ES2280582T3 - Formulaciones de insulina en nanoparticulas. - Google Patents

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ES2280582T3 ES02775863T ES02775863T ES2280582T3 ES 2280582 T3 ES2280582 T3 ES 2280582T3 ES 02775863 T ES02775863 T ES 02775863T ES 02775863 T ES02775863 T ES 02775863T ES 2280582 T3 ES2280582 T3 ES 2280582T3
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Simon L. Mcgurk
Elaine Merisko-Liversidge
Daniel O'mahoney
Amy Weiderhold
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Abstract

Una composición en nanopartículas que comprende partículas de insulina y al menos un estabilizante superficial no reticulado adsorbido en la superficie de las mismas, en la cual las partículas de insulina tienen un tamaño eficaz medio de partícula inferior a aproximadamente 5 micrómetros.

Description

Formulaciones de insulina en nanopartículas.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a composiciones en nanopartículas que comprenden insulina, y que tienen adsorbido a la superficie de las partículas de insulina al menos un estabilizante superficial.
Antecedentes de la invención A. Antecedentes relacionados con composiciones en nanopartículas
Las composiciones en nanopartículas, descritas por primera vez en la patente de EE.UU. número 5,145,684 ("la patente '684"), son partículas que consisten en un agente activo escasamente soluble que tiene adsorbido sobre su superficie un estabilizante superficial sin reticular. La patente '684 describe también métodos para preparar dichas composiciones en nanopartículas. Las composiciones en nanopartículas son deseables porque al disminuir el tamaño de partícula, y al aumentar en consecuencia la superficie específica, una composición se disuelve y se absorbe rápidamente después de administrada. La patente '684 no enseña ni sugiere composiciones en nanopartículas que comprendan péptidos ni insulina.
Se describen métodos para preparar composiciones en nanopartículas, por ejemplo, en las patentes de EE.UU. números 5,518,187 y 5,862,999, ambas con el título de "Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; la patente de EE.UU. número 5,718,388, "Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; y la patente de EE.UU. número 5,510,118, "Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles".
También se describen composiciones en nanopartículas, por ejemplo, en las patentes de EE.UU. números 5,298,262, "Use of Ionic Cloud Point Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization"; 5,302,401, "Method to Reduce Particle Size Growth During Lyophilization"; 5,318,767, "X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging"; 5,326,552, "Novel Formulation For Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants"; 5,328,404, "Method of X-Ray Imaging Using Iodinated Aromatic Propanedioates"; 5,336,507, "Use of Charged Phospholipids to Reduce Nanoparticle Aggregation"; 5,340,564, "Formulations Comprising Olin 10-G to Prevent Particle Aggregation and Increase Stability"; 5,346,702, "Use of Non-Ionic Cloud Point Modifiers to Minimize Nanoparticulate Aggregation During Sterilization"; 5,349,957, "Preparation and Magnetic Properties of Very Small Magnetic-Dextran Particles"; 5,352,459, "Use of Purified Surface Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization"; 5,399,363 y 5,494,683, ambas con el título de "Surface Modified Anticancer Nanoparticles"; 5,401,492, "Water Insoluble Non-Magnetic Manganese Particles as Magnetic Resonance Enhancement Agents"; 5,429,824, "Use of Tyloxapol as a Nanoparticulate Stabilizer"; 5,447,710, "Method for Making Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants"; 5,451,393, "X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging"; 5,466,440, "Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays"; 5,470,583, "Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation"; 5,472,653, "Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbamic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; 5,500,204, "Nanoparticulate Diagnostic Dimers as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; 5,518,738, "Nanoparticulate NSAID Formulations"; 5,521,218, "Nanoparticulate Iododipamide Derivatives for Use as X-Ray Contrast Agents"; 5,525,328, "Nanoparticulate Diagnostic Diatrizoxy Ester X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; 5,543,133, "Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles"; 5,552,160, "Surface Modified NSAID Nanoparticles"; 5,560,931, "Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids"; 5,565,188, "Polyalkylene Block Copolymers as Surface Modifiers for Nanoparticles"; 5,569,448, "Sulfated Non-ionic Block Copolymer Surfactant as Stabilizer Coatings for Nanoparticle Compositions"; 5,571,536, "Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids"; 5,573,749, "Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carboxylic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; 5,573,750, "Diagnostic Imaging X-Ray Contrast Agents"; 5,573,783 "Redispersible Nanoparticulate Film Matrices With Protective Overcoats"; 5,580,579, "Site-specific Adhesion Within the GI Tract Using Nanoparticles Stabilized by High Molecular Weight, Linear Poly(ethylene Oxide) Polymers"; 5,585,108, "Formulations for Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays"; 5,587,143, "Butylene Oxide-Ethylene Oxide Block Copolymers Surfactants as Stabilizer Coatings for Nanoparticulate Compositions"; 5,591,456, "Milled Naproxen with Hydroxypropyl Cellulose as Dispersion Stabilizer"; 5,593,657, "Novel Barium Salt Formulations Stabilized by Non-ionic and Anionic Stabilizers"; 5,622,938, "Sugar Based Surfactants for Nanocrystals"; 5,628,981, "Improved Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents and Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents"; 5,643,552, "Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbonic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; 5,718,388, "Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; 5,718,919, "Nanoparticles Containing the R(-)Enantiomer of Ibuprofen"; 5,747,001, "Aerosols Containing Beclomethasone Nanoparticle Dispersions", 5,834,025, "Reduction of Intravenously Administered Nanoparticulate Formulation Induced Adverse Physiological Reactions"; 6,045,829 y WO 99/02665, "Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers"; 6,068,858, "Methods of Making Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers"; 6,153,225, "Injectable Formulations of Nanoparticulate Naproxen"; 6,165,506, "New Solid Dose Form of Nanoparticulate Naproxen"; 6,221,400, "Methods of Treating Mammals using Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors"; 6,264,922 "Nebulized Aerosols Containing Nanoparticle Dispersions"; 6,267,989, "Methods for Preventing Crystal Growth and Particle Aggregation in Nanoparticle Compositions"; 6,270,806, "Use of PEG-Derivatized Lipids as Surface Stabilizers for Nanoparticulate Compositions"; 6,316,029, "Rapidly Disintegrating Solid Oral Dosage Form"; 6,375,986 "Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate"; 6,428,814, "Bioadhesive Nanoparticulate Compositions Having Cationic Surface Stabilizers"; y 6,432,381, "Methods for Targeting Drug Delivery to the Upper and/or Lower Gastrointestinal Tract", todas las cuales quedan específicamente incorporadas por referencia. Además, la solicitud de patente de EE.UU. número 200200112675 A1, publicada el 31 de enero de 2002, con el título de "Controlled Release Nanoparticulate Compositions", describe composiciones en nanopartículas.
Se mencionan péptidos y proteínas en nanopartículas en la patente de EE.UU. número 6,375,986, "Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate"; la patente de EE.UU. número 6,428,814 y el documento WO 01/26635, “Bioadhesive Nanoparticulate Compositions Having Cationic Surface Stabilizers”; la solicitud de patente de EE.UU. número 20020012675 A1, "Controlled Release Nanoparticulate Compositions"; el documento WO 00/51572, "Use of PEG-Derivatized Lipids as Surface Stabilizers for Nanoparticulate Compositions", publicado el 8 de septiembre de 2000; y el documento WO 00/53164, "Methods for Preventing Crystal Growth and Particle Aggregation in Nanoparticle Compositions", publicado el 14 de septiembre de 2000. Además, el documento WO 00/27363 describe formulaciones en aerosol con nanopartículas y métodos para preparar tales formulaciones, y el documento EP 0 499 2999 se refiere a nanopartículas de fármaco modificadas superficialmente. Sin embargo, ninguna de estas referencias enseña ni sugiere que el péptido o la proteína puedan ser insulina.
Se describen composiciones con pequeñas partículas amorfas, por ejemplo, en las patentes de EE.UU. números 4,783,484, "Particulate Composition and Use Thereof as Antimicrobial Agent"; 4,286,689 "Method for Making Uniformly Sized Particles from Water-Insoluble Organic Compounds"; 4,997,454, "Method for Making Uniformly Sized Particles From Insoluble Compounds"; 5,741,522, "Ultrasmall, Non-aggregated Porous Particles of Uniform Size for Entrapping Gas Bubbles Within and Methods"; y 5,776,496, "Ultrasmall Porous Particles for Enhancing Ultrasound Back Scatter". Ninguna de estas referencias trata de una composición de insulina en nanopartículas.
B. Antecedentes relacionados con la administración de péptidos y proteínas
Desde hace tiempo, la administración de péptidos y proteínas ha sido problemática a causa de su elevada toxicidad, su escasa biodisponibilidad, y la degradación del péptido o proteína cuando es formulado para su administración o aplicación. Se han desarrollado numerosos enfoques para la formulación de composiciones con péptidos y proteínas. Por ejemplo, la patente de EE.UU. número 5,889,110 describe micropartículas que comprenden una sal formada por un catión derivado de un péptido que contiene uno o más grupos básicos y un anión derivado de un poliéster terminado con carboxi. La composición se prepara a partir de un equivalente estequiométrico de los grupos terminales ácido carboxílico del poliéster respecto a los grupos básicos del péptido, que se puede obtener mediante un procedimiento complicado y caro.
Dicho procedimiento comprende: (i) disolver el péptido básico y el poliéster terminado con carboxi en un primer disolvente en el cual sean solubles tanto el péptido como el poliéster, para formar una primera solución; (ii) congelar la primera solución a alta velocidad para formar una mezcla congelada; (iii) liofilizar la mezcla congelada para eliminar el primer disolvente a fin de formar un producto liofilizado; (iv) dispersar el producto liofilizado en un segundo disolvente que es un disolvente para el poliéster y un no solvente para el péptido, a fin de formar una segunda solución que contiene la sal de péptido/poliéster; y (v) eliminar el segundo disolvente de la segunda solución mediante secado por nebulización, coagulación por nebulización, evaporación, o coacervación por separación de fases, para formar un producto sólido en micropartículas.
La patente de EE.UU. número 5,354,562 describe un procedimiento para preparar fármacos polipeptídicos micronizados en una forma pulverizada adecuada para la administración en aerosol, o para uso en suspensiones inyectables mediante liofilización seguida por molienda en chorro. La patente de EE.UU. número 6,051,694 describe un método de reducción del tamaño de partícula de proteínas que comprende poner en contacto la proteína sólida con un fluido crítico en el cual la proteína es esencialmente insoluble, seguido de la despresurización de la mezcla de proteína y fluido crítico.
Ninguno de los métodos de la técnica anterior proporciona composiciones de insulina en nanopartículas. De hecho los intentos de moler péptidos tales como insulina han dado como resultado un cambio en la conformación de los péptidos. Por ejemplo, Leung y otros, J. Pharm. Sci., 87:501-7 (1998), describe la transformación de la estructura cristalina del hemihidrato de aspartamo a un polimorfo diferente, al moler con bolas el péptido. No es sorprendente, ya que los péptidos y las proteínas pueden ser lábiles en las condiciones de molienda, por ejemplo el cizallamiento, la presión y la temperatura.
Sigue existiendo en la técnica la necesidad de formulaciones de insulina en nanopartículas que facilitarían la administración de insulina en altas dosis con actividad consistente y eficaz, y con otras ventajas en comparación con cualquier preparación convencional disponible en la actualidad. Tal preparación de insulina es proporcionada de acuerdo con la presente invención.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere al descubrimiento sorprendente e inesperado de que se pueden preparar composiciones estables de insulina en nanopartículas. Las composiciones en nanopartículas, que comprenden insulina y al menos un estabilizante superficial adsorbido a la superficie de las mismas, resultan ventajosas en comparación con preparaciones de insulina de la técnica anterior por cuanto que poseen un rápido inicio de la actividad y una actividad prolongada.
La invención se dirige además a métodos para preparar composiciones de insulina en nanopartículas, y a formas farmacéuticas de dosificación que las contienen. El método para preparar las composiciones de insulina comprende poner en contacto insulina, por ejemplo insulina bovina insoluble o insulina recombinante, con al menos un estabilizante superficial durante un tiempo y en condiciones suficientes para proporcionar una composición en nanopartículas estable. El tamaño de partícula de la insulina se reduce mediante molienda u homogenización. Los uno o más estabilizantes superficiales pueden ser puestos en contacto con la insulina tanto antes como durante o después de la reducción de tamaño de la misma.
La presente invención se refiere además a preparaciones para uso en el tratamiento de afecciones que requieran terapia con insulina.
Breve descripción de las figuras
Fig. 1: se trata de imágenes de microscopio electrónico de barrido (siglas inglesas SEM), a 5000 aumentos, de partículas de insulina antes y después de ser molidas de acuerdo con el método de la presente invención;
Fig. 2: muestra los resultados de un gel de SDS-PAGE reductor del sobrenadante y de la pastilla de una muestra de insulina en nanopartículas, a dos concentraciones, con el fin de determinar si la molienda ha producido una pérdida de insulina;
Fig. 3: muestra los resultados de un gel de SDS-PAGE reductor de la pastilla de una muestra de insulina en nanopartículas, a dos concentraciones, con el fin de determinar si la molienda ha producido una pérdida de insulina;
Fig. 4: muestra los parámetros farmacocinéticos de la insulina resultantes de la inyección de muestras de insulina en nanopartículas por vía intramuscular, subcutánea e intraperitoneal, en comparación con una solución de insulina testigo;
Fig. 5: es un gráfico de barras que ilustra el área bajo la curva (siglas inglesas AUC) (en \muU/ml.h) de insulina procedente de la inyección de muestras de insulina en nanopartículas por vía subcutánea, intramuscular e intraperitoneal, en comparación con una solución de insulina testigo;
Fig. 6: es una gráfica que muestra la concentración sanguínea de insulina a lo largo del tiempo después de la inyección de muestras de insulina en nanopartículas por vía subcutánea, intramuscular e intraperitoneal, en comparación con una solución de insulina testigo;
Fig. 7: es una gráfica que muestra la concentración sanguínea de glucosa a lo largo del tiempo después de la inyección de muestras de insulina en nanopartículas por vía subcutánea, intramuscular e intraperitoneal, en comparación con una solución de insulina testigo; y
Fig. 8: es una gráfica que muestra el cambio de la concentración sanguínea de insulina a lo largo del tiempo después de la inyección de muestras de insulina en nanopartículas por vía intramuscular, subcutánea e intraperitoneal, en comparación con una solución de insulina testigo;
Descripción detallada de la invención
La presente invención se dirige a composiciones de insulina en nanopartículas y a métodos para su preparación y empleo en la terapia con insulina. Antes de la presente invención, se sabía que se podían formular fármacos cristalinos para conseguir composiciones en nanopartículas mediante el método enseñado en la patente '684. Sin embargo, tal como se ha descrito antes, no se contemplaban formulaciones de insulina en nanopartículas, en parte debido a la dificultad de conservar la estructura conformacional de la insulina al molerla hasta un tamaño de partícula situado en la región de los nanómetros. Esto es significativo, ya que un cambio en la conformación de la insulina puede conllevar una pérdida de actividad.
La insulina en nanopartículas, preparada de acuerdo con la presente invención, comprende al menos un estabilizante superficial que está adsorbido a las partículas de insulina. El estabilizante superficial actúa como una barrera estérica hacia otras partículas de insulina, evitando así su aglomeración y el crecimiento del tamaño de partícula. Ello da como resultado una composición en nanopartículas estable, en la cual el tamaño de partícula de la composición no aumenta de manera significativa con el tiempo por solubilización y recristalización o aglomeración. Las moléculas individualmente adsorbidas del estabilizante superficial están esencialmente exentas de reticulaciones intermoleculares.
La insulina es una hormona proteica de 5,8 kD importante en la regulación del metabolismo de la energía. La glucosa y el sistema nervioso parasimpático estimulan la secreción de insulina por las células \beta del páncreas. La insulina induce la desfosforilación de enzimas interconvertibles claves. Una consecuencia de ello es la estimulación de la síntesis de glicógeno tanto en el músculo como en el hígado, y la supresión de la gluconeogénesis en el hígado. La insulina acelera también la glicólisis en el hígado, lo cual a su vez incrementa la síntesis de ácidos grasos. La insulina favorece la entrada de glucosa en el músculo y en células adiposas. La abundancia de ácidos grasos y de glucosa en el tejido adiposo da como resultado la síntesis y almacenamiento de triacilgliceroles. La acción de la insulina se extiende también al metabolismo de aminoácidos y proteínas. La insulina induce la absorción de aminoácidos de cadena ramificada por parte del músculo, lo cual favorece la acumulación de proteína muscular. En suma, la insulina posee un efecto estimulante general sobre la síntesis proteica.
Se encuentran disponibles tres composiciones distintas de insulina: soluble, insoluble, y una mezcla de ambas. La diferencia entre estas composiciones reside en la biodisponibilidad observada en condiciones fisiológicas. La insulina insoluble, y una mezcla de insulina soluble e insulina insoluble, tienen un inicio de actividad lento, de aproximadamente 2 horas, pero una duración prolongada que se extiende durante un período de hasta aproximadamente 24 y 13-14 horas, respectivamente. La insulina soluble tiene un inicio de la actividad más rápido, de aproximadamente 30 minutos, pero sólo aproximadamente seis horas de duración de la actividad. La insulina en nanopartículas de la presente invención es superior a las composiciones de insulina de la técnica anterior en el hecho de que presenta un rápido inicio de la actividad, como el que se encuentra en la insulina soluble, y una prolongada duración de la actividad, como se encuentra en la insulina insoluble y en las mezclas de insulina soluble e insulina insoluble.
Las composiciones de insulina pueden ser formuladas para la administración, por ejemplo, por vía oral, pulmonar, nasal, parenteral, rectal, local, bucal o tópica.
Las partículas de insulina se pueden presentar en forma de partículas cristalinas, partículas semicristalinas, partículas semiamorfas, partículas amorfas, o una mezcla de ellas.
La concentración de insulina en las composiciones de la invención puede variar desde aproximadamente 99,5% hasta aproximadamente 0,001%, desde aproximadamente 95% hasta aproximadamente 0,1%, o desde aproximadamente 90% hasta aproximadamente 0,5%, en peso, basada en el peso seco combinado total de insulina y al menos un estabilizante superficial, sin incluir otros excipientes.
Estabilizantes superficiales útiles
Los estabilizantes superficiales adecuados utilizados en la preparación de la insulina en nanopartículas en cuestión, están seleccionados preferiblemente de entre excipientes farmacéuticos orgánicos e inorgánicos conocidos. Se pueden emplear dos o más estabilizantes superficiales en combinación. Los estabilizantes superficiales protegen a la insulina de la degradación y de la potencial escisión por proteasas, además de prevenir la aglomeración y el crecimiento del tamaño de partícula tal como se ha descrito antes.
Dichos excipientes farmacéuticos orgánicos e inorgánicos incluyen diversos polímeros, oligómeros de bajo peso molecular, productos naturales, y tensioactivos. Los estabilizantes superficiales preferidos incluyen tensioactivos no iónicos e iónicos (por ejemplo tensioactivos catiónicos y aniónicos). Los ejemplos representativos de estabilizadores superficiales incluyen cloruro de cetilpiridinio, gelatina, lecitina (fosfátidos), dextrano, glicerol, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, sus sales y sus ésteres, cera emulsionante de cetomacrogol, ésteres de sorbitán, polioxietilen-éteres de alquilo, derivados de polioxoetilen-aceite de ricino, ésteres de ácidos grasos y polioxietilen-sorbitán, por ejemplo los Tweens® comercialmente disponibles tales como el Tween 80® (ICI Specialty Chemicals); polietilenglicoles, por ejemplo los Carbowax 3350® y 1450®, y Carbopol 934® (Union Carbide), bromuro de dodeciltrimetilamonio, polioxoetilen-estearatos, dióxido de silicio coloidal, dodecilsulfato sódico, carboximetilcelulosa cálcica, hidroxipropilcelulosas (por ejemplo HPC, HPC-SL, y HPC-L), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa no cristalina, silicato de aluminio y magnesio, trietanolamina, poli(alcohol vinílico) (PVA), polivinilpirrolidona (PVP), polímero de 4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)-fenol con óxido de etileno y formaldehído (conocido también como Tyloxapol), poloxámeros, por ejemplo Pluronics F68® y F108®, que son copolímeros de bloques de óxido de etileno y óxido de propileno; poloxaminas, por ejemplo Tetronic 908®, también conocido como Poloxamine 908®, que es un copolímero de bloques tetrafuncional derivado de la adición secuencial de óxido de propileno y óxido de etileno a etilendiamina (BASF Corporation, Parsippany, N.J.); un fosfolípido cargado tal como dimiristoíl-fosfatidilglicerol, dioctilsulfosuccinato (DOSS); Tetronic 1508® (T-1508) (BASF Corporation), dialquilésteres de ácido sodio-sulfosuccínico (por ejemplo Aerosol OT®, que es un dioctiléster de ácido sodio-sulfosuccínico (American Cyanamid)); laurilsulfato sódico (SLS), tal como Duponol P® (DuPont); Tritons X-200®, que es un alquil-aril-poliétersulfonato (Rohm and Haas); Crodestas F-110®, que es una mezcla de estearato de sacarosa y diestearato de sacarosa (Croda, Inc.); p-isononilfenoxipoli(glicidol), también conocido como Olin-IOG® o Surfactant 10-G® (Olin Chemicals, Stamford, CT); Crodestas SL-40® (Croda, Inc.); poli(bromuro de 2-metacriloxietiltrimetilamonio) (S1001); poli(N-vinilpirrolidona/metacrilato de 2-dimetilaminoetilo)-dimetilsulfatocuaternario (S1002); poli(cloruro de 2-metilacriloxiamidopropiltrimetilamonio) (S1004); sal sódica de ácido desoxicólico; vitamina E derivatizada con polietilenglicol (PEG), un fosfolípido derivatizado con PEG, colesterol derivatizado con PEG, un derivado de colesterol derivatizado con PEG, vitamina A derivatizada con PEG; cloruro de benzalconio (BKC), Centrimide (un compuesto de amonio cuaternario), Span® 20 (monolaurato de sorbitán), Plasdone® S630 (un copolímero al azar de polivinilpirrolidona (PVP) y acetato de vinilo en proporción 60:40), bromuro de hexadeciltrimetilamonio (HDMAB), copolímeros de tribloque con la estructura -(-PEO)-(-PBO-)-(-PEO)- (conocido como B20-500), poli(bromuro de 2-metacriloxietiltrimetilamonio) (S1001), poli(N-vinilpirrolidona/metacrilato de 2-dimetilaminoetilo)-dimetilsulfato cuaternario (S1002), poli(cloruro de 2-metilacriloxiamidopropiltrimetilamonio) (S1004); copolímeros al azar de PVP y acetato de vinilo, lisozima, y similares.
Los ejemplos de estabilizantes superficiales catiónicos útiles incluyen, pero sin estar limitados a éstos: polímeros, biopolímeros, polisacáridos, celulósicos, alginatos, fosfolípidos, y compuestos no polímeros, tales como estabilizantes zwiteriónicos, poli-N-metilpiridinio, cloruro de antrilpiridinio, fosfolípidos catiónicos, quitosán, polilisina, polivinilimidazol, polibreno, poli(metacrilato de metilo)-bromuro de trimetilamonio (PMMTMABr), bromuro de hexildesiltrimetilamonio (HDMAB), y polivinilpirrolidona-(metacrilato de 2-dimetilaminoetilo)-dimetilsulfato.
Otros estabilizantes catiónicos útiles incluyen, pero sin estar limitados a éstos: lípidos catiónicos, compuestos de sulfonio, de fosfonio, y de amonio cuaternario, por ejemplo cloruro de esteariltrimetilamonio, bromuro de bencil-di(2-cloroetil)etilamonio, cloruro o bromuro de coco-trimetilamonio, cloruro o bromuro de coco--metildihidroxietilamonio, cloruro de deciltrietilamonio, cloruro o bromuro de decildimetilhidroxietilamonio, cloruro o bromuro de (C_{12-15})-dimetilhidroxietilamonio, cloruro o bromuro de coco-dimetilhidroxietilamonio, metilsulfato de miristiltrimetilamonio, cloruro o bromuro de laurildimetilbencilamonio, cloruro o bromuro de laurildimetil(etenoxi)_{4}-amonio, cloruro de N-(alquil C_{12-18})-dimetilbencilamonio, cloruro de N-(alquil C_{14-18})-dimetilbencilamonio, monohidrato de cloruro de N-tetradecildimetilbencilamonio, cloruro de dimetildidecilamonio, cloruro de N-(alquil C_{12-14})-dimetil-1-naftilmetilamonio, haluro de trimetilamonio, sales de alquil-trimetilamonio y sales de dialquildimetilamonio, cloruro de lauriltrimetilamonio, sal de alquilamidoalquildialquilamonio etoxilado y/o una sal de trialquilamonio etoxilado, cloruro de dialquilbencenodialquilamonio, cloruro de N-didecildimetilamonio, monohidrato de cloruro de N-tetradecildimetilbencilamonio, cloruro de N-(alquil C_{12-14})-dimetil-1-naftilmetilamonio y cloruro de dodecildimetilbencilamonio, cloruro de dialquilbencenoalquilamonio, cloruro de lauriltrimetilamonio, cloruro de alquilbencilmetilamonio, bromuro de alquilbencildimetilamonio, bromuros de C_{12}, C_{15}, C_{17}-trimetilamonio, cloruro de dodecilbenciltrietilamonio, poli(cloruro de dialildimetilamonio) (DADMAC), cloruros de dimetilamonio, halogenuros de alquildimetilamonio, cloruro de tricetilmetilamonio, bromuro de deciltrimetilamonio, bromuro de dodeciltrietilamonio, bromuro de tetradeciltrimetilamonio, cloruro de metiltrioctilamonio (ALIQUAT 336^{TM}), POLYQUAT 10^{TM}, bromuro de tetrabutilamonio, bromuro de benciltrimetilamonio, ésteres de colina (tales como ésteres de colina con ácidos grasos), cloruro de benzalconio, compuestos de cloruro de estearalconio (tales como cloruro de esteariltrimonio y cloruro de diestearildimonio), bromuro o cloruro de cetilpiridinio, sales de haluro de polioxietilalquilaminas cuaternizadas, MIRAPOL^{TM} y ALKAQUAT^{TM} (Alkaril Chemical Company), sales de alquilpiridinio; aminas tales como alquilaminas, dialquilaminas, alcanolaminas, polietilenpoliaminas, acrilatos de N,N-dialquilaminoalquilo, y vinilpiridina, sales de amina tales como acetato de laurilamina, acetato de estearilamina, sal de alquilpiridinio, y sal de alquilimidazolio, y óxidos de amina; sales de imidazolinio; acrilamidas cuaternarias protonadas; polímeros cuaternarios metilados, tales como cloruro de poli[dialildimetilamonio] y poli[cloruro de N-metilvinilpiridinio]; y guar catiónico.
En los textos de J. Cross y E. Singer, Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation (Marcel Dekker, 1994); P. y D. Rubingh (compiladores), Cationic Surfactants: Physical Chemistry (Marcel Dekker, 1991); y J. Richmond, Cationic Surfactants: Organic Chemistry, (Marcel Dekker, 1990), se describen estos estabilizantes superficiales catiónicos ilustrativos y otros estabilizantes superficiales catiónicos útiles.
Los estabilizantes primarios no polímeros particularmente preferidos son cualquier compuesto no polímero, por ejemplo cloruro de benzalconio, un compuesto de carbonio, un compuesto de fosfonio, un compuesto de oxonio, un compuesto de halonio, un compuesto organometálico catiónico, un compuesto fosforado cuaternario, un compuesto de piridinio, un compuesto de anilinio, un compuesto de amonio, un compuesto de hidroxilamonio, un compuesto de amonio primario, un compuesto de amonio secundario, un compuesto de amonio terciario, y compuestos de amonio cuaternario de fórmula NR_{1}R_{2}R_{3}R_{4}^{(+)}. Para compuestos de fórmula NR_{1}R_{2}R_{3}R_{4}^{(+)}:
(i)
ninguno de R_{1}-R_{4} es CH_{3};
(ii)
uno de R_{1}-R_{4} es CH_{3};
(iii)
tres de R_{1}-R_{4} son CH_{3};
(iv)
todos de R_{1}-R_{4} son CH_{3};
(v)
dos de R_{1}-R_{4} son CH_{3}, uno de R_{1}-R_{4} es C_{6}H_{5}CH_{2}, y uno de R_{1}-R_{4} es una cadena de alquilo con siete o menos átomos de carbono;
(vi)
dos de R_{1}-R_{4} son CH_{3}, uno de R_{1}-R_{4} es C_{6}H_{5}CH_{2}, y uno de R_{1}-R_{4} es una cadena de alquilo con diecinueve o más átomos de carbono;
(vii)
dos de R_{1}-R_{4} son CH_{3} y uno de R_{1}-R_{4} es el grupo C_{6}H_{5}(CH_{2})_{n}, en donde n>1;
(viii)
dos de R_{1}-R_{4} son CH_{3}, uno de R_{1}-R_{4} es C_{6}H_{5}CH_{2}, y uno de R_{1}-R_{4} comprende al menos un heteroátomo;
(ix)
dos de R_{1}-R_{4} son CH_{3}, uno de R_{1}-R_{4} es C_{6}H_{5}CH_{2}, y uno de R_{1}-R_{4} comprende al menos un halógeno;
(x)
dos de R_{1}-R_{4} son CH_{3}, uno de R_{1}-R_{4} es C_{6}H_{5}CH_{2}, y uno de R_{1}-R_{4} comprende al menos un fragmento cíclico;
(xi)
dos de R_{1}-R_{4} son CH_{3} y uno de R_{1}-R_{4} es un anillo de fenilo; o bien
(xii)
dos de R_{1}-R_{4} son CH_{3} y dos de R_{1}-R_{4} son fragmentos puramente alifáticos;
Tales compuestos incluyen, pero sin quedar limitados a éstos: cloruro de behenalconio, cloruro de bencetonio, cloruro de cetilpiridinio, cloruro de behentrimonio, cloruro de lauralconio, cloruro de cetalconio, bromuro de cetrimonio, cloruro de cetrimonio, hidrofluoruro de cetilamina, cloruro de cloroalilmetenamina (Quaternium-15), cloruro de diestearildimonio (Quaternium-5), cloruro de dodecildimetiletilbencil-amonio (Quaternium-14), Quaternium-22, Quaternium-26, hectorita de Quaternium-18, hidrocloruro de dimetilaminoetilo, hidrocloruro de cisteína, fosfato de dietanolamonio-POE(10)-oletiléter, fosfato de dietanolamonio-POE(10)-oletiléter, cloruro de sebo-alconio, bentonita de dimetildioctadecilamonio, cloruro de estearalconio, bromuro de domifeno, benzoato de denatonio, cloruro de miristalconio, cloruro de laurtrimonio, dihidrocloruro de etilendiamina, hidrocloruro de guanidina, piridoxina HCl, hidrocloruro de iofetamina, hidrocloruro de meglumina, cloruro de metilbencetonio, bromuro de mirtrimonio, cloruro de oleiltrimonio, poliquaternium-1, hidrocloruro de procaína, cocobetaína, bentonita de estearalconio, hectonita de estearalconio, dihidrofluoruro de esteariltrihidroxietilpropilendiamina, cloruro de sebotrimonio, y bromuro de hexadeciltrimetilamonio.
La mayoría de estos estabilizantes superficiales son excipientes farmacéuticos conocidos, y están descritos con detalle en el Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicado conjuntamente por la American Pharmaceutical Association y The Pharmaceutical Society of Great Britain (The Pharmaceutical Press, 2000). Los estabilizantes superficiales están disponibles comercialmente y/o pueden ser preparados mediante técnicas conocidas en la técnica, a partir de materiales conocidos.
La concentración del al menos un estabilizante superficial puede variar desde aproximadamente 0,001% hasta aproximadamente 99,5%, desde aproximadamente 0,1% hasta aproximadamente 95%, y desde aproximadamente 0,5% hasta aproximadamente 90%, en peso, basada en el peso seco combinado total de insulina y al menos un estabilizante superficial, sin incluir otros excipientes.
B. Tamaño de partícula de las partículas de insulina
Preferiblemente, las nanopartículas de insulina de la invención tienen un tamaño eficaz de partícula medio inferior a aproximadamente 5 micrómetros, inferior a aproximadamente 4 micrómetros, inferior a aproximadamente 3 micrómetros, inferior a aproximadamente 2 micrómetros, inferior a aproximadamente 1500 nm, inferior a aproximadamente 1 micrómetro, inferior a aproximadamente 800 nm, inferior a aproximadamente 700 nm, inferior a aproximadamente 600 nm, inferior a aproximadamente 500 nm, inferior a aproximadamente 400 nm, inferior a aproximadamente 300 nm, inferior a aproximadamente 200 nm, inferior a aproximadamente 100 nm, inferior a aproximadamente 75 nm, o inferior a aproximadamente 50 nm, medido mediante métodos de dispersión luminosa u otros métodos aceptados en la técnica. Con la expresión "un tamaño eficaz de partícula medio inferior a aproximadamente 5 micrómetros" se quiere indicar que al menos aproximadamente 50% de las partículas de insulina tienen un tamaño de partícula medio en peso inferior a aproximadamente 5 micrómetros, medido mediante dispersión lumínica u otras técnicas convencionales. Además, en otras realizaciones de la invención, al menos aproximadamente 70%, aproximadamente 90%, o aproximadamente 95% de las partículas de insulina tienen un tamaño eficaz de partícula medio inferior a aproximadamente 5 micrómetros, inferior a aproximadamente 4 micrómetros, inferior a aproximadamente 3 micrómetros, inferior a aproximadamente 2 micrómetros, inferior a aproximadamente 1500 nm, inferior a aproximadamente 1 micrómetro, inferior a aproximadamente 800 nm, inferior a aproximadamente 700 nm, inferior a aproximadamente 600 nm, inferior a aproximadamente 500 nm, inferior a aproximadamente 400 nm, inferior a aproximadamente 300 nm, inferior a aproximadamente 200 nm, inferior a aproximadamente 100 nm, inferior a aproximadamente 75 nm, o inferior a aproximadamente 50 nm.
C. Métodos para preparar composiciones de insulina en nanopartículas
Se pueden preparar composiciones con agente activo en nanopartículas, por ejemplo, empleando técnicas de molienda o de homogenización. En la patente de EE.UU. número 5,145,684 se describen métodos ilustrativos para preparar composiciones en nanopartículas. También se describen métodos para preparar composiciones en nanopartículas en la patente de EE.UU. número 5,518,187, "Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; en la patente de EE.UU. número 5,718,388, "Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; en la patente de EE.UU. número 5,862,999, "Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; en la patente de EE.UU. número 5,543,133, "Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles"; en la patente de EE.UU. número 5,534,270, "Method of Preparing Stable Drug Nanoparticles"; en la patente de EE.UU. número 5,510,118, "Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles"; y en la patente de EE.UU. número 5,470,583, "Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation".
El tamaño eficaz de partícula medio óptimo de la invención se puede conseguir controlando el proceso de reducción de tamaño de partícula, por ejemplo controlando el tiempo de molienda y la cantidad de estabilizante superficial añadido. También se pueden minimizar el crecimiento del tamaño de partícula y la agregación de las partículas moliendo y/o almacenando la composición a temperaturas más frías.
Las dispersiones de insulina en nanopartículas preparadas, por ejemplo, mediante molienda u homogenización, pueden ser utilizadas en formulaciones sólidas, semisólidas o líquidas, tales como formulaciones de liberación controlada, formulaciones de fusión rápida de dosis sólida, formulaciones en aerosol, formulaciones liofilizadas, comprimidos, pastillas sólidas, cápsulas, polvos, líquidos para inyección, etc.
1. Molienda para obtener composiciones de insulina en nanopartículas
La molienda de insulina para obtener una composición en nanopartículas comprende dispersar partículas de insulina en un medio líquido de dispersión en el cual la insulina es poco soluble, y seguidamente aplicar medios mecánicos en presencia de medios de molienda para reducir el tamaño de partícula de la insulina hasta el tamaño eficaz de partícula medio deseado. El medio de dispersión puede ser, por ejemplo, agua, aceite de sasafrás, etanol, t-butanol, glicerina, polietilenglicol (PEG), hexano, o glicol.
Se puede reducir el tamaño de las partículas de insulina en presencia de al menos un estabilizante superficial. De manera alternativa, se pueden poner en contacto las partículas de insulina con uno o más estabilizantes superficiales tras la atrición. No obstante, se prefiere dispersar la insulina en el medio de dispersión líquido en presencia del al menos un estabilizante superficial como coadyuvante para humectar las partículas de insulina. Durante el proceso de reducción de tamaño se pueden añadir a la composición de insulina y estabilizante superficial otros compuestos, tales como un diluyente. Las dispersiones pueden ser preparadas de manera continua o por lotes.
2. Homogenización para obtener composiciones de insulina en nanopartículas
En la patente de EE.UU. número 5,510,118, "Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles" se describen métodos de homogenización ilustrativos para preparar composiciones de agente activo en nanopartículas.
Uno de tales métodos comprende dispersar partículas de insulina en un medio de dispersión líquido, y seguidamente someter la dispersión a una homogenización a fin de reducir el tamaño de partícula de la insulina hasta el tamaño eficaz de partícula medio deseado. Se puede reducir el tamaño de las partículas de insulina en presencia de al menos un estabilizante superficial. De manera alternativa, se pueden poner en contacto las partículas de insulina con uno o más estabilizantes superficiales, tanto antes como después de la reducción del tamaño de partícula. No obstante, se prefiere dispersar la insulina en el medio de dispersión líquido en presencia del al menos un estabilizante superficial como coadyuvante para humectar las partículas de insulina. Tanto antes como durante o después del proceso de reducción de tamaño se pueden añadir a la composición de insulina y estabilizante superficial otros compuestos, tales como un diluyente. Las dispersiones pueden ser preparadas de manera continua o por lotes.
D. Excipientes
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención incluyen composiciones de insulina en nanopartículas formuladas junto con uno o más soportes, coadyuvantes o vehículos no tóxicos y fisiológicamente aceptables, a los que se denomina colectivamente excipientes. Estos excipientes pueden comprender soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas, estériles y fisiológicamente aceptables, y polvos estériles para ser reconstituidos y proporcionar las preparaciones mencionadas. Los ejemplos de excipientes, diluyentes, disolventes o vehículos adecuados, acuosos y no acuosos, incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol, glicerol, y similares), mezclas apropiadas de los mismos, aceites vegetales (tales como aceite de oliva), y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. Se puede mantener una fluidez adecuada, por ejemplo, mediante el empleo de un revestimiento tal como lecitina, manteniendo el tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones, y mediante el empleo de tensioactivos.
Las composiciones en nanopartículas pueden contener también coadyuvantes tales como agentes conservantes, humectantes, emulsionantes y dispersantes. Se puede asegurar la prevención del crecimiento de microorganismos mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos tales como sorbato de potasio, metilparabeno, propilparabeno, ácido benzoico y sus sales, otros ésteres del ácido parahidroxi-benzoico tales como butilparabeno, alcoholes tales como alcohol etílico o alcohol bencílico, compuestos fenólicos tales como fenol, o compuestos cuaternarios tales como cloruro de benzalconio, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos tales como azúcares, cloruro sódico, y similares. Se puede conseguir la absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable mediante el empleo de agentes que retrasan la absorción, tales como monoestearato de aluminio y gelatina.
En una realización de la invención, las composiciones en nanopartículas de la invención están destinadas a la administración por vía parenteral a seres humanos y a animales, a través de rutas conocidas para la administración por vía parenteral, es decir, por vía intravenosa, intramuscular, subcutánea o intraperitoneal. Se pueden emplear también otras formas de dosificación tales como aerosoles, comprimidos, etc.
Los niveles reales de dosificación de las composiciones de insulina en nanopartículas de la invención se expresan como unidades normalizadas de insulina, al igual que en el caso de preparaciones convencionales de insulina, y la dosis administrada dependerá de factores reconocidos tales como el momento de la administración y el peso corporal, salud general, edad, sexo y alimentación del paciente.
Se ofrecen los siguientes ejemplos para ilustrar la presente invención. No obstante, se debe entender que la invención no queda limitada a las condiciones o detalles específicos descritos en estos ejemplos.
Ejemplo 1
La finalidad de este ejemplo era preparar formulaciones de insulina en nanopartículas empleando técnicas de molienda con baja energía.
Se mezclaron con agua insulina y uno o más estabilizantes superficiales, en las cantidades que se indican en la Tabla 1, para formar una suspensión previa a la molienda. Después se agregó esta suspensión a un recipiente con cierre hermético, y se hizo rotar durante un período de 1 a 4 días a una velocidad de giro prefijada (típicamente 100-200 r.p.m.), en un molino de rodillos que utilizaba medios de molienda de zirconia para alto desgaste (Tosoh Corporation, Tokio, Japón) con un diámetro de 0,8 mm. Esta técnica de molienda con baja energía se basa en mecanismos de molienda por gravedad para reducir el tamaño de partícula, por lo cual se emplean medios cerámicos
pesados.
La distribución de tamaños de partícula de las composiciones de insulina resultantes se determinó mediante un analizador de tamaño de partícula por dispersión luminosa Horiba LA-910 (Horiba Instruments, Irvine, CA). Los resultados que se muestran en la Tabla 1 han sido determinados 24 horas después de la molienda. Debe señalarse que la concentración de insulina en este Ejemplo era 5), pero podría haber sido, por ejemplo, 1%, 2%, 3%, o 10% o
más.
Los estabilizantes empleados incluyen: (1) poli(bromuro de 2-metacriloxietil-trimetilamonio) (S1001); (2) poli(N-vinilpirrolidona/metacrilato de 2-dimetilaminoetilo)-dimetilsulfato cuaternario (S 1002), (3) poli(cloruro de 2-metilacriloxiamidopropil-trimetilamonio) (S1004); (4) Pluronic® F68; (5) hidroxipropilcelulosa (HPC); (6) sal sódica de ácido desoxicólico; (7) vitamina E derivatizada con polietilenglicol (PEG); y (8) Tween® 80.
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(Tabla pasa a página siguiente)
1
Los valores de medida expuestos en la Tabla 2 fueron obtenidos una semana después de la molienda, para determinar la estabilidad de un grupo representativo de las composiciones en nanopartículas que se han mostrado en la Tabla 1. En varios casos el tamaño de partícula de la composición era más pequeño después de una semana que a las 24 horas de la molienda. Aun sin desear quedar ligados a ninguna teoría, se cree que el estabilizante y la partícula de fármaco pueden pasar por un período de relajación termodinámica. Otra teoría es que además de la relajación, o independientemente de ella, existen interacciones entre la partícula de insulina y el estabilizante. Por otra parte, se puede estar produciendo en la superficie de la partícula de insulina un fenómeno similar al uso de estabilizantes catiónicos para acomplejar y condensar ADN en solución, es decir, la interacción con el estabilizante puede provocar una ligera condensación sobre la superficie de la partícula de insulina, lo que da como resultado la reducción observada en el tamaño de partícula.
2
Ejemplo 2
La finalidad de este ejemplo era preparar formulaciones de insulina en nanopartículas empleando técnicas de molienda con alta energía.
Se prepararon muestras de insulina empleando un molino con medios de atrición de alta energía, NanoMill^{TM} (Elan Drug Delivery, King of Prusia, PA). Un molino de alta energía está diseñado para aplicar una velocidad de rotación mucho mayor a la dispersión de partículas (100-6000 r.p.m., típicamente 5000 r.p.m.), que la que se emplea en procesos de molienda de baja energía. La elevada velocidad de rotación genera condiciones de esfuerzo cortante muy elevado dentro de la cámara de molienda. Es esta fuerza de cizalladura la que produce la reducción del tamaño de partícula.
Los medios empleados en esta tecnología de molienda son medios de poliestireno altamente reticulado, mucho más ligeros. Para preparar las composiciones de insulina en nanopartículas descritas en la Tabla 3, se utilizaron medios de 500 \mum. Otros tamaños de medios que se podrían haber utilizado se sitúan entre 50 \mum y 500 \mum. Las muestras se molieron durante un período de tiempo desde aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente 3 horas. La distribución de tamaños de partícula se determinó mediante un analizador de tamaño de partícula por dispersión luminosa Horiba LA-910 (Horiba Instruments, Irvine, CA). Se determinó el tamaño de partícula de las tres composiciones después de la molienda, para la Muestra 2 a las 24 horas de la molienda, y para las Muestras 1 y 2 al cabo de 1 semana tras la molienda. En la Tabla 3 se muestran los resultados.
3
Estos resultados demuestran la capacidad de preparar composiciones de insulina en nanopartículas que mantienen la estabilidad y quizá incluso mejoran durante el almacenamiento, empleando técnicas de molienda con alta energía. Es muy importante señalar que los resultados demuestran que durante el almacenamiento se observa una escasa o nula agregación. Por tanto, los datos revelan la capacidad de preparar de manera consistente formulaciones de insulina en nanopartículas que mantienen su integridad durante el almacenamiento.
Ejemplo 3
La finalidad de este ejemplo es examinar insulina en nanopartículas preparada de acuerdo con la invención y comprobar la estabilidad de las composiciones a lo largo de un período prolongado de tiempo.
Se preparó insulina en nanopartículas de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2. Se continuó la molienda hasta que se encontró que las partículas de insulina tenían un tamaño medio de partícula de 100 nm, con 90% de las partículas por debajo de 145 nm.
La Figura 1 muestra imágenes mediante microscopía electrónica de barrido de partículas de insulina antes y después de moler, que demuestran claramente el efecto de la molienda y, lo que es más importante, la capacidad de los estabilizantes superficiales para prevenir la aglomeración de las partículas de insulina. El análisis de una muestra de este material almacenada durante seis meses a 5ºC reveló que 90% de las partículas de insulina eran menores de 145 nm.
Ejemplo 4
La finalidad de este ejemplo era determinar el contenido de insulina en una composición en nanopartículas después de moler, y determinar si el proceso de molienda produce pérdida de insulina.
Se preparó insulina en nanopartículas de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, a partir de una suspensión de insulina al 2% que contenía 15 de Pluronic® F68 y 0,1% de sal sódica de ácido desoxicólico como estabilizantes superficiales.
Se centrifugaron alícuotas de la insulina en nanopartículas a 13.000 g durante 15 minutos. Se separó el sobrenadante, se lavó la pastilla en solución salina tamponada con fosfato (siglas inglesas PBS), y se volvió a centrifugar. Se analizaron en un gel de SDS-PAGE las fracciones de pastilla y de sobrenadante después de la centrifugación. Sirvió como testigo insulina bruta en PBS que contenía además HCl 0,1M por estabilidad (Sigma I-5500).
Los geles reductores utilizados en el análisis se prepararon como geles de acrilamida al 16%, y comprendían 5,33 ml de solución de acrilamida, 2,02 ml de agua destilada, 2,50 ml de tampón TRIS 1,5 M a pH 8,8, 100 \mum de SDS al 10%, 50 \mum de persulfato amónico al 10%, y 5 \mum de TEMED (N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina). Los geles reductores son útiles para visualizar las bandas de insulina, que aparecen como un dímero, tetrámero, etc., y para identificar fragmentos de insulina degradada.
La composición del tampón de elución y de los tampones de aplicación era la siguiente:
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Con tampón para muestras se diluyeron las muestras y el sobrenadante en una proporción de 1:10 y 1:50, respectivamente, y después se calentaron a 95ºC durante 5 minutos antes de aplicarlas sobre el gel. El volumen de sobrenadante aplicado era la cantidad que hubiera sido necesaria para aplicar la cantidad de muestra requerida, si se hubiese dejado la insulina en suspensión.
Se prepararon dos geles reductores, y se aplicaron las muestras sobre los geles de manera tal que se podían observar una junto a la otra las fracciones de pastilla y sobrenadante de cada muestra. En la Figura 2 y en la Figura 3 se muestran los resultados.
Sobre el gel reductor mostrado en la Figura 2 se había aplicado lo siguiente:
Pista 1: muestra de insulina bruta;
Pista 2: dilución 1:50 de sobrenadante de muestra;
Pista 3: dilución 1:10 de sobrenadante de muestra;
Pista 4: dilución 1:50 de pastilla de muestra;
Pista 5: dilución 1:10 de pastilla de muestra; y
Pista 6: marcadores de alto peso molecular.
\vskip1.000000\baselineskip
Sobre el gel reductor mostrado en la Figura 3 se había aplicado lo siguiente:
Pista 1: marcadores de alto peso molecular;
Pista 2: dilución 1:10 de pastilla de muestra
Pista 3: dilución 1:10 de pastilla de muestra
Pista 4: muestra de insulina bruta; y
Pista 5: muestra de insulina bruta.
\vskip1.000000\baselineskip
Los geles que se muestran en las Figuras 2 y 3 demuestran que la fracción de pastilla de la formulación de insulina molida contiene toda la insulina. Las pistas en donde se había aplicado sobrenadante aparecen libres de insulina. Esto indica que toda la insulina de la composición de insulina en nanopartículas está contenida dentro de la composición en nanopartículas o está asociada a la misma, habiendo escasa o nula insulina libre en solución. Por tanto, existe esencialmente 100% de inclusión o asociación de la insulina con la composición en nanopartículas.
Ejemplo 5
La finalidad de este ejemplo era comprobar la eficacia de composiciones de insulina en nanopartículas administradas por vía parenteral, y comparar la eficacia de las formulaciones con la de composiciones de insulina bruta convencionales.
Se pesó a todos los animales (ratas Wistar) y se les tuvo en ayunas durante 4 horas antes del comienzo del estudio. Se anestesiaron las ratas (de 250-300 g) mediante la administración intramuscular (IM) de una solución de ketamina (22,5 mg/animal) y acepromazina (0,75 mg/kg) una hora antes de administrar las soluciones de prueba. La muestra de insulina en nanopartículas preparada de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 a partir de una suspensión de insulina al 2% que contenía 1% de Pluronic® F68 y 0,1% de sal sódica del ácido desoxicólico como estabilizantes superficiales fue formulada como solución en PBS (solución salina tamponada con fosfato) a pH 7,4. Grupos de 6 animales recibieron una cantidad de la solución suficiente para proporcionar una UI de insulina mediante inyección subcutánea, intramuscular o intraperitoneal, en un estudio aleatorizado no alternado. Se midieron los niveles sanguíneos de glucosa de las ratas empleando un glucómetro Accutren® alpha (Boehringer Mannheim) después de haber tomado muestras de sangre sistémica de la arteria caudal. Se tomó una muestra de sangre como línea de base, y después se tomaron muestras a intervalos, hasta cuatro horas después de la inyección. Se mantuvo la anestesia a lo largo del estudio. Se empleó como referencia una solución de insulina no formulada.
El modelo de rata empleado es un modelo hiperglicémico. En la Figura 4 se indican los parámetros farmacocinéticos del ensayo. De los resultados de la Figura 4 se puede deducir que las composiciones de insulina de la presente invención son biológicamente activas y al menos aproximadamente iguales a la solución de insulina de referencia. La Figura 5 ilustra el área bajo la curva (siglas inglesas AUC) (en \muU/ml.hora) para la muestra, en los tres modos de administración parenteral, en comparación con la solución de insulina de referencia. Los análisis que se ofrecen en la Figura 5 establecen igualmente la equivalencia de la preparación de prueba con la solución de insulina de referencia.
Las Figuras 6 y 7 son perfiles de concentración-tiempo parejos, que en la Figura 6 ilustran la concentración de glucosa y en la Figura 7 ilustran la concentración media de insulina. Tal como se ha descrito antes, ambas representan la muestra de prueba administrada por vía subcutánea, intramuscular e intraperitoneal, en comparación con una preparación de insulina de referencia. Si una preparación de insulina es biológicamente activa, se espera que la caída de los niveles sanguíneos de glucosa coincida con el aumento de los niveles sanguíneos de insulina. Los perfiles de las Figuras 6 y 7 establecen claramente que las formulaciones de insulina en nanopartículas de la invención son biológicamente activas.
En general, los resultados que se indican en las Figuras demuestran que las composiciones de insulina en nanopartículas de la presente invención poseen una excelente bioactividad después de la administración por vía parenteral, que es al menos equivalente a la solución de insulina de referencia analizada. En la representación gráfica del cambio de los niveles sanguíneos de glucosa que se presenta en la Figura 8, se puede apreciar que la preparación en nanopartículas de la presente invención resulta ventajosa respecto a la solución de insulina de referencia en cuanto al mantenimiento del nivel sanguíneo de glucosa a lo largo de la duración del ensayo. Se puede apreciar una ventaja particular cuando se compara la administración por vía intraperitoneal.

Claims (19)

1. Una composición en nanopartículas que comprende partículas de insulina y al menos un estabilizante superficial no reticulado adsorbido en la superficie de las mismas, en la cual las partículas de insulina tienen un tamaño eficaz medio de partícula inferior a aproximadamente 5 micrómetros.
2. La composición según la reivindicación 1, en la cual el tamaño eficaz medio de partícula de las partículas de insulina está seleccionado del grupo consistente en menos de aproximadamente 4 micrómetros, menos de aproximadamente 3 micrómetros, menos de aproximadamente 2 micrómetros, menos de aproximadamente 1500 nm, menos de aproximadamente 1 micrómetro, menos de aproximadamente 800 nm, menos de aproximadamente 700 nm, menos de aproximadamente 600 nm, menos de aproximadamente 500 nm, menos de aproximadamente 400 nm, menos de aproximadamente 300 nm, menos de aproximadamente 200 nm, menos de aproximadamente 100 nm, menos de aproximadamente 75 nm, y menos de aproximadamente 50 nm.
3. La composición según las reivindicaciones 1 ó 2, en la cual la concentración de insulina y/o el al menos un estabilizante superficial está seleccionada del grupo consistente en desde aproximadamente 99,5% hasta aproximadamente 0,001%, desde aproximadamente 95% hasta aproximadamente 0,1%, y desde aproximadamente 90% hasta aproximadamente 0,5%, en peso, basada en el peso seco combinado total de las partículas de insulina y al menos un estabilizante superficial, sin incluir otros excipientes.
4. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la cual la composición comprende además uno o más excipientes, vehículos, o una combinación de los mismos, farmacéuticamente aceptables.
5. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la cual la composición está formulada para administración seleccionada del grupo consistente en administración por vía oral, pulmonar, nasal, parenteral, rectal, local, bucal, y tópica.
6. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la cual la insulina se encuentra en una forma seleccionada del grupo consistente en partículas cristalinas, partículas semicristalinas, partículas semiamorfas, partículas amorfas, y una mezcla de ellas.
7. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende además al menos dos estabilizantes superficiales.
8. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la cual el al menos un estabilizante superficial está seleccionado del grupo consistente en un estabilizante superficial no iónico, un estabilizante superficial aniónico, un estabilizante superficial catiónico, y un estabilizante superficial iónico.
9. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la cual el al menos un estabilizante superficial está seleccionado del grupo consistente en cloruro de cetilpiridinio, gelatina, caseína, fosfátidos, dextrano, glicerol, goma laca, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, ésteres y sales del ácido esteárico, estearato cálcico, monoestearato de glicerol, alcohol cetoestearílico, cera emulsionante de cetomacrogol, ésteres de sorbitán, polioxietilen-éteres de alquilo, derivados de polioxoetilen-aceite de ricino, ésteres de ácidos grasos y polioxietilen-sorbitán, polietilenglicoles, bromuro de dodeciltrimetilamonio, polioxoetilen-estearatos, dióxido de silicio coloidal, fosfatos, dodecilsulfato sódico, carboximetilcelulosa cálcica, hidroxipropilcelulosas, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetil-celulosa, celulosa no cristalina, silicato de aluminio y magnesio, trietanolamina, poli(alcohol vinílico), polivinilpirrolidona, polímero de 4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)-fenol con óxido de etileno y formaldehído, poloxámeros, poloxaminas, un fosfolípido cargado, dimiristoíl-fosfatidilglicerol, dioctilsulfosuccinato, dialquilésteres de ácido sodio-sulfosuccínico, laurilsulfato sódico, alquil-aril-poliétersulfonatos, mezclas de estearato de sacarosa y diestearato de sacarosa, copolímeros de tribloque con la estructura -(-PEO)-
(-PBO-)-(-PEO)-, p-isononilfenoxipoli(glicidol), decanoíl-N-metilglucamida, n-decil-\beta-D-glucopiranósido, n-decil-\beta-D-maltopiranósido, n-dodecil-\beta-D-glucopiranósido, n-dodecil-\beta-D-maltósido, heptanoíl-N-metilglucamida, n-heptil-\beta-D-glucopiranósido, n-heptil-\beta-D-tioglucósido, n-hexil-\beta-D-glucopiranósido, nonanoíl-N-metilglucamida, nonanoíl-\beta-D-glucopiranósido, octanoíl-N-metilglucamida, n-octil-\beta-D-glucopiranósido, octil-\beta-D-tioglucopiranósido, lisozima, un fosfolípido derivatizado con PEG, colesterol derivatizado con PEG, un derivado de colesterol derivatizado con PEG, vitamina A derivatizada con PEG; vitamina E derivatizada con PEG, y copolímeros al azar de acetato de vinilo, vinilpirrolidona, lípidos catiónicos, cloruro de benzalconio, compuestos de sulfonio, compuestos de fosfonio, compuestos de amonio cuaternario, bromuro de bencil-di(2-cloroetil)etil-amonio, cloruro de coco-trimetilamonio, bromuro de coco-trimetilamonio, cloruro de coco-metildihidroxietilamonio, bromuro de coco-metildihidroxietilamonio, cloruro de deciltrietilamonio, cloruro de decildimetilhidroxietilamonio, bromuro de decildimetilhidroxietilamonio, cloruro de (C_{12-15})-dimetilhidroxietilamonio, bromuro de (C_{12-15})-dimetilhidroxietilamonio, cloruro de coco-dimetilhidroxietilamonio, bromuro de coco-dimetilhidroxietilamonio, metilsulfato de miristiltrimetilamonio, cloruro de laurildimetilbencilamonio, bromuro de laurildimetilbencilamonio, cloruro de laurildimetil(etenoxi)_{4}-amonio, bromuro de laurildimetil(etenoxi)_{4}-amonio, cloruro de N-(alquil C_{12-18})-dimetilbencilamonio, cloruro de N-(alquil C_{14-18})-dimetilbencilamonio, monohidrato de cloruro de N-tetradecildimetilbencilamonio, cloruro de dimetildidecilamonio, cloruro de N-alquil y (C_{12-14})-dimetil-1-naftilmetilamonio, haluro de trimetilamonio, sales de alquil-trimetilamonio, sales de dialquil-dimetilamonio, cloruro de lauriltrimetilamonio, sal de alquilamidoalquil-dialquilamonio etoxilado, una sal de trialquilamonio etoxilado, cloruro de dialquilbencenodialquilamonio, cloruro de N-didecildimetilamonio, monohidrato de cloruro de N-tetradecildimetilbencilamonio, cloruro de N-(alquil C_{12-14})-dimetil-1-naftilmetilamonio, cloruro de dodecildimetilbencilamonio, cloruro de dialquilbenceno-alquilamonio, cloruro de lauriltrimetilamonio, cloruro de alquilbencilmetilamonio, bromuro de alquilbencildimetilamonio, bromuros de C_{12}-trimetilamonio, bromuros de C_{15}-trimetilamonio, bromuros de C_{17}-trimetilamonio, cloruro de dodecilbenciltrietil-amonio, poli(cloruro de dialildimetilamonio) (DADMAC), cloruros de dimetilamonio, halogenuros de alquildimetilamonio, cloruro de tricetilmetilamonio, bromuro de deciltrimetilamonio, bromuro de dodeciltrietilamonio, bromuro de tetradeciltrimetil-amonio, cloruro de metiltrioctilamonio, POLYQUAT 10^{TM}, bromuro de tetrabutilamonio, bromuro de benciltrimetilamonio, ésteres de colina, cloruro de benzalconio, compuestos de cloruro de estearalconio, bromuro de cetilpiridinio, cloruro de cetilpiridinio, sales de haluro de polioxietilalquil-aminas cuaternizadas, MIRAPOL^{TM}, ALKAQUAT^{TM}, sales de alquilpiridinio; aminas, sales de amina, óxidos de amina, sales de imidazolinio, acrilamidas cuaternarias protonadas, polímeros cuaternarios metilados, guar catiónico, bromuro de poli(metacrilato de metilo)-trietilamonio, polivinilpirrolidona-(metacrilato de 2-dimetilamino-etilo)-dimetilsulfato, bromuro de hexadeciltrimetilamonio, poli(bromuro de 2-metacriloxi-etiltrimetilamonio) (S1001), poli(N-vinilpirrolidona/metacrilato de 2-dimetilaminoetilo)-dimetilsulfato cuaternario (S1002), y poli(cloruro de 2-metilacriloxi-amidopropil-trimetilamonio) (S1004).
10. La composición según la reivindicación 8, en la cual el estabilizante superficial catiónico está seleccionado del grupo consistente en un polímero, un biopolímero, un polisacárido, un celulósico, un alginato, un compuesto no polímero, y un fosfolípido.
11. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para uso en terapia.
12. Una forma de dosificación que comprende la composición de insulina en nanopartículas según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la cual la forma de dosificación es una formulación sólida, semisólida, o líquida.
13. Una forma de dosificación que comprende la composición de insulina en nanopartículas según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la cual la forma de dosificación está seleccionada del grupo consistente en formulaciones de liberación controlada, formulaciones de fusión rápida de dosis sólida, formulaciones en aerosol, formulaciones liofilizadas, comprimidos, pastillas sólidas, cápsulas, polvos, y líquidos para inyección.
14. Una composición farmacéutica para administración parenteral que comprende la composición de insulina en nanopartículas según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o bien la forma de dosificación según la reivindicación 12 o 13, y un excipiente, farmacéuticamente aceptable, adecuado.
15. Un método para preparar la composición de insulina en nanopartículas según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, que comprende poner en contacto partículas de insulina con al menos un estabilizante superficial durante un tiempo y en condiciones suficientes para proporcionar una composición de insulina en nanopartículas que tiene un tamaño eficaz medio de partícula inferior a aproximadamente 5 micrómetros.
16. El método según la reivindicación 15, en el cual dicha puesta en contacto comprende molienda.
17. El método según la reivindicación 15, en el cual dicha puesta en contacto comprende homogenización.
18. El método según la reivindicación 16, en el cual dicha molienda es molienda de alta energía o molienda húmeda.
19. Uso de la composición de insulina en nanopartículas según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para preparar una composición farmacéutica para la terapia con insulina.
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