 4H), 3.97 (s, 3H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
例B64: (Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-7-[(E)-2-(ピペリジン-4-イル)ビニル]ベンゾフラン-3(2H)-オン
(a)工程1
　4-エチニルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.414 g, 1.98 mmol) の塩化メチレン 1 mL 溶液に4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン (0.380 g, 2.97 mmol) とトリエチルアミン (0.0201 g, 0.198 mmol) を加えて室温で攪拌した。ビス（シクロペンタジエニル）ジルコニウム(IV)クロリドヒドリド (0.0766 g, 0.297 mmol) を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル) で精製して、(E)-4-[2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ビニル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.600 g, 89%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.07-1.16 (m, 2H), 1.19 (s, 12H), 1.39 (s, 9H), 1.62-1.66 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 2.72 (m, 2H), 3.90-3.95 (m, 2H), 5.32 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 6.6 Hz, J = 18.3 Hz, 1H).
(b)工程2
　(E)-4-[2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ビニル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.253 g, 0.750 mmol) の1,4-ジオキサン 5 mL 溶液に、例B46の工程2で合成した7-ヨード-6-メトキシベンゾフラン-3(2H)-オン (0.198 g, 0.682 mmol)、2M 炭酸ナトリウム水溶液 (0.680 mL, 1.36 mmol) 及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム (0.0788 g, 0.0682 mmol) を加えて10時間、加熱還流を続けた。室温まで冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）に付し、得られた粗生成物をさらにシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル) で精製して、(E)-4-[2-(6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)ビニル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.0692 g, 27%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.16-1.30 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.69-1.73 (m, 2H), 2.28-2.38 (m, 1H), 2.78 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.93-3.98 (m, 2H), 4.83 (s, 2H), 6.56 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 6.6 Hz, J = 16.9 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
(c)工程3
　(E)-4-[2-(6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)ビニル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.0692 g, 0.185 mmol) のメタノール 5 mL 溶液に1H-インダゾール-3-カルボキサルデヒド (0.0270 g, 0.185 mmol) とピペリジン (7 滴) を加えて60℃で2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）で精製して、4-((E)-2-{(Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}ビニル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.0712 g, 77%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.24-1.36 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.79-1.83 (m, 2H), 2.39 (m, 1H), 2.83 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.99-4.04 (m, 2H), 6.65 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 6.99-7.07 (m, 1H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.64-7.72 (m, 2H), 8.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 13.83 (s, 1H).
(d)工程4
　4-((E)-2-{(Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}ビニル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.0693 g, 0.138 mmol) の塩化メチレン 3 mL 溶液に4M 塩化水素 / 1,4-ジオキサン溶液3 mLを加え、室温で2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を留去して、(Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-7-[(E)-2-(ピペリジン-4-イル)ビニル]ベンゾフラン-3(2H)-オン (0.0473 g, 85%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.30-1.43 (m, 2H), 1.72-1.76 (m, 2H), 2.25-2.35 (m, 1H), 2.55-2.62 (m, 2H), 3.02-3.06 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 6.62 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 6.6 Hz, J = 16.9 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
例B65: (Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-7-[(E)-3-(ピペリジン-4-イル)プロパ-1-エニル]ベンゾフラン-3(2H)-オン
(a)工程1
　例B58の工程1で合成した4-(プロパ-2-イニル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.162 g, 0.725 mmol) の塩化メチレン 1 mL 溶液に4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン (0.139 g, 1.09 mmol) とトリエチルアミン (0.00734 g, 0.0725 mmol) を加えて室温で攪拌した。ビス（シクロペンタジエニル）ジルコニウム(IV)クロリドヒドリド (0.0281 g, 0.109 mmol) を加え、室温で40時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル) で精製して、(E)-4-[3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アリル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル　(0.132 g, 52%) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.03-1.16 (m, 2H), 1.27 (s, 12H), 1.45 (s, 9H), 1.53 (m, 1H), 1.64-1.68 (m, 2H), 2.07-2.13 (m, 2H), 2.61-2.71 (m, 2H), 4.04-4.08 (m, 2H), 5.43 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 6.52-6.62 (m, 1H).
(b)工程2
　(E)-4-[3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アリル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル　(0.176 g, 0.501 mmol) の1,4-ジオキサン 5 mL 溶液に、例B46の工程2で合成した7-ヨード-6-メトキシベンゾフラン-3(2H)-オン (0.145 g, 0.501 mmol)、2M 炭酸ナトリウム水溶液 (0.750 mL, 1.50 mmol) 及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム (0.0579 g, 0.0501 mmol) を加えて12時間、加熱還流を続けた。室温まで冷却後、反応液を濃縮し、水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）で精製して、(E)-4-[3-(6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)アリル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.0313 g, 16%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.96-1.10 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.55 (m, 1H), 1.62-1.67 (m, 2H), 2.14-2.19 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.93 (m, 2H), 4.83 (s, 2H), 6.54 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.62-6.72 (m, 1H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
(c)工程3
　(E)-4-[3-(6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)アリル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.0313 g, 0.0807 mmol) のメタノール 3 mL 溶液に1H-インダゾール-3-カルボキサルデヒド (0.0118 g, 0.0807 mmol) とピペリジン (0.0800 mL, 0.810 mmol) を加えて60℃で2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）で精製して、4-((E)-3-{(Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}アリル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.0308 g, 74%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.00-1.12 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.57 (m, 1H), 1.65-1.69 (m, 2H), 2.24-2.28 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 3.88-3.93 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 6.64 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.96-7.04 (m, 1H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 13.76 (s, 1H).
(d)工程4
　4-((E)-3-{(Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}アリル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.0308 g, 0.0597 mmol) の塩化メチレン 2 mL 溶液に4M 塩化水素 / 1,4-ジオキサン溶液 2 mLを加え、室温で2時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した固体を濾取した。固体を水で洗浄後、減圧下で乾燥させて、(Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-7-[(E)-3-(ピペリジン-4-イル)プロパ-1-エニル]ベンゾフラン-3(2H)-オン(0.0173 g, 70%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.62 (m, 5H), 2.37-2.39 (m, 2H), 2.62 (m, 2H), 3.07-3.11 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 6.65 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.13-7.24 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
例B66: (Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-5-フルオロ-6-メトキシ-7-[2-(ピペリジン-4-イル)エチル]ベンゾフラン-3(2H)-オン
(a)工程1
　4-フルオロベンゼン-1,3-ジオール (1.00 g, 7.81 mmol) のニトロベンゼン 15 mL 溶液に塩化アルミニウム (3.12 g, 23.4 mmol) を加え、反応容器を0℃に冷却した。クロロアセチルクロリド (1.06 g, 9.37 mmol)/ニトロベンゼン 2 mL 溶液を滴下し、40℃で6時間攪拌した。室温まで冷却した反応液に、水層が塩基性を示すまで2N 水酸化ナトリウム水溶液を加えた。水層を分離した後、3N 塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル) で精製して、5-フルオロ-6-ヒドロキシベンゾフラン-3(2H)-オン (0.190 g, 14%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.74 (s, 2H), 6.71 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 11.59 (s, 1H).
(b)工程2
　5-フルオロ-6-ヒドロキシベンゾフラン-3(2H)-オン (0.190 g, 1.13 mmol) のエタノール 5 mL 溶液にヨウ素 (0.115 g, 0.452 mmol) を室温で加えた。ヨウ素酸 (0.0396 g, 0.226 mmol)/水2 mL 溶液を滴下し、2時間攪拌した。水 30 mL を加えて析出した固体を濾取し、減圧下で乾燥させて、5-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-ヨードベンゾフラン-3(2H)-オン (0.256 g, 77%) を得た。 
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.85 (s, 2H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
(c)工程3
　5-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-ヨードベンゾフラン-3(2H)-オン (0.256 g, 0.871 mmol) のDMF 5 mL 溶液に炭酸カリウム (0.110 g, 0.796 mmol) を加えた。硫酸ジメチル (0.0803 g, 0.637 mmol) を室温で加え、12時間攪拌を続けた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル) で精製して、5-フルオロ-7-ヨード-6-メトキシベンゾフラン-3(2H)-オン (0.0582 g, 21%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.13 (d, J = 2.9 Hz, 3H), 4.74 (s, 2H), 7.38 (d, J = 9.2 Hz, 1H).
(d)工程4
　5-フルオロ-7-ヨード-6-メトキシベンゾフラン-3(2H)-オン (0.0582 g, 0.184 mmol) のトリエチルアミン 3 mL 溶液に、4-エチニルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.0389 g, 0.184 mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) (0.0129 g, 0.0184 mmol) 及びヨウ化銅(I) (0.00350 g, 0.0184 mmol) を加え、50℃で4時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル) で精製して、4-[(5-フルオロ-6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)エチニル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.0502 g, 70%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (s, 9H), 1.48-1.59 (m, 2H), 1.79-1.88 (m, 2H), 2.99 (m, 1H), 3.16-3.23 (m, 2H), 3.58-3.66 (m, 2H), 4.10 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 4.88 (s, 2H), 7.57 (d, J = 9.6 Hz, 1H).
(e)工程5
　4-[(5-フルオロ-6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)エチニル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.0403 g, 0.103 mmol) のエタノール 5 mL 溶液に5%パラジウム/炭素 (50%水湿潤品、0.0500 g) を加え、水素雰囲気下、室温で終夜攪拌した。反応液をセライトろ過し、得られたろ液を濃縮して、4-[2-(5-フルオロ-6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)エチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.0413 g, 定量的) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.92-1.05 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.44 (m, 3H), 1.69-1.73 (m, 2H), 2.65 (m, 4H), 3.90 (m, 2H), 3.96 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 4.83 (s, 2H), 7.41 (d, J = 10.2 Hz, 1H).
(f)工程6
　4-[2-(5-フルオロ-6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)エチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.0245 g, 0.0623 mmol) のメタノール 3 mL 溶液に1H-インダゾール-3-カルボキサルデヒド (0.0100 g, 0.0685 mmol) とピペリジン (0.100 mL, 1.01 mmol) を加えて60℃で2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）で精製して、(Z)-4-(2-{2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-5-フルオロ-6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}エチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.0231 g, 71%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.93-1.06 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.54 (m, 3H), 1.74-1.78 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 3.86-3.90 (m, 2H), 4.04 (d, J = 2.9 Hz, 3H), 7.17 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.64 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 13.93 (s, 1H).
(g)工程7
　(Z)-4-(2-{2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-5-フルオロ-6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}エチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.0231 g, 0.0443 mmol) の塩化メチレン 3 mL 溶液に4M 塩化水素 / 1,4-ジオキサン溶液3 mLを加え、室温で2時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した固体を濾取した。固体を水で洗浄後、減圧下で乾燥させて、(Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-5-フルオロ-6-メトキシ-7-[2-(ピペリジン-4-イル)エチル]ベンゾフラン-3(2H)-オン(0.0152 g, 81%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.00-1.13 (m, 2H), 1.46 (m, 1H), 1.51-1.58 (m, 2H), 1.71-1.76 (m, 2H), 2.42-2.46 (m, 2H), 2.85-2.95 (m, 4H), 4.03 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 7.18 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.64 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 13.93 (s, 1H).
例B67: (Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-7-[3-メチル-3-(ピペラジン-1-イル)ブタ-1-イニル]ベンゾフラン-3(2H)-オン
(a)工程1
　例B46の工程2で合成した7-ヨード-6-メトキシベンゾフラン-3(2H)-オン (0.290 g, 1.00 mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) (0.0702 g, 0.100 mmol) 及びヨウ化銅(I) (0.0190 g, 0.100 mmol) のトリエチルアミン 4 mL 溶液に、4-(2-メチルブタ-3-イン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル [ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー (Journal of Medicinal Chemistry)、47巻、2833頁 (2004年)] (0.252 g, 1.00 mmol)/トリエチルアミン 4 mL 溶液を加え、50℃で7.5時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）で精製して、4-[4-(6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-メチルブタ-3-イン-2-イル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.126 g, 30%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.39 (s, 9H), 1.40 (s, 6H), 2.58 (m, 4H), 3.35 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 4.83 (s, 2H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
(b)工程2
　4-[4-(6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-メチルブタ-3-イン-2-イル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.113 g, 0.273 mmol) のメタノール 1 mL 溶液に1H-インダゾール-3-カルボキサルデヒド (0.0399 g, 0.273 mmol) とピペリジン (0.0186 g, 0.218 mmol) を加えて60℃で2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）で精製して、(Z)-4-(4-{2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}-2-メチルブタ-3-イン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.136 g, 91%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.34 (s, 9H), 1.51 (s, 6H), 2.64 (m, 4H), 3.34 (m, 4H), 3.99 (s, 3H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.30 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H) 13.86 (br s, 1H).
(c)工程3
　(Z)-4-(4-{2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}-2-メチルブタ-3-イン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.122 g, 0.225 mmol) の塩化メチレン 4 mL 溶液にトリフルオロ酢酸 4 mL を加え、室温で2時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を水 10 mL に溶解させた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 10 mL を加え、析出した固体を濾取した。固体を水で洗浄後、減圧下で乾燥させて、(Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-7-[3-メチル-3-(ピペラジン-1-イル)ブタ-1-イニル]ベンゾフラン-3(2H)-オン (0.0259 g, 26%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.50 (s, 6H), 2.77 (br s, 4H), 2.90 (br s, 4H), 4.02 (s, 3H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.30 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
例B68: (Z)-2-[(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン
(a)工程1
　例B1の工程1で合成した4-[(6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.0366 g, 0.105 mmol) のメタノール 2 mL 溶液に1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキサルデヒド [国際公開 2010/051561] (0.0162 g, 0.110 mmol) とピペリジン (5滴) を加えて60℃で2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）で精製して、(Z)-4-({2-[(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.0321 g, 64%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.38 (s, 9H), 2.50 (m, 4H), 3.34 (m, 4H), 3.80 (s, 2H), 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 4.4 Hz, J = 8.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 1.5 Hz, J = 4.4 Hz, 1H), 8.97 (dd, J = 1.5 Hz, J = 8.1 Hz, 1H).
(b)工程2
　(Z)-4-({2-[(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.0321 g, 0.0672 mmol) の塩化メチレン 2 mL 溶液に4M 塩化水素 / 1,4-ジオキサン溶液 2 mLを加え、室温で2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を留去して、(Z)-2-[(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-6-ヒドロキシ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン (0.0152 g, 60%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.63 (m, 4H), 2.91 (m, 4H), 3.73 (s, 2H), 6.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 4.4 Hz, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 1.5 Hz, J = 4.4 Hz, 1H), 8.97 (dd, J = 1.5 Hz, J = 8.1 Hz, 1H).
例B69: (Z)-2-[(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン
(a)工程1
　4-[(6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.0362 g, 0.100 mmol) のメタノール 3 mL 溶液に1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキサルデヒド (0.0147 g, 0.100 mmol) とピペリジン (7滴) を加えて60℃で2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）で精製して、 (Z)-4-({2-[(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.0352 g, 72%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (s, 9H), 2.45 (m, 4H), 3.30 (m, 4H), 3.74 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 7.03 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 4.4 Hz, J = 8.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 1.5 Hz, J = 4.4 Hz, 1H), 9.00 (dd, J = 1.5 Hz, J = 8.1 Hz, 1H).
(b)工程2
　(Z)-4-({2-[(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.0352 g, 0.0716 mmol) の塩化メチレン 2 mL 溶液に4M 塩化水素 / 1,4-ジオキサン溶液 2 mLを加え、室温で2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（アミノプロピルシリカ使用; クロロホルム：メタノール）で精製して、(Z)-2-[(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン(0.0213 g, 76%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.43 (m, 4H), 2.68 (m, 4H), 3.69 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 7.03 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 4.4 Hz, J = 8.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 9.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
例B70: (Z)-2-[(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン
(a)工程1
　例B45の工程3で合成した4-[(3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.0442 g, 0.133 mmol) のメタノール 3 mL 溶液に1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキサルデヒド (0.0206 g, 0.140 mmol) とピペリジン (7滴) を加えて60℃で2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）で精製して、(Z)-4-({2-[(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.0292 g, 48%) を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.43 (s, 9H), 2.56 (m, 4H), 3.44 (m, 4H), 3.87 (s, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.32 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 4.4 Hz, J = 8.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 8.61 (dd, J = 1.5 Hz, J = 4.4 Hz, 1H), 9.12 (dd, J = 1.5 Hz, J = 8.1 Hz, 1H).
(b)工程2
(Z)-4-({2-[(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.0292 g, 0.0633 mmol) の塩化メチレン 3 mL 溶液に4M 塩化水素 / 1,4-ジオキサン溶液 2 mLを加え、室温で2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（アミノプロピルシリカ使用; クロロホルム：メタノール）で精製して、(Z)-2-[(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン (0.0132 g, 58%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.46 (m, 4H), 2.72 (m, 4H), 3.74 (s, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32-7.38 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.64 (dd, J = 1.5 Hz, J = 4.4 Hz, 1H), 9.06 (dd, J = 1.5 Hz, J = 8.1 Hz, 1H).
例B71: (Z)-2-[(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-7-(ピペリジン-4-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン
(a)工程1
　例B54の工程3と同様に合成した、4-[(6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.0652 g, 0.180 mmol) のメタノール 5 mL 溶液に1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキサルデヒド (0.0278 g, 0.189 mmol) とピペリジン (0.100 mL, 1.01 mmol) を加えて60℃で2時間攪拌した。室温まで冷却し、析出した固体を濾取し、メタノールで洗浄して、目的とする固体 (0.0512 g) を得た。次いでろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）で精製して、さらに目的物の固体 (0.0133 g) を得た。先の固体と合わせて、(Z)-4-({2-[(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.0645 g, 73%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.09-1.20 (m, 2H), 1.33 (s, 9H), 1.59-1.63 (m, 2H), 1.86 (m, 1H), 2.61 (m, 2H), 2.77 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.86-3.90 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 7.02 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 4.4 Hz, J = 8.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 14.37 (s, 1H).
(b)工程2
　(Z)-4-({2-[(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.0645 g, 0.131 mmol) の塩化メチレン 3 mL 溶液に4M 塩化水素 / 1,4-ジオキサン溶液 3 mL を加え、室温で2時間攪拌した。反応液を濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した固体を濾取した。固体を水で洗浄後、減圧下で乾燥させて、(Z)-2-[(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-7-(ピペリジン-4-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン (0.0395 g, 77%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (m, 2H), 1.59-1.63 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 2.40-2.44 (m, 2H), 2.76 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.94-2.99 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 7.03 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 4.4 Hz, J = 8.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
例B72: (Z)-2-[(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-7-[2-(ピペリジン-4-イル)エチル]ベンゾフラン-3(2H)-オン
(a)工程1
　例B57の工程1と同様に合成した、4-[2-(6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)エチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.120 g, 0.319 mmol) のメタノール 5 mL 溶液に1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキサルデヒド (0.0469 g, 0.319 mmol) とピペリジン (0.100 mL, 1.01 mmol) を加えて60℃で2時間攪拌した。室温まで冷却し、析出した固体を濾取した。得られた固体を50%酢酸エチル/ヘキサンで懸濁洗浄して、(Z)-4-(2-{2-[(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}エチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.0652 g, 41%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.91-1.02 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.49 (m, 3H), 1.71-1.75 (m, 2H), 2.62 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 3.85-3.89 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 4.4 Hz, J = 8.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 1.5 Hz, J = 4.4 Hz, 1H), 8.82 (dd, J = 1.5 Hz, J = 8.1 Hz, 1H), 14.37 (s, 1H).
(b)工程2
　(Z)-4-(2-{2-[(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル}エチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.0652 g, 0.129 mmol) の塩化メチレン 5 mL 溶液に4M 塩化水素 / 1,4-ジオキサン溶液 3 mL を加え、室温で2時間攪拌した。反応液を濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した固体を濾取した。固体を水で洗浄後、減圧下で乾燥させて、(Z)-2-[(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-7-[2-(ピペリジン-4-イル)エチル]ベンゾフラン-3(2H)-オン(0.0402 g, 77%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.99-1.10 (m, 2H), 1.40 (m, 1H), 1.47 (m, 2H), 1.69-1.73 (m, 2H), 2.41-2.45 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 2.90-2.94 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.28 (dd, J = 4.4 Hz, J = 8.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
例B73: (Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-7-[(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-6-メトキシベンゾフラン-3(2H)-オン
(a)工程1
塩化アルミニウム (11.9 g, 89.2 mmol) のニトロベンゼン 25 mL 溶液を0℃に冷却し、クロロアセチルクロリド (2.13 mL, 26.7 mmol) を滴下した。次いで 2-メチルベンゼン-1,3-ジオール (2.21 g, 17.8 mmol) を滴下し、50℃で4時間攪拌した。反応液を0℃に冷却し、水 100 mL を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層をまとめ、 2N水酸化ナトリウム水溶液で3回抽出し、3N塩酸を加えて水層をpH 7に調整した。析出した固体を濾取し、水で洗浄後、減圧下で乾燥させて、2,35 g の固体を得た。
(b)工程2
　上記固体をDMF 22 mL に溶解させ、炭酸カリウム (1.52 g, 0.0110 mmol) とヨウ化メチル (0.822 mL, 0.0132 mmol) を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を 300 mL の水にあけ、析出した固体を濾取した。得られた固体を減圧下で乾燥させて、6-メトキシ-7-メチルベンゾフラン-3(2H)-オン (1.41 g, 44%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.07 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 4.76 (s, 2H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
(c)工程3
　6-メトキシ-7-メチルベンゾフラン-3(2H)-オン (0.670 g, 3.76 mmol) の四塩化炭素 38 mL 溶液に、N-ブロモスクシンイミド (0.737 g, 4.14 mmol) と過酸化ベンゾイル (0.0456 g, 0.188 mmol) を加えて4時間、加熱還流を続けた。室温まで冷却後、反応液をろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）で精製して、7-(ブロモメチル)-6-メトキシベンゾフラン-3(2H)-オン (0.411 g, 42%) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.01 (s, 3H), 4.60 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 6.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
(d)工程4
　アセチルアセトン (0.100g, 1.00 mmol) のTHF 2.5 mL 溶液に1M テトラブチルアンモニウムフルオリド / THF 溶液 (1.00 mL, 1.00 mmol) と水 1 mL を加え、室温で10 分間攪拌した。反応液に7-(ブロモメチル)-6-メトキシベンゾフラン-3(2H)-オン (0.257 g, 1.00 mmol) / THF 2 mL 溶液を加え、室温で16時間攪拌した。1M テトラブチルアンモニウムフルオリド / THF 溶液 (1.00 mL, 1.00 mmol) を加え、室温でさらに5時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）で精製して、3-[(6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ペンタン-2,4-ジオン (0.0533 g, 19%) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.19 (s, 6H), 3.20 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.02 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
(e)工程5
　ヒドラジン・1水和物(0.0102 g, 0.203 mmol)/水1.25 mL溶液を0℃に冷却し、3-[(6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル]ペンタン-2,4-ジオン(0.0533 g, 0.193 mmol)/酢酸 2 mL 溶液を加え、室温まで昇温させながら18時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩基性とし、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）で精製して、7-[(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-6-メトキシベンゾフラン-3(2H)-オン (0.0427 g, 81%) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.20 (s, 6H), 3.69 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.63 (s, 2H), 6.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
(f)工程6
　7-[(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-6-メトキシベンゾフラン-3(2H)-オン (0.0427 g, 0.157 mmol) のメタノール 0.6 mL 溶液に1H-インダゾール-3-カルボキサルデヒド (0.0229 g, 0.157 mmol) とピペリジン (0.0107 g, 0.126 mmol) を加えて60℃で2時間攪拌した。室温まで冷却し、析出した固体を濾取して、(Z)-2-[(1H-インダゾール-3-イル)メチレン]-7-[(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-6-メトキシベンゾフラン-3(2H)-オン (0.0388 g, 61%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.00 (br s, 3H), 2.06 (br s, 3H), 3.81 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 11.87 (br s, 1H), 13.85 (br s, 1H).
試験例1:　pim-1キナーゼ阻害活性の測定
　1.5 μM蛍光基質ペプチド（FAM-RSRHSSYPAGT-NH2）、30 μM ATP、0.033 ng/μl pim-1キナーゼを化合物0.1 μMと室温、2時間インキュベーションし、pim-1キナーゼの阻害活性を測定した。反応は基質とリン酸化反応物をその電荷の違いにより、キャピラリー電気泳動(キャリパーライフサイエンス社、EZ reader II使用)で分離することにより定量した。結果を下記の表1及び2に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000096
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000097
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000098
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000099
試験例2: 細胞増殖抑制活性の測定（発色法）
　96穴マイクロタイタープレートにヒト急性骨髄性白血病MV4-11細胞を104個播種し、24時間後に最終濃度1μMの化合物を添加し、添加後3日目にMTTアッセイを行い、細胞増殖抑制活性を測定した。結果を下記の表3及び4に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000100
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000101
試験例3: 細胞増殖抑制活性の測定（蛍光法）
　96穴マイクロタイタープレートに最終濃度1μMの化合物を添加し、続いてヒト急性骨髄性白血病MV4-11細胞を104個播種し、播種後2日目にAlamar Blueアッセイを行い(蛍光測定: Ex. 535 nm, Em. 590 nm)、細胞増殖抑制活性を測定した。結果を下記の表5に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000102
試験例4: キナーゼ選択性
　化合物A42及び化合物B17のpim-1キナーゼを含む50種のキナーゼに対する阻害活性（化合物濃度 2μM）を調べた。結果をそれぞれ図1及び2に示す。
試験例5: 細胞増殖抑制活性の測定（発色法）
　96穴マイクロタイタープレートにヒト急性骨髄性白血病MV4-11細胞を2ｘ104個播種する。翌日化合物を終濃度1uM添加し、さらに48時間培養する。Cell Couting　Kit-8（nacalai tesque）を用いてOD450nmの吸光度を測定し、細胞増殖抑制活性を算出した。結果を下記の表6及び7に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000103
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000104

Claims (14)

  1. 下記の一般式(I)：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     〔式中、R1は水素原子、水酸基、C1-6アルコキシ基、アリール置換C1-6アルコキシ基、アリールオキシ置換C1-6アルコキシ基、ヒドロキシ置換C1-6アルコキシ基、又はC1-6アルコキシ置換C1-6アルコキシ基を示し；R2は水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、アリール基、アミノ基、水酸基、又はヘテロ環基を示すが、R1とR2は互いに結合してC1-6アルキレンジオキシ基を形成していてもよく；R3は水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、アリール基、アミノ基、水酸基、又はヘテロ環基を示し；R4は水素原子、C1-6アルキル基、C1-6アルキルスルホニル基、又はアリールスルホニル基を示し；R5は水素原子、又はベンゼン環若しくはピリジン環上に置換する1個ないし4個の置換基を示し；----は単結合又は二重結合を示し；R6及びR7はそれぞれ独立に水素原子、C1-6アルキル基、又はハロゲン置換C1-6アルキル基を示すが、----が二重結合を示す場合にはR7は存在せず、その場合において波線は二重結合に関してZ配置、E配置、又はそれらの混合物であることを示し；Aは-O-、-S-、又は-CH2-を示し；Dは-C=又は-N=を示し；Qは-N=又は-C(R8)＝ (R8は水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、ハロゲン置換C1-6アルキル基、ヒドロキシ置換C1-6アルキル基、水酸基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン置換C1-6アルコキシ基、アミノ基、アリール基、又はヘテロ環基を示す)を示し；Xは単結合を示すか、C1-6アルキレン基、C2-6アルケニレン基、若しくはC2-6アルキニレン基（該アルキレン基、アルケニレン基、又はアルキニレン基は水酸基で置換されていてもよい）、又は-O-若しくは-CO-を示し；Yはヘテロ環基又はアミノ基(これらの基は1ないし3個の置換基を有していてもよい)を示す〕で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含む抗がん剤。
  2. 下記の一般式(IA)：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     〔式中、R1aは水素原子、水酸基、C1-6アルコキシ基、アリール置換C1-6アルコキシ基、アリールオキシ置換C1-6アルコキシ基、ヒドロキシ置換C1-6アルコキシ基、又はC1-6アルコキシ置換C1-6アルコキシ基を示し；R2aは水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、アリール基、アミノ基、水酸基、又はヘテロ環基を示すが、R1aとR2aは互いに結合してC1-6アルキレンジオキシ基を形成していてもよく；R3aは水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、アリール基、アミノ基、水酸基、又はヘテロ環基を示し；R4aは水素原子、C1-6アルキル基、C1-6アルキルスルホニル基、又はアリールスルホニル基を示し；R5aは水素原子、又はベンゼン環若しくはピリジン環上に置換する1個ないし4個の置換基を示し；----は単結合又は二重結合を示し；R6a及びR7aはそれぞれ独立に水素原子、C1-6アルキル基、又はハロゲン置換C1-6アルキル基を示すが、----が二重結合を示す場合にはR7aは存在せず、その場合において波線は二重結合に関してZ配置、E配置、又はそれらの混合物であることを示し；R8aは水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、ハロゲン置換C1-6アルキル基、ヒドロキシ置換C1-6アルキル基、水酸基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン置換C1-6アルコキシ基、アミノ基、アリール基、又はヘテロ環基を示し；Aaは-O-、-S-、又は-CH2-を示し；Daは-C=又は-N=を示し；Xaはメチレン基（該メチレン基は1個又は2個のC1-6アルキル基又は水酸基で置換されていてもよい）、-O-、又は-CO-を示し；Yaはヘテロ環基又はアミノ基(これらの基は1ないし3個の置換基を有していてもよい)を示す〕で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含む抗がん剤。
  3. R1aが水素原子、水酸基、C1-6アルコキシ基、アリール置換C1-6アルコキシ基、アリールオキシ置換C1-6アルコキシ基、ヒドロキシ置換C1-6アルコキシ基、又はC1-6アルコキシ置換C1-6アルコキシ基であり；R2aが水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、アリール基、アミノ基、水酸基、又はヘテロ環基であり、R1aとR2aは互いに結合してC1-6アルキレンジオキシ基を形成していてもよく；R3aが水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、アリール基、アミノ基、水酸基、又はヘテロ環基であり；R4aが水素原子、C1-6アルキル基、アルキルスルホニル基、又はアリールスルホニル基であり；R5aが水素原子、又はベンゼン環若しくはピリジン環上に置換する1個ないし4個の置換基(該置換基はハロゲン原子、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、ハロゲン置換C1-6アルキル基、ヒドロキシ置換C1-6アルキル基、アミノ置換C1-6アルキル基、水酸基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン置換C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシカルボニル基、アミノ基、ニトロ基、アリール基、アラルキルオキシ基、ヘテロ環基、又はヘテロ環基置換C1-6アルコキシ基からなる群から選ばれる)であり；----が単結合又は二重結合であり；R6a及びR7aがそれぞれ独立に水素原子、C1-6アルキル基、又はハロゲン置換C1-6アルキル基であり、----が二重結合を示す場合にはR7aは存在せず、その場合において波線は二重結合に関してZ配置、E配置、又はそれらの混合物であることを示し；R8aが水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、ハロゲン置換C1-6アルキル基、ヒドロキシ置換C1-6アルキル基、水酸基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン置換C1-6アルコキシ基、アミノ基、アリール基、又はヘテロ環基であり；Aaが-O-、-S-、又は-CH2-であり；Daが-C=又は-N=であり；Xaがメチレン基(該メチレン基は1個又は2個のC1-6アルキル基又は水酸基で置換されていてもよい）、-O-、又は-CO-であり；Yaが5ないし7員の飽和ヘテロ環基(該ヘテロ環基の環は1又は2個のヘテロ原子を含む)又はアミノ基(該ヘテロ環基又はアミノ基はC1-12アルキル基、水酸基、アミノ基、アミノ置換C1-12アルキル基、アルキルスルホニル基、C1-6アルコキシ置換C1-6アルキル基、C1-6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、又はオキソ基からなる群から選ばれる1又は2以上の置換基を有していてもよい)である上記の化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含む請求項２に記載の抗がん剤。
  4. 下記の一般式(IB)：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     〔式中、R1bは水素原子、水酸基、C1-6アルコキシ基、アリール置換C1-6アルコキシ基、アリールオキシ置換C1-6アルコキシ基、ヒドロキシ置換C1-6アルコキシ基、又はC1-6アルコキシ置換C1-6アルコキシ基を示し；R2bは水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、アリール基、アミノ基、水酸基、又はヘテロ環基を示すが、R1bとR2bは互いに結合してC1-6アルキレンジオキシ基を形成していてもよく；R3bは水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、アリール基、アミノ基、水酸基、又はヘテロ環基を示し；R4bは水素原子、C1-6アルキル基、又はスルホニル基を示し；R5bは水素原子、又はベンゼン環若しくはピリジン環上に置換する1個ないし4個の置換基(該置換基はハロゲン原子、C1-6アルキル基、ハロゲン置換C1-6アルキル基、ヒドロキシ置換C1-6アルキル基、水酸基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン置換C1-6アルコキシ基、アミノ基、アリール基、スルホニル基、又はヘテロ環基からなる群から選ばれる)を示し；----は単結合又は二重結合を示し；R6b及びR7bはそれぞれ独立に水素原子、C1-6アルキル基、又はハロゲン置換C1-6アルキル基を示すが、----が二重結合を示す場合にはR7bは存在せず；Abは-O-、-S-、又は-CH2-を示し；Dbは-C=又は-N=を示し；Xbは単結合を示すか、C1-6アルキレン基、C2-6アルケニレン基、若しくはC2-6アルキニレン基（該アルキレン基、アルケニレン基、又はアルキニレン基は水酸基で置換されていてもよい）、又は-O-若しくは-CO-を示し；Ybはヘテロ環基又はアミノ基（これらの基は1又は2以上の置換基を有していてもよい)を示す〕で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含む抗がん剤。
  5. R1bが水素原子、水酸基、C1-6アルコキシ基、アリール置換C1-6アルコキシ基、アリールオキシ置換C1-6アルコキシ基、ヒドロキシ置換C1-6アルコキシ基又はC1-6アルコキシ置換C1-6アルコキシ基であり；R2bが水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルコキシ基であり、R1とR2は互いに結合してC1-6アルキレンジオキシ基を形成していてもよく；R3bが水素原子、ハロゲン原子、又は水酸基であり；R4bが水素原子、C1-6アルキル基、又はスルホニル基であり；R5bが水素原子又はベンゼン環若しくはピリジン環上に置換する1個ないし3個の置換基(該置換基はハロゲン原子、C1-6アルキル基、ハロゲン置換C1-6アルキル基、ヒドロキシ置換C1-6アルキル基、水酸基、C1-6アルコキシ基、又はハロゲン置換C1-6アルコキシ基からなる群から選ばれる)を示し；----が単結合又は二重結合であり；R6b及びR7bが水素原子であり、----が二重結合を示す場合にはR7bは存在せず；Abが-O-、-S-、又は-CH2-であり；Dbが-C=又は-N=であり；Xbがメチレン基（該メチレン基はC1-6アルキル基又は水酸基で置換されていてもよい）、-O-、又は-CO-であり；Ybが1個ないし3個の環構成ヘテロ原子を含む5ないし7員の飽和ヘテロ環基(例えば1-ピペラジニル基、モルホリノ基、4-ピペリジニル基、4-テトラヒドロピラニル基、1-ホモピペラジニル基、又は1-ピロリジニル基)又はアミノ基であり、これらの基はC1-6アルキル基、水酸基、アミノ基、アルキルスルホニル基、又はオキソ基からなる群から選ばれるC1-6アルキル基、水酸基、又はオキソ基からなる群から選ばれる1又は2以上の置換基を有していてもよい)で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含む請求項３に記載の抗がん剤。
  6. 請求項１に記載の一般式(I)で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を含むpim-1キナーゼ阻害剤。
  7. 下記の一般式(IA)：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     〔式中、R1aは水素原子、水酸基、C1-6アルコキシ基、アリール置換C1-6アルコキシ基、アリールオキシ置換C1-6アルコキシ基、ヒドロキシ置換C1-6アルコキシ基、又はC1-6アルコキシ置換C1-6アルコキシ基を示し；R2aは水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、アリール基、アミノ基、水酸基、又はヘテロ環基を示すが、R1aとR2aは互いに結合してC1-6アルキレンジオキシ基を形成していてもよく；R3aは水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、アリール基、アミノ基、水酸基、又はヘテロ環基を示し；R4aは水素原子、C1-6アルキル基、C1-6アルキルスルホニル基、又はアリールスルホニル基を示し；R5aは水素原子、又はベンゼン環若しくはピリジン環上に置換する1個ないし4個の置換基を示し；----は単結合又は二重結合を示し；R6a及びR7aはそれぞれ独立に水素原子、C1-6アルキル基、又はハロゲン置換C1-6アルキル基を示すが、----が二重結合を示す場合にはR7aは存在せず、その場合において波線は二重結合に関してZ配置、E配置、又はそれらの混合物であることを示し；R8aは水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、ハロゲン置換C1-6アルキル基、ヒドロキシ置換C1-6アルキル基、水酸基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン置換C1-6アルコキシ基、アミノ基、アリール基、又はヘテロ環基を示し；Aaは-O-、-S-、又は-CH2-を示し；Daは-C=又は-N=を示し；Xaはメチレン基（該メチレン基は1個又は2個のC1-6アルキル基又は水酸基で置換されていてもよい）、-O-、又は-CO-を示し；Yaはヘテロ環基又はアミノ基(これらの基は1ないし3個の置換基を有していてもよい)を示す〕で表される化合物又はその塩。
  8. R1bが水素原子、水酸基、C1-6アルコキシ基、アリール置換C1-6アルコキシ基、アリールオキシ置換C1-6アルコキシ基、ヒドロキシ置換C1-6アルコキシ基又はC1-6アルコキシ置換C1-6アルコキシ基であり；R2bが水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルコキシ基であり、R1とR2は互いに結合してC1-6アルキレンジオキシ基を形成していてもよく；R3bが水素原子、ハロゲン原子、又は水酸基であり；R4bが水素原子、C1-6アルキル基、又はスルホニル基であり；R5bが水素原子又はベンゼン環若しくはピリジン環上に置換する1個ないし3個の置換基(該置換基はハロゲン原子、C1-6アルキル基、ハロゲン置換C1-6アルキル基、ヒドロキシ置換C1-6アルキル基、水酸基、C1-6アルコキシ基、又はハロゲン置換C1-6アルコキシ基からなる群から選ばれる)を示し；----が単結合又は二重結合であり；R6b及びR7bが水素原子であり、----が二重結合を示す場合にはR7bは存在せず；Abが-O-、-S-、又は-CH2-であり；Dbが-C=又は-N=であり；Xbがメチレン基（該メチレン基はC1-6アルキル基又は水酸基で置換されていてもよい）、-O-、又は-CO-であり；Ybが1個ないし3個の環構成ヘテロ原子を含む5ないし7員の飽和ヘテロ環基(例えば1-ピペラジニル基、モルホリノ基、4-ピペリジニル基、4-テトラヒドロピラニル基、1-ホモピペラジニル基、又は1-ピロリジニル基)又はアミノ基であり、これらの基はC1-6アルキル基、水酸基、アミノ基、アルキルスルホニル基、又はオキソ基からなる群から選ばれるC1-6アルキル基、水酸基、又はオキソ基からなる群から選ばれる1又は2以上の置換基を有していてもよい)で表される請求項６に記載の化合物又はその塩。
  9. 下記の一般式(II):
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     〔式中、R11は水素原子、水酸基、C1-6アルコキシ基、アリール置換C1-6アルコキシ基、アリールオキシ置換C1-6アルコキシ基、ヒドロキシ置換C1-6アルコキシ基、又はC1-6アルコキシ置換C1-6アルコキシ基を示し；R12は水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、アリール基、アミノ基、水酸基、又はヘテロ環基を示し、R11とR12は互いに結合してC1-6アルキレンジオキシ基を形成していてもよく；R13は水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、アリール基、アミノ基、水酸基、又はヘテロ環基を示し；R14は水素原子、C1-6アルキル基、アルキルスルホニル基、又はアリールスルホニル基を示し；R15は水素原子、又はベンゼン環上に置換する1個ないし4個の置換基(該置換基はハロゲン原子、C1-6アルキル基、ハロゲン置換C1-6アルキル基、ヒドロキシ置換C1-6アルキル基、アミノ置換C1-6アルキル基、水酸基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン置換C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシカルボニル基、アミノ基、ニトロ基、アリール基、アラルキルオキシ基、ヘテロ環基、又はヘテロ環基置換C1-6アルコキシ基からなる群から選ばれる)を示し；----は単結合又は二重結合を示し；R16及びR17はそれぞれ独立に水素原子、C1-6アルキル基、又はハロゲン置換C1-6アルキル基を示し、----が二重結合を示す場合にはR17は存在せず、その場合において波線は二重結合に関してZ配置、E配置、又はそれらの混合物であることを示し；R18は水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、ハロゲン置換C1-6アルキル基、ヒドロキシ置換C1-6アルキル基、水酸基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン置換C1-6アルコキシ基、アミノ基、アリール基、又はヘテロ環基を示し；X1はメチレン基(該メチレン基は1個又は2個のC1-6アルキル基又は水酸基で置換されていてもよい)、-O-、又は-CO-を示し；Zは窒素原子又はCHを示す〕で表される化合物又はその塩。
  10. R11が水酸基又はC1-6アルコキシ基であり、R12が水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、又はアリール基であり、R13が水素原子であり、R14が水素原子であり、R15が水素原子又はベンゼン環上に置換する1個ないし4個の置換基(該置換基はハロゲン原子、C1-6アルキル基、ハロゲン置換C1-6アルキル基、ヒドロキシ置換C1-6アルキル基、アミノ置換C1-6アルキル基、水酸基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン置換C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシカルボニル基、アミノ基、ニトロ基、アリール基、アラルキルオキシ基、ヘテロ環基、又はヘテロ環基置換C1-6アルコキシ基からなる群から選ばれる)であり、----が二重結合であり、R16が水素原子であり、R18が水素原子であり、X1がメチレン基(該メチレン基は1個又は2個のC1-6アルキル基又は水酸基で置換されていてもよい)である請求項８に記載の化合物又はその塩。
  11. 下記の一般式(III)：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     〔R21は水素原子、水酸基、C1-6アルコキシ基、アリール置換C1-6アルコキシ基、アリールオキシ置換C1-6アルコキシ基、ヒドロキシ置換C1-6アルコキシ基、又はC1-6アルコキシ置換C1-6アルコキシ基を示し；R22は水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、アリール基、アミノ基、水酸基、又はヘテロ環基を示し、R21とR22は互いに結合してC1-6アルキレンジオキシ基を形成していてもよく；R23は水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、アリール基、アミノ基、水酸基、又はヘテロ環基を示し；R24は水素原子、C1-6アルキル基、アルキルスルホニル基、又はアリールスルホニル基を示し；R25は水素原子、又はベンゼン環若しくはピリジン環上に置換する1個ないし4個の置換基(該置換基はハロゲン原子、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、ハロゲン置換C1-6アルキル基、ヒドロキシ置換C1-6アルキル基、アミノ置換C1-6アルキル基、水酸基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン置換C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシカルボニル基、アミノ基、ニトロ基、アリール基、アラルキルオキシ基、ヘテロ環基、又はヘテロ環基置換C1-6アルコキシ基からなる群から選ばれる)を示し；----は単結合又は二重結合を示し；R26及びR27はそれぞれ独立に水素原子、C1-6アルキル基、又はハロゲン置換C1-6アルキル基を示し、----が二重結合を示す場合にはR27は存在せず、その場合において波線は二重結合に関してZ配置、E配置、又はそれらの混合物であることを示し；R28は水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、ハロゲン置換C1-6アルキル基、ヒドロキシ置換C1-6アルキル基、水酸基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン置換C1-6アルコキシ基、アミノ基、アリール基、又はヘテロ環基を示し；A1は-O-、-S-、又は-CH2-を示し；X2はメチレン基(該メチレン基は1個又は2個のC1-6アルキル基又は水酸基で置換されていてもよい）、-O-、又は-CO-を示し；Y1は5ないし7員の飽和ヘテロ環基(該ヘテロ環基の環は1又は2個のヘテロ原子を含む)又はアミノ基(該ヘテロ環基又はアミノ基はC1-12アルキル基、水酸基、アミノ基、アミノ置換C1-12アルキル基、アルキルスルホニル基、C1-6アルコキシ置換C1-6アルキル基、C1-6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、又はオキソ基からなる群から選ばれる1又は2以上の置換基を有していてもよい)を示す〕で表される化合物又はその塩。
  12. R21が水酸基又はC1-6アルコキシ基であり、R22が水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、又はアリール基であり、R23が水素原子であり、R24が水素原子であり、R25が水素原子又はベンゼン環上に置換する1個ないし4個の置換基(該置換基はハロゲン原子、C1-6アルキル基、ハロゲン置換C1-6アルキル基、ヒドロキシ置換C1-6アルキル基、アミノ置換C1-6アルキル基、水酸基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン置換C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシカルボニル基、アミノ基、ニトロ基、アリール基、アラルキルオキシ基、ヘテロ環基、又はヘテロ環基置換C1-6アルコキシ基からなる群から選ばれる)であり、----が二重結合であり、R26が水素原子であり、R28が水素原子であり、X2がメチレン基(該メチレン基は1個又は2個のC1-6アルキル基又は水酸基で置換されていてもよい)であり、Y1が1-ピペラジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、1-ピペリジニル基、4-ピペリジニル基、4-テトラヒドロピラニル基、1-ホモピペラジニル基、1-ピロリジニル基、ヘキサメチレンイミン-1-イル基、又はアミノ基(これらの基はC1-12アルキル基、水酸基、アミノ基、アミノ置換C1-12アルキル基、アルキルスルホニル基、C1-6アルコキシ置換C1-6アルキル基、C1-6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、又はオキソ基からなる群から選ばれる1又は2以上の置換基を有していてもよい)である請求項１０に記載の化合物又はその塩。
  13. (Z)-2-[(1H-インドール-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン又はその塩。
  14. (Z)-2-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-6-メトキシ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-3(2H)-オン又はその塩。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103664911A (zh) * 2012-09-11 2014-03-26 江苏先声药物研究有限公司 制备维拉佐酮及其中间体的方法
WO2015122504A1 (ja) * 2014-02-13 2015-08-20 国立大学法人 東京大学 キナーゼ阻害剤

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11474098B2 (en) 2017-12-22 2022-10-18 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Drug target for preventing pathologic calcium overload in cardiomyocytes and methods of screening for same
CN108329249B (zh) * 2018-02-09 2020-11-24 盐城锦明药业有限公司 一种合成吲哚-3-甲醛类化合物的方法

Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998030556A1 (fr) 1997-01-14 1998-07-16 Snow Brand Milk Products Co., Ltd. Nouveaux derives de benzofuranone et procede d'elaboration
WO2000075139A2 (en) 1999-06-03 2000-12-14 Basf Aktiengesellschaft Benzothiazinone and benzoxazinone compounds
JP2001503736A (ja) * 1996-08-23 2001-03-21 スージェン・インコーポレーテッド 疾病の治療のためのインドリノンのコンビナトリアルライブラリーおよび関連する生成物および方法
US20060148801A1 (en) 2004-12-31 2006-07-06 Hsing-Pang Hsieh Anti-tumor compounds
JP2007084494A (ja) 2005-09-22 2007-04-05 Oncorex Inc Ｐｉｍ−１活性阻害剤
WO2008058126A2 (en) 2006-11-06 2008-05-15 Supergen, Inc. Imidazo[1,2-b]pyridazine and pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives and their use as protein kinase inhibitors
JP2008133274A (ja) * 2006-11-01 2008-06-12 Ind Technol Res Inst アズレン化合物
WO2008080015A2 (en) 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2009109576A1 (en) * 2008-03-03 2009-09-11 Novartis Ag Pim kinase inhibitors and methods of their use
WO2009155052A1 (en) 2008-05-28 2009-12-23 Wyeth 3-substituted-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine and 3-substituted-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine compounds, their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors, and their syntheses
WO2010051561A1 (en) 2008-11-03 2010-05-06 Chemocentryx, Inc. Compounds for the treatment of osteoporosis and cancers

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1940792B1 (en) 2005-10-06 2014-06-04 Exelixis, Inc. Aminopyrimidine, aminopyridine and aniline derivatives as inhibitors of pim-1 and/or pim-3

Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001503736A (ja) * 1996-08-23 2001-03-21 スージェン・インコーポレーテッド 疾病の治療のためのインドリノンのコンビナトリアルライブラリーおよび関連する生成物および方法
WO1998030556A1 (fr) 1997-01-14 1998-07-16 Snow Brand Milk Products Co., Ltd. Nouveaux derives de benzofuranone et procede d'elaboration
WO2000075139A2 (en) 1999-06-03 2000-12-14 Basf Aktiengesellschaft Benzothiazinone and benzoxazinone compounds
US20060148801A1 (en) 2004-12-31 2006-07-06 Hsing-Pang Hsieh Anti-tumor compounds
JP2007084494A (ja) 2005-09-22 2007-04-05 Oncorex Inc Ｐｉｍ−１活性阻害剤
JP2008133274A (ja) * 2006-11-01 2008-06-12 Ind Technol Res Inst アズレン化合物
WO2008058126A2 (en) 2006-11-06 2008-05-15 Supergen, Inc. Imidazo[1,2-b]pyridazine and pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives and their use as protein kinase inhibitors
WO2008080015A2 (en) 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2009109576A1 (en) * 2008-03-03 2009-09-11 Novartis Ag Pim kinase inhibitors and methods of their use
WO2009155052A1 (en) 2008-05-28 2009-12-23 Wyeth 3-substituted-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine and 3-substituted-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine compounds, their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors, and their syntheses
WO2010051561A1 (en) 2008-11-03 2010-05-06 Chemocentryx, Inc. Compounds for the treatment of osteoporosis and cancers

Non-Patent Citations (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Protective Groups in Organic Synthesis", 2007, WILEY INTERSCIENCE
BIOCONJUGATE CHEMISTRY, vol. 18, 2007, pages 275
BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 17, 2007, pages 6354
BULLETIN OF CHEMICAL SOCIETY OF JAPAN, vol. 65, 1992, pages 2992
BULLETIN OF THE CHEMICAL SOCIETY OF JAPAN, vol. 65, 1992, pages 2992
CANADIAN JOURNAL OF CHEMISTRY, vol. 50, 1972, pages 1276
CELL, vol. 37, 1984, pages 141 - 150
DATABASE CHEMCATS [online] XP008162093, accession no. STN Database accession no. 0066467343 *
Database Chemcats, acc no. 0019769179, 0067285417, 2083467064, 2083466010, 2083464898, 2083463379 *
EMBO J., vol. 4, 1985, pages 1793 - 1798
EUROPEAN JOURNAL OF CANCER, vol. 44, 2008, pages 2144 - 2151
HETEROCYCLES, vol. 30, 1990, pages 627
HETEROCYCLES, vol. 53, 2000, pages 197
JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 44, 2001, pages 664
JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 45, 2002, pages 1741 - 1747
JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 47, 2004, pages 2833
JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 47, 2004, pages 3111
See also references of EP2565192A4 *
TETRAHEDRON LETTERS, vol. 48, 2007, pages 2457
TETRAHEDRON LETTERS, vol. 49, 2008, pages 3921
TETRAHEDRON, vol. 29, 1973, pages 359
TETRAHEDRON, vol. 63, 2007, pages 419
TETRAHEDRON, vol. 66, 2010, pages 3499
THE INTERNATIONAL JOURNAL OF BIOCHEMISTRY & CELL BIOLOGY, vol. 37, 2005, pages 726 - 730
YAKUGAKU ZASSHI, JOURNAL OF THE PHARMACEUTICAL SOCIETY OF JAPAN, vol. 88, 1968, pages 589

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103664911A (zh) * 2012-09-11 2014-03-26 江苏先声药物研究有限公司 制备维拉佐酮及其中间体的方法
CN103664911B (zh) * 2012-09-11 2017-09-15 江苏先声药业有限公司 制备维拉佐酮及其中间体的方法
WO2015122504A1 (ja) * 2014-02-13 2015-08-20 国立大学法人 東京大学 キナーゼ阻害剤
JPWO2015122504A1 (ja) * 2014-02-13 2017-03-30 国立大学法人 東京大学 キナーゼ阻害剤

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