KR20110016931A - 키나제 억제제로서의 질소 함유 융합 헤테로사이클 및 그의 조성물 - Google Patents

키나제 억제제로서의 질소 함유 융합 헤테로사이클 및 그의 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 비정상적 또는 탈조절된 키나제 활성, 특히 Ros, KDR, FMS, c-FMS, FLT3, c-Kit, JAK2, JAK3, 오로라, PDGFR, Lck, TrkA, TrkB, TrkC, IGF-1R, ALK4, ALK5 및 ALK 또는 이들의 조합과 관련된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 화합물, 그러한 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 그러한 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.

Description

키나제 억제제로서의 질소 함유 융합 헤테로사이클 및 그의 조성물 {FUSED NITROGEN CONTAINING HETEROCYCLES AND COMPOSITIONS THEREOF AS KINASE INHIBITORS}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2008년 5월 13일에 출원된 미국 가특허 출원 제61/052,879호 및 2009년 2월 16일에 출원된 미국 가특허 출원 제61/152,872호에 대하여 35 U.S.C.§119(e) 하에서의 우선권의 이익을 주장한다. 상기 우선권 출원의 개시사항은 본 거명에 의해 그 전체가 모든 목적을 위해 본원에 포함된다.
기술분야
본 발명은 단백질 키나제 억제제, 및 그러한 화합물의 사용 방법에 관한 것이다.
단백질 키나제 (PK)는 구조 및 촉매 기능이 고도로 보존된 대규모의 구조적으로 관련된 인산화 전이효소의 집합이다. 단백질 키나제는 ATP의 말단 인산염을 단백질의 티로신, 세린 및/또는 트레오닌 잔기의 히드록시기로 전이시키는 것을 촉매하는 신호 전달 경로의 효소 성분이며, 따라서 인산화하는 기질에 따라 단백질 티로신 키나제 (PTK), 및 단백질 세린/트레오닌 키나제의 패밀리로 범주화된다.
단백질 키나제는 세포 성장 및 분화의 조절에서 중요한 역할을 하며, 매우 다양한 세포 신호 전달 과정의 조절을 담당하는데, 여기서 단백질 키나제는 성장 인자 및 사이토카인의 생성을 초래하는 세포 신호의 핵심 매개체이다. 정상 또는 변이 단백질 키나제의 과발현 또는 부적절한 발현은 알츠하이머병과 같은 중추신경계 장애, 관절염과 같은 염증성 장애, 골다공증과 같은 골 질환, 당뇨병과 같은 대사 장애, 혈관신생과 같은 혈관 증식성 장애, 류마티스 관절염과 같은 자가면역 질환, 안 질환, 심혈관 질환, 죽상동맥경화증, 암, 혈전증, 건선, 재협착, 정신분열증, 통각, 이식 거부 및 바이러스 및 진균 감염과 같은 감염성 질환을 비롯한 다수의 질환 및 장애의 발달에 중요한 역할을 한다.
단백질-티로신 키나제의 예로서는, 이들에 한정되는 것은 아니나, Irk, IGFR-1, Zap-70, Bmx, Btk, CHK (Csk 동종 키나제), CSK (C-말단 Src 키나제), Itk-1, Src (c-Src, Lyn, Fyn, Lck, Syk, Hck, Yes, Blk, Fgr 및 Frk), Tec, Txk/Rlk, Abl, EGFR (EGFR-1/ErbB-1, ErbB-2/NEU/HER-2, ErbB-3 및 ErbB-4), FAK, FGF1R (또한 FGFR1 또는 FGR-1), FGF2R (또한 FGR-2), MET (또한 Met-I 또는 c-MET), PDGFR (α 및 β), Tie-1, Tie-2 (또한 Tek-1 또는 Tek), VEGFR1 (또한 FLT-1), VEGFR2 (또한 KDR), FLT-3, FLT-4, c-KIT, JAK1, JAK2, JAK3, TYK2, LOK, RET, TRKA, TRKB, TRKC, PYK2, ALK (역형성 림프종 키나제), EPHA (1-8), EPHB (1-6), RON, Ros, Fes, Fer 또는 EPHB4 (또한 EPHB4-1)가 있다.
단백질-세린/트레오닌 키나제의 예로서는, 이들에 한정되는 것은 아니나, Ark, ATM (1-3), CamK (I-IV), CamKK, Chk1 및 2 (체크포인트 키나제), CKI, CK2, Erk, IKK-I (또한 IKK-알파 또는 CHUK), IKK-2 (또한 IKK-베타), Ilk, Jnk (1-3), LimK (1 및 2), MLK3Raf (A, B 및 C), CDK (1-10), PKC (모든 PKC 하위유형 포함), Plk (1-3), NIK, Pak (1-3), PDK1, PKR, RhoK, RIP, RIP-2, GSK3 (α 및 β), PKA, P38, Erk (1-3), PKB (모든 PKB 하위유형 포함) (또한 AKT-1, AKT-2, AKT-3 또는 AKT3-1), IRAK1, FRK, SGK, TAK1 또는 Tp1-2 (또한 COT)가 있다.
발명의 개요
본원에서는 단백질 키나제 억제제로서 유용한 화합물 및 그의 제약 조성물이 제공된다.
일 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 (예컨대 수화물), N-옥시드 유도체, 전구약물 유도체, 보호화된 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체 혼합물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은
Figure pct00002
이고;
여기서,
X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 CR9, C 또는 N이고, 단, X1, X2, X3 및 X4 중 하나 이상은 N이고, X1, X2, X3 및 X4 중 최대 2개만이 N이고;
X5는 C(R3)2, O, S, S(O)2, S(O), 또는 NR3이고;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
k는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
각각의 R3은 독립적으로 할로겐, 니트로, -N(R4)2, -OR9, -CN, =O, -C(O)N(R4)2, -N(R4)C(O)OR4, -N(R4)C(O)R4, -C(O)R9, -C(O)OR9, -R6, -OR6, -L1R5, -L1R6, -Y1R5, -Y1R6, -S(O)2R9, -S(O)2N(R4)2, -NR4S(O)2, -OC(O)R9, -(CH2)pOR9, -L1C(O)R8, -L1R8, -C(O)R9, -OC(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)R9, -N(R9)2, -C(O)N(R4)2, -N(R4)C(O)R4, -N(R4)C(O)OR4, -S(O)2R9, -S(O)2N(R4)2, -NR4S(O)2, C1-C8알킬, C6-C14아릴, C3-C8시클로알킬, 할로-치환된-C1-C8알킬, C1-C8알콕시, 히드록실-C1-C8알킬, 할로-치환된 C1-C8알콕시, C2-C14헤테로시클로알킬 및 C2-C13헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서, R3의 C1-C8알킬, C6-C14아릴, C3-C8시클로알킬, C2-C14헤테로시클로알킬 및 C2-C13헤테로아릴은 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록실, 시아노, -OR9, -C(O)N(R4)2, -N(R4)C(O)OR4, -N(R4)C(O)R4, -C(O)R9, -C(O)OR9, -R6, -OR6, -L1R5, -L1R6, -Y1R5, -Y1R6, -S(O)2R9, -S(O)2N(R4)2, -NR4S(O)2, -OC(O)R9, -(CH2)pOR9, -L1C(O)R8, -L1R8, -C(O)R9, -OC(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)R9, -N(R9)2, -C(O)N(R4)2, -N(R4)C(O)R4, -N(R4)C(O)OR4, -S(O)2R9, -S(O)2N(R4)2, -NR4S(O)2, C1-C8알킬, C1-C8아미노알킬, C1-C8알콕시, C1-C8알킬티오, 히드록실-C1-C8알킬, 할로-치환된-C1-C8알킬, 할로-치환된-C1-C8알콕시, C3-C8시클로알킬, C2-C14헤테로시클로알킬, C6-C14아릴 및 C2-C13헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
별법으로는 각각의 R3은 독립적으로 C1-C8알킬이고, 여기서, 2개 이상의 R3이 함께 헤테로사이클과 융합된 C3-C8시클로알킬을 형성하고, R3의 각각의 C1-C8알킬은 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록실, 시아노, -OR9, C1-C8알킬, C1-C8아미노알킬, C1-C8알콕시, C1-C8알킬티오, 히드록실-C1-C8알킬, 할로-치환된-C1-C8알킬, 할로-치환된-C1-C8알콕시, C3-C8시클로알킬, C2-C14헤테로시클로알킬, C6-C14아릴 및 C2-C13헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2는 C6-C14아릴, C2-C13헤테로아릴 또는 C2-C14헤테로시클로알킬이고, 여기서, R2의 C6-C14아릴, C2-C13헤테로아릴 또는 C2-C14헤테로시클로알킬은 할로겐, C2-C14헤테로시클로알킬, C2-C13헤테로아릴, C1-C8알킬, C3-C8시클로알킬, -CN, -C(O)N(R4)2, -N(R4)C(O)OR4, -N(R4)C(O)R4, -C(O)R9, -OR9, -C(O)OR9, -N(R4)2, -R6, -OR6, -L1R5, -L1R6, -Y1R5, -Y1R6, -S(O)2R9, -S(O)2N(R4)2, -NR4S(O)2R4, -OC(O)R9, C1-C8알콕시, 히드록실-C1-C8알킬, 할로-치환된 C1-C8알킬 및 할로-치환된 C1-C8알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 R4는 독립적으로 H, C1-C8 알킬, -L1R5, -L1R6, -L1R8, C2-C13헤테로아릴, C6-C14아릴, C2-C14헤테로시클로알킬 및 C3-C8시클로알킬로부터 선택되고, 여기서, C1-C8알킬, C2-C13헤테로아릴 및 C3-C8시클로알킬은 할로겐, 중수소, -CD3, -S(O)2R9, -CN, C1-C8알킬, -OR9, -N(R9)2 및 -(CH2)pOR9로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
L1은 결합, C1-C8알킬렌, C2-C8알케닐렌, -O(CH2)p-, -C(O)-, -N(R9)-, (CH2)pC(O)-, -C(O)(CH2)pO(CH2)p- 또는 -C(O)O-이고;
Y1은 C6-C14아릴렌, C2-C13헤테로아릴렌, C3-C8시클로알킬렌, C2-C14헤테로시클로알킬렌 또는 C1-C8알콕실렌이고, 이들은 각각 할로겐, C2-C14헤테로시클로알킬, C2-C13헤테로아릴, C1-C8알킬, C3-C8시클로알킬, -CN, -C(O)N(R4)2, -N(R4)C(O)OR4, -N(R4)C(O)R4, -C(O)R9, -OR9, -C(O)OR9, -N(R4)2, -R6, -OR6, -L1R5, -L1R6, -Y1R5, -Y1R6, -S(O)2R9, -S(O)2N(R4)2, -NR4S(O)2R4, -OC(O)R9, C1-C8알콕시, 히드록실-C1-C8알킬, 할로-치환된 C1-C8알킬 및 할로-치환된 C1-C8알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R5는 C6-C14아릴, C2-C13헤테로아릴, C2-C14헤테로시클로알킬, -N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(O)N(R9)2, -(CH2)pOR9 또는 -OR9이고;
R6은 C6-C14아릴, C2-C13헤테로아릴, C2-C14헤테로시클로알킬, -OCH(R7)2, -C(O)R7, C1-C8알킬, 또는 C3-C8시클로알킬이고, 여기서, R6의 C1-C8알킬, C3-C8시클로알킬, C6-C14아릴, C2-C13헤테로아릴, 및 C2-C14헤테로시클로알킬은 할로겐, -CN, -OR9, -(CH2)pOR9, -L1C(O)R8, -L1R8, -L1R5, -C(O)R9, -OC(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)R8, OC(O)N(R4)2, -N(R9)2, -C(O)C(O)OR9, -(CH2)pN(R9)2, -N(R4)2, -C(O)N(R4)2, -N(R4)C(O)R4, -N(R4)C(O)OR4, -(CH2)pS(O)2R9, -S(O)2R9, -S(O)2N(R4)2, -NR4S(O)2R4, -NR4S(O)2R9, C2-C14헤테로시클로알킬, C2-C13헤테로아릴, C1-C8알킬, C2-C8알켄, C1-C8알콕시, 히드록실-치환된 C1-C8알킬, 할로-치환된 C1-C8알킬 및 할로-치환된 C1-C8알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되거나;
또는 R6은 C1-C4알킬 가교(bridge)를 갖는 C6-C14아릴, C2-C13헤테로아릴, C2-C14헤테로시클로알킬 또는 C3-C8시클로알킬이거나;
또는 R6은 할로겐, =O, -CN, -OR9, -(CH2)pOR9, -L1C(O)R8, -L1R8, -L1R5, -C(O)R9, -OC(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)R8, OC(O)N(R4)2, -N(R9)2, -C(O)C(O)OR9, -(CH2)pN(R9)2, -N(R4)2, -C(O)N(R4)2, -N(R4)C(O)R4, -N(R4)C(O)OR4, -(CH2)pS(O)2R9, -S(O)2R9, -S(O)2N(R4)2, -NR4S(O)2R4, -NR4S(O)2R9, C2-C14헤테로시클로알킬, C2-C13헤테로아릴, C1-C8알킬, C2-C8알켄, C1-C8알콕시, 히드록실-치환된 C1-C8알킬, 할로-치환된 C1-C8알킬 및 할로-치환된 C1-C8알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되는 C2-C14헤테로시클로알킬이고;
각각의 R7은 독립적으로 H, C1-C8알킬 및 -L1R8로부터 선택되고;
R8은 H, -N(R9)2, -N(R4)2, -SR9, -CN, C1-C8알킬, C3-C8시클로알킬 및 C2-C14헤테로시클로알킬이고, 여기서, R8의 C1-C8알킬, C3-C8시클로알킬 및 C2-C14헤테로시클로알킬은 할로겐, C1-C6알킬, -CN, -OR9, -(CH2)pOR9, -L1C(O)R8, -C(O)R9, -OC(O)R9, -C(O)OR9, -N(R9)2, -N(R4)2, -C(O)N(R4)2, -N(R4)C(O)R4, -N(R4)C(O)OR4, -S(O)2R9, -S(O)2N(R4)2, 및 -NR4S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 R9는 독립적으로 H, C3-C8시클로알킬 및 C1-C8알킬로부터 선택되고,
각각의 p는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
상기 화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, R1은
Figure pct00003
인 반면, 다른 실시양태에서, R1은
Figure pct00004
이다.
상기 화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, 각각의 R3은 독립적으로 할로겐, -OR9, C1-C8알킬, C6-C14아릴, C3-C8시클로알킬, 할로-치환된-C1-C8알킬, C2-C14헤테로시클로알킬 및 C2-C13헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서, R3의 C1-C8알킬, C6-C14아릴, C3-C8시클로알킬, C2-C14헤테로시클로알킬 및 C2-C13헤테로아릴은 할로겐, 히드록실, -OR9, C1-C8알킬, C1-C8알콕시, 히드록실-C1-C8알킬, 할로-치환된-C1-C8알킬, 할로-치환된-C1-C8알콕시 및 C3-C8시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
상기 화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, R3의 C6-C14아릴은 할로겐, C1-C8알킬, 및 할로-치환된-C1-C8알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐이다.
상기 화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, R3의 C6-C14아릴은 플루오로 및 C1-C8알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐이다.
상기 화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, R2는 C6-C14아릴 또는 C2-C13헤테로아릴이고, 여기서, R2의 C6-C14아릴 및 C2-C13헤테로아릴은 할로겐, C2-C14헤테로시클로알킬, C2-C13헤테로아릴, C1-C8알킬, C3-C8시클로알킬, -CN, -C(O)N(R4)2, -N(R4)C(O)OR4, -N(R4)C(O)R4, -C(O)R9, -OR9, -C(O)OR9, -N(R4)2, -R6, -OR6, -L1R5, -L1R6, -Y1R5, -Y1R6, -S(O)2R9, -S(O)2N(R4)2, -NR4S(O)2R4, -OC(O)R9, C1-C8알콕시, 히드록실-C1-C8알킬, 할로-치환된 C1-C8알킬 및 할로-치환된 C1-C8알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
상기 화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, R2는 C6-C14아릴 또는 C2-C13헤테로아릴이고, 여기서, R2의 C6-C14아릴 및 C2-C13헤테로아릴은 할로겐, C2-C14헤테로시클로알킬, C2-C13헤테로아릴, C1-C8알킬, C3-C8시클로알킬, -CN, -C(O)N(R4)2, -N(R4)C(O)OR4, -N(R4)C(O)R4, -C(O)R9, -OR9, -C(O)OR9, -N(R4)2, -R6, -OR6, -L1R5, -L1R6, -Y1R5, -Y1R6 및 -S(O)2R9로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
상기 화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, R2의 C6-C14아릴은 할로겐, C2-C14헤테로시클로알킬, C2-C13헤테로아릴, C1-C8알킬, C3-C8시클로알킬, -CN, -C(O)N(R4)2, -N(R4)C(O)OR4, -N(R4)C(O)R4, -C(O)R9, -OR9, -C(O)OR9, -N(R4)2, -R6, -OR6, -L1R5, -L1R6, -Y1R5, -Y1R6 및 -S(O)2R9로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐이다.
상기 화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, R2의 C2-C13헤테로아릴은
Figure pct00005
로부터 선택되고, 여기서 각각은 할로겐, C2-C14헤테로시클로알킬, C2-C13헤테로아릴, C1-C8알킬, C3-C8시클로알킬, -CN, -C(O)N(R4)2, -N(R4)C(O)OR4, -N(R4)C(O)R4, -C(O)R9, -OR9, -C(O)OR9, -N(R4)2, -R6, -OR6, -L1R5, -L1R6, -Y1R5, -Y1R6 및 -S(O)2R9로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
상기 화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, R2의 C2-C13헤테로아릴은
Figure pct00006
로부터 선택되고, 여기서 각각은 할로겐, C2-C14헤테로시클로알킬, C2-C13헤테로아릴, C1-C8알킬, C3-C8시클로알킬, -CN, -C(O)N(R4)2, -N(R4)C(O)OR4, -N(R4)C(O)R4, -C(O)R9, -OR9, -C(O)OR9, -N(R4)2, -R6, -OR6, -L1R5, -L1R6, -Y1R5, -Y1R6 및 -S(O)2R9로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
상기 화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, R6은 C2-C13헤테로아릴, C2-C14헤테로시클로알킬, -OCH(R7)2, C1-C8알킬, 또는 C3-C8시클로알킬이고, 여기서, R6의 C1-C8알킬, C3-C8시클로알킬, C2-C13헤테로아릴, 및 C2-C14헤테로시클로알킬은 할로겐, -CN, -OR9, -(CH2)pOR9, -L1C(O)R8, -L1R8, -L1R5, -C(O)OR9, -C(O)R9, -N(R9)2, -C(O)N(R4)2, -N(R4)C(O)OR4, -N(R4)C(O)R4, -N(R4)2, -S(O)2R9, C2-C14헤테로시클로알킬, C2-C13헤테로아릴, C1-C8알킬, C2-C8알켄, 및 히드록실-치환된 C1-C8알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
상기 화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, R6은
Figure pct00007
로부터 선택되고, 여기서 각각은 할로겐, -CN, -OR9, -(CH2)pOR9, -L1C(O)R8, -L1R8, -L1R5, -C(O)OR9, -C(O)R9, -N(R9)2, -C(O)N(R4)2, -N(R4)C(O)OR4, -N(R4)C(O)R4, -N(R4)2, -S(O)2R9, C2-C14헤테로시클로알킬, C2-C13헤테로아릴, C1-C8알킬, C2-C8알켄, 및 히드록실-치환된 C1-C8알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
상기 화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, Y1은 C6-C14아릴렌 또는 C2-C13헤테로아릴렌이고, 다른 실시양태에서 Y1은
Figure pct00008
로부터 선택된다.
상기 화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, 각각의 R4는 독립적으로 H, C1-C8 알킬, C6-C14아릴, C2-C14헤테로시클로알킬, -L1R5, -L1R6 및 C3-C8시클로알킬로부터 선택되고, 여기서, C1-C8알킬, C6-C14아릴, C2-C14헤테로시클로알킬, 및 C3-C8시클로알킬은 -(CH2)pOR9로 임의로 치환된다.
상기 화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, R5는 C6-C14아릴, C2-C13헤테로아릴, C2-C14헤테로시클로알킬, -N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -(CH2)pOR9, 또는 -OR9이다.
상기 화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, R7은 -L1R8이다. 상기 화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, R8은 -N(R9)2 또는 -CN이다.
특정 실시양태에서 화학식 I의 화합물은
(R)-1-(4-(6-(6-((R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피리미딘-2-일)피롤리딘-3-올; (R)-1-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2,4'-바이피리딘-2'-일)피페리딘-4-올; 6-(6-(3-(3-플루오로페닐)모르폴리노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)인돌린-2-온; 3-(6-((3S)-2-(3-플루오로페닐)-3-히드록시피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴; 5-(6-(2-(2,5-디메틸페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-플루오로벤조니트릴; (R)-4-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴; 4-(5-(6-(2-(3-플루오로페닐)피페리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)모르폴린; 4-(5-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)모르폴린; 5-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-메틸피콜린아미드; 4-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴; 5-(6-(2-(3-플루오로페닐)피페리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-메틸피콜린아미드; (S)-4-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴; (R)-4-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴; 4-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴; 4-(5-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)모르폴린; 4-(6-(2-페닐아제티딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴; (R)-4-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴; (S)-4-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴; 4-(6-(2-(3-플루오로페닐)-2-메틸피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴; 6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온; 6-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온; 5-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)인돌린-2-온; 6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)인돌린-2-온; 4-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)-5-메틸피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴; 4-(2-(4-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-1H-피라졸-1-일)에틸)모르폴린; N-(2-(4-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-1H-피라졸-1-일)에틸)아세트아미드; (Z)-3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)인돌린-2-온; 5-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-플루오로벤조니트릴; 5-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-모르폴리노벤조니트릴; 4-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-플루오로벤조니트릴; 5-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(디메틸아미노)벤조니트릴; 5-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)벤조니트릴; 5-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)벤조니트릴; 5-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(2-모르폴리노에틸아미노)벤조니트릴; 4-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(디메틸아미노)벤조니트릴; 4-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)벤조니트릴; 4-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)벤조니트릴; 4-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(2-모르폴리노에틸아미노)벤조니트릴; 4-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-모르폴리노벤조니트릴; 3-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴; 4-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)벤조니트릴; 4-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(피롤리딘-1-일)벤조니트릴; 4-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)벤조니트릴; 4-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(2,6-디메틸모르폴리노)벤조니트릴; 4-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)벤조니트릴; 5-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)니코티노니트릴; 6-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피콜리노니트릴; 4-(4-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)티아졸-2-일)모르폴린; 4-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(3-모르폴리노프로필아미노)벤조니트릴; 4-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(3-모르폴리노피롤리딘-1-일)벤조니트릴; 4-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(1-메틸피롤리딘-3-일옥시)벤조니트릴; 4-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)벤조니트릴; 4-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-((1-메틸피롤리딘-3-일)메톡시)벤조니트릴; 4-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(3-모르폴리노프로폭시)벤조니트릴; 3-(5-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)벤조니트릴; 4-(5-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)벤조니트릴; 3-(5-(2-(2,5-디플루오로페닐)티아졸리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)벤조니트릴; 3-(5-(2-(2,5-디플루오로페닐)티아졸리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)벤조니트릴; 3-(3-(1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘; 3-(5-(2-(2,5-디플루오로페닐)-4-옥소티아졸리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)벤조니트릴; 3-(5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)벤조니트릴; 4-(5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)벤조니트릴; 3-(6-(2-(3-플루오로페닐)-3-옥소피라졸리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴; 5-(6-(3-(3-플루오로페닐)모르폴리노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)벤조니트릴; 2-(1,3-비스(디메틸아미노)프로판-2-일옥시)-4-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴; 4-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(1-(디메틸아미노)프로판-2-일옥시)벤조니트릴; 4-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에톡시)벤조니트릴; 4-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(3-(디메틸아미노)-2-히드록시프로폭시)벤조니트릴; 4-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)벤조니트릴; 4-(6-(2-(3-플루오로페닐)피페리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴; 3-(6-(2-(3-플루오로페닐)피페리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴; 2-(2-(디에틸아미노)에틸아미노)-4-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴; 7-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보니트릴; 5-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-모르폴리노벤조니트릴; 5-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)벤조니트릴; 5-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)벤조니트릴; 5-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(2-모르폴리노에틸아미노)벤조니트릴; 5-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)벤조니트릴; 5-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)벤조니트릴; 5-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에톡시)벤조니트릴; 4-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)벤조니트릴; 4-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)벤조니트릴; 4-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(2-모르폴리노에톡시)벤조니트릴; (R)-3-(6-(2-(3-플루오로페닐)피페리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴; (S)-3-(6-(2-(3-플루오로페닐)피페리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴; 4-(6-(3-(3-플루오로페닐)모르폴리노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴; (R)-4-(6-(2-(3-플루오로페닐)피페리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴; (S)-4-(6-(2-(3-플루오로페닐)피페리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴; 6-(6-(2-(2,5-디메틸페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피콜린산; 3-(6-((2R,4S)-3,3-디플루오로-4-메틸-2-페닐피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴; 3-(6-(2-페닐피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴; 6-(6-(2-페닐피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온; 4-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-((R)-피롤리딘-2-일메톡시)벤조니트릴; 4-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-((S)-피롤리딘-2-일메톡시)벤조니트릴; 5-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(4-(2-모르폴리노-2-옥소에틸)피페라진-1-일)벤조니트릴; 2-(4-(2-시아노-4-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)페닐)피페라진-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드; 2-(4-(3-(디메틸아미노)프로필)피페라진-1-일)-5-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴; 5-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)벤조니트릴; 5-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(2-(4-이소프로필피페라진-1-일)에톡시)벤조니트릴; 5-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(2-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)에톡시)벤조니트릴; 5-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)벤조니트릴; 3-(6-((2R,4S)-3,3-디플루오로-2-(3-플루오로페닐)-4-메틸피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴; 6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(1H-인돌-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진; 6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(1-메틸-1H-인돌-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진; 6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(1H-인돌-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진; 6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피라진-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진; 4-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(피페리딘-1-일)티아졸; 6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(5-(피롤리딘-1-일)피라진-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진; tert-부틸 4-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트; 3-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴; tert-부틸 5-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-메틸페닐카르바메이트; 6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진; 3-(6-클로로피라진-2-일)-6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진; 3-(6-(1H-이미다졸-1-일)피라진-2-일)-6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진; 2-클로로-5-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)티아졸; 5-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N,N-디메틸피라진-2-아민; 6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(6-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진; 4-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)모르폴린; (S)-6-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피콜리노니트릴; (R)-6-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피콜리노니트릴; 3-(6-(3-(3-플루오로페닐)모르폴리노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴; 6-(6-(3-(3-플루오로페닐)모르폴리노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)인돌린-2-온; 6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(1H-인돌-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진; 4-(6-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)모르폴린; 6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(1H-인돌-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진; (R)-4-(6-(3-(3-플루오로페닐)모르폴리노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴; (S)-4-(6-(3-(3-플루오로페닐)모르폴리노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴; 6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(1H-인다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진; 3-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)-6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진; 3-(3-플루오로페닐)-4-(3-(피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)모르폴린; 6-(6-(3-(3-플루오로페닐)모르폴리노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)니코티노니트릴; 2-플루오로-5-(6-(3-(3-플루오로페닐)모르폴리노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴; 6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(6-메톡시피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진; 6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(6-플루오로피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진; 5-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-(2-히드록시에틸)피콜린아미드; 5-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피콜린아미드; 6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(1H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-b]피리다진; 6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(1H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-b]피리다진; 6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진; 2-(4-(2-시아노-4-(6-(3-(3-플루오로페닐)모르폴리노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)페닐)피페라진-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드; 2-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일아미노)에탄올; 1-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-올; 6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(6-플루오로피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진; 4-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피페라진-2-온; 7-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보니트릴; 4-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(피페라진-1-일메틸)벤조니트릴; N1,N1-디에틸-N2-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)에탄-1,2-디아민; 6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진; (2S)-3-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일아미노)프로판-1,2-디올; 6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진; 6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(6-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진; 6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진; 4-(6-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피페라진-2-온; (3S)-1-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-올; (3R)-1-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-올; (3S,4S)-1-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3,4-디올; 3-(3-플루오로페닐)-4-(3-(5-(모르폴리노메틸)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)모르폴린; 4-((6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-3-일)메틸)모르폴린; 4-(6-(3-(3-플루오로페닐)모르폴리노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)벤조니트릴; 1-(6-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-올; 3-(3-플루오로페닐)-4-(3-(6-플루오로피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)모르폴린; (5-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)(4-히드록시피페리딘-1-일)메타논; 3-(3-플루오로페닐)-4-(3-(6-모르폴리노피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)모르폴린; 3-(3-플루오로페닐)-4-(3-(6-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)모르폴린; 4-(6-(2-(2-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴; 3-(6-(2-(2-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴; 4-(4-(6-(2-(2-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)티아졸-2-일)모르폴린; 5-(6-(3-(3-플루오로페닐)모르폴리노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)벤조니트릴; 2-(4-아세틸피페라진-1-일)-5-(6-(3-(3-플루오로페닐)모르폴리노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴; 5-(6-(2-(2-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)벤조니트릴; 1-(6-(6-(3-(3-플루오로페닐)모르폴리노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-올; N-(5-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피라진-2-일)시클로프로판카르복스아미드; 4-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)벤조니트릴; (2S)-4-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)-2-메틸모르폴린; 1-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산; 5-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-메톡시티아졸; 4-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)티아졸-2-카르복실산; (4-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)티아졸-2-일)메탄올; 1-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-3-올; (3R)-1-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민; 6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진; 5-(6-(3-(3-플루오로페닐)모르폴리노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(피페라진-1-일)벤조니트릴; tert-부틸 4-(6-(6-(3-(3-플루오로페닐)모르폴리노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트; 3-(3-플루오로페닐)-4-(3-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)모르폴린; 4-(6-(6-(3-(3-플루오로페닐)모르폴리노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)-2,6-디메틸모르폴린; 3-(3-플루오로페닐)-4-(3-(6-(피페리딘-4-일옥시)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)모르폴린; 4-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(피페라진-1-일메틸)티아졸; 2,2'-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일아잔디일)디에탄올; 4-(2-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일옥시)에틸)모르폴린; 6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(6-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진; 4-((6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)메틸)모르폴린; 4-((6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)메틸)-2,6-디메틸모르폴린; 1-((6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)메틸)피롤리딘-3-올; 4-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-메톡시티아졸; 에틸 4-(5-(6-(3-(3-플루오로페닐)모르폴리노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트; 6-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)니코티노니트릴; 5-(6-(3-(3-플루오로페닐)모르폴리노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-1-(피페리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온; 2-(4-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드; 6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(6-(4-이소프로필피페라진-1-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진; 2-(1-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)프로판-2-올; 4-(1-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)모르폴린; 3-(4-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)프로판니트릴; 1-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피페리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-올; 2-(4-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)-N-이소프로필아세트아미드; (1-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)메탄올; (1-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-3-일)메탄올; 1-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르보니트릴; 2-(4-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)에탄올; (6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)메탄올; 6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(6-(5-메틸-1H-이미다졸-2-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진; 6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피콜린아미드; (R)-6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(6-플루오로피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진; (R)-1-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-올; (1-(6-(6-(3-(3-플루오로페닐)모르폴리노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)메탄올; 2-(1-(6-(6-(3-(3-플루오로페닐)모르폴리노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)에탄올; 1-(6-(6-(3-(3-플루오로페닐)모르폴리노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-3-카르복스아미드; 1-(6-(6-(3-(3-플루오로페닐)모르폴리노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복스아미드; 6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-올; 6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피콜린산; 2-플루오로-3-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)퀴놀린; 3-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)퀴놀린-2(1H)-온; 5-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)퀴놀린; 6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(4-(메틸술포닐)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진; 6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(6-(피페리딘-4-일옥시)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진; (1-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일아미노)시클로펜틸)메탄올; 3-(3-플루오로페닐)-4-(3-(6-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)모르폴린; 3-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)퀴놀린; (6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)(4-히드록시피페리딘-1-일)메타논; 6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(2-플루오로피리딘-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진; 1-(4-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-올; N1,N1-디에틸-N2-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피페리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)에탄-1,2-디아민; 6-(2-(3-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-3-(6-(4-이소프로필피페라진-1-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진; (3S)-1-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피페리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민; 4-(3-(6-(2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-3-(3-플루오로페닐)모르폴린; 6-(6-(3-(3-플루오로페닐)모르폴리노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-(2-(피페라진-1-일)에틸)피리딘-2-아민; 6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(6-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일옥시)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진; 4-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2-플루오로벤조니트릴; 2-에톡시-4-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸; 5-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2-플루오로벤조니트릴; 4-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피콜린산; 5-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피콜린산; (2S,6R)-4-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)-2,6-디메틸모르폴린; 4-(6-(6-(2-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)모르폴린; 1-(6-(6-(2-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-올; 1-(6-(6-(2-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-올; 6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피페리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-메틸피리딘-2-아민; 6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피페리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-이소프로필피리딘-2-아민; N-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피페리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)메탄술폰아미드; 6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피페리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N,N-디메틸피리딘-2-아민; 6-(2-(3-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-3-(6-(피페리딘-4-일옥시)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진; 1-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)아제티딘-3-카르복실산; 1-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)아제티딘-3-올; 4-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2-에톡시티아졸; 1-(6-(6-(3-(3-플루오로페닐)모르폴리노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-올; (6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)메탄올; 6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(6-(5-메틸-1H-이미다졸-2-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진; (1-(6-(6-(3-(3-플루오로페닐)모르폴리노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)메탄올; 2-(4-(6-(6-(3-(3-플루오로페닐)모르폴리노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)에탄올; 1-(6-(6-(3-(3-플루오로페닐)모르폴리노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-3-카르복스아미드; 1-(6-(6-(3-(3-플루오로페닐)모르폴리노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복스아미드; 3-(3-플루오로페닐)-4-(3-(6-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)모르폴린; 4-(3-(6-(2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-3-(3-플루오로페닐)모르폴린; 6-(6-(3-(3-플루오로페닐)모르폴리노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-(2-(피페라진-1-일)에틸)피리딘-2-아민; 1-(6-(6-(3-(3-플루오로페닐)모르폴리노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)-N-메틸피페리딘-4-카르복스아미드; 1-(6-(6-(3-(3-플루오로페닐)모르폴리노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)-N-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-카르복스아미드; (S)-6-(6-(3-(3-플루오로페닐)모르폴리노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)인돌린-2-온; (R)-6-(6-(3-(3-플루오로페닐)모르폴리노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)인돌린-2-온; (S)-1-(6-(6-(3-(3-플루오로페닐)모르폴리노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-올; (R)-1-(6-(6-(3-(3-플루오로페닐)모르폴리노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-올; 에틸 1-(6-(6-(3-(3-플루오로페닐)모르폴리노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트; 3-(6-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일)-6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진; 1-(6-(6-(3-(3-플루오로페닐)모르폴리노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산; 5-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)옥사졸; 3-(3-플루오로페닐)-4-(3-(6-(4-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)모르폴린; N-(시클로프로필메톡시)-1-(6-(6-(3-(3-플루오로페닐)모르폴리노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복스아미드; 1-(6-(6-(3-(3-플루오로페닐)모르폴리노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)-N-이소프로필피페리딘-4-카르복스아미드; N-시클로프로필-1-(6-(6-(3-(3-플루오로페닐)모르폴리노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복스아미드; 1-(6-(6-(3-(3-플루오로페닐)모르폴리노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)-N-(이속사졸-3-일)피페리딘-4-카르복스아미드; (1-(6-(6-(3-(3-플루오로페닐)모르폴리노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메타논; N-(시아노메틸)-1-(6-(6-(3-(3-플루오로페닐)모르폴리노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복스아미드; 2-(1-(6-(6-(3-(3-플루오로페닐)모르폴리노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)에탄올; 3-(6-(1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)-6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진; 5-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르보니트릴; 6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(6-(2-메틸피리미딘-4-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진; 4-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피리미딘-2-아민; 3-(6-((2R,5S)-2,5-디메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진; 3-(6-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진; 6-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피리미딘-2(1H)-온; 6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(6-(4-(피라진-2-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진; 6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(6-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진; 6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(6-(3-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진; 4-(4-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피리미딘-2-일)모르폴린; 6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(6-(4-(2-(메틸술포닐)에틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진; 2-(4-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피리미딘-2-일아미노)에탄올; 6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(6-(6-(피페리딘-4-일)피리미딘-4-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진; 2-(4-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)-N,N-디메틸에탄아민; 6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(6-(피리미딘-4-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진; 4-(1-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)모르폴린; 3-(6-(4-(시클로프로필술포닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진; 1-(4-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)-2-히드록시에타논; (4-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)(1-히드록시시클로프로필)메타논; (R)-6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(6-(2-메틸피리미딘-4-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진; (4-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메타논; (4-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)(테트라히드로푸란-2-일)메타논; 4-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2,3'-바이피리딘-6'-일)모르폴린; 6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(6-(5-(피롤리딘-1-일)피라진-2-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진; 4-(5-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피리미딘-2-일)모르폴린; 1-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2,4'-바이피리딘-2'-일)피페리딘-4-올; N1-(4-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피리미딘-2-일)-N2,N2-디메틸에탄-1,2-디아민; 1-(4-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-올; 4-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)-N,N-디메틸피리미딘-2-아민; 3-(6-(1H-인다졸-5-일)피리딘-2-일)-6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진; 2-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2,3'-바이피리딘-6'-일아미노)에탄올; 1-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2,3'-바이피리딘-6'-일)피페리딘-4-올; (R)-2-(4-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피리미딘-2-일아미노)에탄올; 4-((S)-1-(6-(6-((R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)모르폴린; (2S,6R)-4-((S)-1-(6-(6-((R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-2,6-디메틸모르폴린; (R)-1-(4-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피리미딘-2-일)아제티딘-3-올; (R)-N-(4-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드; (R)-4-((S)-1-(6-(6-((R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-2-메틸모르폴린; (R)-2-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2,4'-바이피리딘-2'-일아미노)에탄올; (R)-1-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2,4'-바이피리딘-2'-일)아제티딘-3-올; (R)-1-(6-(6-((R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2,4'-바이피리딘-2'-일)피롤리딘-3-올; (R)-N-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2,4'-바이피리딘-2'-일)메탄술폰아미드; (R)-4-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)-N-(피리딘-3-일메틸)피리미딘-2-아민; (S)-1-(6-(6-((R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2,4'-바이피리딘-2'-일)-N-메틸피롤리딘-3-아민; (R)-4-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)-N-(2-(메틸술포닐)에틸)피리미딘-2-아민; (R)-N-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2,3'-바이피리딘-6'-일)메탄술폰아미드; (R)-3-(6-(1H-인다졸-6-일)피리딘-2-일)-6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진; (R)-1-(6-(6-((R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2,4'-바이피리딘-2'-일)-N-메틸피롤리딘-3-아민; (R)-1-(6'-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2,2'-바이피리딘-6-일)피페리딘-4-올; (R)-2-(6'-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2,2'-바이피리딘-6-일아미노)에탄올; (R)-1-(6'-(6-((R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2,2'-바이피리딘-6-일)-N-메틸피롤리딘-3-아민; (R)-1-(4-(6-(6-((R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피리미딘-2-일)-N-메틸피롤리딘-3-아민; (R)-2-(4-(4-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에탄올; (R)-2-(4-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2,4'-바이피리딘-2'-일)피페라진-1-일)에탄올; 1-((2S,6R)-4-(6-(6-((R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)-2,6-디메틸피페라진-1-일)-2-히드록시에타논; (R)-1-(6'-(6-((R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2,2'-바이피리딘-6-일)피롤리딘-3-올; (R)-2-(4-(6'-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2,2'-바이피리딘-6-일)피페라진-1-일)에탄올; (R)-4-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)벤젠술폰아미드; (R)-3-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)벤젠술폰아미드; (R)-N-(6'-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2,2'-바이피리딘-6-일)메탄술폰아미드; (R)-6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(2'-(피페라진-1-일)-2,4'-바이피리딘-6-일)이미다조[1,2-b]피리다진; (R)-6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(6-(4-(메틸술포닐)페닐)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진; (R)-4-(2-(4-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)에틸)모르폴린; (R)-6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(2'-(4-이소프로필피페라진-1-일)-2,4'-바이피리딘-6-일)이미다조[1,2-b]피리다진; (R)-4-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)-N-메틸벤젠술폰아미드; (S)-1-(6-(6-((R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2,4'-바이피리딘-2'-일)피롤리딘-3-올; 2-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-6-(피페리딘-4-일옥시)피리딘; {1-[(6-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)아미노]시클로펜틸}메탄올; (3S,4S)-1-(6-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피롤리딘-3,4-디올; 1-{6-[6-(3-페닐티오모르폴린-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]피리딘-2-일}피페리딘-4-올; 2-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-6-[(1-메탄술포닐피페리딘-4-일)옥시]피리딘; (3S,4S)-1-(6-{6-[(2S)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피롤리딘-3,4-디올; (3S,4S)-1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피롤리딘-3,4-디올; 4-(4-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-1H-피라졸-1-일)피페리딘; N-[(3R)-1-(6-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피롤리딘-3-일]-N-메틸메탄술폰아미드; 2-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-6-(3-플루오로피페리딘-1-일)피리딘; N-[(3R)-1-(6-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피롤리딘-3-일]-N-메틸아세트아미드; N-[(3R)-1-(6-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피롤리딘-3-일]-2-히드록시-N-메틸아세트아미드; 2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-6-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘; N-에틸-N-[(3R)-1-(6-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피롤리딘-3-일]아세트아미드; N-에틸-N-[(3R)-1-(6-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피롤리딘-3-일]-2-히드록시아세트아미드; N-[(3R)-1-(6-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피롤리딘-3-일]메탄술폰아미드; N-[1-(6-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피페리딘-4-일]-N-메틸메탄술폰아미드; N-[1-(6-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피페리딘-4-일]아세트아미드; 1-(6-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)-3-메틸피페리딘-4-올; 1-(6-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피롤리딘-3-아민; 2,2,2-트리플루오로-N-[(3S)-1-(6-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피롤리딘-3-일]아세트아미드; N-[(3R)-1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피롤리딘-3-일]메탄술폰아미드; N-에틸-N-[(3R)-1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피롤리딘-3-일]아세트아미드; N-[1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)아제티딘-3-일]-N-메틸메탄술폰아미드; (3S)-1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피롤리딘-3-아민; 2-(디메틸아미노)-1-[4-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피페라진-1-일]에탄-1-온; (3R)-1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)-3-메틸피페라진; 2-[(2R)-4-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)-2-메틸피페라진-1-일]-2-옥소에틸 아세테이트; 1-[(2R)-4-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)-2-메틸피페라진-1-일]-2-히드록시에탄-1-온; 2-아미노-1-[4-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피페라진-1-일]에탄-1-온; 1-[4-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피페라진-1-일]-2-(메틸아미노)에탄-1-온; 2-(디메틸아미노)-1-[(2R)-4-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)-2-메틸피페라진-1-일]에탄-1-온; (3R)-3-{[4-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피페라진-1-일]카르보닐}모르폴린; (3R)-3-{[(2R)-4-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}모르폴린; 8-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)-옥타히드로피페라지노[2,1-c]모르폴린-4-온; (3R,4R)-1-[4-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피리딘-2-일]피롤리딘-3,4-디올; 1-(6-{6-[2-(3-플루오로페닐)피페리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피페리딘-4-올; 6-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-카르복스아미드; 6-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-올; 6-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-카르복실산; 2-플루오로-3-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}퀴놀린; 3-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-1,2-디히드로퀴놀린-2-온; 5-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}퀴놀린; 2-(3-플루오로페닐)-1-[3-(4-메탄술포닐페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]피롤리딘; 3-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}퀴놀린; 1-[(6-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)카르보닐]피페리딘-4-올; 2-플루오로-4-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘; 1-(4-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피페리딘-4-올; 1-(4-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)-4-메틸피페라진; 2-[(4-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)아미노]에탄-1-올; (3R)-1-[(6-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)카르보닐]-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민; 1-(5-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리미딘-2-일)피페리딘-4-올; 6-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드; 4-[(6-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)카르보닐]모르폴린; (3R)-1-(4-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피롤리딘-3-올; (3S)-1-(4-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피롤리딘-3-올; (3R,4R)-1-(4-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피롤리딘-3,4-디올; 1-(6-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)-N,N-디메틸피페리딘-4-아민; 2-[(5-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리미딘-2-일)아미노]에탄-1-올; 5-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-N-메틸피리미딘-2-아민; 5-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-N,N-디메틸피리미딘-2-아민; 1-(4-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)-N,N-디메틸피페리딘-4-아민; 2-클로로-5-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리미딘; tert-부틸 4-[(5-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리미딘-2-일)옥시]피페리딘-1-카르복실레이트; 5-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-2-(피페리딘-4-일옥시)피리미딘; 1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)-N,N-디메틸피페리딘-4-아민; 5-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리미딘; 5-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-1,2-디히드로피리미딘; 1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피페리딘-4-온; 1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피페라진; 6-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-N-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]피리딘-2-아민; [1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피페리딘-4-일] 카르바메이트; 1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피페리딘-4-일 N-메틸카르바메이트; 1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피페리딘-4-일 N-tert-부틸카르바메이트; 1-[4-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피페라진-1-일]에탄-1-온; N,N-디에틸-1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피페리딘-4-아민; 2,2,2-트리플루오로-1-[4-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피페라진-1-일]에탄-1-온; 1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)-4-메탄술포닐피페라진; 2-(벤질옥시)-1-[4-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피페라진-1-일]에탄-1-온; 1-[4-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피페라진-1-일]-2-히드록시에탄-1-온; 2-{[1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피페리딘-4-일]아미노}에탄-1-올; 2-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-6-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일)피리딘; N,N-디에틸-1-(6-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피롤리딘-3-아민; N-시클로프로필-1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피페리딘-4-아민; (3R)-1-(6-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)-N-메틸피롤리딘-3-아민; (3R)-1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)-N-메틸피롤리딘-3-아민; 1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)-N-메틸피페리딘-4-아민; 2-플루오로-N-[1-(6-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피롤리딘-3-일]-N,2-디메틸프로판아미드; 2-플루오로-N-[1-(6-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피롤리딘-3-일]-N-메틸프로판아미드; 1-tert-부틸-4-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피페라진; 1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)아제티딘-3-카르복실산; 2-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-6-[4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일]피리딘; 2-플루오로-N-[1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피페리딘-4-일]-N,2-디메틸프로판아미드; 2,2,2-트리플루오로-N-[(3R)-1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피롤리딘-3-일]-N-메틸아세트아미드; 6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-N-메틸-N-(피페리딘-4-일)피리딘-2-아민; 2-플루오로-N-[(3R)-1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피롤리딘-3-일]-N,2-디메틸프로판아미드; [1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)아제티딘-3-일]메탄올; (3R)-N-(2-플루오로-2-메틸프로필)-1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)-N-메틸피롤리딘-3-아민; 1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)-4-(프로판-2-술포닐)피페라진; 1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)-4-[(2-메틸프로판)술포닐]피페라진; 1-(부탄-2-술포닐)-4-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피페라진; 1-(에탄술포닐)-4-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피페라진; (3S)-1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)-N-메틸피롤리딘-3-아민; (3S)-N-에틸-1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피롤리딘-3-아민; (3R)-1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-3-아민; 2-[4-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피페라진-1-일]-2-옥소에틸 아세테이트; {[(3R)-1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피롤리딘-3-일]카르바모일}메틸 아세테이트; N-[(3R)-1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피롤리딘-3-일]-2-히드록시아세트아미드; 4-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)-1-메틸피페라진-2-온; 4-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)-1-(2-히드록시에틸)피페라진-2-온; 2-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-6-[4-(피페리딘-1-일)피페리딘-1-일]피리딘; {[1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피페리딘-4-일]메틸}디메틸아민; 2-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘; 2-(3,3-디메틸피페리딘-1-일)-6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘; 4-[4-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피페라진-1-일]벤조산; 1-[4-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피페라진-1-일]-2-메틸-1-옥소프로판-2-일 아세테이트; (2S)-1-[4-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피페라진-1-일]-1-옥소프로판-2-일 아세테이트; 1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)-N,N-디메틸피페리딘-4-아민; N,N-디에틸-4-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피페라진-1-술폰아미드; N-에틸-1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)-N-메틸피페리딘-4-아민; (2S)-1-[4-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피페라진-1-일]-2-히드록시프로판-1-온; 1-[4-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피페라진-1-일]-2-히드록시-2-메틸프로판-1-온; 8-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸; 4-에틸-1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피페리딘-4-올; 1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)-4-(프로판-2-일)피페리딘-4-올; 4-에테닐-1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피페리딘-4-올; 1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-올; 2-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-6-{옥타히드로피롤로[1,2-b]피페라진-2-일}피리딘; 8-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)-3-메틸-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온; (1S)-1-{[(3R)-1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피롤리딘-3-일]카르바모일}에틸 아세테이트; (2S)-N-[(3R)-1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피롤리딘-3-일]-2-히드록시프로판아미드; 1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)-3-(트리플루오로메틸)피페라진; 1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)-N-메틸피페리딘-3-아민; 1-[4-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피리딘-2-일]-N,N-디메틸피페리딘-4-아민; 2-[4-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일]-2-옥소에틸 아세테이트; 1-[4-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일]-2-히드록시에탄-1-온; 1-[4-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피리딘-2-일]-N-메틸피페리딘-4-아민; 4-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피리딘-2-올; N-시클로부틸-6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-아민; N-시클로프로필-6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-아민; N-시클로프로필-1-[4-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피리딘-2-일]피페리딘-4-아민; 1-[4-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피리딘-2-일]피페리딘-4-온; 1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)-4-(피리딘-3-일)피페라진; 1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)-4-(피리딘-2-일)피페라진; 1-(4-플루오로페닐)-4-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피페라진; 1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)-4-(6-메틸피리딘-2-일)피페라진; 1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진; 2-[4-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피페라진-1-일]-N-메틸-N-페닐아세트아미드; 2-[4-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피페라진-1-일]-2-옥소아세트산; 6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-카르복스아미드; 6-{6-[(2S)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-카르복스아미드; 2-[4-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피페라진-1-일]에탄-1-올; 2-[4-(6-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피페라진-1-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드; [1-(6-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피페리딘-4-일]메탄올; [1-(6-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피페리딘-3-일]메탄올; 1-(6-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피페리딘-4-카르보니트릴; 2-[4-(6-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피페라진-1-일]에탄-1-올; 1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피페리딘-4-올; 2-플루오로-6-{6-[(2S)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘; 2-플루오로-6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘; 디에틸({2-[(6-{6-[2-(3-플루오로페닐)피페리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)아미노]에틸})아민; 1-(6-{6-[2-(3-플루오로페닐)피페리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)-4-(프로판-2-일)피페라진; (3S)-1-(6-{6-[2-(3-플루오로페닐)피페리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민; 6-{6-[2-(3-플루오로페닐)피페리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-N-메틸피리딘-2-아민; 6-{6-[2-(3-플루오로페닐)피페리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-N-(프로판-2-일)피리딘-2-아민; N-(6-{6-[2-(3-플루오로페닐)피페리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)메탄술폰아미드; 6-{6-[2-(3-플루오로페닐)피페리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-N,N-디메틸피리딘-2-아민; 2-{6-[2-(3-플루오로페닐)피페리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-6-(피페리딘-4-일옥시)피리딘; 1-(6-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)아제티딘-3-올; (3R)-1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민; 1-(6-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)-N-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-카르복스아미드; N-[2-(디메틸아미노)에틸]-1-(6-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복스아미드; 1-(6-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)아제티딘-3-카르복실산; N-(시아노메틸)-1-(6-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복스아미드; 2-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피라진; N-[(3R)-1-(6-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피롤리딘-3-일]아세트아미드; 1-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-1H-피라졸; 1-(6-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피라진-2-일)피페리딘-4-올; (3S)-1-(6-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피라진-2-일)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민; 2-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-6-(피페라진-1-일)피라진; 2-[4-(6-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피라진-2-일)피페라진-1-일]에탄-1-올; (3R)-1-(6-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피라진-2-일)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민; N-[1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)아제티딘-3-일]아세트아미드; 1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)아제티딘-3-아민; N-[1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)아제티딘-3-일]메탄술폰아미드; N-에틸-1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)아제티딘-3-아민; N,N-디에틸-1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)아제티딘-3-아민; 3-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-1H-피롤; N-[1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)아제티딘-3-일]-2-히드록시아세트아미드; N-에틸-N-[1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)아제티딘-3-일]메탄술폰아미드; 1-[6-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피리딘-2-일]피페리딘-4-올; 6-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄; 6-[4-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피리미딘-2-일]-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄; 6-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-2,3-디히드로-1H-인돌-2-온; 6-{6-[3-(3-플루오로페닐)모르폴린-4-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-2,3-디히드로-1H-인돌-2-온; 3-(3-플루오로페닐)-4-{3-[6-(피페라진-1-일)피리딘-2-일]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}모르폴린; (3S)-4-[3-(6-플루오로피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-3-페닐모르폴린; 1-(6-{6-[(3S)-3-페닐모르폴린-4-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피페리딘-4-올; 1-(6-{6-[3-(3-플루오로페닐)모르폴린-4-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피페리딘-4-카르브알데히드; 3-(3-플루오로페닐)-4-(3-{6-[4-(4-메틸-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일]피리딘-2-일}이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)모르폴린; 6-{6-[3-(3-플루오로페닐)모르폴린-4-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-N,N-디메틸피리딘-2-아민; 3-(3-플루오로페닐)-4-[3-(6-{4-[2-(메틸술파닐)에틸]피페라진-1-일}피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]모르폴린; 3-(3-플루오로페닐)-4-(3-{6-[4-(2-메탄술포닐에틸)피페라진-1-일]피리딘-2-일}이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)모르폴린; (N-시클로프로필-1-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2,4'-바이피리딘-2'-일)피페리딘-4-아민); 3-(3-플루오로페닐)-4-(3-{6-[4-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일]피리딘-2-일}이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)모르폴린; 및 3-(3-플루오로페닐)-4-(3-{6-[4-(1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일]피리딘-2-일}이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)모르폴린으로부터 선택된다.
또다른 측면으로 본원에서는, 치료상 유효량의 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
그러한 제약 조성물의 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 정맥내, 경구 투여, 직장 투여, 흡입, 경비 투여, 국소 투여, 안부 투여 또는 귀로의 투여용으로 제형화된다. 그러한 제약 조성물의 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 정제, 환제, 캡슐제, 액제, 흡입제, 비강 분무 용액, 좌제, 용액제, 에멀젼, 연고, 점안액 또는 점이액이다.
또다른 측면으로 본원에서는, 치료상 유효량의 화학식 I의 화합물을 포함하는, 환자에서 Ros, KDR, FMS, c-FMS, FLT3, c-Kit, JAK2, JAK3, 오로라(Aurora), PDGFR, Lck, TrkA, TrkB, TrkC, IGF-1R, ALK4, ALK5 및 ALK로부터 선택되는 키나제에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 치료하기 위한 의약이 제공된다.
또다른 측면으로 본원에서는, Ros, KDR, FMS, c-FMS, FLT3, c-Kit, JAK2, JAK3, 오로라, PDGFR, Lck, TrkA, TrkB, TrkC, IGF-1R, ALK4, ALK5 및 ALK로부터 선택되는 키나제에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도가 제공된다.
또다른 측면으로 본원에서는, X1이 N이고, X2도 N이고, X3은 C이고, X4도 C인 상기 화학식 I의 화합물 중의 임의의 화합물의 제조 방법이 제공된다. 그러한 방법은,
Figure pct00009
구조의 화합물을 KF의 존재 하에서
Figure pct00010
구조를 갖는 화합물과 부가혼합시켜
Figure pct00011
구조를 갖는 화합물을 산출하고,
Figure pct00012
구조를 갖는 화합물을 팔라듐 촉매의 존재 하에서 R2-B(OH)2,
Figure pct00013
또는
Figure pct00014
구조를 갖는 화합물과 부가혼합시켜
Figure pct00015
구조를 갖는 화합물을 산출하는 것을 포함한다.
또다른 측면으로 본원에서는, X1이 CR9이고, X2가 N이고, X3이 C이고, X4도 C인 상기 화학식 I의 화합물 중의 임의의 화합물의 제조 방법이 제공된다. 그러한 방법은,
Figure pct00016
구조의 화합물을 팔라듐 촉매의 존재 하에서
Figure pct00017
구조를 갖는 화합물과 부가혼합시켜
Figure pct00018
구조를 갖는 화합물을 산출하고,
Figure pct00019
구조를 갖는 화합물을 팔라듐 촉매의 존재 하에서 R2-Br 구조를 갖는 화합물과 부가혼합시켜
Figure pct00020
구조를 갖는 화합물을 산출하는 것을 포함한다.
또다른 측면으로 본원에서는, X1이 N이고, X2가 C이고, X3이 N이고, X4가 C인 상기 화학식 I의 화합물 중 임의의 화합물의 제조 방법이 제공된다. 그러한 방법은,
Figure pct00021
구조의 화합물을 팔라듐 촉매의 존재 하에서
Figure pct00022
구조를 갖는 화합물과 부가혼합시켜
Figure pct00023
구조를 갖는 화합물을 산출하는 것을 포함한다.
또다른 측면으로 본원에서는, 키나제의 억제를 필요로 하는 계 또는 대상체에 치료상 유효량의 임의의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약 조성물을 투여하여, 키나제를 억제하는 것을 포함하는, 키나제를 억제하는 방법이 제공된다. 그러한 방법의 특정 실시양태에서, 키나제는 Ros, KDR, FMS, c-FMS, FLT3, c-Kit, JAK2, JAK3, 오로라, PDGFR, Lck, TrkA, TrkB, TrkC, IGF-1R, ALK4, ALK5 및 ALK 또는 이들의 조합으로부터 선택된다. 그러한 방법의 특정 실시양태에서 키나제는 TrkA, TrkB, TrkC 또는 ALK이다. 그러한 방법의 특정 실시양태에서, 방법은 상기 화합물을 세포 또는 조직계 또는 인간 또는 동물 대상체에 투여하는 것을 포함한다.
또다른 측면으로 본원에서는, 키나제-매개 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 계 또는 대상체에 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약 조성물을 투여하여, 상기 병태를 치료하는 것을 포함하고, 여기서 키나제는 Ros, KDR, FMS, c-FMS, FLT3, c-Kit, JAK2, JAK3, 오로라, PDGFR, Lck, TrkA, TrkB, TrkC, IGF-1R, ALK4, ALK5 및 ALK 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 것인, 키나제-매개 질환 또는 병태를 치료하는 방법이 제공된다. 그러한 방법의 특정 실시양태에서, 상기 방법은 상기 화합물을 세포 또는 조직계, 또는 인간 또는 동물 대상체에 투여하는 것을 포함한다. 그러한 방법의 특정 실시양태에서, 질환 또는 병태는 암, 증식성 질환, 통증 장애, 피부과적 질환, 대사성 질환, 근육 질환, 신경퇴행성 질환, 신경학적 질환, 면역결핍 질환, 면역학적으로 매개된 질환, 자가면역 질환, 자가면역 매개 질환, 골 질환, 염증성 질환, 섬유증, 안 질환, 감염성 질환, 바이러스성 질환, 창상 수복, 호흡기 질환, 폐 질환, 신(renal) 질환, 신장(kidney) 질환, 간 질환, 심혈관 질환, 혈관 질환, 심장 질환, 세포 사멸 및 과다형성성 염증성 질환이다. 그러한 방법의 특정 실시양태에서, 질환 또는 병태는 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 궤양성 대장염, 크론병, 기관지염, 피부염, 알레르기성 비염, 건선, 피부경화증, 두드러기, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 림프종, 전이, 역형성 대세포 림프종, 골육종, 섬유육종, 흑색종, 유방암, 신암, 뇌암, 전립선암, 결장직장암, 갑상선암, 난소암, 췌장암, 신경세포암, 신경모세포종, 폐암, 자궁암, 위장암, HIV 또는 루푸스이다.
또다른 측면으로 본원에서는, 세포-증식성 병태의 치료를 필요로 하는 계 또는 대상체에 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 세포-증식성 병태는 림프종, 전이, 역형성 대세포 림프종, 골육종, 섬유육종, 흑색종, 유방암, 신암, 뇌암, 전립선암, 결장직장암, 갑상선암, 난소암, 췌장암, 신경세포암, 신경모세포종, 폐암, 자궁암 또는 위장암인, 세포-증식성 병태를 치료하는 방법이 제공된다. 그러한 방법의 특정 실시양태에서, 세포-증식성 병태는 역형성 대세포 림프종, 췌장암, 난소암 및 폐암이다.
또다른 측면으로 본원에서는, 암, 증식성 질환, 통증 장애, 피부과적 질환, 대사성 질환, 근육 질환, 신경퇴행성 질환, 신경학적 질환, 면역결핍 질환, 면역학적으로 매개된 질환, 자가면역 질환, 자가면역 매개 질환, 골 질환, 염증성 질환, 섬유증, 안 질환, 감염성 질환, 바이러스성 질환, 창상 수복, 호흡기 질환, 폐 질환, 신장성 질환, 신장 질환, 간 질환, 심혈관 질환, 혈관 질환, 심장 질환, 세포 사멸 및 과다형성성 염증성 질환으로부터 선택되는 질환을 치료하기 위한 의학적 치료 방법에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물이 제공된다. 특정 실시양태에서 질환은 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 궤양성 대장염, 크론병, 기관지염, 피부염, 알레르기성 비염, 건선, 피부경화증, 두드러기, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 림프종, 전이, 역형성 대세포 림프종, 골육종, 섬유육종, 흑색종, 유방암, 신암, 뇌암, 전립선암, 결장직장암, 갑상선암, 난소암, 췌장암, 신경세포암, 신경모세포종, 폐암, 자궁암, 위장암, HIV 또는 루푸스이다.
발명의 상세한 설명
정의
본원에 사용된 용어 "알케닐" 및 "알켄"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 부분 불포화 분지쇄 또는 직쇄 탄화수소를 지칭한다. 이중 결합에 대해 배향된 원자는 시스 (Z) 또는 트랜스 (E) 배열 중 하나로 존재한다. 알케닐 또는 알켄기는 임의로 치환될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "C2-C3알케닐", "C2-C4알케닐", "C2-C5알케닐", "C2-C6알케닐", "C2-C7알케닐", 및 "C2-C8알케닐"은 탄소수가 2 이상, 및 각각 3 이하, 4 이하, 5 이하, 6 이하, 7 이하 또는 8 이하인 알케닐기를 지칭한다. 본원에 사용된 알케닐기의 비제한적인 예로서는, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐 등이 있다. 본원에 사용된 용어 "C2-C3알켄", "C2-C4알켄", "C2-C5알켄", "C2-C6알켄", "C2-C7알켄", 및 "C2-C8알켄"은 탄소수가 2 이상, 및 각각 3 이하, 4 이하, 5 이하, 6 이하, 7 이하 또는 8 이하인 알켄기를 지칭한다. 본원에 사용된 알켄기의 비제한적인 예로서는, 에텐, 프로펜, 부텐, 펜텐, 헥센, 헵텐, 옥텐, 노넨, 데센 등이 있다.
본원에 사용된 용어 "알케닐렌"은 알케닐기로부터 유도된 부분 불포화 분지쇄 또는 직쇄 2가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알케닐렌기는 임의로 치환될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "C2-C3알케닐렌", "C2-C4알케닐렌", "C2-C5알케닐렌", "C2-C6알케닐렌", "C2-C7알케닐렌", 및 "C2-C8알케닐렌"은 탄소수가 2 이상, 및 각각 3 이하, 4 이하, 5 이하, 6 이하, 7 이하 또는 8 이하인 알케닐렌기를 지칭한다. 본원에 사용된 알케닐렌기의 비제한적인 예로는, 에테닐렌, 프로페닐렌, 부테닐렌, 펜테닐렌, 헥세닐렌, 헵테닐렌, 옥테닐렌, 노네닐렌, 데세닐렌 등이 있다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 포화 분지쇄 또는 직쇄 탄화수소를 지칭한다. 알킬기는 임의로 치환될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "C1-C3알킬", "C1-C4알킬", "C1-C5알킬", "C1-C6알킬", "C1-C7알킬" 및 "C1-C8알킬"은 탄소수가 1 이상, 및 각각 3 이하, 4 이하, 5 이하, 6 이하, 7 이하 또는 8 이하인 알킬기를 지칭한다. 본원에 사용된 알킬기의 비제한적인 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등이 있다.
본원에 사용된 용어 "알킬렌"은 알킬기로부터 유도된 포화 분지쇄 또는 직쇄 2가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알킬렌기는 임의로 치환될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "C1-C3알킬렌", "C1-C4알킬렌", "C1-C5알킬렌", "C1-C6알킬렌", "C1-C7알킬렌" 및 "C1-C8알킬렌"은 탄소수가 1 이상, 및 각각 3 이하, 4 이하, 5 이하, 6 이하, 7 이하 또는 8 이하인 알킬렌기를 지칭한다. 본원에 사용된 알킬렌기의 비제한적인 예로는, 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, 이소프로필렌, n-부틸렌, 이소부틸렌, sec-부틸렌, t-부틸렌, n-펜틸렌, 이소펜틸렌, 헥실렌 등이 있다.
본원에 사용된 용어 "알키닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 부분 불포화 분지쇄 또는 직쇄 탄화수소를 지칭한다. 알키닐기는 임의로 치환될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "C2-C3알키닐", "C2-C4알키닐", "C2-C5알키닐", "C2-C6알키닐", "C2-C7알키닐", 및 "C2-C8알키닐"은 탄소수가 2 이상, 및 각각 3 이하, 4 이하, 5 이하, 6 이하, 7 이하 또는 8 이하인 알키닐기를 지칭한다. 본원에 사용된 알키닐기의 비제한적인 예로는, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐, 데시닐 등이 있다.
본원에 사용된 용어 "알키닐렌"은 알키닐기로부터 유도된 부분 불포화 분지쇄 또는 직쇄 2가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알키닐렌기는 임의로 치환될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "C2-C3알키닐렌", "C2-C4알키닐렌", "C2-C5알키닐렌", "C2-C6알키닐렌", "C2-C7알키닐렌", 및 "C2-C8알키닐렌"은 탄소수가 2 이상, 및 각각 3 이하, 4 이하, 5 이하, 6 이하, 7 이하 또는 8 이하인 알키닐렌기를 지칭한다. 본원에 사용된 알키닐렌기의 비제한적인 예로는, 에티닐렌, 프로피닐렌, 부티닐렌, 펜티닐렌, 헥시닐렌, 헵티닐렌, 옥티닐렌, 노니닐렌, 데시닐렌 등이 있다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는, -ORa 기를 지칭하며, 이 때 Ra는 본원에 정의된 알킬기이다. 알콕시기는 임의로 치환될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "C1-C3알콕시", "C1-C4알콕시", "C1-C5알콕시", "C1-C6알콕시", "C1-C7알콕시" 및 "C1-C8알콕시"는 알킬 잔기의 탄소수가 1 이상, 및 각각 3 이하, 4 이하, 5 이하, 6 이하, 7 이하 또는 8 이하인 알콕시기를 지칭한다. 본원에 사용된 알콕시기의 비제한적인 예로는, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부틸옥시, t-부틸옥시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시, 옥틸옥시, 노닐옥시, 데실옥시 등이 있다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은, 고리원의 수가 총 5 내지 14이고, 시스템 내의 하나 이상의 고리는 방향족이며 시스템 내의 각각의 고리의 고리원의 수는 3 내지 7인 단환식, 이환식, 및 삼환식 고리 시스템을 지칭한다. 아릴기는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 본원에 사용된 아릴기의 비제한적인 예로는, 페닐, 나프틸, 플루오레닐, 인데닐, 아줄레닐, 안트라세닐 등이 있다.
본원에 사용된 용어 "아릴렌"은 아릴기로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다. 아릴렌기는 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "시아노"는 -CN 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은, 포화 또는 부분 불포화, 단환식, 융합 이환식, 융합 삼환식 또는 가교된 다환식 고리 집합체를 지칭한다. 본원에 사용된, 용어 "C3-C5 시클로알킬", "C3-C6 시클로알킬", "C3-C7 시클로알킬", "C3-C8 시클로알킬, "C3-C9 시클로알킬 및 "C3-C10 시클로알킬"은 포화 또는 부분 불포화, 단환식, 융합 이환식 또는 가교된 다환식 고리 집합체의 탄소수가 3 이상, 및 5 이하, 6 이하, 7 이하, 8 이하, 9 이하 또는 10 이하인 시클로알킬기를 지칭한다. 시클로알킬기는 임의로 치환될 수 있다. 본원에 사용된 시클로알킬기의 비제한적인 예로는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로데실, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 데카히드로나프탈레닐, 2,3,4,5,6,7-헥사히드로-1H-인데닐 등이 있다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬렌"은 시클로알킬기로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다. 시클로알킬렌기는 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "할로겐"은 불소 (F), 염소 (Cl), 브롬 (Br), 또는 요오드 (I)를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "할로"는 플루오로 (-F), 클로로 (-Cl), 브로모 (-Br), 및 요오도 (-I)의 할로겐 라디칼을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬" 또는 "할로-치환된 알킬"은, 동일 또는 상이한 하나 이상의 할로겐기로 치환된 본원에 정의된 알킬기를 지칭한다. 할로알킬기는 임의로 치환될 수 있다. 본원에 사용된 그러한 분지쇄 또는 직쇄 할로알킬기의 비제한적인 예로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 등을 비롯한, 동일 또는 상이한 하나 이상의 할로겐기로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸 및 n-부틸이 있다.
본원에 사용된 용어 "할로알케닐" 또는 "할로-치환된 알케닐"은 동일 또는 상이한 하나 이상의 할로겐기로 치환된 본원에 정의된 알케닐기를 지칭한다. 할로알케닐기는 임의로 치환될 수 있다. 본원에 사용된 그러한 분지쇄 또는 직쇄 할로알케닐기의 비제한적인 예로는, 동일 또는 상이한 하나 이상의 할로겐기로 치환된 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐 등이 있다.
본원에 사용된 용어 "할로알키닐" 또는 "할로-치환된 알키닐"은 동일 또는 상이한 하나 이상의 할로겐기로 치환된 상기 정의된 알키닐기를 지칭한다. 할로알키닐기는 임의로 치환될 수 있다. 본원에 사용된 그러한 분지쇄 또는 직쇄 할로알키닐기의 비제한적인 예로는, 동일 또는 상이한 하나 이상의 할로겐기로 치환된 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐, 데시닐 등이 있다.
본원에 사용된 용어 "할로알콕시"는, 동일 또는 상이한 하나 이상의 할로겐기로 치환된 본원에 정의된 알콕시기를 지칭한다. 할로알콕시기는 임의로 치환될 수 있다. 본원에 사용된 그러한 분지쇄 또는 직쇄 할로알키닐기의 비제한적인 예로는, 동일 또는 상이한 하나 이상의 할로겐기로 치환된 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부틸옥시, t-부틸옥시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시, 옥틸옥시, 노닐옥시, 데실옥시 등이 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로알킬"은, 하나 이상의 탄소 원자가 독립적으로 산소, 황, 질소, 또는 이들의 조합 중 하나 이상으로 대체된 본원에 정의된 알킬기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 고리원의 수가 총 5 내지 14이고, 시스템 내의 하나 이상의 고리는 방향족이고, 시스템 내의 하나 이상의 고리는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고, 시스템 내의 각각의 고리의 고리원의 수는 3 내지 7인, 단환식, 이환식, 및 삼환식 고리 시스템을 지칭한다. 헤테로아릴기는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 본원에 사용된 헤테로아릴기의 비제한적인 예로는, 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조피라닐, 벤즈티아졸릴, 벤조티에닐, 벤즈아제피닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티오피라닐, 벤조[1,3]디옥솔, 벤조[b]푸릴, 벤조[b]티에닐, 1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온, 벤조[e][1,3]옥사진-2-온, 신놀리닐, 푸라자닐, 푸릴, 푸로피리디닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 인돌리지닐, 인돌린-2-온, 인다졸릴, 인돌린-2-온, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 1,8-나프티리디닐, 옥사졸릴, 옥사인돌릴, 옥사디아졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴놀린-2(1H)-온, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐, 트리아지닐, 트리아졸릴 및 테트라졸릴이 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴렌"은 헤테로아릴기로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴렌기는 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클로알킬"은, 고리 탄소 중 하나 이상이 -O-, -N=, -NR-, -C(O)-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2- (여기서, R은 수소, C1-C4알킬 또는 질소 보호기임)로부터 선택되는 잔기로 대체되고, 단, 상기 기의 고리가 2개의 인접한 O 또는 S 원자를 함유하지 않는, 본원에 정의된 바의 시클로알킬을 지칭한다. 헤테로시클로알킬기는 임의로 치환될 수 있다. 본원에 사용된 헤테로시클로알킬기의 비제한적인 예로는, 모르폴리노, 피롤리디닐, 피롤리디닐-2-온, 피페라지닐, 피페라지닐-2-온, 피페리디닐, 피페리디닐론, 1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데스-8-일, 2H-피롤릴, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 1,3-디옥솔라닐, 2-이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 2-피라졸리닐, 피라졸리디닐, 1,4-디옥사닐, 1,4-디티아닐, 티오모르폴리닐, 아제파닐, 헥사히드로-1,4-디아제피닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 티옥사닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 옥세파닐, 티에파닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디히드로피라닐, 디히드로티에닐, 디히드로푸라닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자바이시클로[3.1.0]헥사닐, 2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄 및 3-아자바이시클로[4.1.0]헵타닐이 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클로알킬렌"은 헤테로시클로알킬기로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다. 헤테로시클로알킬렌기는 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로원자"는 산소, 황, 질소, 인, 또는 규소 중 하나 이상을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "히드록실"은 -OH 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "히드록시알킬"은 하나 이상의 히드록실기로 치환된 본원에 정의된 알킬기를 지칭한다. 본원에 사용된 분지쇄 또는 직쇄 "C1-C6 히드록시알킬기"의 비제한적인 예로서는, 하나 이상의 히드록실기로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸 및 n-부틸기가 있다.
본원에 사용된 용어 "이소시아네이토"는 -N=C=O 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "이소티오시아네이토"는 -N=C=S 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "메르캅틸"은 (알킬)S- 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "임의로 치환되는"은, 언급되는 기가, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 히드록실, 알콕시, 메르캅틸, 시아노, 할로, 카르보닐, 티오카르보닐, 이소시아네이토, 티오시아네이토, 이소티오시아네이토, 니트로, 퍼할로알킬, 퍼플루오로알킬, 및 단일 및 이중 치환된 아미노기를 비롯한 아미노, 및 이들의 보호화된 유도체로부터 개별적으로 및 독립적으로 선택되는 하나 이상의 추가적인 기(들)로 치환될 수도 있고 그렇지 않을 수도 있는 것을 의미한다. 임의적 치환기의 비제한적인 예로는, 할로, -CN, =O, -OR, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -OC(O)OR, -C(O)NHR, -C(O)NR2, -OC(O)NHR, -OC(O)NR2, -SR-, -S(O)R, -S(O)2R, -NHR, -N(R)2, -NHC(O)R, -NRC(O)R, -NHC(O)OR, -NRC(O)OR, S(O)2NHR, -S(O)2N(R)2, -NHS(O)2, -NRS(O)2, -NHS(O)2R, -NRS(O)2R, C1-C8알킬, C1-C8알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로-치환된 C1-C8알킬, 할로-치환된 C1-C8알콕시가 있고, 여기서 각각의 R은 독립적으로 H, 할로, C1-C8알킬, C1-C8알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로-치환된 C1-C8알킬, 및 할로-치환된 C1-C8알콕시로부터 선택된다. 그러한 치환기의 위치 및 수는 각각의 기의 익히 파악된 원자가 제한에 따라 행해지며, 예를 들어 =O는 알킬기에 대해서는 적합한 치환기이나, 아릴기에 대해서는 아니다.
본원에 사용된 용어 "용매화물"은 용질 (예로서, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염)과 용매에 의해 형성되는 가변적인 화학양론의 복합체를 지칭한다. 용매의 비제한적인 예로서는 물, 아세톤, 메탄올, 에탄올 및 아세트산이 있다.
본원에 사용된, 제형물, 조성물 또는 성분과 관련한 용어 "허용되는"이란, 치료되는 대상체의 전반적인 건강에 지속적인 해로운 효과를 미치지 않는 것을 의미한다.
당해 화합물의 "투여" 또는 이를 "투여하는"이라는 용어는 본 발명의 화합물 및 그의 전구약물을 치료를 요하는 대상체에 제공하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "골 질환"이란, 이들에 한정되는 것은 아니나, 부적절한 골 재형성, 소실 또는 증가, 골감소증, 골연화증, 골섬유증, 및 파제트병을 비롯한 골의 질환 또는 병태를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "심혈관 질환"이란, 이들에 한정되는 것은 아니나, 부정맥; 죽상동맥경화증 및 그의 후유증; 협심증; 심근 허혈; 심근 경색증; 심장 또는 맥관성 동맥류; 혈관염, 뇌졸중; 사지, 장기 또는 조직의 말초 폐쇄성 동맥병증; 뇌, 심장 또는 다른 장기 또는 조직의 허혈 후의 재관류 손상; 내독성, 수술성, 또는 외상성 쇼크; 고혈압, 판막성 심장 질환, 심부전, 비정상 혈압; 쇼크; 혈관 수축 (편두통에 관련된 것 포함); 단일 장기 또는 조직에 제한된 혈관 이상, 염증, 기능부전을 비롯한, 심장 또는 혈관 또는 둘 모두에 영향을 미치는 질환을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "암"은 제어되지 않는 방식으로 증식하며, 일부 경우에는, 전이(확산)하는 경향이 있는 비정상적인 세포 성장을 지칭한다. 암의 유형으로는, 이들에 한정되는 것은 아니나, 고형 종양 (예컨대, 방광, 창자, 뇌, 유방, 자궁내막, 심장, 신장, 폐, 림프 조직 (림프종), 난소, 췌장 또는 여타의 내분비 기관 (갑상선), 전립선, 피부 (흑색종)의 종양) 또는 혈액학적 종양 (예컨대, 백혈병)이 있다.
본원에 사용된 용어 "담체"는 본원에 기재된 화합물의 세포 또는 조직으로의 편입을 용이하게 하는 화합물 또는 화학 약품을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "병용-투여" 또는 "조합 투여"는 단일 환자에 선택된 치료제들을 투여하는 것을 포함하는 의미이며, 제제를 반드시 동일한 투여 경로로 또는 동시에 투여하는 것은 아닌 치료 요법을 포함하는 것을 의도한다.
본원에 사용된 용어 "피부과적 장애"는 피부 장애를 지칭한다. 그와 같은 피부과적 장애에는, 이들에 한정되는 것은 아니나, 아토피성 피부염과 같은 증식성 또는 염증성 피부 장애, 수포성 장애, 교원증, 접촉성 피부염, 습진, 가와사키병, 주사(rosacea), 쇼그렌-라르소(Sjogren-Larsso) 증후군, 및 두드러기가 있다.
본원에 사용된 용어 "희석제"는 본원에 기재된 화합물을 전달하기 전에 희석하기 위해 사용되는 화합물을 지칭한다. 희석제는 또한 본원에 기재된 화합물을 안정화하기 위해 사용될 수도 있다.
본원에 사용된 용어 "유효량" 또는 "치료상 유효량"은 치료되는 질환 또는 병태의 증상 중 하나 이상을 일정 정도로 경감시키는 본원에 기재된 화합물의 충분한 투여량을 지칭한다. 그 결과는 질환의 징후, 증상, 또는 원인의 감소 및/또는 완화, 또는 임의의 다른 목적하는 생물학적 계의 변화일 수 있다. 예를 들어, 치료 용도를 위한 "유효량"은 질환 증상의 임상적으로 유의미한 감소를 제공하는데 필요한 본원에 개시된 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 임의의 개별 사례에서의 적절한 "유효"량은, 용량의 단계적 확대 연구와 같은 기법들을 이용하여 결정할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "증진시키다" 또는 "증진시키는"은, 목적하는 효과를 효능 또는 지속 기간의 면에서 증가 또는 연장시키는 것을 의미한다. 따라서, 치료제의 효과를 증진시키는 것과 관련하여, 용어 "증진시키는"은 계에 대한 여타의 치료제의 효과를 효능 또는 지속 기간의 면에서 증가 또는 연장시키는 능력을 지칭한다. 본원에 사용된 "증진 유효량"이란, 목적하는 계에서 또 다른 치료제의 효과를 증진시키기에 충분한 양을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "섬유증" 또는 "섬유화 장애"는 급성 또는 만성 염증에 뒤따르는 것으로서 비정상적인 세포 및/또는 콜라겐의 축적과 관련된 병태를 지칭하며, 이들에 한정되는 것은 아니나 심장, 신장, 관절, 폐, 또는 피부와 같은 개별 장기 또는 조직의 섬유증이 있으며, 특발성 폐 섬유증 및 잠재성 섬유화 폐포염과 같은 장애가 여기에 포함된다.
본원에 사용된 용어 "의원성(iatrogenic)"은 의학적 또는 외과적 치료에 의해 생성되거나 또는 악화된 병태, 장애, 또는 질환을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "염증성 장애"는, 통증 (동통(dolor), 유독 물질의 발생 및 신경 자극으로 인한 것), 발열 (열(calor), 혈관확장으로 인한 것), 발적 (조홍(rubor), 혈관확장 및 혈류 증가로 인한 것), 종창 (종양, 유체의 과도한 유입 또는 제한된 유출로 인한 것), 및 기능 상실 (기능 상실(functio laesa), 부분적이거나 완전한 것일 수 있고, 일시적이거나 또는 영구적인 것일 수 있음)의 징후 중 하나 이상을 특징으로 하는 질환 또는 병태를 지칭한다. 염증에는 다수의 형태가 있으며, 이들에 한정되는 것은 아니나, 급성, 유착성, 위축성, 카타르성, 만성, 경변성, 미만성, 파종성, 삼출성, 섬유소성, 섬유화성, 국소성, 육아종성, 과다형성성, 비후성, 간질성, 전이성, 괴사성, 폐쇄성, 실질성, 형성성(plastic), 증식성(productive), 번식성(proliferous), 위막성, 화농성, 경화성, 혈청형성(seroplastic), 장액성, 단순, 특이, 아급성, 고름성, 독성, 외상성, 및/또는 궤양성 중 하나 이상인 염증이 있다. 염증성 장애에는 또한, 이들에 제한되는 것은 아니나, 혈관 (다발동맥염, 측두 동맥염); 관절 (관절염: 결정성, 골-, 건선성, 반응성, 류마티스, 라이터(Reiter's)); 위장관 (질환); 피부 (피부염); 또는 다수의 장기 및 조직 (전신 홍반성 루푸스)에 영향을 미치는 것들이 포함된다.
본원에 사용된 용어 "키나제 집단"은, 이들에 한정되는 것은 아니나 Abl(인간), Abl(T315I), JAK2, JAK3, ALK, JNK1α1, ALK4, KDR, 오로라-A, Lck, Blk, MAPK1, Bmx, MAPKAP-K2, BRK, MEK1, CaMKII(래트), Met, CDK1/사이클린B, p70S6K, CHK2, PAK2, CK1, PDGFRα, CK2, PDK1, c-Kit, Pim-2, C-Raf, PKA(h), CSK, PKBα, Src, PKCα, DYRK2, Plk3, EGFR, ROCK-I, Fes, Ron, FGFR-3, Ros, Flt3, SAPK2α, Fms, SGK, Fyn, SIK, GSK3β, Syk, IGFR, Tie-2, IKKß, IR, WNK3, IRAK4, ZAP-70, ITK, AMPK(래트), LIMK1, Rsk2, Axl, LKB1, SAPK2β, BrSK2, Lyn (h), SAPK3, BTK, MAPKAP-K3, SAPK4, CaMKIV, MARK1, Snk, CDK2/사이클린A, MINK, SRPK1, CDK3/사이클린E, MKK4(m), TAK1, CDK5/p25, MKK6(h), TBK1, CDK6/사이클린D3, MLCK, TrkA, TrkB, TrkC, CDK7/사이클린H/MAT1, MRCKβ, TSSK1, CHK1, MSK1, Yes, CK1d, MST2, ZIPK, c-Kit (D816V), MuSK, DAPK2, NEK2, DDR2, NEK6, DMPK, PAK4, DRAK1, PAR-1Bα, EphA1, PDGFRβ, EphA2, Pim-1, EphA5, PKBβ, EphB2, PKCβI, EphB4, PKCδ, FGFR1, PKCη, FGFR2, PKCθ, FGFR4, PKD2, Fgr, PKG1β, Flt1, PRK2, Hck, PYK2, HIPK2, Ret, IKKα, RIPK2, IRR, ROCK-II(인간), JNK2α2, Rse, JNK3, Rsk1(h), PI3 Kγ, PI3 Kδ 및 PI3-Kβ를 비롯한 일련의 키나제를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "조절하다"란, 단지 예시로서, 표적의 활성을 증진시키거나, 표적의 활성을 억제하거나, 표적의 활성을 제한하거나, 또는 표적의 활성을 확장시키는 것을 비롯하여, 표적의 활성이 변화되도록 표적과 직접적으로 또는 간접적으로 상호작용하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "조절제"는 표적과 직접적으로 또는 간접적으로 상호작용하는 분자를 지칭한다. 상호작용으로는, 이들에 한정되는 것은 아니나, 작동제 및 길항제의 상호작용이 있다.
본원에 사용된 용어 "신경퇴행성 질환" 또는 "신경계 장애"란, 이들에 한정되는 것은 아니나 알츠하이머병, 뇌 부종, 뇌 허혈, 다발성 경화증, 신경병증, 파킨슨병, 둔기 또는 외과적 외상 (수술후 인지기능 장애 및 척수 또는 뇌간 손상 포함) 후 발견되는 것, 및 이뿐 아니라 퇴행성 추간판 질환 및 좌골신경통과 같은 신경학적 측면의 장애를 비롯한, 뇌, 척수 또는 말초 신경계의 구조 또는 기능을 변화시키는 병태를 지칭한다. 약어 "CNS"는 중추신경계 (뇌 및 척수)의 장애를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "안 질환" 또는 "안과적 질환"은, 한쪽 눈 또는 양쪽 눈 및 잠재적으로는 주위 조직에도 영향을 미치는 질환을 지칭한다. 안 또는 안과적 질환으로는, 이들에 한정되는 것은 아니나, 결막염, 망막염, 공막염, 포도막염, 알레르기성 결막염, 춘계 결막염, 유두 결막염이 있다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는"이란, 본원에 기재된 화합물의 생물학적 활성 또는 특성을 제거하지 않는, 담체 또는 희석제와 같은 물질을 지칭한다. 이러한 물질은 개체에 투여시 비(非)바람직한 생물학적 효과를 야기하거나 또는 그에 함유된 조성물의 성분 중 임의의 것과 유해한 방식으로 상호작용하지 않는 것이다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은, 투여되는 유기체에 유의미한 자극을 야기하지 않으며 본원에 기재된 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 제거하지 않는 화합물의 제형을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "제약 조합물"은 둘 이상의 활성 성분의 혼합 또는 배합으로 생성되는 생성물을 의미하며, 상기 활성 성분들의 고정 및 비(非)-고정 조합물을 모두 포함한다. 용어 "고정 조합"이란, 활성 성분, 예컨대 화학식 I의 화합물 및 조제가 모두 단일 실체 또는 투여물의 형태로 환자에 동시에 투여되는 것을 의미한다. 용어 "비(非)-고정 조합"이란, 활성 성분, 예컨대 화학식 I의 화합물 및 조제가 환자에 별개의 실체로 일제히, 동시에 또는 특정 시간 제한없이 순차적으로 투여되며, 이러한 투여가 환자의 체내에서 상기 두 화합물의 치료상 유효한 수준을 제공하는 것을 의미한다. 비(非)-고정 조합은 또한 칵테일 요법, 예컨대 셋 이상의 활성 성분의 투여에도 적용된다.
본원에 사용된 용어 "제약 조성물"은, 본원에 기재된 화합물과 담체, 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁화제, 증점제, 및/또는 부형제와 같은 여타의 화학적 성분과의 혼합물을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "전구약물"은, 생체 내에서 모 약물로 전환되는 작용제를 지칭한다. 전구약물은 일부 상황에서, 모 약물보다 투여하기가 더욱 용이할 수 있기 때문에 종종 유용하다. 전구약물은 경구 투여에 의해 생체내 이용가능한 반면, 모 약물은 그렇지 않다. 전구약물은 모 약물에 비해 제약 조성물 중의 용해도를 향상시킨다. 본원에 기재된 화합물의 전구약물의 비제한적인 예는 에스테르로 투여되는 본원에 기재된 화합물로서, 이는 그 후 세포 내에 들어가면 대사작용에 의해 활성 실체인 카르복실산으로 가수분해된다. 전구약물의 추가적인 예는 산 기에 결합된 짧은 펩티드로서, 이 때 펩티드는 대사 작용을 거쳐 활성 잔기를 드러낸다.
본원에 사용된 용어 "호흡기 질환"은, 코, 목, 후두, 기관, 기관지, 및 폐와 같은 호흡에 관련된 기관에 영향을 미치는 질환을 지칭한다. 호흡기 질환으로는, 이들에 한정되는 것은 아니나, 천식, 성인성 호흡 곤란 증후군 및 알레르기성 (외인성) 천식, 비(非)-알레르기성 (내인성) 천식, 급성 중증 천식, 만성 천식, 임상 천식, 야간 천식, 알레르겐 유발성 천식, 아스피린-과민성 천식, 운동 유발성 천식, 등탄산가스성 과호흡, 소아 발병 천식, 성인 발병 천식, 기침 이형 천식, 직업성 천식, 스테로이드 저항성 천식, 계절성 천식, 계절성 알레르기 비염, 통년성 알레르기 비염, 만성 기관지염 또는 폐기종을 비롯한 만성 폐쇄성 폐 질환, 폐 고혈압, 간질성 폐 섬유증 및/또는 기도 염증 및 낭포성 섬유증, 및 저산소증이 있다.
본원에 사용된 용어 "대상체" 또는 "환자"는, 포유동물 및 비(非)-포유동물을 모두 포함한다. 포유동물의 예로서는, 이들에 한정되는 것은 아니나, 인간, 침팬지, 유인원, 원숭이, 소, 말, 양, 염소, 돼지, 토끼, 개, 고양이, 래트, 마우스, 기니피그 등이 있다. 비(非)-포유동물의 예로서는, 이들에 한정되는 것은 아니나, 조류, 어류 등이 있다.
본원에 사용된 용어 "치료상 유효량"은, 그러한 양을 투여받지 못한 상응하는 대상체와 비교하여, 질환, 장애, 또는 부작용에 대한 치료, 치유, 예방, 또는 개선의 향상, 또는 질환 또는 장애의 진행 속도의 감소를 일으키는 화합물의 임의의 양을 지칭한다. 상기 용어에는 또한 정상 생리학적 기능을 증진시키는데 효과적인 양도 그 범위에 포함된다.
본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는, 질환 또는 병태 증상을 완화, 약화 또는 개선시키거나, 추가적인 증상을 예방하거나, 증상의 기저에 있는 대사적 원인을 개선 또는 예방하거나, 질환 또는 병태를 억제하거나, 질환 또는 병태의 발달을 저지하거나, 질환 또는 병태를 경감시키거나, 질환 또는 병태의 퇴행을 야기하거나, 질환 또는 병태에 의해 야기되는 또 다른 병태를 경감시키거나, 또는 질환 또는 병태의 증상을 예방적으로 및/또는 치료적으로 정지시키는 방법을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "사용" 또는 "사용된"에 대해서는, 본원에서 제시된 하나 이상의 질환에 대한 예방적 및/또는 치료학적 처치에 사용하기 위한 본원에서 제공되는 화학식 I의 화합물, 치료를 필요로 하는 사람에 화학식 I의 화합물을 본원에서 제시된 하나 이상의 질환에 대한 예방적 및/또는 치료학적 처치를 위해 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는 사용 방법 또는 치료 방법, 본원에서 제시된 하나 이상의 질환에 대한 예방적 및/또는 치료학적 처치에 사용하기 위한 제약 제형물/제제의 제조 또는 제조 방법, 특히 화합물을 상기 치료에 사용되도록 준비를 갖추게 하는 것 (예를 들어 설명서 삽입물 (예를 들어 포장 리플릿 등) 첨가, 특정 용도를 위한 제형화, 그에 적절한 제조, 개조, 맞춤화 등)을 비롯하여, 화학식 I의 화합물 (치료상 활성 성분으로서)을 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 물질과 혼합하는 것을 포함하는 방법, 및 그러한 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도, 및/또는 본원에 언급된 모든 다른 예방적 또는 치료학적 용도를 포함시키고자 한다.
본원에 기재된 방법 및 조성물의 여타의 목적, 특징 및 장점은 하기 상세한 설명에 의해 명백해질 것이다. 그러나, 본 상세한 설명 및 특정 실시예가 특정의 실시양태를 나타내지만 이는 오로지 예시로서 제공되는 것임을 이해해야 한다.
화합물
본원에서는 키나제 활성에 대한 조절제인 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체가 제공된다. 본원에서는, 단백질 키나제에 대한 조절제인 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체가 제공된다. 또한 본원에서는 비정상적 또는 탈조절된 단백질 키나제 활성과 관련된 질환 또는 병태/장애를 비롯한 단백질 키나제 관련 질환 또는 병태/장애의 치료 및/또는 예방을 위한 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체, 제약 조성물, 제약 조합물 및 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체는 Ros, KDR, FMS, c-FMS, FLT3, c-Kit, JAK2, JAK3, 오로라, PDGFR, Lck, TrkA, TrkB, TrkC, IGF-1R, ALK4, ALK5 및/또는 ALK 단백질 키나제에 대한 조절제이다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체는 Ros, KDR, FMS, c-FMS, FLT3, c-Kit, JAK2, JAK3, 오로라, PDGFR, Lck, TrkA, TrkB, TrkC, IGF-1R, ALK4, ALK5 및/또는 ALK 단백질 키나제에 대한 억제제이다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체는 TrkA, TrkB, TrkC, IGF-1R, 및/또는 ALK 단백질 키나제에 대한 억제제이다. 다른 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체는 Ros, KDR, FMS, c-FMS, FLT3, c-Kit, JAK2, JAK3, 오로라, PDGFR, Lck, TrkA, TrkB, TrkC, IGR-1R, ALK4, ALK5, ALK 또는 이들의 조합과 관련되거나 또는 이들에 의해 매개되는 질환 및 병태를 치료 및/또는 예방하는데 사용된다. 다른 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체는 TrkA, TrkB, TrkC, IGR-1R, ALK 단백질 키나제 또는 이들의 조합과 관련되거나 또는 이들에 의해 매개되는 질환 및 병태를 치료 및/또는 예방하는데 사용된다.
나아가, 본원에서는 Ros, KDR, FMS, c-FMS, FLT3, c-Kit, JAK2, JAK3, 오로라, PDGFR, Lck, TrkA, TrkB, TrkC, IGR-1R, ALK4, ALK5, 또는 ALK 단백질 키나제의 이상, 비정상적 또는 탈조절된 활성이 병리 및/또는 증후의 원인이 되는 질환 및/또는 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체, 및 그러한 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체를 함유한 제약 조성물이 제공된다. 또한 본원에서는 TrkA, TrkB, TrkC, IGR-1R, 또는 ALK 단백질 키나제의 이상, 비정상적 또는 탈조절된 활성이 병리 및/또는 증후의 원인이 되는 질환 및/또는 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체, 및 그러한 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체를 함유한 제약 조성물이 제공된다.
특정 실시양태에서, 상기 질환 및/또는 장애로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 암, 증식성 질환, 통증, 피부과적 질환 및/또는 장애, 대사성 질환 및/또는 장애, 근육 질환 및/또는 장애, 신경퇴행성 질환 및/또는 장애, 신경학적 질환 및/또는 장애, 면역결핍 질환 및/또는 장애, 면역학적으로 매개된 질환 및/또는 장애, 자가면역 질환, 자가면역 매개 질환, 골 질환 및/또는 장애, 염증성 질환, 섬유증, 안부/안 질환 및/또는 장애, 감염성 질환, 바이러스성 질환, 창상 수복, 호흡기 질환 및/또는 장애, 폐 질환 및/또는 장애, 신장성 질환, 신장 질환, 간 질환, 심혈관 질환 및/또는 장애, 혈관 질환 및/또는 장애, 심장 질환, 세포 사멸 및 증식증이 있다.
상기 암 및 증식성 질환으로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 조혈성 장애, 조혈성 악성물, 비(非)-조혈성 악성물, 양성 또는 악성 종양, 두경부 종양, 뇌암, 신장암, 간암, 부신암, 신경세포암, 신경모세포종, 방광암, 유방암, 분비성 유방암종, 위암, 위 종양, 난소암, 자궁암, 결장암, 직장암, 결장직장 선종, 전립선암, 신암, 뇌암, 자궁내막암, 췌장암, 폐암, 비(非)-소세포 폐암, 인간 아데노이드 낭성 암종, 질암, 갑상선암, 유두상 갑상선 암종, 육종, 선천성 섬유육종, 골용해성 육종, 골육종, 섬유육종, 골수종, 골에의 종양 전이, 선천성 중배엽성 신종, 교모세포종, 흑색종, 다발성 골수종, 위장암, 위장관 간질 종양 (GIST), 비만세포증, 신경모세포종, 섬유성 암, 종양 전이 성장, 표피 과증식, 건선, 전이, 전립선 증식증, 신생물, 상피 기질 신생물, 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종, B-세포 림프종, 유방 암종, 윌름스(Wilm's) 종양, 카우덴(Cowden) 증후군, 레르미트-두도스(Lhermitte-Dudos) 질환 및 바나얀-조나나(Bannayan-Zonana) 증후군이 있다.
상기 조혈성 장애로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 골수증식성 장애, 혈소판증가증, 본태성 혈소판증가증 (ET), 혈관신생 골수화생, 골수섬유증 (MF), 골수화생을 동반한 골수섬유증 (MMM), 만성 특발성 골수섬유증 (IMF), 진성 적혈구증가증 (PV), 혈구감소증, 및 전암성 골수이형성 증후군이 있다.
상기 혈액성 악성물로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 백혈병, 골수성 백혈병, 유모 세포 백혈병, 림프종 (비(非)-호지킨 림프종), 호지킨 질환 (또한 호지킨 림프종으로도 불림), 및 이들로 한정되는 것은 아니나, 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 전골수구성 백혈병 (APL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 만성 호중구성 백혈병 (CNL), 급성 미분화성 백혈병 (AUL), 역형성 대세포 림프종 (ALCL), 전림프구성 백혈병 (PML), 연소형 골수단구성 백혈병 (JMML), 성인 T-세포 ALL, 삼계열 골수이형성증을 동반한 AML (AML/TMDS), 혼합 직계성 백혈병 (MLL), 골수이형성 증후군 (MDS), 골수증식성 장애 (MPD), 다발성 골수종 (MM), 골수성 육종 및 급성 전골수구성 백혈병 (APL)을 비롯한 골수종이 있다.
상기 통증 장애로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 암 관련 통증, 종양 전이에 의해 유발된 골격 통증, 골관절염, 내장 통증, 염증성 통증 및 신경원성 통증이 있다.
상기 피부과적 질환 및/또는 장애로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 피부의 염증성 또는 알레르기성 병태, 피부염, 습진, 건선, 아토피성 피부염, 지루성 피부염 (비듬, 유가(Cradle cap)), 기저귀 발진, 우루시올(urushiol)-유발성 접촉성 피부염, 접촉성 피부염, 홍피증, 만성 단순 태선, 결절성 양진, 가려움(itch), 항문 소양증, 화폐상 피부염, 한포진, 백색 비강진, 원형 탈모증, 다형 홍반, 포진상 피부염, 피부경화증, 백반, 과민성 혈관염, 두드러기, 수포성 유천포창, 홍반성 루푸스, 천포창, 후천성 수포성 표피박리증, 복막 및 진피하 유착 및 피부의 광노화가 있다.
상기 대사성 질환 및/또는 장애 및 섭식 장애로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 비만, 당뇨병 및 식욕부진이 있다.
상기 근육 질환 및/또는 장애로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 근위축증 (예를 들어 불용성), 근이영양증 (예를 들어 뒤시엔느(Duchenne's) 근이영양증, 베커(Becker's) 근이영양증, 지대형(Limb-Girdle) 근이영양증), 근육감소증, 악액질, 쇠약 및 안면견갑상완 이영양증이 있다.
상기 신경학적 질환 및/또는 장애 및 신경퇴행성 장애로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 신경학적 기능 부전 및 알츠하이머병이 있다.
상기 면역결핍 질환 및/또는 장애 및 면역학적으로 매개된 질환 및/또는 장애로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, T 세포 활성화를 수반하는 병리학적 면역 상태, 아나필락시스, 알레르기 및 건선이 있다. 상기 알레르기 장애로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 호흡기 질환 및 피부과적 장애가 있다.
상기 자가면역 질환 및/또는 장애 및 자가면역 매개 질환 및/또는 장애로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 파괴성 관절염, 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증, 피부근염, 진행성 전신성 경화증, 알레르기성 비염을 비롯한 코에 영향을 미치는 질환, 및 자가면역성 혈액학적 장애 (예를 들어 용혈성 빈혈, 재생불량성 빈혈, 순적혈구 빈혈 및 특발성 혈소판감소증), 원발성 담즙성 간경변 (PBC), 루푸스, 전신성 홍반성 루푸스, 다발연골염, 경피증, 베게너 육아종증, 피부근염, 만성 활성 간염, 중증 근무력증, 스티븐-존슨 증후군, 특발성 스프루(sprue), 자가면역성 염증성 장 질환 (예를 들어 궤양성 대장염 및 크론병), 내분비 안병증(endocrine opthalmopathy), 그레이브스병, 사르코이드증, 폐포염, 만성 과민성 폐렴, 다발성 경화증, 원발성 담즙성 간경변, 포도막염 (전부 및 후부), 건성 각결막염 및 춘계 각결막염, 간질성 폐 섬유증, 건선성 관절염 및 사구체신염 (신증후군 (예를 들어 특발성 신증후군 또는 미세 변화 신병증 포함)을 동반하거나 동반하지 않음)을 비롯한, 자가면역 반응이 연루되거나 또는 자가면역성 성분 또는 자가면역성 병인을 가진 염증성 질환이 있다.
상기 골 질환 및/또는 장애로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 골다공증, 변형성 골염, 파제트병, 골관절염, 보철 기능상실, 골감소증, 및 골절 및 골 무기질 밀도가 낮은 것을 질환의 특징으로 하는 여타의 장애가 있다.
상기 염증성 질환 및/또는 장애로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 포도막염, 죽상동맥경화증, 죽종형성, 사구체신염, 가와사키병, 염증성 반응, 다발성근염, 관절염, 신경학적 염증, 만성 관절염 염증 및 골관절염이 있다.
상기 섬유증 질환 및/또는 장애로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 세포외 기질 축적 및 섬유증, 피부경화증, 섬유경화증, 방사선 유발성 섬유증, 신장 섬유증, 폐 섬유증 및 간 섬유증, 혈색소증, 원발성 담즙성 간경변, 재협착, 후복막 섬유증, 장간막 섬유증, 자궁내막증 및 켈로이드가 있다.
상기 안부/안 질환 및/또는 장애로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 증식성 유리체망막증, 안 반흔(ocular scarring), 각막 반흔, 안 장애, 각막 창상, 결막염, 건성 각결막염, 및 춘계 결막염이 있다.
상기 감염성 및 바이러스성 질환 및/또는 장애로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, HIV-1 감염, 예를 들어, B형 간염 바이러스 (HBV), C형 간염 바이러스 (HCV), 알코올 유발성 간염이 있다.
창상 수복으로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 외상 또는 수술 창상, 궤양 (당뇨병성 궤양, 만성 궤양, 위 궤양, 및 십이지장 궤양 포함)으로부터 발생한 창상 치유 동안 일어나는 진피에서의 과도한 또는 비후성 반흔 또는 켈로이드 형성이 있다.
상기 호흡기 질환 및/또는 장애 및 폐 장애로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 천식, 기관지 천식, 알레르기성 천식, 내인성 (비(非)-알레르기성) 천식, 외인성 (알레르기성) 천식, 운동 유발성 천식, 약물 유발성 천식 (아스피린 및 NSAID 유발성 포함) 및 먼지 유발성 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD); 만성 폐쇄성 기도 질환 (COAD), 만성 폐쇄성 폐 질환 (COLD), 기관지염, 만성 기관지염, 급성 기관지염, 호흡곤란, 식물성(arachidic) 기관지염, 카타르성 기관지염, 크루프성(croupus) 기관지염, 결핵성(phthinoid) 기관지염, 비염, 급성 비염, 만성 비염, 약물성 비염, 혈관운동성 비염, 통년성 및 계절성 알레르기성 비염, 신경성 비염 (건초열), 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환, 폐 고혈압, 급성 폐 손상, 성인/급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 폐 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 만성 폐쇄성 폐 질환, 감염성 또는 독성 인자로 인한 폐 질환, 기종, 진폐증, 알루미늄증, 탄분증, 석면침착증, 석폐증, 첩모탈락증, 철침착증, 규폐증, 연초 중독증, 면폐증, 급성 폐 손상 (ALI), 과호산구증가증, 뢰플러(Loffler's) 증후군, 호산구성 폐렴, 기생충 (특히 후생동물) 감염 (열대성 호산구증다증 포함), 기관지폐 아스페르길루스증, 결절성 다발동맥염 (처그-스트라우스(Churg-Strauss) 증후군 포함), 호산구성 육아종, 약물-반응에 의해 야기된, 기도에 영향을 미치는 호산구 관련 장애, 폐 고혈압, 원발성 폐 고혈압 (PPH), 이차성 폐 고혈압 (SPH), 가족성 PPH, 산발성 PPH, 전모세혈관 폐 고혈압, 폐동맥 고혈압 (PAH), 폐동맥 고혈압, 특발성 폐 고혈압, 혈전성 폐 동맥병증 (TPA), 얼기형성 폐 동맥병증, 활동 능력 분류(functional class)상 I 내지 IV인 폐 고혈압, 및 좌심실 기능이상, 승모판막 질환, 교착성 심낭염, 대동맥판 협착증, 심근병증, 종격동 섬유증, 폐정맥 환류 이상, 폐정맥 폐쇄성 질환, 콜라겐 혈관 질환, 선천성 심장 질환, HIV 바이러스 감염, 약물 및 독소 (예컨대 펜플루라민), 저산소혈증, 폐정맥 고혈압, 만성 폐쇄성 폐 질환, 간질성 폐 질환, 수면-장애 호흡, 폐포 저환기 장애, 만성적 고지 노출, 신생아 폐 질환, 폐포-모세혈관 이형성증, 겸상 적혈구 질환, 여타의 응고 장애, 만성 혈전색전증, 결합 조직 질환, 루푸스, 주혈흡충증, 사르코이드증 또는 폐 모세혈관 혈관종증과 결부되거나 또는 관련되거나 또는 그에 대해 부차적인 폐 고혈압이 있다.
상기 신장 질환 및/또는 장애로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 사구체신염, 신장 간질성 섬유증, 신장 섬유증, 만성 신장성 질환 및 급성 신장성 질환이 있다. 상기 신장 질환 및/또는 장애로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 당뇨병성 신병증, 루푸스 신염, 고혈압 유발성 신병증, HIV 관련 신병증 및 이식물 괴저가 있다. 상기 간 질환 및/또는 장애로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 감염으로 인한 간 기능이상, 알코올 유발성 간염, 담도계 장애 및 간 허혈이 있다.
상기 심혈관, 혈관 또는 심장 질환 및/또는 장애로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 울혈성 심부전증, 경색 후 심장 섬유증, 울혈성 심부전증, 뇌졸증에서의 재관류/허혈, 심장 발작, 및 장기 저산소증, 허혈, 확장성 심근병증, 심근염, 심근경색증, 혈관 협착증, 재협착, 죽상동맥경화증, 남성 발기 부전, 레이노(Raynaud's) 증후군, 혈전증 및 트롬빈-유래된 혈소판 응집이 있다.
다른 실시양태에서 본원에서 제공되는 화학식 I의 화합물은 면역억제제이고, 장기 이식거부, 만성 이식거부, 루푸스, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 건선, 피부염, 크론병, 1형 당뇨병 및 1형 당뇨병으로부터의 합병증을 치료하는데 사용된다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체, 및 제약 조성물 및 제약 조합물은 Ros, KDR, FMS, c-FMS, FLT3, c-Kit, JAK2, JAK3, 오로라, PDGFR, Lck, TrkA, TrkB, TrkC, IGR-1R, ALK4, ALK5, 및/또는 ALK 단백질 키나제 활성에 대한 억제제이다.
상기 언급한 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체는 하기 화학식 I에 따른 구조를 갖는 화합물이다.
<화학식 I>
Figure pct00024
상기 식에서,
R1은
Figure pct00025
이고, 여기서,
X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 CR9, C 또는 N이고, 단, X1, X2, X3 및 X4 중 하나 이상은 N이고, X1, X2, X3 및 X4 중 최대 2개만이 N이고;
X5는 C(R3)2, O, S, S(O)2, S(O), 또는 N이고;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
k는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
각각의 R3은 독립적으로 할로겐, 니트로, -N(R4)2, -OR9, -CN, =O, -C(O)N(R4)2, -N(R4)C(O)OR4, -N(R4)C(O)R4, -C(O)R9, -C(O)OR9, -R6, -OR6, -L1R5, -L1R6, -Y1R5, -Y1R6, -S(O)2R9, -S(O)2N(R4)2, -NR4S(O)2, -OC(O)R9, -(CH2)pOR9, -L1C(O)R8, -L1R8, -C(O)R9, -OC(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)R9, -N(R9)2, -C(O)N(R4)2, -N(R4)C(O)R4, -N(R4)C(O)OR4, -S(O)2R9, -S(O)2N(R4)2, -NR4S(O)2, C1-C8알킬, C6-C14아릴, C3-C8시클로알킬, 할로-치환된-C1-C8알킬, C1-C8알콕시, 히드록실-C1-C8알킬, 할로-치환된 C1-C8알콕시, C2-C14헤테로시클로알킬 및 C2-C13헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서, R3의 C1-C8알킬, C6-C14아릴, C3-C8시클로알킬, C2-C14헤테로시클로알킬 및 C2-C13헤테로아릴은 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록실, 시아노, -OR9, -C(O)N(R4)2, -N(R4)C(O)OR4, -N(R4)C(O)R4, -C(O)R9, -C(O)OR9, -R6, -OR6, -L1R5, -L1R6, -Y1R5, -Y1R6, -S(O)2R9, -S(O)2N(R4)2, -NR4S(O)2, -OC(O)R9, -(CH2)pOR9, -L1C(O)R8, -L1R8, -C(O)R9, -OC(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)R9, -N(R9)2, -C(O)N(R4)2, -N(R4)C(O)R4, -N(R4)C(O)OR4, -S(O)2R9, -S(O)2N(R4)2, -NR4S(O)2, C1-C8알킬, C1-C8아미노알킬, C1-C8알콕시, C1-C8알킬티오, 히드록실-C1-C8알킬, 할로-치환된-C1-C8알킬, 할로-치환된-C1-C8알콕시, C3-C8시클로알킬, C2-C14헤테로시클로알킬, C6-C14아릴 및 C2-C13헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
별법으로는 각각의 R3은 독립적으로 C1-C8알킬이고, 여기서, 2개 이상의 R3이 함께 헤테로사이클과 융합된 C3-C8시클로알킬을 형성하고, R3의 각각의 C1-C8알킬은 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록실, 시아노, -OR9, C1-C8알킬, C1-C8아미노알킬, C1-C8알콕시, C1-C8알킬티오, 히드록실-C1-C8알킬, 할로-치환된-C1-C8알킬, 할로-치환된-C1-C8알콕시, C3-C8시클로알킬, C2-C14헤테로시클로알킬, C6-C14아릴 및 C2-C13헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2는 C6-C14아릴, C2-C13헤테로아릴 또는 C2-C14헤테로시클로알킬이고, 여기서, R2의 C6-C14아릴, C2-C13헤테로아릴 또는 C2-C14헤테로시클로알킬은 할로겐, C2-C14헤테로시클로알킬, C2-C13헤테로아릴, C1-C8알킬, C3-C8시클로알킬, -CN, -C(O)N(R4)2, -N(R4)C(O)OR4, -N(R4)C(O)R4, -C(O)R9, -OR9, -C(O)OR9, -N(R4)2, -R6, -OR6, -L1R5, -L1R6, -Y1R5, -Y1R6, -S(O)2R9, -S(O)2N(R4)2, -NR4S(O)2R4, -OC(O)R9, C1-C8알콕시, 히드록실-C1-C8알킬, 할로-치환된 C1-C8알킬 및 할로-치환된 C1-C8알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 R4는 독립적으로 H, C1-C8 알킬, -L1R5, -L1R6, -L1R8, C2-C13헤테로아릴, C6-C14아릴, C2-C14헤테로시클로알킬 및 C3-C8시클로알킬로부터 선택되고, 여기서, C1-C8알킬, C2-C13헤테로아릴 및 C3-C8시클로알킬은 할로겐, 중수소, -CD3, -S(O)2R9, -CN, C1-C8알킬, -OR9, -N(R9)2 및 -(CH2)pOR9로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
L1은 결합, C1-C8알킬렌, C2-C8알케닐렌, -O(CH2)p-, -C(O)-, -N(R9)-, (CH2)pC(O)-, -C(O)(CH2)pO(CH2)p- 또는 -C(O)O-이고;
Y1은 C6-C14아릴렌, C2-C13헤테로아릴렌, C3-C8시클로알킬렌, C2-C14헤테로시클로알킬렌 또는 C1-C8알콕실렌이고, 이들은 각각 할로겐, C2-C14헤테로시클로알킬, C2-C13헤테로아릴, C1-C8알킬, C3-C8시클로알킬, -CN, -C(O)N(R4)2, -N(R4)C(O)OR4, -N(R4)C(O)R4, -C(O)R9, -OR9, -C(O)OR9, -N(R4)2, -R6, -OR6, -L1R5, -L1R6, -Y1R5, -Y1R6, -S(O)2R9, -S(O)2N(R4)2, -NR4S(O)2R4, -OC(O)R9, C1-C8알콕시, 히드록실-C1-C8알킬, 할로-치환된 C1-C8알킬 및 할로-치환된 C1-C8알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R5는 C6-C14아릴, C2-C13헤테로아릴, C2-C14헤테로시클로알킬, -N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(O)N(R9)2, -(CH2)pOR9 또는 -OR9이고;
R6은 C6-C14아릴, C2-C13헤테로아릴, C2-C14헤테로시클로알킬, -OCH(R7)2, -C(O)R7, C1-C8알킬, 또는 C3-C8시클로알킬이고, 여기서, R6의 C1-C8알킬, C3-C8시클로알킬, C6-C14아릴, C2-C13헤테로아릴, 및 C2-C14헤테로시클로알킬은 할로겐, -CN, -OR9, -(CH2)pOR9, -L1C(O)R8, -L1R8, -L1R5, -C(O)R9, -OC(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)R8, OC(O)N(R4)2, -N(R9)2, -C(O)C(O)OR9, -(CH2)pN(R9)2, -N(R4)2, -C(O)N(R4)2, -N(R4)C(O)R4, -N(R4)C(O)OR4, -(CH2)pS(O)2R9, -S(O)2R9, -S(O)2N(R4)2, -NR4S(O)2R4, -NR4S(O)2R9, C2-C14헤테로시클로알킬, C2-C13헤테로아릴, C1-C8알킬, C2-C8알켄, C1-C8알콕시, 히드록실-치환된 C1-C8알킬, 할로-치환된 C1-C8알킬 및 할로-치환된 C1-C8알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되거나;
또는 R6은 C1-C4알킬 가교를 갖는 C6-C14아릴, C2-C13헤테로아릴, C2-C14헤테로시클로알킬 또는 C3-C8시클로알킬이거나;
또는 R6은 할로겐, =O, -CN, -OR9, -(CH2)pOR9, -L1C(O)R8, -L1R8, -L1R5, -C(O)R9, -OC(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)R8, OC(O)N(R4)2, -N(R9)2, -C(O)C(O)OR9, -(CH2)pN(R9)2, -N(R4)2, -C(O)N(R4)2, -N(R4)C(O)R4, -N(R4)C(O)OR4, -(CH2)pS(O)2R9, -S(O)2R9, -S(O)2N(R4)2, -NR4S(O)2R4, -NR4S(O)2R9, C2-C14헤테로시클로알킬, C2-C13헤테로아릴, C1-C8알킬, C2-C8알켄, C1-C8알콕시, 히드록실-치환된 C1-C8알킬, 할로-치환된 C1-C8알킬 및 할로-치환된 C1-C8알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되는 C2-C14헤테로시클로알킬이고;
각각의 R7은 독립적으로 H, C1-C8알킬 및 -L1R8로부터 선택되고;
R8은 H, -N(R9)2, -N(R4)2, -SR9, -CN, C1-C8알킬, C3-C8시클로알킬 및 C2-C14헤테로시클로알킬이고, 여기서, R8의 C1-C8알킬, C3-C8시클로알킬 및 C2-C14헤테로시클로알킬은 할로겐, C1-C6알킬, -CN, -OR9, -(CH2)pOR9, -L1C(O)R8, -C(O)R9, -OC(O)R9, -C(O)OR9, -N(R9)2, -N(R4)2, -C(O)N(R4)2, -N(R4)C(O)R4, -N(R4)C(O)OR4, -S(O)2R9, -S(O)2N(R4)2, 및 -NR4S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 R9는 독립적으로 H, C3-C8시클로알킬 및 C1-C8알킬로부터 선택되고,
각각의 p는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
특정 실시양태에서, R1은
Figure pct00026
또는
Figure pct00027
이고, 다른 실시양태에서 R1은
Figure pct00028
이다.
특정 실시양태에서, 각각의 R3은 독립적으로 할로, -OR9, C1-C8알킬, C6-C14아릴, C3-C8시클로알킬, 할로-치환된-C1-C8알킬, C2-C14헤테로시클로알킬 및 C2-C13헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서, R3의 C1-C8알킬, C6-C14아릴, C3-C8시클로알킬, C2-C14헤테로시클로알킬 및 C2-C13헤테로아릴은 할로, 히드록실, -OR9, C1-C8알킬, C1-C8알콕시, 히드록실-C1-C8알킬, 할로-치환된-C1-C8알킬, 할로-치환된-C1-C8알콕시 및 C3-C8시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
특정 실시양태에서, R3의 C6-C14아릴은 할로, C1-C8알킬, 및 할로-치환된-C1-C8알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐이다.
특정 실시양태에서 R3의 C6-C14아릴은 플루오로 및 C1-C8알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐이다.
특정 실시양태에서, R2는 C6-C14아릴 또는 C2-C13헤테로아릴이고, 여기서, R2의 C6-C14아릴 및 C2-C13헤테로아릴은 할로, C2-C14헤테로시클로알킬, C2-C13헤테로아릴, C1-C8알킬, C3-C8시클로알킬, -CN, -C(O)N(R4)2, -N(R4)C(O)OR4, -N(R4)C(O)R4, -C(O)R9, -OR9, -C(O)OR9, -N(R4)2, -R6, -OR6, -L1R5, -L1R6, -Y1R5, -Y1R6, -S(O)2R9, -S(O)2N(R4)2, -NR4S(O)2R4, -OC(O)R9, C1-C8알콕시, 히드록실-C1-C8알킬, 할로-치환된 C1-C8알킬 및 할로-치환된 C1-C8알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
특정 실시양태에서, R2는 C6-C14아릴 또는 C2-C13헤테로아릴이고, 여기서, R2의 C6-C14아릴 및 C2-C13헤테로아릴은 할로, C2-C14헤테로시클로알킬, C2-C13헤테로아릴, C1-C8알킬, C3-C8시클로알킬, -CN, -C(O)N(R4)2, -N(R4)C(O)OR4, -N(R4)C(O)R4, -C(O)R9, -OR9, -C(O)OR9, -N(R4)2, -R6, -OR6, -L1R5, -L1R6, -Y1R5, -Y1R6 및 -S(O)2R9로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
특정 실시양태에서, R2의 C6-C14아릴은 할로, C2-C14헤테로시클로알킬, C2-C13헤테로아릴, C1-C8알킬, C3-C8시클로알킬, -CN, -C(O)N(R4)2, -N(R4)C(O)OR4, -N(R4)C(O)R4, -C(O)R9, -OR9, -C(O)OR9, -N(R4)2, -R6, -OR6, -L1R5, -L1R6, -Y1R5, -Y1R6 및 -S(O)2R9로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐이다.
특정 실시양태에서, R2의 C2-C13헤테로아릴은
Figure pct00029
로부터 선택되고, 여기서 각각은 할로, C2-C14헤테로시클로알킬, C2-C13헤테로아릴, C1-C8알킬, C3-C8시클로알킬, -CN, -C(O)N(R4)2, -N(R4)C(O)OR4, -N(R4)C(O)R4, -C(O)R9, -OR9, -C(O)OR9, -N(R4)2, -R6, -OR6, -L1R5, -L1R6, -Y1R5, -Y1R6 및 -S(O)2R9로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
상기 화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, R2의 C2-C13헤테로아릴은
Figure pct00030
로부터 선택되고, 여기서 각각은 할로겐, C2-C14헤테로시클로알킬, C2-C13헤테로아릴, C1-C8알킬, C3-C8시클로알킬, -CN, -C(O)N(R4)2, -N(R4)C(O)OR4, -N(R4)C(O)R4, -C(O)R9, -OR9, -C(O)OR9, -N(R4)2, -R6, -OR6, -L1R5, -L1R6, -Y1R5, -Y1R6 및 -S(O)2R9로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
상기 화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, R6은 C2-C13헤테로아릴, C2-C14헤테로시클로알킬, -OCH(R7)2, C1-C8알킬, 또는 C3-C8시클로알킬이고, 여기서, R6의 C1-C8알킬, C3-C8시클로알킬, C2-C13헤테로아릴, 및 C2-C14헤테로시클로알킬은 할로겐, -CN, -OR9, -(CH2)pOR9, -L1C(O)R8, -L1R8, -L1R5, -C(O)OR9, -C(O)R9, -N(R9)2, -C(O)N(R4)2, -N(R4)C(O)OR4, -N(R4)C(O)R4, -N(R4)2, -S(O)2R9, C2-C14헤테로시클로알킬, C2-C13헤테로아릴, C1-C8알킬, C2-C8알켄, 및 히드록실-치환된 C1-C8알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
상기 화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, R6은
Figure pct00031
로부터 선택되고, 여기서 각각은 할로겐, -CN, -OR9, -(CH2)pOR9, -L1C(O)R8, -L1R8, -L1R5, -C(O)OR9, -C(O)R9, -N(R9)2, -C(O)N(R4)2, -N(R4)C(O)OR4, -N(R4)C(O)R4, -N(R4)2, -S(O)2R9, C2-C14헤테로시클로알킬, C2-C13헤테로아릴, C1-C8알킬, C2-C8알켄, 및 히드록실-치환된 C1-C8알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
상기 화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, Y1은 C6-C14아릴렌 또는 C2-C13헤테로아릴렌이고, 다른 실시양태에서 Y1은
Figure pct00032
로부터 선택된다.
상기 화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, 각각의 R4는 독립적으로 H, C1-C8 알킬, C6-C14아릴, C2-C14헤테로시클로알킬, -L1R5, -L1R6 및 C3-C8시클로알킬로부터 선택되고, 여기서, C1-C8알킬, C6-C14아릴, C2-C14헤테로시클로알킬, 및 C3-C8시클로알킬은 -(CH2)pOR9로 임의로 치환된다.
상기 화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, R5는 C6-C14아릴, C2-C13헤테로아릴, C2-C14헤테로시클로알킬, -N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -(CH2)pOR9, 또는 -OR9이다.
상기 화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, R7은 -L1R8이다. 상기 화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, R8은 -N(R9)2 또는 -CN이다.
본원에서 제공되는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체, 및 제약 조성물에는 또한 상기와 같은 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체, 및 제약 조성물의 모든 적합한 동위원소 변형체가 포함된다. 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 동위원소 변형체는 하나 이상의 원자가 원자 번호는 동일하나 원자 질량이 천연에서 통상 발견되는 원자 질량과는 상이한 원자로 대체된 것으로서 정의된다. 본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 내로 편입될 수 있는 동위원소의 예로서는, 이들에 한정되는 것은 아니나 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 35S, 18F, 36Cl 및 123I와 같은 수소, 탄소, 질소 및 산소의 동위원소들이 있다. 본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 일부 동위원소 변형체, 예를 들어, 3H 또는 14C와 같은 방사성 동위원소가 편입된 것은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에서 유용하다. 특정 실시예에서, 3H 및 14C 동위원소는 제조 용이 및 검출가능성을 이유로 사용될 수 있다. 다른 실시예에서, 2H와 같은 동위원소로의 치환은 생체 내 반감기 증가 또는 요구 투여량 감소와 같은 더 큰 대사 안정성에 기인한 특정 치료적 이점을 제공할 수 있다. 본원에서 제공되는 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체, 및 제약 조성물의 동위원소 변형체는 적합한 시약의 적절한 동위원소 변형체를 사용하여 통상적인 절차로 제조된다. 상기 화합물의 동위원소 변형체는 화합물의 대사적 운명을 변화시키고/시키거나 소수성과 같은 물성 등에 있어서의 작은 변화를 일으킬 가능성을 갖고 있다. 동위원소 변형체는 효능 및 안전성을 증진시키고/시키거나, 생체이용률 및 반감기를 증진시키고/시키거나, 단백질 결합을 변경시키고/시키거나, 생체분포를 변화시키고/시키거나, 활성 대사산물의 비율을 증가시키고/시키거나, 반응성 또는 독성 대사산물의 형성을 감소시킬 잠재성을 갖는다.
화학식 I의 화합물의 제조 방법
화학식 I의 화합물의 일반적인 제조 절차가 하기 실시예에 기재되어 있다. 기재된 반응에서, 반응성 관능기, 예를 들어, 히드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복시기가 최종 생성물에 필요한 경우, 이들의 원치않는 반응참여를 피하기 위해 이들을 보호화할 수 있다. 통상의 보호기를 표준 실무에 따라 사용할 수 있다(예컨대, 문헌 [T.W. Greene and P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991] 참조).
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 제약상 허용되는 산 부가염으로서 제조하는 것은 화학식 I의 화합물의 유리 염기 형태를 제약상 허용되는 유기산 또는 무기산과 반응시킴으로써 수행된다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염기 부가염의 제조는 화학식 I의 화합물의 유리 산 형태를 제약상 허용되는 유기 염기 또는 무기 염기와 반응시킴으로써 수행된다. 별법으로, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 염 형태는 출발 물질 또는 중간체의 염을 사용하여 제조된다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물은, 이들에 한정되는 것은 아니나, 옥살레이트 또는 트리플루오로아세테이트를 비롯한 여타의 염의 형태로 존재한다. 특정 실시양태에서는, 예를 들어, 헤미술페이트 및 헤미칼슘 염과 같은 산 및 염기의 헤미염이 형성된다.
화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 산 부가염을 형성하기 위해 사용되는 제약상 허용되는 유기산 또는 무기산으로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 플루오르화수소산, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 부티르산, 카프릴산, 디클로로아세트산, 히푸르산, 락트산, 시트르산, 타르타르산, 말산, 글루콘산, 만델산, 말레산, 숙신산, 아디프산, 아스파르트산, 푸마르산, 글루탐산, 말론산, 세바스산, 살리실산, 헥산산, 벤조산, p-클로로-벤조산, 니코틴산, 디페닐아세트산, 트리페닐아세트산, o-히드록시벤조산, p-히드록시벤조산, 1-히드록시나프탈렌-2-카르복실산 또는 3-히드록시나프탈렌-2-카르복실산, 술폰산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 에탄술폰산, 에탄-1,2-디술폰산, 2-히드록시-에탄술폰산, (+) 캄포-10-술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 나프탈렌-1,5-디술폰산 및 p-톨루엔술폰산이 있다. 제약상 허용되는 용매화물은 일반적으로 수화물이다.
화학식 I의 화합물의 상기 제약상 허용되는 산 부가염으로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 술페이트, 니트레이트, 숙시네이트, 말레에이트, 포르메이트, 아세테이트, 아디페이트, 베실레이트, 바이카르보네이트/카르보네이트, 프로피오네이트, 푸마레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 글루타메이트, 아스파르테이트, p-톨루엔술포네이트, 벤젠술포네이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 나프탈렌술포네이트(예컨대 2-나프탈렌술포네이트), 헥사노에이트 염, 바이술페이트/술페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시클라메이트, 에디실레이트, 에실레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 히벤제이트(hibenzate), 히드로클로라이드/클로라이드, 히드로브로마이드/브로마이드, 히드로요오다이드/요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/히드로겐 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 피로글루타메이트, 사카레이트, 스테아레이트, 탄네이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트 및 지노포에이트(xinofoate) 염이 있다.
화학식 I의 화합물의 상기 제약상 허용되는 염기 부가염으로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 알루미늄, 암모늄, 아르기닌, 벤자틴(benzathine), 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글리신, 라이신, 마그네슘, 메글루민, 올라민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민, 에탄올아민, 벤질아민, 피리딘, 베네타민, 디에탄올아민, 4-(2-히드록시-에틸)모르폴린, 1-(2-히드록시에틸)피롤리딘, N-메틸 글루타민, 피페라진, 트리에탄올-아민 및 아연 염이 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 유리 산 또는 유리 염기 형태는 각각 상응하는 염기 부가염 또는 산 부가염 형태로부터 제조된다. 예를 들어, 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물은 적합한 염기 (단지 예로서, 수산화암모늄 용액, 수산화나트륨 등)로 처리함으로써 상응하는 유리 염기로 전환된다. 예를 들어, 염기 부가염 형태의 화학식 I의 화합물은 적합한 산 (단지 예로서, 염산)으로 처리함으로써 상응하는 유리 산으로 전환된다.
특정 실시양태에서, 산화되지 않은 형태의 본원에 기재된 화학식 I의 화합물은 화학식 I의 화합물의 N-옥시드를 0 내지 80℃에서 적합한 비활성 유기 용매 (단지 예로서, 아세토니트릴, 에탄올, 수성 디옥산 등) 중에서 환원제 (단지 예로서, 황, 이산화황, 트리페닐 포스핀, 수소화붕소리튬, 수소화붕소나트륨, 삼염화인, 삼브롬화인 등)로 처리함으로써 제조된다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 전구약물 유도체는 당업자들에게 공지된 방법을 사용하여 제조한다(예컨대, 추가의 상세한 사항을 위해서는 문헌 [Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985] 참조). 예를 들어, 적절한 전구약물은 유도체화되지 않은 화학식 I의 화합물을 적합한 카르바밀화제 (단지 예로서, 1,1-아실옥시알킬카르바노클로리데이트, 파라-니트로페닐 카르보네이트 등)와 반응시킴으로써 제조한다.
특정 실시양태에서는, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물은 당업자들에 공지된 방법을 이용하여 보호화된 유도체로서 제조된다. 보호기의 생성 및 이들의 제거에 적용가능한 기법에 대한 상세한 설명은 문헌 [T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999]에서 찾아볼 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물은 용매화물 (예를 들어, 수화물)로서 제조 또는 형성된다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 수화물은 디옥신, 테트라히드로푸란 또는 메탄올과 같은 유기 용매를 사용하여 수성/유기 용매 혼합물로부터 재결정화에 의해 제조한다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화학식 I의 화합물은 라세미 혼합물로서 제조된다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물은 그들의 개별 입체이성질체로서 제조된다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화학식 I의 화합물은 라세미 혼합물로서 제조되며, 그들의 개별 입체이성질체는 이들로 한정되는 것은 아니나, 키랄 액체 크로마토그래피를 비롯한 키랄 크로마토그래피를 이용하여 수득한다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물은 상기 화합물의 라세미 혼합물을 광학 활성 분할제와 반응시켜 1쌍의 부분입체이성질체 화합물을 형성하고, 부분입체이성질체를 분리하고, 광학적으로 순수한 거울상이성질체를 회수함으로써 그들의 개별 입체이성질체로서 제조된다. 특정 실시양태에서, 거울상이성질체의 분할은 화학식 I의 화합물의 공유 부분입체이성질체 유도체를 사용하거나, 또는 해리가능한 복합체 (예를 들어, 결정질 부분입체이성질체 염)를 사용하여 수행한다. 부분입체이성질체는 고유한 물성 (예컨대, 융점, 비점, 용해도, 반응성 등)을 가지며, 이러한 차이점을 이용하면 이들은 용이하게 분리된다. 특정 실시양태에서, 부분입체이성질체는 크로마토그래피에 의해, 또는 용해도의 차이에 기초한 분리/분할 기술에 의해 분리된다. 이어서, 광학적으로 순수한 거울상이성질체를, 라세미화를 일으키지 않는 임의의 실시 수단에 의해 분할제와 함께 회수한다. 화합물의 라세미 혼합물로부터 화합물의 입체이성질체를 분할하기 위해 적용가능한 기법에 대한 보다 상세한 설명은 문헌 [Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981]에서 찾아볼 수 있다.
화학식 I의 화합물은 실질적으로 순수한 형태로 제공된다. 특정 실시양태에서 화학식 I의 화합물은 60% 이상 순수하다. 특정 실시양태에서 화학식 I의 화합물은 75% 이상 순수하다. 특정 실시양태에서 화학식 I의 화합물은 85% 이상 순수하다. 특정 실시양태에서 화학식 I의 화합물은 98% 이상 순수하다 (%는 중량 대 중량 기준이다).
화학식 I의 화합물은 본원에 기재된 방법에 의해 및 실시예에 설명된 바와 같이 제조된다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은
(a) 임의로는 본 발명의 화합물을 제약상 허용되는 염으로 전환시키는 단계;
(c) 임의로는 본 발명의 화합물의 염 형태를 염이 아닌 형태로 전환시키는 단계;
(d) 임의로는 본 발명의 화합물의 산화되지 않은 형태를 제약상 허용되는 N-옥시드로 전환시키는 단계;
(e) 임의로는 본 발명의 화합물의 N-옥시드 형태를 그의 산화되지 않은 형태로 전환시키는 단계;
(f) 임의로는 이성질체 혼합물로부터 본 발명의 화합물의 개별 이성질체를 분할하는 단계;
(g) 임의로는 유도체화되지 않은 본 발명의 화합물을 제약상 허용되는 전구약물 유도체로 전환시키는 단계;
(h) 임의로는 본 발명의 화합물의 전구약물 유도체를 그의 유도체화되지 않은 형태로 전환시키는 단계에 의해 제조된다.
본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 제조하는데 사용되는 합성 반응식의 비제한적인 예가 반응식 I 내지 V에 도시되어 있으며, 식에서 n, m, k, X5, R2 및 R3은 본원에 정의된 바와 같다.
<반응식 I>
Figure pct00033
<반응식 II>
Figure pct00034
<반응식 III>
Figure pct00035
<반응식 IV>
Figure pct00036
<반응식 V>
Figure pct00037
중간체
Figure pct00038
의 합성의 비제한적인 예는 하기에 나타나 있다.
Figure pct00039
약리작용 및 유용성
단백질 키나제 (PTK)는 매우 다양한 세포 과정들에 대한 조절 및 세포 기능에 대한 제어 유지에 있어 중추적 역할을 한다. 단백질 키나제는, 이들이 다양한 세포외 신호에 반응하여 단백질 또는 지질 표적에 인산염 기를 공유 결합시키는 인산화의 과정을 촉매 및 조절한다. 그러한 자극의 예로는 호르몬, 신경전달물질, 성장 및 분화 인자, 세포 주기 사건, 환경적 스트레스 및 영양적 스트레스가 있다. 세포외 자극은 세포 성장, 이동, 분화, 호르몬 분비, 전사 인자의 활성화, 근육 수축, 포도당 대사, 단백질 합성 제어, 및 세포 주기의 조절에 관련된 하나 이상의 세포 반응에 영향을 줄 수 있다.
다수의 질환이 단백질 키나제-매개 사건에 의해 유발되는 비정상 세포 반응에 관련되어 있다. 이러한 질환에는, 이들에 한정되는 것은 아니나, 자가면역 질환, 염증성 질환, 골 질환, 대사 질환, 신경학적 및 신경퇴행성 질환, 암, 심혈관 질환, 호흡기 질환, 알레르기 및 천식, 알츠하이머병, 및 호르몬-관련 질환이 있다.
단백질-티로신 키나제의 예로서는, 이들에 한정되는 것은 아니나, 하기가 있다.
(a) Irk, IGFR-1, Zap-70, Bmx, Btk, CHK (Csk 동종 키나제), CSK (C-말단 Src 키나제), Itk-1, Src (c-Src, Lyn, Fyn, Lck, Syk, Hck, Yes, Blk, Fgr 및 Frk), Tec, Txk/Rlk, Abl, EGFR (EGFR-1/ErbB-1, ErbB-2/NEU/HER-2, ErbB-3 및 ErbB-4), FAK, FGF1R (또한 FGFR1 또는 FGR-1), FGF2R (또한 FGR-2), MET (또한 Met-I 또는 c-MET), PDGFR (α 및 β), Tie-1, Tie-2 (또한 Tek-1 또는 Tek), VEGFR1 (또한 FLT-1), c-FMS, VEGFR2 (또한 KDR), FLT-3, FLT-4, c-KIT, JAK1, JAK2, JAK3, TYK2, LOK, RET, Ros, TRKA, TRKB, TRKC, PYK2, ALK (역형성 림프종 키나제), EPHA (1-8), EPHB (1-6), RON, Fes, Fer 또는 EPHB4 (또한 EPHB4-1)와 같은 티로신 키나제, 및
(b) 오로라, c-RAF, SGK, MAP 키나제 (예컨대, MKK4, MKK6 등), SAPK2α, SAPK2β, Ark, ATM (1-3), CamK (I-IV), CamKK, Chk1 및 2 (체크포인트 키나제), CKI, CK2, Erk, IKK-I (또한 IKK-알파 또는 CHUK), IKK-2 (또한 IKK-베타), Ilk, Jnk (1-3), LimK (1 및 2), MLK3Raf (A, B, 및 C), CDK (1-10), PKC (모든 PKC 하위유형 포함), Plk (1-3), NIK, Pak (1-3), PDK1, PKR, RhoK, RIP, RIP-2, GSK3 (α 및 β), PKA, P38, Erk (1-3), PKB (모든 PKB 하위유형 포함) (또한 AKT-1, AKT-2, AKT-3 또는 AKT3-1), IRAK1, FRK, SGK, TAK1 및 Tp1-2 (또한 COT)와 같은 세린/트레오닌 키나제.
인산화는 증식, 성장, 분화, 대사, 아팝토시스, 운동성, 전사, 번역 및 여타의 신호전달 과정과 같은 다양한 세포 과정을 조정 또는 조절한다. 이상 또는 과다 PTK 활성은, 이들에 한정되는 것은 아니나, 양성 및 악성 증식성 장애, 면역계의 부적절한 활성화에 의해 야기되는 질환 및 신경계의 부적절한 활성화에 의해 야기되는 질환을 비롯한 다수의 질환 상태에서 관찰되었다. 특정 질환 및 질환 상태로는, 이들에 한정되는 것은 아니나, 자가면역 장애, 동종이식 거부, 이식편대 숙주 질환, 당뇨병성 망막병증, 노화 관련 황반 변성에 기인한 맥락막 신생혈관, 건선, 관절염, 골관절염, 류마티스 관절염, 관절염에서의 활막 판누스 침범, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 비만, 당뇨병, 당뇨병성 혈관병증, 미숙아 망막병증, 유아 혈관종, 비(非)-소세포 폐암, 방광암 및 두경부암, 전립선암, 유방암, 난소암, 위 및 췌장암, 건선, 섬유증, 류마티스 관절염, 죽상동맥경화증, 재협착, 자가면역 질환, 알레르기, 호흡기 질환, 천식, 이식 거부, 염증, 혈전증, 망막 혈관 증식, 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 골 질환, 이식 또는 골수 이식 거부, 루푸스, 만성 췌장염, 악액질, 패혈성 쇼크, 섬유증식성 및 분화성 피부 질환 또는 장애, 중추신경계 질환, 신경퇴행성 질환, 뇌 또는 척수 손상에 뒤따르는 신경 손상 및 축삭 변성과 관련된 장애 또는 병태, 급성 또는 만성 암, 안 질환, 바이러스 감염, 심장 질환, 폐 또는 폐성 질환 또는 신장 또는 신장성 질환 및 기관지염이 있다.
티로신 키나제는 크게 수용체-유형 (세포외, 막통과 및 세포내 도메인을 가짐) 또는 비(非)-수용체 유형 (전적으로 세포내에 존재) 단백질 티로신 키나제로 분류할 수 있다. 이들 키나제 중 다수의, 예를 들어 과발현 또는 변이에 의한, 부적절한 또는 통제되지 않은 활성화 (이상 단백질 티로신 키나제 활성)는 통제되지 않은 세포 성장을 초래한다. 수용체 또는 비(非)-수용체 티로신 키나제를 막론하고 단백질 티로신 키나제 중 다수는, 이들에 한정되는 것은 아니나, 면역조절, 염증, 또는 암과 같은 증식성 장애를 비롯한 수많은 병원성 상태에 연루된 세포 신호전달 경로에 연루된 것으로 나타났다.
본 발명의 화합물은 키나제 집단 (이들의 야생형 및/또는 변이형)에 대해 스크리닝되며, 하나 이상의 키나제 집단 구성원의 활성을 조정한다. 본원에서 제공되는 화합물 및 제약 조성물에 의해 억제되어, 본원에 기재된 방법이 유용한 키나제의 예로는, 이들에 한정되는 것은 아니나 Ros, KDR, c-FMS, FLT3, c-Kit, JAK2, JAK3, 오로라, PDGFR, Lck, TrkA, TrkB, TrkC, IGF-1R, 및/또는 Alk 단백질 키나제, 및 이들의 변이체 형태가 있다. 따라서, 본원에서 제공되는 화합물 및 제약 조성물은 상기와 같은 키나제가 이들과 관련된 질환 또는 장애의 병리 및/또는 증상의 원인이 되는 질환 또는 장애의 치료에 유용하다. 그러한 질환 또는 장애로는, 이들에 한정되는 것은 아니나, 췌장암, 유두상 갑상선 암종, 난소 암종, 인간 아데노이드 낭성 암종, 비(非)소세포 폐암, 분비성 유방 암종, 선천성 섬유육종, 선천성 중배엽성 신종, 급성 골수성 백혈병, 건선, 전이, 암 관련 통증 및 신경모세포종이 있다.
수용체 티로신 키나제 ( RTK ).
수용체 티로신 키나제 (RTK)는 다양한 생물학적 활성을 가진 막통과 수용체의 거대 패밀리를 포함한다. 다수의 독특한 RTK 하위 패밀리들이 밝혀졌는데, 이들에 한정되는 것은 아니나, ALK 수용체 패밀리, EGF 수용체 패밀리, 인슐린 수용체 패밀리, PDGF 수용체 패밀리, FGF 수용체 패밀리, VEGF 수용체 패밀리, HGF 수용체 패밀리, Trk 수용체 패밀리, EPH 수용체 패밀리, AXL 수용체 패밀리, LTK 수용체 패밀리, TIE 수용체 패밀리, ROR 수용체 패밀리, DDR 수용체 패밀리, RET 수용체 패밀리, KLG 수용체 패밀리, RYK 수용체 패밀리 및 MuSK 수용체 패밀리가 있다.
수용체 티로신 키나제는 정상 세포 과정의 핵심 조절자일 뿐 아니라, 다수 유형의 암의 발달 및 진행에서 매우 중요한 역할을 갖는 것으로 나타났다. 수용체 티로신 키나제 (RTK) 패밀리에는, 다양한 세포 유형의 성장 및 분화에 중대한 수용체가 포함된다. RTK 매개 신호 전달의 내인성 기능은 특정 성장 인자 (리간드)와의 세포외 상호작용에 의해 개시되며, 전형적으로는 이어서 수용체 이량체화, 내인성 단백질 티로신 키나제 활성 자극 및 수용체 인산 전달 반응이 후속된다. 그에 따라 세포내 신호 전달 분자를 위한 결합 부위가 생성되며, 단지 예시로서, 세포 분열, 분화, 대사 효과, 및 세포외 미시환경의 변화와 같은 적절한 세포 반응을 촉진하는 각종 세포질 신호전달 분자와의 복합체의 형성으로 이어진다.
트로포미오신 -수용체- 키나제 ( Trk ) 패밀리
Trk 패밀리 수용체 티로신 키나제 (NTRK 유전자)인 TrkA (NTRK1), TrkB (NTRK2), 및 TrkC (NTRK3)은 신경영양인자 패밀리의 펩티드 호르몬의 생물학적 작용을 매개하는 신호전달 수용체이다. Trk 수용체는 여러 신호전달 연쇄반응을 통해 신경세포의 성장 및 생존, 및 종양 세포의 분화, 이동 및 전이를 제어하는 막 결합 수용체이다. 성장 인자의 신경영양인자 패밀리로는, 신경 성장 인자 (NGF), 뇌 유래 신경영양성 인자 (BDNF), 및 2개의 신경영양인자(NT)인 NT-3 및 NT-4가 있다. 신경영양인자는 신경계의 기능에 매우 중요하며, 신경영양인자의 결합에 의한 Trk 수용체의 활성화는 세포의 생존 및 여타의 기능상의 조절의 촉진을 야기하는 신호전달 연쇄반응의 활성화로 이어진다. 신경영양인자의 각 유형은 그의 대응 Trk 수용체에 대해 상이한 결합 친화도를 가지며, 신경영양인자의 결합시, Trk 수용체는 자신 및 MAPK 경로의 구성원들을 인산화한다. 이러한 독특한 유형들의 수용체에 의해 개시되는 신호전달의 상이함은 다양한 생물학적 반응을 생성하는데 중요하다.
Trk 패밀리 키나제 수용체는 종양형성을 촉진시키며, 종양 세포의 성장 및 생존, 이뿐 아니라 분화, 이동 및 전이를 제어할 수 있다. Trk 수용체는 상기 수용체, 그의 리간드 (NGF, BDNF, NT-3, 및 NT-4), 또는 둘 모두에 대한 상향조절을 통해 암의 발달 및 진행에 연루되어 있다. 많은 경우, Trk의 고 발현은 공격적인 종양 거동, 좋지 않은 예후 및 전이와 관련되어 있다. 따라서, Trk 수용체와 관련된 질환 및 장애는, 1) 정상적으로는 Trk 수용체(들)를 발현하지 않는 세포에서의 Trk 수용체(들)의 발현; 2) 정상적으로는 Trk 수용체(들)를 발현하지 않는 세포에 의한 Trk 수용체(들)의 발현; 3) 원치 않는 세포 증식을 초래하는 Trk 수용체(들)의 발현 증가; 4) 비부착 세포 생존을 초래하는 Trk 수용체(들)의 발현 증가; 5) Trk 수용체(들)의 구성적 활성화를 초래하는 변이; 6) 비정상적으로 높은 양의 Trk 수용체(들) 또는 이(들)의 변이로 인한 Trk 수용체(들)의 과도한 자극; 및/또는 7) 비정상적으로 높은 양의 Trk 수용체(들) 또는 이(들)의 변이로 인한 비정상적으로 높은 양의 Trk 수용체(들) 활성으로부터 발생한다.
유전적 이상, 즉 TrkB 및 TrkC를 발현하는 유전자 모두가 연루된 점돌연변이 및 염색체 재배열이 다양한 암 유형에서 발견되었다. 티로신 키나제에서 점돌연변이체를 동정하기 위한 키놈(kinome) 전체에 걸친 접근법에서, 결장직장암을 가진 환자로부터의 세포주 및 일차 시료에서 TrkB 및 TrkC를 발현하는 유전자에서의 변이가 발견되었다. 또한, TrkA 및 TrkB를 발현하는 유전자가 연루된 염색체 전좌가 여러 상이한 유형의 종양에서 발견되었다. TrkA를 발현하는 유전자 및 상이한 융합 파트너 집합(TPM3, TPR, TFG)이 연루된 유전자 재배열은 유두상 갑상선암의 하위 부류의 특징이다. 나아가, 분비성 유방암, 유아 섬유육종 및 선천성 중배엽성 신종은 섬유아세포, 조혈 세포 및 유방 상피 세포를 비롯한 여러 상이한 세포주에서 구성적 키나제 활성 및 형질전환 잠재력을 가진 것으로 나타난 ETV6-NTRK3 융합 유전자를 생성하는 염색체 재배열 t(12;15)와 연관된 것으로 나타났다.
TrkA는 신경 성장 인자 (NGF)에 대해 결합 친화도가 가장 높다. NGF는 국지적 및 핵에서의 작용 모두에, 또한, 성장 원추 조절, 운동성, 및 신경전달물질에 대한 생합성 효소를 코딩하는 유전자의 발현에 중요하다. 침해수용성 감각 뉴런은 주로 TrkA를 발현하며, TrkB 또는 TrkC는 발현하지 않는다.
TrkB는 BDNF 및 NT-4 둘 다에 대한 수용체로 기능하며, 소장 및 결장에서의 신경내분비형 세포, 췌장의 알파 세포, 림프절 및 비장의 단핵구 및 대식세포, 및 표피에서의 과립층에서 발현된다. TrkB는 또한 암성 전립선 세포에서는 발현되지만 정상 세포에서는 발현되지 않는다. BDNF가 TrkB 수용체에 결합하게 되면 신경세포의 발달 및 가소성, 장기 강화, 및 세포사멸을 조절하는 세포간 연쇄반응의 활성화가 유발된다. BDNF는 망막 세포 및 신경아교세포와 같은 정상 신경 성분들의 증식, 분화 및 성장 및 생존을 촉진한다. 또한, TrkB 활성화는 세포가 그의 기질에 부착된 상태에서 벗어남으로 인해 유도되는 세포사멸인 비부착 세포사 (아노이키스(anoikis))에 대한 강력한 특이적 억제자이다. 예로서, TrkB에 의한 포스파티딜이노시톨-3-키나제/단백질 키나제 B 신호전달 축의 활성화는 3차원 배양물 중의 비(非)형질전환 상피 세포의 생존을 증진시키며, 면역손상 마우스에서 종양 형성 및 상기 세포의 전이를 유도한다. 비부착 세포 생존은 종양 세포가 체순환을 통해 이동하여 멀리 떨어진 장기에서 성장할 수 있게 하는 전이 과정이다. TrkB의 작동 작용(agonism)은 암 치료에 의한 세포사 유도의 실패를 초래한다. 따라서, TrkB에 대한 조정은 양성 및 악성 증식성 질환, 특히 종양 질환에 대한 치료의 목표이다.
TrkB 수용체에 관련된 질환 및 장애로는, 이들에 한정되는 것은 아니나, 암, 예컨대, 단지 예시로서, 신경모세포종 진행, 윌름스 종양 진행, 유방암, 췌장암, 결장암, 전립선암, 및 폐암이 있다. TrkB 수용체는 알츠하이머병과도 관련된 것으로 나타났다.
추가적인 연구에 의해, 인간에서 TrkB 수용체의 효소적 활성의 부분적 소실을 초래하는 TrkB의 돌연변이가 발견되었다. 이 유전적 병변은 식욕 증가 및 비만 (이상식욕성 비만)을 초래한다. 마우스 모델에서도 유사한 결과가 수득되었는데, 결과적으로 이는 TrkB 활성을 저하시키는 것이 섭식 거동을 조절하는데 기여할 수 있으며, 식욕부진과 같은 장애의 치료에 유용할 것이라는 가설을 강화시키는 것이다.
Trk 억제제에 있어서의 다른 비-종양학적 징후로는 아토피성 피부염 및 건선이 있다.
TrkC는 NT-3과의 결합에 의해 활성화되며, 고유감각수용성 감각 뉴런에 의해 발현된다. 이들 고유감각수용성 감각 뉴런의 축삭은 TrkA를 발현하는 침해수용성 감각 뉴런의 축삭보다 훨씬 더 두껍다. TrkC를 통한 신호전달은 신체 위치를 지각하는 고유감각수용성 뉴런의 세포 분화 및 발달을 초래한다. TrkC를 발현하는 상기 유전자의 변이는 수모세포종, 분비성 유방 암종 및 여타의 암과 관련되어 있다. 또한, TrkC의 고도 발현은 흑색종, 특히 뇌로 전이된 사례에서의 특징이다.
Trk 패밀리 구성원, 특히 NTRK1 및 NTRK2는 췌장암에서 일정 역할을 하는데, i) 췌장암을 앓는 환자의 조직 샘플에서 Trk 패밀리의 여러 구성원 및 그의 동족 리간드가 고도로 발현되어 있는 것이 나타났고, ii) NTRK2 과발현은 악성이며 고도로 전이성인 표현형의 췌장암에 관련되어 있었으며, iii) NTRK1/NGF의 다량 발현은 PC 환자에서 증진된 증식, 침습성 거동 및 통증과 연관성이 있었고, iv) 신경 성장 인자는 췌장암 세포주의 침습 가능성을 증가시키는 것으로 나타났다. 췌장암에서의 TrkA의 과발현은 TrkA의 프로모터 영역의 음성 조절성 AP-1 위치의 메틸화에 의해 야기되는 것일 수 있다.
NTRK1이 연루된 유전자 재배열은 유두상 갑상선암의 하위집단의 특징이다. 갑상선-특이적 TRK 종양유전자는, NTRK1 유전자와 3종의 상이한 활성화 유전자, 즉 TPR, TPM3 및 TFG와의 재배열에 의해 생성된다.
TrkA의 여러 기능 손실 돌연변이는, 통각의 결여 및 무한증(anhidrosis)을 특징으로 하는 장애인 선천성 무통 무한증 (congenital insensitivity to pain with anhidrosis; CIPA)의 원인이다. 보다 최근에, 길항적 TrkA 항체가 염증성 및 신경병증성 통증 동물 모델에서 효능이 있는 것으로 밝혀졌다. 또한, TrkA 및 NGF는 암 관련 통증을 유도하는데 관련이 있는 것으로 시사되었다. 종양 세포 및 종양 침범 마크로파지에 의해 분비되는 NGF는 말초 통증 신경 섬유 상에 위치한 TrkA를 직접 자극하는 것으로 밝혀졌다. 마우스 및 래트 모두에서 여러 종양 모델을 사용하여, 모노클로날 항체로 NGF를 무력화시키는 것이 모르핀의 최대 내성 투여량과 유사하거나 더 높은 정도로 암 관련 통증을 억제한다는 것이 입증되었다. 따라서, TrkA에 대한 선택적 억제제는 암 관련 통증의 치료에 사용될 수 있다.
윌름스 종양, 전립선 암종 및 췌장암에서는 Trk가 고도 발현되는 것으로 나타난다. TrkC의 고도 발현은 암종의 특징이다. 신경모세포종에서, TRKB의 고도 발현은 치료불가능한 공격적 종양 및 표준 세포독성 요법에 대한 저항성과 상관관계가 있다. 암 전이의 마우스 모델에서, NTRK2 유전자(TrkB 단백질)는 전이를 유도할 수 있으며, 이 유전자를 제거하면 그러한 전이 가능성이 역전된다. Trk 효소를 억제하면 Trk가 연루된 다양한 암의 성장 및 확장이 차단되리라는 것이 많은 증거들에 의해 시사되고 있다. 게다가, 암의 7%에서 Trk 내의 활성화 돌연변이가 존재한다.
본원에서 제공되는 특정 화합물, 제약 조성물 및 제약 조합물은 Trk 수용체 티로신 키나제 (TrkA, TrkB, 및 TrkC)의 억제제이며, 따라서 상기와 같은 화합물, 제약 조성물 및 제약 조합물은 Trk 수용체 티로신 키나제 (TrkA, TrkB, 및 TrkC)의 억제에 반응하는 질환 및/또는 장애의 치료에 유용하다. 특정 실시양태에서, 상기와 같은 화합물, 제약 조성물 및 제약 조합물은 암의 발달 및/또는 진행을 억제함으로써 암의 치료에 유용하다. 특정 실시양태에서, 상기와 같은 화합물, 제약 조성물 및 제약 조합물은, 이들로 한정되는 것은 아니나, 신경모세포종, 윌름스 종양, 유방암, 췌장암, 결장암, 전립선암, 폐암, 흑색종, 식욕부진, 아토피성 피부염, 건선 및 알츠하이머병을 비롯한 질환 및/또는 장애의 치료에 유용하다.
혈소판 유래 성장 인자 ( PDGF ) 수용체 패밀리
PDGF (혈소판 유래 성장 인자)는 정상 성장 및 또한 병리학적 세포 증식 모두에서 중요한 역할을 하는 매우 흔히 발생하는 성장 인자로서, 예컨대, 종양 형성 과정 및 혈관의 평활근 세포의 질환에서, 예를 들어 죽상동맥경화증 및 혈전증에서 나타난다. PDGF 성장 인자 패밀리는 PDGF-A, PDGF-B, PDGF-C 및 PDGF-D로 이루어지며, 이들은 단백질 티로신 키나제 수용체인 PDGFR-α 및 PDGFR-β에 결합하는 동종- 또는 이종이합체 (AA, AB, BB, CC, DD)를 형성한다. 성장 인자들의 단량체 형태는 비활성이므로 이들의 이량체화는 키나제의 활성화에 있어서 필수 전제 조건이다. 2개의 수용체 아형은 결합시에 이량체화되어, PDGFR-αα, PDGFR-ββ 및 PDGFR-αβ의 3가지의 가능한 수용체 조합을 생성한다. 성장 인자 AA는 오로지 -αα에만 결합하며, 성장 인자 BB는 -αα, -ββ 및 -αβ에 결합할 수 있고, 성장 인자 CC 및 AB는 -αα 및 -αβ와 특이적으로 상호작용하며, 성장 인자 DD는 -ββ에 결합한다.
PDGFR 신호전달의 핵심 하류 매개체는 Ras/미토겐-활성화된 단백질 키나제 (MAPK), PI-3 키나제 및 포스포리파제-γ (PLCγ) 경로이다. MAPK 패밀리 구성원들은 표적 분자 (전사 인자 및 여타의 키나제)의 인산화를 통해 다양한 생물학적 기능을 조절하며, 따라서 증식, 분화, 세포사멸 및 면역반응과 같은 세포 과정에 대한 조절에 기여한다. PI-3 키나제 활성화는 하류 티로신 키나제인 Btk 및 Itk, Ser/Thr 키나제인 PDK1 및 Akt (PKB)를 활성화하는 2차 전령으로 기능하는 PIP3를 생성한다. Akt 활성화는 생존, 증식 및 세포 성장에 연루되어 있다. 활성화된 후 PLCγ는 그의 기질인 PtdIns(4,5)P2를 가수분해하여, 2개의 2차 전령인 디아실글리세롤과, 증식, 혈관신생 및 세포 운동성과 같은 세포내 과정을 자극하는 Ins(1,4,5)P3을 형성한다. PDGF-수용체는 조혈 및 비(非)-조혈 세포의 유지, 성장 및 발달에 중요한 역할을 한다.
PDGFR은 초기 줄기 세포, 비만 세포, 골수 세포, 중간엽 세포 및 평활근 세포 상에서 발현된다. 유일하게 PDGFR-β만이 골수성 백혈병에 연루되어 있는데, 보통은 Tel, 헌팅틴(Huntingtin) 상호작용 단백질 (HIP1) 또는 Rabaptin5에 대한 전좌 파트너로서이다. PDGFR-α 키나제 도메인에서의 활성화 변이는 위장관 간질 종양 (GIST)과 관련되어 있다.
본원에서 제공되는 특정 화합물, 제약 조성물 및 제약 조합물은 PDGFR 수용체 티로신 키나제의 억제제이며, 따라서 상기와 같은 화합물, 제약 조성물 및 제약 조합물은 PDGFR 수용체 티로신 키나제에 대한 억제에 반응하는 질환 및/또는 장애의 치료에 유용하다. 특정 실시양태에서, 상기와 같은 화합물, 제약 조성물 및 제약 조합물은 조혈성 및 비(非)-조혈성 세포 암의 치료에 유용하다. 특정 실시양태에서, 상기와 같은 화합물, 제약 조성물 및 제약 조합물은, 이들로 한정되는 것은 아니나, 골수성 백혈병, 및 위장관 간질 종양 (GIST)을 비롯한 질환 및/또는 장애의 치료에 유용하다.
혈관내피 성장 인자 ( VEGF ) 수용체 패밀리
fms-관련 티로신 키나제-1 (FLT1)로도 알려져 있는 VEGF는 혈관형성 (배아 순환계의 형성) 및 혈관신생 (기존의 맥관구조로부터의 혈관 성장) 모두에 관여하는 중요한 신호전달 단백질이다. 구조상 VEGF는 사이토카인이 결합된 성장 인자의 PDGF 패밀리에 속한다. VEGF 하위-패밀리의 성장 인자로는, VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C 및 VEGF-D가 있다. VEGF-A는 수용체 VEGFR-1 (Flt-1) 및 VEGFR-2 (KDR/Flk-1)에 결합한다. VEGF-C 및 VEGF-D는 수용체 VEGFR-3에 결합하며, 림프관신생을 매개한다. VGFR 수용체는 혈관신생 과정을 매개하며, 따라서 암 및 부적절한 혈관생성을 수반하는 여타의 질환 (예컨대, 당뇨병성 망막병증, 노화 관련 황반 변성으로 인한 맥락막 신생혈관, 건선, 관절염, 미숙아 망막병증, 및 유아 혈관종)의 진행을 지지하는데 관여한다.
본원에서 제공되는 특정 화합물, 제약 조성물 및 제약 조합물은 VEGFR-2 (KDR) 수용체 티로신 키나제의 억제제이며, 따라서 상기와 같은 화합물, 제약 조성물 및 제약 조합물은 VEGFR-2 (KDR) 수용체 티로신 키나제의 억제에 반응하는 질환 및/또는 장애의 치료에 유용하다. 특정 실시양태에서, 상기와 같은 화합물, 제약 조성물 및 제약 조합물은 암의 발달 및/또는 진행을 억제함으로써 암의 치료에 유용하다.
fms -유사 티로신 키나제
fms-유사 티로신 키나제-3 (FLT3) 리간드 (FLT3L)는 다수의 조혈 세포 계통의 발달에 영향을 미치는 사이토카인 중 하나이다. 이러한 효과는 FLT3L이 FLT3 수용체(이는 또한 태아 간 키나제-2 (flk-2)로도 지칭됨) 및 조혈 모 세포 및 전구 세포 상에 발현되는 수용체 티로신 키나제 (RTK)인 STK-1에 결합함에 의해 일어난다. FLT3은 III형 수용체 티로신 키나제 (RTK) 패밀리의 구성원이다. FLT3에 대한 리간드는 골수 간질 세포 및 여타의 세포에 의해 발현되며, 여타의 성장 인자들과 함께 상승작용을 발휘하여 줄기 세포, 전구 세포, 수지상 세포, 및 자연 살해 세포의 증식을 자극한다. Flt3은 조혈 및 비(非)-조혈 세포의 유지, 성장 및 발달에 중요한 역할을 한다.
FLT3 유전자는 정상 조혈작용 동안 세포의 증식, 분화 및 세포사멸에 중요한 역할을 하는 막 결합 RTK를 코딩한다. FLT3 유전자는 주로 초기 골수 및 림프 전구 세포에 의해 발현된다. 조혈 장애는 전암성 장애로서, 이로서는 예를 들어, 골수증식성 장애, 예컨대 혈소판증가증, 본태성 혈소판증가증 (ET), 혈관신생 골수 화생, 골수섬유증 (MF), 골수 화생을 동반한 골수섬유증 (MMM), 만성 특발성 골수섬유증 (IMF), 및 진성 적혈구증가증 (PV), 혈구감소증, 및 전암성 골수이형성 증후군이 있다. 악성 혈액 종양으로는, 백혈병, 림프종 (비(非)-호지킨 림프종), 호지킨병 (또한 호지킨 림프종으로도 불림), 및 골수종 (예를 들어, 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 전골수구성 백혈병 (APL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 만성 호중구성 백혈병 (CNL), 급성 미분화성 백혈병 (AUL), 역형성 대세포 림프종 (ALCL), 전림프구성 백혈병 (PML), 소아 골수 단구성 백혈병 (JMML), 성인 T-세포 ALL, 삼계열 골수이형성증을 동반한 AML (AML/TMDS), 혼합 직계성 백혈병 (MLL), 골수이형성 증후군 (MDS), 골수증식성 장애 (MPD), 다발성 골수종 (MM) 및 골수성 육종)이 있다.
Flt3 유전자의 이상 발현은 급성 골수성 백혈병 (AML), 삼계열 골수이형성증을 동반한 AML (AML/TMDS), 급성 림프아구성 백혈병 (ALL), 및 골수이형성 증후군 (MDS)을 비롯한 성인 및 소아 백혈병 모두에서 문헌 상에 입증되어 있다. Flt3 수용체의 활성화 변이는 급성 골수아구성 백혈병 (AML)을 가진 환자의 약 35%에서 발견되었으며, 좋지 않은 예후와 관련되어 있다. 가장 흔한 변이는 막근접 도메인 내의 인-프레임(in-frame) 중복을 수반하며, 환자 중 추가 5-10%는 아스파라긴 835에서의 점돌연변이를 갖는다. 이들 양 변이 모두 Flt3의 티로신 키나제 활성의 구성적 활성화와 관련되어 있으며, 그 결과로 리간드의 부재 하에서도 증식 및 생존 신호를 일으킨다. 상기 수용체의 변이체 형태를 발현하는 환자는 치유 가능성이 감소되는 것으로 나타났다. 따라서, 인간 백혈병 및 골수이형성 증후군에서 과다-활성화 (변이) Flt3 키나제 활성의 역할에 관한 증거가 축적되고 있다.
FLT-3 및 c-Kit는 줄기 세포/초기 선조 세포 풀(pool)의 유지와 더불어 성숙 림프계 및 골수 세포의 발달을 조절한다. 상기 두 수용체 모두 해당 수용체의 리간드-매개 이량체화시에 활성화되는 내인성 키나제 도메인을 함유한다. 활성화시에, 키나제 도메인은 해당 수용체의 자가인산화와 함께, 성장, 분화 및 생존을 초래하는 활성화 신호의 전파를 돕는 각종 세포질 단백질의 인산화를 유도한다. FLT-3 및 c-Kit 수용체 신호전달의 하류 조절자 중 일부로는, PLCγ, PI3-키나제, Grb-2, SHIP 및 Src 관련 키나제가 있다. 상기 두 수용체 티로신 키나제 모두 다양한 조혈 및 비(非)-조혈 악성 종양에서 일정 역할을 하는 것으로 나타났다. FLT-3 및 c-Kit의 리간드 비의존성 활성화를 유도하는 변이는 급성-골수성 백혈병 (AML), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 비만세포증 및 위장관 간질 종양 (GIST)에 연루된 것으로 나타났다. 이들 변이로는, 키나제 도메인 내의 단일 아미노산 변화 또는 수용체의 막근접 영역의 내부 직렬 중복, 점돌연변이 또는 인-프레임 결실이 있다. 활성화 변이에 더하여, 과발현된 야생형 FLT-3 또는 c-Kit에 대한 리간드 의존성 (자가분비 또는 주변분비) 자극도 악성 표현형에 기여할 수 있다.
본원에서 제공되는 특정 화합물, 제약 조성물 및 제약 조합물은 FLT-3 수용체 티로신 키나제의 억제제이며, 따라서 상기와 같은 화합물, 제약 조성물 및 제약 조합물은 FLT-3 수용체 티로신 키나제에 대한 억제에 반응하는 질환 및/또는 장애의 치료에 유용하다. 특정 실시양태에서, 상기와 같은 화합물, 제약 조성물 및 제약 조합물은 조혈성 장애의 치료에 유용하다. 상기 조혈성 장애로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 골수증식성 장애, 예컨대 혈소판증가증, 본태성 혈소판증가증 (ET), 혈관신생 골수화생, 골수섬유증 (MF), 골수화생을 동반한 골수섬유증 (MMM), 만성 특발성 골수섬유증 (IMF), 및 진성 적혈구증가증 (PV), 혈구감소증, 및 전암성 골수이형성 증후군이 있다. 혈액성 악성물로는, 백혈병, 림프종 (비-호지킨 림프종), 호지킨 질환 (또한 호지킨 림프종으로도 불림), 및 골수종 (예를 들어, 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 전골수구성 백혈병 (APL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 만성 호중구성 백혈병 (CNL), 급성 미분화성 백혈병 (AUL), 역형성 대세포 림프종 (ALCL), 전림프구성 백혈병 (PML), 연소형 골수단구성 백혈병 (JMML), 성인 T-세포 ALL, 삼계열 골수이형성증을 동반한 AML (AML/TMDS), 혼합 직계성 백혈병 (MLL), 골수이형성 증후군 (MDS), 골수증식성 장애 (MPD), 다발성 골수종 (MM) 및 골수성 육종)이 있다.
대식세포 집락 -자극 인자 수용체 (c- FMS )
대식세포 집락 자극 인자 (M-CSF)는 집락 자극 인자 (CSF)로 지칭되는 단백질 패밀리의 일원이다. M-CSF는 이황화 결합으로 연결된 2개의 소단위로 이루어져 있으며 총 분자 질량이 40 내지 90 kD로 다양한 분비된 사이토카인 또는 세포 표면 당단백질이다. 다른 CSF와 유사하게, M-CSF는, 인터류킨-1 또는 종양 괴사 인자-α와 같은 단백질에 반응하여 대식세포, 단핵구, 및 인간 관절 조직 세포, 예컨대 연골 세포 및 활막 섬유모세포에 의해 생성된다. M-CSF는 만능 조혈성 전구 줄기 세포로부터 대식세포 집락의 형성을 자극한다. 진핵 세포는 세포간 바이러스 감염에 대항하여 싸우기 위해서도 또한 M-CSF를 생성한다.
M-CSF는 전형적으로는 그의 수용체인 c-FMS에 결합하여 생물학적 효과를 발휘한다. c-FMS는 5개의 세포외 Ig 도메인, 1개의 막 통과 도메인, 및 2개의 키나제 도메인을 가진 세포내 도메인을 함유한다. M-CSF가 c-FMS에 결합하면, 이 수용체는 동종-이량체화하여, JAK/STAT, PI3K, 및 ERK 경로를 비롯한 신호 전달 경로의 연쇄 반응을 개시한다.
M-CSF는 단핵구/대식세포의 기능, 활성화, 및 생존의 중요한 조절자이다. M-CSF는 류마티스 관절염 (RA) 및 암을 비롯한 다양한 질환에 관여한다. 대식세포는 RA에서 핵심 효과기 세포를 포함한다. RA에서 활막 대식세포 침윤 정도는 기저의 관절 파괴 정도와 밀접한 상관관계가 있는 것으로 나타났다. 류마티스성 관절에서 단핵구/대식세포, 섬유모세포, 및 내피 세포에 의해 내인적으로 생성된 M-CSF는 단핵구/대식세포 계통의 세포에 작용하여 이들의 생존 및 골 파괴성 파골세포로의 분화를 촉진하고, 전-염증성 세포 기능, 예컨대 세포독성, 초과산화물 생성, 식세포작용, 화학주성 및 2차 사이토카인 생성을 증진시킨다. 예를 들어, 래트 스트렙토코커스 아갈락티에 (streptococcus agalactiae) 초음파처리-유발 실험 관절염 모델에서 M-CSF 처리는 병리의 강화를 초래한다. 유사하게, RA에 대한 모델인 콜라겐-유발 관절염의 쥣과 모델에서 M-CSF를 피하 주사하게 되면, RA 질환 증상이 유의미하게 악화된다. 게다가, RA 및 다른 자가면역 질환에 매우 취약한 MRL/lpr 마우스는 기저 M-CSF 혈청 농도가 증가되어 있다.
M-CSF가 c-FMS에 결합하고, 후속적으로 단핵구/대식세포가 활성화되는 것은 다수의 질환 상태에서 중요한 사건이다. RA 및 암 외에, M-CSF 관련 질환 상태의 다른 예로는 골다공증, 파괴성 관절염, 죽종형성, 사구체신염, 가와사키병, 및 HIV-1 감염이 있으며, 이들에서 단핵구/대식세포 및 관련 세포 유형은 일정 역할을 한다. 예를 들어, 파골세포는 대식세포와 유사하며, 부분적으로 M-CSF에 의해 조절된다. 파골세포 성숙의 초기 단계에서 M-CSF에 의해 유도된 성장 및 분화 신호는 골에서의 후속적 파골세포성 활성에 필수적이다. M-CSF는 파골세포 발생에 유일무이하게 필수적인 것이다.
M-CSF는 죽종형성, 및 동맥 벽의 기계적 외상 후 증식성 내막 과증식에서 중추적 역할을 한다. 죽상경화성 병변에서의 모든 주요한 세포 유형은 M-CSF를 발현하는 것으로 나타났으며, 이는 산화된 지질단백질에의 노출에 의해 추가로 상향조절된다.
가와사키병 (KD)은 원인 불명의 급성 열성 소아 혈관염이다. 이의 가장 흔하고 심한 합병증은 동맥류성 확장 형태에서의 관상 혈관구조를 수반한다. 급성기 가와사키병에서 혈청 M-CSF 수준은 유의미하게 증가되어 있으며, 이는 정맥내 면역글로불린을 이용한 치료 후 정상화된다. 거대 세포 동맥염 (GCA)은 노인층에서 주로 발생하는 염증성 혈관병증으로서, 중형동맥 및 대동맥의 벽에 T 세포 및 대식세포가 침윤하여 동맥 폐쇄에 따른 2차적인 실명 및 뇌졸증을 비롯한 임상 경과를 초래한다. GCA에서 대식세포가 활성적으로 연루된 증거는 혈관 병변 내 대식세포 유래 염증성 매개체의 수준 증가에 의해 입증된다.
M-CSF는 시험관내에서 인간 단핵구 유래 대식세포를 HIV-1 감염에 더욱 취약하게 하는 것으로 보고된 바 있다. 최근의 연구에서, M-CSF는 단핵구 유래 대식세포가 감염되는 빈도, 감염된 세포 당 발현된 HIV mRNA의 양, 및 감염된 배양물 당 발현된 프로바이러스성 DNA의 수준을 증가시켰다.
본원에서 제공되는 특정 화합물, 제약 조성물 및 제약 조합물은 c-FMS 수용체 티로신 키나제의 억제제이며, 따라서 상기와 같은 화합물, 제약 조성물 및 제약 조합물은 c-FMS 수용체 티로신 키나제의 억제에 반응하는 질환 및/또는 장애의 치료에 유용하다. 특정 실시양태에서, 상기와 같은 화합물, 제약 조성물 및 제약 조합물은 자가면역 질환, 염증성 질환 및 암의 치료에 유용하다. 특정 실시양태에서, 상기와 같은 화합물, 제약 조성물 및 제약 조합물은, 이들로 한정되는 것은 아니나, 류마티스 관절염, 난소암, 자궁암, 유방암, 전립선암, 폐암, 결장암, 위암, 유모 세포 백혈병, 종양 전이 또는 골관절염에 의해 유발된 골격 통증, 내장 통증, 염증성 통증, 신경원성 통증, 골다공증, 파제트병, 골관절염, 보철 기능상실, 골용해성 육종, 골수종, 골에의 종양 전이, 전신성 홍반성 루푸스, 건선, 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증, 포도막염, 죽상동맥경화증, 섬유증 및 증식성 유리체망막증을 비롯한 질환 및/또는 장애의 치료에 유용하다.
인슐린-유사 성장 인자 1 ( IGF -1) 수용체
인슐린-유사 성장 인자 1 (IGF-1) 수용체는 IGF-1 및 관련 성장 인자인 IGF-2에 의해 활성화되는 막통과 수용체이다. IGF-1R은 인슐린과 분자 구조가 유사한 폴리펩티드 단백질 호르몬인 IGF-1의 효과를 매개한다. IGF-1은 유사분열-적격 세포의 생존 및 증식, 및 골격근 및 심근과 같은 조직의 성장 (비대)에 중요한 역할을 한다. IGFR 신호전달 경로는 임신 및 수유 기간 동안의 유선 조직의 정상적 발달 동안에 매우 중요하다. 임신 동안에는, 관 및 선 조직을 형성하는 상피 세포가 강하게 증식한다. 이유기 이후, 상기 세포는 세포사멸을 거치며, 상기 모든 조직은 파괴된다. 이러한 전체적 과정에는 여러 성장 인자와 호르몬이 관여하며, IGF-1R은, 상기 세포의 분화에 일정 역할을 하고, 이유가 완료될 때까지 세포사멸을 억제함에 있어 핵심적 역할을 하는 것으로 여겨진다.
IGF-1R은, 이들에 한정되는 것은 아니나, 유방암을 비롯한 여러 암에 연루된 것으로 나타나고 있다. 일부 경우 그의 항-세포사멸 특성은 암성 세포로 하여금 화학요법 약물 또는 방사선 치료의 세포독성 특성에 저항력이 있게 한다. 이는 또한 혈관생성을 촉진하는 능력을 이끌어내어 원발 종양의 전이능을 증가시키는 방식으로 유방암에 연루된 것으로 나타나고 있다.
c- Kit 수용체
본 발명의 화합물은 또한 줄기세포 인자 (SCF, 또한 c-kit 리간드 또는 강철 인자(steel factor)로도 알려져 있음)를 수반하는 세포 과정을 억제하는데, 예컨대 SCF 수용체 (kit) 자가인산화 및 MAPK 키나제 (미토겐-활성화 단백질 키나제)의 SCF-자극 활성화를 억제한다. MO7e 세포는 증식에 있어서 SCF에 의존하는 인간 전거핵구성 백혈병 세포주이다.
c-Kit는 PDGF 수용체 및 CSF-1 수용체 (c-Fms)에 대해 실질적으로 상동성을 나타낸다. 각종 적혈구 및 골수 세포주에 대한 조사는, 분화 초기 단계에서 c-Kit 유전자의 발현을 시사한다. 마찬가지로, 교모세포종과 같은 특정한 종양 세포도 c-Kit 유전자의 현저한 발현을 나타낸다.
역형성 림프종 키나제 ( Ki -1 또는 ALK )
역형성 림프종 키나제 (ALK)는 염색체 2p23 상의 ALK 유전자에 의해 코딩되는 200-kDa 수용체 티로신 키나제 (RTK)이다. ALK는 인단백질 뉴클레오포스민 (NPM)의 N-말단 부분이 ALK의 세포질 부분에 연결되어 있는 NPM-ALK 종양유발성 융합 단백질의 일부로서 처음 확인되었다. 이 종양유발성 융합 단백질은 역형성 대세포 림프종 (ALCL)과 빈번히 결부되는 (2;5)(p23;q35) 전좌에 의해 발생한다. 이 전좌에 의해, NPM-ALK 종양유발성 융합 단백질을 포함하는 가용성 키메라 형질전환 단백질을 코딩하는 융합 유전자가 생성된다. 상기 NPM 부분은 상기 융합 단백질의 이량체화의 원인이 되며, 상기 이량체화는 키나제의 구성적 활성화 및 종양유발성을 초래한다. ALK는 백혈구 티로신 키나제와 매우 상동성이며, 수용체 티로신 키나제의 인슐린 수용체 슈퍼패밀리에 속한다. 전장 ALK는 대형 세포외 도메인, 친유성 막 통과 분절, 및 세포질 티로신 키나제 도메인을 가짐으로써 전형적인 RTK 구조를 갖는다. 상기 ALK 융합 단백질의 C 말단은 ALK 수용체의 세포질내 미부를 유지한다. 이 영역이 촉매 도메인을 함유하는 반면, 모든 융합 단백질의 N-말단 영역은 이량체화 도메인을 갖는다. 이량체화의 결과로서, ALK 키메라는 자가인산화를 거쳐, 구성적으로 활성인 상태로 된다.
ALK 유전자는 티로신 키나제 수용체를 코딩하는데, 포유동물에서 티로신 키나제 수용체의 생리학적 발현은 주로 중추 및 말초 신경계의 특정 영역에 국한된다. 정상적인 ALK 유전자는 신경계에서 우세하게 발현되며, ALK mRNA는 본질적으로 및 일시적으로 중추 및 말초 신경계의 특정 영역, 예컨대 시상, 중뇌, 후각 망울, 및 말초 신경절에서 발현되며, 이는 주로 신경 세포에 위치한다. ALK는 신경계의 특정 뉴런에 영향을 미침으로써 뇌의 발달 및 신경계의 정상적인 발달 및 기능에 중요한 역할을 한다.
ALK 단백질의 발현은 또한 신경계로부터 유래한 종양 (예컨대 신경모세포종)에서도 검출되었다. 정상 발달 및 종양 성장에 연루된 다면발현적 활성을 가진 2가지 헤파린-결합 성장 인자인 플레이오트로핀 (PTN) 및 미드카인(midkine)이 포유동물에서 ALK에 대한 가능한 리간드로서 기능하는 것일 수 있지만, 이들 분자가 ALK의 생리학상의 리간드인지에 대해서는 여전히 불분명하다.
역형성 림프종 키나제 (ALK)는 조혈성 및 비(非)-조혈성 종양에서 종양형성에 연루된 것으로 시사되었다. 육종, 신경모세포종, 및 교종 및 교모세포종을 비롯한 비(非)림프성 종양의 하위집합에서 전장 ALK 수용체 단백질의 이상 발현이 보고된 바 있으며, ALK 융합 단백질은 역형성 대세포 림프종 (ALCL)에서 발생되었다. 역형성 대세포 림프종 (ALCL)은, 역형성 림프종 키나제 (ALK) 유전자가 뉴클레오포스민 (NPM) 유전자에 융합된 빈도수가 높은 비-호지킨 림프종의 하위집합을 대표하며, 독특한 세포 형태 및 CD30 발현이 특징이다. ALK 활성은 시험관내 및 생체내 ALCL 세포의 생존에 필요하다. 키나제가 기능하지 않는 NPM-ALK-발현 세포는 독소루비신-유발 아팝토시스에 대항하여 보호되지 않으므로, ALK 키나제 활성은 항-아팝토시스 효과에 필수적이다. ALK는 또한 여러가지 변종 염색체 전좌에 연루되어 있는데, 이들은 모두 구성적으로 활성인 키나제를 수반한 융합 단백질의 발현을 초래한다.
포스포리파제 C-γ, PI3K, STAT, 및 Src는 NPM-ALK의 유사분열촉진 활성 및 항-아팝토시스 활성에 기여하는 NPM-ALK의 중요한 하류 표적이다. 활성화된 ALK 키메라는 세포 증식, 생존, 및 형질전환을 조절하는 여러 경로를 발화할 수 있는 다수의 어댑터(adaptor) 단백질에 결합한다. 공지된 어댑터로는, Grb2, Shc, IRS-1, 포스포리파제 Cγ (PLC-γ) PI3K, 및 JAK3이 있으며, 이들은 사이클린 D, ERK1/2, STAT, 및 AKT를 비롯한 수많은 하류 분자를 활성화한다. ALK-양성 세포에서 STAT3을 유전적으로 제거하면 세포 사멸이 초래되고, B 세포 신생물의 생성이 방지된다. PLC-γ 및 AKT는 시험관내 ALK-매개 형질전환에서 필수적인 역할을 한다. Ras/ERK 및 PLC-γ 경로는 세포 성장 증진에 기여하는 것일 수 있으며, Stat3 및 PI3K/AKT는 아팝토시스의 억제에 중대한 역할을 하는 것일 수 있다.
V- ros UR2 육종 바이러스 종양유전자 동족체 1 (조류), ( ROS1 유전자)
원(proto)-종양유전자인 c- ros에 의해 코딩되는 막 통과 티로신 키나제인 Ros는 인슐린 수용체의 하위패밀리의 일원으로 보통 분류되는 오판(orphan) 티로신 키나제 수용체로서, 특정 상피에서 발현된다. 닭 및 래트에서 c-Ros의 시간에 따른 발현 프로필 및 조직 발현 프로필은, c-Ros가 배발생 동안, 특히 신장 및 고환의 세관에서 상피 세포 분화에 일정 역할을 한다는 것을 시사한다. c-ros 종양유전자는 교모세포종에서 구성적으로 활성인 것으로 나타났다.
Ros 티로신 키나제의 종양유발 잠재성은 또한, TrkA/신경 성장 인자 (NGF) 수용체 세포외 도메인 및 Ros의 막 통과 도메인 및 세포질 도메인으로 이루어진 키메라 수용체가 안정적으로 트랜스펙션된 NIH3T3 섬유모세포의 리간드-의존성 형질전환에 의해 증명되었다. Ros의 생리학상의 기능은 c- ros의 표적화 돌연변이를 이용하여 마우스에서 특징분석되었다. 수컷 Ros-/- 마우스는 부고환 상피의 분화 및 영역화에 결함을 나타내며, 이러한 결함으로 인해, 불임이다.
수용체 세린/트레오닌 키나제 ( RTK ).
액티빈 -유사 키나제 -4 ( ALK -4) 및 액티빈 -유사 키나제 -5 ( ALK -5)
형질전환 성장 인자-β1 (TGF-β1)은, 단일 막 통과 세린/트레오닌 키나제 수용체 패밀리를 통해 신호전달하는, 형질전환 성장 인자-β (TGF-β), 액티빈, 인히빈, 골 형성 단백질 및 뮬러관 억제 물질을 비롯한 사이토카인 패밀리의 원형적 일원이다. 이들 수용체는 I형 또는 액티빈-유사 키나제 수용체 및 II형 수용체의 2가지 부류로 나뉠 수 있다. 액티빈-유사 키나제 수용체는, (a) 세린/트레오닌이 풍부한 세포내 미부를 결여하고 있고, (b) I형 수용체와 매우 상동성인 세린/트레오닌 키나제 도메인을 지니고 있으며, (c) 글리신 및 세린 잔기가 풍부한 영역으로 이루어진, GS 도메인으로 불리는 공통의 서열 모티프를 공유한다는 점에서 II형 수용체와 구별된다. GS 도메인은 세포내 키나제 도메인의 아미노 말단 끝에 존재하며, II형 수용체에 의한 활성화에 결정적이다. 여러 연구에 의하면, TGF-β 신호전달에는 액티빈-유사 키나제 수용체와 II형 수용체가 모두 필요한 것으로 나타났다. 구체적으로, II형 수용체는 TGF-β의 존재 하에서 TGF-β에 대한 I형 수용체인 액티빈-유사 키나제-5 수용체 (ALK5)의 GS 도메인을 인산화한다. 그런 다음에는 ALK5가 세포질 단백질인 smad2 및 smad3의 두 카르복시 말단 세린을 인산화한다. 인산화된 smad 단백질은 핵 내로 이동하여 세포외 기질의 생성에 기여하는 유전자들을 활성화한다.
액티빈은 TGF-β와 유사한 방식으로 신호를 전달한다. 액티빈은 세린/트레오닌 키나제인 액티빈 II형 수용체 (ActRIIB)에 결합하며, 활성화된 II형 수용체는 액티빈-유사 키나제-4 수용체 (ALK4)의 GS 영역 내의 세린/트레오닌 잔기를 과인산화한다. 그런 다음에는 활성화된 ALK4가 Smad2 및 Smad3을 인산화한다. 결과적인 Smad4와의 이종-Smad 복합체 형성으로 인해 액티빈-유도성 유전자 전사 조절이 일어난다.
TGF-β1 축의 활성화 및 세포외 기질의 팽창은 만성 신장성 질환 및 혈관 질환의 발달 및 진행에 대한 초기 및 지속적인 기여인자이다. 나아가, TGF-β1은 TGF-β1 수용체 ALK5에 의한 smad3 인산화의 작용을 통해, 경화성 침착물의 성분인 피브로넥틴 및 플라스미노겐 활성화제 억제제-1의 형성에 일정 역할을 한다.
신장 및 심장혈관계에서의 진행성 섬유증은 고통 및 사망의 주요 원인이자, 의료 서비스 비용의 중요한 기여인자이다. TGF-β1은 다수의 신장성 섬유증 장애에 연루된 것으로 시사되었다. TGF-β1은 급성 및 만성 사구체신염, 당뇨병성 신병증, 동종이식 거부반응, HIV 신병증 및 안지오텐신-유발 신병증에서 증가되어 있다. 이들 질환에서 TGF-β1 발현 수준은 세포외 기질의 생성과 일치한다. TGF-β1과 매트릭스 생성과의 인과관계는 3가지 계통의 증거에 의해 시사된다. 첫째로, 시험관내에서 외인성 TGF-β1에 의해 정상 사구체, 혈관간세포 및 비-신장 세포로 하여금 세포외-매트릭스 단백질을 생성하고 프로테아제 활성을 억제하도록 유도할 수 있다. 둘째로, TGF-β1에 대한 중화 항체는 신장염 래트에서 세포외 기질의 축적을 방지할 수 있다. 셋째로, TGF-β1 트랜스제닉 마우스 또는 정상 래트 신장 내로 TGF-β1 유전자의 생체내 트랜스펙션은 사구체경화증의 신속한 발달을 일으켰다. 따라서, TGF-β1 활성을 억제하는 것은 만성 신장성 질환에서 치료적 개입으로서 시사된다.
TGF-β1 및 그의 수용체는 손상된 혈관에서 증가하며 풍선 혈관 성형술 후 신생혈관내막 형성에서 나타난다. 또한 TGF-β1은 시험관내 평활근 세포 ("SMC") 이동의 강력한 자극인자이며, 동맥 벽에서 SMC의 이동은 죽상동맥경화증 및 재협착의 발병기전에서 기여 인자이다. 나아가, 총 콜레스테롤에 대한 내피 세포 생성물의 다변량 분석에서, TGF-β 수용체 ALK5는 총 콜레스테롤과 상관관계가 있었다(P < 0.001). 게다가, 인간 죽상경화성 병변으로부터 유래한 SMC에서는 ALK5/TGF-β II형 수용체 비가 증가되어 있다. 섬유증식성 혈관 병변에서 TGF-β1이 과발현되기 때문에, 수용체-I 변종 세포는 세포외 기질 성분을 과다 생성하면서 느리지만 제어되지 않는 방식으로 성장하도록 허용되는 것으로 예상된다. 활성 매트릭스 합성이 일어나는 죽상경화성 병변에서 TGF-β1은 비-포말(foamy) 대식세포에 대해 면역적으로 위치확인되는데, 이는 비-포말 대식세포가 TGF-β-의존성 기전을 통해 죽상경화성 재형성에서 기질 유전자 발현을 조절하는데 참여하는 것일 수 있음을 시사한다. 따라서, ALK5에 대한 TGF-β1의 작용을 억제하는 것은 또한 죽상동맥경화증 및 재협착에서도 권고된다.
간 섬유증은 B형 간염 및 C형 간염 바이러스, 알코올 또는 약물, 및 자가면역 질환과 같은 다수의 인자에 의해 유발되는 만성 간 손상에 대한 불균형적 창상 치유 반응의 결과이다. 궁극적으로, 간 섬유증은 생명을 위협하는 경변증 및 간암을 초래할 수 있다. 만성 간 손상시 여러 세포 신호전달 경로가 변화되는 것으로 알려져 있다.
TGFβ 신호전달, 그의 수용체 및 관련된 Smad-신호전달 단백질이 섬유화에 연루된 세포 유형에 존재한다는 것은 문헌상으로 익히 확인된다. 간 섬유증을 비롯한 섬유증 질환의 동물 모델 다수에서 순환계의 TGFβ 수준이 증가되어 있는 것으로 나타났다. TGFβ1의 과발현이 있는 트랜스제닉 마우스에서는 간, 신장, 폐 및 심장을 비롯한 다수의 장기에서 섬유증이 발달한다. TGFβ 신호전달의 증가는 간 섬유증을 비롯한 모든 유형의 섬유증 질환에 연루되어 있다. TGFβ는 2가지 세린/트레오닌 키나제 수용체인 TGFβRII 및 ALK5에 결합함으로써 그 신호를 중재한다. 우성 음성 TGFβRII를 발현시키면 디메틸니트로스아민 유발성 간 섬유증의 래트 모델에서 유익한 영향이 있는 것으로 나타났다. 안티센스 접근법을 이용하여 TGFβ 발현을 억제하는 것 또한 담관 결찰에 의해 유발된 간 섬유증을 감소시켰다. 따라서, TGFβ 신호전달을 억제하는 것은 간 섬유증 질환에 대한 효과적인 치료법이 될 수 있을 것이다.
TGF-β1은 또한 창상 수복에서도 권고된다. TGF-β1 신호전달의 억제가 치유 과정 동안 과도한 반흔 형성을 제한함으로써 손상 후 기능 회복에 있어 유익하다는 것을 설명하기 위해 다수의 모델에서 TGF-β1에 대한 중화 항체를 사용하였다. 예를 들어, TGF-β1 및 TGF-β2에 대한 중화 항체는 반흔 형성을 감소시켰고, 래트에서 단핵구 및 대식세포의 수를 감소시킴과 더불어 진피 피브로넥틴 및 콜라겐 침착을 감소시킴으로써 신생진피(neodermis)의 세포구축을 개선하였다. 게다가, TGF-β 항체는 또한 토끼에서 각막 창상의 치유를 개선하고, 래트에서 위 궤양의 창상 치유를 가속화한다. 따라서, TGF-β의 활성을 제한하는 것은 다수의 조직에서 유익하고, TGF-β의 만성적 증가가 있는 임의의 질환은 smad2 및 smad3 신호전달 경로의 억제에 의해 유익을 얻을 것이다. TGF-β는 또한 복막 유착에 연루된 것으로 시사된다. 따라서, ALK5의 억제제는 수술 절차 후 복막 및 진피하 섬유성 유착을 방지하는데 유익할 것이다. TGF-β는 또한 피부의 광노화에 연루된 것으로 시사된다.
TGF-β 신호전달은 또한 폐 장애, 특히 폐 고혈압 및 폐 섬유증의 발달에 연루된 것으로 시사된다. TGF-β1 수준은 폐 고혈압의 동물 모델에서 증가되어 있다. 다른 연구에 의하면, 폐 내피 세포-유래 TGF-β1이 폐 고혈압이 있는 개별 환자의 폐 혈관구조에서 관찰된 근육화 증진의 근본 원인일 수 있는 폐 혈관 평활근 세포의 성장을 자극할 수 있다는 것이 시사되었다. 폐 미세혈관 내피 세포의 아팝토시스는 혈관 평활근 세포 성장을 자극한다. 따라서, ALK5에 대한 TGF-β1의 작용을 억제하는 것은 폐 고혈압에서의 치료적 개입으로서 시사된다.
부가적으로, 이상-조절된 TGF-β 신호전달도 또한 특발성 폐 섬유증의 발달에 연루된 것으로 시사되었다. ALK5의 활성화는 Smad3-활성화 및, 플라스미노겐 활성화제 억제제-1, 프로-콜라겐 3A1, 및 결합 조직 성장 인자와 같은 섬유성 과정에 연루된 유전자들의 발현에 대한 하류 조절을 가져온다. 특발성 폐 섬유증이 있는 환자에서 채취한 기관지 폐포 세척액 및 특발성 폐 섬유증의 동물 모델에서 TGF-β1 및 그의 하류 전섬유성 매개체의 수준은 상향 조절되어 있는 것으로 나타났다. 아데노바이러스 벡터-매개 유전자 전달을 이용하여 쥣과 폐에서 활성 TGF-β1을 일시적으로 과발현함에 의해 야생형 마우스에서 진행성 폐 섬유증이 초래된 반면, Smad3 녹아웃 마우스의 폐에서는 TGF-β1 투여 후 28일까지 섬유증이 전혀 나타나지 않았다. 따라서, ALK5의 TGF-β1 활성화의 억제는 또한 폐 섬유증에도 권고된다.
액티빈 신호전달 및 액티빈의 과발현은 세포외 기질 축적 및 섬유증을 수반하는 병리학적 장애, 염증성 반응, 악액질 또는 쇠약, 중추신경계에서의 질환 또는 병리학적 반응 및 고혈압에 관련되어 있다. 연구에 의하면, TGF-β 및 액티빈은 세포외 기질 생성을 유도함에 있어 상승적으로 작용할 수 있는 것으로 나타났다. 액티빈 신호전달은 또한 폐 장애, 특히 폐 고혈압 및 폐 섬유증의 발달에 연루된 것으로도 시사된다. 예를 들어, 간질성 폐 섬유증이 있는 환자로부터의 폐 샘플에서 액티빈 A의 발현은 화생성 상피, 과다증식성 평활근 세포, 탈락 세포, 및 폐포 대식세포 상에서 액티빈 A가 강하게 발현되는 것을 입증하였다. 원발성 또는 이차성 폐 고혈압이 있는 환자의 폐동맥은 평활근 세포 상에서 면역반응성 액티빈 A가 풍부한 것을 나타내었다. 이러한 발견은 간질성 폐 섬유증 및 폐 고혈압과 관련된 폐 조직 재형성의 발병에서 이 성장 인자 액티빈 A이 역할을 할 가능성이 있는 것을 시사한다. 섬유모세포 및 관련 결합 조직의 증가는 폐 섬유증 및 폐 고혈압의 특징이다. 액티빈 A는, 특히 증식 및 근섬유모세포로의 분화와 관련해서 인간 폐 섬유모세포 (HFL1) 활성을 조절하는 것으로 나타났으며, 따라서 액티빈 A는 폐 섬유모세포의 증식 및 그의 근섬유모세포로의 분화에 영향을 미칠 잠재성이 있으며, 폐 섬유증 및 고혈압에서 관찰되는 구조 재형성에 기여할 수 있다. 래트에서 블레오마이신 접종으로 폐 섬유증을 유도한 결과, 폐에 침윤한 대식세포에서 액티빈 A의 발현이 상향 조절되었으며, 이는 섬유증 구역에서 축적된 섬유모세포에서 검출되었다. 블레오마이신-처리된 래트에 액티빈 신호전달의 길항제인 폴리스타틴을 투여한 결과, 기관지 폐포 세척액에서 대식세포 및 호중구의 수가 유의미하게 감소하였고 단백질 함량도 감소하였다. 폴리스타틴은 침윤 세포의 수를 현저히 감소시켰고, 폐 구조의 파괴를 개선하였으며, 폐 섬유증을 약화시켰다.
효과기인 Smad3을 통한 TGF-β 신호전달 감소는 골 기질의 기계적 특성 및 무기질 농도, 이뿐 아니라 골량을 증진시켜, 골이 골절에 더 양호하게 저항하게 한다. 따라서, ALK5의 TGF-β1 활성화 억제는 또한 골의 무기질 밀도, 강도 및 함량을 증가시키는 것으로 시사되며, 이들로 한정되는 것은 아니나, 골감소증, 골다공증, 골절 및, 낮은 골 무기질 밀도가 질환의 특징인 다른 장애를 비롯한 다양한 골 장애를 치료하는데 이용될 가능성이 있다.
골다공증은 낮은 골량 및 골 조직의 미세-구조 악화 및 그 결과로서 골 연화 및 골절 취약성 증가를 수반하는 것을 특징으로 하는 전신성 골격 장애이다. 골다공증 증후군은 다면적이어서, 폐경후 또는 노인성 골다공증과 같은 일차성 장애, 및 질환 상태 또는 약물처치가 수반되는 이차성 병태를 모두 포함한다. 골 기질의 기계적 특성 및 조성은 골량 및 골 구조와 함께, 골절에 저항하는 골의 능력의 중대한 결정인자이다. 따라서, 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화합물, 제약 조성물 및 제약 조합물은 칼슘 고갈 또는 재흡수 증가와 관련되거나 또는 골 형성 자극 및 골에의 칼슘 고정 자극이 요망되는 골 병태의 예방 또는 치료에 사용된다.
ALK-5 억제 또는 ALK-4 억제에 의해 매개되는 질환 또는 병태로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 사구체신염, 당뇨병성 신병증, 루푸스 신장염, 고혈압 유발성 신병증, 신장 간질성 섬유증, 약물 노출의 합병증으로부터 발생된 신장 섬유증, HIV 관련 신병증, 이식물 괴저, 모든 병인으로 인한 간 섬유증, 감염으로 인한 간 기능이상, 알코올 유발성 간염, 담도계 장애, 폐 섬유증, 폐 고혈압, 급성 폐 손상, 성인 호흡 곤란 증후군, 특발성 폐 섬유증, 만성 폐쇄성 폐 질환, 감염성 또는 독성 인자로 인한 폐 질환, 경색 후 심장 섬유증, 울혈성 심부전증, 확장성 심근병증, 심근염, 혈관 협착증, 재협착, 죽상동맥경화증, 안 반흔, 각막 반흔, 증식성 유리체망막증, 외상 또는 수술 창상으부터 발생한 창상 치유 동안 일어나는, 진피에서의 과도한 또는 비후성 반흔 또는 켈로이드 형성, 복막 및 진피하 유착, 피부경화증, 섬유경화증, 진행성 전신성 경화증, 피부근염, 다발성근염, 관절염, 궤양, 신경학적 기능 부전, 남성 발기 부전, 알츠하이머병, 레이노 증후군, 섬유증 암, 종양 전이 성장, 방사선 유발성 섬유증, 혈전증, 및 칼슘 고갈 또는 재흡수 증가와 관련되거나 또는 골 형성 자극 및 골에의 칼슘 고정 자극이 요망되는 골 병태, 예컨대 골감소증 및 골다공증이 있다.
ALK-5 억제에 의해 매개되는 질환 또는 병태로는 특히, 이들로 한정되는 것은 아니나, 만성 신장 질환, 급성 신장 질환, 창상 치유, 관절염, 골다공증, 신장 질환, 울혈성 심부전증, 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환, 폐 고혈압, 궤양 (당뇨병성 궤양, 만성 궤양, 위 궤양, 및 십이지장 궤양 포함), 안 장애, 각막 창상, 당뇨병성 신병증, 신경학적 기능 장애, 알츠하이머병, 죽상동맥경화증, 복막 및 진피하 유착, 섬유증이 주요 성분인 임의의 질환 (이들로 한정되는 것은 아니나 신장 섬유증, 폐 섬유증 및 간 섬유증 포함), 예를 들어, B형 간염 바이러스 (HBV), C형 간염 바이러스 (HCV), 알코올 유발성 간염, 혈색소증, 원발성 담즙성 간경변, 재협착, 후복막 섬유증, 장간막 섬유증, 자궁내막증, 켈로이드, 암, 비정상적 골 기능, 염증성 장애, 피부의 반흔 및 광노화가 있다.
본원에서 제공되는 특정 화합물, 제약 조성물 및 제약 조합물은 ALK-4 수용체의 억제제이며, 따라서 상기와 같은 화합물, 제약 조성물 및 제약 조합물은 본원에서 제시된 ALK-4 수용체에 의해 매개되는 질환 및/또는 장애의 치료에 유용하다. 본원에서 제공되는 특정 화합물, 제약 조성물 및 제약 조합물은 ALK-5 수용체의 억제제이며, 따라서 상기와 같은 화합물, 제약 조성물 및 제약 조합물은 본원에서 제시된 ALK-5 수용체에 의해 매개되는 질환 및/또는 장애의 치료에 유용하다. 본원에서 제공되는 특정 화합물, 제약 조성물 및 제약 조합물은 ALK-4 수용체 및 ALK-5 수용체의 억제제이며, 따라서 상기와 같은 화합물, 제약 조성물 및 제약 조합물은 본원에서 제시된 ALK-4 수용체 및 ALK-5 수용체에 의해 매개되는 질환 및/또는 장애의 치료에 유용하다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화합물, 제약 조성물 및 제약 조합물은, 이들로 한정되는 것은 아니나, 천식 (내인성 (비-알레르기성) 천식 및 외인성 (알레르기성) 천식 모두), 성인/급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 만성 기관지염을 비롯한 만성 폐쇄성 폐 또는 기도 질환 (COPD 또는 COAD), 또는 그와 관련된 호흡곤란, 급성 기관지염, 식물성 기관지염, 카타르성 기관지염, 크루프성 기관지염, 결핵성 기관지염, 기종, 예를 들어, 알루미늄증, 탄분증, 석면침착증, 석폐증, 첩모탈락증, 철침착증, 규폐증, 연초 중독증 및 면폐증을 비롯한 임의의 유형 또는 기원의 진폐증 (폐의 보통 직업성인 염증성 질환으로, 흔히 만성 또는 급성을 막론한 기도 폐쇄를 동반하며, 반복된 분진 흡입으로 야기됨), 이뿐 아니라, 다른 약물 요법, 특히 다른 흡입 약물 요법의 결과로서 일어나는 기도 과민성 악화를 비롯한 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환을 치료 및/또는 예방하기 위해 사용된다.
천식 치료에서의 예방적 효능은 증후성 발작, 예를 들어 급성 천식 또는 기관지수축제 발작의 빈도 또는 중증도 감소, 폐 기능 개선 또는 기도 과민성 개선으로 입증된다. 추가적인 증거는 여타의 증후성 요법, 즉 증후성 발작이 일어날 때 그것을 제한하거나 중단시키기 위한 또는 그러한 것을 의도한 요법, 예를 들어 항염증성 (예를 들어 코르티코스테로이드) 또는 기관지확장 요법에 대한 요구성의 감소이다. 천식에서의 예방적 유익은 특히 "아침 악화(morning dipping)"에 이르기 쉬운 대상체에서 명백할 수 있다. "아침 악화"는 상당한 비율의 천식 환자에서 흔한 것으로, 예를 들어 오전 4시 내지 6시 경 사이에, 즉 보통 앞서 투여된 임의의 증후성 천식 요법으로부터 상당히 떨어져 있는 시간에서의 천식 발작을 특징으로 하는, 인식되어 있는 천식 증후군이다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화합물, 제약 조성물 및 제약 조합물은, 이들로 한정되는 것은 아니나, 원발성 폐 고혈압 (PPH); 이차성 폐 고혈압 (SPH); 가족성 PPH; 산발성 PPH; 전모세혈관 폐 고혈압; 폐동맥 고혈압 (PAH); 폐동맥 고혈압; 특발성 폐 고혈압; 혈전성 폐 동맥병증 (TPA); 얼기형성 폐 동맥병증; 활동 능력 분류상 I 내지 IV인 폐 고혈압; 및 좌심실 기능이상, 승모판막 질환, 교착성 심낭염, 대동맥판 협착증, 심근병증, 종격동 섬유증, 폐정맥 환류 이상, 폐정맥 폐쇄성 질환, 콜라겐 혈관 질환, 선천성 심장 질환, HIV 바이러스 감염, 약물 및 독소, 예컨대 펜플루라민, 선천성 심장 질환, 폐정맥 고혈압, 만성 폐쇄성 폐 질환, 간질성 폐 질환, 수면-장애 호흡, 폐포 저환기 장애, 만성적 고지 노출, 신생아 폐 질환, 폐포-모세혈관 이형성증, 겸상 적혈구 질환, 다른 응고 장애, 만성 혈전색전증, 결합 조직 질환, 루푸스, 주혈흡충증, 사르코이드증 또는 폐 모세혈관 혈관종증과 결부되거나 또는 관련되거나 또는 그에 대해 부차적인 폐 고혈압을 비롯한 폐 고혈압을 치료 및/또는 예방하기 위해 사용된다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화합물, 제약 조성물 및 제약 조합물로 치료되는 폐 고혈압은 만성 폐쇄성 폐 질환, 간질성 폐 질환, 수면-장애 호흡, 폐포 저환기 장애, 만성적 고지 노출, 신생아 폐 질환 및 폐포-모세혈관 이형성증을 비롯한 호흡기계의 장애 및/또는 저산소혈증과 결부된 폐 고혈압이고, 특히 만성 폐쇄성 폐 질환이다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화합물, 제약 조성물 및 제약 조합물은, 이들로 한정되는 것은 아니나, 폐 고혈압, 폐 섬유증, 간 섬유증 또는 골다공증을 비롯한, ALK-5 억제 또는 ALK-4 억제에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료하기 위해 사용된다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화합물, 제약 조성물 및 제약 조합물은, 이들로 한정되는 것은 아니나, 특발성 폐 섬유증을 비롯한 폐 섬유증을 치료하기 위해 사용된다.
형질전환 성장 인자 β (TGFβ) 패밀리의 일원인 마이오스타틴은 골격근육량의 핵심 음성 조절자이다. 중복 근육 소에서 및 골격근 비대증이 있는 인체에서, 마이오스타틴 유전자의 여러가지 돌연변이가 검출되었다. 골격근 성장 및 장애에 있어서의 마이오스타틴의 역할이 중요하다는 것은 다양한 생체내 및 시험관내 연구에서 확인되었다. 예를 들어, 마우스에서 마이오스타틴의 근육-특이적 과발현은 근육량 소실을 야기한 반면, 마이오스타틴 결핍(null) 마우스는 골격근육량이 증가하고 체지방이 감소하였다. 이에 준하는 것으로서, 마이오스타틴을 전신 투여하면 악액질이 유도되는 반면, 야생형 및 이영양성 mdx 마우스에서 마이오스타틴을, 예를 들어, 마이오스타틴 중화 항체 JA16을 이용하여 억제하면 근육량 및 근력이 증가한다. 또한, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), 암 또는 간 경변증이 있는 환자에서와 같은 실험적 및 임상적 근위축증 둘 모두에서, 이뿐 아니라 노령층의 근육감소증에서 및 글루코코르티코이드-처치 하에서 마이오스타틴 수준 증가가 관찰되었다. 이러한 발견은 마이오스타틴 억제제가 근위축증 및 근이영양증의 치료제가 될 가능성이 높은 것을 나타낸다.
마이오스타틴은 Smad2/3을 통해 신호전달하며, 나아가, 성숙 마이오스타틴은 지방세포에서 액티빈 IIb형 및 액티빈 수용체 유사 키나제 수용체를 통해 작용하는 것으로 나타났다. 마이오스타틴은 액티빈 수용체 유사 키나제 수용체 신호전달을 통해 분화를 억제하고 위축을 야기하는 것으로 여겨진다. 게다가, 액티빈 수용체 유사 키나제 수용체 신호전달을 억제하면 skMC 분화가 촉진되어 skMC 비대증이 야기된다.
본원에서 제공되는 화합물, 제약 조성물 및 제약 조합물은 또한 근위축증 (예를 들어 불용성), 근이영양증 (예를 들어 뒤시엔느 근이영양증, 베커 근이영양증, 지대형 근이영양증, 안면견갑상완 이영양증), 근육감소증 및 악액질을 비롯한 근육 질환을 치료하는데 사용된다.
오로라 키나제 패밀리
오로라 키나제는 세포 분열 동안의 다수의 과정을 조절하여 세포 증식에 필수적인 세린/트레오닌 단백질 키나제이다. 오로라 키나제는 유사분열 동안 염색체 분리 및 세포질분열의 조정에 필수적인 역할을 한다. 세포의 올바른 배수성을 위해서는 정확한 유사분열기 염색체 분리가 필요하다. 오로라 키나제는 염색분체 분리를 제어하고, 분열하는 세포가 그의 유전 물질을 그의 딸세포와 공유하는 것을 돕는다. 이 분리의 결함은, 종양형성과 매우 밀접히 결부된 상태인 유전적 불안정성을 야기할 수 있다. 포유류 패밀리의 일원인 이들 세 키나제는 유사분열 조절자로 시사된 것 이외에도, 다수의 인간 암에서 발현 프로필이 증가된 것으로 인해 암 연구 분야에서 상당한 관심을 불러일으켰다.
오로라 키나제 A, 오로라 키나제 B, 및 오로라 키나제 C (Aie1)의 3가지 오로라 키나제가 포유류의 세포에서 확인되었다. 인간 오로라 키나제는 39개 내지 129개 잔기 길이의 N-말단 도메인, 단백질 키나제 도메인 및 15개 내지 20개 잔기를 함유한 짧은 C-말단 도메인을 가져, 유사한 도메인 구성을 나타낸다. 모두에서 키나제 도메인은 고도로 보존된 반면, N-말단 영역은 상이한데, 이 영역은 길이가 다양하고 서열 보존성이 낮으며, 이 낮은 서열 보존성은 단백질-단백질 상호작용 동안 선택성을 결정짓게 된다. 오로라 키나제에는 홈(cleft)이 인접해 있는 ATP-결합 부위가 존재하는데, 이는 다른 키나제에는 존재하지 않는 것이다.
오로라 A (또한 오로라 2, AIK, BTAK 및 IAK1로도 공지되어 있음) 패밀리는 유사분열 전기 동안 기능하며, 중심체 (진핵 세포에서 중심을 조직하는 미세소관)의 올바른 기능에 필요하다. 오로라 키나제 A는 중심체 분리에서 기능하며, 전기에서 말기까지에서 중심체, 방추체 극 및 방추 미세소관에 위치한다. 오로라 키나제 A 단백질 수준 및 키나제 활성은 모두 G2 후기-M 기에 증가된다. 오로라-A 키나제는 종양유발성이며, 인간 난소암 및 유방암을 비롯한 다수의 인간 암 세포주 및 조직에서 흔히 과발현/활성화되어 있다.
오로라 B (또한 오로라 1, AIK2, ARK2, 및 AIM-1로도 공지되어 있음)는 세포-주기에 의해 조절되며, 후기 및/또는 말기 동안에 일어나는 사건에서 일정 역할을 한다. 오로라 B는 방추체가 동원체에 결합하는 것에 기능한다. 오로라 키나제 B는 처음에는 동원체에 위치하고 그 다음에는 말기 동안 유사분열 세포의 가운데 구역에 위치하는 염색체 패신저(passenger) 단백질이다. 히스톤 H3 인산화는 염색체 응축 및 유사분열로의 진입에 중요하다. 히스톤 H3의 인산화는 오로라 A 및 오로라 B에 의해 제어된다.
오로라 C (마우스 Aie1 및 인간 AIE2, 또한 STK-13, 및 AIK3 AURKC로도 공지되어 있음)는 고환-특이적 발현 양상을 나타낸다. 오로라-C 키나제는 오로라-B 키나제처럼 처음에는 동원체에 위치하고 그 다음에는 유사분열 세포의 가운데 구역에 위치하는 염색체 패신저 단백질로서 기능하는 것일 수 있다. 오로라-C는 처음에는 복사기 정모세포에서 염색체 중심립 군체에서 검출되었고, 중기 I 및 II에서는 동원체에 집중되었다. 흥미롭게도, 오로라-C는 또한 이동기에서 동원체 영역 및 염색체 팔 영역 모두를 비롯한 염색체 축을 따라서도 발견되었다. 후기 I/말기 I 및 후기 II/말기 II 이행 동안, 오로라-C는 방추 가운데 구역 및 중앙체에 다시 위치하였다. 오로라-C 전사물은 여러 인간 암 세포 유형에서 수준이 증가되어 있다.
비(非)-수용체 티로신 키나제 .
비(非)-수용체 티로신 키나제는 세포외 및 막통과 서열이 결여된 세포 효소의 집합을 나타낸다. 11개 하위 패밀리 (Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack 및 LIMK)를 포함하여 24개가 넘는 개별 비(非)-수용체 티로신 키나제가 밝혀졌다. 비(非)-수용체 티로신 키나제 중 Src 하위 패밀리는 가장 많은 수의 PTK로 이루어지며, 여기에는 Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr 및 Yrk가 포함된다. 효소 중 Src 하위 패밀리는 종양 형성 과정 및 면역 반응에 관련되었다.
Src 패밀리의 키나제는 암, 면역계 기능이상, 골화석증 및 골 재형성 질환에 연루되어 있으며, 따라서 Src 키나제는 다양한 인간 질환에 대한 가능성 있는 치료 표적으로 간주된다. Src 발현은 결장, 유방, 간 및 췌장암과 같은 암, 특정 B-세포 백혈병 및 림프종에 관련된다. 또한, 난소 및 결장 종양 세포에서 발현되는 안티센스 Src는 종양 성장을 억제한다.
Csk, 또는 C-말단 Src 키나제는 Src를 인산화하여 그의 촉매 활성을 억제한다. 관절염성 골 파괴는 류마티스 활막세포 및 파골세포에서 Csk를 과발현시킴으로써 억제해 왔다. 이는 Src의 억제를 통해 류마티스 관절염을 앓고 있는 환자에서 특징적인 관절 파괴를 방지할 수 있음을 내포한다. Src는 또한 B형 간염 바이러스의 복제에도 일정 역할을 한다. 바이러스에 의해 코딩되는 전사 인자 HBx는 상기 바이러스의 증식에 필요한 단계에서 Src를 활성화한다.
여타의 Src 패밀리 키나제도 또한 잠재적인 치료 표적이다. Lck는 T-세포 신호전달에서 일정 역할을 하며, Lck 유전자가 결여된 마우스는 흉선세포를 발달시키는 능력이 떨어진다. T-세포 신호전달의 양성 활성화제로서의 Lck의 기능은, Lck 억제제가 류마티스 관절염과 같은 자가면역 질환을 치료하는데 유용할 수 있음을 시사한다. Hck, Fgr 및 Lyn은 골수성 백혈구에서의 인테그린 신호전달의 중요한 매개체이다. 따라서, 이러한 키나제 매개체에 대한 억제는 염증의 치료에 유용할 수 있다.
야누스 키나제 패밀리 ( JAK )
야누스 키나제 (JAK)는, JAK-STAT 경로를 통해 사이토카인-매개 신호를 전달하는, 크기가 120 내지 140 kDa 범위인 세포내 비(非)-수용체 티로신 키나제 패밀리이다. JAK 패밀리에는 JAK1, JAK2, JAK3 및 TYK2의 4개의 구성원이 있다. I형 및 II형 사이토카인 수용체 패밀리는 촉매 키나제 활성을 갖고 있지 않으며, 따라서 자신들의 신호 전달 경로에 연루된 하류 단백질을 인산화하고 활성화하기 위해 JAK 패밀리의 티로신 키나제에 의존한다.
이 수용체는 쌍을 이룬 폴리펩티드로 존재하여, 2개의 세포내 신호-전달 도메인을 나타낸다. JAK는 2개의 거의 동일한 인산염-전달 도메인을 갖고 있는데, 하나의 도메인은 키나제 활성을 나타내고 다른 도메인은 하류 신호전달에서 일정 역할을 수행한다. JAK는 각각의 세포내 도메인에서 프롤린-풍부 영역과 결합하고 있는데, 이 영역은 세포 막에 인접해 있고 box1/box2 영역으로 불린다. 상기 수용체는 그의 각각의 사이토카인/리간드와 결합한 후 형태 변화를 거쳐, 2개의 JAK가 서로를 인산화하기에 충분히 가까워지게 된다. JAK 자가인산화는 자체 내의 형태 변화를 유도하여, STAT로 불리는 전사 인자를 추가로 인산화하고 활성화하여 세포내 신호를 전달할 수 있도록 한다. 활성화된 STAT는 이 수용체로부터 분리되어 이량체를 형성한 후, 세포 핵으로 이동하고, 거기에서 선택된 유전자들의 전사를 조절한다.
JAK1은 특정 I형 및 II형 사이토카인에 있어서 신호전달에 필수적이다. 이는 I형 사이토카인 수용체의 공통의 감마 쇄 (γc)와 상호작용하여, IL-2 수용체 패밀리 (예를 들어 IL-2R, IL-7R, IL-9R 및 IL-15R), IL-4 수용체 패밀리 (예를 들어 IL-4R 및 IL-13R), gp130 수용체 패밀리 (예를 들어 IL-6R, IL-11R, LIF-R, OSM-R, 카디오트로핀(cardiotrophin)-1 수용체 (CT-1R), 섬모 신경영양 인자 수용체 (CNTF-R), 뉴로트로핀-1 수용체 (NNT-1R) 및 렙틴-R)로부터의 신호를 도출해 낸다. JAK1은 또한 I형 (IFN-α/β) 및 II형 (IFN-γ) 인터페론에 의한 신호 및 II형 사이토카인 수용체를 통한 IL-10 패밀리 구성원들에 의한 신호를 전달하는데에도 중요하다. JAK1은 다수의 주요 사이토카인 수용체 패밀리에 대한 반응을 개시하는데 결정적인 역할을 한다.
JAK2는 II형 사이토카인 수용체 패밀리 (예를 들어 인터페론 수용체), GM-CSF 수용체 패밀리 (IL-3R, IL-5R 및 GM-CSF-R), gp130 수용체 패밀리 (예를 들어 IL-6R), 및 단쇄 수용체 (예를 들어 Epo-R, Tpo-R, GH-R, PRL-R)의 구성원에 의한 신호전달에 연루된 것으로 시사되었다. JAK2 신호전달은 하류에서 프로락틴 수용체로부터 활성화된다. 백혈병 환자에서는 JAK2 유전자와 TEL(ETV6) (TEL-JAK2) 및 PCM1 유전자의 융합체가 발견되었다. 나아가, JAK2의 돌연변이는 진성 적혈구증가증, 본태성 혈소판증가증, 및 다른 골수증식성 장애에 연루된 것으로 시사되었다. 617 위치에서 발린이 페닐알라닌으로 변화된 이 돌연변이는 조혈성 세포를 에리트로포이에틴 및 트롬보포이에틴과 같은 성장 인자에 더욱 민감하게 하는 것으로 보인다.
JAK3은 신호 전달에서 기능하며, STAT (신호 전달 및 전사 활성화제) 패밀리의 구성원과 상호작용한다. JAK3은 대부분 면역 세포에서 발현되며, 인터류킨 수용체에 의한 티로신 인산화를 통한 활성화에 반응하여 신호를 전달한다. JAK3 기능을 제거하는 돌연변이는 상염색체 SCID (중증 복합 면역결핍 질환)를 유발한다. JAK3의 발현은 대부분 조혈성 세포에 국한되어 있다. 이는 가장 흔하게는 T 세포 및 NK 세포에서 발현되나, 단핵구를 비롯한 다른 백혈구에서 유도된 바 있다. JAK3은 I형 사이토카인 수용체 패밀리 (예를 들어 IL-2R, IL-4R, IL-7R, IL-9R, IL-15R, 및 IL-21R) [2]의 공통의 감마 쇄 (γC)를 이용하는 수용체에 의한 신호 전달에 연루되어 있다. JAK3의 돌연변이는 중증 복합 면역결핍 (SCID)을 발생시킨다.
티로신 키나제 2 (TYK2)는 IFN-α, IL-6, IL-10 및 IL-12 신호전달에 연루된 것으로 시사되고 있다.
백혈구-특이적 단백질 티로신 키나제 ( Lck )
Lck (또는 백혈구-특이적 단백질 티로신 키나제)는 림프구에 위치한 단백질이다. Lck는 Src 티로신 키나제 패밀리의 구성원으로서, 림프구의 세포내 신호전달 경로에 연루된 특정 단백질의 티로신 잔기를 인산화한다.
Lck는 T 세포에서 가장 흔하게 발견된다. 이는 T 헬퍼(helper) 세포 및 세포독성 T 세포 상의 각각 CD4 및 CD8 공동-수용체의 세포질 미부에 결합하여, T 세포 수용체 (TCR) 복합체로부터의 신호전달을 원조한다. T 세포 수용체가 MHC에 의해 제시되는 특정 항원에 결합하게 되면, Lck는 CD3의 세포내 쇄 및 TCR 복합체의 ζ-쇄를 인산화하는 작용을 하여, ZAP-70으로 불리는 또다른 세포질 티로신 키나제가 이들에 결합할 수 있게 한다. 그런 다음 Lck는 ZAP-70을 인산화하여 활성화하고, 다음으로 ZAP-70은, LAT (활성화된 T 세포의 연결자(Linker of Activated T cells)의 줄임말)로 불리는, 당해 신호전달 연쇄반응 중의 또다른 분자를 인산화하는데, 이는 다수의 다른 단백질(이중 가장 중요한 것은 Shc-Grb2-SOS, PI3K, 및 포스포리파제 C (PLC)임)에 대한 도킹(docking) 부위로 기능하는 막 통과 단백질이다.
Lck에 의해 개시되는 티로신 인산화 연쇄반응은 림프구 내에서 칼슘 (Ca2 +) 이온의 세포내 이동 및 중요한 신호전달 연쇄반응의 활성화로 끝이 난다. 이 연쇄반응에는 Ras-MEK-ERK 경로가 포함되며, 이는 이어서 NFAT, NFκB, 및 AP-1과 같은 특정 전사 인자를 활성화한다. 이들 전사 인자는 수많은 유전자 산물의 생성을 조절하는데, 가장 주목할 만한 것으로는, 활성화된 림프구의 장기적인 증식 및 분화를 촉진하는 인터류킨-2와 같은 사이토카인이 있다.
Lck 티로신은 다수의 단백질을 인산화하며, 그 중 가장 중요한 것은 CD3 수용체, ZAP-70, SLP-76, IL-2 수용체, 단백질 키나제 C, ITK, PLC, SHC, RasGAP, Cbl, Vav1, 및 PI3K이다.
지질 키나제 .
PI3 -키나제( PIKK )
포스파티딜이노시톨-3'-OH 키나제 (PI3K) 경로는 세포 주기 진행, 증식, 운동성, 대사 및 생존을 비롯한 수많은 세포 기능에 영향력을 발휘하는 중추적인 신호전달 경로 중 하나이다. 수용체 티로신 키나제가 활성화되면 PI3K은 포스파티딜이노시톨-(4,5)-디포스페이트를 인산화하도록 촉발되며, 그 결과 막-결합된 포스파티딜이노시톨-(3,4,5)-트리포스페이트가 생성된다. 포스파티딜이노시톨-(3,4,5)-트리포스페이트는 키나제의 플렉스트린 상동 (pleckstrin-homology; PH) 도메인에 결합함으로써 다양한 단백질 키나제를 세포질로부터 원형질막으로 이동하도록 촉진한다. PI3K의 핵심 하류 표적인 키나제에는 포스포이노시타이드-의존성 키나제 1 (PDK1) 및 AKT (또한 단백질 키나제 B로도 공지되어 있음)가 있다. 이러한 키나제의 인산화가 일어나게 되면, GSK3, mTOR, PRAS40, FKHD, NF-κB, BAD, 카스파제(Caspase)-9 등과 같은 매개자가 연루된 수많은 다른 경로의 활성화 또는 불활성화가 일어나게 된다. PI3K 경로의 중요한 음성 피드백 기전은 PTEN으로, 이는 포스파티딜이노시톨-(3,4,5)-트리포스페이트의 탈인산화를 촉매하여 포스파티딜이노시톨-(4,5)-디포스페이트를 생성시키는 포스파타제이다. 모든 고형 종양의 60% 이상에서, PTEN은 비활성 형태로 변이되어 있어, PI3K 경로의 구성적으로 활성화가 방임된다. 대부분의 암이 고형 종양이기 때문에, 이러한 관찰은, PI3K 자체 또는 PI3K 경로 중의 개별 하류 키나제를 표적화하는 것이 다수의 암에서의 조절곤란을 완화시키거나 또는 심지어 철폐하여 정상 세포 기능 및 거동을 회복시키는 유망한 접근법이 된다는 증거를 제공한다. 그러나, 이는, 다른 기전이 본원에서 제공되는 화합물과 같은 PI3K 활성 조절제의 유익한 효과의 원인이 될 수 있는 것을 배제하는 것은 아니다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물은 지질 키나제, 예컨대 PI3-키나제 및/또는 PI3-키나제-관련 단백질 키나제 패밀리 (또한 PIKK로도 불리며, DNA-PK, ATM, ATR, hSMG-1 및 mTOR이 있음)의 구성원, 예컨대 DNA 단백질-키나제의 활성을 억제한다. 상기와 같은 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물은, PI3 키나제 패밀리의 구성원 중 하나 이상의 활성화 (정상 활성 또는 특히 과다활성 포함), 특히 PI3 키나제 효소의 활성화에 의해 매개되는 병태, 예컨대 증식성, 염증성 또는 알레르기성 병태, 폐쇄성 기도 질환 및/또는 이식과 관련하여 흔히 일어나는 장애의 치료에 유용하다.
전술한 바에 따라, 본 발명은 또한, 치료상 유효량 (하기 "투여 및 제약 조성물" 참조)의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 치료를 요하는 대상체에서 상기 기재된 질환 또는 장애 중 임의의 것을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다. 상기 용도 중 임의의 것에 있어서, 필요한 투여량은 투여 방식, 치료할 특정 병태 및 목적 효과에 따라 달라질 것이다.
투여 경로 및 제약 조성물
본원에 기재된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체의 치료 용도에 있어서, 그러한 화합물은 단독으로 또는 제약 조성물의 일부로서 치료상 유효량으로 투여된다. 따라서, 본원에서는, 본원에 기재된 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 또한, 상기와 같은 화합물 및 조성물은 단독으로 하나 이상의 추가적 치료제와 조합하여 투여된다. 화학식 I의 화합물 및 제약 조성물의 투여 경로로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 경구 투여, 유리체내 투여, 직장 투여, 비경구 투여, 정맥내 투여, 복막내 투여, 근육내 투여, 흡입, 점막관통 투여, 폐 투여, 장 투여, 피하 투여, 척수내 투여, 경막내 투여, 직접 심실내 투여, 비강내 투여, 국소 투여, 안부 투여 또는 귀로의 투여가 있다.
특정 실시양태에서 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 제약 조성물은 국소 투여되는 반면, 다른 실시양태에서 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 제약 조성물은 전신 투여된다. 국소 투여로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 임의로 데포(depot) 또는 지연 방출 제형으로 기관으로의 주사가 있다. 전신 투여로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 경구 투여 또는 정맥내 투여가 있다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 제약 조성물은 표적 약물 전달 시스템, 예컨대, 단지 예시로서 기관-특이적 항체로 코팅된 리포솜으로 투여된다. 리포솜은 기관을 표적으로 하고, 기관에 의해 선택적으로 받아들여진다. 다른 실시양태에서 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 제약 조성물은 급속 방출 제제의 형태로 투여되는 반면, 다른 실시양태에서 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 제약 조성물은 연장 방출 제형의 형태로 투여된다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 제약 조성물은 중간 방출 제형의 형태로 투여된다.
치료상 유효량은, 특히, 나타난 질환, 질환의 경중도, 대상체의 연령 및 상대적 건강상태, 투여되는 화합물의 효능, 투여 방식 및 목적 치료에 따라 달라질 것이다. 특정 실시양태에서, 만족스러운 결과는 체중 1 kg 당 약 0.03 내지 2.5 mg의 화학식 I의 화합물의 1일 투여량에서 얻어지는 것으로 나타난다. 특정 실시양태에서, 경구 투여되는 화학식 I의 화합물의 1일 투여량은 체중 1 kg 당 0.05 ㎍ (㎍/kg) 내지 체중 1 kg 당 100 ㎍ (㎍/kg)의 범위이다. 특정 실시양태에서, 국소 투여되는 화학식 I의 화합물의 1일 투여량은 체중 1 kg 당 0.05 ㎍ (㎍/kg) 내지 체중 1 kg 당 100 ㎍ (㎍/kg)의 범위이다. 다른 실시양태에서, 비경구 투여되는 화학식 I의 화합물의 1일 투여량은 체중 1 kg 당 0.05 ㎍ (㎍/kg) 내지 체중 1 kg 당 100 mg (mg/kg)의 범위이다. 특정 실시양태에서, 근육내 투여되는 화학식 I의 화합물의 1일 투여량은 체중 1 kg 당 0.05 ㎍ (㎍/kg) 내지 체중 1 kg 당 100 ㎍ (㎍/kg)의 범위이다. 보다 대형의 포유동물, 예컨대 인간에서 지시되는 1일 투여량은 화학식 I의 화합물 약 0.5 mg 내지 약 100 mg의 범위로, 예를 들어 1일 4회까지의 분할 투여로 또는 제어 방출 형태로 편리하게 투여된다. 특정 실시양태에서, 경구 투여를 위한 단위 투여 형태는 약 1 내지 50 mg의 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본원에서 제공되는 다른 측면은 본원에 기재된 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물의 제조 방법이다. 특정 실시양태에서, 그러한 방법은 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 부가혼합하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물을 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물은 혼합, 용해, 과립화, 드라제(dragee)-제조, 분쇄, 유화, 캡슐화, 포획(entrapping) 또는 압축 공정 및/또는 코팅 방법에 의해 제조된다. 다른 실시양태에서, 그러한 조성물은 임의로 부형제, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용액 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제를 함유한다. 다른 실시양태에서, 그러한 조성물은 멸균된다.
경구 투여 형태
특정 실시양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 함유한 제약 조성물은 분리된 투여 형태로서 경구 투여되며, 여기서 그러한 투여 형태로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 캡슐, 젤라틴 캡슐, 당의정, 정제, 저작성 정제, 산제, 환제, 드라제, 입제, 액제, 겔, 시럽, 향미 시럽, 엘릭시르, 슬러리, 수성 또는 비-수성 액체 중의 액제 또는 현탁액제, 식용 발포체 또는 휩(whip), 및 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼이 있다. 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 경구 투여에 사용되는 캡슐, 젤라틴 캡슐, 당의정, 정제, 저작성 정제, 산제 또는 입제는 하나 이상의 화학식 I의 화합물 (활성 성분)을 통상의 제약학적 배합 기법을 이용하여 하나 이상의 부형제와 함께 부가혼합하여 제조한다. 본원에 기술된 경구 투여 형태에 사용되는 부형제의 비제한적인 예로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 결합제, 충전재, 붕해제, 윤활제, 흡수제, 착색제, 향미제, 보존제 및 감미제가 있다.
상기 결합제의 비제한적인 예로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 옥수수 전분, 감자 전분, 전분 페이스트, 전호화 전분, 또는 여타의 전분, 당, 젤라틴, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 알긴산나트륨, 알긴산, 여타의 알긴산염, 트라가칸트, 구아 검, 셀룰로스 및 그의 유도체 (단지 예시로서, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로스 칼슘, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 및 미세결정성 셀룰로스), 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈 및 이들의 조합물이 있다.
상기 충전재의 비제한적인 예로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 활석, 탄산칼슘 (예컨대, 과립 또는 분말), 미세결정성 셀룰로스, 분말 셀룰로스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 전호화 전분, 및 이들의 혼합물이 있다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 조성물 중의 결합제 또는 충전재는 제약 조성물 또는 투여 형태의 약 50 내지 약 99 중량%로 존재한다.
상기 붕해제의 비제한적인 예로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 아가-아가(agar-agar), 알긴산, 알긴산나트륨, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 미세결정성 셀룰로스, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴라크릴린 칼륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 감자 또는 타피오카 전분, 전호화 전분, 여타의 전분, 점토, 여타의 알긴, 여타의 셀룰로스, 검, 및 이들의 조합물이 있다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 조성물에 사용되는 붕해제의 양은 약 0.5 내지 약 15 중량%의 붕해제이며, 다른 실시양태에서 상기 양은 약 1 내지 약 5 중량%의 붕해제이다.
상기 윤활제의 비제한적인 예로서는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 스테아르산나트륨, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 광유, 경질 광유, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 여타의 글리콜, 라우릴 황산 나트륨, 활석, 경화 식물성유 (단지 예시로서, 낙화생유, 면실유, 해바라기유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유, 및 대두유), 스테아르산아연, 올레산나트륨, 에틸 올레에이트, 에틸 라우레이트, 한천, 실리카, 사이로이드(syloid) 실리카 겔 (에어로실(AEROSIL) 200, 미국 메릴랜드주 발티모어 소재의 더블유.알. 그레이스 코.(W.R. Grace Co.) 제조), 합성 실리카의 응집 에어로졸 (미국 텍사스주 플래이노 소재의 데구사 코.(Degussa Co.)에 의해 판매), 카보실(CAB-O-SIL) (미국 매사추세츠주 보스턴 소재의 캐보트 코.(Cabot Co.)에 의해 시판중인 발열성 이산화규소 제품) 및 이들의 조합물이 있다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 조성물에 사용되는 윤활제의 양은 제약 조성물 또는 투여 형태의 약 1 중량% 미만의 양이다.
상기 희석제의 비제한적인 예로서는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스, 글리신 또는 이들의 조합물이 있다.
특정 실시양태에서, 정제 및 캡슐은 하나 이상의 화학식 I의 화합물 (활성 성분)을 액체 담체, 미분된 고체 담체, 또는 둘 모두와 균일하게 부가혼합한 후, 필요할 경우 생성물을 목적하는 외형으로 형상화하여 제조한다. 특정 실시양태에서, 정제는 압축에 의해 제조한다. 다른 실시양태에서, 정제는 성형에 의해 제조한다.
특정 실시양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 제어 방출 투여 형태로 경구 투여된다. 그러한 투여 형태는 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 느린 또는 제어된 방출을 제공하기 위해 사용된다. 제어 방출은, 예를 들어, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 여타의 중합체 매트릭스, 겔, 투과성 막, 삼투 시스템, 다층 코팅물, 미세입자, 리포솜, 마이크로스피어, 또는 이들의 조합물을 이용하여 달성한다. 특정 실시양태에서, 제어 방출 투여 형태는 화학식 I의 화합물의 활성을 연장시키기 위해, 투여 빈도를 줄이기 위해, 및 환자 순응도를 증가시키기 위해 사용된다.
액제, 시럽 및 엘릭시르와 같은 경구 유체로서의 화학식 I의 화합물의 투여 형태는 주어진 양의 액제, 시럽 또는 엘릭시르가 소정량의 화학식 I의 화합물을 함유하도록 단위 투여 형태로 제조된다. 시럽은 상기 화합물을 적합하게 풍미가 가미된 수용액 중에 용해시켜 제조하는 반면, 엘릭시르는 무독성의 알코올성 비히클을 이용하여 제조한다. 현탁액은 상기 화합물을 무독성 비히클 중에 분산시켜 제형화한다. 경구 투여를 위한 경구 유체에 사용되는 부형제의 비제한적인 예로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 가용화제, 유화제, 향미제, 보존제 및 착색제가 있다. 가용화제 및 유화제의 비제한적인 예로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 물, 글리콜, 오일, 알코올, 에톡시화 이소스테아릴 알코올 및 폴리옥시 에틸렌 소르비톨 에테르가 있다. 보존제의 비제한적인 예로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 벤조산나트륨이 있다. 향미제의 비제한적인 예로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 페퍼민트 오일 또는 천연 감미제 또는 사카린 또는 여타의 인공 감미제가 있다.
비경구 투여 형태
특정 실시양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 함유한 제약 조성물은, 이들로 한정되는 것은 아니나, 피하, 정맥내 (볼루스 주사(bolus injection) 포함), 근육내 및 동맥내를 비롯한 다양한 경로로 비경구 투여된다.
상기와 같은 비경구 투여 형태는 멸균 또는 멸균가능 주사액, 현탁액, 제약상 허용되는 주사용 비히클에 즉석 용해 또는 현탁되는 건조 및/또는 동결건조 제품 (재구성가능 분말) 및 에멀젼의 형태로 투여된다. 그러한 투여 형태에 사용되는 비히클로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 주사용수 USP; 수성 비히클, 예컨대, 이들로 한정되는 것은 아니나, 염화나트륨 주사액, 생리식염수 완충액, 링거 주사액, 덱스트로스 주사액, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사액 및 젖산(Lactated) 링거 주사액; 수-혼화성 비히클, 예컨대, 이들로 한정되는 것은 아니나, 에틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜; 및 비-수성 비히클, 예컨대, 이들로 한정되는 것은 아니나, 옥수수유, 면실유, 낙화생유, 참깨유, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트 및 벤질 벤조에이트가 있다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 함유하는 조성물은 볼루스 주사에 의해 비경구 투여된다. 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 함유하는 조성물은 연속 주입에 의해 비경구 투여된다. 주사용 제형은 단위 투여 형태, 단지 예시로서 앰풀로 제공되거나, 또는 주사용 제형은 첨가된 보존제와 함께 다중-투여 용기로 제공된다. 상기 조성물은 현탁액제, 액제 또는 오일 또는 수성 비히클 내 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있고, 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다.
경피 투여
특정 실시양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 경피 투여된다. 그러한 경피 투여 형태로는 "저장고형(reservoir type)" 또는 "매트릭스형" 패치가 있으며, 이들은 피부에 적용되어 목적하는 양의 화학식 I의 화합물의 침투를 가능하게 하는 특정 기간의 시간 동안 착용된다. 단지 예시로서, 상기와 같은 경피 장치는 지지 부재, 화합물을 임의로는 담체와 함께 함유하는 저장고, 임의로는 화합물을 대상체의 피부에 장기간에 걸쳐 소정의 제어된 속도로 전달하기 위한 속도 제어 장벽, 및 상기 장치를 피부에 고정시키는 수단을 포함한 붕대의 형태이다. 다른 실시양태에서는, 매트릭스 경피 제형물이 사용된다. 특정 실시양태에서 경피 투여는 제어된 양의 화학식 I의 화합물의 연속 주입을 제공하기 위해 이용되는 반면, 다른 실시양태에서 경피 투여는 제어된 양의 화학식 I의 화합물의 비연속 주입을 제공하기 위해 이용된다.
특정 실시양태에서, 흡수 속도는 속도-제어막을 사용하여, 또는 중합체 매트릭스 또는 겔 내부에서의 화합물의 포획에 의해 느려진다. 특정 실시양태에서, 경피 전달은 경피 패치를 통해서이다.
화학식 I의 화합물의 경피 전달을 위한 제형물은, 유효량의 화학식 I의 화합물, 담체 및 임의적 희석제를 포함한다. 담체로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 물, 아세톤, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 광유 및 이들의 조합물과 같은, 대상체의 피부를 통과하는 것을 돕는 흡수가능한 약리학적으로 허용되는 용매가 있다.
특정 실시양태에서, 상기와 같은 경피 전달 시스템에는 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 조직에 전달하는 것을 돕는 침투 증강제가 포함된다. 그러한 침투 증강제로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 아세톤; 에탄올, 올레일 및 테트라히드로푸릴과 같은 각종 알코올; 디메틸 술폭시드와 같은 알킬 술폭시드; 디메틸 아세트아미드; 디메틸 포름아미드; 폴리에틸렌 글리콜; 폴리비닐피롤리돈과 같은 피롤리돈; 콜리돈(Kollidon) 등급 제품 (포비돈, 폴리비돈); 우레아; 및 트윈(Tween) 80 (폴리소르베이트 80) 및 스판(Span) 60 (소르비탄 모노스테아레이트)와 같은 각종 수용성 또는 수불용성 당 에스테르가 있다.
다른 실시양태에서는, 상기와 같은 경피 제약 조성물 또는 투여 형태, 또는 상기 제약 조성물 또는 투여 형태가 적용되는 조직의 pH를 조정하여, 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 전달을 개선한다. 다른 실시양태에서, 용매 담체의 극성, 그의 이온 강도, 또는 장력(tonicity)을 조정하여 전달을 개선한다. 다른 실시양태에서는, 스테아레이트와 같은 화합물을 첨가하여 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 친수성 또는 친유성을 유리하게 변화시켜, 전달을 개선한다. 특정 실시양태에서는, 상기와 같은 스테아레이트는 상기 제형을 위한 지질 비히클로서, 유화제 또는 계면활성제로서, 및 전달-증강 또는 침투-증강제로서 기능한다. 다른 실시양태에서는, 화학식 I의 화합물의 다양한 염, 수화물 또는 용매화물을 사용하여 생성되는 조성물의 특성을 추가로 조정한다.
다른 실시양태에서는, 화학식 I의 화합물의 경피 전달은 이온삼투 패치(iontophoretic patch) 등을 이용하여 달성된다.
국소 투여 형태
특정 실시양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 함유한 로션, 겔, 연고, 액제, 에멀젼, 현탁액제 또는 크림 형태의 제약 조성물을 국소 적용함으로 투여된다. 피부에의 국소 적용을 위한 적합한 제형물은 수용액, 연고, 크림 또는 겔이며, 안부 투여를 위한 제형물은 수용액이다. 상기와 같은 제형물은 임의로는 가용화제, 안정화제, 장력 증강제, 완충제 및 보존제를 함유한다.
상기와 같은 국소 제형물은 하나 이상의 담체, 및 임의로는 하나 이상의 희석제를 포함한다. 그러한 담체 및 희석제로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 물, 아세톤, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 광유, 및 이들의 조합물이 있다.
특정 실시양태에서, 상기와 같은 국소 제형물은, 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 조직으로의 전달을 돕는 침투 증강제를 포함한다. 그러한 침투 증강제로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 아세톤; 에탄올, 올레일, 및 테트라히드로푸릴과 같은 각종 알코올; 디메틸 술폭시드와 같은 알킬 술폭시드; 디메틸 아세트아미드; 디메틸 포름아미드; 폴리에틸렌 글리콜; 폴리비닐피롤리돈과 같은 피롤리돈; 콜리돈 등급 제품 (포비돈, 폴리비돈); 우레아; 및 트윈 80 (폴리소르베이트 80) 및 스판 60 (소르비탄 모노스테아레이트)과 같은 각종 수용성 또는 수불용성 당 에스테르가 있다.
폐 투여
특정 실시양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 흡입으로 투여된다. 흡입 투여를 위한 투여 형태는 에어로졸 또는 건조 산제로서 제형화된다. 흡입 투여를 위한 에어로졸 제형물은 제약상 허용되는 수성 또는 비-수성 용매 중의 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 용액 또는 미세 현탁액을 포함한다. 또한, 상기와 같은 제약 조성물은 임의로는 락토스, 글루코스, 트레할로스, 만니톨 또는 전분과 같은 분말 기제를 포함하며, 임의로는 L-류신 또는 또 다른 아미노산과 같은 성능 개질제(performance modifier), 및/또는 스테아르산 마그네슘 또는 칼슘과 같은 스테아르산의 금속 염을 포함한다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은, 적합한 저비등점 추진제, 예컨대, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 여타의 적합한 기체를 함유한 캐니스터(canister)를 이용하는 정량식 흡입기 ("MDI"), 또는 기체 폭발을 이용하여 용기 내부에서 구름 형상의 건조 분말을 생성하고 이를 추후 환자가 흡입하게 하는 건조 분말 흡입기 (DPI) 장치를 이용하여 흡입에 의해 폐로 직접 전달된다. 특정 실시양태에서, 흡입기 또는 취입기에 사용되는 젤라틴의 캡슐 및 카트리지는 화학식 I의 화합물 및 락토스 또는 전분과 같은 분말 기제의 분말 혼합물을 함유한 상태로 제형화된다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 액체 분무 장치를 이용하여 폐로 전달되는데, 여기서 상기 장치는 극소형의 노즐 구멍을 이용하여 액체 약물 제형물을 에어로졸화하는데, 이는 그 후 직접 흡입에 의해 폐로 전달될 수 있다. 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 네불라이저 장치를 이용하여 폐로 전달되는데, 여기서 네불라이저는 초음파 에너지를 이용하여 액체 약물 제형물의 에어로졸을 생성하여 미세 입자를 형성시키는데, 상기 입자는 용이하게 흡입가능하다. 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 전기수력학적 ("EHD") 에어로졸 장치를 이용하여 폐로 전달되는데, 여기서 상기와 같은 EHD 에어로졸 장치는 전기 에너지를 이용하여 액체 약물 용액 또는 현탁액을 에어로졸화한다.
특정 실시양태에서, 본원에 기술된 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 함유하는 제약 조성물은 또한 하나 이상의 흡수 증강제를 함유한다. 특정 실시양태에서, 상기와 같은 흡수 증강제로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 글리코콜산나트륨, 카프르산나트륨, N-라우릴-β-D-말토피라노시드, EDTA, 및 혼합 미셀이 있다.
특정 실시양태에서 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 경비 투여된다. 경비 투여를 위한 투여 형태는 에어로졸, 액제, 점적제, 겔 또는 건조 산제로서 제형화된다.
직장 투여
특정 실시양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 좌제, 관장제, 정체 관장 연고, 크림, 직장용 발포체 또는 직장용 겔의 형태로 직장으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 상기와 같은 좌제는 지방 에멀젼 또는 현탁액, 코코아 버터 또는 여타의 글리세리드로부터 제조된다.
데포 투여
특정 실시양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 데포 제제로 제형화된다. 그러한 장기 작용 제형물은 이식 (예를 들어, 피하로 또는 근육내로) 또는 근육내 주사를 통해 투여된다. 특정 실시양태에서, 상기와 같은 제형물로는, 중합체성 또는 소수성 물질 (예를 들어, 허용되는 오일 중의 에멀젼) 또는 이온 교환 수지, 또는 난용성 유도체, 예를 들어, 난용성 염이 있다.
특정 실시양태에서, 주사가능한 데포 형태는 생분해성 중합체 중에 화학식 I의 화합물의 미세캡슐화 매트릭스를 형성하여 제조된다. 화학식 I의 화합물의 방출 속도는 화학식 I의 화합물 대 중합체의 비 및 사용된 특정 중합체의 특성을 다양하게 함으로써 제어된다. 다른 실시양태에서, 주사가능한 데포 제형은 화학식 I의 화합물을 리포솜 또는 미세에멀젼 내에 포획함으로써 제조된다.
안부 투여
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 제약 조성물은 눈으로 안부 투여된다. 눈으로의 투여는 일반적으로 투여된 작용제의 적어도 일부가 통과할지라도 작용제와 각막을 직접 접촉시킨다. 특정 실시양태에서, 그러한 화학식 I의 화합물 또는 제약 조성물은 눈에서 약 2 내지 약 24시간의 효과적인 체류 시간을 갖는다. 특정 실시양태에서, 그러한 화학식 I의 화합물 또는 제약 조성물은 눈에서 약 4 내지 약 24시간의 효과적인 체류 시간을 갖는다. 특정 실시양태에서, 그러한 화학식 I의 화합물 또는 제약 조성물은 눈에서 약 6 내지 약 24시간의 효과적인 체류 시간을 갖는다.
본원에서 사용된 안부 투여로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 국소 투여, 안내 주사, 망막하 주사, 유리체내 주사, 안구주위 투여, 결막하 주사, 안구후 주사, 전방내 주사 (전방 또는 유리체방으로의 주사 포함), 테논낭하(sub-Tenon's) 주사 또는 이식, 안 용액, 안 현탁액, 안 연고, 안과용 임플란트 및 안과용 삽입물, 안내 액제, 이온삼투요법의 이용, 수술 관류 용액 내 혼입, 및 팩 (단지 예시로서, 뇌궁 내 삽입된 포화 면 거즈)이 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 제약 조성물은 안부 조성물로 제형화되고, 눈에 국소 투여된다. 상기 국소 투여되는 안부 조성물로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 액제, 현탁액제, 겔 또는 연고가 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는, 안부 투여에 사용되는 제약 조성물은, 조성물이 용액, 현탁액 또는 둘 모두로 존재하는 액체의 형태를 취한다. 몇몇 실시양태에서, 액체 조성물은 겔 제형을 포함한다. 다른 실시양태에서, 액체 조성물은 수성이다. 다른 실시양태에서, 그러한 액체 조성물은 연고의 형태를 취한다. 특정 실시양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 임의로 가용화제, 안정화제, 장력 증강제, 완충제 및 보존제를 함유하는 수용액으로 제형화된 점안액으로 안부 투여된다. 목적 투여량은 알려져 있는 방울 수를 통해 눈으로 투여된다. 단지 예시로서, 25 ㎕의 방울 부피의 경우, 1-6방울의 투여로 25-150 ㎕의 조성물을 전달한다. 특정 실시양태에서, 수성 조성물은 약 0.01% 내지 약 50% 중량/부피의 화학식 I의 화합물을 함유한다. 다른 실시양태에서, 수성 조성물은 약 0.1% 내지 약 20% 중량/부피의 화학식 I의 화합물을 함유한다. 또 다른 실시양태, 수성 조성물은 약 0.2% 내지 약 10% 중량/부피의 화학식 I의 화합물을 함유한다. 특정 실시양태에서, 수성 조성물은 약 0.5% 내지 약 5% 중량/부피의 화학식 I의 화합물을 함유한다.
특정 실시양태에서, 수성 조성물은 안부에 허용되는 pH 및 삼투압을 갖는다. 특정 실시양태에서, 수성 조성물은 산, 예컨대 아세트산, 붕산, 시트르산, 락트산, 인산 및 염산; 염기, 예컨대 수산화나트륨, 인산나트륨, 붕산나트륨, 시트르산나트륨, 아세트산나트륨, 락트산나트륨 및 트리스-히드록시메틸아미노메탄; 및 완충제, 예컨대 시트레이트/덱스트로스, 중탄산나트륨 및 염화암모늄을 비롯한 하나 이상의 안부에 허용되는 pH 조정제 또는 완충제를 포함한다. 그러한 산, 염기 및 완충제는 조성물의 pH를 안부에 허용되는 범위로 유지시키는 데 필요한 양으로 포함된다.
특정 실시양태에서, 조성물은 또한 조성물의 삼투압이 제약상 허용되는 범위가 되게 하기 위해서 필요한 양의 하나 이상의 안부에 허용되는 염을 포함한다. 그러한 염으로는 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 양이온 및 클로라이드, 시트레이트, 아스코르베이트, 보레이트, 포스페이트, 바이카르보네이트, 술페이트, 티오술페이트 또는 바이술파이트 음이온을 갖는 것들이 있고; 적합한 염으로는 염화나트륨, 염화칼륨, 티오황산나트륨, 아황산수소나트륨 및 황산암모늄이 있다.
특정 실시양태에서, 수성 조성물은 또한 현탁화제로서 하나 이상의 중합체를 함유한다. 그러한 중합체로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 본원에 기재된 가용성 중합체, 예컨대 셀룰로스성 중합체 (단지 예시로서, 히드록시프로필 메틸셀룰로스), 및 본원에 기재된 수-불용성 중합체 (단지 예시로서, 가교된 카르복실-함유 중합체)가 있다. 특정 실시양태에서, 수성 조성물은 또한 안부에 허용되는 점막부착성 중합체 (예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스, 카르보머 (아크릴산 중합체), 폴리(메틸메타크릴레이트), 폴리아크릴아미드, 폴리카르보필, 아크릴산/부틸 아크릴레이트 공중합체, 나트륨 알기네이트 및 덱스트란으로부터 선택됨)를 포함한다.
특정 실시양태에서, 조성물은 또한 화학식 I의 화합물의 용해도를 돕는 안부에 허용되는 가용화제를 포함한다. 용어 "가용화제"는 일반적으로 작용제의 미셀 용액 또는 참용액을 형성시키는 작용제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 이들로 한정되는 것은 아니나, 폴리소르베이트 80을 비롯한 안부에 허용되는 비-이온성 계면활성제가 가용화제로서 사용된다. 다른 실시양태에서, 이들로 한정되는 것은 아니나, 폴리글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 글리콜 에테르를 비롯한 안부에 허용되는 글리콜이 가용화제로서 사용된다.
특정 실시양태에서, 조성물은 또한, 물리적 안정성을 증강시키거나 또는 다른 목적을 위해 하나 이상의 안부에 허용되는 계면활성제를 포함한다. 그러한 비-이온성 계면활성제로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세리드 및 식물유 (단지 예시로서, 폴리옥시에틸렌 (60) 수소화 피마자유), 및 폴리옥시에틸렌 알킬에테르 및 알킬페닐 에테르 (단지 예시로서, 옥톡시놀 10 및 옥톡시놀 40)가 있다.
특정 실시양태에서, 조성물은 또한 미생물 활성을 억제하는 하나 이상의 안부에 허용되는 보존제를 포함한다. 그러한 보존제로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 수은-함유 물질, 예컨대 머펜 및 티오머살; 안정화된 이산화염소; 및 4급 암모늄 화합물, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드, 세틸트리메틸암모늄 브로마이드 및 세틸피리디늄 클로라이드가 있다.
특정 실시양태에서, 조성물은 또한 요구되는 화학적 안정성을 증강시키는 하나 이상의 항산화제를 포함한다. 그러한 항산화제로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 아스코르브산 및 나트륨 메타바이술파이트가 있다.
특정 실시양태에서 본원에 제공되는 수성 조성물은 재밀폐가 불가능한 단일-투여 용기로 포장되지만, 다른 실시양태에서 본원에 제공되는 수성 조성물은 조성물 내에 보존제가 포함된 재밀폐가 가능한 다중-투여 용기로 포장된다.
귀로의 투여
특정 실시양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 점이액으로서 귀로 투여된다. 그러한 제형물은 가용화제, 안정화제, 장력 증강제, 완충제 및 보존제를 임의로 함유하는 수용액이다.
조합 요법
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 본원에 기재된 Ros, KDR, FMS, c-FMS, FLT3, c-Kit, JAK2, JAK3, 오로라, PDGFR, Lck, TrkA, TrkB, TrkC, IGF-1R, ALK4, ALK5 및/또는 ALK 단백질 키나제 활성과 연관된 하나 이상의 질환 및/또는 장애의 치료를 위해 단독으로 (추가 치료제 없이) 투여된다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 본원에 기재된 TrkA, TrkB, TrkC, IGF-1R 및/또는 ALK 단백질 키나제 활성과 연관된 하나 이상의 질환 및/또는 장애의 치료를 위해 단독으로 (추가 치료제 없이) 투여된다.
다른 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 본원에서 제공되는 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 본원에 기재된 Ros, KDR, FMS, c-FMS, FLT3, c-Kit, JAK2, JAK3, 오로라, PDGFR, Lck, TrkA, TrkB, TrkC, IGF-1R, ALK4, ALK5 및/또는 ALK 단백질 키나제 활성과 연관된 하나 이상의 질환 및/또는 장애의 치료를 위해 하나 이상의 추가 치료제와 조합하여 투여된다.
다른 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 본원에서 제공되는 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 본원에 기재된 TrkA, TrkB, TrkC, IGF-1R 및/또는 ALK 단백질 키나제 활성과 연관된 하나 이상의 질환 및/또는 장애의 치료를 위해 하나 이상의 추가 치료제와 조합하여 투여된다.
다른 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 본원에서 제공되는 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 본원에 기재된 Ros, KDR, FMS, c-FMS, FLT3, c-Kit, JAK2, JAK3, 오로라, PDGFR, Lck, TrkA, TrkB, TrkC, IGF-1R, ALK4, ALK5 및/또는 ALK 단백질 키나제 활성과 연관된 하나 이상의 질환 및/또는 장애의 치료를 위해 하나 이상의 추가 치료제와 조합하여 제형화되고 투여된다.
다른 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 본원에서 제공되는 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 본원에 기재된 TrkA, TrkB, TrkC, IGF-1R 및/또는 ALK 단백질 키나제 활성과 연관된 하나 이상의 질환 및/또는 장애의 치료를 위해 하나 이상의 추가 치료제와 조합하여 제형화되고 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 본원에서 제공되는 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 본원에 기재된 Ros, KDR, FMS, c-FMS, FLT3, c-Kit, JAK2, JAK3, 오로라, PDGFR, Lck, TrkA, TrkB, TrkC, IGF-1R, ALK4, ALK5 및/또는 ALK 단백질 키나제 활성과 연관된 하나 이상의 질환 및/또는 장애의 치료를 위해 하나 이상의 추가 치료제와 함께 순차적으로 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 본원에서 제공되는 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 본원에 기재된 TrkA, TrkB, TrkC, IGF-1R 및/또는 ALK 단백질 키나제 활성과 연관된 하나 이상의 질환 및/또는 장애의 치료를 위해 하나 이상의 추가 치료제와 함께 순차적으로 투여된다.
다른 실시양태에서, 본원에서 제공되는 조합 치료는 본원에 기재된 Ros, KDR, FMS, c-FMS, FLT3, c-Kit, JAK2, JAK3, 오로라, PDGFR, Lck, TrkA, TrkB, TrkC, IGF-1R, ALK4, ALK5 및/또는 ALK 단백질 키나제 활성과 연관된 하나 이상의 질환 및/또는 장애의 치료를 위해 본원에서 제공되는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 화학식 I의 화합물을 함유하는 제약 조성물을 하나 이상의 추가 치료제의 투여 전에 투여하는 것을 포함한다.
다른 실시양태에서, 본원에서 제공되는 조합 치료는 본원에 기재된 TrkA, TrkB, TrkC, IGF-1R 및/또는 ALK 단백질 키나제 활성과 연관된 하나 이상의 질환 및/또는 장애의 치료를 위해 본원에서 제공되는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 화학식 I의 화합물을 함유하는 제약 조성물을 하나 이상의 추가 치료제의 투여 전에 투여하는 것을 포함한다.
다른 실시양태에서, 본원에서 제공되는 조합 치료는 본원에 기재된 Ros, KDR, FMS, c-FMS, FLT3, c-Kit, JAK2, JAK3, 오로라, PDGFR, Lck, TrkA, TrkB, TrkC, IGF-1R, ALK4, ALK5 및/또는 ALK 단백질 키나제 활성과 연관된 하나 이상의 질환 및/또는 장애의 치료를 위해 본원에서 제공되는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 화학식 I의 화합물을 함유하는 제약 조성물을 투여하고, 순차적으로 하나 이상의 추가 치료제를 투여하는 것을 포함한다.
다른 실시양태에서, 본원에서 제공되는 조합 치료는 본원에 기재된 TrkA, TrkB, TrkC, IGF-1R 및/또는 ALK 단백질 키나제 활성과 연관된 하나 이상의 질환 및/또는 장애의 치료를 위해 본원에서 제공되는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 화학식 I의 화합물을 함유하는 제약 조성물을 투여하고, 순차적으로 하나 이상의 추가 치료제를 투여하는 것을 포함한다.
다른 실시양태에서, 본원에서 제공되는 조합 치료는 본원에 기재된 Ros, KDR, FMS, c-FMS, FLT3, c-Kit, JAK2, JAK3, 오로라, PDGFR, Lck, TrkA, TrkB, TrkC, IGF-1R, ALK4, ALK5 및/또는 ALK 단백질 키나제 활성과 연관된 하나 이상의 질환 및/또는 장애의 치료를 위해 본원에서 제공되는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 화학식 I의 화합물을 함유하는 제약 조성물을 하나 이상의 추가 치료제의 투여와 동시에 투여하는 것을 포함한다.
다른 실시양태에서, 본원에서 제공되는 조합 치료는 본원에 기재된 TrkA, TrkB, TrkC, IGF-1R 및/또는 ALK 단백질 키나제 활성과 연관된 하나 이상의 질환 및/또는 장애의 치료를 위해 본원에서 제공되는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 화학식 I의 화합물을 함유하는 제약 조성물을 하나 이상의 추가 치료제의 투여와 동시에 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 조합 치료는 본원에 기재된 Ros, KDR, FMS, c-FMS, FLT3, c-Kit, JAK2, JAK3, 오로라, PDGFR, Lck, TrkA, TrkB, TrkC, IGF-1R, ALK4, ALK5 및/또는 ALK 단백질 키나제 활성과 연관된 하나 이상의 질환 및/또는 장애의 치료를 위해 하나 이상의 추가 치료제와 함께 제형화된 본원에서 제공되는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 화학식 I 내지 XIX의 화합물을 함유하는 제약 조성물의 투여를 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 조합 치료는 본원에 기재된 TrkA, TrkB, TrkC, IGF-1R 및/또는 ALK 단백질 키나제 활성과 연관된 하나 이상의 질환 및/또는 장애의 치료를 위해 하나 이상의 추가 치료제와 함께 제형화된 본원에서 제공되는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 화학식 I 내지 XIX의 화합물을 함유하는 제약 조성물의 투여를 포함한다.
본원에 기재된 조합 치료의 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 Ros, KDR, FMS, c-FMS, FLT3, c-Kit, JAK2, JAK3, 오로라, PDGFR, Lck, TrkA, TrkB, TrkC, IGF-1R, ALK4, ALK5 및/또는 ALK 단백질 키나제 활성의 조절제이다. 본원에 기재된 조합 치료의 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 TrkA, TrkB, TrkC, IGF-1R 및/또는 ALK 단백질 키나제 활성의 억제제이다.
본원에 기재된 조합 요법의 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 추가 치료체는 부가적으로 작용한다. 본원에 기재된 조합 요법의 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 추가 치료제(들)은 상승 작용한다.
다른 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 화학식 I의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 이전에 경험이 없는 환자 또는 현재 또 다른 치료제로 치료를 받고 있지 않은 환자에게 투여된다.
본원에서 제공되는 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물과 조합하여 사용되는 추가 치료제로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 화학요법제, 소염제, 기관지확장제, 항히스타민제, 충혈완화제, 진해제, 면역조절제, 항증식제, 세포증식억제제, 세포독성제, 폴리아민 생합성의 억제제, 단백질 키나제의 억제제, 세린/트레오닌 단백질 키나제의 억제제, 단백질 키나제 C의 억제제, 티로신 단백질 키나제의 억제제, EGF 수용체 티로신 키나제의 억제제 (예를 들어, 이레사(Iressa)®), VEGF 수용체 티로신 키나제의 억제제 (예를 들어, PTK787 또는 아바스틴(Avastin)®), PDGF 수용체 티로신 키나제의 억제제 (예를 들어, STI571 (글리벡(Glivec)®), 사이토카인, 음성 성장 조절제, 예컨대 TGF-ß 또는 IFN-ß, 아로마타제 억제제 (예를 들어, 레트로졸 (페마라(Femara)®) 또는 아나스트로졸), SH2 도메인과 인산화 단백질의 상호작용의 억제제, 항에스트로겐, 비스포스포네이트 (예를 들어, AREDIA® 또는 ZOMETA®) 및 모노클로날 항체 (예를 들어, HER2에 대한 모노클로날 항체, 예컨대 트라스투주맙)가 있다.
본원에 기재된 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물과 조합하여 사용되는 소염제로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 비-스테로이드성 소염 약물, 예컨대 살리실산, 아세틸살리실산, 메틸 살리실레이트, 디플루니살, 살살레이트, 올살라진, 술파살라진, 아세트아미노펜, 인도메타신, 술린닥, 에토돌락, 메페남산, 메클로페나메이트 나트륨, 톨메틴, 케토롤락, 디클로페낙, 이부프로펜, 나프록센, 나프록센 나트륨, 페노프로펜, 케토프로펜, 플루빈프로펜, 옥사프로진, 피록시캄, 멜록시캄, 암피록시캄, 드록시캄, 피복시캄, 테녹시캄, 나부메톰, 페닐부타존, 옥시펜부타존, 안티피린, 아미노피린, 아파존 및 니메술리드, 류코트리엔 길항제 (예컨대, 이들로 한정되는 것은 아니나, 질류톤, 아우로티오글루코스, 골드 나트륨 티오말레이트 및 아우라노핀), 스테로이드 (예컨대, 이들로 한정되는 것은 아니나, 아클로메타손 디프로프리오네이트, 암시노니드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 베타메타손, 베타메타손 벤조에이트, 베타메타손 디프로프리오네이트, 베타메타손 나트륨 포스페이트, 베타메타손 발레레이트, 부데소니드, 시클레소니드, 클로베타솔 프로프리오네이트, 클로코르톨론 피발레이트, 히드로코르티손, 히드로코르티손 유도체, 데소니드, 데속시마타손, 덱사메타손, 플루니솔리드, 플루콕시놀리드, 플루란드레놀리드, 플루티카손 프로피오네이트, 당질코르티코스테로이드, 할시노시드, 메드리손, 메틸프레드니솔론, 메트프레드니솔론 아세테이트, 메틸프레드니솔론 나트륨 숙시네이트, 모메타손 푸로에이트, 파라메타손 아세테이트, 프레드니솔론, 프레드니솔론 아세테이트, 프레드니솔론 나트륨 포스페이트, 프레드니솔론 테부아테이트, 프레드니손, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토니드, 트리암시놀론 디아세테이트, 및 트리암시놀론 헥스아세토니드 및 여타의 소염제 (예컨대, 이들로 한정되는 것은 아니나, 메토트렉세이트, 콜히친, 알로퓨리놀, 프로베네시드, 탈리도미드 또는 그의 유도체, 5-아미노살리실산, 레티노이드, 디트라놀 또는 칼시포트리올), 술핀피라존 및 벤즈브로마론이 있다.
본원에 기재된 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물과 조합하여 사용되는 여타의 소염제로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (특히, 실시예 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 및 101의 것들), WO 03/35668, WO 03/48181, WO 03/62259, WO 03/64445, WO 03/72592, WO 04/39827 및 WO 04/66920에 기재된 스테로이드; 비-스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 작동제, 예컨대 DE 10261874, WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/82280, WO 03/82787, WO 03/86294, WO 03/104195, WO 03/101932, WO 04/05229, WO 04/18429, WO 04/19935, WO 04/26248 및 WO 05/05452에 기재된 것들; LTB4 길항제, 예컨대 BIIL 284, CP-195543, DPC11870, LTB4 에탄올아미드, LY 293111, LY 255283, CGS025019C, CP-195543, ONO-4057, SB 209247, SC-53228, 및 US 5451700 및 WO 04/108720에 기재된 것들; LTD4 길항제, 예컨대 몬테루카스트, 프란루카스트, 자피를루카스트, 아콜레이트, SR2640, Wy-48,252, ICI 198615, MK-571, LY-171883, Ro 24-5913 및 L-648051; 도파민 수용체 작동제, 예컨대 카베르골린, 브로모크립틴, 로피니롤 및 4-히드록시-7-[2-[[2-[[3-(2-페닐에톡시)-프로필]술포닐]에틸]아미노]에틸]-2(3H)-벤조티아졸론 및 그의 제약상 허용되는 염 (히드로클로라이드는 비오잔(Viozan)® - 아스트라제네카(AstraZeneca)임); PDE4 억제제, 예컨대 실로밀라스트 (아리플로(Ariflo)® 글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)), 로플루밀라스트 (Byk 굴덴(Byk Gulden)), V-11294A (나프(Napp)), BAY19-8004 (바이엘(Bayer)), SCH-351591 (쉐링-플로(Schering-Plough)), 아로필린 (알미랄 프로데파르마(Almirall Prodesfarma)), PD189659 / PD168787 (파르케-데이비스(Parke-Davis)), AWD-12-281 (아스타 메디카(Asta Medica)), CDC-801 (셀진(Celgene)), SelCID(TM) CC-10004 (셀진), VM554/UM565 (베르날리스(Vernalis)), T-440 (타나베(Tanabe)), KW-4490 (교와 하꼬 고교(Kyowa Hakko Kogyo)), GRC 3886 (오글레밀라스트, 글렌마크(Oglemilast, Glenmark)), WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 04/000814, WO 04/000839 및 WO 04/005258 (머크(Merck)), WO 04018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607, WO 04/037805, WO 04/063197, WO 04/103998, WO 04/111044, WO 05012252, WO 05012253, WO 05/013995, WO 05/030212, WO 05/030725, WO 05/087744, WO 05/087745, WO 05/087749 및 WO 05/090345, 및 또한 WO 98/18796 및 WO 03/39544에 기재된 것들; A2a 작동제, 예컨대 EP 409595A2, EP 1052264, EP 1241176, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451, WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131, WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462, WO 03/086408, WO 04/039762, WO 04/039766, WO 04/045618 및 WO 04/046083에 기재된 것들; 및 A2b 길항제, 예컨대 WO 02/42298 및 WO 03/042214에 기재된 것들이 있다.
본원에 기재된 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물과 조합하여 사용되는 기관지확장제로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 베타-2 아드레날린수용체 작동제, 항콜린작용제, 항무스카린제, 이프라트로피움 브로마이드, 옥시트로피움 브로마이드, 티오트로피움 염, 글리코피롤레이트, CHF 4226 (키에시(Chiesi)), SVT-40776, 알부테롤 (살부타몰), 메타프로테레놀, 테르부탈린, 살미테롤, 페노테롤, 프로카테롤, 포르모테롤, 카르모테롤 및 GSK159797, 및 그의 제약상 허용되는 염이 있다.
본원에 기재된 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물과 조합하여 사용되는 여타의 기관지확장제로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, WO 0075114의 화학식 I의 화합물 (유리 형태 또는 염 형태 또는 용매화물 형태), 바람직하게는 그의 실시예의 화합물, WO 04/16601의 화학식 I 또는 WO 04/087142의 화학식 I의 화합물 (유리 형태 또는 염 형태 또는 용매화물 형태), EP 147719, EP 1440966, EP 1460064, EP 1477167, EP 1574501, JP 05025045, JP 2005187357, US 2002/0055651, US 2004/0242622, US 2004/0229904, US 2005/0133417, US 2005/5159448, US 2005/5159448, US 2005/171147, US 2005/182091, US 2005/182092, US 2005/209227, US 2005/256115, US 2005/277632, US 2005/272769, US 2005/239778, US 2005/215542, US 2005/215590, US 2006/19991, US 2006/58530, WO 93/18007, WO 99/64035, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422, WO 02/70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO 03/72539, WO 03/91204, WO 03/99764, WO 04/16578, WO 04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412, WO 04/37768, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618 WO 04/46083, WO 04/80964, WO 04/087142, WO 04/89892, WO 04/108675, WO 04/108676, WO 05/33121, WO 05/40103, WO 05/44787, WO 05/58867, WO 05/65650, WO 05/66140, WO 05/70908, WO 05/74924, WO 05/77361, WO 05/90288, WO 05/92860, WO 05/92887, WO 05/90287, WO 05/95328, WO 05/102350, WO 06/56471, WO 06/74897, WO 06/8173, EP 424021, US 3714357, US 5171744, US 2005/171147, US 2005/182091, WO 01/04118, WO 02/00652, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/33495, WO 03/53966, WO 03/87094, WO 04/18422, WO 04/05285, WO 04/96800, WO 05/77361 및 WO 06/48225에 기재된 것과 같은 화합물이 있다.
본원에 기재된 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물과 조합하여 사용되는 이중 소염제 및 기관지확장제로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 이중 베타-2 아드레날린수용체 작동제/무스카린성 길항제, 예컨대 US 2004/0167167, US 2004/0242622, US 2005/182092, US 2005/256114, US 2006/35933, WO 04/74246, WO 04/74812, WO 04/89892 및 WO 06/23475에 개시된 것들이 있다.
본원에 기재된 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물과 조합하여 사용되는 항히스타민 약물 물질로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 세티리진 히드로클로라이드, 레보세티리진, 아세트아미노펜, 클레마스틴 푸마레이트, 프로메타진, 로라티딘, 데슬로라티딘, 디펜히드라민 및 펙소페나딘 히드로클로라이드, 악티바스틴, 아스테미졸, 아젤라스틴, 디메틴덴, 에바스틴, 에피나스틴, 레보카바스틴, 미졸라스틴 및 네페나딘, 및 또한 WO 03/099807, WO 04/026841 및 JP 2004107299에 개시된 것들이 있다.
본원에 기재된 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물과 조합하여 사용되는 면역조절제로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 아자티오프린, 타크롤리무스, 시클로스포린, 항말라리아제, 메토트렉세이트, 레플루노미드, 코르티코스테로이드, 시클로포스파미드, 시클로스포린 A, 시클로스포린 G, 미코페놀레이트 모페틸, 아스코마이신, 라파마이신 (시롤리무스), FK-506, 미조리빈, 15-데옥시스페르구알린, 브레퀴나르, 마이코페놀산, 말로노니트릴로아미드 (예컨대, 단지 예시로서 레플룬아미드), CTLA41 g, T 세포 수용체 조절제, 및 사이토카인 수용체 조절제, 펩티드 모방체, 및 항체 (예컨대, 단지 예시로서, 인간, 인간화, 키메라, 모노클로날, 폴리클로날, Fvs, ScFvs, Fab 또는 F(ab)2 단편 또는 에피토프 결합 단편), 핵산 분자 (예컨대, 단지 예시로서 안티센스 핵산 분자 및 트리플 헬릭스), 소분자, 유기 화합물, 및 무기 화합물이 있다. 모노클로날 항체의 예로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 백혈구 수용체에 대한 모노클로날 항체, 예컨대 단지 예시로서 MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, B7, CD45, CD58 또는 그의 리간드가 있다. T 세포 수용체 조절제의 예로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 항-T 세포 수용체 항체, 예컨대 단지 예시로서 항-CD4 항체 (예컨대, 단지 예시로서 cM-T412 (베링거(Boehringer)), IDEC-CE9.1™ (IDEC 및 SKB), mAB 4162W94, 오르토클론 및 OKTcdr4a (얀센-실락(Janssen-Cilag))), 항-CD3 항체 (예컨대, 단지 예시로서 누비온(Nuvion) (프로덕트 디자인 랩스(Product Design Labs)), OKT3 (존슨 앤 존슨(Johnson & Johnson)), 또는 리툭산(Rituxan) (IDEC))), 항-CD5 항체 (예컨대, 단지 예시로서 항-CD5 리신-연결된 면역접합체), 항-CD7 항체 (예컨대, 단지 예시로서 CHH-380 (노파르티스(Novartis))), 항-CD8 항체, 항-CD40 리간드 모노클로날 항체 (예컨대, 단지 예시로서 IDEC-131 (IDEC)), 항-CD52 항체 (예컨대, 단지 예시로서 CAMPATH 1H (일렉스(Ilex))), 항-CD2 항체, 항-CD11a 항체 (예컨대, 단지 예시로서 자넬림(Xanelim) (제넨테크(Genentech))), 항-B7 항체 (예컨대, 단지 예시로서 IDEC-114 (IDEC)), CTLA4-면역글로불린, toll-유사 수용체 (TLR) 조절제가 있다. 사이토카인 수용체 조절제의 예로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 가용성 사이토카인 수용체 (예컨대, 단지 예시로서 TNF-α 수용체의 세포외 도메인 또는 그의 단편, IL-1β 수용체의 세포외 도메인 또는 그의 단편, 및 IL-6 수용체의 세포외 도메인 또는 그의 단편), 사이토카인 또는 그의 단편 (예컨대, 단지 예시로서 인터류킨 (IL)-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-15, TNF-α, 인터페론 (IFN)-α, IFN-β, IFN-γ 및 GM-CSF), 항-사이토카인 수용체 항체 (예컨대, 단지 예시로서 항-IFN 수용체 항체, 항-IL-2 수용체 항체 (예컨대, 단지 예시로서 제나팍스(Zenapax) (프로테인 디자인 랩스(Protein Design Labs))), 항-IL-4 수용체 항체, 항-IL-6 수용체 항체, 항-IL-10 수용체 항체, 및 항IL-12 수용체 항체), 항-사이토카인 항체 (예컨대, 단지 예시로서 항-IFN 항체, 항-TNF-α 항체, 항-IL-1β 항체, 항-IL-6 항체, 항-IL-8 항체 (예컨대, 단지 예시로서 ABX-IL-8 (아브제닉스(Abgenix))), 및 항-IL-12 항체)가 있다.
특정 실시양태에서에서, 본원에 기재된 조합 요법에서 사용되는 추가 치료제(들)로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 종양 괴사 인자 알파 (TNF-α) 억제제 (예컨대, 항-TNF 모노클로날 항체 (단지 예시로서, 레미케이드(Remicade), CDP-870 및 아달리무맙) 및 TNF 수용체 면역글로불린 분자 (단지 예시로서, 엔브렐(Enbrel), 레미케이드 및 후미라(Humira))); 비-선택적인 시클로-옥시게나제 COX-1/COX-2 억제제 (단지 예시로서, 피록시캄, 디클로페낙, 프로피온산, 예컨대 나프록센, 플루비프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜 및 이부프로펜, 페나메이트, 예컨대 메페남산, 인도메타신, 술린닥, 아자프로파존, 피라졸론, 예컨대 페닐부타존, 살리실레이트, 예컨대 아스피린), COX-2 억제제 (단지 예시로서, 멜록시캄, 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 루마로콕시브, 파레콕시브 및 에토리콕시브); 당질코르티코스테로이드; 메토트렉세이트, 레푸노미드; 히드록시클로로퀸, d-페니실라민, 아우라노핀, 또는 여타의 비경구 또는 경구 골드 제제와 같은 작용제가 있다.
증식성 질환 및 암을 치료하기 위해서 본원에서 제공되는 화합물과 조합하여 사용되는 화학요법제 또는 여타의 항-증식제로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 수술, 방사선 치료 (γ-방사선, 중성자 빔 방사선 치료, 전자 빔 방사선 치료, 양성자 치료, 근접치료 및 전신 방사성 동위원소), 내분비 치료, 생물학적 반응 조절물질 (인터페론, 인터루킨 및 종양 괴사 인자 (TNF)), 고온온열치료 및 냉동치료, 임의의 역효과를 약화시키는 제제 (예컨대, 항구토제), 및 이들로 한정되는 것은 아니나, 안트라사이클린, 알킬 술포네이트, 아지리딘, 에틸렌이민, 메틸멜라민, 질소 머스타드, 니트로소우레아, 엽산 유사체, 디히드로폴레이트 환원효소 억제제, 퓨린 유사체, 피리미딘 유사체, 포도필로톡신, 백금-함유 작용제, 인터페론, 인터류킨, 알킬화제 (메클로레타민, 클로람부실, 시클로포스파미드, 멜팔란, 이포스파미드), 대사길항물질 (메토트렉세이트, 겜시타빈 또는 카페시타빈), 퓨린 길항제 및 피리미딘 길항제 (6-메르캅토퓨린, 5-플루오로우라실, 시타라빈, 젬시타빈), 방추체 독/미세소관 활성제 (빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 파클리탁셀, 에포실론), 토포이소머라제 I 억제제, 토포이소머라제 II 억제제, 포도필로톡신 (에토포시드, 이리노테칸, 토포테칸), 항생제 (독소루비신, 블레오마이신, 미토마이신), 니트로소우레아 (카르무스틴, 로무스틴), 무기 이온 (시스플라틴, 카르보플라틴), 효소 (아스파라기나제), 및 호르몬 (타목시펜, 류프로라이드, 플루타미드 및 메게스트롤), 글리벡(GLEEVEC)™, 아드리아마이신, 덱사메타손, 시클로포스파미드, 부술판, 임프로술판, 피포술판, 벤조데파, 카르보쿠온, 메투레데파, 우레데파, 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포라미드, 트리에틸렌티오포스포라미드, 트리메틸올로멜라민, 클로람부실, 클로르나파진, 시클로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥시드 히드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비킨, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드, 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 라니무스틴, 다카르바진, 만노무스틴, 미토브로니톨, 미톨락톨, 피포브로만, 아클라시노마이신, 악티노마이신 F(1), 안트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카루비신, 카르지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 다우노마이신, 6-디아조-5-옥소-1-노르류신, 독소루비신, 에피루비신, 미토마이신 C, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 플리카마이신, 포르피로마이신, 퓨로마이신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신, 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트, 플루다라빈, 6-메르캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌, 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘, 플루오로우라실, 테가푸르, L-아스파라기나제, 풀모자임, 아세글라톤, 알도포스파미드 글리코시드, 아미노레불린산, 암사크린, 베스트라부실, 비산트렌, 카르보플라틴, 시스플라틴, 데포파미드, 데메콜신, 디아지쿠온, 엘포르니틴, 엘리프티늄 아세테이트, 에토글루시드, 에토포시드, 플루타미드, 갈륨 니트레이트, 히드록시우레아, 인터페론-알파, 인터페론-베타, 인터페론-감마, 인터루킨-2, 렌티난, 로니다민, 메토트렉세이트, 미토구아존, 미토잔트론, 모피다몰, 니트라크린, 펜토스타틴, 페나메트, 피라루비신, 포도필린산, 2-에틸히드라지드, 프로카르바진, 라족산, 시조피란, 스피로게르마늄, 파클리탁셀, 타목시펜, 테니포시드, 테누아존산, 트리아지쿠온 또는 이들의 조합과 같은 여타의 화학요법 약물이 있다.
본원에서 제공되는 화합물과 조합하여 사용되는 여타의 작용제로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 아리셉트(ARRICEPT)™ 및 엑셀론(EXCELON)™과 같은 알츠하이머병 치료제; 엘-도파(L-DOPA)/카르비도파, 엔타카폰, 로핀롤, 프라미펙솔, 브로모크립틴, 페르골리드, 트리헥세펜딜, 및 아만타딘과 같은 파킨슨병 치료제; 베타 인터페론 (예컨대, 아보넥스(AVONEX)™ 및 레비프(REBIF)™), 코팍손(COPAXONE)™, 및 미토잔트론과 같은 다발성 경화증 (MS) 치료제; 알부테롤 및 싱귤레어(SINGULAIR)™와 같은 천식 치료제; 자이프렉사, 리스페르달, 세로쿠엘, 및 할로페리돌과 같은 정신분열증 치료제; 코르티코스테로이드, TNF 차단제, IL-1 RA, 아자티오프린, 시클로포스파미드, 및 술파살라진과 같은 소염제; 시클로스포린, 타크로리무스, 라파마이신, 미코페놀레이트 모페틸, 인터페론, 코르티코스테로이드, 시클로포스파미드, 아자티오프린, 및 술파살라진과 같은 면역조절 및 면역억제제; 아세틸콜린에스테라제 억제제, MAO 억제제, 인터페론, 항경련제, 이온 채널 차단제, 릴루졸, 및 항파킨슨제와 같은 신경영양성 인자; 베타-차단제, ACE 억제제, 이뇨제, 니트레이트, 칼슘 채널 차단제, 및 스타틴과 같은 심혈관 질환 치료제; 코르티코스테로이드, 콜레스티라민, 인터페론, 및 항바이러스제와 같은 간 질환 치료제; 코르티코스테로이드, 항백혈병제, 및 성장 인자와 같은 혈액 장애 치료제; 및 감마 글로불린과 같은 면역결핍 장애 치료제가 있다.
다른 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화학식 I의 화합물은 여타의 요법, 예를 들어 골다공증 요법에서와 같이 골 재흡수 억제제를 사용하는 요법, 특히 칼슘, 칼시토닌 또는 그의 유사체 또는 유도체, 예를 들어 연어, 뱀장어 또는 인간 칼시토닌, 스테로이드 호르몬, 예를 들어 에스트로겐, 부분 에스트로겐 작동제 또는 에스트로겐-게스타겐 조합물, SERM (선택적인 에스트로겐 수용체 조절제), 예를 들어 랄록시펜, 라소폭시펜, TSE-424, FC1271, 티볼론 (리비알 A), 비타민 D 또는 그의 유사체, 또는 PTH, PTH 단편 또는 PTH 유도체, 예를 들어 PTH (1-84), PTH (1-34), PTH (1-36), PTH (1-38), PTH (1-31)NH2 또는 PTS 893을 사용하는 요법에 부가적으로 또는 보조하여 사용된다.
키나제 활성에 의해 매개된 질환의 치료
본원에서 제공되는 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체, 제약 조성물, 및 조합 요법은 Ros, KDR, FMS, c-FMS, FLT3, c-Kit, JAK2, JAK3, 오로라, PDGFR, Lck, TrkA, TrkB, TrkC, IGF-1R, ALK4, ALK5 및 ALK 키나제 활성의 조절제이며, Ros, KDR, FMS, c-FMS, FLT3, c-Kit, JAK2, JAK3, 오로라, PDGFR, Lck, TrkA, TrkB, TrkC, IGF-1R, ALK4, ALK5 및/또는 ALK의 이상, 비정상적 또는 탈조절된 활성이 질환 및/또는 장애의 병리 및/또는 증후에 기여하는 그러한 질환 및/또는 장애의 치료 및/또는 예방에 사용된다. Ros, KDR, FMS, c-FMS, FLT3, c-Kit, JAK2, JAK3, 오로라, PDGFR, Lck, TrkA, TrkB, TrkC, IGF-1R, ALK4, ALK5 및/또는 ALK 키나제에 의해 매개되는 그러한 질환 및/또는 장애는 본원에서 제공된다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체, 제약 조성물, 및 조합 요법은 Ros, KDR, FMS, c-FMS, FLT3, c-Kit, JAK2, JAK3, 오로라, PDGFR, Lck, TrkA, TrkB, TrkC, IGF-1R, ALK4, ALK5 및 ALK 키나제 활성의 억제제이며, Ros, KDR, FMS, c-FMS, FLT3, c-Kit, JAK2, JAK3, 오로라, PDGFR, Lck, TrkA, TrkB, TrkC, IGF-1R, ALK4, ALK5 및/또는 ALK의 이상, 비정상적 또는 탈조절된 활성이 질환 및/또는 장애의 병리 및/또는 증후에 기여하는 그러한 질환 및/또는 장애의 치료 및/또는 예방에 사용된다. Ros, KDR, FMS, c-FMS, FLT3, c-Kit, JAK2, JAK3, 오로라, PDGFR, Lck, TrkA, TrkB, TrkC, IGF-1R, ALK4, ALK5 및/또는 ALK 키나제에 의해 매개되는 그러한 질환 및/또는 장애는 본원에서 제공된다.
특정 실시양태에서, Ros, KDR, FMS, c-FMS, FLT3, c-Kit, JAK2, JAK3, 오로라, PDGFR, Lck, TrkA, TrkB, TrkC, IGF-1R, ALK4, ALK5 및/또는 ALK 키나제의 이상, 비정상적 또는 탈조절된 활성이 관여하는 그러한 질환 및/또는 장애로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 암, 증식성 질환, 통증, 피부과적 질환 및/또는 장애, 대사성 질환 및/또는 장애, 근육 질환 및/또는 장애, 신경퇴행성 질환 및/또는 장애, 신경학적 질환 및/또는 장애, 면역결핍 질환 및/또는 장애, 면역학적으로 매개된 질환 및/또는 장애, 자가면역 질환, 자가면역 매개 질환, 골 질환 및/또는 장애, 염증성 질환, 섬유증, 안부/안 질환 및/또는 장애, 감염성 질환, 바이러스성 질환, 창상 수복, 호흡기 질환 및/또는 장애, 폐 질환 및/또는 장애, 신장성 질환, 신장 질환, 간 질환, 심혈관 질환 및/또는 장애, 혈관 질환 및/또는 장애, 심장 질환, 세포 사멸 및 증식증이 있다.
그러한 암 및 증식성 질환으로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 조혈성 장애, 조혈성 악성물, 비(非)-조혈성 악성물, 양성 또는 악성 종양, 두경부 종양, 뇌암, 신암, 간암, 부신암, 신경세포암, 신경모세포종, 방광암, 유방암, 분비성 유방암종, 위암, 위 종양, 난소암, 자궁암, 결장암, 직장암, 결장직장 선종, 전립선 암, 신암, 뇌암, 자궁내막암, 췌장암, 폐암, 비-소세포 폐암, 인간 아데노이드 낭성 암종, 질암, 갑상선암, 유두상 갑상선 암종, 육종, 선천성 섬유육종, 골용해성 육종, 골육종, 섬유육종, 골수종, 골에의 종양 전이, 선천성 중배엽성 신종, 교모세포종, 흑색종, 다발성 골수종, 위장암, 위장관 간질 종양 (GIST), 비만세포증, 신경모세포종, 섬유증 암, 종양 전이 성장, 표피 과증식, 건선, 전이, 전립선 증식증, 신생물, 상피 기질 신생물, 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종, B-세포 림프종, 유방 암종, 윌름스 종양, 카우덴 증후군, 레르미트-두도스 질환 및 바나얀-조나나 증후군이 있다.
그러한 조혈성 장애로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 골수증식성 장애, 혈소판증가증, 본태성 혈소판증가증 (ET), 혈관신생 골수화생, 골수섬유증 (MF), 골수화생을 동반한 골수섬유증 (MMM), 만성 특발성 골수섬유증 (IMF), 진성 적혈구증가증 (PV), 혈구감소증, 및 전암성 골수이형성 증후군이 있다.
그러한 혈액성 악성물로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 백혈병, 골수성 백혈병, 유모 세포 백혈병, 림프종 (비-호지킨 림프종), 호지킨 질환 (또한 호지킨 림프종으로도 지칭됨), 및 골수종 (예컨대, 이들로 한정되는 것은 아니나, 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 전골수구성 백혈병 (APL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 만성 호중구성 백혈병 (CNL), 급성 미분화성 백혈병 (AUL), 역형성 대세포 림프종 (ALCL), 전림프구성 백혈병 (PML), 연소형 골수단구성 백혈병 (JMML), 성인 T-세포 ALL, 삼계열 골수이형성증을 동반한 AML (AML/TMDS), 혼합 직계성 백혈병 (MLL), 골수이형성 증후군 (MDS), 골수증식성 장애 (MPD), 다발성 골수종 (MM), 골수성 육종 및 급성 전골수구성 백혈병 (APL))이 있다.
그러한 통증 장애로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 암 관련 통증, 종양 전이로 인한 골격 통증, 골관절염, 내장 통증, 염증성 통증 및 신경원성 통증이 있다.
그러한 피부과적 질환 및/또는 장애로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 피부의 염증성 또는 알레르기성 병태, 피부염, 습진, 건선, 아토피성 피부염, 지루성 피부염 (비듬, 유가), 기저귀 발진, 우루시올-유발성 접촉성 피부염, 접촉성 피부염, 홍피증, 만성 단순 태선, 결절성 양진, 가려움, 항문 소양증, 화폐상 피부염, 한포진, 백색 비강진, 원형 탈모증, 다형 홍반, 포진상 피부염, 피부경화증, 백반, 과민성 혈관염, 두드러기, 수포성 유천포창, 홍반성 루푸스, 천포창, 후천성 수포성 표피박리증, 복막 및 진피하 유착 및 피부의 광노화가 있다.
그러한 대사성 질환 및/또는 장애 및 섭식 장애로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 비만, 당뇨병 및 식욕부진이 있다.
그러한 근육 질환 및/또는 장애로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 근위축증 (예를 들어 불용성), 근이영양증 (예를 들어 뒤시엔느 근이영양증, 베커 근이영양증, 지대형 근이영양증), 근육감소증, 악액질, 쇠약 및 안면견갑상완 이영양증이 있다.
그러한 신경학적 질환 및/또는 장애 및 신경퇴행성 장애로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 신경학적 기능 부전 및 알츠하이머병이 있다.
그러한 면역결핍 질환 및/또는 장애 및 면역학적으로 매개된 질환 및/또는 장애로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, T 세포 활성화를 수반하는 병리학적 면역 상태, 아나필락시스, 알레르기 및 건선이 있다. 그러한 알레르기 장애로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 호흡기 질환 및 피부과적 장애가 있다.
그러한 면역학적으로 매개된 장애로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 알레르기 및 건선이 있다. 그러한 알레르기 장애로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 호흡기 질환 및 피부과적 장애가 있다.
그러한 자가면역 질환 및/또는 장애 및 자가면역성-매개 질환 및/또는 장애로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 파괴성 관절염, 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증, 피부근염, 진행성 전신성 경화증, 알레르기성 비염을 비롯한 코에 영향을 미치는 질환, 및 자가면역성 혈액학적 장애 (예를 들어 용혈성 빈혈, 재생불량성 빈혈, 순적혈구 빈혈 및 특발성 혈소판감소증), 원발성 담즙성 간경변 (PBC), 루푸스, 전신성 홍반성 루푸스, 다발연골염, 경피증, 베게너 육아종증, 피부근염, 만성 활성 간염, 중증 근무력증, 스티븐-존슨 증후군, 특발성 스프루, 자가면역성 염증성 장 질환 (예를 들어 궤양성 대장염 및 크론병), 내분비 안병증, 그레이브스병, 사르코이드증, 폐포염, 만성 과민성 폐렴, 다발성 경화증, 원발성 담즙성 간경변, 포도막염 (전부 및 후부), 건성 각결막염 및 춘계 각결막염, 간질성 폐 섬유증, 건선성 관절염 및 사구체신염 (신증후군 (예를 들어 특발성 신증후군 또는 미세 변화 신병증 포함)을 동반하거나 동반하지 않음)을 비롯한, 자가면역 반응이 연루되거나 또는 자가면역성 성분 또는 자가면역성 병인을 가진 염증성 질환이 있다.
그러한 골 질환 및/또는 장애로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 골다공증, 변형성 골염, 파제트병, 골관절염, 보철 기능상실, 골감소증, 및 골절, 및 골 무기질 밀도가 낮은 것을 질환의 특징으로 하는 여타의 장애가 있다.
그러한 염증성 질환 및/또는 장애로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 포도막염, 죽상동맥경화증, 죽종형성, 사구체신염, 가와사키병, 염증성 반응, 다발성근염, 관절염, 신경학적 염증, 만성 관절염 염증 및 골관절염이 있다.
그러한 섬유증 질환 및/또는 장애로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 세포외 기질 축적 및 섬유증, 피부경화증, 섬유경화증, 방사선 유발성 섬유증, 신장 섬유증, 폐 섬유증 및 간 섬유증, 혈색소증, 원발성 담즙성 간경변, 재협착, 후복막 섬유증, 장간막 섬유증, 자궁내막증 및 켈로이드가 있다.
그러한 안부/안 질환 및/또는 장애로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 증식성 유리체망막증, 안 반흔, 각막 반흔, 안 장애, 각막 창상, 결막염, 건성 각결막염, 및 춘계 결막염이 있다.
그러한 감염성 및 바이러스성 질환 및/또는 장애로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, HIV-1 감염, 예를 들어, B형 간염 바이러스 (HBV), C형 간염 바이러스 (HCV), 알코올 유발성 간염이 있다.
창상 수복으로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 외상 또는 수술 창상, 궤양 (당뇨병성 궤양, 만성 궤양, 위 궤양, 및 십이지장 궤양 포함)으로부터 발생한 창상 치유 동안 일어나는 진피에서의 과도한 또는 비후성 반흔 또는 켈로이드 형성이 있다.
그러한 호흡기 질환 및/또는 장애 및 폐 장애로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 천식, 기관지 천식, 알레르기성 천식, 내인성 (비-알레르기성) 천식, 외인성 (알레르기성) 천식, 운동 유발성 천식, 약물 유발성 천식 (아스피린 및 NSAID 유발성 포함) 및 먼지 유발성 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD); 만성 폐쇄성 기도 질환 (COAD), 만성 폐쇄성 폐 질환 (COLD), 기관지염, 만성 기관지염, 급성 기관지염, 호흡곤란, 식물성 기관지염, 카타르성 기관지염, 크루프성 기관지염, 결핵성 기관지염, 비염, 급성 비염, 만성 비염, 약물성 비염, 혈관운동성 비염, 통년성 및 계절성 알레르기성 비염, 신경성 비염 (건초열), 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환, 폐 고혈압, 급성 폐 손상, 성인/급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 폐 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 만성 폐쇄성 폐 질환, 감염성 또는 독성 인자로 인한 폐 질환, 기종, 진폐증, 알루미늄증, 탄분증, 석면침착증, 석폐증, 첩모탈락증, 철침착증, 규폐증, 연초 중독증, 면폐증, 급성 폐 손상 (ALI), 과호산구증가증, 뢰플러 증후군, 호산구성 폐렴, 기생충 (특히 후생동물) 감염 (열대성 호산구증다증 포함), 기관지폐 아스페르길루스증, 결절성 다발동맥염 (처그-스트라우스 증후군 포함), 호산구성 육아종, 약물-반응에 의해 야기된, 기도에 영향을 미치는 호산구 관련 장애, 폐 고혈압, 원발성 폐 고혈압 (PPH), 이차성 폐 고혈압 (SPH), 가족성 PPH, 산발성 PPH, 전모세혈관 폐 고혈압, 폐동맥 고혈압 (PAH), 폐동맥 고혈압, 특발성 폐 고혈압, 혈전성 폐 동맥병증 (TPA), 얼기형성 폐 동맥병증, 활동 능력 분류상 I 내지 IV인 폐 고혈압, 및 좌심실 기능이상, 승모판막 질환, 교착성 심낭염, 대동맥판 협착증, 심근병증, 종격동 섬유증, 폐정맥 환류 이상, 폐정맥 폐쇄성 질환, 콜라겐 혈관 질환, 선천성 심장 질환, HIV 바이러스 감염, 약물 및 독소 (예컨대 펜플루라민), 저산소혈증, 폐정맥 고혈압, 만성 폐쇄성 폐 질환, 간질성 폐 질환, 수면-장애 호흡, 폐포 저환기 장애, 만성적 고지 노출, 신생아 폐 질환, 폐포-모세혈관 이형성증, 겸상 적혈구 질환, 다른 응고 장애, 만성 혈전색전증, 결합 조직 질환, 루푸스, 주혈흡충증, 사르코이드증 또는 폐 모세혈관 혈관종증과 결부되거나 또는 관련되거나 또는 그에 대해 부차적인 폐 고혈압이 있다.
그러한 신장 질환 및/또는 장애로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 사구체신염, 신장 간질성 섬유증, 신장 섬유증, 만성 신장 질환 및 급성 신장 질환이 있다. 그러한 신장 질환 및/또는 장애로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 당뇨병성 신병증, 루푸스 신장염, 고혈압 유발성 신병증, HIV 관련 신병증 및 이식물 괴저가 있다. 그러한 간 질환 및/또는 장애로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 감염으로 인한 간 기능이상, 알코올 유발성 간염, 담도계 장애 및 간 허혈이 있다.
그러한 심혈관, 혈관 또는 심장 질환 및/또는 장애로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 울혈성 심부전증, 경색 후 심장 섬유증, 울혈성 심부전증, 뇌졸증에서의 재관류/허혈, 심장 발작, 및 장기 저산소증, 허혈, 확장성 심근병증, 심근염, 심근경색증 혈관 협착증, 재협착, 죽상동맥경화증, 남성 발기 부전, 레이노 증후군, 혈전증 및 트롬빈-유래된 혈소판 응집이 있다.
다른 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화학식 I의 화합물은 면역억제제이고, 장기 이식거부, 만성 이식거부, 루푸스, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 건선, 피부염, 크론병, 1형 당뇨병 및 1형 당뇨병으로부터의 합병증을 치료하기 위해 사용된다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체, 제약 조성물, 및/또는 조합물은, 이들로 한정되는 것은 아니나, 천식, 기관지 천식, 알레르기성 천식, 내인성 천식, 외인성 천식, 운동 유발성 천식, 약물 유발성 천식 (아스피린 및 NSAID 유발성 포함) 및 먼지 유발성 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD); 기관지염, 급성 및 만성 비염 (약물성 비염 포함), 및 혈관운동성 비염; 통년성 및 계절성 알레르기성 비염 (신경성 비염 (건초열) 포함)을 비롯한 호흡기 질환 및/또는 장애의 치료 및/또는 예방에 사용된다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체, 제약 조성물, 및/또는 조합물은, 이들로 한정되는 것은 아니나, 건선, 피부염, 습진, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 우루시올-유발성 접촉성 피부염, 습진 피부염, 및 지연 과민성 반응; 식물피부염 및 광피부염; 지루성 피부염, 포진상 피부염, 만성 단순 태선, 편평태선, 경피성 위축성 태선, 원판상 홍반성 루푸스, 기저귀 발진, 홍피증, 결절성 양진, 가려움, 항문 소양증, 화폐상 피부염, 한포진 및 백색 비강진을 비롯한 피부과적 장애의 치료 및/또는 예방에 사용된다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체, 제약 조성물, 및/또는 조합물은, 이들로 한정되는 것은 아니나, 조혈성 장애, 조혈성 악성물, 비(非)-조혈성 악성물, 양성 또는 악성 종양, 두경부 종양, 뇌암, 신암, 간암, 부신암, 신경세포암, 신경모세포종, 방광암, 유방암, 분비성 유방암종, 위암, 위 종양, 난소암, 자궁암, 결장암, 직장암, 결장직장 선종, 전립선 암, 신암, 뇌암, 자궁내막암, 췌장암, 폐암, 비-소세포 폐암, 인간 아데노이드 낭성 암종, 질암, 갑상선암, 유두상 갑상선 암종, 육종, 선천성 섬유육종, 골용해성 육종, 골육종, 섬유육종, 골수종, 골에의 종양 전이, 선천성 중배엽성 신종, 교모세포종, 흑색종, 다발성 골수종, 위장암, 위장관 간질 종양 (GIST), 비만세포증, 신경모세포종, 섬유증 암, 종양 전이 성장, 표피 과증식, 건선, 전이, 전립선 증식증, 신생물, 상피 기질 신생물, 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종, B-세포 림프종, 유방 암종, 윌름스 종양, 카우덴 증후군, 레르미트-두도스 질환 및 바나얀-조나나 증후군을 비롯한 암의 치료 및/또는 예방에 사용된다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체, 제약 조성물, 및/또는 조합물은, 이들로 한정되는 것은 아니나, 조혈성 장애, 조혈성 악성물, 비(非)-조혈성 악성물, 양성 또는 악성 종양, 두경부 종양, 뇌암, 신암, 간암, 부신암, 신경세포암, 신경모세포종, 방광암, 유방암, 분비성 유방암종, 위암, 위 종양, 난소암, 자궁암, 결장암, 직장암, 결장직장 선종, 전립선 암, 신암, 뇌암, 자궁내막암, 췌장암, 폐암, 비-소세포 폐암, 인간 아데노이드 낭성 암종, 질암, 갑상선암, 유두상 갑상선 암종, 육종, 선천성 섬유육종, 골용해성 육종, 골육종, 섬유육종, 골수종, 골에의 종양 전이, 선천성 중배엽성 신종, 교모세포종, 흑색종, 다발성 골수종, 위장암, 위장관 간질 종양 (GIST), 비만세포증, 신경모세포종, 섬유증 암, 종양 전이 성장, 표피 과증식, 건선, 전이, 전립선 증식증, 신생물, 상피 기질 신생물, 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종, B-세포 림프종, 유방 암종, 윌름스 종양, 카우덴 증후군, 레르미트-두도스 질환 및 바나얀-조나나 증후군을 비롯한 암의 치료 및/또는 예방에 사용된다. 그러한 조혈성 장애로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 골수증식성 장애, 혈소판증가증, 본태성 혈소판증가증 (ET), 혈관신생 골수화생, 골수섬유증 (MF), 골수화생을 동반한 골수섬유증 (MMM), 만성 특발성 골수섬유증 (IMF), 진성 적혈구증가증 (PV), 혈구감소증, 및 전암성 골수이형성 증후군이 있다. 그러한 혈액성 악성물로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 백혈병, 골수성 백혈병, 유모 세포 백혈병, 림프종 (비-호지킨 림프종), 호지킨 질환 (또한 호지킨 림프종으로도 지칭됨), 및 골수종 (이들로 한정되는 것은 아니나, 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 전골수구성 백혈병 (APL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 만성 호중구성 백혈병 (CNL), 급성 미분화성 백혈병 (AUL), 역형성 대세포 림프종 (ALCL), 전림프구성 백혈병 (PML), 연소형 골수단구성 백혈병 (JMML), 성인 T-세포 ALL, 삼계열 골수이형성증을 동반한 AML (AML/TMDS), 혼합 직계성 백혈병 (MLL), 골수이형성 증후군 (MDS), 골수증식성 장애 (MPD), 다발성 골수종 (MM), 골수성 육종 및 급성 전골수구성 백혈병 (APL) 포함)이 있다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체, 및 제약 조성물 및 조합물 요법은 류마티스 관절염 (RA), 다발성 경화증 (MS), 전신성 홍반성 루푸스 (SLE), 면역 혈소판 감소성 자반증 (ITP), 용혈성 빈혈 및 이식거부를 치료 및/또는 예방하는 면역억제제로서 사용된다.
본원에서 제공되는 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체, 제약 조성물, 및 조합물 요법은 이상, 비정상적 또는 탈조절된 Ros, KDR, FMS, c-FMS, FLT3, c-Kit, JAK2, JAK3, 오로라, PDGFR, Lck, TrkA, TrkB, TrkC, IGF-1R, ALK4, ALK5 및/또는 ALK 키나제 활성과 연관되거나 또는 이들에 의해 매개된 질환 및/또는 장애의 치료 및/또는 예방을 위해 대상체 (인간 또는 여타의 포유동물)에서 Ros, KDR, FMS, c-FMS, FLT3, c-Kit, JAK2, JAK3, 오로라, PDGFR, Lck, TrkA, TrkB, TrkC, IGF-1R, ALK4, ALK5 및 ALK 키나제 활성을 조절하는 방법에서 사용된다. 특정 실시양태에서, 그러한 방법은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물을 함유하는 제약 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 이상, 비정상적 또는 탈조절된 Ros, KDR, FMS, c-FMS, FLT3, c-Kit, JAK2, JAK3, 오로라, PDGFR, Lck, TrkA, TrkB, TrkC, IGF-1R, ALK4, ALK5 및/또는 ALK 키나제 활성과 연관된 질환 및/또는 장애를 앓고 있는 대상체의 치료 방법은 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물을 단독으로 또는 본원에 기재된 제약 조성물의 일부로서 대상체게 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 이상, 비정상적 또는 탈조절된 Ros, KDR, FMS, c-FMS, FLT3, c-Kit, JAK2, JAK3, 오로라, PDGFR, Lck, TrkA, TrkB, TrkC, IGF-1R, ALK4, ALK5 및/또는 ALK 키나제 활성과 연관된 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서 사용된다. 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 이상, 비정상적 또는 탈조절된 Ros, KDR, FMS, c-FMS, FLT3, c-Kit, JAK2, JAK3, 오로라, PDGFR, Lck, TrkA, TrkB, TrkC, IGF-1R, ALK4, ALK5 및/또는 ALK 키나제 활성과 연관된 질환 또는 장애의 치료에서 사용된다.
추가 실시양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 이상, 비정상적 또는 탈조절된 Ros, KDR, FMS, c-FMS, FLT3, c-Kit, JAK2, JAK3, 오로라, PDGFR, Lck, TrkA, TrkB, TrkC, IGF-1R, ALK4, ALK5 및/또는 ALK 키나제 활성과 연관된 질환 또는 장애의 치료를 위해 경구 투여용으로 개조된다. 추가 실시양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 이상, 비정상적 또는 탈조절된 Ros, KDR, FMS, c-FMS, FLT3, c-Kit, JAK2, JAK3, 오로라, PDGFR, Lck, TrkA, TrkB, TrkC, IGF-1R, ALK4, ALK5 및/또는 ALK 키나제 활성과 연관된 질환 또는 장애의 치료를 위해 국소 투여용으로 개조된다. 추가 실시양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 이상, 비정상적 또는 탈조절된 Ros, KDR, FMS, c-FMS, FLT3, c-Kit, JAK2, JAK3, 오로라, PDGFR, Lck, TrkA, TrkB, TrkC, IGF-1R, ALK4, ALK5 및/또는 ALK 키나제 활성과 연관된 질환 또는 장애의 치료를 위해 비경구 투여용으로 개조된다. 추가 실시양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 이상, 비정상적 또는 탈조절된 Ros, KDR, FMS, c-FMS, FLT3, c-Kit, JAK2, JAK3, 오로라, PDGFR, Lck, TrkA, TrkB, TrkC, IGF-1R, ALK4, ALK5 및/또는 ALK 키나제 활성과 연관된 질환 또는 장애의 치료를 위해 폐/흡입 투여용으로 개조된다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 방법에서 사용된 계 또는 대상체는 세포계 또는 조직계이다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 방법에서 사용된 계 또는 대상체는 인간 또는 동물 대상체이다.
상기에 따라, 치료상 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 기재된 질환 또는 장애 중 임의의 것의 병태를 예방, 치료 및/또는 완화시키는 방법이 본원에서 제공된다. 본원에서 제공되는 방법 및 용도 중 임의의 것에 있어서, 필요한 투여량은 투여 방식, 치료할 특정 병태 및 목적 효과에 따라 달라질 것이다.
키트
또한, Ros, KDR, FMS, c-FMS, FLT3, c-Kit, JAK2, JAK3, 오로라, PDGFR, Lck, TrkA, TrkB, TrkC, IGF-1R, ALK4, ALK5 및/또는 ALK 키나제에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 유용한 화학식 I의 화합물을 함유하는 하나 이상의 용기를 포함한 제약 팩 또는 키트가 본원에서 제공된다. 다른 실시양태에서, 그러한 제약 팩 또는 키트는 Ros, KDR, FMS, c-FMS, FLT3, c-Kit, JAK2, JAK3, 오로라, PDGFR, Lck, TrkA, TrkB, TrkC, IGF-1R, ALK4, ALK5 및/또는 ALK 키나제에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 유용한 화학식 I의 화합물을 함유하는 하나 이상의 용기, 및 이들로 한정되는 것은 아니나 상기 열거된 것들을 비롯한 추가 치료제를 함유하는 하나 이상의 용기를 포함한다. 특정 실시양태에서, 그러한 제약 팩 또는 키트는 임의로 화학식 I의 화합물의 투여를 위한 지침서를 포함한다.
실시예
하기 실시예는 본원에서 제공되는 화학식 I의 화합물 및 그러한 화합물의 제법을 예시하기 위해 제공되며, 이에 제한되지 않는다.
<반응식 1>
Figure pct00040
실시예 1
3-(5-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)벤조니트릴의 제조
3-(5-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)벤조니트릴 (1-4)을 반응식 1에 나타낸 바와 같이 4단계로 합성하였다.
단계 1-1에서, 중탄산나트륨 (1.68 g, 20 mmol)을 아세토니트릴 중 2,6-디클로로-3-니트로피리딘 (1.93 g, 10 mmol) 및 3-아미노 벤조니트릴 (1.18 g, 10 mmol)의 용액에 첨가하고, 현탁액을 24시간 동안 60℃에서 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 물로 2회 세척하여 3-(6-클로로-3-니트로피리딘-2-일아미노)벤조니트릴 (1-1)을 미황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00041
단계 1-2에서, 라니 니켈을 메탄올/디클로로메탄 (1:1) 중 3-(6-클로로-3-니트로피리딘-2-일아미노)벤조니트릴의 현탁액에 첨가하고, 생성된 현탁액을 수소압 (40 psi) 하에 18시간 동안 파르(Parr) 진탕기에 두었다. 남은 촉매를 셀라이트 패드를 통해 제거하고, 반응 혼합물을 농축시켜 조 생성물인 3-(3-아미노-6-클로로피리딘-2-일아미노)벤조니트릴 (1-2)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 1-3에서, 에탄올 중 3-(3-아미노-6-클로로피리딘-2-일아미노)벤조니트릴 (1.07 g, 4.38 mmol) 및 포름아미딘 아세테이트 (1.37 g, 13.1 mmol)의 용액을 3시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 정제하여 3-(5-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)벤조니트릴 (1-3)을 황색 고체로 수득하였다.
단계 1-4에서, 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐 (0) (10.8 mg, 0.012 mmol), 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀 (22 mg, 0.047 mmol) 및 탄산세슘 (77 mg, 0.24 mmol)을 1,4-디옥산 중 3-(5-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)벤조니트릴 (30 mg, 0.12 mmol) 및 2-(3-플루오로페닐)피롤리딘 (29 mg, 0.18 mmol)의 용액에 연속 첨가하였다. 혼합물을 하우스 진공 하에 탈기하고, 질소로 충전하고, 18시간 동안 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 HPLC를 사용해 정제하여 3-(5-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)벤조니트릴 (1-4)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00042
적절한 출발 물질을 사용하여 상기 실시예에 기재된 절차를 반복함으로써 하기 표 1에서 확인되는 화학식 I의 화합물을 수득하였다.
<표 1>
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
<반응식 2>
Figure pct00046
실시예 2
6-(6-(3-(3-플루오로페닐)모르폴리노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)인돌린-2-온
6-(6-(3-(3-플루오로페닐)모르폴리노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)인돌린-2-온 (2-6)을 반응식 2에 나타낸 바와 같이 6단계로 합성하였다.
단계 2-1에서, D,L-3-플루오로페닐글리신 (10 g, 59.2 mmol)을 THF (200 mL) 중 NaBH4 (5.37 g, 142 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 현탁액을 0℃로 냉각시키고, THF 중 요오드 (15 g, 59.2 mmol) 용액을 적가하였다. 생성된 용액을 밤새 교반하면서 가열하였다. 상기 용액을 실온으로 냉각시키고, 20% KOH 용액 (150 mL)으로 켄칭하고, 디클로로메탄 (3x)으로 추출하였다. 유기물을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 회전 증발기를 사용하여 용매를 제거하였다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (0-10% 메탄올/에틸 아세테이트)로 정제하여 2-아미노-2-(3-플루오로페닐)에탄올 (2-1)을 백색 잔류물로 수득하였다.
단계 2-2에서, 트리에틸아민 (8.15 mL, 58.6 mmol)을 0℃로 냉각시킨 THF 중 2-아미노-2-(3-플루오로페닐)에탄올 (7.57 g, 48.8 mmol)의 용액에 한 번에 첨가하고, 클로로아세틸 클로라이드 (5.08 mL, 58.6 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 유기상을 0.5 N HCl, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 유기상을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (50% EtOAc/헥산)로 정제하여 2-클로로-N-(1-(3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)아세트아미드 (2-2)를 황색 고체로 수득하였다.
단계 2-3에서, THF (150 mL) 중 2-클로로-N-(1-(3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)아세트아미드 (5.5 g, 24 mmol)의 용액을 0℃에서 THF (600 mL) 중 NaH (1.05 g, 26 mmol)의 현탁액에 서서히 첨가하였다. 불균일 용액을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 켄칭하고, 농축시키고, 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하였다. 상기 용액을 물 및 염수로 세척하고, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 5-(3-플루오로페닐)모르폴린-3-온 (2-3)을 수득하였다.
단계 2-4에서, 0℃에서 THF 중 5-(3-플루오로페닐)모르폴린-3-온 (4.56 g, 23.4 mmol)의 용액을 리튬 알루미늄 수소화물 (4.3 g, 107 mmol)로 한 번에 처리하였다. 현탁액을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 Na2SO4ㆍ10 H2O로 켄칭하고, 4시간 동안 교반하였다. 불균일 용액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (5-10% 메탄올/EtOAc)로 정제하여 3-(3-플루오로페닐)모르폴린 (2-4)을 투명한 오일로 수득하였다.
Figure pct00047
단계 2-5에서, DMSO (6 mL) 중 3-(3-플루오로페닐)모르폴린 (1.59 g, 6.9 mmol), 3-브로모-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진 (12-1) (1.5 g, 8.29 mmol) 및 불화칼륨 (1.6 g, 27.6 mmol)의 현탁액을 180℃에서 18시간 동안 교반하면서 가열하였다. 생성된 용액을 실온으로 냉각시키고, HPLC로 정제하여 4-(3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-3-(3-플루오로페닐)모르폴린 (2-5)을 황색 발포물로서 수득하였다.
단계 2-6에서, 3 mL의 1,4-디옥산 및 0.5 mL의 2.0 M 탄산나트륨 중 4-(3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-3-(3-플루오로페닐)모르폴린 (25 mg, 0.067 mmol), 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)인돌린-2-온 (34 mg, 0.13 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (2.7 mg, 0.0033 mmol)의 현탁액을 질소로 버블링하고, 150℃로 가열하고, 20시간 동안 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, HPLC로 정제하여 6-(6-(3-(3-플루오로페닐)모르폴리노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)인돌린-2-온 (2-6)을 백색 고체로 수득하였다.
적절한 출발 물질을 사용하여 상기 실시예에 기재된 절차를 반복함으로써 하기 표 2에서 확인되는 화학식 I의 화합물을 수득하였다.
<표 2>
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
<반응식 3>
Figure pct00053
실시예 3
3-(6-((3S)-2-(3-플루오로페닐)-3-히드록시피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴
3-(6-((3S)-2-(3-플루오로페닐)-3-히드록시피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴 (3-5)을 반응식 3에 나타낸 바와 같이 5단계로 합성하였다.
단계 3-1에서, 트리에틸아민 (20 mL, 139 mmol), p-N,N-디메틸아미노피리딘 (150 mg, 1 mmol) 및 이어서 트리이소프로필실릴 클로라이드 (22.6 g, 118 mmol)를 4분에 걸쳐 40 mL의 메틸렌 클로라이드 중 S-3-히드록시-2-피롤리디논 (4.00 g, 39.6 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 3일 동안 교반한 후, 200 mL의 염수로 켄칭하였다. 용액을 에틸 아세테이트 (3 x 300 mL)로 추출하고, 유기 추출물을 회전 증발기를 사용하여 농축시켰다. 이어서, 생성물을 정제 없이 바로 사용하였다. 잔류물을 100 mL의 메틸렌 클로라이드 및 50 mL의 트리에틸아민 (공-용매)에 용해시키고, p-N,N-디메틸아미노피리딘 (100 mg, 0.8 mmol) 및 이어서 BOC 무수물 (22.9 g, 104 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 격렬히 교반하고, 100 mL의 염수로 켄칭하고, 200 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 농축시킨 후, 플래쉬 크로마토그래피 (10% 에틸 아세테이트에서 헥산 등용매 시스템)를 사용해 정제하여 (S)-tert-부틸 2-옥소-3-(트리이소프로필실릴옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트 (3-1)를 오일로 수득하였다.
Figure pct00054
단계 3-2에서, THF (10 mL) 중 3-플루오로-1-브로모 벤젠 (4.0 g, 22.9 mmol)의 용액을 -60℃로 냉각시켰다. 이 용액에 헥산 중 n-BuLi의 용액 (1.6 M 헥산, 14.3 mL, 22.9 mmol)을, -40℃의 순 내부 온도가 얻어지고 모든 n-BuLi이 첨가될 때까지 단계적인 온도 램프 (2℃/분)를 고려하면서 12분에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, -22℃의 내부 온도에 도달할 때까지 반응 혼합물을 30분에 걸쳐 가온시킨 후, 생성된 용액 (어두운 색상)을 -45℃로 냉각시키고, 이어서 THF (10 mL) 중 (S)-tert-부틸 2-옥소-3-(트리이소프로필실릴옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트 (2.0 g, 5.6 mmol)의 용액을 6분에 걸쳐 첨가하였다 (상기 첨가 사건 동안 내부 온도가 -40℃를 넘지 않게 함). 이어서, 혼합물을 35분에 걸쳐 -20℃로 가온시킨 후, 온도를 -20℃에서 2시간 동안 유지시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각한 포화 염화암모늄 수용액 (150 mL)으로 켄칭하고, 실온으로 가온시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 150 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 회전 증발기를 사용하여 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (30분에 걸쳐 헥산 중 5% 에틸 아세테이트에서 헥산 중 10% 에틸 아세테이트 구배)를 사용해 정제하여 (3S)-tert-부틸 2-(3-플루오로페닐)-2-히드록시-3-(트리이소프로필실릴옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트 (3-2)의 라세미체를 오일로 수득하였다.
Figure pct00055
단계 3-3에서, 4 N HCl 디옥산 (3 mL) 용액을 메탄올 (30 mL) 중 (3S)-tert-부틸 2-(3-플루오로페닐)-2-히드록시-3-(트리이소프로필실릴옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.1 g, 2.4 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 (4 g, 48 mmol)으로 켄칭하고, 생성된 슬러리를 고체 수소화붕소나트륨 (3 g, 79 mmol)으로 처리하고, 4시간 동안 교반하였다. 200 mL의 염수를 반응 혼합물에 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 (2 x 200 mL) 추출하고, 역상 C-18 크로마토그래피 (물/아세토니트릴 90:10에서 10:90 구배)로 정제하여 (3S)-2-(3-플루오로페닐)-3-(트리이소프로필실릴옥시)피롤리딘 (3-3)을 암적색 오일 (부분입체이성질체의 혼합물)로 수득하였다.
Figure pct00056
단계 3-4에서, KF (100 mg, 1.72 mmol) 및 3-브로모-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진 (12-1) (700 mg, 3.0 mmol)을 3 mL의 DMSO 중 (3S)-2-(3-플루오로페닐)-3-(트리이소프로필실릴옥시)피롤리딘 (4-3) (700 g, 2.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 슬러리를 6시간 동안 110℃로 가열한 후, 냉각시키고, 8 mL의 MeOH로 희석하고, 역상 C-18 크로마토그래피 (물/아세토니트릴 90:10에서 10:90 구배)를 사용해 정제하여 (3S)-1-(3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-3-올 (3-4)을 고체 (부분입체이성질체의 혼합물)로 수득하였다.
Figure pct00057
단계 3-5에서, 마이크로웨이브 용기에서 탄산나트륨 (105 mg, 1.0 mmol), 3-시아노 페닐보론산 (200 mg, 1.36 mmol) 및 Pd(DPPF)-디클로라이드 촉매 (1,1'비스(디페닐포스피노-페로센)-디클로로팔라듐 (II)과 디클로로메탄의 부가생성물) (100 mg, 0.12 mmol)을 (3S)-1-(3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-3-올 (1.40 g, 0.36 mmol) 및 4 mL의 1,4-디옥산/물 (3:1)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 상기 용액에 실험실용 마이크로웨이브 기기를 이용하여 다음의 마이크로파 조건 하에 두었다 (조건: 150℃, 200 W 최대 역치, 20 atm. 최대 압력, 20분 반응 시간). 반응 혼합물을 역상 C-18 HPLC (물/아세토니트릴 90:10에서 10:90 구배)로 바로 정제하여 3-(6-((3S)-2-(3-플루오로페닐)-3-히드록시피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴 (3-5)을 부분입체이성질체의 혼합물로 수득하였다.
Figure pct00058
<반응식 4>
Figure pct00059
실시예 4
5-(6-(3-(3-플루오로페닐)모르폴리노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-1-(피페리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
5-(6-(2-(2,5-디메틸페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-플루오로벤조니트릴 (5-2)을 반응식 4에 나타낸 바와 같이 2단계로 합성하였다.
단계 4-1에서, 불화칼륨 (58 mg, 1.0 mmol) 및 (3-브로모-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진 (12-1) (100 mg, 0.43 mmol)을 3 mL의 DMSO 중 2-(2,5-디메틸페닐)피롤리딘 (100 mg, 0.57 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 130℃로 가열하고, 130℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이동상으로서 에틸 아세테이트 및 헥산 (1:1)을 사용하는 정상 플래쉬 크로마토그래피를 사용해 정제하여 3-브로모-6-(2-(2,5-디메틸페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진 (4-1)을 그의 라세미 혼합물로 수득하였다.
Figure pct00060
단계 4-2에서, 탄산나트륨 (30 mg, 0.30 mmol), 3-시아노-4-플루오로 페닐보론산 (30 mg, 0.24 mmol) 및 Pd(DPPF)-디클로라이드 촉매 (1,1'비스(디페닐포스피노-페로센)-디클로로팔라듐 (II)과 디클로로메탄의 부가생성물) (10 mg, 0.012 mmol)를 3-브로모-6-(2-(2,5-디메틸페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진 (50 mg, 0.13 mmol) 및 2.5 mL의 1,4-디옥산/물 (3:1)의 용액을 함유하는 마이크로웨이브 용기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실험실용 마이크로웨이브 기기를 사용하여 다음 마이크로웨이브 조건에 두었다 (조건: 150℃, 200 W 최대 역치, 20 atm. 최대 압력, 20분 반응 시간). 생성된 용액을 정제용 LC/MS (역상 C-18 크로마토그래피)를 사용해 정제하여 5-(6-(2-(2,5-디메틸페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-플루오로벤조니트릴 (4-2)을 수득하였다.
Figure pct00061
적절한 출발 물질을 사용하여 상기 실시예에 기재된 절차를 반복함으로써 하기 표 3에서 확인되는 화학식 I의 화합물을 수득하였다.
<표 3>
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
<반응식 5>
Figure pct00078
실시예 5
1-(6-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-올
1-(6-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-올 (5-2)을 반응식 5에 나타낸 바와 같은 2단계로 합성하였다.
단계 5-1에서, 트리에틸아민 (0.045 mL, 0.29 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (12 mg, 0.01 mmol) 및 6-플루오로-2(트리부틸스태닐)피리딘 (80 mg, 0.201 mmol)을 3 mL의 톨루엔 중 3-브로모-6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진 (6-6) (53 mg, 0.13 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하고, 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 및 헥산 (1:1))를 사용해 정제하여 6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(6-플루오로피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진 (5-1)을 수득하였다.
Figure pct00079
단계 5-2에서, 4-히드록시-피페리딘 (30 mg, 0.30 mmol)을 1.5 mL의 DMSO 중 6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(6-플루오로피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진 (40 mg, 0.13 mmol), 12 mg의 KF (0.30 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃로 가열하고, 110℃에서 8시간 동안 교반하였다. 이어서, 생성물을 질량 유발(triggered) 정제용 LC/MS를 사용해 정제하여 1-(6-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-올 (5-2)을 수득하였다.
Figure pct00080
적절한 출발 물질을 사용하여 상기 실시예에 기재된 절차를 반복함으로써 하기 표 4에서 확인되는 화학식 I의 화합물을 수득하였다.
<표 4>
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00091
<반응식 6A>
Figure pct00092
<반응식 6B>
Figure pct00093
실시예 6
(R)-4-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴
(R)-4-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴 (6-7)을 반응식 6A에 나타낸 바와 같이 (2,5-디플루오로페닐)마그네슘 클로라이드 (6-1) 및 tert-부틸 2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 (6-2)로부터 5단계로 합성하였다. (2,5-디플루오로페닐)마그네슘 클로라이드 (6-1) 및 tert-부틸 2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 (6-2)는 반응식 6B에 나타낸 바와 같이 합성하였다.
(2,5-디플루오로페닐)마그네슘 클로라이드 (6-1)를 합성하기 위해서, 30 mL의 무수 THF 중 2-브로모-1,4-디플루오로벤젠 (10 g, 52 mmol)의 용액을 아르곤 하에 -78℃로 냉각시킨 후, THF 중 27 mL의 이소프로필마그네슘 클로라이드 (2.0 M, 54 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 -20℃ 내지 -30℃로 가온시킨 후, 추가 정제 없이 tert-부틸 2-(2,5-디플루오로페닐)-2-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (6-3)의 합성에서 사용될 때까지 -78℃로 냉각시켰다.
tert-부틸 2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 (7-2)를 합성하기 위해서, p-N,N-디메틸아미노피리딘 (0.7 g, 5.9 mmol)을 100 mL의 아세토니트릴 중 2-피롤리돈 (5 g, 59 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (26 g, 118 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 회전 증발기를 사용하여 아세토니트릴을 제거하여 밝은 오렌지색 잔류물을 생성하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (300 mL)에서 재구성하고, 유기층을 염수 (3 x 150 mL)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 회전 증발기를 사용하여 에틸 아세테이트를 제거하여 tert-부틸 2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 (6-2)를 밝은 오렌지색 잔류물로 생성하였다.
단계 6A-1에서, (2,5-디플루오로페닐)마그네슘 클로라이드 (6-1)를 아르곤 하에 -78℃에서 THF 중 tert-부틸 2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 (6-2) (9.6 g, 52 mmol)의 용액에 적가하였다. 최대 5 mL의 분취액을 사용하여 마그네슘 클로라이드 시약의 온도 상승을 최소화하였다. 이어서, 생성된 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 실온으로 가온시키고, 진한 HCl (4 mL)로 켄칭하였다. 이어서, 회전 증발기를 사용하여 용매를 제거하여 밝은 황색 잔류물을 생성하였다. 이어서, 잔류물을 에틸 아세테이트에서 재구성하고, 염수 (3 x 150 mL)로 추출하였다. 이어서, 유기층을 황산나트륨을 사용하여 건조시켰다. 에틸 아세테이트를 제거하여 tert-부틸 2-(2,5-디플루오로페닐)-2-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (6-3)를 밝은 황색 오일로 수득하였다. m/z = 300 [M+1]. 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 6A-2에서, 진한 염산 (23 mL, 260 mmol)을 메탄올 중 tert-부틸 2-(2,5-디플루오로페닐)-2-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (6-3) (15.6 g, 52 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하면서 70℃로 가열한 후, 70℃에사 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수산화나트륨의 7.5 M 용액 (35 mL, 263 mmol)으로 중성화하였다. 메탄올을 제거하고, 생성된 슬러리를 에틸 아세테이트 (250 mL)로 재구성하였다. 유기층을 염수 (3 x 150 mL)로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 이어서, 에틸 아세테이트를 제거하여 5-(2,5-디플루오로페닐)-3,4-디히드로-2H-피롤 (6-4)을 밝은 황색 오일로 수득하였다. m/z = 182.2 [M+1].
단계 6A-3에서, 수소화붕소나트륨 (2.1 g, 55.2 mmol)을 실온에서 무수 에탄올 (150 mL) 중 5-(2,5-디플루오로페닐)-3,4-디히드로-2H-피롤 (6-4) (5.0 g, 28 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 회전 증발기를 사용하여 에탄올을 제거하고, 생성된 오렌지색 고체를 에틸 아세테이트로 재구성하였다. 유기층을 염수 (3 x 150 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 에틸 아세테이트를 제거하여 2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘 (6-5)을 밝은 황색 오일로 수득하였다. m/z = 184.2 [M+1].
단계 6A-4에서, 2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘 (6-5) (1.7 g, 9.3 mmol)을 DMSO (10 mL) 중 3-브로모-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진 (11-1) (1.1 g, 230.92) 및 불화칼륨 (2.7 g, 46 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 130℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 생성된 어두운 오렌지색 슬러리를 실온으로 냉각시키고, 50 mL의 탈이온수에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 150 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트를 황산나트륨으로 건조시킨 후, 제거하여 오렌지색 고체를 수득하였다. 상기 고체를 최소량의 디클로로메탄 (DCM)으로 재구성하고, 20분에 걸쳐 실리카겔 컬럼 (40 g, ISCO) 및 메탄올:DCM의 0-5% 구배, 이어서 추가 10분 동안 5% 메탄올을 이용하여 정제하였다. 용매를 목적 분획으로부터 제거하여 3-브로모-6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진 (6-6)을 밝은 황색 고체로 수득하였다. m/z = 379.2 [M+1].
단계 6A-5에서, 팔라듐 테트라키스 (25 mg, 0.02 mmol)를 마이크로웨이브 반응 튜브에 함유된 2 mL의 디옥산 및 0.5 mL의 물 중 3-브로모-6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진 (6-6) (77 mg, 0.23 mmol), 탄산나트륨 (85 mg, 0.81 mmol) 및 4-시아노페닐보론산 (60 mg, 0.41 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 마이크로웨이브 내에서 25분 동안 150℃에서 가열하고, 황색 슬러리를 실온으로 냉각시키고, 0.2 μm 나일론 프릿을 통해 여과하였다. 용매를 모액으로부터 제거하고, 남은 잔류물을 메탄올에서 재구성하고, 정제용 LC/MS로 추가 정제하였다. 목적 분획을 건조시켜 목적 생성물을 라세미 혼합물로 수득하고, 이어서 이를 키랄 LC로 정제하여 키랄의 순수한 백색 고체로서 (R)-4-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴 (6-7)을 키랄의 순수한 백색 고체로서 (S)-4-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴과 함께 수득하였다.
<반응식 7>
Figure pct00094
실시예 7
4-(2-(4-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-1H-피라졸-1-일)에틸)모르폴린
4-(2-(4-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-1H-피라졸-1-일)에틸)모르폴린 (7-2)을 반응식 7에 나타낸 바와 같이 2단계로 합성하였다.
단계 7-1에서, 2.5 mL의 1,4-디옥산 및 0.5 mL의 물 중 [Pd(dppf)2]Cl2 (54 mg, 0.07 mmol)를 마이크로웨이브 반응 튜브에 함유된 3-브로모-6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진 (6-6) (0.25 g, 0.7 mmol), 탄산나트륨 (0.25 g, 2.5 mmol) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸 (0.27 g, 1.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 20분 동안 150℃에서 가열하고, 이어서 황색 슬러리를 실온으로 냉각시키고, 0.2 μM 나일론 프릿을 통해 여과하였다. 용매를 모액으로부터 제거하고, 남은 잔류물을 디클로로메탄 (DCM)에서 재구성하였다. 상기 용액을 12 g 실리카겔 컬럼 상에 로딩하고, 30분에 걸쳐 DCM 중 0-5% 메탄올 구배를 이용하여 용리하였다. 목적 분획으로부터 용매를 제거하여 6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진(7-1)을 회백색 고체로 수득하였다. m/z = 367.4 [M+1].
단계 7-2에서, 4-(2-클로로에틸)모르폴린 히드로클로라이드 (40 mg, 0.2 mmol)를 DMF (5 mL) 중 6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진 (7-1) (35 mg, 0.1 mmol) 및 탄산세슘 (100 mg, 0.35 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 회전 증발기를 사용하여 DMF를 제거하였다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 (30 mL)에서 재구성하고, 유기층을 염수로 추출한 후 황산나트륨을 사용하여 건조시켰다. 에틸 아세테이트를 제거하고, 생성물을 정제용 LC/MS로 추가 정제하여 4-(2-(4-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-1H-피라졸-1-일)에틸)모르폴린 (7-2)을 백색 고체로 수득하였다. m/z = 480.2 [M+1].
<반응식 8>
Figure pct00095
실시예 8
2-(3-플루오로페닐)-2-메틸피롤리딘
2-(3-플루오로페닐)-2-메틸피롤리딘 (8-2)을 반응식 8에 나타낸 바와 같이 2단계로 합성하였다.
단계 8-1에서, 3-클로로프로판-1-아민 히드로클로라이드 (4.1 g, 32 mmol)를 물 (15 mL) 중 1-(3-플루오로페닐)에타논 (4.4 g, 32 mmol) 및 탄산나트륨 (3.7 g, 35 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 후, 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (3 x 150 mL)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 에틸 아세테이트를 제거하여 3-클로로-N-(1-(3-플루오로페닐)에틸리덴)프로판-1-아민 (8-1)을 밝은 황색 오일로 수득하였다. m/z = 214.0 [M+1].
단계 8-2에서, 3-클로로-N-(1-(3-플루오로페닐)에틸리덴)프로판-1-아민 (8-1) (4.7 g, 22 mmol)을 -78℃로 냉각시킨 THF (40 mL) 중 리튬 과립 (0.8 g, 110 mmol) 및 4,4'-디-tert-부틸비페닐 (0.6 g, 2.2 mmol)의 용액에 -78℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 후, 물로 켄칭하고, 온도를 20℃로 상승시켰다. 이어서, 고체를 여과에 의해 제거하고, 회전 증발기를 사용하여 모액을 감소시키고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트에서 재구성하였다. 유기물을 1 N HCl (3 x 25 mL)로 세척하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성층을 1 N NaOH 용액으로 중성화하고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 제거하여 2-(3-플루오로페닐)-2-메틸피롤리딘 (8-2)을 밝은 황색 오일로 수득하였다. m/z = 180.3 [M+1].
<반응식 9>
Figure pct00096
실시예 9
2-(3-플루오로페닐)피롤리딘
2-(3-플루오로페닐)피롤리딘 (9-2)을 반응식 9에 나타낸 바와 같이 2단계로 합성하였다.
단계 9-1에서, 3-클로로프로판-1-아민 히드로클로라이드 (43 g, 331 mmol)를 물 (100 mL) 중 3-플루오로벤즈알데히드 (41 g, 331 mmol) 및 탄산나트륨 (39 g, 364 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 생성된 슬러리를 밤새 교반하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (3 x 150 mL)로 추출하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 에틸 아세테이트를 제거하여 3-클로로-N-(3-플루오로벤질리덴)프로판-1-아민 (9-1)을 밝은 황색 오일로 수득하였다. m/z = 200.0 [M+1].
단계 9-2에서, 3-클로로-N-(3-플루오로벤질리덴)프로판-1-아민 (9-1) (53 g, 266 mmol)을 -78℃로 냉각시킨 THF (50 mL) 중 리튬 과립 (5.5 g, 800 mmol) 및 4,4'-디-tert-부틸비페닐 (5.7 g, 21 mmol)의 용액에 -78℃에 첨가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 후, 물로 켄칭하고, 온도를 20℃로 상승시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 회전 증발기를 사용하여 모액을 감소시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트에서 재구성하고, 유기물을 1 N HCl (3 x 25 mL)로 세척하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 수성층을 1 N NaOH 용액으로 중성화하고, 수성층을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 제거하여 2-(3-플루오로페닐)피롤리딘 (9-2)을 밝은 황색 오일로 수득하였다. m/z = 165.2 [M+1].
<반응식 10>
Figure pct00097
실시예 10
클로로-이미다조[1,2-b]피리다진.
클로로-이미다조[1,2-b]피리다진 (10-1)을 반응식 10에 나타낸 바와 같이 합성하고, 여기서 클로르아세트알데히드 (물 중 55%, 126 mL, 880 mmol)를 EtOH (600 mL) 중 6-클로로-피리다진-3-일아민 (25.43 g, 196 mmol) 및 NaHCO3 (28 g, 334 mmol)의 용액에 첨가한 후, 반응 혼합물을 14시간 동안 교반하면서 환류 온도로 가열하였다. 이어서, 생성된 암갈색 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물 디클로로메탄 (DCM)으로 재구성하였다. 상기 용액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 고체를 DCM으로 세척한 후, 용매를 제거하여 암갈색 오일을 수득하였다. 2 M HCl (290 mL) 및 물 (300 mL)을 잔류물에 첨가하고, 생성된 슬러리를 실온에서 15분 동안 교반하였다. 용액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 필터 케이크를 물로 세척하였다. 여과물을 디에틸 에테르 (3 x 200 mL)로 추출하였다. 수성층을 0℃ (빙조)로 냉각시키고, NaOH (24 g)를 사용하여 중성화하였다. 생성된 슬러리를 디에틸 에테르 (6 x 300 mL)로 추출하고, 황산나트륨을 사용하여 건조시키고, 회전 증발기를 사용하여 디에틸 에테르를 제거하여 클로로-이미다조[1,2-b]피리다진 (10-1)을 밝은 오렌지색 고체로 수득하였다. MS: 155.1 [M+1]+.
<반응식 11>
Figure pct00098
실시예 11
3-브로모-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진
3-브로모-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진 (11-1)을 반응식 11에 나타낸 바와 같이 합성하고, 여기서 N-브로모숙신아미드 (19.2 g, 108 mmol)를 0℃로 냉각된 DMF 중 클로로-이미다조[1,2-b]피리다진 (10-1) (15 g, 98 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 반응 혼합물을 실온에서 교반하는 1.4 L의 물에 부었다. 이어서, 생성된 황색 불균일 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 고체를 여과하고, 헥산으로 세척하였다. 고체를 진공 하에 밤새 건조시켜 3-브로모-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진 (11-1)을 황색 고체로 수득하였다.
<반응식 12>
Figure pct00099
실시예 12
4-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(2-모르폴리노에틸아미노)벤조니트릴
4-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(2-모르폴리노에틸아미노)벤조니트릴 (12-2)을 반응식 12에 나타낸 바와 같이 2단계로 합성하였다.
단계 12-1에서, [Pd(Dppf)2]Cl2 (90 mg, 0.11 mmol), 탄산나트륨 (0.41 g, 3.9 mmol) 및 4-시아노-3-플루오로페닐보론산 (0.36 g, 2.2 mmol)을 3 mL의 디옥산 및 1 mL의 탈이온수 중 3-브로모-6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진 (6-6) (0.42 g, 1.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 20분 동안 150℃에서 가열한 후, 슬러리를 실온으로 냉각시키고, 0.2 μM 나일론 프릿을 통해 여과하였다. 용매를 모액으로부터 제거하고, 남은 잔류물을 디클로로메탄 (DCM)에서 재구성하였다. 상기 용액을 12 g 실리카겔 컬럼 상에 로딩하고, 30분에 걸쳐 DCM 중 0-10% 메탄올 구배를 이용하여 용리하였다. 목적 분획으로부터 용매를 제거하여 4-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-플루오로벤조니트릴을 수득하였다. m/z = 420.2 [M+1].
단계 12-2에서, 2-모르폴리노에탄아민 (30 mg, 0.30 mmol)을 1 mL의 DMF 중 4-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-플루오로벤조니트릴 (40 mg, 0.13 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃로 가열하고, 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 생성물을 질량 유발 정제용 LC/MS를 사용해 정제하여 1-(6-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-올 (13-2)을 수득하였다.
Figure pct00100
적절한 출발 물질을 사용하여 상기 실시예에 기재된 절차를 반복함으로써 하기 표 5에서 확인되는 화학식 I의 화합물을 수득하였다.
<표 5>
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
<반응식 13>
Figure pct00110
실시예 13
5-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2-플루오로벤조니트릴
5-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2-플루오로벤조니트릴 (13-3)을 반응식 13에 나타낸 바와 같이 3단계로 합성하였다.
단계 13-1에서, 클로르아세트알데히드 (물 중 55%, 0.27 mL, 4.5 mmol) 및 NaHCO3 (143 mg, 1.7 mmol)을 EtOH (7 mL) 중 5-브로모피리딘-2-아민 (173 mg, 1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 환류 온도로 가열하고, 밤새 계속하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 디클로로메탄을 첨가하여 잔류물을 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, EtOAc/헥산, 구배)로 정제하여 6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘 (13-1)을 수득하였다.
단계 13-2에서, 마이크로웨이브 조사가능한 바이알을 6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘 (197 mg, 1 mmol), 2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘 (238 mg, 1.3 mmol), Pd2(dba)3 (18 mg, 0.02 mmol), BINAP (50 mg, 0.08 mmol), t-BuONa (135 mg, 1.4 mmol) 및 1,4-디옥산 (5 mL)으로 충전하고, 혼합물을 마이크로파 조사를 이용하여 30분 동안 120℃로 가열하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, EtOAc/헥산, 구배)로 정제하여 6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘 (13-2)을 수득하였다.
단계 13-3에서, 밀봉된 바이알을 6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘 (30 mg, 0.1 mmol), 5-브로모-2-플루오로벤조니트릴 (20 mg, 0.1 mmol), Pd(OAc)2 (1 mg, 0.005 mmol), 잔트포스(Xantphos) (6 mg, 0.01 mmol), Cs2CO3 (49 mg, 0.15 mmol), Bu4NHSO4 (3 mg, 0.01 mmol) 및 1,4-디옥산 (0.5 mL)으로 충전하고, 혼합물을 밤새 90℃로 가열하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 정제용 LC-MS로 정제하여 5-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2-플루오로벤조니트릴 (12-3)을 수득하였다. LC-MS: 419.2 (MH+).
적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 13에 기재된 절차를 반복함으로써 하기 표 6에서 확인되는 화학식 I의 화합물을 수득하였다.
<표 6>
Figure pct00111
<반응식 14>
Figure pct00112
실시예 14
(R)-1-(4-(6-(6-((R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피리미딘-2-일)피롤리딘-3-올 (14-4)을 반응식 14에 나타낸 바와 같이 3단계로 합성하였다.
단계 14-1에서, 2-(메틸티오)-4-(트리부틸스태닐)피리미딘 (4.3 g, 13.2 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (196 mg, 0.17 mmol)를 톨루엔 (35 mL) 중 (R)-3-(6-브로모피리딘-2-일)-6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진 (14-1) (1.5 g, 3.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 N2를 이용하여 15분 동안 탈기한 후, 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. 모든 용매를 제거하였다. 생성된 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, EtOAc/CH3OH, 0에서 10% 구배)로 정제하여 (R)-6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(6-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진 (14-2)을 밝은 황색 발포물로 수득하였다. LC/MS: 484.2 (MH+).
단계 14-2에서, CH2Cl2 (15 mL) 중 MCPBA (720 mg, 3.2 mmol)의 용액을 0℃에서 CH2Cl2 (16 mL) 중 (R)-6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(6-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진 (14-2) (776 mg, 1.6 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 실온으로 가온시켰다. 이어서, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (100 mL)로 희석하고, 1 N NaOH (75 mL x 2) 및 염수 (75 mL x 2)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, CH2Cl2/CH3OH, 2에서 5% 구배)로 정제하였다. (R)-6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(6-(2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진 (14-3)을 밝은 황색 고체로 수득하였다. LC/MS: 516.2 (MH+). 6-((R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(6-(2-(메틸술피닐)피리미딘-4-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진을 또한 수득하였다.
단계 14-3에서, (R)-피롤리딘-3-올 (136 mg, 1.56 mmol) 및 DIEA (453 ㎕, 2.6 mmol)를 DMSO (3 mL) 중 (R)-6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(6-(2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진 (14-3) (268 mg, 0.52 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 120℃로 가열하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, CH2Cl2/CH3OH, 5% 구배)로 정제하여 (R)-1-(4-(6-(6-((R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피리미딘-2-일)피롤리딘-3-올 (14-4)을 수득하였다. LC/MS: 523.2 (MH+).
<반응식 15>
Figure pct00113
실시예 15
(R)-1-(4-(6-(6-((R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피리미딘-2-일)피롤리딘-3-올을 또한 반응식 15에 나타낸 바와 같이 7단계로 합성하였다.
단계 15-1에서, 100 mL의 톨루엔 중 2-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)-6-(트리부틸스태닐)피리딘 (57 g, 124 mmol)을 아르곤 분위기 하에 500 mL의 톨루엔 중 3-브로모-6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진 (15-1) (30 g, 83 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (4.8 mg, 4.15 mmol)의 현탁액에 캐뉼라로 이동시켰다. 생성된 반응 혼합물을 밤새 110℃로 가열하였다. 반응 진행을 LC/Mass로 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용기를 실온으로 냉각시키고, 용매를 원래 부피의 1/3로 감소시켰다. 순수한 에틸 아세테이트를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제를 수행하여 (R)-6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(6-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진 (15-2)을 수득하였다.
Figure pct00114
단계 15-2에서, (R)-6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(6-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진 (15-2) (30 g, 67.4 mmol)을 THF (150 mL) 및 2 N HCl (450 mL)의 혼합물로 충전하고, 생성된 용액을 밤새 70℃로 가열하였다. LC/MS를 아용하여 반응이 완료되었는지 확인하였다. 이어서, 반응 혼합물을 10 N NaOH를 사용하여 중성화하여 (R)-1-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다졸[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)에타논 (15-3)을 미황색 침전물로 형성시키고, 이를 여과 건조시켰다 (주의: 단계 15-3을 위해 소정량의 물로서 건조될 필요가 있는 생성물은 반응을 지연시킴).
Figure pct00115
단계 15-3에서, (R)-1-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다졸[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)에타논 (15-3) (25 g, 62.3 mmol) 및 디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (300 mL)의 혼합물을 환류 온도에서 밤새 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 감압 하에 회전 증발을 이용하여 휘발성 물질을 제거하고, 남은 고체를 EtOAc/헥산 (1:5)의 혼합물 200 mL와 함께 분쇄하고, 여과하여 (R,E)-3-(디메틸아미노)1-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다졸[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)프로프-2-엔-1-온 (15-4)을 황색 고체로 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 15-4에서, 새로 제조된 메탄올 중 나트류 메톡시드 (400 mL)를 메탄올 (200 mL) 중 (R,E)-3-(디메틸아미노)1-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다졸[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)프로프-2-엔-1-온 (15-4) 및 구아니딘 HCl의 용액에 캐뉼라로 이동시켰다. 생성된 현탁액을 65℃에서 밤새 가열하였다. 반응 진행을 LC/Mass로 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 4 N 수성 HCl로 중성화하고, 이어서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 (R)-4-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피리미딘-2-아민 (15-5)을 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00116
단계 15-5에서, 아질산나트륨 (NaNO2)의 수용액을 5℃ 내지 10℃ 사이의 온도를 유지하면서 AcOH (250 mL) 및 H2O (250 mL) 중 (R)-4-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피리미딘-2-아민 (15-5) (20 g, 44.2 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 진행을 LC/MS로 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 농축 건조시키고, 이어서 잔류물을 메탄올 중 K2CO3으로 처리하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 3 N HCl로 중성화하고, 용매를 농축시킨 후, 혼합물을 디클로로메탄 (X3)으로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 10% MeOH, 메탄올의 양을 15%까지 증가시킴)로 정제하여 (R)-4-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다졸[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피리미딘-2-올 (15-6)을 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00117
단계 15-6에서, (R)-4-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다졸[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피리미딘-2-올 (15-6) (15 g, 33.2 mmol)을 POCl3 (200 mL)으로 충전한 후, 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응 진행을 LC/MS로 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 휘발성 잔류물을 감압 하에 증류시켜 제거하였다. POCl3의 대부분이 제거된 후, 생성된 고체를 디클로로메탄과 함께 용해하고, 수성 K2CO3으로 중성화하였다. 유기 용매를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 회전 증발기를 사용하여 농축시켜 조질의 황색 고체를 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 5% MeOH)로 정제하여 (R)-3-(6-(2-클로로피리미딘-4-일)피리미딘-2-일)-6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다졸[1,2-b]피리다진 (15-7)을 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00118
단계 15-7에서, (R)-3-히드록시 피롤리딘을 에탄올 (100 mL) 중 (R)-3-(6-(2-클로로피리미딘-4-일)피리미딘-2-일)-6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다졸[1,2-b]피리다진 (15-7) (10 g, 21.2 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류 온도에서 7시간 동안 가열하였다. 휘발성 잔류물을 감압 하에 회전 증발기에 의해 제거한 후, 컬럼 크로마토그래피하여 (R)-1-(4-(6-(6-((R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피리미딘-2-일)피롤리딘-3-올을 미황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00119
<반응식 16>
Figure pct00120
실시예 16
(R)-1-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2,4'-바이피리딘-2'-일)피페리딘-4-올을 반응식 16에 나타낸 바와 같이 4단계로 합성하였다.
단계 16-1에서, 아세트산 (150 mL) 중 (R)-6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(6-플루오로피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진 (16 g, 42 mmol)의 현탁액을 120℃에서 밤새 (대략 20시간) 가열하였다. 가열 후 현탁액은 투명하게 변하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 상기 오일을 CH2Cl2 (750 mL)에 용해시키고, 포화 NaHCO3 (300 mL x 3), 염수 (300 mL x 2)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 15.5 g의 조질의 (R)-6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-올 (16-1)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. LC/MS: 376.2 (M+H+).
단계 16-2에서, PBr3 (25 mL) 중 조질의 (R)-6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-올 (16-1) (13.3 g, 35.4 mmol)의 현탁액을 35분 동안 175℃로 가열하였다. 혼합물을 고온 상태로 빙냉 2 N NaOH (1.2 L)에 부었다. 고체를 여과에 의해 수집하고, H2O로 세척하였다. 최종 생성물을 밤새 고 진공 하에 건조시켜 (R)-3-(6-브로모피리딘-2-일)-6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진 (16-2)을 밝은 황색 고체로 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. LC/MS: 438.2 (M+H+).
단계 16-3에서, 2-플루오로피리딘-4-일보론산 (97%) (9.6 g, 66 mmol), Pd(dppf)Cl2 (1.3 g, 1.65 mmol) 및 2 N Na2CO3 (50 mL, 99 mmol)을 1,4-디온 (250 mL) 중 (R)-3-(6-브로모피리딘-2-일)-6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진 (16-2) (14.5 g, 33 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 N2를 사용하여 15분 동안 탈기한 후, 110℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (EtOAc)로 세정하였다. 여과물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 (R)-3-(2'-플루오로-2,4'-바이피리딘-6-일)-6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진 (16-3)을 어두운 색 오일로 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. LC/MS: 455.2 (M+H+).
단계 16-4에서, 불화칼륨 (10 g, 175 mmol) 및 4-히드록시피페리딘 (10.6 g, 105 mmol)을 DMSO (100 mL) 중 조질의 (R)-3-(2'-플루오로-2,4'-바이피리딘-6-일)-6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진 (16-3) (16.1 g, 35 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 (대략 14시간) 120℃로 가열하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, EtOAc (1 L)로 세정하였다. 여과물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 어두운 색 오일을 수득하였다. 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, CH2Cl2/CH3OH, 구배 5%에서 15%)로 정제하여 (R)-1-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2,4'-바이피리딘-2'-일)피페리딘-4-올 (16-4)을 수득하고, 이를 CH2Cl2로부터 꺼내어 여과하고, 고 진공 하에 건조시켰다.
Figure pct00121
<반응식 17>
Figure pct00122
실시예 17
(N-시클로프로필-1-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2,4'-바이피리딘-2'-일)피페리딘-4-아민) (17-1)을 반응식 17에 나타낸 바와 같이 합성하였다.
(N-시클로프로필-1-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2,4'-바이피리딘-2'-일)피페리딘-4-아민)을 다음 방식으로 제조하였다. 20 mL 반응 플라스크에 1-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2,4'-바이피리딘-2'-일)피페리딘-4-올 (30 mg, 0.056 mmol) 및 0.8 mL의 메틸렌 클로라이드를 첨가하였다. 상기 용액을 트리에틸아민 (0.10 mL, 0.69 mmol)으로 충전하고, 메탄 술포닐 클로라이드 (MsCl, 대략 20 mg, 0.18 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 2시간 동안 교반한 후, 물, 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 켄칭하고, 유기 추출물을 10 mL 부피의 재-밀폐가능한 용기로 이동시켰다. 용기 내 잔류물을 2 mL의 시클로프로필아민 (과량, 공-용매) 및 0.5 mL의 THF로 충전하였다. 용기를 밀봉하고, 90℃에서 6시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 용기의 내용물을 1 mL의 부피로 농축시키고, 바로 역상 분리 (구배, C-18 지지, 10에서 70%, 아세토니트릴:물)하여 (N-시클로프로필-1-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2,4'-바이피리딘-2'-일)피페리딘-4-아민)을 수득하였다.
Figure pct00123
상기 기재된 절차에 따라 제조된 추가의 대표적인 화학식 I의 화합물을 하기 표 7에 나타내었다.
<표 7>
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
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Figure pct00137
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Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
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Figure pct00145
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Figure pct00147
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Figure pct00151
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Figure pct00166
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Figure pct00171
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Figure pct00173
Figure pct00174
Figure pct00175
Figure pct00176
Figure pct00177
Figure pct00178
분석
화합물 희석물의 제조
시험 화합물을 DMSO (10 mM)에 용해시키고, 각각의 화합물 허브에 의한 독특한 2D 매트릭스 칩을 보유하는 1.4 mL 편평 바닥 또는 V-형 매트릭스 튜브로 옮겼다. 이들 칩의 번호를 각각의 화합물 식별 번호와 특징적으로 연결하였다. 스톡 용액은 즉시 사용하지 않는 경우 -20℃에서 보관하였다. 시험 진행을 위해, 바이알의 서리를 제거하고, 후속 작업 단계를 안내하는 작업 시트를 만드는 스캐너로 확인하였다.
화합물 희석물은 384웰 플레이트에서 제조되었다. 상기 형식은 2종의 참조 화합물을 포함한 12가지 농도 (단일 포인트)의 최대 28종의 개별 시험 화합물의 분석을 가능하게 하였다. 희석 프로토콜은 예비-희석 플레이트, 마스터 플레이트 및 분석 플레이트의 제조를 포함하였다.
화합물 플레이트: 30 ㎕의 개별 화합물 (10 mM). 표준 화합물을 포함한 DMSO 용액을 384웰 플레이트 중 컬럼 1 및 13으로 옮겼다. 20 ㎕의 DMSO를 나머지 웰에 첨가하고, 화합물을 미니트랙 로보트(Minitrack robot)의 도움으로 각각 및 연속적으로 컬럼 1 또는 13의 웰에서 컬럼 2 또는 14의 다음 웰로 10 ㎕씩 이동시켜 계단 희석하였다 (1:3).
분석 플레이트: 이어서, 화합물 플레이트의 각각의 화합물 희석물 50 nL를 384-웰 "분석 플레이트"에 첨가하여 동일한 분석 플레이트를 제조하였다. 이어서, 화합물을 50 ㎕의 분석 성분 (세포 또는 효소)과 혼합하고, 그의 억제 활성에 대해 시험하였다.
화학식 I의 화합물을 분석하여 TrkA, TrkB 및/또는 TrkC 단백질 키나제를 억제하는 그의 능력을 측정하였다. 다른 화학식 I의 화합물을 분석하여, Ros, KDR, FMS, c-FMS, FLT3, c-Kit, JAK2, JAK3, 오로라, PDGFR, Lck, TrkA, TrkB, TrkC, IGF-1R, ALK4, ALK5 및/또는 ALK 단백질 키나제를 비롯한 (이들로 한정되지는 않음) 키나제 집단을 억제하는 그의 능력을 측정하였다.
다양한 키나제 의존성 세포의 증식에 대한 효과
화학식 I의 화합물을, Tel-TrkA, Tel-TrkB 또는 Tel-TrkC, 및 이량체화 파트너 Bcr 또는 Tel과의 융합에 의해 활성화되는 34종의 다양한 선택 키나제의 추가 집단 (Abl, AlK, BMX, EphA3, EphB2, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGR, FLT1, FLT3, FLT4, FMS, IGF1R, InsR, JAK1, JAK2, JAK3, KDR, Kit, Lck, Lyn, MER, MET, PDGFRb, RET, RON, Ros-1, Src, 오로라, TIE2, TYK2, Tie1, ZAP70)을 발현하는 Ba/F3 세포에 대한 그의 항증식 효과에 대해 시험하였다. 다양한 세포주 및 형질전환되지 않은 세포에 대한 이들 화합물의 항증식 효과를 상기 기재된 384웰 플레이트에서 (IL3이 결여된 배지 중에서) 3배 계단 희석된 화합물의 12가지 상이한 농도에서 시험하였다. 다양한 세포주에 대한 화합물의 IC50 값을 용량 반응 곡선으로부터 결정하였다.
업스테이트 키나제프로파일러 ( Upstate KinaseProfiler ) TM - 방사성-효소 필터 결합 분석
화학식 I의 화합물을 키나제 집단 (키나제의 일부 비제한적인 목록으로는 Abl, 오로라, cSrc, TPR-Met, Tie2, MET, FGFR3, Axl, Bmx, BTK, c-kit, CHK2, FLT3, MST2, p70S6K, PDGFR, PKB, PKCα, Raf, ROCK-II, Rsk1, SGK, TrkA, TrkB 및 TrkC, Ros, KDR, FMS, c-FMS, JAK2, JAK3, Lck, IGF-1R, ALK4, ALK5 및 ALK 키나제가 있음)의 개별 구성원을 억제하는 그의 능력에 대해 평가하였다. 상기 전반적인 프로토콜에 따라, 화합물을 10 μM의 최종 농도로 2벌로 시험하였다. 키나제 완충액 조성 및 기질은 "업스테이트 키나제프로파일러TM" 집단에 포함된 다양한 키나제에 따라 달라진다는 점을 주의한다. 키나제 완충제 (2.5 ㎕, 10x - 필요한 경우 MnCl2 함유), 활성 키나제 (0.001-0.01 단위; 2.5 ㎕), 키나제 완충액 중의 특이적 또는 폴리(Glu4-Tyr) 펩티드 (5-500 μM 또는 .01 mg/mL) 및 키나제 완충액 (50 μM; 5 ㎕)을 얼음 상의 에펜도르프 내에서 혼합하였다. Mg/ATP 믹스 (10 ㎕; 67.5 (또는 33.75) mM MgCl2, 450 (또는 225) μM ATP 및 1 μCi/㎕ [γ-32P]-ATP (3000 Ci/m㏖))를 첨가하고, 반응물을 약 30℃에서 약 10분간 인큐베이션하였다. 2 ㎝ × 2 ㎝의 P81 (포스포셀룰로스, (+)로 하전된 펩티드 기질용) 또는 와트만 1호 (Whatman No.1) (폴리(Glu4-Tyr) 펩티드 기질용) 페이퍼 스퀘어 위에 반응 혼합물 (20 ㎕)을 점적하였다. 분석용 스퀘어를 0.75% 인산으로 각 5분씩 4회 세척하고, 아세톤으로 5분간 1회 세척하였다. 분석용 스퀘어를 섬광 바이알로 옮기고, 섬광 칵테일 5 mL를 첨가하고, 펩티드 기질에 대한 32P 혼입 (cpm)을 베크만(Beckman) 섬광 계수기로 정량화하였다. 각 반응에 대해 억제율(%)을 계산하였다.
세포 TrkA , TrkB 및 TrkC 의존성 증식의 억제
화학식 I의 화합물을 분석하여, Tel (ETV6) 전사 인자의 이량체화 도메인과의 융합을 통해 활성화된 TrkA, TrkB 또는 TrkC를 발현하는 Ba/F3 세포, 및 또한 전장 rTrkA 및 mNGF를 공동 발현하는 Ba/F3 세포의 세포 증식을 선택적으로 억제하는 그의 능력을 BaF3 모세포와 비교하여 측정하였다.
사용된 세포주는 인간 Tel-TrkA, Tel-TrkB 또는 Tel-TrkC cDNA로 형질전환된 루시퍼라제 발현 Ba/F3 쥣과 조혈성 전구세포주 (Ba/F3 EN A/B/C)이다. 이들 세포를 페니실린 50 mg/mL, 스트렙토마이신 50 mg/mL 및 L-글루타민 200 mM이 보충된 RPMI/10% 소 태아 혈청 (RPMI/FCS) 중에 유지시켰다. 형질전환되지 않은 Ba/F3 세포는 5 ng/mL의 쥣과 재조합 IL3을 첨가하여 유사하게 유지시켰다. 50 ㎕의 Ba/F3 또는 Ba/F3 EN A/B/C 세포 현탁액을 그라이너(Greiner) 384웰 마이크로플레이트 (백색)에 웰당 2000개 세포 밀도로 플레이팅하였다. 각 웰에 50 nl의 계단 희석된 시험 화합물 (DMSO 용액 중 10 내지 0.0001 mM)을 첨가하였다. 세포를 37℃, 5% CO2에서 48시간 동안 인큐베이션하였다. 각 웰에 25 ㎕의 브라이트 글로(Bright glo)®를 첨가하였다. 방출된 발광을 액퀘스트(ACQUEST)TM 발광 시스템 (몰레큘라 디바이시스(Molecular Devices))를 이용하여 정량화하였다. 12가지 농도의 각각의 화합물의 억제율(%)에 대한 선형 회귀 분석으로 IC50 값을 계산하였다.
세포 역형성 림프종 키나제 ( ALK ) 키나제 활성의 억제
ALK 티로신 키나제 활성의 억제를 공지된 방법, 예를 들어 문헌 [J. Wood et al. Cancer Res. 60, 2178-2189 (2000)]에 기재된 VEGF-R 키나제 분석와 유사하게 ALK의 재조합 키나제 도메인을 사용하여 증명하였다. 일반적으로, GST-ALK 단백질 티로신 키나제를 사용한 시험관내 효소 분석은, 20 mM 트리스 HCl, pH = 7.5, 3 mM MgCl2, 10 mM MnCl2, 1 mM DTT, 0.1 μCi/분석 (=30 ㎕) [γ-33P]-ATP, 2 μM ATP, 3 ㎍/mL 폴리 (Glu, Tyr 4:1) 폴리-EY (시그마(Sigma) P-0275), 1% DMSO, 25 ng ALK 효소 중에서의 필터 결합 분석으로서 96-웰 플레이트에서 수행되었다. 분석물을 주위 온도에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 50 ㎕의 125 mM EDTA를 첨가하여 반응을 종결시키고, 반응 혼합물을 MAIP 멀티스크린(Multiscreen) 플레이트 (밀리포어(Millipore, 미국 매사추세츠주 베드포드 소재)) (메탄올로 미리 습윤되고, H2O로 5분 동안 재-수화됨) 상으로 옮겼다. 세척한 후 (0.5% H3PO4), 플레이트를 액체 섬광 계수기로 계수하였다. 백분율 억제의 선형 회귀 분석으로 IC50 값을 계산하였다.
화학식 I의 화합물은 인간 NPM-ALK 과발현 쥣과 BaF3 세포의 성장을 강력하게 억제하였다. NPM-ALK의 발현은, NPM-ALK를 코딩하는 발현 벡터 pClneoTM (프로메가 코포레이션(Promega Corp., 미국 위스콘신주 매디슨 소재))로 BaF3 세포주를 형질감염시킨 후, G418 내성 세포를 선택함으로써 이루어졌다. 형질감염되지 않은 BaF3 세포는 세포 생존을 위해 IL-3에 의존한다. 대조적으로, NPM-ALK 발현 BaF3 세포 (즉, 이후 BaF3-NPM-ALK)는 NPM-ALK 키나제를 통해 증식 신호를 얻으므로 IL-3의 부재하에 증식할 수 있다. 따라서, NPM-ALK 키나제의 추정 억제제는 성장 신호를 파괴하여 항증식 활성을 야기한다. 그러나, NPM-ALK 키나제의 추정 억제제의 항증식 활성은 NPM-ALK 독립적 메카니즘을 통해 성장 신호를 제공하는 IL-3을 첨가하여 극복할 수 있다. 또한, FLT3 키나제를 사용하는 유사한 세포 시스탬이 기재되어 있다 (문헌 [E Weisberg et al. Cancer Cell; 1, 433-443 (2002)] 참조).
화학식 I의 화합물의 억제 활성은 다음과 같이 측정된다. 일반적으로, BaF3-NPM-ALK 세포 (15,000/미세적정 플레이트 웰)를 96-웰 미세적정 플레이트로 옮겼다. 디메틸 술폭시드 (DMSO)에 용해된 시험 화합물을, DMSO의 최종 농도가 1% (v/v)를 초과하지 않는 방식으로 계단 농축물 (계단 희석물)로 첨가하였다. 첨가 후, 상기 플레이트를, 시험 화합물이 없는 대조군 배양물이 2번의 세포-분열 주기를 겪을 수 있는 2일 동안 인큐베이션하였다. BaF3-NPM-ALK 세포의 성장을 YOPROTM 염색을 이용하여 측정하였다 [T Idziorek et al. J. Immunol. Methods; 185: 249-258 (1995)]: 20 mM 나트륨 시트레이트, pH 4.0, 26.8 mM 염화나트륨, 0.4% NP40, 20 mM EDTA 및 20 mM을 포함한 용해 완충액 25 ㎕를 각각의 웰에 첨가하였다. 세포 용해를 실온에서 60분 이내에 완료하고, DNA에 결합된 YOPROTM의 총량을 사이토플루오르(Cytofluor) II 96-웰 판독기 (퍼셉티브 바이오시스템즈(PerSeptive Biosystems)) (설정: 여기 (nm) 485/20 및 방출 (nm) 530/25)를 이용한 측정으로 결정하였다.
다음 화학식을 이용한 컴퓨터-보조 시스템에 의해 IC50 값을 측정하였다: IC50 = [(ABS시험-ABS시작)/(ABS대조군-ABS시험)] x 100. (ABS = 흡수). IC50 값은 억제제가 없는 대조군을 사용하여 얻어진 것보다 50% 낮은 세포 계수를 야기하는 당해 시험 화합물의 농도로서 주어진다.
화학식 I의 화합물의 항증식 작용은 또한 BaF3-NPM-ALK 세포주에 대해 상기 기재된 바와 동일한 방법을 이용하여 인간 KARPAS-299 림프종 세포주 (DSMZ Deutsche Sammiung von Mikroorganismen und Zelikulturen GmbH, Braunschweig, Germany, described in WG Dirks et al. Int. J. Cancer 100, 49-56 (2002))에서 측정되었다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 대략 0.01 내지 1 μM 범위의 IC50 값을 갖는 억제 활성을 나타낸다. ALK의 자가인산화에 대한 화학식 I의 화합물의 작용은 문헌 [WG Dirks et al. Int. J. Cancer 100, 49-56 (2002)]에 기재된 바와 같은 면역블롯(immunoblot)을 이용하여 인간 KARPAS-299 림프종 세포주에서 측정된다.
세포 KDR 의존성 증식의 억제
화학식 I의 화합물을 분석하여, Tel (ETV6) 전사 인자의 이량체화 도메인과의 융합을 통해 활성화된 KDR을 발현하는 Ba/F3 세포의 세포 증식을 선택적으로 억제하는 그의 능력을 BaF3 모세포와 비교하여 측정하였다.
루시퍼라제 발현 Ba/F3 쥣과 pro-B 세포를 Tel-KDR로 형질전환시켰다. 세포를 페니실린 50 ㎍/mL, 스트렙토마이신 50 ㎍/mL 및 L-글루타민 200 mM이 보충된 RPMI/10% 소 태아 혈청 (RPMI/FCS) 중에 유지시켰다. 형질전환되지 않은 Ba/F3 세포를 쥣과 재조합 IL3을 첨가하여 유사하게 유지시켰다. 세포를 384-웰 형식의 플레이트 내로 웰 당 50 ㎕의 배양 배지 중의 5000개 세포로 분주하였다. 화학식 I의 화합물을 디메틸술폭시드 (DMSO)에 용해 및 희석시켰다. DMSO 내로 12가지의 1:3 계단 희석물을 만들어, 10 mM에서 0.05 μM 범위의 농도 구배를 생성하였다. 세포에 50 nL의 희석된 화합물을 첨가하고, 세포 배양 인큐베이터에서 48시간 동안 인큐베이션하였다. 브라이트 글로® (프로메가) 루시페라제 기질을 첨가한 후 발광 신호를 측정하였다. 12가지 농도의 각 화합물의 억제율(%)에 대한 선형 회귀 분석으로 IC50 값을 계산하였다.
FLT -3 (효소 분석)
정제된 FLT-3 (업스테이트)을 이용한 키나제 활성 분석을, 키나제 완충액 (30 mM 트리스-HCl (pH 7.5), 15 mM MgCl2, 4.5 mM MnCl2, 15 μM Na3VO4 및 50 ㎍/mL BSA) 중의 효소 0.25 ㎍/mL 및 기질 (5 ㎍/mL 비오틴-폴리-EY(Glu, Tyr) (시아이에스-유에스, 인코포레이티드(CIS-US, Inc.)) 및 3 μM ATP)을 함유하는 최종 부피 10 ㎕에서 수행하였다. 2가지 용액은 다음과 같다: 키나제 완충액 중 FLT-3 효소를 함유하는 제1 용액 5 ㎕를 먼저 384-웰 형식 프록시플레이트(ProxiPlate)® (퍼킨-엘머(Perkin-Elmer))에 분주한 후, DMSO에 용해시킨 화합물 50 nL를 첨가하고, 이어서 키나제 완충액 중 기질 (폴리-EY) 및 ATP를 함유하는 제2 용액 5 ㎕를 각 웰에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하고, 30 mM 트리스-HCl (pH 7.5), 0.5 M KF, 50 mM ETDA, 0.2 mg/mL BSA, 15 ㎍/mL 스트렙타비딘-XL665 (시아이에스-유에스, 인코포레이티드) 및 150 ng/mL 크립테이트 접합 항-포스포티로신 항체 (시아이에스-유에스, 인코포레이티드)를 함유하는 HTRF 검출 혼합물 10 ㎕를 첨가하여 중지시켰다. 실온에서 1시간 인큐베이션하여 스트렙타비딘-비오틴을 상호작용시킨 후, 애널리스트(Analyst) GT (몰레큘라 디바이시스 코퍼레이션) 상에서 시간 분해 형광 신호를 판독하였다. 12가지 농도 (50 μM에서 0.28 nM까지의 1:3 희석)의 각 화합물의 억제율(%)에 대한 선형 회귀 분석으로 IC50 값을 계산하였다. 상기 분석에서, 화학식 I의 화합물의 IC50은 10 nM 내지 2 μM의 범위였다.
FLT -3 (세포 분석)
화학식 I의 화합물을, FLT-3 세포 키나제 활성에 의존적인, 형질전환된 Ba/F3-FLT3-ITD 세포 증식을 억제하는 그의 능력에 대해 시험하였다. Ba/F3-FLT3-ITD를, 배양 배지로서 10% 소 태아 혈청이 보충된 RPMI 1640을 사용하여, 현탁액 1 mL 당 800,000개 이하의 세포로 배양하였다. 세포를 384-웰 형식의 플레이트에 웰당 50 ㎕ 배양 배지 중 5000개 세포로 분주하였다. 화학식 I의 화합물을 디메틸술폭시드 (DMSO)에 용해하여 희석시켰다. DMSO 내로 12가지 1:3 계단 희석물을 만들어, 전형적으로 10 mM 내지 0.05 μM 범위의 농도 구배를 생성하였다. 세포에 희석 화합물 50 nL를 첨가하고, 세포 배양 인큐베이터에서 48시간 동안 인큐베이션하였다. 증식하는 세포에 의해 생성되는 환원 환경을 모니터하는데 사용될 수 있는 알라마르블루(AlamarBlue)® (트렉 다이아그노스틱 시스템즈(TREK Diagnostic Systems))를 세포에 최종 농도 10%로 첨가하였다. 37℃ 세포 배양 인큐베이터에서 추가로 4시간 인큐베이션한 후, 환원된 알라마르블루® (530 ㎚에서 여기, 580 ㎚에서 방출)로부터의 형광 신호를 애널리스트 GT (몰레큘라 디바이시스 코퍼레이션)로 정량화하였다. 12가지 농도의 각 화합물의 억제율(%)에 대한 선형 회귀 분석으로 IC50 값을 계산하였다.
cKit - 증식 분석
화합물을, Tel c-Kit 융합 티로신 키나제로 형질전환된 야생형 Ba/F3 세포 및 Ba/F3 세포의 증식을 억제하는 그의 능력에 대해 시험하였다. 형질전환되지 않은 Ba/F3 세포는 재조합 IL3을 함유하는 배지 중에 유지시켰다. 세포를 384웰 TC 플레이트에 웰당 50 ㎕ 배지 중의 5,000개 세포로 플레이팅하고, 0.06 nM 내지 10 μM의 시험 화합물을 첨가하였다. 이어서 세포를 37℃, 5% CO2에서 48시간 동안 인큐베이션하였다. 세포를 인큐베이션한 후, 각 웰에 25 ㎕의 브라이트 글로® (프로메가)를 제조업체의 지시사항에 따라 첨가하고, 플레이트를 애널리스트 GT (발광 모드, RLU에서 50000 통합 시간)를 이용하여 판독하였다. 50% 억제에 필요한 화합물의 농도인 IC50 값을 용량 반응 곡선으로부터 결정하였다.
cKit - Mo7e 분석
본원에 기재된 화합물을, c-kit를 내인성 발현하는 Mo7e 세포를 사용하여 96 웰 형식으로 SCF 의존성 증식의 억제에 대해 시험하였다. 간략히, 2배 계단 희석된 시험 화합물 (Cmax = 10 μM)을, 인간 재조합 SCF에 의해 자극된 Mo7e 세포에 대한 그의 항증식 활성에 대해 평가하였다. 37℃에서 48시간 인큐베이션한 후, 프로메가의 MTT 비색 분석법을 이용하여 세포 생존률을 측정하였다.
DNA - PK 에 대한 생화학적 분석의 설명:
정제된 효소 제제 및 세포 핵 추출물 둘 다에서, DNA-의존성 단백질 키나제 활성을 정량화하는 프로메가의 키트 V7870 (시그나텍트(SignaTECT)® DNA-의존성 단백질 키나제 시스템, DNA-PK, 비오티닐화된 펩티드 기질 및 추가 성분 포함, 프로메가 (미국 위스콘신주 매디슨 소재))를 사용하여 분석을 수행하였다. DNA-PK는 활성을 위해 이중-가닥 DNA (dsDNA)를 필요로 하는 핵 세린/트레오닌 단백질 키나제이다. dsDNA와 효소의 결합은 활성 효소를 형성하고, 또한 기질을 효소에 보다 인접하게 하여 인산화 반응을 진행시킨다.
DNA-PK X5 반응 완충액 (250 mM HEPES, 500 mM KCl, 50 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0.5 mM EDTA, 5 mM DTT, KOH로 pH 7.5가 됨)을 탈이온수 중에서 1/5로 희석시키고, BSA (스톡 = 10 mg/mL)를 최종 농도 0.1 mg/mL로 첨가하였다.
활성화 완충액을 대조군 완충액 (10 mM 트리스-HCl (pH 7.4), 1 mM EDTA (pH 8.0)) 중에서 100 ㎍/mL의 송아지 흉선 DNA로부터 제조하였다. 각 튜브 당 반응 믹스는 2.5 ㎕의 활성화 또는 대조군 완충액, 5 ㎕의 X5 반응 완충액, 2.5 ㎕의 p53-유래 비오티닐화된 펩티드 기질 (스톡 = 4 mM), 0.2 ㎕의 BSA (10 mg/mL의 스톡) 및 5 ㎕의 [γ-32P] ATP (5 ㎕의 0.5 mM 냉각 ATP + 0.05 ㎕의 레디뷰(Redivue) [γ-32P] ATP = 아머샴(Amersham) AA0068-250 μCi, 3000 Ci/mmol, 10 μCi/㎕ (현재, 지이 헬스케어 바이오사이언시즈 아베(GE Healthcare Biosciences AB, 스웨덴 웁살라 소재))로 이루어져 있었다.
DNA-PK 효소 (프로메가 V5811, 농도 = 100 U/㎕)를 X1 반응 완충액에서 1/10로 희석시키고, 사용 직전까지 얼음 상에 보관하였다. 희석된 효소 10.8 ㎕를 100 μM 화합물 (순수 DMSO 중의 10 mM 스톡을 물에서 1/100로 희석시킴) 1.2 ㎕와 함께 실온에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 이 시간 동안, 반응 믹스 15.2 ㎕를 스크류 뚜껑이 달린 튜브에 첨가하고, 퍼스펙스(Perspex) 유리 뒤에 두었다. 이어서, 효소 9.8 ㎕를 반응 믹스를 함유한 튜브로 옮기고, 30℃에서 5분 동안 인큐베이션한 후에 종결 완충액 (7.5 M 구아니딘 히드로클로라이드) 12.5 ㎕를 첨가하여 반응을 중지시켰다.
잘 혼합한 후, 각 튜브의 분취액 10 ㎕를 SAM2® 비오틴 캡쳐 막 (프로메가, 미국 위스콘신주 매디슨 소재) 상에 점적하고, 수 분 동안 방치하여 건조시켰다. 이어서, 상기 막을 대대적으로 세척하여 잉여 유리 [γ-32P] ATP 및 비오티닐화되지 않은 단백질을 제거하였다: 200 mL의 2 M NaCl에서 30초 동안 1회, 200 mL의 2 M NaCl에서 각각 2분 동안 3회, 1% H3PO4 중 2 M NaCl에서 각각 2분 동안 4회, 및 100 mL의 탈이온수 중에서 각각 30초 동안 2회. 후속적으로, 막을 실온에서 30 내지 60분 동안 방치하여 공기-건조시켰다.
각각의 막 스퀘어를 집게 및 가위를 사용하여 분리시키고, 섬광 바이알에 두고, 이 후 8 mL의 섬광 액체 (퍼킨-엘머의 플로-신트(Flo-Scint) 6013547)를 첨가하였다. 이어서, DNA-PK 비오티닐화된 펩티드 기질에 혼입된 32P의 양을 액체 섬광 계수로 측정하였다.
ELISA 에 의한 U87MG 세포에서 포스포 - PKB 의 검출을 위한 프로토콜:
PI3K/PKB 경로의 활성화를 차단하는 화학식 I의 화합물의 효능을 다음과 같은 세포 환경에서 증명할 수 있다: U87MG 세포 (인간 교모세포종, ATCC No. HTB-14)를 트립신처리하고, CASY 세포 계수기 (쉐르페 시스템즈(Schaerffe systems, 독일 괴팅겐 소재))에서 계수하고, 새로운 완전 DMEM 고 글루코스 배지에서 희석하여 웰 당 4 x 104개 세포를 함유하는 세포 현탁액 150 ㎕를 로딩하고, 시험 플레이트를 18시간 동안 인큐베이션하였다. 이와 동시에, PBS/O에서 목적 농도의 코팅 항체 50 ㎕를 ELISA 플레이트의 각 웰에 로딩하고, 플레이트를 2시간 동안 실온에 두었다. 플레이트 실러 (코스타-코닝(Costar-Corning, Ref: 3095))로 밀봉된 흑색 편평-바닥 96-웰 플레이트 (마이크로테스트(Microtest)TM, 팔콘 벡톤-디킨슨(Falcon Becton-Dickinson, Ref: 353941))에서 본 ELISA 분석을 수행하였다. 플레이트 내 배지를 폐기하고, DMSO 중 10 mM 내지 0.156 mM의 적정 (7)에서 0.1% DMSO 또는 0.1% 억제제를 함유하는 완전 DMEM 고 글루코스 배지로 대체하였다. 30분 동안 접촉시킨 후, 배지를 흡인에 의해 신속히 제거하고, 이어서 플레이트를 얼음 상에 두고, 즉시 세포를 용해 완충액 70 ㎕로 용해하였다. 이와 동시에, 코팅 항체 ((PBS/O에서) 1/250 희석됨, 항-Akt1 C-20, 염소, 산타-크루즈-1618(Santa-Cruz-1618), 산타 크루즈 바이오테크놀로지, 인코포레이티드(Santa Cruz Biotechnology, Inc., 미국 캘리포니아주 산타 크루즈 소재))와 함께 준비된 96웰 플레이트를 0.05% 트윈 20 및 0.1% 탑-블록(Top-Block)® (표면 상의 비-특이적 결합 부위를 차단하는 젤라틴 유도체; 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich, 스위스 북스 플루카 소재), Ref.: 37766)을 함유하는 PBS/O로 1분 동안 3회 세척하고, 남은 단백질 결합 부위를 2시간 동안 실온에서 차단하여 3% 탑 블록®을 함유하는 PBS 200 ㎕와의 비-특이적 상호작용을 방지하였다. 웰 내용물을 처리된 세포로부터의 샘플 50 ㎕로 대체하고, 플레이트를 4℃에서 3시간 동안 인큐베이션하였다. ELISA 분석은 항상 하기 대조군과 동시에 6벌로 수행되었다: U87MG (처리되지 않은 대조군) 또는 용해 완충액 단독 (LB). 3 x 15분 세척 후, 모든 웰에 50 ㎕의 2차 항체 ((3% 탑 블록에서) 1/250 희석됨, 항-S473P-PKB, 토끼, 셀-시그널링(Cell-Signaling)-9271, 셀 시그널링 테크놀로지스, 인코포레이티드(Cell Signaling Technologies, Inc., 미국 매사추세츠주 댄버스 소재))를 공급하고, 4℃에서 16시간 동안 인큐베이션하였다. 3회의 세척 후, 플레이트를 3차 콘쥬케이트된 항체 ((3% 탑 블록에서) 1/1000 희석됨, 항-토끼 (HRP), 잭슨 이뮤노 리서치(Jackson Immuno Research) 111-035-144)와 함께 실온에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 최종적으로, 면역-착체를 PBS/O/트윈20/탑 블록으로 15초 동안 2회, 200 ㎕의 물로 1회 세척하고, 최종적으로 200 ㎕의 물을 각 시험 웰에 남긴 후, 암실에서 45분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 상기 플레이트를 슈퍼시그널(SuperSignal)® (ELISA 피코 화학발광 기질, 피어스(Pierce), Ref: 27070, 피어스 바이오테크놀로지, 인코포레이티드(Pierce Biotechnology, Inc. 미국 일리노이주 록포드 소재))을 사용하여 분석하였다. 100 ㎕의 기질을 첨가하고, 플레이트를 1분 동안 진탕하였다. 탑-카운트 NXT (팩커드 바이오사이언스(Packard Bioscience)) 발광측정기 상에서 즉시 발광을 판독하였다.
또한, 화학식 I의 화합물의 생체내 항종양 활성을 증명하는 실험이 있었다. 예를 들어, 인간 교모세포종 U87MG 종양을 피하 이식한 암컷 할란(Harlan) (인디아나폴리스(Indianapolis, 미국 인디아나주 소재)) 흉선이 없는 nu/nu 마우스를 이용하여 PI3 키나제 억제제의 항종양 활성을 측정할 수 있었다. 0일에, 경구 포렌(Forene)® (1-클로로-2,2,2-트리플루오로에틸디플루오르메틸에테르, 애보트(Abbot, 독일 비스바덴 소재)) 혼수 상태의 동물을 이용하여, 대략 25 mg의 종양 단편을 동물의 좌측 옆구리 상의 피부에 두고, 작은 절상을 봉합 클립을 이용하여 밀폐하였다. 종양 부피가 100 mm3에 도달하면, 마우스를 6 내지 8마리의 동물 군으로 무작위로 나누고, 처리를 개시하였다. 규정된 투여량의 적합한 비히클 내에 화학식 I의 화합물을 일일 1회 (또는 덜 자주) 경구, 정맥내 또는 복막내 투여하여 2-3주의 기간 동안 처리를 수행하였다. 슬라이드 게이지를 사용하여 종양을 1주일에 2회 측정하고, 종양의 부피를 계산하였다.
세포주 U87MG와는 별개로, 다른 세포주, 예를 들어 MDA-MB 468 유방 선암종 세포주 (ATCC No. HTB 132; 또한 문헌 [In Vitro 14, 911-15 [1978]] 참조); MDA-MB 231 유방암종 세포주 (ATCC No. HTB-26; 또한, 문헌 [In Vitro 12, 331 [1976]] 참조); MDA-MB 453 유방암종 세포주 (ATCC No. HTB-131); 콜로(Colo) 205 결장암종 세포주 (ATCC No. CCL 222; 또한, 문헌 [Cancer Res. 38, 1345-55 [1978]] 참조); DU145 전립선암종 세포주 DU 145 (ATCC No. HTB 81; 또한, 문헌 [Cancer Res. 37, 4049-58 [1978]] 참조); PC-3 전립선암종 세포주 PC-3 (특히 바람직함; ATCC No. CRL 1435; 또한, 문헌 [Cancer Res. 40, 524-34 [1980]] 참조) 및 PC-3M 전립선암종 세포주; A549 인간 폐 선암종 (ATCC No. CCL 185; 또한 문헌 [Int. J. Cancer 17, 62-70 [1976]] 참조); NCI-H596 세포주 (ATCC No. HTB 178; 또한, 문헌 [Science 246, 491-4 [1989]] 참조) 및 췌장암 세포주 SUIT-2 (또한, 문헌 [Tomioka et al., Cancer Res. 61, 7518-24 [2001]] 참조)를 동일한 방식으로 사용할 수 있다.
ALK5 의 키나제 활성
ALK5의 키나제 활성은 통상의 기질인 카세인으로의 방사성 표지된 포스페이트 [33P] 혼입을 측정하여 평가하였다. 인간 ALK5의 키나제 도메인 (아미노산 200-503)을 N-말단 히스티딘 태그와 융합하였다. ALK5의 키나제 활성은 아미노산 204에서의 점 돌연변이 (트레오닌에서 아스파르테이트로 변경, ALK5 T204D)를 통해 이루어지며, 키나제 구조물은 곤충 세포 내 배큘로바이러스 발현 구조물로부터 발현되도록 처리하였다. 정제된 재조합-발현 히스티딘 태깅된 ALK5 T204D 단백질을 50 mM 트리스-HCl (pH 8.0), 150 mM NaCl, 5 mM DTT에 5.4 mg/mL로 용해시켰다. ALK5 T204D를 사용 당일에 분석 완충액 (분석 완충액: 20 mM 트리스-HCl (pH 7.4), 10 mM MgCl2, 2 mM MnCl2)에 2.5 ㎍/mL로 용해시켰다.
시험 화합물 및 참조 화합물을 5% (v/v) DMSO를 함유하는 DTT가 없는 분석 완충액에 용해시켰다. 시험 화합물 및 참조 화합물의 스톡 용액을 4.5% (v/v) DMSO를 함유하는 DTT (1.25 mM)가 포함된 분석 완충액에서 용해시켰다. 10 ㎕의 시험 화합물 또는 참조 화합물을 96웰 U-바닥 플레이트의 적절한 웰에 첨가하였다. 전체 효소 활성을 ALK5 키나제 억제제 참조 화합물의 부재 하에 ALK5 T204D 활성을 측정하여 결정하였다. 비-특이적 결합 (NSB)을 ALK5 키나제 억제제 참조 화합물의 존재 하에 ALK5 T204D의 활성을 측정하여 결정하였다. 10 ㎕의 탈인산화된 카세인 스톡 용액 (탈인산화된 카세인을 20 mg/mL로 ddH2O에 용해시킴)을 각 웰에 첨가하였다 (최종 분석 농도 200 ㎍/웰). 20 ㎕의 ALK5 T204D (2.5 ㎍/mL 용액)를 각 웰에 첨가하였다 (최종 분석 농도 50 ng/웰). 상기 플레이트를 실온에서 10분 동안 방치하여 인큐베이션하였다. 10 ㎕의 ATP 믹스를 웰에 첨가하여 반응을 개시하였다 (최종 분석 농도 0.66 nM [33P]ATP/1 μM 비-표지된 ATP/웰). ATP 믹스는 다음과 같이 제조되었다: 비-표지된 ATP (3 mM)를 ddH2O에 용해시키고, pH를 7.4로 조정하였다. [33P]ATP의 스톡 농도는 10 μCi/㎕였다. 적절한 부피의 [33P]ATP를 비-표지된 ATP 용액에 첨가하여 웰 당 최종 분석 농도가 0.1 μCi가 되도록 하였다. ATP 믹스의 첨가 후, 플레이트를 실온에서 50분 동안 인큐베이션하였다. 50 ㎕의 중지 완충액 (20 mM 트리스-HCl (pH 7.4), 10 mM EDTA)을 첨가하여 키나제 반응을 종결하였다. 반응 플레이트로부터의 75 ㎕/웰을 멀티스크린-IP 플레이트로 이동시켰다 (멀티스크린-IP 플레이트는 각 웰에 50 ㎕의 70% (v/v) 에탄올을 첨가하고, 실온에서 5분 동안 인큐베이션하여 제조되었다. 멀티스크린 HTS 진공 매니폴드 유닛 (밀리포어, 카탈로그 번호: MSVMHT500)을 통한 흡인에 의해 에탄올을 제거하였다. 200 ㎕/웰 ddH2O를 첨가하여 플레이트를 2회 세척하였다). 멀티스크린-IP 플레이트를 실온에서 30분 동안 인큐베이션하여 카세인을 플레이트에 결합시켰다. 멀티스크린-IP 플레이트를, 100 mM 인산 용액 200 ㎕/웰을 첨가하여 3회 세척하고, 개스킷을 멀티스크린-IP 플레이트의 후면으로부터 조심스럽게 제거하고, 상기 플레이트를 오븐에서 30분 동안 건조시켰다. 멀티스크린-IP 플레이트를 다시 밀봉시키고, 50 ㎕의 마이크로신트(Microscint)TM20을 첨가한 후, 상기 플레이트를 상부밀봉하고, 방사성 표지된 카세인을 검출하고, 33P 섬광 프로토콜을 이용하여 탑카운트™ 플레이트-판독기 상에서 정량화하였다.
JAK / TYK - 키나제 패밀리 프로파일링 분석
JAK/TYK 키나제 활성의 억제제로서의 화학식 I의 화합물의 효능을 다음과 같이 증명할 수 있다: JAK/TYK-키나제 패밀리의 총 4종의 키나제를, 활성 키나제 도메인을 함유하는 정제된 재조합 GST-융합 단백질로 사용하였다. GST-JAK1(866-1154), GST-JAK3(811-1124) 및 GST-TYK2(888-1187)를 발현시키고, 친화도 크로마토그래피로 정제하였다. GST-JAK2(808-1132)는 인비트로젠(Invitrogen, 미국 칼스배드 소재, #4288)으로부터 구입하였다. 키나제 분석은 랩칩(LabChip) 3000 시스템을 이용한 칼리퍼 이동도 변화 분석에 기초하였다. 상기 기술은 모세혈관 전기영동과 유사하고, 미세유체 칩에서의 기질 및 생성물의 전하 유도 분리를 이용하였다. 모든 키나제 반응을 총 반응 부피 18 ㎕의 384웰 미세적정 플레이트에서 수행하였다. 분석 플레이트는, "화합물 희석물의 제조" 단락에 기재된 바와 같이, 웰 당 적절한 시험 농도에서 시험 화합물 0.1 ㎕를 사용하여 제조되었다. 9 ㎕의 기질 믹스 (펩티드 및 ATP로 이루어짐)와 9 ㎕의 키나제 희석물을 배합하여 반응을 개시하였다. 반응물을 30℃에서 60분 동안 인큐베이션하고, 70 ㎕의 중지 완충액 (100 mM Hepes, 5% DMSO, 0.1% 코팅 시약, 10 mM EDTA, 0.015% Brij 35)을 첨가하여 반응을 중지시켰다. 형광 표지된 합성 펩티드를 모든 반응에서 기질로서 사용하였다. IRS-1 (IRS-1 펩티드, FITC-Ahx-KKSRGDYMTMQIG-NH2)의 서열로부터 유래된 펩티드를 JAK1 및 TYK2에 대해 사용하고, JAK3티드 (FITC-GGEEEEYFELVKKKK-NH2)로 명명된 펩티드를 JAK2 및 JAK3에 대해 사용하였다. 구체적인 분석 조건을 하기 표 A에 기재하였다.
<표 A>
Figure pct00179
종결된 반응물을 칼리퍼 랩칩 3000 판독기로 이동시키고, 기질/생성물 비를 측정하여 각 반응의 회전율을 측정하였다.
PI3 - 키나제 프로파일링 분석
PI3 키나제 억제제로서의 화학식 I의 화합물의 효능을 다음과 같이 증명하였다: 절반 면적의 코스타(COSTAR), 96웰 플레이트의 웰 당 50 ㎕의 최종 부피로 키나제 반응을 수행하였다. 본 분석에서 ATP 및 포스파티딜 이노시톨의 최종 농도는 각각 5 μM 및 6 ㎍/mL였다. PI3 키나제 p110β를 첨가하여 반응을 개시하였다. 분석의 성분들을 다음과 같이 각 웰에 첨가하였다:
ㆍ 컬럼 2-1의 각 웰 당 5% DMSO 중 시험 화합물 10 ㎕.
ㆍ 컬럼 1의 맨처음 4개의 웰 및 컬럼 12의 마지막 4개의 웰에 5% vol/vol DMSO 10 ㎕를 첨가하여 총 활성을 측정하였다.
ㆍ 10 μM 대조군 화합물을 컬럼 1의 마지막 4개의 웰 및 컬럼 12의 맨처음 4개의 웰에 첨가하여 배경값을 측정하였다.
ㆍ 2 mL의 '분석 믹스'를 플레이트마다 준비하였다:
ㆍ HEPES 분석 완충액 1.912 mL
ㆍ 웰 당 5 μM의 최종 농도를 제공하는 ATP의 3 mM 스톡 8.33 ㎕
ㆍ 활성일에 웰 당 0.05 μCi를 제공하는 [33P]ATP 1 ㎕
ㆍ 웰 당 6 ㎍/mL의 최종 농도를 제공하는 1 mg/mL PI 스톡 30 ㎕
ㆍ 웰 당 1 mM의 최종 농도를 제공하는 1 M 스톡 MgCl2 5 ㎕
ㆍ 20 ㎕의 분석 믹스를 각 웰에 첨가하였다.
ㆍ 2 mL의 '효소 믹스'를 플레이트마다 준비하였다 (2 mL의 키나제 완충액 중 x* ㎕ PI3 키나제 p110β). '효소 믹스'는 분석 플레이트에 첨가하는 동안에도 얼음 상에서 유지시켰다.
ㆍ 웰 당 20 ㎕의'효소 믹스'를 첨가하여 반응을 개시하였다.
ㆍ 이어서, 상기 플레이트를 실온에서 90분 동안 인큐베이션하였다.
ㆍ 웰 당 50 ㎕의 WGA-SPA 비드 (밀 배아 응집소-코팅된 섬광 근접 분석 비드) 현탁액을 각 웰에 첨가하여 반응을 종결하였다.
ㆍ 폴리스티렌 마이크로 플레이트 (퍼킨엘머 LAS (독일) GmbH, 독일 로트가우 소재)에 대해 탑실-S 가열 씰을 이용하여 분석 플레이트를 밀봉하고, 실온에서 적어도 60분 동안 인큐베이션하였다.
ㆍ 이어서, 분석 플레이트를 주앙(Jouan) 벤치 탑 원심분리기 (주앙 인코포레이티드, 프랑스 낭트 소재)를 사용하여 2분 동안 1500 rpm에서 원심분리하였다.
ㆍ 상기 분석 플레이트를 팩커드 탑 카운트를 사용하여 계수하였다 (각 웰 당 20초 동안 계수).
ㆍ 효소의 부피는 사용된 배치의 효소 활성에 의존적이었다.
화합물 중 일부는 다양한 상동체 PI3K 알파, 베타, 감마 및 델타에 대해 일정 수준의 선택성을 나타내었다.
일부 분석의 결과
유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 다양한 화학식 I의 화합물은, 예를 들어 본원에 기재된 시험관내 및 생체내 시험에 의해 나타난 바와 같은 약리 특성을 나타낸다. 이러한 실험에서의 IC50 값은, 억제제가 없는 대조군을 사용하여 얻어진 것보다 50% 낮은 세포 계수를 유발하는 당해 시험 화합물의 농도로서 주어진다. 일부 예에서, 화학식 I의 화합물의 IC50 값은 1 nM 내지 200 μM이다. 일부 예에서, 화학식 I의 화합물의 IC50 값은 0.001 μM 내지 100 μM이다. 다른 예에서, 화학식 I의 화합물의 IC50 값은 0.001 μM 내지 50 μM이다. 다른 예에서, 화학식 I의 화합물의 IC50 값은 0.001 μM 내지 25 μM이다. 다른 예에서, 화학식 I의 화합물의 IC50 값은 0.001 μM 내지 20 μM이다. 다른 예에서, 화학식 I의 화합물의 IC50 값은 0.001 μM 내지 15 μM이다. 다른 예에서, 화학식 I의 화합물의 IC50 값은 0.001 μM 내지 10 μM이다. 다른 예에서, 화학식 I의 화합물의 IC50 값은 0.001 μM 내지 5 μM이다. 다른 예에서, 화학식 I의 화합물의 IC50 값은 0.001 μM 내지 2 μM이다. 다른 예에서, 화학식 I의 화합물의 IC50 값은 0.001 μM 내지 1 μM이다. 다른 예에서, 화학식 I의 화합물의 IC50 값은 0.001 μM 내지 0.8 μM이다. 다른 예에서, 화학식 I의 화합물의 IC50 값은 0.001 μM 내지 0.6 μM이다. 다른 예에서, 화학식 I의 화합물의 IC50 값은 0.001 μM 내지 0.4 μM이다. 다른 예에서, 화학식 I의 화합물의 IC50 값은 0.001 μM 내지 0.2 μM이다. 다른 예에서, 화학식 I의 화합물의 IC50 값은 0.001 μM 내지 0.1 μM이다. 다른 예에서, 화학식 I의 화합물의 IC50 값은 0.001 μM 내지 0.08 μM이다. 다른 예에서, 화학식 I의 화합물의 IC50 값은 0.001 μM 내지 0.06 μM이다. 다른 예에서, 화학식 I의 화합물의 IC50 값은 0.001 μM 내지 0.04 μM이다. 다른 예에서, 화학식 I의 화합물의 IC50 값은 0.001 μM 내지 0.02 μM이다. 다른 예에서, 화학식 I의 화합물의 IC50 값은 0.001 μM 내지 0.01 μM이다.
일부 예에서, 화학식 I의 화합물의 IC50 값은 0.01 μM 내지 5 μM이다. 다른 예에서, 화학식 I의 화합물의 IC50 값은 0.01 μM 내지 1 μM이다. 또 다른 예에서, 화학식 I의 화합물의 IC50 값은 1 nM 미만이다. 특정 실시양태에서 화학식 I의 화합물은 10 μM의 Ros, KDR, FMS, c-FMS, FLT3, c-Kit, JAK2, JAK3, 오로라, PDGFR, Lck, TrkA, TrkB, TrkC, IGF-1R, ALK4, ALK5 및/또는 ALK 키나제 중 하나 이상에 대해 50% 초과의 억제율(%)을 나타내거나, 또는 다른 실시양태에서 화학식 I의 화합물은 약 70% 초과의 억제율(%)을 나타낸다.
단지 예시로서, 화합물 (R)-1-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2,4'-바이피리딘-2'-일)피페리딘-4-올 (실시예 16-4 참조)은 BaF3, BaF3/Tel-TrkA, BaF3/Tel-TrkB 및 BaF3/TrkA-NFG CTG 세포 분석에서 각각 4.41 μM, 0.0052 μM, 0.012 μM, 0.013 μM의 IC50을 갖는다.
단지 예시로서, 화합물 (R)-1-(4-(6-(6-((R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피리미딘-2-일)피롤리딘-3-올 (실시예 14-4 참조)은 BaF3, BaF3/Tel-TrkA, BaF3/Tel-TrkB 및 BaF3/TrkA-NFG CTG 세포 분석에서 각각 4.07 μM, 0.0022 μM, 0.0033 μM, 0.0042 μM의 IC50을 갖는다.
단지 예시로서, 화학식 I의 특정 화합물에 의한 TrkA, TrkB, TrkC 억제에 대한 IC50을 하기 표 8에 열거한다. 표 8의 각각의 화합물에 대한 식별은 상기 화합물이 열거된 표 번호 및 각각의 화합물 번호에 상응한다.
<표 8>
Figure pct00180
Figure pct00181
Figure pct00182
Figure pct00183
본원에 기재된 실시예 및 실시양태가 단지 예시 목적을 위한 것이고, 이러한 견지에서 다양한 변형 및 변경이 당업자들에게 시사될 것이며, 상기 변형 및 변경이 본 출원의 취지 및 범위, 및 첨부된 청구항들의 범위 내에 포함되는 것은 물론이다. 본원에 인용된 모든 문헌, 특허 및 특허 출원은 모든 목적을 위해 본원에 참고로 포함된다.

Claims (35)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물.
    <화학식 I>
    Figure pct00184

    상기 식에서,
    R1은
    Figure pct00185
    이고;
    여기서,
    X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 CR9, C 또는 N이고, 단, X1, X2, X3 및 X4 중 하나 이상은 N이고, X1, X2, X3 및 X4 중 최대 2개만이 N이고;
    X5는 C(R3)2, O, S, S(O)2, S(O), 또는 NR3이고;
    m은 1, 2, 3 또는 4이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    k는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    각각의 R3은 독립적으로 할로겐, 니트로, -N(R4)2, -OR9, -CN, =O, -C(O)N(R4)2, -N(R4)C(O)OR4, -N(R4)C(O)R4, -C(O)R9, -C(O)OR9, -R6, -OR6, -L1R5, -L1R6, -Y1R5, -Y1R6, -S(O)2R9, -S(O)2N(R4)2, -NR4S(O)2, -OC(O)R9, -(CH2)pOR9, -L1C(O)R8, -L1R8, -C(O)R9, -OC(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)R9, -N(R9)2, -C(O)N(R4)2, -N(R4)C(O)R4, -N(R4)C(O)OR4, -S(O)2R9, -S(O)2N(R4)2, -NR4S(O)2, C1-C8알킬, C6-C14아릴, C3-C8시클로알킬, 할로-치환된-C1-C8알킬, C1-C8알콕시, 히드록실-C1-C8알킬, 할로-치환된 C1-C8알콕시, C2-C14헤테로시클로알킬 및 C2-C13헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서, R3의 C1-C8알킬, C6-C14아릴, C3-C8시클로알킬, C2-C14헤테로시클로알킬 및 C2-C13헤테로아릴은 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록실, 시아노, -OR9, -C(O)N(R4)2, -N(R4)C(O)OR4, -N(R4)C(O)R4, -C(O)R9, -C(O)OR9, -R6, -OR6, -L1R5, -L1R6, -Y1R5, -Y1R6, -S(O)2R9, -S(O)2N(R4)2, -NR4S(O)2, -OC(O)R9, -(CH2)pOR9, -L1C(O)R8, -L1R8, -C(O)R9, -OC(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)R9, -N(R9)2, -C(O)N(R4)2, -N(R4)C(O)R4, -N(R4)C(O)OR4, -S(O)2R9, -S(O)2N(R4)2, -NR4S(O)2, C1-C8알킬, C1-C8아미노알킬, C1-C8알콕시, C1-C8알킬티오, 히드록실-C1-C8알킬, 할로-치환된-C1-C8알킬, 할로-치환된-C1-C8알콕시, C3-C8시클로알킬, C2-C14헤테로시클로알킬, C6-C14아릴 및 C2-C13헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    별법으로는 각각의 R3은 독립적으로 C1-C8알킬이고, 여기서, 2개 이상의 R3이 함께 헤테로사이클과 융합된 C3-C8시클로알킬을 형성하고, R3의 각각의 C1-C8알킬은 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록실, 시아노, -OR9, C1-C8알킬, C1-C8아미노알킬, C1-C8알콕시, C1-C8알킬티오, 히드록실-C1-C8알킬, 할로-치환된-C1-C8알킬, 할로-치환된-C1-C8알콕시, C3-C8시클로알킬, C2-C14헤테로시클로알킬, C6-C14아릴 및 C2-C13헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R2는 C6-C14아릴, C2-C13헤테로아릴 또는 C2-C14헤테로시클로알킬이고, 여기서, R2의 C6-C14아릴, C2-C13헤테로아릴 또는 C2-C14헤테로시클로알킬은 할로겐, C2-C14헤테로시클로알킬, C2-C13헤테로아릴, C1-C8알킬, C3-C8시클로알킬, -CN, -C(O)N(R4)2, -N(R4)C(O)OR4, -N(R4)C(O)R4, -C(O)R9, -OR9, -C(O)OR9, -N(R4)2, -R6, -OR6, -L1R5, -L1R6, -Y1R5, -Y1R6, -S(O)2R9, -S(O)2N(R4)2, -NR4S(O)2R4, -OC(O)R9, C1-C8알콕시, 히드록실-C1-C8알킬, 할로-치환된 C1-C8알킬 및 할로-치환된 C1-C8알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    각각의 R4는 독립적으로 H, C1-C8 알킬, -L1R5, -L1R6, -L1R8, C2-C13헤테로아릴, C6-C14아릴, C2-C14헤테로시클로알킬 및 C3-C8시클로알킬로부터 선택되고, 여기서, C1-C8알킬, C2-C13헤테로아릴 및 C3-C8시클로알킬은 할로겐, 중수소, -CD3, -S(O)2R9, -CN, C1-C8알킬, -OR9, -N(R9)2 및 -(CH2)pOR9로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    L1은 결합, C1-C8알킬렌, C2-C8알케닐렌, -O(CH2)p-, -C(O)-, -N(R9)-, (CH2)pC(O)-, -C(O)(CH2)pO(CH2)p- 또는 -C(O)O-이고;
    Y1은 C6-C14아릴렌, C2-C13헤테로아릴렌, C3-C8시클로알킬렌, C2-C14헤테로시클로알킬렌 또는 C1-C8알콕실렌이고, 이들은 각각 할로겐, C2-C14헤테로시클로알킬, C2-C13헤테로아릴, C1-C8알킬, C3-C8시클로알킬, -CN, -C(O)N(R4)2, -N(R4)C(O)OR4, -N(R4)C(O)R4, -C(O)R9, -OR9, -C(O)OR9, -N(R4)2, -R6, -OR6, -L1R5, -L1R6, -Y1R5, -Y1R6, -S(O)2R9, -S(O)2N(R4)2, -NR4S(O)2R4, -OC(O)R9, C1-C8알콕시, 히드록실-C1-C8알킬, 할로-치환된 C1-C8알킬 및 할로-치환된 C1-C8알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R5는 C6-C14아릴, C2-C13헤테로아릴, C2-C14헤테로시클로알킬, -N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(O)N(R9)2, -(CH2)pOR9 또는 -OR9이고;
    R6은 C6-C14아릴, C2-C13헤테로아릴, C2-C14헤테로시클로알킬, -OCH(R7)2, -C(O)R7, C1-C8알킬, 또는 C3-C8시클로알킬이고, 여기서, R6의 C1-C8알킬, C3-C8시클로알킬, C6-C14아릴, C2-C13헤테로아릴, 및 C2-C14헤테로시클로알킬은 할로겐, -CN, -OR9, -(CH2)pOR9, -L1C(O)R8, -L1R8, -L1R5, -C(O)R9, -OC(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)R8, OC(O)N(R4)2, -N(R9)2, -C(O)C(O)OR9, -(CH2)pN(R9)2, -N(R4)2, -C(O)N(R4)2, -N(R4)C(O)R4, -N(R4)C(O)OR4, -(CH2)pS(O)2R9, -S(O)2R9, -S(O)2N(R4)2, -NR4S(O)2R4, -NR4S(O)2R9, C2-C14헤테로시클로알킬, C2-C13헤테로아릴, C1-C8알킬, C2-C8알켄, C1-C8알콕시, 히드록실-치환된 C1-C8알킬, 할로-치환된 C1-C8알킬 및 할로-치환된 C1-C8알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되거나;
    또는 R6은 C1-C4알킬 가교(bridge)를 갖는 C6-C14아릴, C2-C13헤테로아릴, C2-C14헤테로시클로알킬 또는 C3-C8시클로알킬이거나;
    또는 R6은 할로겐, =O, -CN, -OR9, -(CH2)pOR9, -L1C(O)R8, -L1R8, -L1R5, -C(O)R9, -OC(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)R8, OC(O)N(R4)2, -N(R9)2, -C(O)C(O)OR9, -(CH2)pN(R9)2, -N(R4)2, -C(O)N(R4)2, -N(R4)C(O)R4, -N(R4)C(O)OR4, -(CH2)pS(O)2R9, -S(O)2R9, -S(O)2N(R4)2, -NR4S(O)2R4, -NR4S(O)2R9, C2-C14헤테로시클로알킬, C2-C13헤테로아릴, C1-C8알킬, C2-C8알켄, C1-C8알콕시, 히드록실-치환된 C1-C8알킬, 할로-치환된 C1-C8알킬 및 할로-치환된 C1-C8알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되는 C2-C14헤테로시클로알킬이고;
    각각의 R7은 독립적으로 H, C1-C8알킬 및 -L1R8로부터 선택되고;
    R8은 H, -N(R9)2, -N(R4)2, -SR9, -CN, C1-C8알킬, C3-C8시클로알킬 및 C2-C14헤테로시클로알킬이고, 여기서, R8의 C1-C8알킬, C3-C8시클로알킬 및 C2-C14헤테로시클로알킬은 할로겐, C1-C6알킬, -CN, -OR9, -(CH2)pOR9, -L1C(O)R8, -C(O)R9, -OC(O)R9, -C(O)OR9, -N(R9)2, -N(R4)2, -C(O)N(R4)2, -N(R4)C(O)R4, -N(R4)C(O)OR4, -S(O)2R9, -S(O)2N(R4)2, 및 -NR4S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    각각의 R9는 독립적으로 H, C3-C8시클로알킬 및 C1-C8알킬로부터 선택되고,
    각각의 p는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이
    Figure pct00186
    인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1이
    Figure pct00187
    인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R3이 독립적으로 할로겐, -OR9, C1-C8알킬, C6-C14아릴, C3-C8시클로알킬, 할로-치환된-C1-C8알킬, C2-C14헤테로시클로알킬 및 C2-C13헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서, R3의 C1-C8알킬, C6-C14아릴, C3-C8시클로알킬, C2-C14헤테로시클로알킬 및 C2-C13헤테로아릴은 할로겐, 히드록실, -OR9, C1-C8알킬, C1-C8알콕시, 히드록실-C1-C8알킬, 할로-치환된-C1-C8알킬, 할로-치환된-C1-C8알콕시 및 C3-C8시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R3의 C6-C14아릴이 할로겐, C1-C8알킬, 및 할로-치환된-C1-C8알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R3의 C6-C14아릴이 플루오로 및 C1-C8알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 C6-C14아릴 또는 C2-C13헤테로아릴이고, 여기서, R2의 C6-C14아릴 및 C2-C13헤테로아릴은 할로겐, C2-C14헤테로시클로알킬, C2-C13헤테로아릴, C1-C8알킬, C3-C8시클로알킬, -CN, -C(O)N(R4)2, -N(R4)C(O)OR4, -N(R4)C(O)R4, -C(O)R9, -OR9, -C(O)OR9, -N(R4)2, -R6, -OR6, -L1R5, -L1R6, -Y1R5, -Y1R6, -S(O)2R9, -S(O)2N(R4)2, -NR4S(O)2R4, -OC(O)R9, C1-C8알콕시, 히드록실-C1-C8알킬, 할로-치환된 C1-C8알킬 및 할로-치환된 C1-C8알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 C6-C14아릴 또는 C2-C13헤테로아릴이고, 여기서, R2의 C6-C14아릴 및 C2-C13헤테로아릴은 할로겐, C2-C14헤테로시클로알킬, C2-C13헤테로아릴, C1-C8알킬, C3-C8시클로알킬, -CN, -C(O)N(R4)2, -N(R4)C(O)OR4, -N(R4)C(O)R4, -C(O)R9, -OR9, -C(O)OR9, -N(R4)2, -R6, -OR6, -L1R5, -L1R6, -Y1R5, -Y1R6 및 -S(O)2R9로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R2의 C6-C14아릴이 할로겐, C2-C14헤테로시클로알킬, C2-C13헤테로아릴, C1-C8알킬, C3-C8시클로알킬, -CN, -C(O)N(R4)2, -N(R4)C(O)OR4, -N(R4)C(O)R4, -C(O)R9, -OR9, -C(O)OR9, -N(R4)2, -R6, -OR6, -L1R5, -L1R6, -Y1R5, -Y1R6 및 -S(O)2R9로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐인 화합물.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R2의 C2-C13헤테로아릴이
    Figure pct00188
    로부터 선택되고, 여기서 각각은 할로겐, C2-C14헤테로시클로알킬, C2-C13헤테로아릴, C1-C8알킬, C3-C8시클로알킬, -CN, -C(O)N(R4)2, -N(R4)C(O)OR4, -N(R4)C(O)R4, -C(O)R9, -OR9, -C(O)OR9, -N(R4)2, -R6, -OR6, -L1R5, -L1R6, -Y1R5, -Y1R6 및 -S(O)2R9로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R2의 C2-C13헤테로아릴이
    Figure pct00189
    로부터 선택되고, 여기서 각각은 할로겐, C2-C14헤테로시클로알킬, C2-C13헤테로아릴, C1-C8알킬, C3-C8시클로알킬, -CN, -C(O)N(R4)2, -N(R4)C(O)OR4, -N(R4)C(O)R4, -C(O)R9, -OR9, -C(O)OR9, -N(R4)2, -R6, -OR6, -L1R5, -L1R6, -Y1R5, -Y1R6 및 -S(O)2R9로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 C2-C13헤테로아릴, C2-C14헤테로시클로알킬, -OCH(R7)2, C1-C8알킬, 또는 C3-C8시클로알킬이고, 여기서, R6의 C1-C8알킬, C3-C8시클로알킬, C2-C13헤테로아릴, 및 C2-C14헤테로시클로알킬은 할로겐, -CN, -OR9, -(CH2)pOR9, -L1C(O)R8, -L1R8, -L1R5, -C(O)OR9, -C(O)R9, -N(R9)2, -C(O)N(R4)2, -N(R4)C(O)OR4, -N(R4)C(O)R4, -N(R4)2, -S(O)2R9, C2-C14헤테로시클로알킬, C2-C13헤테로아릴, C1-C8알킬, C2-C8알켄, 및 히드록실-치환된 C1-C8알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R6이
    Figure pct00190
    로부터 선택되고, 여기서 각각은 할로겐, -CN, -OR9, -(CH2)pOR9, -L1C(O)R8, -L1R8, -L1R5, -C(O)OR9, -C(O)R9, -N(R9)2, -C(O)N(R4)2, -N(R4)C(O)OR4, -N(R4)C(O)R4, -N(R4)2, -S(O)2R9, C2-C14헤테로시클로알킬, C2-C13헤테로아릴, C1-C8알킬, C2-C8알켄, 및 히드록실-치환된 C1-C8알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, Y1이 C6-C14아릴렌 또는 C2-C13헤테로아릴렌인 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, Y1이
    Figure pct00191
    로부터 선택되는 것인 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R4가 독립적으로 H, C1-C8 알킬, C6-C14아릴, C2-C14헤테로시클로알킬, -L1R5, -L1R6, -L1R8 및 C3-C8시클로알킬로부터 선택되고, 여기서, C1-C8알킬, C6-C14아릴, C2-C14헤테로시클로알킬, 및 C3-C8시클로알킬은 -(CH2)pOR9로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 C6-C14아릴, C2-C13헤테로아릴, C2-C14헤테로시클로알킬, -N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -(CH2)pOR9, 또는 -OR9인 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 -L1R8인 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R8이 -N(R9)2 또는 -CN인 화합물.
  20. 제1항에 있어서,
    (R)-1-(4-(6-(6-((R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피리미딘-2-일)피롤리딘-3-올;
    (R)-1-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2,4'-바이피리딘-2'-일)피페리딘-4-올;
    6-(6-(3-(3-플루오로페닐)모르폴리노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)인돌린-2-온;
    3-(6-((3S)-2-(3-플루오로페닐)-3-히드록시피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴;
    5-(6-(2-(2,5-디메틸페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-플루오로벤조니트릴;
    (R)-4-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴;
    4-(5-(6-(2-(3-플루오로페닐)피페리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)모르폴린;
    4-(5-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)모르폴린;
    5-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-메틸피콜린아미드;
    4-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴;
    5-(6-(2-(3-플루오로페닐)피페리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-메틸피콜린아미드;
    (S)-4-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴;
    (R)-4-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴;
    4-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴;
    4-(5-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)모르폴린;
    4-(6-(2-페닐아제티딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴;
    (R)-4-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴;
    (S)-4-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴;
    4-(6-(2-(3-플루오로페닐)-2-메틸피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴;
    6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온;
    6-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온;
    5-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)인돌린-2-온;
    6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)인돌린-2-온;
    4-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)-5-메틸피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴;
    4-(2-(4-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-1H-피라졸-1-일)에틸)모르폴린;
    N-(2-(4-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-1H-피라졸-1-일)에틸)아세트아미드;
    (Z)-3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)인돌린-2-온;
    5-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-플루오로벤조니트릴;
    5-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-모르폴리노벤조니트릴;
    4-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-플루오로벤조니트릴;
    5-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(디메틸아미노)벤조니트릴;
    5-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)벤조니트릴;
    5-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)벤조니트릴;
    5-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(2-모르폴리노에틸아미노)벤조니트릴;
    4-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(디메틸아미노)벤조니트릴;
    4-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)벤조니트릴;
    4-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)벤조니트릴;
    4-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(2-모르폴리노에틸아미노)벤조니트릴;
    4-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-모르폴리노벤조니트릴;
    3-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴;
    4-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)벤조니트릴;
    4-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(피롤리딘-1-일)벤조니트릴;
    4-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)벤조니트릴;
    4-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(2,6-디메틸모르폴리노)벤조니트릴;
    4-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)벤조니트릴;
    5-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)니코티노니트릴;
    6-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피콜리노니트릴;
    4-(4-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)티아졸-2-일)모르폴린;
    4-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(3-모르폴리노프로필아미노)벤조니트릴;
    4-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(3-모르폴리노피롤리딘-1-일)벤조니트릴;
    4-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(1-메틸피롤리딘-3-일옥시)벤조니트릴;
    4-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)벤조니트릴;
    4-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-((1-메틸피롤리딘-3-일)메톡시)벤조니트릴;
    4-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(3-모르폴리노프로폭시)벤조니트릴;
    3-(5-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)벤조니트릴;
    4-(5-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)벤조니트릴;
    3-(5-(2-(2,5-디플루오로페닐)티아졸리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)벤조니트릴;
    3-(5-(2-(2,5-디플루오로페닐)티아졸리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)벤조니트릴;
    3-(3-(1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(5-(2-(2,5-디플루오로페닐)-4-옥소티아졸리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)벤조니트릴;
    3-(5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)벤조니트릴;
    4-(5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)벤조니트릴;
    3-(6-(2-(3-플루오로페닐)-3-옥소피라졸리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴;
    5-(6-(3-(3-플루오로페닐)모르폴리노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)벤조니트릴;
    2-(1,3-비스(디메틸아미노)프로판-2-일옥시)-4-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴;
    4-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(1-(디메틸아미노)프로판-2-일옥시)벤조니트릴;
    4-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에톡시)벤조니트릴;
    4-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(3-(디메틸아미노)-2-히드록시프로폭시)벤조니트릴;
    4-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)벤조니트릴;
    4-(6-(2-(3-플루오로페닐)피페리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴;
    3-(6-(2-(3-플루오로페닐)피페리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴;
    2-(2-(디에틸아미노)에틸아미노)-4-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴;
    7-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보니트릴;
    5-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-모르폴리노벤조니트릴;
    5-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)벤조니트릴;
    5-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)벤조니트릴;
    5-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(2-모르폴리노에틸아미노)벤조니트릴;
    5-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)벤조니트릴;
    5-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)벤조니트릴;
    5-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에톡시)벤조니트릴;
    4-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)벤조니트릴;
    4-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)벤조니트릴;
    4-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(2-모르폴리노에톡시)벤조니트릴;
    (R)-3-(6-(2-(3-플루오로페닐)피페리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴;
    (S)-3-(6-(2-(3-플루오로페닐)피페리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴;
    4-(6-(3-(3-플루오로페닐)모르폴리노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴;
    (R)-4-(6-(2-(3-플루오로페닐)피페리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴;
    (S)-4-(6-(2-(3-플루오로페닐)피페리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴;
    6-(6-(2-(2,5-디메틸페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피콜린산;
    3-(6-((2R,4S)-3,3-디플루오로-4-메틸-2-페닐피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴;
    3-(6-(2-페닐피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴;
    6-(6-(2-페닐피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온;
    4-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-((R)-피롤리딘-2-일메톡시)벤조니트릴;
    4-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-((S)-피롤리딘-2-일메톡시)벤조니트릴;
    5-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(4-(2-모르폴리노-2-옥소에틸)피페라진-1-일)벤조니트릴;
    2-(4-(2-시아노-4-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)페닐)피페라진-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드;
    2-(4-(3-(디메틸아미노)프로필)피페라진-1-일)-5-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴;
    5-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)벤조니트릴;
    5-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(2-(4-이소프로필피페라진-1-일)에톡시)벤조니트릴;
    5-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(2-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)에톡시)벤조니트릴;
    5-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)벤조니트릴;
    3-(6-((2R,4S)-3,3-디플루오로-2-(3-플루오로페닐)-4-메틸피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴;
    6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(1H-인돌-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진;
    6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(1-메틸-1H-인돌-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진;
    6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(1H-인돌-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진;
    6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피라진-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진;
    4-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(피페리딘-1-일)티아졸;
    6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(5-(피롤리딘-1-일)피라진-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진;
    tert-부틸 4-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트;
    3-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴;
    tert-부틸 5-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-메틸페닐카르바메이트;
    6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진;
    3-(6-클로로피라진-2-일)-6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진;
    3-(6-(1H-이미다졸-1-일)피라진-2-일)-6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진;
    2-클로로-5-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)티아졸;
    5-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N,N-디메틸피라진-2-아민;
    6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(6-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진;
    4-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)모르폴린;
    (S)-6-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피콜리노니트릴;
    (R)-6-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피콜리노니트릴;
    3-(6-(3-(3-플루오로페닐)모르폴리노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴;
    6-(6-(3-(3-플루오로페닐)모르폴리노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)인돌린-2-온;
    6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(1H-인돌-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진;
    4-(6-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)모르폴린;
    6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(1H-인돌-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진;
    (R)-4-(6-(3-(3-플루오로페닐)모르폴리노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴;
    (S)-4-(6-(3-(3-플루오로페닐)모르폴리노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴;
    6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(1H-인다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진;
    3-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)-6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진;
    3-(3-플루오로페닐)-4-(3-(피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)모르폴린;
    6-(6-(3-(3-플루오로페닐)모르폴리노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)니코티노니트릴;
    2-플루오로-5-(6-(3-(3-플루오로페닐)모르폴리노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴;
    6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(6-메톡시피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진;
    6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(6-플루오로피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진;
    5-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-(2-히드록시에틸)피콜린아미드;
    5-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피콜린아미드;
    6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(1H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-b]피리다진;
    6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(1H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-b]피리다진;
    6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진;
    2-(4-(2-시아노-4-(6-(3-(3-플루오로페닐)모르폴리노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)페닐)피페라진-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드;
    2-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일아미노)에탄올;
    1-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-올;
    6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(6-플루오로피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진;
    4-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피페라진-2-온;
    7-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보니트릴;
    4-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(피페라진-1-일메틸)벤조니트릴;
    N1,N1-디에틸-N2-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)에탄-1,2-디아민;
    6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진;
    (2S)-3-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일아미노)프로판-1,2-디올;
    6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진;
    6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(6-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진;
    6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진;
    4-(6-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피페라진-2-온;
    (3S)-1-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-올;
    (3R)-1-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-올;
    (3S,4S)-1-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3,4-디올;
    3-(3-플루오로페닐)-4-(3-(5-(모르폴리노메틸)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)모르폴린;
    4-((6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-3-일)메틸)모르폴린;
    4-(6-(3-(3-플루오로페닐)모르폴리노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)벤조니트릴;
    1-(6-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-올;
    3-(3-플루오로페닐)-4-(3-(6-플루오로피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)모르폴린;
    (5-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)(4-히드록시피페리딘-1-일)메타논;
    3-(3-플루오로페닐)-4-(3-(6-모르폴리노피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)모르폴린;
    3-(3-플루오로페닐)-4-(3-(6-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)모르폴린;
    4-(6-(2-(2-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴;
    3-(6-(2-(2-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴;
    4-(4-(6-(2-(2-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)티아졸-2-일)모르폴린;
    5-(6-(3-(3-플루오로페닐)모르폴리노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)벤조니트릴;
    2-(4-아세틸피페라진-1-일)-5-(6-(3-(3-플루오로페닐)모르폴리노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴;
    5-(6-(2-(2-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)벤조니트릴;
    1-(6-(6-(3-(3-플루오로페닐)모르폴리노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-올;
    N-(5-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피라진-2-일)시클로프로판카르복스아미드;
    4-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)벤조니트릴;
    (2S)-4-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)-2-메틸모르폴린;
    1-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산;
    5-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-메톡시티아졸;
    4-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)티아졸-2-카르복실산;
    (4-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)티아졸-2-일)메탄올;
    1-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-3-올;
    (3R)-1-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민;
    6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진;
    5-(6-(3-(3-플루오로페닐)모르폴리노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(피페라진-1-일)벤조니트릴;
    tert-부틸 4-(6-(6-(3-(3-플루오로페닐)모르폴리노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트;
    3-(3-플루오로페닐)-4-(3-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)모르폴린;
    4-(6-(6-(3-(3-플루오로페닐)모르폴리노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)-2,6-디메틸모르폴린;
    3-(3-플루오로페닐)-4-(3-(6-(피페리딘-4-일옥시)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)모르폴린;
    4-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(피페라진-1-일메틸)티아졸;
    2,2'-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일아잔디일)디에탄올;
    4-(2-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일옥시)에틸)모르폴린;
    6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(6-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진;
    4-((6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)메틸)모르폴린;
    4-((6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)메틸)-2,6-디메틸모르폴린;
    1-((6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)메틸)피롤리딘-3-올;
    4-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-메톡시티아졸;
    에틸 4-(5-(6-(3-(3-플루오로페닐)모르폴리노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트;
    6-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)니코티노니트릴;
    5-(6-(3-(3-플루오로페닐)모르폴리노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-1-(피페리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온;
    2-(4-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드;
    6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(6-(4-이소프로필피페라진-1-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진;
    2-(1-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)프로판-2-올;
    4-(1-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)모르폴린;
    3-(4-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)프로판니트릴;
    1-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피페리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-올;
    2-(4-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)-N-이소프로필아세트아미드;
    (1-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)메탄올;
    (1-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-3-일)메탄올;
    1-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르보니트릴;
    2-(4-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)에탄올;
    (6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)메탄올;
    6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(6-(5-메틸-1H-이미다졸-2-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진;
    6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피콜린아미드;
    (R)-6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(6-플루오로피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진;
    (R)-1-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-올;
    (1-(6-(6-(3-(3-플루오로페닐)모르폴리노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)메탄올;
    2-(1-(6-(6-(3-(3-플루오로페닐)모르폴리노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)에탄올;
    1-(6-(6-(3-(3-플루오로페닐)모르폴리노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-3-카르복스아미드;
    1-(6-(6-(3-(3-플루오로페닐)모르폴리노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복스아미드;
    6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-올;
    6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피콜린산;
    2-플루오로-3-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)퀴놀린;
    3-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)퀴놀린-2(1H)-온;
    5-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)퀴놀린;
    6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(4-(메틸술포닐)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진;
    6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(6-(피페리딘-4-일옥시)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진;
    (1-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일아미노)시클로펜틸)메탄올;
    3-(3-플루오로페닐)-4-(3-(6-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)모르폴린;
    3-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)퀴놀린;
    (6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)(4-히드록시피페리딘-1-일)메타논;
    6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(2-플루오로피리딘-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진;
    1-(4-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-올;
    N1,N1-디에틸-N2-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피페리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)에탄-1,2-디아민;
    6-(2-(3-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-3-(6-(4-이소프로필피페라진-1-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진;
    (3S)-1-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피페리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민;
    4-(3-(6-(2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-3-(3-플루오로페닐)모르폴린;
    6-(6-(3-(3-플루오로페닐)모르폴리노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-(2-(피페라진-1-일)에틸)피리딘-2-아민;
    6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(6-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일옥시)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진;
    4-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2-플루오로벤조니트릴;
    2-에톡시-4-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸;
    5-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2-플루오로벤조니트릴;
    4-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피콜린산;
    5-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피콜린산;
    (2S,6R)-4-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)-2,6-디메틸모르폴린;
    4-(6-(6-(2-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)모르폴린;
    1-(6-(6-(2-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-올;
    1-(6-(6-(2-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-올;
    6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피페리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-메틸피리딘-2-아민;
    6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피페리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-이소프로필피리딘-2-아민;
    N-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피페리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
    6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피페리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N,N-디메틸피리딘-2-아민;
    6-(2-(3-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-3-(6-(피페리딘-4-일옥시)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진;
    1-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)아제티딘-3-카르복실산;
    1-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)아제티딘-3-올;
    4-(6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2-에톡시티아졸;
    1-(6-(6-(3-(3-플루오로페닐)모르폴리노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-올;
    (6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)메탄올;
    6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(6-(5-메틸-1H-이미다졸-2-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진;
    (1-(6-(6-(3-(3-플루오로페닐)모르폴리노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)메탄올;
    2-(4-(6-(6-(3-(3-플루오로페닐)모르폴리노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)에탄올;
    1-(6-(6-(3-(3-플루오로페닐)모르폴리노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-3-카르복스아미드;
    1-(6-(6-(3-(3-플루오로페닐)모르폴리노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복스아미드;
    3-(3-플루오로페닐)-4-(3-(6-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)모르폴린;
    4-(3-(6-(2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-3-(3-플루오로페닐)모르폴린;
    6-(6-(3-(3-플루오로페닐)모르폴리노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-(2-(피페라진-1-일)에틸)피리딘-2-아민;
    1-(6-(6-(3-(3-플루오로페닐)모르폴리노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)-N-메틸피페리딘-4-카르복스아미드;
    1-(6-(6-(3-(3-플루오로페닐)모르폴리노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)-N-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-카르복스아미드;
    (S)-6-(6-(3-(3-플루오로페닐)모르폴리노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)인돌린-2-온;
    (R)-6-(6-(3-(3-플루오로페닐)모르폴리노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)인돌린-2-온;
    (S)-1-(6-(6-(3-(3-플루오로페닐)모르폴리노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-올;
    (R)-1-(6-(6-(3-(3-플루오로페닐)모르폴리노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-올;
    에틸 1-(6-(6-(3-(3-플루오로페닐)모르폴리노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트;
    3-(6-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일)-6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진;
    1-(6-(6-(3-(3-플루오로페닐)모르폴리노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산;
    5-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)옥사졸;
    3-(3-플루오로페닐)-4-(3-(6-(4-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)모르폴린;
    N-(시클로프로필메톡시)-1-(6-(6-(3-(3-플루오로페닐)모르폴리노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복스아미드;
    1-(6-(6-(3-(3-플루오로페닐)모르폴리노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)-N-이소프로필피페리딘-4-카르복스아미드;
    N-시클로프로필-1-(6-(6-(3-(3-플루오로페닐)모르폴리노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복스아미드;
    1-(6-(6-(3-(3-플루오로페닐)모르폴리노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)-N-(이속사졸-3-일)피페리딘-4-카르복스아미드;
    (1-(6-(6-(3-(3-플루오로페닐)모르폴리노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메타논;
    N-(시아노메틸)-1-(6-(6-(3-(3-플루오로페닐)모르폴리노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복스아미드;
    2-(1-(6-(6-(3-(3-플루오로페닐)모르폴리노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)에탄올;
    3-(6-(1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)-6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진;
    5-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르보니트릴;
    6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(6-(2-메틸피리미딘-4-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진;
    4-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피리미딘-2-아민;
    3-(6-((2R,5S)-2,5-디메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진;
    3-(6-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진;
    6-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피리미딘-2(1H)-온;
    6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(6-(4-(피라진-2-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진;
    6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(6-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진;
    6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(6-(3-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진;
    4-(4-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피리미딘-2-일)모르폴린;
    6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(6-(4-(2-(메틸술포닐)에틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진;
    2-(4-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피리미딘-2-일아미노)에탄올;
    6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(6-(6-(피페리딘-4-일)피리미딘-4-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진;
    2-(4-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)-N,N-디메틸에탄아민;
    6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(6-(피리미딘-4-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진;
    4-(1-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)모르폴린;
    3-(6-(4-(시클로프로필술포닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진;
    1-(4-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)-2-히드록시에타논;
    (4-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)(1-히드록시시클로프로필)메타논;
    (R)-6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(6-(2-메틸피리미딘-4-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진;
    (4-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메타논;
    (4-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)(테트라히드로푸란-2-일)메타논;
    4-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2,3'-바이피리딘-6'-일)모르폴린;
    6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(6-(5-(피롤리딘-1-일)피라진-2-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진;
    4-(5-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피리미딘-2-일)모르폴린;
    1-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2,4'-바이피리딘-2'-일)피페리딘-4-올;
    N1-(4-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피리미딘-2-일)-N2,N2-디메틸에탄-1,2-디아민;
    1-(4-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-올;
    4-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)-N,N-디메틸피리미딘-2-아민;
    3-(6-(1H-인다졸-5-일)피리딘-2-일)-6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진;
    2-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2,3'-바이피리딘-6'-일아미노)에탄올;
    1-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2,3'-바이피리딘-6'-일)피페리딘-4-올;
    (R)-2-(4-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피리미딘-2-일아미노)에탄올;
    4-((S)-1-(6-(6-((R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)모르폴린;
    (2S,6R)-4-((S)-1-(6-(6-((R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-2,6-디메틸모르폴린;
    (R)-1-(4-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피리미딘-2-일)아제티딘-3-올;
    (R)-N-(4-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드;
    (R)-4-((S)-1-(6-(6-((R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-2-메틸모르폴린;
    (R)-2-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2,4'-바이피리딘-2'-일아미노)에탄올;
    (R)-1-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2,4'-바이피리딘-2'-일)아제티딘-3-올;
    (R)-1-(6-(6-((R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2,4'-바이피리딘-2'-일)피롤리딘-3-올;
    (R)-N-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2,4'-바이피리딘-2'-일)메탄술폰아미드;
    (R)-4-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)-N-(피리딘-3-일메틸)피리미딘-2-아민;
    (S)-1-(6-(6-((R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2,4'-바이피리딘-2'-일)-N-메틸피롤리딘-3-아민;
    (R)-4-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)-N-(2-(메틸술포닐)에틸)피리미딘-2-아민;
    (R)-N-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2,3'-바이피리딘-6'-일)메탄술폰아미드;
    (R)-3-(6-(1H-인다졸-6-일)피리딘-2-일)-6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진;
    (R)-1-(6-(6-((R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2,4'-바이피리딘-2'-일)-N-메틸피롤리딘-3-아민;
    (R)-1-(6'-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2,2'-바이피리딘-6-일)피페리딘-4-올;
    (R)-2-(6'-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2,2'-바이피리딘-6-일아미노)에탄올;
    (R)-1-(6'-(6-((R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2,2'-바이피리딘-6-일)-N-메틸피롤리딘-3-아민;
    (R)-1-(4-(6-(6-((R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피리미딘-2-일)-N-메틸피롤리딘-3-아민;
    (R)-2-(4-(4-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에탄올;
    (R)-2-(4-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2,4'-바이피리딘-2'-일)피페라진-1-일)에탄올;
    1-((2S,6R)-4-(6-(6-((R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)-2,6-디메틸피페라진-1-일)-2-히드록시에타논;
    (R)-1-(6'-(6-((R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2,2'-바이피리딘-6-일)피롤리딘-3-올;
    (R)-2-(4-(6'-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2,2'-바이피리딘-6-일)피페라진-1-일)에탄올;
    (R)-4-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)벤젠술폰아미드;
    (R)-3-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)벤젠술폰아미드;
    (R)-N-(6'-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2,2'-바이피리딘-6-일)메탄술폰아미드;
    (R)-6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(2'-(피페라진-1-일)-2,4'-바이피리딘-6-일)이미다조[1,2-b]피리다진;
    (R)-6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(6-(4-(메틸술포닐)페닐)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진;
    (R)-4-(2-(4-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)에틸)모르폴린;
    (R)-6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(2'-(4-이소프로필피페라진-1-일)-2,4'-바이피리딘-6-일)이미다조[1,2-b]피리다진;
    (R)-4-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일)-N-메틸벤젠술폰아미드;
    (S)-1-(6-(6-((R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2,4'-바이피리딘-2'-일)피롤리딘-3-올;
    2-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-6-(피페리딘-4-일옥시)피리딘;
    {1-[(6-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)아미노]시클로펜틸}메탄올;
    (3S,4S)-1-(6-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피롤리딘-3,4-디올;
    1-{6-[6-(3-페닐티오모르폴린-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]피리딘-2-일}피페리딘-4-올;
    2-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-6-[(1-메탄술포닐피페리딘-4-일)옥시]피리딘;
    (3S,4S)-1-(6-{6-[(2S)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피롤리딘-3,4-디올;
    (3S,4S)-1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피롤리딘-3,4-디올;
    4-(4-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-1H-피라졸-1-일)피페리딘;
    N-[(3R)-1-(6-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피롤리딘-3-일]-N-메틸메탄술폰아미드;
    2-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-6-(3-플루오로피페리딘-1-일)피리딘;
    N-[(3R)-1-(6-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피롤리딘-3-일]-N-메틸아세트아미드;
    N-[(3R)-1-(6-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피롤리딘-3-일]-2-히드록시-N-메틸아세트아미드;
    2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-6-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘;
    N-에틸-N-[(3R)-1-(6-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피롤리딘-3-일]아세트아미드;
    N-에틸-N-[(3R)-1-(6-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피롤리딘-3-일]-2-히드록시아세트아미드;
    N-[(3R)-1-(6-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피롤리딘-3-일]메탄술폰아미드;
    N-[1-(6-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피페리딘-4-일]-N-메틸메탄술폰아미드;
    N-[1-(6-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피페리딘-4-일]아세트아미드;
    1-(6-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)-3-메틸피페리딘-4-올;
    1-(6-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피롤리딘-3-아민;
    2,2,2-트리플루오로-N-[(3S)-1-(6-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피롤리딘-3-일]아세트아미드;
    N-[(3R)-1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피롤리딘-3-일]메탄술폰아미드;
    N-에틸-N-[(3R)-1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피롤리딘-3-일]아세트아미드;
    N-[1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)아제티딘-3-일]-N-메틸메탄술폰아미드;
    (3S)-1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피롤리딘-3-아민;
    2-(디메틸아미노)-1-[4-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피페라진-1-일]에탄-1-온;
    (3R)-1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)-3-메틸피페라진;
    2-[(2R)-4-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)-2-메틸피페라진-1-일]-2-옥소에틸 아세테이트;
    1-[(2R)-4-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)-2-메틸피페라진-1-일]-2-히드록시에탄-1-온;
    2-아미노-1-[4-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피페라진-1-일]에탄-1-온;
    1-[4-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피페라진-1-일]-2-(메틸아미노)에탄-1-온;
    2-(디메틸아미노)-1-[(2R)-4-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)-2-메틸피페라진-1-일]에탄-1-온;
    (3R)-3-{[4-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피페라진-1-일]카르보닐}모르폴린;
    (3R)-3-{[(2R)-4-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}모르폴린;
    8-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)-옥타히드로피페라지노[2,1-c]모르폴린-4-온;
    (3R,4R)-1-[4-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피리딘-2-일]피롤리딘-3,4-디올;
    1-(6-{6-[2-(3-플루오로페닐)피페리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피페리딘-4-올;
    6-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-카르복스아미드;
    6-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-올;
    6-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-카르복실산;
    2-플루오로-3-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}퀴놀린;
    3-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-1,2-디히드로퀴놀린-2-온;
    5-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}퀴놀린;
    2-(3-플루오로페닐)-1-[3-(4-메탄술포닐페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]피롤리딘;
    3-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}퀴놀린;
    1-[(6-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)카르보닐]피페리딘-4-올;
    2-플루오로-4-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘;
    1-(4-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피페리딘-4-올;
    1-(4-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)-4-메틸피페라진;
    2-[(4-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)아미노]에탄-1-올;
    (3R)-1-[(6-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)카르보닐]-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민;
    1-(5-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리미딘-2-일)피페리딘-4-올;
    6-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드;
    4-[(6-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)카르보닐]모르폴린;
    (3R)-1-(4-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피롤리딘-3-올;
    (3S)-1-(4-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피롤리딘-3-올;
    (3R,4R)-1-(4-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피롤리딘-3,4-디올;
    1-(6-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)-N,N-디메틸피페리딘-4-아민;
    2-[(5-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리미딘-2-일)아미노]에탄-1-올;
    5-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-N-메틸피리미딘-2-아민;
    5-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-N,N-디메틸피리미딘-2-아민;
    1-(4-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)-N,N-디메틸피페리딘-4-아민;
    2-클로로-5-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리미딘;
    tert-부틸 4-[(5-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리미딘-2-일)옥시]피페리딘-1-카르복실레이트;
    5-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-2-(피페리딘-4-일옥시)피리미딘;
    1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)-N,N-디메틸피페리딘-4-아민;
    5-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리미딘;
    5-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-1,2-디히드로피리미딘;
    1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피페리딘-4-온;
    1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피페라진;
    6-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-N-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]피리딘-2-아민;
    [1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피페리딘-4-일] 카르바메이트;
    1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피페리딘-4-일 N-메틸카르바메이트;
    1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피페리딘-4-일 N-tert-부틸카르바메이트;
    1-[4-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피페라진-1-일]에탄-1-온;
    N,N-디에틸-1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피페리딘-4-아민;
    2,2,2-트리플루오로-1-[4-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피페라진-1-일]에탄-1-온;
    1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)-4-메탄술포닐피페라진;
    2-(벤질옥시)-1-[4-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피페라진-1-일]에탄-1-온;
    1-[4-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피페라진-1-일]-2-히드록시에탄-1-온;
    2-{[1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피페리딘-4-일]아미노}에탄-1-올;
    2-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-6-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일)피리딘;
    N,N-디에틸-1-(6-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피롤리딘-3-아민;
    N-시클로프로필-1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피페리딘-4-아민;
    (3R)-1-(6-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)-N-메틸피롤리딘-3-아민;
    (3R)-1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)-N-메틸피롤리딘-3-아민;
    1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)-N-메틸피페리딘-4-아민;
    2-플루오로-N-[1-(6-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피롤리딘-3-일]-N,2-디메틸프로판아미드;
    2-플루오로-N-[1-(6-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피롤리딘-3-일]-N-메틸프로판아미드;
    1-tert-부틸-4-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피페라진;
    1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)아제티딘-3-카르복실산;
    2-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-6-[4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일]피리딘;
    2-플루오로-N-[1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피페리딘-4-일]-N,2-디메틸프로판아미드;
    2,2,2-트리플루오로-N-[(3R)-1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피롤리딘-3-일]-N-메틸아세트아미드;
    6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-N-메틸-N-(피페리딘-4-일)피리딘-2-아민;
    2-플루오로-N-[(3R)-1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피롤리딘-3-일]-N,2-디메틸프로판아미드;
    [1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)아제티딘-3-일]메탄올;
    (3R)-N-(2-플루오로-2-메틸프로필)-1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)-N-메틸피롤리딘-3-아민;
    1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)-4-(프로판-2-술포닐)피페라진;
    1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)-4-[(2-메틸프로판)술포닐]피페라진;
    1-(부탄-2-술포닐)-4-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피페라진;
    1-(에탄술포닐)-4-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피페라진;
    (3S)-1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)-N-메틸피롤리딘-3-아민;
    (3S)-N-에틸-1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피롤리딘-3-아민;
    (3R)-1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-3-아민;
    2-[4-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피페라진-1-일]-2-옥소에틸 아세테이트;
    {[(3R)-1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피롤리딘-3-일]카르바모일}메틸 아세테이트;
    N-[(3R)-1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피롤리딘-3-일]-2-히드록시아세트아미드;
    4-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)-1-메틸피페라진-2-온;
    4-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)-1-(2-히드록시에틸)피페라진-2-온;
    2-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-6-[4-(피페리딘-1-일)피페리딘-1-일]피리딘;
    {[1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피페리딘-4-일]메틸}디메틸아민;
    2-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘;
    2-(3,3-디메틸피페리딘-1-일)-6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘;
    4-[4-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피페라진-1-일]벤조산;
    1-[4-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피페라진-1-일]-2-메틸-1-옥소프로판-2-일 아세테이트;
    (2S)-1-[4-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피페라진-1-일]-1-옥소프로판-2-일 아세테이트;
    1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)-N,N-디메틸피페리딘-4-아민;
    N,N-디에틸-4-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피페라진-1-술폰아미드;
    N-에틸-1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)-N-메틸피페리딘-4-아민;
    (2S)-1-[4-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피페라진-1-일]-2-히드록시프로판-1-온;
    1-[4-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피페라진-1-일]-2-히드록시-2-메틸프로판-1-온;
    8-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸;
    4-에틸-1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피페리딘-4-올;
    1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)-4-(프로판-2-일)피페리딘-4-올;
    4-에테닐-1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피페리딘-4-올;
    1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-올;
    2-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-6-{옥타히드로피롤로[1,2-b]피페라진-2-일}피리딘;
    8-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)-3-메틸-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온;
    (1S)-1-{[(3R)-1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피롤리딘-3-일]카르바모일}에틸 아세테이트;
    (2S)-N-[(3R)-1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피롤리딘-3-일]-2-히드록시프로판아미드;
    1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)-3-(트리플루오로메틸)피페라진;
    1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)-N-메틸피페리딘-3-아민;
    1-[4-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피리딘-2-일]-N,N-디메틸피페리딘-4-아민;
    2-[4-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일]-2-옥소에틸 아세테이트;
    1-[4-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일]-2-히드록시에탄-1-온;
    1-[4-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피리딘-2-일]-N-메틸피페리딘-4-아민;
    4-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피리딘-2-올;
    N-시클로부틸-6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-아민;
    N-시클로프로필-6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-아민;
    N-시클로프로필-1-[4-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피리딘-2-일]피페리딘-4-아민;
    1-[4-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피리딘-2-일]피페리딘-4-온;
    1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)-4-(피리딘-3-일)피페라진;
    1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)-4-(피리딘-2-일)피페라진;
    1-(4-플루오로페닐)-4-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피페라진;
    1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)-4-(6-메틸피리딘-2-일)피페라진;
    1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진;
    2-[4-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피페라진-1-일]-N-메틸-N-페닐아세트아미드;
    2-[4-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피페라진-1-일]-2-옥소아세트산;
    6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-카르복스아미드;
    6-{6-[(2S)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-카르복스아미드;
    2-[4-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피페라진-1-일]에탄-1-올;
    2-[4-(6-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피페라진-1-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드;
    [1-(6-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피페리딘-4-일]메탄올;
    [1-(6-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피페리딘-3-일]메탄올;
    1-(6-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피페리딘-4-카르보니트릴;
    2-[4-(6-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피페라진-1-일]에탄-1-올;
    1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피페리딘-4-올;
    2-플루오로-6-{6-[(2S)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘;
    2-플루오로-6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘;
    디에틸({2-[(6-{6-[2-(3-플루오로페닐)피페리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)아미노]에틸})아민;
    1-(6-{6-[2-(3-플루오로페닐)피페리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)-4-(프로판-2-일)피페라진;
    (3S)-1-(6-{6-[2-(3-플루오로페닐)피페리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민;
    6-{6-[2-(3-플루오로페닐)피페리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-N-메틸피리딘-2-아민;
    6-{6-[2-(3-플루오로페닐)피페리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-N-(프로판-2-일)피리딘-2-아민;
    N-(6-{6-[2-(3-플루오로페닐)피페리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
    6-{6-[2-(3-플루오로페닐)피페리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-N,N-디메틸피리딘-2-아민;
    2-{6-[2-(3-플루오로페닐)피페리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-6-(피페리딘-4-일옥시)피리딘;
    1-(6-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)아제티딘-3-올;
    (3R)-1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민;
    1-(6-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)-N-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-카르복스아미드;
    N-[2-(디메틸아미노)에틸]-1-(6-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복스아미드;
    1-(6-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)아제티딘-3-카르복실산;
    N-(시아노메틸)-1-(6-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복스아미드;
    2-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피라진;
    N-[(3R)-1-(6-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피롤리딘-3-일]아세트아미드;
    1-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-1H-피라졸;
    1-(6-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피라진-2-일)피페리딘-4-올;
    (3S)-1-(6-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피라진-2-일)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민;
    2-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-6-(피페라진-1-일)피라진;
    2-[4-(6-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피라진-2-일)피페라진-1-일]에탄-1-올;
    (3R)-1-(6-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피라진-2-일)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민;
    N-[1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)아제티딘-3-일]아세트아미드;
    1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)아제티딘-3-아민;
    N-[1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)아제티딘-3-일]메탄술폰아미드;
    N-에틸-1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)아제티딘-3-아민;
    N,N-디에틸-1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)아제티딘-3-아민;
    3-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-1H-피롤;
    N-[1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)아제티딘-3-일]-2-히드록시아세트아미드;
    N-에틸-N-[1-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)아제티딘-3-일]메탄술폰아미드;
    1-[6-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피리딘-2-일]피페리딘-4-올;
    6-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄;
    6-[4-(6-{6-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피리미딘-2-일]-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄;
    6-{6-[2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-2,3-디히드로-1H-인돌-2-온;
    6-{6-[3-(3-플루오로페닐)모르폴린-4-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-2,3-디히드로-1H-인돌-2-온;
    3-(3-플루오로페닐)-4-{3-[6-(피페라진-1-일)피리딘-2-일]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}모르폴린;
    (3S)-4-[3-(6-플루오로피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-3-페닐모르폴린;
    1-(6-{6-[(3S)-3-페닐모르폴린-4-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피페리딘-4-올;
    1-(6-{6-[3-(3-플루오로페닐)모르폴린-4-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}피리딘-2-일)피페리딘-4-카르브알데히드;
    3-(3-플루오로페닐)-4-(3-{6-[4-(4-메틸-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일]피리딘-2-일}이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)모르폴린;
    6-{6-[3-(3-플루오로페닐)모르폴린-4-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-N,N-디메틸피리딘-2-아민;
    3-(3-플루오로페닐)-4-[3-(6-{4-[2-(메틸술파닐)에틸]피페라진-1-일}피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]모르폴린;
    3-(3-플루오로페닐)-4-(3-{6-[4-(2-메탄술포닐에틸)피페라진-1-일]피리딘-2-일}이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)모르폴린;
    (N-시클로프로필-1-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2,4'-바이피리딘-2'-일)피페리딘-4-아민);
    3-(3-플루오로페닐)-4-(3-{6-[4-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일]피리딘-2-일}이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)모르폴린; 및
    3-(3-플루오로페닐)-4-(3-{6-[4-(1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일]피리딘-2-일}이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)모르폴린으로부터 선택되는 화합물.
  21. 치료상 유효량의 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 정맥내, 경구 투여, 직장 투여, 흡입, 경비 투여, 국소 투여, 안부 투여 또는 귀로의 투여용으로 제형화되는 제약 조성물.
  23. 제21항 또는 제22항에 있어서, 정제, 환제, 캡슐제, 액제, 흡입제, 비강 분무 용액, 좌제, 용액제, 에멀젼, 연고, 점안액 또는 점이액인 제약 조성물.
  24. 치료상 유효량의 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는, 환자에서 Ros, KDR, FMS, c-FMS, FLT3, c-Kit, JAK2, JAK3, 오로라(Aurora), PDGFR, Lck, TrkA, TrkB, TrkC, IGF-1R, ALK4, ALK5 및 ALK로부터 선택되는 키나제에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 치료하기 위한 의약.
  25. Ros, KDR, FMS, c-FMS, FLT3, c-Kit, JAK2, JAK3, 오로라, PDGFR, Lck, TrkA, TrkB, TrkC, IGF-1R, ALK4, ALK5 및 ALK로부터 선택되는 키나제에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  26. 키나제의 억제를 필요로 하는 계 또는 대상체에 치료상 유효량의 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약 조성물을 투여하여, 키나제를 억제하는 것을 포함하는, 키나제를 억제하는 방법.
  27. 제26항에 있어서, 키나제가 Ros, KDR, FMS, c-FMS, FLT3, c-Kit, JAK2, JAK3, 오로라, PDGFR, Lck, TrkA, TrkB, TrkC, IGF-1R, ALK4, ALK5 및 ALK 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 것인 방법.
  28. 제26항에 있어서, 키나제가 TrkA, TrkB, TrkC 또는 ALK인 방법.
  29. 키나제-매개 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 계 또는 대상체에 유효량의 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약 조성물을 투여하여, 상기 병태를 치료하는 것을 포함하고, 여기서 키나제는 Ros, KDR, FMS, c-FMS, FLT3, c-Kit, JAK2, JAK3, 오로라, PDGFR, Lck, TrkA, TrkB, TrkC, IGF-1R, ALK4, ALK5 및 ALK 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 것인, 키나제-매개 질환 또는 병태를 치료하는 방법.
  30. 제29항에 있어서, 질환 또는 병태가 암, 증식성 질환, 통증 장애, 피부과적 질환, 대사성 질환, 근육 질환, 신경퇴행성 질환, 신경학적 질환, 면역결핍 질환, 면역학적으로 매개된 질환, 자가면역 질환, 자가면역 매개 질환, 골 질환, 염증성 질환, 섬유증, 안 질환, 감염성 질환, 바이러스성 질환, 창상 수복, 호흡기 질환, 폐 질환, 신(renal) 질환, 신장(kidney) 질환, 간 질환, 심혈관 질환, 혈관 질환, 심장 질환, 세포 사멸 및 과다형성성 염증성 질환인 방법.
  31. 제30항에 있어서, 질환 또는 병태가 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 궤양성 대장염, 크론병, 기관지염, 피부염, 알레르기성 비염, 건선, 피부경화증, 두드러기, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 림프종, 전이, 역형성 대세포 림프종, 골육종, 섬유육종, 흑색종, 유방암, 신암, 뇌암, 전립선암, 결장직장암, 갑상선암, 난소암, 췌장암, 신경세포암, 신경모세포종, 폐암, 자궁암, 위장암, HIV 또는 루푸스인 방법.
  32. 세포-증식성 병태의 치료를 필요로 하는 계 또는 대상체에 유효량의 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 세포-증식성 병태는 림프종, 전이, 역형성 대세포 림프종, 골육종, 섬유육종, 흑색종, 유방암, 신암, 뇌암, 전립선암, 결장직장암, 갑상선암, 난소암, 췌장암, 신경세포암, 신경모세포종, 폐암, 자궁암 또는 위장암인, 세포-증식성 병태를 치료하는 방법.
  33. 제32항에 있어서, 세포-증식성 병태가 역형성 대세포 림프종, 췌장암, 난소암 및 폐암인 방법.
  34. 암, 증식성 질환, 통증 장애, 피부과적 질환, 대사성 질환, 근육 질환, 신경퇴행성 질환, 신경학적 질환, 면역결핍 질환, 면역학적으로 매개된 질환, 자가면역 질환, 자가면역 매개 질환, 골 질환, 염증성 질환, 섬유증, 안 질환, 감염성 질환, 바이러스성 질환, 창상 수복, 호흡기 질환, 폐 질환, 신장성 질환, 신장 질환, 간 질환, 심혈관 질환, 혈관 질환, 심장 질환, 세포 사멸 및 과다형성성 염증성 질환으로부터 선택되는 질환을 치료하기 위한 의학적 치료 방법에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 화합물.
  35. 제34항에 있어서, 질환이 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 궤양성 대장염, 크론병, 기관지염, 피부염, 알레르기성 비염, 건선, 피부경화증, 두드러기, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 림프종, 전이, 역형성 대세포 림프종, 골육종, 섬유육종, 흑색종, 유방암, 신암, 뇌암, 전립선암, 결장직장암, 갑상선암, 난소암, 췌장암, 신경세포암, 신경모세포종, 폐암, 자궁암, 위장암, HIV 또는 루푸스인 화합물.
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