JP2010006826A - ナノ粒子インスリン製剤 - Google Patents
ナノ粒子インスリン製剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2010006826A JP2010006826A JP2009193163A JP2009193163A JP2010006826A JP 2010006826 A JP2010006826 A JP 2010006826A JP 2009193163 A JP2009193163 A JP 2009193163A JP 2009193163 A JP2009193163 A JP 2009193163A JP 2010006826 A JP2010006826 A JP 2010006826A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- chloride
- bromide
- dimethyl
- ammonium
- insulin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 366
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 title claims abstract description 186
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 title claims abstract description 186
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 title claims abstract description 183
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 163
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims abstract description 36
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 102
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims abstract description 94
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 55
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims abstract description 4
- -1 phosphatide Chemical compound 0.000 claims description 78
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims description 72
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 32
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 31
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 23
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 claims description 21
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims description 20
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 20
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 19
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 16
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 16
- 229940067631 phospholipid Drugs 0.000 claims description 16
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 15
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 14
- AISMNBXOJRHCIA-UHFFFAOYSA-N trimethylazanium;bromide Chemical compound Br.CN(C)C AISMNBXOJRHCIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 claims description 11
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 claims description 10
- YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 10
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 9
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 9
- DDXLVDQZPFLQMZ-UHFFFAOYSA-M dodecyl(trimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C DDXLVDQZPFLQMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 8
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 8
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 8
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 8
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 8
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 8
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 8
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- JBIROUFYLSSYDX-UHFFFAOYSA-M benzododecinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 JBIROUFYLSSYDX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 claims description 7
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 7
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)C(C)=C JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 6
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 claims description 6
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical group NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 5
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 5
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 5
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 claims description 5
- NJSSICCENMLTKO-HRCBOCMUSA-N [(1r,2s,4r,5r)-3-hydroxy-4-(4-methylphenyl)sulfonyloxy-6,8-dioxabicyclo[3.2.1]octan-2-yl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)O[C@H]1C(O)[C@@H](OS(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)[C@@H]2OC[C@H]1O2 NJSSICCENMLTKO-HRCBOCMUSA-N 0.000 claims description 5
- 229960001231 choline Drugs 0.000 claims description 5
- 229960000878 docusate sodium Drugs 0.000 claims description 5
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 5
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 claims description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- HICYUNOFRYFIMG-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1-naphthalen-1-ylmethanamine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2C(C[NH+](C)C)=CC=CC2=C1 HICYUNOFRYFIMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 5
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 5
- 229920001987 poloxamine Polymers 0.000 claims description 5
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 5
- 229920005604 random copolymer Polymers 0.000 claims description 5
- SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M stearalkonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 229940057981 stearalkonium chloride Drugs 0.000 claims description 5
- FGKCGMMQJOWMFW-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethyl]azanium;bromide Chemical compound [Br-].CC(=C)C(=O)OCC[N+](C)(C)C FGKCGMMQJOWMFW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 claims description 5
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 claims description 5
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 claims description 5
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 claims description 4
- UWWBOMDVVJGEPA-UHFFFAOYSA-N 2,2-dihydroxyethyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC(O)O UWWBOMDVVJGEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DBRHJJQHHSOXCQ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dihydroxyethyl(methyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH2+]CC(O)O DBRHJJQHHSOXCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MPNXSZJPSVBLHP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-phenylpyridine-3-carboxamide Chemical compound ClC1=NC=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 MPNXSZJPSVBLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YJHSJERLYWNLQL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.CN(C)CCO YJHSJERLYWNLQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 4
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 claims description 4
- CXRFDZFCGOPDTD-UHFFFAOYSA-M Cetrimide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C CXRFDZFCGOPDTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 244000303965 Cyamopsis psoralioides Species 0.000 claims description 4
- RUPBZQFQVRMKDG-UHFFFAOYSA-M Didecyldimethylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCCCC RUPBZQFQVRMKDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N Glycidol Chemical compound OCC1CO1 CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 4
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 claims description 4
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 claims description 4
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 claims description 4
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 claims description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 claims description 4
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FOLJTMYCYXSPFQ-CJKAUBRRSA-N [(2r,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-(octadecanoyloxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]methyl octadecanoate Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)O[C@@H]1O[C@@]1(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 FOLJTMYCYXSPFQ-CJKAUBRRSA-N 0.000 claims description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 claims description 4
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 4
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000005211 alkyl trimethyl ammonium group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims description 4
- BCOZLGOHQFNXBI-UHFFFAOYSA-M benzyl-bis(2-chloroethyl)-ethylazanium;bromide Chemical compound [Br-].ClCC[N+](CC)(CCCl)CC1=CC=CC=C1 BCOZLGOHQFNXBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- WMLFGKCFDKMAKB-UHFFFAOYSA-M benzyl-diethyl-tetradecylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 WMLFGKCFDKMAKB-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 4
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 4
- 150000001841 cholesterols Chemical class 0.000 claims description 4
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 4
- CDJGWBCMWHSUHR-UHFFFAOYSA-M decyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCC[N+](CC)(CC)CC CDJGWBCMWHSUHR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- RLGGVUPWOJOQHP-UHFFFAOYSA-M decyl-(2-hydroxyethyl)-dimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCO RLGGVUPWOJOQHP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- PLMFYJJFUUUCRZ-UHFFFAOYSA-M decyltrimethylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCC[N+](C)(C)C PLMFYJJFUUUCRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 229960004670 didecyldimethylammonium chloride Drugs 0.000 claims description 4
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960005160 dimyristoylphosphatidylglycerol Drugs 0.000 claims description 4
- BPHQZTVXXXJVHI-AJQTZOPKSA-N ditetradecanoyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC BPHQZTVXXXJVHI-AJQTZOPKSA-N 0.000 claims description 4
- VVNBOKHXEBSBQJ-UHFFFAOYSA-M dodecyl(triethyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCC[N+](CC)(CC)CC VVNBOKHXEBSBQJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- XJWSAJYUBXQQDR-UHFFFAOYSA-M dodecyltrimethylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C XJWSAJYUBXQQDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 4
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 4
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 claims description 4
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 claims description 4
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 claims description 4
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 claims description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- VXBSKVAMQMBCCA-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate;trimethyl(tetradecyl)azanium Chemical compound COS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C VXBSKVAMQMBCCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 4
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 claims description 4
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 claims description 4
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 4
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 4
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 229940083575 sodium dodecyl sulfate Drugs 0.000 claims description 4
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 4
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 claims description 4
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 claims description 4
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229920000428 triblock copolymer Polymers 0.000 claims description 4
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 claims description 3
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940027983 antiseptic and disinfectant quaternary ammonium compound Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 2
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 claims description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims description 2
- RTVVXRKGQRRXFJ-UHFFFAOYSA-N sodium;2-sulfobutanedioic acid Chemical compound [Na].OC(=O)CC(C(O)=O)S(O)(=O)=O RTVVXRKGQRRXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 9
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims 6
- SWLVFNYSXGMGBS-UHFFFAOYSA-N ammonium bromide Chemical compound [NH4+].[Br-] SWLVFNYSXGMGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- JVAZJLFFSJARQM-RMPHRYRLSA-N (2r,3r,4s,5s,6r)-2-hexoxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound CCCCCCO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JVAZJLFFSJARQM-RMPHRYRLSA-N 0.000 claims 3
- IVCCZYXMTXCTIN-UHFFFAOYSA-N 1-bromododecane N,N-dimethyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC=C1.CCCCCCCCCCCCBr IVCCZYXMTXCTIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- RMAJTXKOOKJAAV-UHFFFAOYSA-N 2,2-dihydroxyethyl(methyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[NH2+]CC(O)O RMAJTXKOOKJAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- BSTPEQSVYGELTA-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethanol;hydrobromide Chemical compound [Br-].C[NH+](C)CCO BSTPEQSVYGELTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- BZSJQMAZLOWECR-UHFFFAOYSA-N 2-methylprop-2-enoate trimethylazanium bromide Chemical compound [Br-].C[NH+](C)C.C(C(=C)C)(=O)[O-].C[NH+](C)C BZSJQMAZLOWECR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- ABWLSHSHUTUKPJ-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropanoic acid;hydrobromide Chemical compound Br.NCCC(O)=O ABWLSHSHUTUKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- ISAVYTVYFVQUDY-UHFFFAOYSA-N 4-tert-Octylphenol Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 ISAVYTVYFVQUDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 claims 3
- JVAZJLFFSJARQM-UHFFFAOYSA-N O-n-hexyl beta-D-glucopyranoside Natural products CCCCCCOC1OC(CO)C(O)C(O)C1O JVAZJLFFSJARQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 claims 3
- SZYSLWCAWVWFLT-UTGHZIEOSA-N [(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxolan-2-yl]methyl octadecanoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@]1(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O SZYSLWCAWVWFLT-UTGHZIEOSA-N 0.000 claims 3
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 claims 3
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims 3
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 claims 3
- WNBGYVXHFTYOBY-UHFFFAOYSA-N benzyl-dimethyl-tetradecylazanium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 WNBGYVXHFTYOBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims 3
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 claims 3
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 3
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 claims 3
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 claims 3
- 239000005018 casein Substances 0.000 claims 3
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 claims 3
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 claims 3
- WOQQAWHSKSSAGF-WXFJLFHKSA-N decyl beta-D-maltopyranoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 WOQQAWHSKSSAGF-WXFJLFHKSA-N 0.000 claims 3
- JDRSMPFHFNXQRB-IBEHDNSVSA-N decyl glucoside Chemical compound CCCCCCCCCCO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JDRSMPFHFNXQRB-IBEHDNSVSA-N 0.000 claims 3
- XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N dimethylbenzylamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC=C1 XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- NLEBIOOXCVAHBD-QKMCSOCLSA-N dodecyl beta-D-maltoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NLEBIOOXCVAHBD-QKMCSOCLSA-N 0.000 claims 3
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- NIDYWHLDTIVRJT-UJPOAAIJSA-N heptyl-β-d-glucopyranoside Chemical compound CCCCCCCO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O NIDYWHLDTIVRJT-UJPOAAIJSA-N 0.000 claims 3
- PYIDGJJWBIBVIA-UYTYNIKBSA-N lauryl glucoside Chemical compound CCCCCCCCCCCCO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O PYIDGJJWBIBVIA-UYTYNIKBSA-N 0.000 claims 3
- JVAZJLFFSJARQM-YBXAARCKSA-N n-Hexyl-beta-D-glucopyranoside Natural products CCCCCCO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JVAZJLFFSJARQM-YBXAARCKSA-N 0.000 claims 3
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 3
- UMWKZHPREXJQGR-XOSAIJSUSA-N n-methyl-n-[(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl]decanamide Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)N(C)C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO UMWKZHPREXJQGR-XOSAIJSUSA-N 0.000 claims 3
- GCRLIVCNZWDCDE-SJXGUFTOSA-N n-methyl-n-[(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl]nonanamide Chemical compound CCCCCCCCC(=O)N(C)C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO GCRLIVCNZWDCDE-SJXGUFTOSA-N 0.000 claims 3
- SBWGZAXBCCNRTM-CTHBEMJXSA-N n-methyl-n-[(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl]octanamide Chemical compound CCCCCCCC(=O)N(C)C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO SBWGZAXBCCNRTM-CTHBEMJXSA-N 0.000 claims 3
- HEGSGKPQLMEBJL-UHFFFAOYSA-N n-octyl beta-D-glucopyranoside Natural products CCCCCCCCOC1OC(CO)C(O)C(O)C1O HEGSGKPQLMEBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- HEGSGKPQLMEBJL-RKQHYHRCSA-N octyl beta-D-glucopyranoside Chemical compound CCCCCCCCO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HEGSGKPQLMEBJL-RKQHYHRCSA-N 0.000 claims 3
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims 3
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 claims 3
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 claims 3
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 claims 3
- 150000008505 β-D-glucopyranosides Chemical class 0.000 claims 3
- PIONZEAXOPREFV-UHFFFAOYSA-N C(CCCCCCCCCCCCCCC)C(CCCCCCCCCCCCCCCC)(CCCCCCCCCCCCCCCC)[NH3+].[Cl-].C[NH2+]C.[Cl-] Chemical compound C(CCCCCCCCCCCCCCC)C(CCCCCCCCCCCCCCCC)(CCCCCCCCCCCCCCCC)[NH3+].[Cl-].C[NH2+]C.[Cl-] PIONZEAXOPREFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 claims 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 claims 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims 2
- 229960004830 cetylpyridinium Drugs 0.000 claims 2
- NEUSVAOJNUQRTM-UHFFFAOYSA-N cetylpyridinium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 NEUSVAOJNUQRTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- AWROWGIIYVKUMM-UHFFFAOYSA-M decyl-(2-hydroxyethyl)-dimethylazanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCO AWROWGIIYVKUMM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- JMGZBMRVDHKMKB-UHFFFAOYSA-L disodium;2-sulfobutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].OS(=O)(=O)C(C([O-])=O)CC([O-])=O JMGZBMRVDHKMKB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- VHYYJWLKCODCNM-OIMNJJJWSA-N n-methyl-n-[(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl]heptanamide Chemical compound CCCCCCC(=O)N(C)C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO VHYYJWLKCODCNM-OIMNJJJWSA-N 0.000 claims 2
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 claims 2
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims 2
- FQBVXOKFIMQGGF-UHFFFAOYSA-N 17-hexadecyltritriacontan-17-ylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCCC([NH3+])(CCCCCCCCCCCCCCCC)CCCCCCCCCCCCCCCC FQBVXOKFIMQGGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 claims 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 claims 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical class S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940009868 aluminum magnesium silicate Drugs 0.000 claims 1
- WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N aluminum;magnesium;silicate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FOPBFJNWYFZWBJ-UHFFFAOYSA-N decyl-(2-hydroxyethyl)-dimethylazanium Chemical compound CCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCO FOPBFJNWYFZWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 claims 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 claims 1
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N protonated dimethyl amine Natural products CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000008299 semisolid dosage form Substances 0.000 claims 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims 1
- 238000001238 wet grinding Methods 0.000 claims 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 abstract description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 21
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 18
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 17
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 17
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 15
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 12
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 12
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 12
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 12
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 12
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 10
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 10
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 10
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 10
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 7
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 7
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 6
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 6
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 6
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 6
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 6
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Natural products OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical class O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000003868 ammonium compounds Chemical group 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 4
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 4
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 4
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M sodium deoxycholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M 0.000 description 4
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 3
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 3
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002359 Tetronic® Polymers 0.000 description 2
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N Zirconium dioxide Chemical compound O=[Zr]=O MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- ROOXNKNUYICQNP-UHFFFAOYSA-N ammonium persulfate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O ROOXNKNUYICQNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCBHHZMJRVXXQK-UHFFFAOYSA-M benzyl-dimethyl-tetradecylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 OCBHHZMJRVXXQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- SMHVOXJXEIAKRF-UHFFFAOYSA-M decyl-heptyl-dimethylazanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCC SMHVOXJXEIAKRF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- REZZEXDLIUJMMS-UHFFFAOYSA-M dimethyldioctadecylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCCCCCCCCCCCC REZZEXDLIUJMMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- IHDIFQKZWSOIBB-UHFFFAOYSA-M dodecyl-[(4-ethylphenyl)methyl]-dimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=C(CC)C=C1 IHDIFQKZWSOIBB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 238000010316 high energy milling Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940070720 stearalkonium Drugs 0.000 description 2
- 125000005502 stearalkonium group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 239000012134 supernatant fraction Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000011885 synergistic combination Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003760 tallow Substances 0.000 description 2
- 229920001664 tyloxapol Polymers 0.000 description 2
- MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N tyloxapol Chemical compound O=C.C1CO1.CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004224 tyloxapol Drugs 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 2
- QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-sulfanylethyl)azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.SCC(N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKPZZAVJXDZHDW-LJTMIZJLSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(methylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol;hydrochloride Chemical compound Cl.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO PKPZZAVJXDZHDW-LJTMIZJLSA-N 0.000 description 1
- FFJCNSLCJOQHKM-CLFAGFIQSA-N (z)-1-[(z)-octadec-9-enoxy]octadec-9-ene Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC FFJCNSLCJOQHKM-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- OXLUBKGGADGXBC-UHFFFAOYSA-N 1-chlorododecane N,N-dimethyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC=C1.CCCCCCCCCCCCCl OXLUBKGGADGXBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LQLJZSJKRYTKTP-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCl LQLJZSJKRYTKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVEWVVDBRQZLSJ-QTWKXRMISA-N 2-hydroxyethyl-dimethyl-[3-[[(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoyl]amino]propyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].OCC[N+](C)(C)CCCNC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FVEWVVDBRQZLSJ-QTWKXRMISA-N 0.000 description 1
- WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutyric acid Chemical compound CCC(C)C(O)=O WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGIGUEBEKRSTEW-UHFFFAOYSA-N 2-vinylpyridine Chemical class C=CC1=CC=CC=N1 KGIGUEBEKRSTEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 101001011741 Bos taurus Insulin Proteins 0.000 description 1
- ONAIRGOTKJCYEY-XXDXYRHBSA-N CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 ONAIRGOTKJCYEY-XXDXYRHBSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- RZXLPPRPEOUENN-UHFFFAOYSA-N Chlorfenson Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RZXLPPRPEOUENN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005682 EO-PO block copolymer Polymers 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- 229920003114 HPC-L Polymers 0.000 description 1
- 229920003115 HPC-SL Polymers 0.000 description 1
- 229920000209 Hexadimethrine bromide Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical group ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWZLBLDNRUUYQI-UHFFFAOYSA-M Methylbenzethonium chloride Chemical compound [Cl-].CC1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 QWZLBLDNRUUYQI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000008934 Muscle Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010074084 Muscle Proteins Proteins 0.000 description 1
- PQBAWAQIRZIWIV-UHFFFAOYSA-N N-methylpyridinium Chemical compound C[N+]1=CC=CC=C1 PQBAWAQIRZIWIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000047703 Nonion Species 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 229920003072 Plasdone™ povidone Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N Procaine hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- VBIIFPGSPJYLRR-UHFFFAOYSA-M Stearyltrimethylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C VBIIFPGSPJYLRR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ULUAUXLGCMPNKK-UHFFFAOYSA-N Sulfobutanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC(C(O)=O)S(O)(=O)=O ULUAUXLGCMPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- NOSIYYJFMPDDSA-UHFFFAOYSA-N acepromazine Chemical compound C1=C(C(C)=O)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 NOSIYYJFMPDDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005054 acepromazine Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000003926 acrylamides Chemical group 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000037354 amino acid metabolism Effects 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001870 ammonium persulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- 238000000498 ball milling Methods 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- YSJGOMATDFSEED-UHFFFAOYSA-M behentrimonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C YSJGOMATDFSEED-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940075506 behentrimonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- UUZYBYIOAZTMGC-UHFFFAOYSA-M benzyl(trimethyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UUZYBYIOAZTMGC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IBNQLYMPUGQNLN-UHFFFAOYSA-M benzyl-[2-(4-dodecanoylphenoxy)ethyl]-dimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(=O)CCCCCCCCCCC)=CC=C1OCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 IBNQLYMPUGQNLN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RWUKNUAHIRIZJG-AFEZEDKISA-M benzyl-dimethyl-[(z)-octadec-9-enyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 RWUKNUAHIRIZJG-AFEZEDKISA-M 0.000 description 1
- FXJNQQZSGLEFSR-UHFFFAOYSA-M benzyl-dimethyl-tetradecylazanium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Cl-].CCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 FXJNQQZSGLEFSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BWNMWDJZWBEKKJ-UHFFFAOYSA-M benzyl-docosyl-dimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 BWNMWDJZWBEKKJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- IXIBAKNTJSCKJM-BUBXBXGNSA-N bovine insulin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 IXIBAKNTJSCKJM-BUBXBXGNSA-N 0.000 description 1
- 229940067596 butylparaben Drugs 0.000 description 1
- AYOCQODSVOEOHO-UHFFFAOYSA-N carbamoyl carbamate Chemical compound NC(=O)OC(N)=O AYOCQODSVOEOHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005626 carbonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 229960000228 cetalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- QDYLMAYUEZBUFO-UHFFFAOYSA-N cetalkonium chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 QDYLMAYUEZBUFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003431 cetrimonium Drugs 0.000 description 1
- 229960000800 cetrimonium bromide Drugs 0.000 description 1
- RLGQACBPNDBWTB-UHFFFAOYSA-N cetyltrimethylammonium ion Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C RLGQACBPNDBWTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005354 coacervation Methods 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001305 cysteine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- VWTINHYPRWEBQY-UHFFFAOYSA-N denatonium Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1C[N+](CC)(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C VWTINHYPRWEBQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001610 denatonium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 230000030609 dephosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006209 dephosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 235000020931 dietary conditions Nutrition 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- OGQYPPBGSLZBEG-UHFFFAOYSA-N dimethyl(dioctadecyl)azanium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCCCCCCCCCCCC OGQYPPBGSLZBEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQOKIYDTHHZSCJ-UHFFFAOYSA-M dimethyl-bis(prop-2-enyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=CC[N+](C)(C)CC=C GQOKIYDTHHZSCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L disodium;2,2-dioctyl-3-sulfobutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCCCCC(C([O-])=O)(C(C([O-])=O)S(O)(=O)=O)CCCCCCCC YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940073551 distearyldimonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- HBRNMIYLJIXXEE-UHFFFAOYSA-N dodecylazanium;acetate Chemical compound CC(O)=O.CCCCCCCCCCCCN HBRNMIYLJIXXEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propane-1,2-diol Chemical compound OCCO.CC(O)CO HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVPJCJLMRRTDMQ-UHFFFAOYSA-N ethyl diazoacetate Chemical compound CCOC(=O)C=[N+]=[N-] YVPJCJLMRRTDMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000004136 fatty acid synthesis Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 230000034659 glycolysis Effects 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 229960000789 guanidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- ZYCMDWDFIQDPLP-UHFFFAOYSA-N hbr bromine Chemical compound Br.Br ZYCMDWDFIQDPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- KMXTYZBQPJXGNK-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-amine;hydron;fluoride Chemical compound F.CCCCCCCCCCCCCCCCN KMXTYZBQPJXGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 238000010902 jet-milling Methods 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 229950007325 lauralkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229940116263 laurtrimonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000012160 loading buffer Substances 0.000 description 1
- 210000003750 lower gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002285 methylbenzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940094510 myristalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000002159 nanocrystal Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- UPHWVVKYDQHTCF-UHFFFAOYSA-N octadecylazanium;acetate Chemical compound CC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCCN UPHWVVKYDQHTCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVVSSOQAYNYNPP-UHFFFAOYSA-N olaflur Chemical compound F.F.CCCCCCCCCCCCCCCCCCN(CCO)CCCN(CCO)CCO ZVVSSOQAYNYNPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001245 olaflur Drugs 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 210000001002 parasympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-O phenylazanium Chemical group [NH3+]C1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical group OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- 229920002006 poly(N-vinylimidazole) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001281 polyalkylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 229960001309 procaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 description 1
- 230000022558 protein metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N pyridoxine hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004172 pyridoxine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 235000019171 pyridoxine hydrochloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011764 pyridoxine hydrochloride Substances 0.000 description 1
- 229940089970 quaternium-14 Drugs 0.000 description 1
- 229940032044 quaternium-18 Drugs 0.000 description 1
- 229940097319 quaternium-22 Drugs 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012146 running buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012723 sample buffer Substances 0.000 description 1
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001878 scanning electron micrograph Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000028201 sequestering of triglyceride Effects 0.000 description 1
- 238000010008 shearing Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-O sulfonium Chemical compound [SH3+] RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- HVLUSYMLLVVXGI-USGGBSEESA-M trimethyl-[(z)-octadec-9-enyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC[N+](C)(C)C HVLUSYMLLVVXGI-USGGBSEESA-M 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
【課題】インスリン粒子の表面に少なくとも表面安定剤を吸着させたインスリンナノ粒子組成物の提供。
【解決手段】約5ミクロン以下の有効平均粒度を有するナノ粒子インスリン組成物について記載する。該組成物は、従来の巨大粒度のインスリン組成物と比較して、インスリン生体活性の保持、高いバイオアベイラビリティー、並びにバイオアベイラビリティーの高度な一致性を示す。ナノ粒子インスリン組成物の製造方法、該組成物を含む投与形態、並びにインスリン治療におけるこのような製剤の使用。
【選択図】なし
【解決手段】約5ミクロン以下の有効平均粒度を有するナノ粒子インスリン組成物について記載する。該組成物は、従来の巨大粒度のインスリン組成物と比較して、インスリン生体活性の保持、高いバイオアベイラビリティー、並びにバイオアベイラビリティーの高度な一致性を示す。ナノ粒子インスリン組成物の製造方法、該組成物を含む投与形態、並びにインスリン治療におけるこのような製剤の使用。
【選択図】なし
Description
本発明は、インスリン粒子の表面に少なくとも1種の表面安定剤を吸着させた、インスリンを含むナノ粒子組成物に関する。
A.ナノ粒子組成物に関する背景技術
米国特許第5,145,684号(「‘684特許」)に最初に記載されたナノ粒子組成物は、難溶性の活性薬剤からなる粒子であり、その表面には非架橋表面安定剤を吸着させる。‘684特許にはまた、このようなナノ粒子組成物を調製する方法も記載されている。ナノ粒子組成物は、粒度が小さければ小さいほど、結果として表面積が増加し、該組成物の投与後急速に溶解し、吸収されることから、望ましい。‘684特許は、ペプチド又はインスリンを含むナノ粒子組成物については教示も示唆もしていない。
米国特許第5,145,684号(「‘684特許」)に最初に記載されたナノ粒子組成物は、難溶性の活性薬剤からなる粒子であり、その表面には非架橋表面安定剤を吸着させる。‘684特許にはまた、このようなナノ粒子組成物を調製する方法も記載されている。ナノ粒子組成物は、粒度が小さければ小さいほど、結果として表面積が増加し、該組成物の投与後急速に溶解し、吸収されることから、望ましい。‘684特許は、ペプチド又はインスリンを含むナノ粒子組成物については教示も示唆もしていない。
ナノ粒子組成物を調製する方法は、例えば、米国特許第5,518,187号及び5,862,999号(共に「医薬物質の粉砕方法」について)、米国特許第5,718,388号(「医薬物質の連続的粉砕方法」について)、並びに米国特許第5,510,118号(「ナノ粒子を含む治療薬組成物の製造方法」について)に記載されている。
また、ナノ粒子組成物は、例えば、以下に挙げる文献にも記載されている:米国特許第5,298,262号(「滅菌中の粒子凝集を防止するためのイオン性曇り点改変剤(ionic cloud modifiers)の使用」)、第5,302,401号(「凍結乾燥中の粒度増大を低減する方法」)、第5,318,767号(「医療イメージングに有用なX線造影組成物」)、第5,326,552号(「高分子量ノニオン性界面活性剤を用いたナノ粒子X線血液貯留造影剤のための新規製剤」について)、第5,328,404号(「ヨウ化芳香族プロパンジオエートを用いたX線イメージング方法」)、第5,336,507号(ナノ粒子凝集を低減するための荷電リン脂質の使用))、第5,340,564号(粒子凝集を防止し、安定性を高めるためのOlin 10-Gを含む製剤))、第5,346,702号(「滅菌中のナノ粒子凝集を最小限にするためのノニオン性曇り点改変剤の使用」)、第5,349,957号(「極めて微小な磁気デキストラン粒子の調製とその磁気特性」)、第5,352,459号(「滅菌中の粒子凝集を防止するための精製表面改変剤(purified surface modifiers)の使用」)、第5,399,363号及び第5,494,683号(共に「表面改変抗癌ナノ粒子」)、第5,401,492号(「磁気共鳴増強剤としての水不溶性非磁気マンガン粒子」)、第5,429,824号(「ナノ粒子安定剤としてのチロキサポールの使用」)、第5,447,710号(「高分子量ノニオン性界面活性剤を用いたナノ粒子X線血液貯留造影剤の製造方法」)、第5,451,393号(「医療イメージングに有用なX線造影組成物」)、第5,466,440号(「薬学上許容されるクレイと組み合わせた経口胃腸診断X線造影剤の製剤」)、第5,470,583号(「凝集を低減するための荷電リン脂質を含むナノ粒子組成物の調製」)、第5,472,683号(「血液貯留及びリンパ系イメージングのためのX線造影剤としてのナノ粒子診断混合無水カルバミン酸」)、第5,500,204号(「血液貯留及びリンパ系イメージングのためのX線造影剤としてのナノ粒子診断二量体」)、第5,518,738号(「ナノ粒子NSAID製剤」)、第5,521,218号(「X線造影剤として使用するためのナノ粒子ヨードジパミド誘導体」)、第5,525,328号(「血液貯留及びリンパ系イメージングのためのナノ粒子診断ジアトリゾキシエステルX線造影剤」)、第5,543,133号(「ナノ粒子を含むX線造影剤組成物の製造方法」)、第5,552,160号(「表面改変NSAIDナノ粒子」)、第5,560,931号(「消化性油又は脂肪酸中のナノ粒子分散液としての化合物の製剤」)、第5,565,188号(「ナノ粒子用の表面改変剤としてのポリアルキレンブロックコポリマー」)、第5,569,448号(「ナノ粒子組成物用の安定剤コーティングとしての硫酸化ノニオン性ブロックコポリマー表面活性剤」)、第5,571,536号(「消化性油又は脂肪酸中のナノ粒子分散液としての化合物の製剤」)、第5,573,749号(「血液貯留及びリンパ系イメージングのためのX線造影剤としてのナノ粒子診断混合無水カルボン酸」)、第5,573,750号(「診断イメージングX線造影剤」)、第5,573,783号(「保護被膜を含む再分散性ナノ粒子フィルムマトリックス」)、高分子量線状ポリ(エチレンオキシド)ポリマーにより安定させたナノ粒子を用いる胃腸管内の部位特異的付着」)、第5,585,108号(「薬学上許容されるクレイと組み合わせた経口胃腸治療薬の製剤」)、第5,587,143号(「ナノ粒子組成物のための安定化コーティングとしてのブチレンオキシド−エチレンオキシドブロックコポリマー界面活性剤」)、第5,591,456号(「分散液安定剤としてのヒドロキシセルロースを含む粉砕ナプロキセン」)、第5,593,657号(「ノニオン及びアニオン安定剤により安定させた新規のバリウム塩製剤」、第5,622,938号(「ナノ結晶のための糖を基剤とする界面活性剤」)、第5,628,981号(「経口胃腸診断X線造影剤及び経口胃腸治療薬の改善された製剤」)、第5,643,552号(「血液貯留及びリンパ系イメージングのためのX線造影剤としてのナノ粒子診断混合無水炭酸」)、第5,718,388号(「医薬物質の連続的粉砕方法」)、第5,718,919号(「イブプロフェンのR(−)鏡像異性体を含むナノ粒子」)、第5,747,001号(「ベクロメタゾンナノ粒子分散液を含むエアロゾル」)、第5,834,025号(「静脈内投与されたナノ粒子製剤により誘発される有害な生理学的反応の抑制」)、第6,045,829号(「セルロース表面安定剤を用いたヒト免疫不全ウイルス(HIV)プロテアーゼ阻害剤のナノ結晶性製剤」)、第6,068,858号(「セルロース表面安定剤を用いたヒト免疫不全ウイルス(HIV)プロテアーゼ阻害剤のナノ結晶性製剤の製造方法」)、第6,153,225号(「ナノ粒子ナプロキセンの注射可能な製剤」)、第6,165,506号(「ナノ粒子ナプロキセンの新規な固体投与形態」)、第6,221,400号(「ヒト免疫不全ウイルス(HIV)プロテアーゼ阻害剤のナノ結晶性製剤を用いた哺乳動物の治療方法」)、第6,264,922号(「ナノ粒子分散液を含む噴霧化エアロゾル」)、第6,267,989号(「ナノ粒子組成物中の結晶成長及び粒子凝集を防止する方法」)、第6,270,806号(「ナノ粒子組成物の表面安定剤としてのPEG誘導化脂質の使用」)、第6,316,029号(「急速に崩壊する固体経口投与形態」)、第6,375,986号(「ポリマー表面安定剤とスルホコハク酸ジオクチルナトリウムの相乗効果的組み合わせを含む固体投与ナノ粒子組成物」)、第6,428,814号(「カチオン表面安定剤を有する生体付着性ナノ粒子組成物」)、並びに第6,432,381号(「上部及び/又は下部胃腸管に薬物送達をターゲッティングするための方法」)。尚、以上挙げた文献はすべて参照として本明細書に明確に組み込むものとする。加えて、2002年1月31日に公開された米国特許出願第20020012675A1号(「放出が制御されたナノ粒子組成物」)は、ナノ粒子組成物について記載しており、この文献も参照として明確に本明細書に組み込む。
ナノ粒子ペプチド及びタンパク質については、下記の文献を参照することができる:米国特許第6,375,986号(「ポリマー表面安定剤とスルホコハク酸ジオクチルナトリウムの相乗効果的組み合わせを含む固体投与ナノ粒子組成物」)、米国特許第6,428,814号(「カチオン性表面安定剤を有する生体付着性ナノ粒子組成物」)、米国特許出願第20020012675A1号(「放出が制御されたナノ粒子組成物」)、2000年9月8日に公開されたWO00/51572(「ナノ粒子組成物の表面安定剤としてのPEG誘導化脂質の使用」)、並びに2000年9月14日に公開されたWO00/53164(「ナノ粒子組成物における結晶成長及び粒子凝集を防止する方法」)。しかし、上記参照文献のいずれも、ペプチド又はタンパク質がインスリンであってもよいことを教示若しくは示唆していない。
非晶質の微小粒子組成物については、例えば、以下の文献に記載されている:米国特許第4,783,484号(「粒子組成物と、抗菌剤としてのその使用」)、第4,826,689号(「水不溶性有機化合物から均一サイズの粒子を作製する方法」)、第4,997,454号(「不溶性化合物から均一粒度の粒子を作製する方法」)、第5,741,522号(「内部に気泡を閉じ込めるための均一粒度の超微小な非凝集多孔性粒子、及びその方法」)、第5,776,496号(「超音波後方散乱を増強するための超微小多孔性粒子」)。しかし、これらの参照文献で、ナノ粒子インスリン組成物に関するものは一つもない。
B.ペプチド及びタンパク質の送達に関する背景技術
ペプチド及びタンパク質の送達には、投与若しくは適用のために製剤化する際の高い毒性、乏しいバイオアベイラビリティ、並びにペプチド又はタンパク質の分解のために、長年にわたり課題が残されていた。ペプチド及びタンパク質組成物を製剤化する多数の手法が開発されている。例えば、米国特許第5,889,110号には、1以上の塩基性基を含むペプチドから誘導したカチオンと、カルボキシ末端ポリエステルから誘導したアニオンとから形成される塩を含む微粒子が開示されている。上記組成物は、塩基性ペプチド基に対するポリエステルカルボン酸末端基の化学量論当量から調製されるが、これは、複雑でコストのかかる方法によって取得可能である。
ペプチド及びタンパク質の送達には、投与若しくは適用のために製剤化する際の高い毒性、乏しいバイオアベイラビリティ、並びにペプチド又はタンパク質の分解のために、長年にわたり課題が残されていた。ペプチド及びタンパク質組成物を製剤化する多数の手法が開発されている。例えば、米国特許第5,889,110号には、1以上の塩基性基を含むペプチドから誘導したカチオンと、カルボキシ末端ポリエステルから誘導したアニオンとから形成される塩を含む微粒子が開示されている。上記組成物は、塩基性ペプチド基に対するポリエステルカルボン酸末端基の化学量論当量から調製されるが、これは、複雑でコストのかかる方法によって取得可能である。
このような方法は以下のステップを含む:(i)塩基性ペプチドとカルボキシ末端化ポリエステルを第1溶剤中に溶解させるが、第1溶剤において、上記ペプチド及びポリエステルは可溶性で、第1溶液を形成する;(ii)高速で第1溶液を凍結することにより、凍結した混合物を形成する;(iii)上記凍結混合物を凍結乾燥することにより、第1溶剤を除去して、凍結乾燥した生成物を形成する;(iv)該ポリエステルの溶剤であって、該ペプチドの非溶剤である第2溶剤に上記凍結乾燥生成物を分散させることにより、ペプチド/ポリエステル塩を含む第2溶液を形成し;(v)噴霧乾燥、噴霧凝固、蒸発、又は相分離コアセルベーションによって第2溶液から第2溶剤を除去することにより、微粒子固体生成物を形成する。
米国特許第5,354,562号には、凍結乾燥の後ジェット粉砕(milling)を実施することにより、エアロゾル投与又は注射可能な懸濁液での使用に適した粉末形態の微粉化ポリペプチド薬剤を調製する方法が開示されている。米国特許第6,051,694号には、固体タンパク質を臨界流体(そこでは該タンパク質はほぼ不溶性である)と接触させた後、タンパク質と臨界流体混合物を減圧することを含む、タンパク質の粉砕方法が開示されている。
これら従来の方法のうち、ナノ粒子インスリン組成物を提供するものは一つもない。実際に、インスリンのようなペプチドを粉砕する試みによって、ペプチドの立体配座の変化を招いた。例えば、Leungら(J. Pharm. Sci,. 87:501-7(1998))は、ペプチドのボールミルの際に、アスパルテーム半水和物(hemihydrate)の結晶構造が別の多形に変形したことが開示されている。これは、ペプチド及びタンパク質は粉砕条件、例えば、せん断、圧力及び温度に対し不安定であると考えられるため、驚くことではない。
当技術分野では、現在入手可能などの従来の製剤と比較しても、一貫し、かつ有効な活性、及びその他の利点を有する、高用量のインスリン送達を容易にするナノ粒子インスリン製剤が依然として求められている。本発明により、このようなインスリンの製剤が提供される。
発明の概要
本発明は、安定したインスリンナノ粒子組成物を調製することができるという驚くべき、かつ意外な発見に関する。インスリンと、その表面に吸着させた少なくとも1種の表面安定剤とを含むナノ粒子組成物は、活性の急速な開始と、活性の長時間の持続を共に備えている点で、従来のインスリン製剤と比較して有利である。
本発明は、安定したインスリンナノ粒子組成物を調製することができるという驚くべき、かつ意外な発見に関する。インスリンと、その表面に吸着させた少なくとも1種の表面安定剤とを含むナノ粒子組成物は、活性の急速な開始と、活性の長時間の持続を共に備えている点で、従来のインスリン製剤と比較して有利である。
本発明はさらに、ナノ粒子インスリン組成物の製造方法と、該組成物を含む医薬投与形態に関する。上記インスリン組成物の製造方法は、安定したナノ粒子組成物をもたらすのに十分な時間及び条件下で、インスリン、例えば、不溶性ウシインスリン又は組換えインスリンを少なくとも1種の表面安定剤と接触させることを含む。インスリンの粒度は、粉砕又はホモジナイゼーションにより小さくする。1種以上の表面安定剤とインスリンの接触は、インスリンの粉砕前、粉砕中若しくは後のいずれに実施してもよい。
さらに本発明は、インスリン治療を必要とする状態の治療に関する。
発明の詳細な説明
本発明は、ナノ粒子インスリン組成物、それらの製造方法、並びにインスリン治療におけるそれらの使用に関する。本発明以前に、‘684特許に教示された方法により結晶性薬物をナノ粒子組成物に製剤化できることが知られていた。しかし、前述したように、ナノ粒子インスリンの製剤は考慮されなかった。これは一部には、粒度をナノメートルの領域まで微粉化する際、インスリンの立体配座構造を維持するのが困難であるためである。これは、インスリンの立体配座の変化は活性の損失と関連するので重要である。
本発明は、ナノ粒子インスリン組成物、それらの製造方法、並びにインスリン治療におけるそれらの使用に関する。本発明以前に、‘684特許に教示された方法により結晶性薬物をナノ粒子組成物に製剤化できることが知られていた。しかし、前述したように、ナノ粒子インスリンの製剤は考慮されなかった。これは一部には、粒度をナノメートルの領域まで微粉化する際、インスリンの立体配座構造を維持するのが困難であるためである。これは、インスリンの立体配座の変化は活性の損失と関連するので重要である。
本発明に従って調製されたナノ粒子インスリンは、インスリン粒子に吸着した少なくとも1種の表面安定剤を含む。表面安定剤は、他のインスリン粒子に対する立体障害として作用し、これによって凝集及び粒度成長を防止する。その結果、安定したナノ粒子組成物が得られ、その際、該組成物の粒度が、時間の経過に従って可溶化及び再結晶化又は凝集により有意に増大することはない。個々に吸着させた表面安定剤の分子には、実質的に分子間架橋がない。
インスリンは食物代謝の調節に重要な5.8kDタンパク質ホルモンである。膵臓のβ細胞によるインスリンの分泌は、グルコース及び副交感神経系によって刺激される。インスリンは鍵変換酵素(key interconvertible enzyme)の脱リン酸を促進する。その際重要なのは、筋肉及び肝臓の両方でグリコーゲン合成を刺激すること、並びに肝臓による糖形成を抑制することである。インスリンはまた、肝臓における解糖を加速し、これによって脂肪酸の合成が増加する。筋肉及び脂肪細胞へのグルコースの進入はインスリンによって促進される。脂肪組織中に脂肪酸及びグルコースが豊富に存在すると、トリアシルグリセロールの合成及び貯蔵が起こる。また、インスリンの作用はアミノ酸及びタンパク質代謝まで拡大する。インスリンは、筋肉による側鎖アミノ酸の取込みを促進するが、これは筋肉タンパク質の構成に有利である。要するに、インスリンはタンパク質合成に対して一般的刺激作用を有する。
3種類のインスリン組成物、即ち、可溶性、不溶性及びそれらの混合物が入手可能である。これら3つの組成物の違いは、生理学的条件で観察されるバイオアベイラビリティーに認められる。不溶性インスリン、並びに可溶性及び不溶性インスリンの混合物は、活性の開始が遅い(約2時間)が、活性の持続時間は、それぞれ約24時間及び13〜14時間までと長い。可溶性インスリンは活性の開始がこれより速い(約30分)が、活性は約6時間しか持続しない。本発明のナノ粒子インスリンは、可溶性インスリンで認められるような速い活性開始を示すと共に、不溶性インスリン、並びに可溶性及び不溶性インスリンの混合物で認められるような長い活性の持続時間を示すという点で従来のインスリン組成物よりも優れている。
上記インスリン組成物は、例えば、経口、肺、鼻、非経口、直腸、局所(local)、口腔、又は局所投与による投与のために製剤化することができる。
インスリン粒子は、結晶性粒子、半結晶性(semi-crystalline)粒子、半非晶質(semi-amorphous)粒子、非晶質粒子、又はそれらの混合物の形態でよい。
本発明の組成物におけるインスリンの濃度は、インスリン及び少なくとも1種の表面安定剤(その他の賦形剤は含まない)の合計乾燥重量に基づいて、約99.5重量%〜約0.001重量%、約95重量%〜約0.1重量%、又は約90重量%〜約0.5重量%まで変動しうる。
A.有用な表面安定剤
本発明のナノ粒子インスリンを調製するのに用いられる好適な表面安定剤は、公知の有機及び無機医薬賦形剤から選択するのが好ましい。2種以上の表面安定剤を組み合わせて用いてもよい。表面安定剤は、既述した凝集及び粒度成長を防止する以外に、分解及び潜在的プロテアーゼ切断からインスリンを保護する。
本発明のナノ粒子インスリンを調製するのに用いられる好適な表面安定剤は、公知の有機及び無機医薬賦形剤から選択するのが好ましい。2種以上の表面安定剤を組み合わせて用いてもよい。表面安定剤は、既述した凝集及び粒度成長を防止する以外に、分解及び潜在的プロテアーゼ切断からインスリンを保護する。
このような有機及び無機医薬賦形剤には、各種ポリマー、低分子量オリゴマー、天然物、並びに界面活性剤が含まれる。好ましい表面安定剤としては、ノニオン及びイオン界面活性剤(例:カチオン及びアニオン性界面活性剤)が挙げられる。表面安定剤の代表例を以下に挙げる:塩化セチルピリジニウム、ゼラチン、レシチン(ホスファチド)、デキストラン、グリセロール、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、その塩及びそのエステル、セトマクロゴール乳化蝋(cetomacrogol emulsifying wax)、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えば、トウィーン80(Tween 80)(登録商標)など市販のトウィーン(Tween)(登録商標)(ICI Specialty Chemicals);ポリエチレングリコール、例えば、カルボワックス3350(Carbowax 3350)(登録商標)及び1450(登録商標)、及びカルボポール934(Carbopol 934)(登録商標)(Union Carbide)、臭化ドデシルトリメチルアンモニウム、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド状二酸化ケイ素、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース(例:HPC、HPC−SL、及びHPC−L)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−フタル酸セルロース、非晶質セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール(PVA)、ポリビニルピロリドン(PVP)、エチレンオキシド及びホルムアルデヒドを含む4−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)−フェノールのポリマー(チロキサポールとしても知られる)、ポロキサマー、例えば、プルロニックF68(Pluronic F68)(登録商標)及びF108(登録商標)(いずれも、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマーである);ポロキサミン、例えば、テトロニック908(Tetronic 908)(登録商標)(ポロキサミン908(Poloxamine 908)(登録商標)としても知られ、エチレンジアミンにプロピレンオキシドとエチレンオキシドを順次添加して得られる四官能ブロックコポリマーである)(BASF Corporation、パーシパニー、N.J.);荷電リン脂質(charged phospholipid)、例えば、ジミリストイルホスファチジルグリセロール、スルホコハク酸ジオクチル(DOSS);テトロニック1508(Tetronic 1508)(登録商標)(T-1508)(BASF Corporation)、ナトリウムスルホコハク酸のジアルキルエステル(例:ナトリウムスルホコハク酸のジオクチルエステルであるエアロゾルOT(Aerosol OT)(登録商標)(American Cyanamid));ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)、例えば、デュポノールP(Duponol P)(登録商標)(DuPont);アルキルアリールポリエーテルスルホネートであるトリトンX−200(Triton X-200)(登録商標)(Rohm and Haas);ステアリン酸スクロースとジステアリン酸スクロースの混合物であるクロデスタスF−110(Crodestas F-110)(登録商標)(Croda Inc.);p−イソノニルフェノキシポリ−(グリシドール)(オリン−lOG(Olin-lOG)(登録商標)又はサーファクタント10−G(Surfactant 10-G)(登録商標)としても知られる)(Olin Chemicals、スタンフォード、CT);クロデスタスSL−40(登録商標)(Croda Inc.);ポリ(2−メタクリルオキシエチルトリメチルアンモニウムブロミド)(S1001);ポリ(N−ビニルピロリドン/2−ジメチルアミノエチルメタクリレート)ジメチルスルフェート第四級(quarternary)(S1002);ポリ(2−メチルアクリルオキシアミドプロピルトリメチルアンモニウムクロリド)(S1004);ナトリウムデオキシコール酸;ポリエチレングリコール(PEG)で誘導体化したビタミンE、PEGで誘導体化したリン脂質、PEGで誘導体化したコレステロール、PEGで誘導体化したコレステロール誘導体、PEGで誘導体化したビタミンA、塩化ベンザルコニウム(BKC)、セントリミド(第四級アンモニウム化合物)、スパン(Span)(登録商標)20(モノラウリン酸ソルビタン)、プラスドン(Plasdone)(登録商標)S630(60:40比のポリビニルピロリドン(PVP)と酢酸ビニルのランダムコポリマー)、ヘキシルデシルトリメチルアンモニウムブロミド(HDMAB)、構造:−(−PEO)――(−PBO−)――(−PEO−)−のトリブロックコポリマー(B20-5000として知られる)、ポリ(2−メタクリルオキシエチルトリメチルアンモニウムブロミド)(S1001)、ポリ(N−ビニルピロリドン/2−ジメチルアミノエチルメタクリレート)ジメチルスルフェート第四級(quarternary)(S1002)、ポリ(2−メチルアクリルオキシアミドプロピルトリメチルアンモニウムクロリド)(S1004)、PVPと酢酸ビニルのランダムコポリマー、リゾチームなど。
有用なカチオン性表面安定剤の例を以下に挙げるが、これらに限定されるわけではない:ポリマー、生体高分子、多糖、セルロース系誘導体(cellulosic)、アルギン酸塩、リン脂質、並びに非重合体化合物(nonpolymeric compound)、例えば、両性イオン性安定剤、ポリ−n−メチルピリジニウム、塩化アントリルピリジニウム、カチオン性リン脂質、キトサン、ポリリシン、ポリビニルイミダゾール、ポリブレン(polybrene)、ポリメチルメタクリレートトリメチルアンモニウムブロミド(PMMTTMABr)、臭化ヘキシルデシルトリメチルアンモニウム(HDMAB)、並びにポリビニルピロリドン−2−ジメチルアミノエチルメタクリレートジメチルスルフェート。
その他の有用なカチオン性安定剤を以下に挙げるが、これらに限定されわけではない:カチオン性脂質、スルホニウム、ホスホニウム、及び第四級アンモニウム化合物、例えば、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、ベンジル−ジ(2−クロロエチル)エチルアンモニウムブロミド、ココナツトリメチルアンモニウムクロリド又はブロミド、ココナツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムクロリド又はブロミド、塩化デシルトリエチルアンモニウム、塩化又は臭化デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、C12−15ジメチルジヒドロキシエチルアンモニウムクロリド又はブロミド、ココナツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド又はブロミド、ミリスチルトリメチルアンモニウムメチルスルフェート、塩化又は臭化ラウリルジメチルベンジルアンモニウム、塩化又は臭化ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウム、N−アルキル(C12−18)ジメチルベンジルアンモニウムクロリド、N−アルキル(C14−18)ジメチル−ベンジルアンモニウムクロリド、N−テトラデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリドの一水和物、塩化ジメチルジデシルアンモニウム、N−アルキル及び(C12−14)ジメチル1−ナフチルメチルアンモニウムクロリド、ハロゲン化トリメチルアンモニウム、アルキル−トリメチルアンモニウム塩及びジアルキル−ジメチルアンモニウム塩、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、エトキシル化アルキルアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩及び/又はエトキシル化トリアルキルアンモニウム塩、塩化ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウム、N−ジデシルジメチルアンモニウムクロリド、N−テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化水和物(chloride monohydrate)、N−アルキル(C12−14)ジメチル1−ナフチルメチルアンモニウムクロリド及び塩化ドデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウム、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、塩化アルキルベンジルメチルアンモニウム、臭化アルキルベンジルジメチルアンモニウム、C12、C15、C17トリメチルアンモニウムブロミド、塩化ドデシルベンジルトリエチルアンモニウム、ポリ−塩化ジアリルジメチルアンモニウム(DADMAC)、塩化ジメチルアンモニウム、ハロゲン化アルキルジメチルアンモニウム、塩化トリセチルメチルアンモニウム、臭化デシルトリメチルアンモニウム、臭化ドデシルトリエチルアンモニウム、臭化テトラデシルトリメチルアンモニウム、塩化メチルトリオクチルアンモニウム(アリコート336(ALIQUAT 336)(商標))、ポリコート10(POLYQUAT 10)(商標)、臭化テトラブチルアンモニウム、臭化ベンジルトリメチルアンモニウム、コリンエステル(例:脂肪酸のコリンエステル)、塩化ベンザルコニウム、塩化ステアラルコニウム化合物(例:塩化ステアリルトリモニウム及び塩化ジ−ステアリルジモニウム)、臭化又は塩化セチルピリジニウム、四級化ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化物の塩、ミラポール(MIRAPOL)(商標)及びアルカコート(ALKAQUAT)(商標)(Alkaril Chemical Company)、アルキルピリジニウム塩;アミン、例えば、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アルカノールアミン、ポリエチレンポリアミン、N,N−ジアルキルアミノアルキルアクリレート、及びビニルピリジン、アミン塩、例えば、酢酸ラウリルアミン、酢酸ステアリルアミン、アルキルピリジニウム塩、及びアルキルイミダゾリウム塩、並びにアミンオキシド;イミドアゾリニウム塩;プロトン化第四級アクリルアミド;メチル化第四級ポリマー、例えば、ポリ[ジアリルジメチルアンモニウムクロリド]及びポリ−[N−メチルビニルピリジニウムクロリド];並びにカチオン性グアー。
このようなカチオン性表面安定剤の例、並びにその他の有用なカチオン表面安定剤については以下の文献に記載されている:J. Cross及びE Singer、Cationic Surfactants: Analytical and Biogical Evaluation(Marcel Dekker, 1994);P.及びD. Rubingh(編者)、Cationic Surfactants: Physical Chemistry(Marcel Dekker, 1991);並びにJ. Richmond、Cationic Surfactants: Organic Chemistry(Marcel Dekker, 1990)。
特に好ましい非重合の主な安定剤は、式NR1R2R3R4 (+)のあらゆる非重合化合物(例えば、塩化ベンザルコニウム)、カルボニウム化合物、ホスホニウム化合物、オキソニウム化合物、ハロニウム化合物、カチオン性有機金属化合物、第四級亜リン酸化合物、ピリジニウム化合物、アニリニウム化合物、アンモニウム化合物、ヒドロキシアンモニウム化合物、第一アンモニウム化合物、第二アンモニウム化合物、第三アンモニウム化合物、並びに第四級アンモニウム化合物。式NR1R2R3R4 (+)の化合物について、
(i)R1〜R4のいずれもCH3ではない;
(ii)R1〜R4のうち一つがCH3である;
(iii)R1〜R4のうち三つがCH3である;
(iv)R1〜R4のすべてがCH3である;
(v)R1〜R4のうち二つがCH3であり、R1〜R4のうち一つがC6H5CH2であり、R1〜R4のうち一つが7個以下の炭素原子のアルキル鎖である;
(vi)R1〜R4のうち二つがCH3であり、R1〜R4のうち一つがC6H5CH2であり、R1〜R4のうち一つが19個以上の炭素原子のアルキル鎖である;
(vii)R1〜R4のうち二つがCH3であり、R1〜R4のうち一つが基C6H5(CH2)nであり、ここでn>1である;
(viii)R1〜R4のうち二つがCH3であり、R1〜R4のうち一つがC6H5CH2であり、R1〜R4のうち一つが少なくとも1個のヘテロ原子を含む;
(ix)R1〜R4のうち二つがCH3であり、R1〜R4のうち一つがC6H5CH2であり、R1〜R4のうち一つが少なくとも1個のハロゲンを含む;
(x)R1〜R4のうち二つがCH3であり、R1〜R4のうち一つがC6H5CH2であり、R1〜R4のうち一つが少なくとも1個の環状断片を含む;
(xi)R1〜R4のうち二つがCH3であり、R1〜R4のうち一つがフェニル環である;あるいは、
(xii)R1〜R4のうち二つがCH3であり、R1〜R4のうち二つが純粋に脂肪族の断片である。
(i)R1〜R4のいずれもCH3ではない;
(ii)R1〜R4のうち一つがCH3である;
(iii)R1〜R4のうち三つがCH3である;
(iv)R1〜R4のすべてがCH3である;
(v)R1〜R4のうち二つがCH3であり、R1〜R4のうち一つがC6H5CH2であり、R1〜R4のうち一つが7個以下の炭素原子のアルキル鎖である;
(vi)R1〜R4のうち二つがCH3であり、R1〜R4のうち一つがC6H5CH2であり、R1〜R4のうち一つが19個以上の炭素原子のアルキル鎖である;
(vii)R1〜R4のうち二つがCH3であり、R1〜R4のうち一つが基C6H5(CH2)nであり、ここでn>1である;
(viii)R1〜R4のうち二つがCH3であり、R1〜R4のうち一つがC6H5CH2であり、R1〜R4のうち一つが少なくとも1個のヘテロ原子を含む;
(ix)R1〜R4のうち二つがCH3であり、R1〜R4のうち一つがC6H5CH2であり、R1〜R4のうち一つが少なくとも1個のハロゲンを含む;
(x)R1〜R4のうち二つがCH3であり、R1〜R4のうち一つがC6H5CH2であり、R1〜R4のうち一つが少なくとも1個の環状断片を含む;
(xi)R1〜R4のうち二つがCH3であり、R1〜R4のうち一つがフェニル環である;あるいは、
(xii)R1〜R4のうち二つがCH3であり、R1〜R4のうち二つが純粋に脂肪族の断片である。
このような化合物を以下に挙げるが、これらに限定されるわけではない:塩化ベヘンアルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベヘントリモニウム、塩化ラウラルコニウム、塩化セタルコニウム、臭化セトリモニウム、塩化セトリモニウム、フッ化水素酸セチルアミン、塩化クロルアリルメタンアミン(クアテルニウム−15(quarternium-15))、塩化ジステアリルジモニウム(クアテルニウム−5)、塩化ドデシルジメチルエチルベンジルアンモニウム(クアテルニウム−14)、クアテルニウム−22、クアテルニウム−26、クアテルニウム−18ヘクトリト、ジメチルアミノエチルクロリドヒドロクロリド、塩酸システイン、ジエタノールアンモニウムPOE(10)オレチルエーテルホスフェート、ジエタノールアンモニウムPOE(3)オレイルエーテルホスフェート、獣脂塩化アルコニウム、ジメチルジオクタデシルアンモニウムベントナイト、塩化ステアラルコニウム、臭化ドミフェン、安息香酸デナトニウム、塩化ミリスタルコニウム、塩化ラウルトリモニウム、エチレンジアミンジヒドロクロリド、塩酸グアニジン、塩酸ピリドキシン、塩酸イオフェタミン、塩酸メグルミン、塩化メチルベンゼトニウム、臭化ミトリモニウム(myrtrimonium)、塩化オレイルトリモニウム、ポリクアテルニウム−1、塩酸プロカイン、ココベタイン、ステアラルコニウムベントナイト、ステアラルコニウムヘクトニト、ステアリルトリヒドロキシエチルプロピレンジアミンジヒドロフルオリド、獣脂塩化トリモニウム、並びに臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム。
上記表面安定剤のほとんどは公知の医薬賦形剤であり、米国医薬協会(American Pharmaceutical Association)および英国医薬協会(The Pharmaceutical Society of Great Britain)により共同で出版されたHandbook of Pharmaceutical Excipients(The Pharmaceutical Press, 2000)に詳しく記載されている。尚、この文献は、参照として明確に本明細書に組み込むものとする。これらの表面安定剤は、市販のものを使用してもよいし、あるいは、公知の材料から、当分野で公知の方法によって調製することもできる。
少なくとも1種の表面安定剤の濃度は、インスリンと少なくとも1種の表面安定剤との合計乾燥重量(その他の賦形剤は含まない)に対して、約0.001重量%〜約99.5重量%、約0.1重量%〜約95重量%及び約0.5重量%〜約90重量%の範囲を変動しうる。
B.インスリン粒子の粒度
好ましくは、本発明のインスリンナノ粒子は、約5ミクロン以下、約4ミクロン以下、約3ミクロン以下、約2ミクロン以下、約1500nm以下、約1ミクロン以下、約800nm以下、約700nm以下、約600nm以下、約500nm以下、約400nm以下、約300nm以下、約200nm以下、約100nm以下、約75nm以下、若しくは50nm以下の有効平均粒度を有し、この粒度は、光散乱方法又は当分野で認められているその他の方法により測定する。「約5ミクロン以下の有効平均粒度」とは、光散乱方法又はその他の通常の方法により測定したとき、インスリン粒子の少なくとも約50%が約5ミクロン以下の重量平均粒度を有することを意味する。加えて、本発明の他の実施形態では、インスリン粒子の少なくとも約70%、約90%、又は約95%が、約5ミクロン以下、約4ミクロン以下、約3ミクロン以下、約2ミクロン以下、約1500nm以下、約1ミクロン以下、約800nm以下、約700nm以下、約600nm以下、約500nm以下、約400nm以下、約300nm以下、約200nm以下、約100nm以下、約75nm以下、若しくは50nm以下の有効平均粒度を有する。
好ましくは、本発明のインスリンナノ粒子は、約5ミクロン以下、約4ミクロン以下、約3ミクロン以下、約2ミクロン以下、約1500nm以下、約1ミクロン以下、約800nm以下、約700nm以下、約600nm以下、約500nm以下、約400nm以下、約300nm以下、約200nm以下、約100nm以下、約75nm以下、若しくは50nm以下の有効平均粒度を有し、この粒度は、光散乱方法又は当分野で認められているその他の方法により測定する。「約5ミクロン以下の有効平均粒度」とは、光散乱方法又はその他の通常の方法により測定したとき、インスリン粒子の少なくとも約50%が約5ミクロン以下の重量平均粒度を有することを意味する。加えて、本発明の他の実施形態では、インスリン粒子の少なくとも約70%、約90%、又は約95%が、約5ミクロン以下、約4ミクロン以下、約3ミクロン以下、約2ミクロン以下、約1500nm以下、約1ミクロン以下、約800nm以下、約700nm以下、約600nm以下、約500nm以下、約400nm以下、約300nm以下、約200nm以下、約100nm以下、約75nm以下、若しくは50nm以下の有効平均粒度を有する。
C.ナノ粒子インスリン組成物の製造方法
ナノ粒子活性薬剤組成物は、例えば、粉砕又はホモジナイゼーション法により調製することができる。ナノ粒子組成物の製造方法の例は米国特許第5,145,684号に記載されている。また、ナノ粒子組成物の製造方法は、以下の文献にも記載されている:米国特許第5,518,187号(「医薬物質の粉砕方法」)、米国特許第5,718,388号(「医薬物質の連続的粉砕方法」)、米国特許第5,862,999号(「医薬物質の粉砕方法」)、米国特許第5,543,133号(「ナノ粒子を含むX線造影組成物の製造方法」)、米国特許第5,534,270号(「安定した薬物ナノ粒子の製造方法」)、米国特許第5,510,118号(「ナノ粒子を含む治療組成物の製造方法」)、並びに米国特許第5,470,583号(「凝集を低減するための荷電リン脂質を含むナノ粒子組成物の製造方法」)。これらの文献はすべて、参照として本明細書に明確に組み込むものとする。
ナノ粒子活性薬剤組成物は、例えば、粉砕又はホモジナイゼーション法により調製することができる。ナノ粒子組成物の製造方法の例は米国特許第5,145,684号に記載されている。また、ナノ粒子組成物の製造方法は、以下の文献にも記載されている:米国特許第5,518,187号(「医薬物質の粉砕方法」)、米国特許第5,718,388号(「医薬物質の連続的粉砕方法」)、米国特許第5,862,999号(「医薬物質の粉砕方法」)、米国特許第5,543,133号(「ナノ粒子を含むX線造影組成物の製造方法」)、米国特許第5,534,270号(「安定した薬物ナノ粒子の製造方法」)、米国特許第5,510,118号(「ナノ粒子を含む治療組成物の製造方法」)、並びに米国特許第5,470,583号(「凝集を低減するための荷電リン脂質を含むナノ粒子組成物の製造方法」)。これらの文献はすべて、参照として本明細書に明確に組み込むものとする。
微粒子化工程を制御する、例えば、粉砕時間及び添加する表面安定剤の量を制御することにより、本発明の最適な有効平均粒度を取得することができる。低温で上記組成物を粉砕及び/又は貯蔵することにより、粒度増大及び粒子凝集を最小限にすることもできる。
例えば、粉砕又はホモジナイゼーションにより調製したナノ粒子インスリン分散液は、固体、半固体、又は液体投与製剤、例えば、放出が制御された製剤、固体投与高速溶解製剤、エアロゾル製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、固体ロゼンジ、カプセル、粉末、注射液などの形態で使用することができる。
1.ナノ粒子インスリン組成物を取得するための粉砕
ナノ粒子組成物を得るためのインスリン粉砕は、インスリンが難溶の液体分散媒中にインスリン粒子を分散させた後、粉砕媒体の存在下で機械的手段を用いることにより、インスリンを所望の有効平均粒度まで微粉化する。分散媒は、例えば、水、ベニバナ油、エタノール、t−ブタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール(PEG)、ヘキサン、又はグリコールでよい。
ナノ粒子組成物を得るためのインスリン粉砕は、インスリンが難溶の液体分散媒中にインスリン粒子を分散させた後、粉砕媒体の存在下で機械的手段を用いることにより、インスリンを所望の有効平均粒度まで微粉化する。分散媒は、例えば、水、ベニバナ油、エタノール、t−ブタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール(PEG)、ヘキサン、又はグリコールでよい。
インスリン粒子は、少なくとも1種の表面安定剤の存在下で微粉化することができる。あるいは、磨砕後、1種以上の表面安定剤とインスリン粒子を接触させてもよい。しかし、インスリン粒子を湿潤させる際の補助剤として少なくとも1種の表面安定剤の存在下で液体分散媒中にインスリンを分散させるのが好ましい。微粉化工程中に、希釈剤などその他の化合物をインスリン/表面安定剤組成物に添加してもよい。分散液は、連続的に、又はバッチ方式で製造することができる。
2.インスリンナノ粒子組成物を取得するためのホモジナイゼーション
活性薬剤ナノ粒子組成物を調製するホモジナイゼーション方法の例が、米国特許第5,510,118号(「ナノ粒子を含む治療組成物の製造方法」)に記載されている。
活性薬剤ナノ粒子組成物を調製するホモジナイゼーション方法の例が、米国特許第5,510,118号(「ナノ粒子を含む治療組成物の製造方法」)に記載されている。
このような方法は、液体分散媒中にインスリン粒子を分散させた後、この分散液をホモジナイゼーションにかけることにより、インスリンを所望の有効平均粒度まで微粉化することを含む。少なくとも1種の表面安定剤の存在下でインスリン粒子を微粉化してもよい。あるいは、微粉化前又は後のいずれかに、1種以上の表面安定剤とインスリン粒子を接触させてもよい。しかし、インスリン粒子を湿潤させる補助剤として少なくとも1種の表面安定剤の存在下で液体分散媒中にインスリンを分散させるのが好ましい。微粉化工程前、該工程中又は後のいずれかの時点で、希釈剤などその他の化合物をインスリン/表面安定剤組成物に添加してもよい。分散液は、連続的に、又はバッチ方式で製造することができる。
D.賦形剤
本発明の医薬組成物は、1種以上の非毒性、生理学的に許容される担体、補助薬、又はビヒクル(まとめて担体と呼ばれる)と一緒に製剤化されるナノ粒子インスリン組成物を含む。このような担体は、生理学的に許容される滅菌の水性又は非水性溶液、分散液、懸濁液又は乳濁液、並びにこのような製剤に再形成するための滅菌粉末からなるものでよい。好適な水性及び非水性担体、希釈剤、溶剤又はビヒクルの例として、水、エタノール、ポリオール(プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど)、それらの適切な混合物、植物油(オリーブ油など)、並びにオレイン酸エチルのような注射可能な有機エステルが挙げられる。例えば、レシチンのようなコーティングの使用、分散液の場合には必要な粒度の維持、並びに界面活性剤の使用により、適正な流動度を維持することができる。
本発明の医薬組成物は、1種以上の非毒性、生理学的に許容される担体、補助薬、又はビヒクル(まとめて担体と呼ばれる)と一緒に製剤化されるナノ粒子インスリン組成物を含む。このような担体は、生理学的に許容される滅菌の水性又は非水性溶液、分散液、懸濁液又は乳濁液、並びにこのような製剤に再形成するための滅菌粉末からなるものでよい。好適な水性及び非水性担体、希釈剤、溶剤又はビヒクルの例として、水、エタノール、ポリオール(プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど)、それらの適切な混合物、植物油(オリーブ油など)、並びにオレイン酸エチルのような注射可能な有機エステルが挙げられる。例えば、レシチンのようなコーティングの使用、分散液の場合には必要な粒度の維持、並びに界面活性剤の使用により、適正な流動度を維持することができる。
また、ナノ粒子組成物は、保存、湿潤、乳化及び分散剤などの補助薬を含んでいてもよい。微生物の増殖は、以下に挙げる各種抗菌及び抗真菌剤により確実に防止することができる:例えば、ソルビン酸カリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸及びその塩、パラヒドキシ安息香酸のその他のエステル(例:ブチルパラベン)、アルコール(例:エチル又はベンジルアルコール)、フェノール化合物(例:フェノール)、又は第四級化合物(例:塩化ベンザルコニウム)、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸など。また、等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウムなどを含有させるのが望ましい。注射可能な医薬形態の吸収を長時間持続させるのは、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンの使用により達成することができる。
本発明の一実施形態では、本発明のナノ粒子組成物は、非経口投与の周知の経路、すなわち、静脈内、筋内、皮下又は腹腔内経路によりヒト及び動物に非経口投与することを意図する。その他の投与形態、例えば、エアロゾル、錠剤などを用いることも可能である。
本発明のナノ粒子インスリン組成物の実際の投与レベルは、通常のインスリン製剤の場合と同様にインスリンの標準化単位として与えられ、投与用量は、投与時間、患者の体重、健康状態、年齢、性別及び食事状態に応じて変動する。
本発明を説明するために以下に実施例を記載する。しかし、本発明は、これらの実施例に記載される特定の条件又は詳細に制限されないことは理解すべきである。本明細書全体を通じて、参照した一般に入手可能な文献(米国特許を含む)はすべて、参照として本明細書に明確に組み込むものとする。
実施例1
この実施例の目的は、低エネルギー粉砕技術(low energy milling techniques)を用いて、ナノ粒子インスリン製剤を調製することであった。
この実施例の目的は、低エネルギー粉砕技術(low energy milling techniques)を用いて、ナノ粒子インスリン製剤を調製することであった。
表1に示した量のインスリン及び1種以上の表面安定剤を水と混合することにより、粉砕前のスラリーを形成した。このスラリーを密封可能な容器に導入した後、直径0.8mmの高摩砕ジルコニア粉砕媒体(high wear zirconia grinding media: Tosoh Corporation、東京、日本国)を用いて、前設定回転速度(典型的には100〜200rpm)で1〜4日間回転させた。この低エネルギー粉砕方法は、微粉化するのに重力粉砕機構を利用することから、重いセラミック媒体を用いる。
こうして得られたインスリン組成物の粒度分布をホリバ(Horiba) LA−910光散乱粒度分析装置(Horiba Instruments、アーバイン、CA)により試験した。表1に示す結果は、粉砕から24時間後に試験したものである。この実施例におけるインスリンの濃度は5%であったが、例えば、1%、2%、3%、又は10%以上でも可能であったことに留意すべきである。
用いた表面安定剤には以下のものが含まれる:(1)ポリ(2−メタクリルオキシエチル−トリメチルアンモニウムブロミド)(S1001);(2)ポリ(N−ビニルピロリドン/2−ジメチル−アミノエチルメタクリレート)ジメチルスルフェート第四級(S1002);(3)ポリ(2−メチルアクリルオキシアミド−プロピルトリメチルアンモニウムクロリド)(S1004);(4)プルロニック(Pluronic)(登録商標)F68;(5)ヒドロキシプロピルセルロース(HPC);(6)ナトリウムデオキシコール酸;(7)ポリエチレングリコール(PEG)で誘導体化したビタミンE;及び(8)トウィーン(Tween)(登録商標)80。
表2に示した測定値は、表1に示した代表的群のナノ粒子組成物の安定性を決定するために、粉砕から1週間後に測定したものである。複数の例で、組成物の粒度は、粉砕から24時間後より1週間後の方が小さかった。特定の理論に拘束されるわけではないが、安定剤と薬物粒子は、熱力学的緩和期間を経るものと考えられる。別の理論では、緩和と関連して、あるいは、緩和とは別に、インスリン粒子と安定剤との間に相互作用がある。さらに、溶液中のDNAを複合体化及び縮合するためにカチオン性安定剤を用いる場合と同様の現象がインスリン粒子の表面に起こる可能性もある。すなわち、安定剤相互作用がインスリン粒子の表面に若干の縮合を引き起こし、これによって微粉化が観察されると考えられる。
実施例2
この実施例の目的は、高エネルギー粉砕条件を用いて、ナノ粒子インスリン製剤を調製することであった。
この実施例の目的は、高エネルギー粉砕条件を用いて、ナノ粒子インスリン製剤を調製することであった。
高エネルギー磨砕媒体粉砕機、ナノミル(NanoMill)(登録商標)(Elan Drug Delivery、キングオブプルシア、PA)を用いて、インスリンのサンプルを調製した。高エネルギー粉砕機は、低エネルギー粉砕方法で用いられるよりもはるかに高い回転速度(100〜6000rpm、典型的には5000rpm)を粒子分散液にかけられるよう設計さている。高い回転速度により、粉砕チャンバ内に非常に高いせん断条件が賦与される。微粉化をもたらすのはこのせん断力なのである。
この粉砕方法に用いられる媒体は、はるかに軽く、高度に架橋したポリスチレン媒体である。表3に記載したナノ粒子インスリン組成物の調製には、500μm媒体を用いた。これ以外に用いることができる媒体サイズは50μm〜500μmの範囲である。上記サンプルを約30分から約3時間まで粉砕した。ホリバLA−910光散乱粒度分析装置(Horiba Instruments、アーバイン、CA)により粒度分布を試験した。粒度は3つの組成物すべてについて試験し、サンプル2では、粉砕から24時間後、サンプル1及び2は、粉砕から1週間後に試験した。結果を表3に示す。
これらの結果から、高エネルギー粉砕方法を用いて、安定性を維持すると同時に、恐らく貯蔵性が改善されたナノ粒子インスリン組成物を生産できることが示された。最も重要なのは、前記の結果から、貯蔵時に凝集がほとんど若しくは全く観測されないことがわかったことである。従って、これらのデータは、貯蔵時にその完全性を維持するナノ粒子インスリン製剤を一貫して製造できることが示された。
実施例3
この実施例の目的は、本発明に従い調製したナノ粒子インスリンを試験し、長い貯蔵期間にわたる組成物の安定性を試験することである。
この実施例の目的は、本発明に従い調製したナノ粒子インスリンを試験し、長い貯蔵期間にわたる組成物の安定性を試験することである。
ナノ粒子インスリンを実施例2の手順に従って調製した。インスリン粒子の平均粒度が100nmで、粒子の90%が145nmより小さいことが確認されるまで粉砕を実施した。
図1は、粉砕前後のインスリン粒子のSEM画像を示すが、これによって、粉砕の効果、さらに重要なことには、インスリン粒子の凝集を防止する表面安定剤の能力がはっきりとわかる。5℃で6ヶ月間貯蔵した上記物質のサンプルの分析から、インスリン粒子の90%が145nmより小さいことが明らかにされた。
実施例4
この実施例の目的は、粉砕後のナノ粒子組成物のインスリン含量を測定し、粉砕によってインスリンの損失が起こるか否かを決定することであった。
この実施例の目的は、粉砕後のナノ粒子組成物のインスリン含量を測定し、粉砕によってインスリンの損失が起こるか否かを決定することであった。
実施例1の手順に従って、表面安定剤として1%プルロニック(登録商標)F68と0.1%ナトリウムデオキシコール酸を有する2%インスリンのスラリーから、ナノ粒子インスリンを調製した。
ナノ粒子インスリンのアリコートを13,000gで15分遠心分離にかけた。上清を単離し、ペレットをリン酸緩衝食塩水(PBS)で洗浄し、再度スピンさせた。遠心分離後に得られたペレットと上清画分をSDS−PAGEゲル上での分析に付した。安定性のためにさらに0.1MHClを含むPBS中の粗(raw)インスリン(Sigma I-5000)を対照として用いた。
分析に用いる還元ゲルを16%アクリルアミドゲルとして調製したが、これは、5.33mlのアクリルアミド溶液、2.02mlの蒸留水、2.50mlの1.5MTRISバッファー(pH8.8)、100μmの10%SDS、50μmの10%過硫酸アンモニウム、及び5μmのTEMED(N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン)から構成される。還元ゲルは、二量体、四量体などとして現れるインスリンのバンドを視覚化し、分解されたインスリン断片を確認する上で有用である。
サンプルバッファーでサンプルと上清をそれぞれ1:10及び1:50に希釈してから、95℃に5分加熱した後、ゲルにローディングした。ローディングした上清の量は、インスリンが懸濁液中に残っている場合に、要求されるサンプルの量を載せるのに必要な量であった。
2種の還元ゲルを調製し、サンプルをゲルにローディングし、各サンプルからのペレットと上清画分を並べて観察できるようにした。結果を図2及び図3に示す。
図2に示した還元ゲルには以下のものをローディングした:
レーン1:粗インスリンサンプル
レーン2:サンプル上清:1:50希釈;
レーン3:サンプル上清:1:10希釈;
レーン4:ペレットサンプル:1:50希釈;
レーン5:ペレットサンプル:1:10希釈;及び
レーン6:高分子量マーカー。
レーン1:粗インスリンサンプル
レーン2:サンプル上清:1:50希釈;
レーン3:サンプル上清:1:10希釈;
レーン4:ペレットサンプル:1:50希釈;
レーン5:ペレットサンプル:1:10希釈;及び
レーン6:高分子量マーカー。
図3に示した還元ゲルには以下のものをローディングした:
レーン1:高分子量マーカー;
レーン2:ペレットサンプル:1:10希釈;
レーン3:ペレットサンプル:1:50希釈;
レーン4:粗インスリンサンプル;及び
レーン5:粗インスリンサンプル。
レーン1:高分子量マーカー;
レーン2:ペレットサンプル:1:10希釈;
レーン3:ペレットサンプル:1:50希釈;
レーン4:粗インスリンサンプル;及び
レーン5:粗インスリンサンプル。
図2及び3に示したゲルから、粉砕したインスリン製剤のペレット画分がインスリンの全部を含むことがわかる。上清をローディングしたレーンはインスリンを含まないことが明らかである。これは、ナノ粒子インスリン組成物中のインスリン全部がナノ粒子組成物内に取り込まれたか、あるいは、ナノ粒子組成物と結合し、溶液中に遊離したインスリンはほとんど又は全くないことを示している。従って、ナノ粒子組成物内にインスリンが実質的に100%取り込まれたか、又は結合されている。
実施例5
この実施例の目的は、非経口投与されたナノ粒子インスリン組成物の効果を試験し、通常の粗インスリン組成物を含む製剤の効果と比較することであった。
この実施例の目的は、非経口投与されたナノ粒子インスリン組成物の効果を試験し、通常の粗インスリン組成物を含む製剤の効果と比較することであった。
動物(ウィスターラット)はすべて体重を計量し、実験開始までの4時間絶食させた。試験溶液投与の1時間前に、ケタミン(1匹当たり22.5mg)及びアセプロマジン(0.75mg/kg)の溶液を筋内(IM)投与することにより、ラット(250〜300g)を麻酔した。実施例1の手順に従って、表面安定剤として1%プルロニック(登録商標)F68と0.1%ナトリウムデオキシコール酸を有する2%インスリンのスラリーから、ナノ粒子インスリンのサンプルをPBS(リン酸バッファー溶液;pH7.4)中の溶液の形態で製剤化した。ランダム化非交差実験において、6匹からなるグループに、1IUのインスリンを提供するのに十分な量の溶液を皮下、筋内、又は腹腔内注射により投与した。尾静脈から全身血液サンプルを採取した後、アキュトレン(Accutren)(登録商標)アルファグルコメーター(Boehringer Mannhein)を用いて、ラットの血中グルコース値を測定した。ベースライン血液サンプルを採取し、注射から4時間後まで間隔をおいてサンプルを採取した。実験中麻酔を維持した。非製剤化インスリン溶液を対照として用いた。
用いたラットモデルは高血糖症モデルである。試験の薬物動態学的パラメーターを図4に示す。図4の結果から、本発明のインスリン組成物が生物学的に活性で、対照インスリン溶液と少なくともほぼ同等であることがわかる。図5は、対照インスリン溶液と比較した非経口投与の3経路によるサンプルのAUC(μU/ml.h)を示す。図5に示した分析からも、対照インスリン溶液に対する試験製剤の等価性を確認することができる。
図6及び7は一組の濃度−時間プロフィールであり、図6が平均グルコース濃度を示すのに対し、図7は平均インスリン濃度を示す。前述したように、両図は、対照インスリン製剤と比較した皮下、筋内及び腹腔内注射により投与された試験サンプルを表示する。インスリン製剤が生物学的に活性であれば、血中グルコースレベルの下降は、血中インスリンレベルの上昇と一致すると予想される。図6及び7のプロフィールは、本発明のナノ粒子インスリン製剤が生物学的に活性であることを明らかに示している。
全体的として、図に示した結果から、本発明のナノ粒子インスリン組成物は、非経口投与後に優れたバイオアベイラビリティを有し、これは、試験した対照インスリン溶液に対し少なくとも等価であることがわかる。図8に表示する血中グルコースレベルの変化のグラフでは、本発明のナノ粒子製剤は、試験期間を通じて血中グルコースレベルの低下を維持する点で、対照インスリン溶液より有利であることが認められる。特に、腹腔内投与の際の比較から、利点が認められる。
当業者には、本発明の精神又は範囲を超えることなく、本発明の方法及び組成物において様々な改変及び変更が実施できることは明らかであろう。従って、本発明の改変及び変更が添付の請求の範囲及びその同等物内にある限り、本発明はそれらを包含するものとする。既述の実施例は本発明を説明するものであって、決して本発明の明細書及び請求の範囲を制限すると解釈すべきではない。
Claims (39)
- インスリン粒子と、その表面に吸着させた少なくとも1種の非架橋表面安定剤を含むナノ粒子組成物であって、該インスリン粒子が、約5ミクロン以下の有効平均粒度を有する、前記ナノ粒子組成物。
- インスリン粒子の有効平均粒度が、約4ミクロン以下、約3ミクロン以下、約2ミクロン以下、約1500nm以下、約1ミクロン以下、約800nm以下、約700nm以下、約600nm以下、約500nm以下、約400nm以下、約300nm以下、約200nm以下、約100nm以下、約75nm以下、及び約50nm以下からなる群より選択される、請求項1に記載の組成物。
- インスリンの濃度が、該インスリン粒子と少なくとも1種の表面安定剤との合計乾燥重量(その他の賦形剤は含まない)に対して、約99.5重量%〜約0.001重量%、約95重量%〜約0.1重量%及び約90重量%〜約0.5重量%からなる群より選択される、請求項1又は2に記載の組成物。
- 少なくとも1種の表面安定剤の濃度が、インスリン粒子と少なくとも1種の表面安定剤との合計乾燥重量(その他の賦形剤は含まない)に対して、約0.001重量%〜約99.5重量%、約0.1重量%〜約95重量%及び約0.5重量%〜約90重量%からなる群より選択される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の組成物。
- 組成物がさらに、1種以上の薬学的に許容される賦形剤、担体、又はそれらの組合せを含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
- 組成物が、経口、肺、鼻内、非経口、直腸、局所、口腔、及び局所投与からなる群より選択される投与のために製剤化される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の組成物。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載のナノ粒子組成物を含む製剤であって、該製剤が固体、半固体、又は液体剤形である前記製剤。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載のナノ粒子インスリン組成物を含む製剤であって、該製剤が、放出が制御された製剤、固体投与高速溶解製剤、エアロゾル製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、固体ロゼンジ、カプセル、粉末、及び注射液からなる群より選択される前記製剤。
- 請求項1〜8のいずれか1項に記載のナノ粒子インスリン組成物と、好適な薬学的に許容される賦形剤を含む、非経口投与のための医薬組成物。
- インスリンが、結晶性粒子、半結晶性粒子、半非晶質粒子、非晶質粒子、並びにそれらの混合物からなる群より選択される形態である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の組成物。
- さらに少なくとも2種の表面安定剤を含む、請求項1〜10のいずれか1項に記載の組成物。
- 少なくとも1種の表面安定剤が、ノニオン性表面安定剤、アニオン性表面安定剤、カチオン性表面安定剤、並びにイオン性表面安定剤からなる群より選択される、請求項1〜11のいずれか1項に記載の組成物。
- 少なくとも1種の表面安定剤が、以下に挙げるものからなる群より選択される、請求項12に記載の組成物:塩化セチルピリジニウム、ゼラチン、カゼイン、ホスファチド、デキストラン、グリセロール、アカシアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、ステアリン酸エステル及び塩、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化蝋、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、臭化ドデシルトリメチルアンモニウム、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸エステル、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−フタル酸セルロース、非晶質セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、エチレンオキシド及びホルムアルデヒドを含む4−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)−フェノールポリマー、ポロキサマー、ポロキサミン、荷電リン脂質、ジミリストイルホスファチジルグリセロール、スルホコハク酸ジオクチル、ナトリウムスルホコハク酸のジアルキルエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、アルキルアリールポリエーテルスルホネート、ステアリン酸スクロースとジステアリン酸スクロースの混合物、構造:−(−PEO)――(−PBO−)――(−PEO−)−のトリブロックコポリマー、p−イソノニルフェノキシポリ−(グリシドール)、デカノイル−N−メチルグルカミド;n−デシルβ−D−グルコピラノシド、n−デシルβ−D−マルトピラノシド、n−ドデシルβ−D−グルコピラノシド、n−ドデシルβ−D−マルトシド、ヘプタノイル−N−メチルグルカミド、n−ヘプチル−β−D−グルコピラノシド、n−ヘプチルβ−D−チオグルコシド、n−ヘキシルβ−D−グルコピラノシド、ノナノイル−N−メチルグルカミド、n−ノイルβ−D−グルコピラノシド、オクタノイル−N−メチルグルカミド、n−オクチル−β−D−グルコピラノシド、オクチルβ−D−チオグルコピラノシド、リゾチーム、PEGで誘導体化したリン脂質、PEGで誘導体化したコレステロール、PEGで誘導体化したコレステロール誘導体、PEGで誘導体化したビタミンA、PEGで誘導体化したビタミンE、酢酸ビニルとビニルピロリドンのランダムコポリマー。
- 少なくとも1種のカチオン性表面安定剤が、ポリマー、生体高分子、多糖、セルロース誘導体、アルギン酸塩、非重合体化合物、並びにリン脂質からなる群より選択される、請求項12に記載の組成物。
- 少なくとも1種の表面安定剤が、以下に挙げるものからなる群より選択される、請求項12に記載の組成物:カチオン性脂質、塩化ベンザルコニウム、スルホニウム化合物、ホスホニウム化合物、第四級アンモニウム化合物、ベンジル−ジ(2−クロロエチル)エチルアンモニウムブロミド、ココナツトリメチルアンモニウムクロリド、ココナツトリメチルアンモニウムブロミド、ココナツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、ココナツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、塩化デシルトリエチルアンモニウム、塩化デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、臭化デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、C12−15ジメチルジヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、C12−15ジメチルジヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、ココナツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、ココナツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、ミリスチルトリメチルアンモニウムメチルスルフェート、塩化ラウリルジメチルベンジルアンモニウム、臭化ラウリルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウム、臭化ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウム、N−アルキル(C12−18)ジメチルベンジルアンモニウムクロリド、N−アルキル(C14−18)ジメチル−ベンジルアンモニウムクロリド、N−テトラデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリドの一水和物、塩化ジメチルジデシルアンモニウム、N−アルキル及び(C12−14)ジメチル1−ナフチルメチルアンモニウムクロリド、ハロゲン化トリメチルアンモニウム、アルキル−トリメチルアンモニウム塩、ジアルキル−ジメチルアンモニウム塩、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、エトキシル化アルキルアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩、エトキシル化トリアルキルアンモニウム塩、塩化ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウム、N−ジデシルジメチルアンモニウムクロリド、N−テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム、一水化塩化物、N−アルキル(C12−14)ジメチル1−ナフチルメチルアンモニウムクロリド、塩化ドデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウム、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、塩化アルキルベンジルメチルアンモニウム、臭化アルキルベンジルジメチルアンモニウム、C12トリメチルアンモニウムブロミド、C15トリメチルアンモニウムブロミド、C17トリメチルアンモニウムブロミド、塩化ドデシルベンジルトリエチルアンモニウム、ポリ−塩化ジアリルジメチルアンモニウム(DADMAC)、塩化ジメチルアンモニウム、ハロゲン化アルキルジメチルアンモニウム、塩化トリセチルメチルアンモニウム、臭化デシルトリメチルアンモニウム、臭化ドデシルトリエチルアンモニウム、臭化テトラデシルトリメチルアンモニウム、塩化メチルトリオクチルアンモニウム、ポリコート10(POLYQUAT 10)(商標)、臭化テトラブチルアンモニウム、臭化ベンジルトリメチルアンモニウム、コリンエステル、塩化ベンザルコニウム、塩化ステアラルコニウム化合物、臭化セチルピリジニウム、塩化セチルピリジニウム、四級化ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化物の塩、ミラポール(MIRAPOL)(商標)及びアルカコート(ALKAQUAT)(商標)、アルキルピリジニウム塩;アミン、アミン塩、アミンオキシド、イミドアゾリニウム塩、プロトン化第四級アクリルアミド、メチル化第四級ポリマー、カチオン性グアー、ポリメチルメタクリレートトリメチルアンモニウムブロミド、ポリビニルピロリドン−2−ジメチルアミノエチルメタクリレートジメチルスルフェート、臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、ポリ(2−メタクリルオキシエチルトリメチルアンモニウムブロミド)(S1001)、ポリ(N−ビニルピロリドン/2−ジメチルアミノエチルメタクリレート)ジメチルスルフェート第四級(S1002)、並びにポリ(2−メチルアクリルオキシアミドプロピルトリメチルアンモニウムクロリド)(S1004)。
- ナノ粒子インスリン組成物の製造方法であって、約5ミクロン以下の有効平均粒度を有するナノ粒子インスリン組成物を提供するのに十分な時間及び条件下で、インスリン粒子を少なくとも1種の表面安定剤と接触させることを含む、上記方法。
- 上記接触が粉砕を含む、請求項16に記載の方法。
- 上記粉砕が高エネルギー粉砕である、請求項17に記載の方法。
- 上記粉砕が湿式粉砕を含む、請求項17に記載の方法。
- 上記接触がホモジナイゼーションを含む、請求項16に記載の方法。
- インスリン粒子の有効平均粒度が、約4ミクロン以下、約3ミクロン以下、約2ミクロン以下、約1500nm以下、約1ミクロン以下、約800nm以下、約700nm以下、約600nm以下、約500nm以下、約400nm以下、約300nm以下、約200nm以下、約100nm以下、約75nm以下、及び約50nm以下からなる群より選択される、請求項16〜20のいずれか1項に記載の方法。
- インスリンの濃度が、インスリン粒子と少なくとも1種の表面安定剤との合計乾燥重量(その他の賦形剤は含まない)に対して、約99.5重量%〜約0.001重量%、約95重量%〜約0.1重量%及び約90重量%〜約0.5重量%からなる群より選択される、請求項16〜21のいずれか1項に記載の方法。
- 少なくとも1種の表面安定剤の濃度が、インスリン粒子と少なくとも1種の表面安定剤との合計乾燥重量(その他の賦形剤は含まない)に対して、約0.001重量%〜約99.5重量%、約0.1重量%〜約95重量%及び約0.5重量%〜約90重量%からなる群より選択される、請求項16〜22のいずれか1項に記載の方法。
- インスリンが、結晶性粒子、半結晶性粒子、半非晶質粒子、非晶質粒子、並びにそれらの混合物からなる群より選択される形態である、請求項16〜23のいずれか1項に記載の方法。
- さらに少なくとも2種の表面安定剤を含む、請求項16〜24のいずれか1項に記載の方法。
- 少なくとも1種の表面安定剤が、ノニオン性表面安定剤、アニオン性表面安定剤、カチオン性表面安定剤、並びにイオン性表面安定剤からなる群より選択される、請求項16〜25のいずれか1項に記載の方法。
- 少なくとも1種の表面安定剤が、以下に挙げるものからなる群より選択される、請求項26に記載の方法:塩化セチルピリジニウム、ゼラチン、カゼイン、ホスファチド、デキストラン、グリセロール、アカシアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、ステアリン酸エステル及び塩、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化蝋、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、臭化ドデシルトリメチルアンモニウム、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸エステル、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−フタル酸セルロース、非晶質セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、エチレンオキシド及びホルムアルデヒドを含む4−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)−フェノールポリマー、ポロキサマー、ポロキサミン、荷電リン脂質、ジミリストイルホスファチジルグリセロール、スルホコハク酸ジオクチル、ナトリウムスルホコハク酸のジアルキルエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、アルキルアリールポリエーテルスルホネート、ステアリン酸スクロースとジステアリン酸スクロースの混合物、構造:−(−PEO)――(−PBO−)――(−PEO−)−のトリブロックコポリマー、p−イソノニルフェノキシポリ−(グリシドール)、デカノイル−N−メチルグルカミド;n−デシルβ−D−グルコピラノシド、n−デシルβ−D−マルトピラノシド、n−ドデシルβ−D−グルコピラノシド、n−ドデシルβ−D−マルトシド、ヘプタノイル−N−メチルグルカミド、n−ヘプチル−β−D−グルコピラノシド、n−ヘプチルβ−D−チオグルコシド、n−ヘキシルβ−D−グルコピラノシド、ノナノイル−N−メチルグルカミド、n−ノイルβ−D−グルコピラノシド、オクタノイル−N−メチルグルカミド、n−オクチルβ−D−グルコピラノシド、オクチルβ−D−チオグルコピラノシド、リゾチーム、PEGで誘導体化したリン脂質、PEGで誘導体化したコレステロール、PEGで誘導体化したコレステロール誘導体、PEGで誘導体化したビタミンA、PEGで誘導体化したビタミンE、酢酸ビニルとビニルピロリドンのランダムコポリマー。
- 少なくとも1種のカチオン性表面安定剤が、ポリマー、生体高分子、多糖、セルロース誘導体、アルギン酸塩、非重合体化合物、並びにリン脂質からなる群より選択される、請求項26に記載の方法。
- 少なくとも1種の表面安定剤が、以下に挙げるものからなる群より選択される、請求項26に記載の方法:カチオン性脂質、塩化ベンザルコニウム、スルホニウム化合物、ホスホニウム化合物、第四級アンモニウム化合物、ベンジル−ジ(2−クロロエチル)エチルアンモニウムブロミド、ココナツトリメチルアンモニウムクロリド、ココナツトリメチルアンモニウムブロミド、ココナツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、ココナツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、塩化デシルトリエチルアンモニウム、塩化デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、臭化デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、C12−15ジメチルジヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、C12−15ジメチルジヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、ココナツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、ココナツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、ミリスチルトリメチルアンモニウムメチルスルフェート、塩化ラウリルジメチルベンジルアンモニウム、臭化ラウリルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウム、臭化ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウム、N−アルキル(C12−18)ジメチルベンジルアンモニウムクロリド、N−アルキル(C14−18)ジメチル−ベンジルアンモニウムクロリド、N−テトラデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリドの一水和物、塩化ジメチルジデシルアンモニウム、N−アルキル及び(C12−14)ジメチル1−ナフチルメチルアンモニウムクロリド、ハロゲン化トリメチルアンモニウム、アルキル−トリメチルアンモニウム塩、ジアルキル−ジメチルアンモニウム塩、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、エトキシル化アルキルアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩、エトキシル化トリアルキルアンモニウム塩、塩化ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウム、N−ジデシルジメチルアンモニウムクロリド、N−テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム、一水化塩化物、N−アルキル(C12−14)ジメチル1−ナフチルメチルアンモニウムクロリド、塩化ドデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウム、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、塩化アルキルベンジルメチルアンモニウム、臭化アルキルベンジルジメチルアンモニウム、C12トリメチルアンモニウムブロミド、C15トリメチルアンモニウムブロミド、C17トリメチルアンモニウムブロミド、塩化ドデシルベンジルトリエチルアンモニウム、ポリ−塩化ジアリルジメチルアンモニウム(DADMAC)、塩化ジメチルアンモニウム、ハロゲン化アルキルジメチルアンモニウム、塩化トリセチルメチルアンモニウム、臭化デシルトリメチルアンモニウム、臭化ドデシルトリエチルアンモニウム、臭化テトラデシルトリメチルアンモニウム、塩化メチルトリオクチルアンモニウム、ポリコート10(POLYQUAT 10)(商標)、臭化テトラブチルアンモニウム、臭化ベンジルトリメチルアンモニウム、コリンエステル、塩化ベンザルコニウム、塩化ステアラルコニウム化合物、臭化セチルピリジニウム、塩化セチルピリジニウム、四級化ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化物塩、ミラポール(MIRAPOL)(商標)及びアルカコート(ALKAQUAT)(商標)、アルキルピリジニウム塩;アミン、アミン塩、アミンオキシド、イミドアゾリニウム塩、プロトン化第四級アクリルアミド、メチル化第四級ポリマー、カチオン性グアー、ポリメチルメタクリレートトリメチルアンモニウムブロミド、ポリビニルピロリドン−2−ジメチルアミノエチルメタクリレートジメチルスルフェート、臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、ポリ(2−メタクリルオキシエチルトリメチルアンモニウムブロミド)(S1001)、ポリ(N−ビニルピロリドン/2−ジメチルアミノエチルメタクリレート)ジメチルスルフェート第四級(S1002)、並びにポリ(2−メチルアクリルオキシアミドプロピルトリメチルアンモニウムクロリド)(S1004)。
- 必要としている動物(哺乳動物を含む)に投与するのに適した医薬の製造のためのナノ粒子インスリン組成物の使用であって、該組成物が:
(a)投与剤形に含有させる前に約5ミクロン以下の有効平均粒度を有しているインスリン粒子、及び、
(b)インスリン粒子の表面に吸着させた少なくとも1種の表面安定剤、
を含む前記使用。 - インスリン粒子の有効平均粒度が、約4ミクロン以下、約3ミクロン以下、約2ミクロン以下、約1500nm以下、約1ミクロン以下、約800nm以下、約700nm以下、約600nm以下、約500nm以下、約400nm以下、約300nm以下、約200nm以下、約100nm以下、約75nm以下、及び約50nm以下からなる群より選択される、請求項30に記載の使用。
- インスリンの濃度が、上記インスリン粒子と少なくとも1種の表面安定剤との合計乾燥重量(その他の賦形剤は含まない)に対して、約99.5重量%〜約0.001重量%、約95重量%〜約0.1重量%及び約90重量%〜約0.5重量%からなる群より選択される、請求項30又は31に記載の使用。
- 少なくとも1種の表面安定剤の濃度が、インスリン粒子と少なくとも1種の表面安定剤との合計乾燥重量(その他の賦形剤は含まない)に対して、約0.001重量%〜約99.5重量%、約0.1重量%〜約95重量%及び約0.5重量%〜約90重量%からなる群より選択される、請求項30〜32のいずれか1項に記載の使用。
- インスリンが、結晶性粒子、半結晶性粒子、半非晶質粒子、非晶質粒子、並びにそれらの混合物からなる群より選択される形態である、請求項30〜33のいずれか1項に記載の使用。
- さらに少なくとも2種の表面安定剤を含む、請求項30〜34のいずれか1項に記載の使用。
- 少なくとも1種の表面安定剤が、ノニオン性表面安定剤、アニオン性表面安定剤、カチオン性表面安定剤、並びにイオン性表面安定剤からなる群より選択される、請求項30〜35のいずれか1項に記載の使用。
- 少なくとも1種の表面安定剤が、以下に挙げるものからなる群より選択される、請求項36に記載の使用:塩化セチルピリジニウム、ゼラチン、カゼイン、ホスファチド、デキストラン、グリセロール、アカシアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、ステアリン酸エステル及び塩、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化蝋、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、臭化ドデシルトリメチルアンモニウム、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸エステル、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−フタル酸セルロース、非晶質セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、エチレンオキシド及びホルムアルデヒドを含む4−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)−フェノールポリマー、ポロキサマー、ポロキサミン、荷電リン脂質、ジミリストイルホスファチジルグリセロール、スルホコハク酸ジオクチル、ナトリウムスルホコハク酸のジアルキルエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、アルキルアリールポリエーテルスルホネート、ステアリン酸スクロースとジステアリン酸スクロースの混合物、構造:−(−PEO)――(−PBO−)――(−PEO−)−のトリブロックコポリマー、p−イソノニルフェノキシポリ−(グリシドール)、デカノイル−N−メチルグルカミド;n−デシルβ−D−グルコピラノシド、n−デシルβ−D−マルトピラノシド、n−ドデシルβ−D−グルコピラノシド、n−ドデシルβ−D−マルトシド、ヘプタノイル−N−メチルグルカミド、n−ヘプチル−β−D−グルコピラノシド、n−ヘプチルβ−D−チオグルコシド、n−ヘキシルβ−D−グルコピラノシド、ノナノイル−N−メチルグルカミド、n−ノイルβ−D−グルコピラノシド、オクタノイル−N−メチルグルカミド、n−オクチルβ−D−グルコピラノシド、オクチルβ−D−チオグルコピラノシド、リゾチーム、PEGで誘導体化したリン脂質、PEGで誘導体化したコレステロール、PEGで誘導体化したコレステロール誘導体、PEGで誘導体化したビタミンA、PEGで誘導体化したビタミンE、酢酸ビニルとビニルピロリドンのランダムコポリマー。
- 少なくとも1種のカチオン性表面安定剤が、ポリマー、生体高分子、多糖、セルロース誘導体、アルギン酸塩、非重合体化合物、並びにリン脂質からなる群より選択される、請求項36に記載の使用。
- 少なくとも1種の表面安定剤が、以下に挙げるものからなる群より選択される、請求項36に記載の使用:カチオン性脂質、塩化ベンザルコニウム、スルホニウム化合物、ホスホニウム化合物、第四級アンモニウム化合物、ベンジル−ジ(2−クロロエチル)エチルアンモニウムブロミド、ココナツトリメチルアンモニウムクロリド、ココナツトリメチルアンモニウムブロミド、ココナツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、ココナツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、塩化デシルトリエチルアンモニウム、塩化デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、臭化デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、C12−15ジメチルジヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、C12−15ジメチルジヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、ココナツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、ココナツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、ミリスチルトリメチルアンモニウムメチルスルフェート、塩化ラウリルジメチルベンジルアンモニウム、臭化ラウリルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウム、臭化ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウム、N−アルキル(C12−18)ジメチルベンジルアンモニウムクロリド、N−アルキル(C14−18)ジメチル−ベンジルアンモニウムクロリド、N−テトラデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリドの一水和物、塩化ジメチルジデシルアンモニウム、N−アルキル及び(C12−14)ジメチル1−ナフチルメチルアンモニウムクロリド、ハロゲン化トリメチルアンモニウム、アルキル−トリメチルアンモニウム塩、ジアルキル−ジメチルアンモニウム塩、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、エトキシル化アルキルアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩、エトキシル化トリアルキルアンモニウム塩、塩化ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウム、N−ジデシルジメチルアンモニウムクロリド、N−テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム、一水化塩化物、N−アルキル(C12−14)ジメチル1−ナフチルメチルアンモニウムクロリド、塩化ドデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウム、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、塩化アルキルベンジルメチルアンモニウム、臭化アルキルベンジルジメチルアンモニウム、C12トリメチルアンモニウムブロミド、C15トリメチルアンモニウムブロミド、C17トリメチルアンモニウムブロミド、塩化ドデシルベンジルトリエチルアンモニウム、ポリ−塩化ジアリルジメチルアンモニウム(DADMAC)、塩化ジメチルアンモニウム、ハロゲン化アルキルジメチルアンモニウム、塩化トリセチルメチルアンモニウム、臭化デシルトリメチルアンモニウム、臭化ドデシルトリエチルアンモニウム、臭化テトラデシルトリメチルアンモニウム、塩化メチルトリオクチルアンモニウム、ポリコート10(POLYQUAT 10)(商標)、臭化テトラブチルアンモニウム、臭化ベンジルトリメチルアンモニウム、コリンエステル、塩化ベンザルコニウム、塩化ステアラルコニウム化合物、臭化セチルピリジニウム、塩化セチルピリジニウム、四級化ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化物の塩、ミラポール(MIRAPOL)(商標)及びアルカコート(ALKAQUAT)(商標)、アルキルピリジニウム塩;アミン、アミン塩、アミンオキシド、イミドアゾリニウム塩、プロトン化第四級アクリルアミド、メチル化第四級ポリマー、カチオン性グアー、ポリメチルメタクリレートトリメチルアンモニウムブロミド、ポリビニルピロリドン−2−ジメチルアミノエチルメタクリレートジメチルスルフェート、臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、ポリ(2−メタクリルオキシエチルトリメチルアンモニウムブロミド)(S1001)、ポリ(N−ビニルピロリドン/2−ジメチルアミノエチルメタクリレート)ジメチルスルフェート第四級(S1002)、並びにポリ(2−メチルアクリルオキシアミドプロピルトリメチルアンモニウムクロリド)(S1004)。
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US32345901P | 2001-09-19 | 2001-09-19 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003528522A Division JP4464129B2 (ja) | 2001-09-19 | 2002-09-19 | ナノ粒子インスリン製剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2010006826A true JP2010006826A (ja) | 2010-01-14 |
Family
ID=23259284
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003528522A Expired - Fee Related JP4464129B2 (ja) | 2001-09-19 | 2002-09-19 | ナノ粒子インスリン製剤 |
JP2009193163A Withdrawn JP2010006826A (ja) | 2001-09-19 | 2009-08-24 | ナノ粒子インスリン製剤 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003528522A Expired - Fee Related JP4464129B2 (ja) | 2001-09-19 | 2002-09-19 | ナノ粒子インスリン製剤 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20030095928A1 (ja) |
EP (1) | EP1429731B1 (ja) |
JP (2) | JP4464129B2 (ja) |
AT (1) | ATE350013T1 (ja) |
CA (1) | CA2460867C (ja) |
CY (1) | CY1106420T1 (ja) |
DE (1) | DE60217367T2 (ja) |
DK (1) | DK1429731T3 (ja) |
ES (1) | ES2280582T3 (ja) |
PT (1) | PT1429731E (ja) |
WO (1) | WO2003024425A1 (ja) |
Families Citing this family (59)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL142896A0 (en) * | 1998-11-02 | 2002-04-21 | Elan Corp Plc | Multiparticulate modified release composition |
US20090297602A1 (en) * | 1998-11-02 | 2009-12-03 | Devane John G | Modified Release Loxoprofen Compositions |
US20070160675A1 (en) * | 1998-11-02 | 2007-07-12 | Elan Corporation, Plc | Nanoparticulate and controlled release compositions comprising a cephalosporin |
AU2002309172A1 (en) * | 2001-06-22 | 2003-01-08 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions containing polymer and drug assemblies |
AU2003210517A1 (en) * | 2002-02-04 | 2003-09-02 | Elan Pharma International, Ltd. | Drug nanoparticles with lysozyme surface stabiliser |
US20040076586A1 (en) * | 2002-03-28 | 2004-04-22 | Reinhard Koening | Compositions and methods for delivering pharmaceutically active agents using nanoparticulates |
JP2006501936A (ja) * | 2002-10-04 | 2006-01-19 | エラン ファーマ インターナショナル,リミティド | 固体ナノ粒子活性薬剤のガンマ線照射 |
JP2007501683A (ja) * | 2003-05-22 | 2007-02-01 | エラン ファーマ インターナショナル リミテッド | γ線照射によるナノ粒子活性物質分散体の滅菌法 |
KR100638041B1 (ko) * | 2003-12-24 | 2006-10-23 | 주식회사 삼양사 | 수용성 약물의 경구투여용 나노입자 조성물 및 그의제조방법 |
EP1730516A1 (en) * | 2004-03-30 | 2006-12-13 | Pfizer Products Incorporated | Method and device for evaluation of pharmaceutical compositions |
US20070219131A1 (en) * | 2004-04-15 | 2007-09-20 | Ben-Sasson Shmuel A | Compositions capable of facilitating penetration across a biological barrier |
US8241670B2 (en) | 2004-04-15 | 2012-08-14 | Chiasma Inc. | Compositions capable of facilitating penetration across a biological barrier |
US20140162965A1 (en) * | 2004-08-25 | 2014-06-12 | Aegis Therapeutics, Inc. | Compositions for oral drug administration |
US20060046962A1 (en) | 2004-08-25 | 2006-03-02 | Aegis Therapeutics Llc | Absorption enhancers for drug administration |
US9895444B2 (en) | 2004-08-25 | 2018-02-20 | Aegis Therapeutics, Llc | Compositions for drug administration |
US20090155331A1 (en) * | 2005-11-16 | 2009-06-18 | Elan Pharma International Limited | Injectable nanoparticulate olanzapine formulations |
JP2008531721A (ja) * | 2005-03-03 | 2008-08-14 | エラン・ファルマ・インターナショナル・リミテッド | 複素環式アミド誘導体のナノ粒子状組成物 |
WO2006132752A1 (en) * | 2005-05-10 | 2006-12-14 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate and controlled release compositions comprising vitamin k2 |
CN101212954A (zh) * | 2005-05-10 | 2008-07-02 | 伊兰制药国际有限公司 | 纳米粒氯吡格雷制剂 |
US20100028439A1 (en) * | 2005-05-23 | 2010-02-04 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate stabilized anti-hypertensive compositions |
WO2006133045A1 (en) * | 2005-06-03 | 2006-12-14 | Elan Pharma International, Limited | Nanoparticulate benidipine compositions |
AU2006309295B2 (en) * | 2005-06-03 | 2012-04-26 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate acetaminophen formulations |
EA015102B1 (ru) * | 2005-06-03 | 2011-06-30 | Элан Фарма Интернэшнл Лтд. | Препараты наночастиц мезилата иматиниба |
DE112006001606T5 (de) | 2005-06-08 | 2009-07-09 | Elan Pharma International Ltd., Athlone | Nanopartikuläre und eine kontrollierte Freisetzung aufweisende Zusammensetzung, die Cefditoren umfassen |
ATE446742T1 (de) * | 2005-06-09 | 2009-11-15 | Elan Pharma Int Ltd | Nanopartikuläre ebastinformulierungen |
JP2008543843A (ja) * | 2005-06-13 | 2008-12-04 | エラン ファーマ インターナショナル リミテッド | ナノ粒子クロピドグレル及びアスピリンの配合製剤 |
US20100221327A1 (en) * | 2005-06-15 | 2010-09-02 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate azelnidipine formulations |
JP2009500356A (ja) * | 2005-07-07 | 2009-01-08 | エラン ファーマ インターナショナル リミテッド | ナノ粒子クラリスロマイシン製剤 |
WO2007033239A2 (en) * | 2005-09-13 | 2007-03-22 | Elan Pharma International, Limited | Nanoparticulate tadalafil formulations |
EP1933814A2 (en) * | 2005-09-15 | 2008-06-25 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate aripiprazole formulations |
SE0600091L (sv) | 2006-01-18 | 2007-04-17 | Bows Pharmaceuticals Ag | Förfarande för framställning av en dextranmatris för kontrollerad frisättning av insulin |
EP2040675A1 (en) * | 2006-05-30 | 2009-04-01 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate posaconazole formulations |
US8226949B2 (en) | 2006-06-23 | 2012-07-24 | Aegis Therapeutics Llc | Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof |
JP2009543797A (ja) * | 2006-07-10 | 2009-12-10 | エラン ファーマ インターナショナル,リミティド | ナノ粒子ソラフェニブ製剤 |
PL2066310T3 (pl) * | 2006-09-22 | 2012-09-28 | Mivital Ag | Emulsje zawierające gumę arabską |
US20100062073A1 (en) * | 2006-11-29 | 2010-03-11 | Ronald Arthur Beyerinck | Pharmaceutical compositions comprising nanoparticles comprising enteric polymers casein |
WO2008125940A2 (en) * | 2007-04-17 | 2008-10-23 | Pfizer Products Inc. | Nanoparticles comprising non-crystalline drug |
WO2008135852A2 (en) * | 2007-05-03 | 2008-11-13 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions comprising nanoparticles and casein |
WO2008135855A2 (en) * | 2007-05-03 | 2008-11-13 | Pfizer Products Inc. | Nanoparticles comprising a cholesteryl ester transfer protein inhibitor and a nonionizable polymer |
US8309129B2 (en) * | 2007-05-03 | 2012-11-13 | Bend Research, Inc. | Nanoparticles comprising a drug, ethylcellulose, and a bile salt |
WO2008149230A2 (en) | 2007-06-04 | 2008-12-11 | Pfizer Products Inc. | Nanoparticles comprising drug, a non-ionizable cellulosic polymer and tocopheryl polyethylene glycol succinate |
US8974827B2 (en) * | 2007-06-04 | 2015-03-10 | Bend Research, Inc. | Nanoparticles comprising a non-ionizable cellulosic polymer and an amphiphilic non-ionizable block copolymer |
WO2009010842A2 (en) * | 2007-07-13 | 2009-01-22 | Pfizer Products Inc. | Nanoparticles comprising ionizable, poorly water soluble cellulosic polymers |
WO2009073216A1 (en) * | 2007-12-06 | 2009-06-11 | Bend Research, Inc. | Nanoparticles comprising a non-ionizable polymer and an amine-functionalized methacrylate copolymer |
WO2009073215A1 (en) * | 2007-12-06 | 2009-06-11 | Bend Research, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising nanoparticles and a resuspending material |
US20090238867A1 (en) * | 2007-12-13 | 2009-09-24 | Scott Jenkins | Nanoparticulate Anidulafungin Compositions and Methods for Making the Same |
DE102007060175A1 (de) * | 2007-12-13 | 2009-06-18 | Johannes Gutenberg-Universität Mainz | Quartärnisierung des Zusatzstoffs Aminoalkyl Methacrylat Copolymer E zur Verbesserung der Permeabilität und Löslichkeit von Arzneistoffen |
WO2009117401A2 (en) * | 2008-03-21 | 2009-09-24 | Elan Pharama International Limited | Compositions for site-specific delivery of imatinib and methods of use |
AU2009228093B2 (en) | 2008-03-28 | 2014-08-07 | Neurelis, Inc. | Administration of benzodiazepine compositions |
SI2343982T1 (sl) | 2008-09-17 | 2017-08-31 | Chiasma Inc. | Farmacevtski sestavki in metode povezane z dostavo |
EP2435027B1 (en) | 2009-05-27 | 2016-10-05 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Reduction of flake-like aggregation in nanoparticulate meloxicam compositions |
EP2504019A2 (en) | 2009-11-25 | 2012-10-03 | ArisGen SA | Mucosal delivery composition comprising a peptide complexed with a crown compound and/or a counter ion |
EP2526971A1 (en) | 2011-05-25 | 2012-11-28 | ArisGen SA | Mucosal delivery of drugs |
US8859004B2 (en) * | 2011-08-04 | 2014-10-14 | Nano And Advanced Materials Institute Limited | pH-sensitive nanoparticles for oral insulin delivery |
MX2015011109A (es) * | 2013-03-04 | 2015-11-16 | Vtv Therapeutics Llc | Composiciones estables de activador de glucoquinasa. |
AU2016215350B2 (en) | 2015-02-03 | 2021-11-25 | Amryt Endo, Inc. | Method of treating diseases |
US11491114B2 (en) | 2016-10-12 | 2022-11-08 | Curioralrx, Llc | Formulations for enteric delivery of therapeutic agents |
US11141457B1 (en) | 2020-12-28 | 2021-10-12 | Amryt Endo, Inc. | Oral octreotide therapy and contraceptive methods |
WO2023089240A1 (en) * | 2021-11-19 | 2023-05-25 | Nanoform Finland Oyj | A composition comprising nanosized active pharmaceutical ingredient |
Family Cites Families (94)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US12675A (en) * | 1855-04-10 | Portable doob-pastewee | ||
US110597A (en) * | 1870-12-27 | Improvement in combined tramways and pavements | ||
US3661655A (en) * | 1970-11-17 | 1972-05-09 | North American Rockwell | Metallic articles and the manufacture thereof |
US4474752A (en) * | 1983-05-16 | 1984-10-02 | Merck & Co., Inc. | Drug delivery system utilizing thermosetting gels |
US4826689A (en) * | 1984-05-21 | 1989-05-02 | University Of Rochester | Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds |
US4839341A (en) * | 1984-05-29 | 1989-06-13 | Eli Lilly And Company | Stabilized insulin formulations |
US4783484A (en) * | 1984-10-05 | 1988-11-08 | University Of Rochester | Particulate composition and use thereof as antimicrobial agent |
US5690954A (en) * | 1987-05-22 | 1997-11-25 | Danbiosyst Uk Limited | Enhanced uptake drug delivery system having microspheres containing an active drug and a bioavailability improving material |
AU588742B2 (en) * | 1987-09-24 | 1989-09-21 | Mitsubishi Jukogyo Kabushiki Kaisha | Cooling drum for continuous-casting machines for manufacturing thin metallic strip |
EP0532546B1 (en) * | 1990-05-10 | 1998-03-18 | Bechgaard International Research And Development A/S | A pharmaceutical preparation containing n-glycofurols and n-ethylene glycols |
US5552160A (en) * | 1991-01-25 | 1996-09-03 | Nanosystems L.L.C. | Surface modified NSAID nanoparticles |
AU642066B2 (en) * | 1991-01-25 | 1993-10-07 | Nanosystems L.L.C. | X-ray contrast compositions useful in medical imaging |
US5399363A (en) * | 1991-01-25 | 1995-03-21 | Eastman Kodak Company | Surface modified anticancer nanoparticles |
US5145684A (en) * | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
JPH06511481A (ja) * | 1991-07-05 | 1994-12-22 | ユニバーシティ オブ ロチェスター | 気泡を取り込む超微小非凝集多孔質粒子 |
JPH0578798A (ja) * | 1991-09-24 | 1993-03-30 | Mazda Motor Corp | アルミニウム合金製部材の表面改質方法 |
DE69306755T2 (de) * | 1992-01-21 | 1997-04-10 | Stanford Res Inst Int | Verbessertes verfahren zur herstellung von mikronisierter polypeptidarzneimitteln |
IL101007A (en) * | 1992-02-18 | 1997-08-14 | Pharmos Ltd | Dry stable compositions prepared by lyophilization |
GB9211268D0 (en) * | 1992-05-28 | 1992-07-15 | Ici Plc | Salts of basic peptides with carboxyterminated polyesters |
AU660852B2 (en) * | 1992-11-25 | 1995-07-06 | Elan Pharma International Limited | Method of grinding pharmaceutical substances |
US5349957A (en) * | 1992-12-02 | 1994-09-27 | Sterling Winthrop Inc. | Preparation and magnetic properties of very small magnetite-dextran particles |
US5298262A (en) * | 1992-12-04 | 1994-03-29 | Sterling Winthrop Inc. | Use of ionic cloud point modifiers to prevent particle aggregation during sterilization |
US5346702A (en) * | 1992-12-04 | 1994-09-13 | Sterling Winthrop Inc. | Use of non-ionic cloud point modifiers to minimize nanoparticle aggregation during sterilization |
US5302401A (en) * | 1992-12-09 | 1994-04-12 | Sterling Winthrop Inc. | Method to reduce particle size growth during lyophilization |
US5340564A (en) * | 1992-12-10 | 1994-08-23 | Sterling Winthrop Inc. | Formulations comprising olin 10-G to prevent particle aggregation and increase stability |
US5336507A (en) * | 1992-12-11 | 1994-08-09 | Sterling Winthrop Inc. | Use of charged phospholipids to reduce nanoparticle aggregation |
US5429824A (en) * | 1992-12-15 | 1995-07-04 | Eastman Kodak Company | Use of tyloxapole as a nanoparticle stabilizer and dispersant |
US5352459A (en) * | 1992-12-16 | 1994-10-04 | Sterling Winthrop Inc. | Use of purified surface modifiers to prevent particle aggregation during sterilization |
US5326552A (en) * | 1992-12-17 | 1994-07-05 | Sterling Winthrop Inc. | Formulations for nanoparticulate x-ray blood pool contrast agents using high molecular weight nonionic surfactants |
US5401492A (en) * | 1992-12-17 | 1995-03-28 | Sterling Winthrop, Inc. | Water insoluble non-magnetic manganese particles as magnetic resonance contract enhancement agents |
GB9300875D0 (en) * | 1993-01-18 | 1993-03-10 | Ucb Sa | Nanocapsule containing pharmaceutical compositions |
US5264610A (en) * | 1993-03-29 | 1993-11-23 | Sterling Winthrop Inc. | Iodinated aromatic propanedioates |
US5830853A (en) * | 1994-06-23 | 1998-11-03 | Astra Aktiebolag | Systemic administration of a therapeutic preparation |
KR100419037B1 (ko) * | 1994-03-07 | 2004-06-12 | 넥타르 테라퓨틱스 | 폐를통한인슐린의전달방법및그조성물 |
TW384224B (en) * | 1994-05-25 | 2000-03-11 | Nano Sys Llc | Method of preparing submicron particles of a therapeutic or diagnostic agent |
US5718388A (en) * | 1994-05-25 | 1998-02-17 | Eastman Kodak | Continuous method of grinding pharmaceutical substances |
US6165976A (en) * | 1994-06-23 | 2000-12-26 | Astra Aktiebolag | Therapeutic preparation for inhalation |
US5525328A (en) * | 1994-06-24 | 1996-06-11 | Nanosystems L.L.C. | Nanoparticulate diagnostic diatrizoxy ester X-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging |
US5587143A (en) * | 1994-06-28 | 1996-12-24 | Nanosystems L.L.C. | Butylene oxide-ethylene oxide block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions |
US6215097B1 (en) * | 1994-12-22 | 2001-04-10 | General Electric Company | On the fly laser shock peening |
US5628981A (en) * | 1994-12-30 | 1997-05-13 | Nano Systems L.L.C. | Formulations of oral gastrointestinal diagnostic x-ray contrast agents and oral gastrointestinal therapeutic agents |
US5585108A (en) * | 1994-12-30 | 1996-12-17 | Nanosystems L.L.C. | Formulations of oral gastrointestinal therapeutic agents in combination with pharmaceutically acceptable clays |
US5466440A (en) * | 1994-12-30 | 1995-11-14 | Eastman Kodak Company | Formulations of oral gastrointestinal diagnostic X-ray contrast agents in combination with pharmaceutically acceptable clays |
US5569448A (en) * | 1995-01-24 | 1996-10-29 | Nano Systems L.L.C. | Sulfated nonionic block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions |
US5560931A (en) * | 1995-02-14 | 1996-10-01 | Nawosystems L.L.C. | Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids |
US5571536A (en) * | 1995-02-06 | 1996-11-05 | Nano Systems L.L.C. | Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids |
US5622938A (en) * | 1995-02-09 | 1997-04-22 | Nano Systems L.L.C. | Sugar base surfactant for nanocrystals |
US5593657A (en) * | 1995-02-09 | 1997-01-14 | Nanosystems L.L.C. | Barium salt formulations stabilized by non-ionic and anionic stabilizers |
US5518738A (en) * | 1995-02-09 | 1996-05-21 | Nanosystem L.L.C. | Nanoparticulate nsaid compositions |
US5591456A (en) * | 1995-02-10 | 1997-01-07 | Nanosystems L.L.C. | Milled naproxen with hydroxypropyl cellulose as a dispersion stabilizer |
US5500204A (en) * | 1995-02-10 | 1996-03-19 | Eastman Kodak Company | Nanoparticulate diagnostic dimers as x-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging |
US5573783A (en) * | 1995-02-13 | 1996-11-12 | Nano Systems L.L.C. | Redispersible nanoparticulate film matrices with protective overcoats |
US5510118A (en) * | 1995-02-14 | 1996-04-23 | Nanosystems Llc | Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles |
US5543133A (en) * | 1995-02-14 | 1996-08-06 | Nanosystems L.L.C. | Process of preparing x-ray contrast compositions containing nanoparticles |
US5580579A (en) * | 1995-02-15 | 1996-12-03 | Nano Systems L.L.C. | Site-specific adhesion within the GI tract using nanoparticles stabilized by high molecular weight, linear poly (ethylene oxide) polymers |
ATE274341T1 (de) * | 1995-02-24 | 2004-09-15 | Elan Pharma Int Ltd | Nanopartikel-dispersionen enthaltende aerosole |
US5718919A (en) * | 1995-02-24 | 1998-02-17 | Nanosystems L.L.C. | Nanoparticles containing the R(-)enantiomer of ibuprofen |
US5565188A (en) * | 1995-02-24 | 1996-10-15 | Nanosystems L.L.C. | Polyalkylene block copolymers as surface modifiers for nanoparticles |
US5747001A (en) * | 1995-02-24 | 1998-05-05 | Nanosystems, L.L.C. | Aerosols containing beclomethazone nanoparticle dispersions |
US5569018A (en) * | 1995-03-06 | 1996-10-29 | General Electric Company | Technique to prevent or divert cracks |
US5525429A (en) * | 1995-03-06 | 1996-06-11 | General Electric Company | Laser shock peening surface enhancement for gas turbine engine high strength rotor alloy repair |
US5573749A (en) * | 1995-03-09 | 1996-11-12 | Nano Systems L.L.C. | Nanoparticulate diagnostic mixed carboxylic anhydrides as X-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging |
US5472683A (en) * | 1995-03-09 | 1995-12-05 | Eastman Kodak Company | Nanoparticulate diagnostic mixed carbamic anhydrides as X-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging |
US5643552A (en) * | 1995-03-09 | 1997-07-01 | Nanosystems L.L.C. | Nanoparticulate diagnostic mixed carbonic anhydrides as x-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging |
IE80468B1 (en) * | 1995-04-04 | 1998-07-29 | Elan Corp Plc | Controlled release biodegradable nanoparticles containing insulin |
US6309671B1 (en) * | 1995-04-14 | 2001-10-30 | Inhale Therapeutic Systems | Stable glassy state powder formulations |
US5521218A (en) * | 1995-05-15 | 1996-05-28 | Nanosystems L.L.C. | Nanoparticulate iodipamide derivatives for use as x-ray contrast agents |
US5653987A (en) * | 1995-05-16 | 1997-08-05 | Modi; Pankaj | Liquid formulations for proteinic pharmaceuticals |
US5573750A (en) * | 1995-05-22 | 1996-11-12 | Nanosystems L.L.C. | Diagnostic imaging x-ray contrast agents |
US5834025A (en) * | 1995-09-29 | 1998-11-10 | Nanosystems L.L.C. | Reduction of intravenously administered nanoparticulate-formulation-induced adverse physiological reactions |
US5674328A (en) * | 1996-04-26 | 1997-10-07 | General Electric Company | Dry tape covered laser shock peening |
US6045829A (en) * | 1997-02-13 | 2000-04-04 | Elan Pharma International Limited | Nanocrystalline formulations of human immunodeficiency virus (HIV) protease inhibitors using cellulosic surface stabilizers |
WO1998035666A1 (en) * | 1997-02-13 | 1998-08-20 | Nanosystems Llc | Formulations of nanoparticle naproxen tablets |
GB9706195D0 (en) * | 1997-03-25 | 1997-05-14 | Univ London Pharmacy | Particulate drug carriers |
US5771729A (en) * | 1997-06-30 | 1998-06-30 | General Electric Company | Precision deep peening with mechanical indicator |
US6281175B1 (en) * | 1997-09-23 | 2001-08-28 | Scimed Life Systems, Inc. | Medical emulsion for lubrication and delivery of drugs |
JP2001521006A (ja) * | 1997-10-24 | 2001-11-06 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 不溶性インシュリン組成物 |
US6144012A (en) * | 1997-11-05 | 2000-11-07 | Lsp Technologies, Inc. | Efficient laser peening |
US6153225A (en) * | 1998-08-13 | 2000-11-28 | Elan Pharma International Limited | Injectable formulations of nanoparticulate naproxen |
US6165506A (en) * | 1998-09-04 | 2000-12-26 | Elan Pharma International Ltd. | Solid dose form of nanoparticulate naproxen |
US6051694A (en) * | 1998-09-17 | 2000-04-18 | Castor; Trevor Percival | Method for size reduction of proteins |
US8293277B2 (en) * | 1998-10-01 | 2012-10-23 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Controlled-release nanoparticulate compositions |
US7521068B2 (en) * | 1998-11-12 | 2009-04-21 | Elan Pharma International Ltd. | Dry powder aerosols of nanoparticulate drugs |
US6375986B1 (en) * | 2000-09-21 | 2002-04-23 | Elan Pharma International Ltd. | Solid dose nanoparticulate compositions comprising a synergistic combination of a polymeric surface stabilizer and dioctyl sodium sulfosuccinate |
US6428814B1 (en) * | 1999-10-08 | 2002-08-06 | Elan Pharma International Ltd. | Bioadhesive nanoparticulate compositions having cationic surface stabilizers |
US6270806B1 (en) * | 1999-03-03 | 2001-08-07 | Elan Pharma International Limited | Use of peg-derivatized lipids as surface stabilizers for nanoparticulate compositions |
US6267989B1 (en) * | 1999-03-08 | 2001-07-31 | Klan Pharma International Ltd. | Methods for preventing crystal growth and particle aggregation in nanoparticulate compositions |
US6223974B1 (en) * | 1999-10-13 | 2001-05-01 | Madhavji A. Unde | Trailing edge stress relief process (TESR) for welds |
US6465425B1 (en) * | 2000-02-10 | 2002-10-15 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Microencapsulation and sustained release of biologically active acid-stable or free sulfhydryl-containing proteins |
GB0009773D0 (en) * | 2000-04-19 | 2000-06-07 | Univ Cardiff | Particulate composition |
US6316029B1 (en) * | 2000-05-18 | 2001-11-13 | Flak Pharma International, Ltd. | Rapidly disintegrating solid oral dosage form |
US6467321B2 (en) * | 2000-05-30 | 2002-10-22 | Integrity Testing Laboratory, Inc. | Device for ultrasonic peening of metals |
ATE424811T1 (de) * | 2000-08-31 | 2009-03-15 | Jagotec Ag | Gemahlene partikel |
GB2367028B (en) * | 2000-09-22 | 2004-06-09 | Rolls Royce Plc | Gas turbine engine rotor blades |
-
2002
- 2002-09-19 DE DE60217367T patent/DE60217367T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-19 US US10/246,751 patent/US20030095928A1/en not_active Abandoned
- 2002-09-19 JP JP2003528522A patent/JP4464129B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-19 CA CA2460867A patent/CA2460867C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-19 AT AT02775863T patent/ATE350013T1/de active
- 2002-09-19 EP EP02775863A patent/EP1429731B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-19 DK DK02775863T patent/DK1429731T3/da active
- 2002-09-19 PT PT02775863T patent/PT1429731E/pt unknown
- 2002-09-19 ES ES02775863T patent/ES2280582T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-19 WO PCT/US2002/029679 patent/WO2003024425A1/en active IP Right Grant
-
2007
- 2007-01-26 US US11/698,151 patent/US20070122486A1/en not_active Abandoned
- 2007-03-29 CY CY20071100434T patent/CY1106420T1/el unknown
-
2009
- 2009-08-24 JP JP2009193163A patent/JP2010006826A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE60217367D1 (de) | 2007-02-15 |
EP1429731A1 (en) | 2004-06-23 |
WO2003024425A1 (en) | 2003-03-27 |
JP2005511507A (ja) | 2005-04-28 |
EP1429731B1 (en) | 2007-01-03 |
US20030095928A1 (en) | 2003-05-22 |
JP4464129B2 (ja) | 2010-05-19 |
ATE350013T1 (de) | 2007-01-15 |
DE60217367T2 (de) | 2007-10-18 |
CY1106420T1 (el) | 2011-10-12 |
US20070122486A1 (en) | 2007-05-31 |
CA2460867C (en) | 2011-04-12 |
ES2280582T3 (es) | 2007-09-16 |
PT1429731E (pt) | 2007-04-30 |
DK1429731T3 (da) | 2007-05-14 |
CA2460867A1 (en) | 2003-03-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4464129B2 (ja) | ナノ粒子インスリン製剤 | |
JP4776229B2 (ja) | 安定なナノ粒子活性物質の液体投与組成物 | |
EP1443912B1 (en) | Compositions having a combination of immediate release and controlled release characteristics | |
JP4842514B2 (ja) | 血管新生抑制剤のナノ粒子組成物 | |
KR20070098834A (ko) | 나노입자형 벤조티오펜 제형 | |
KR20080017065A (ko) | 나노입자형 아세트아미노펜 제제 | |
JP2006501936A (ja) | 固体ナノ粒子活性薬剤のガンマ線照射 | |
JP2013136621A (ja) | ナノ粒子アリピプラゾール製剤 | |
KR20080105114A (ko) | 나노입자형 카르베디롤 제제 | |
JP2010248220A (ja) | ナノ粒子メゲストロール製剤 | |
EP1898882B1 (en) | Nanoparticulate ebastine formulations | |
JP2018199685A (ja) | インジルビンのナノ微粒子、その誘導体およびそれらを作製しかつ利用する方法 | |
CA2612384A1 (en) | Nanoparticulate azelnidipine formulations | |
MX2007015304A (en) | Nanoparticulate acetaminophen formulations |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20100218 |