CN105025889B - 含聚葡萄糖胺的药物剂型 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种含聚葡萄糖胺的药物剂型。在此药物剂型中，用环绕药剂层的一层聚葡萄糖胺层来改善肠病的治疗效率。依据本发明一实施例，上述的丸粒包括核心、环绕核心的药剂层、环绕药剂层的聚葡萄糖胺层、环绕聚葡萄糖胺层的隔离层与环绕隔离层的肠衣层。因此，核心、药剂层、聚葡萄糖胺层、隔离层与肠衣层的重量比为100∶137‑141∶25‑29∶9‑13∶60‑64，优选为100∶139∶27∶11∶62。

Description

含聚葡萄糖胺的药物剂型
相关申请
本申请主张国际申请号PCT/US2013/03817的优先权，其申请日为2013年3月15日，在此引入作为参考。
技术领域
本发明涉及一种药物剂型，且特别是涉及一种含聚葡萄糖胺的药物剂型。
背景技术
肠衣膜已经发展许多年，以求增加肠病的治疗效率，并让用药量可以减少。但是，肠病治疗效率仍需改善，以求用药量可以再降低。
美沙拉嗪(mesalamine或Mesalazine)，也即5-氨基水杨酸(5-aminosalicylicacid；5-ASA)为一种抗发炎药物，用来治疗消化道溃疡性结肠炎和轻度至中度克罗恩氏病(Crohn′s disease)。美沙拉嗪是一种肠道特定的氨基水杨酸药物，只局部作用在肠道，也主要在肠道发挥作用，因此其副作用很少。做为水杨酸的衍生物，美沙拉嗪也被认为是可以捕捉有害代谢副产物自由基的抗氧化物。N-乙酰基-5-ASA为5-ASA的代谢物。5-ASA在被吸收后，会迅速地通过肠道粘膜壁被肝脏乙酰化。然后，以N-乙酰基-5-ASA形式，主要由肾脏排出。
美国第4980173号专利是有关于含有5-氨基水杨酸或其药学上可接受的盐类或酯类衍生物为活性成分的剂型，其透过口服来治疗溃疡性结肠炎或克罗恩氏病。此专利揭露公开一种缓释锭剂及其形成方法。此专利的缺陷为药物自然地分布在肠道中，但无法控制其分布在意欲施药之处，所以无法达到优选的治疗效果。而且，由于较少剂量的药物可以附着在肠道发炎处，所以疗效也较低。
美国第5541170号专利是有关于一种固态剂型(例如胶囊或锭剂)。此剂型含有被阴离子聚合物包覆的具药学活性物质，上述阴离子聚合物不溶解于胃液中与pH7以下的肠液中，直到接触大肠后方溶解，以确保到达结肠时，所述口服剂型仍然维持完整以维持足够的治疗剂量。虽然此剂型不会在pH 7以下的环境下释放出药物，但是仍然无法瞄准目标以俾在肠道生病处增加药物浓度。因此其缺陷与上篇专利相似。
美国第5541171号专利所公开的固态剂型与美国第5541170号专利类似。与前一篇专利相较，此专利只是多加一些限制条件而已。
美国第6551620号专利公开一种治疗肠道疾病的口服药丸。此药丸包括核心与肠衣膜。所述核心包括具药学活性的化合物，氨基水杨酸或其药学上可接受的盐类或衍生物。其缺陷与上述专利相似。
美国第6773720号专利公开一种包含一活性成分5-氨基水杨酸的控制释放口服药学组成物。其组成包含(a)由熔点低于90℃的物质所组成的内部亲脂基质，其中活性成分至少一部分是球形；(b)让所述亲脂基质散布于其中的外部亲水基质；以及(c)其他选择性的赋形剂。其缺陷与上述专利相似。
美国第6893662号专利公开一种人类或较低等动物的口服固态药学组成物。此药学组成物包括(a)安全且有效剂量的治疗活性药剂；(b)内覆层，其材料为聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶2、聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶1或上述两者的混合物；及(c)外覆层，其包含肠溶聚合物或一层肠衣膜。然而，此专利仍有上述的问题。
美国第6046179号专利公开一种治疗炎症性肠道疾病的组成物，此组成物包括(a)治疗剂量的N-乙酰基-葡萄糖胺(N-acetyl glucosamine)；及(b)药学上可接受的载体，其适用于结肠给药。此专利的缺陷为除了N-乙酰基-葡萄糖胺之外，没有包含其他药物；因此其欠缺N-乙酰基-葡萄糖胺与药物，例如美沙拉嗪的补充实例。
由于上述专利的组成物中，药物或N-乙酰基-葡萄糖胺都必需使用正常剂量，这些组成物不能减少药物或N-乙酰基-葡萄糖胺的一般治疗剂量。
聚葡萄糖胺可从许多来源(如鸡冠、气管、脐带、皮肤、关节液和某些细菌，如链球菌属)获得。大部分的聚葡萄糖胺是由重复的糖单元所构成，这些糖单元例如N-乙酰基-葡萄糖胺、N-乙酰基-葡萄糖醛酸(N-acetyl glucuronic acid)、及/或N-乙酰基-半乳糖胺(N-acetyl galactosamine)。上述这些糖单元为非硫酸化的聚葡萄糖胺(non-sulfatedglycosaminoglycans)，若这些聚葡萄糖胺含有硫酸基，则称为硫酸化的聚葡萄糖胺。聚葡萄糖胺可为玻尿酸(由N-乙酰基-葡萄糖胺和葡萄糖醛酸的重复单元所组成)、硫酸软骨素(chondroitin sulphate)、硫酸皮肤素(dermatan sulphate)、硫酸角质素(keratansulphate)或肝素(heparin)，这些聚葡萄糖胺皆含有N-乙酰基-葡萄糖胺或N-乙酰基-半乳糖胺。聚葡萄糖胺也会在蛋白多醣(proteoglycan)中出现，蛋白多醣的结构为一些聚葡萄糖胺链接在多肽或蛋白质核心上。
发明内容
因此，本发明的目的在于提供一种含有至少一个丸粒的药物剂型，以改善肠病的治疗效率。
依据本发明一实施例，上述的丸粒包括核心、环绕所述核心的药剂层、环绕所述药剂层的聚葡萄糖胺层、环绕所述聚葡萄糖胺层的隔离层与环绕所述隔离层的肠衣层。
依据本发明另一实施例，上述的核心、药剂层、聚葡萄糖胺层、隔离层与肠衣层的重量比为100∶137-141∶25-29∶9-13∶60-64，例如为100∶139∶27∶11∶62。
依据本发明又一实施例，上述的丸粒包括核心、环绕所述核心的药剂层、环绕所述药剂层的聚葡萄糖胺层、环绕所述聚葡萄糖胺层的肠衣层。
依据本发明再一实施例，上述的核心、药剂层、聚葡萄糖胺层与肠衣层的重量比为100∶137-141∶25-29∶60-64，例如为100∶139∶27∶62。
依据本发明再一实施例，上述的核心包括制药上能够接受的钝性材料，例如纤维素、淀粉、糖类或二氧化硅，优选的为微晶纤维素(Microcrystalline Cellulose)。
依据本发明再一实施例，上述的药剂层包括用来治疗肠病的药物。
依据本发明再一实施例，上述药剂层的药物包括美沙拉嗪(mesalamine)、泻药、抗泻药、糖皮质激素、抗微生物剂、免疫抑制剂型、化疗药物、抗癌药物、肽、蛋白质、心血管药物、精神药、H2-受体阻断剂、抗哮喘剂、抗组织胺剂、类固醇、非类固醇消炎药(NSAID)、抗生素、消炎剂或上述任何药物的衍生物。
依据本发明再一实施例，上述的药剂层进一步包括结合剂(binder)例如羟丙基甲基纤维素(hydroxypropylmethyl cellulose)、羟丙基纤维素(hydroxypropyl cellulose)或聚乙烯吡咯啶(polyvinylpyrrolidone)。
依据本发明再一实施例，上述的聚葡萄糖胺层包括聚葡萄糖胺，例如可为玻尿酸或其衍生物、硫酸软骨素、硫酸肝素、肝素、硫酸角质素或硫酸皮肤素。
依据本发明再一实施例，上述的隔离层包括疏水性聚合物，所述疏水性聚合物在pH 5.5以上才溶解。上述的疏水性聚合物可为聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1∶1、聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1∶1、聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7∶3∶1、乙酸邻苯二甲酸纤维素、纤维素乙酸酯琥珀酸酯、甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基羟丙基纤维素邻苯二甲酸酯、乙基羟基纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙烯乙酸酯邻苯二甲酸酯、聚乙烯醇缩丁醛乙酸酯、乙酸乙烯酯-马来酸酐共聚物、苯乙烯-马来酸单酯共聚物、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物或甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸-丙烯酸辛酯共聚物。
依据本发明再一实施例，上述的肠衣层包括肠溶聚合物，所述肠溶聚合物在pH6.8以上才溶解。上述的肠溶聚合物例如可为乙酸邻苯二甲酸纤维素、纤维素乙酸酯琥珀酸酯、甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基羟丙基纤维素邻苯二甲酸酯、乙基羟基纤维素邻苯二甲酸酯、聚醋酸乙烯酯邻苯二甲酸、聚乙烯醇缩丁醛乙酸酯、乙酸乙烯酯-马来酸酐共聚物、苯乙烯-马来酸单酯共聚物、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物或甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸-丙烯酸辛酯共聚物。
依据本发明再一实施例，上述的所述丸粒置于胶囊或锭剂中。
上述发明内容旨在提供本公开内容的简化摘要，以使阅读者对本公开内容具备基本的理解。此发明内容并非本公开内容的完整概述，且其用意并非在指出本发明实施例的重要/关键元件或界定本发明的范围。在参阅下文实施方式后，本发明所属技术领域中具有通常知识者当可轻易了解本发明的基本精神及其他发明目的，以及本发明所采用的技术手段与实施方面。
附图说明
图1A为依据本发明一实施例的丸粒结构的示意图。
图1B为依据本发明另一实施例的丸粒结构的示意图。
图2为用荧光指数来表示玻尿酸对正常与受伤结肠组织的附着力(*p＜0.05)。
图3显示给药后结肠活体组织中美沙拉嗪浓度随时间变化的曲线图，所给的药物有(市售灌肠药，其1毫升溶液中具有20毫克的美沙拉嗪)以及玻尿酸与美沙拉嗪的混合物。
图4A与图4B分别为丸粒在pH 6.8及pH 4.5缓冲液中的溶出线。
具体实施方式
为了使本发明公开内容的叙述更加详尽与完备，下文针对本发明的实施方面与具体实施例提出了说明性的描述；但这并非实施或运用本发明具体实施例的唯一形式。实施方式中涵盖了多个具体实施例的特征以及用以构建与操作这些具体实施例的方法步骤与其顺序。然而，也可利用其他具体实施例来达成相同或均等的功能与步骤顺序。
名词定义
本发明主体的意为任何哺乳动物。主体包括需要用药治疗(例如美沙拉嗪)的个体(即病人)与不需要用药的个体(即正常健康自愿者)。人类为优选的主体与病人。
药物的治疗有效剂量或有效剂量的意为在没有过度的不良副作用下，要达到想要的药学效果或治疗改善所需的剂量。药物(如美沙拉嗪)的有效剂量将由特定病人与疾病的所属技术领域中具有通常知识者来决定。可理解的是不同主体的治疗有效剂量或有效剂量会有变异，此乃因为不同主体的药物代谢力、年纪、体重、一般情况、正在接受治疗的条件、所治疗病症的严重程度以及处方医师的判断皆有所差异所致。而且，所属技术领域中具有通常知识者可以清楚地了解量或剂量，是根据政府药品行政主管机关负责医药管理机构所批准上市的注册药物的包装内文或说明书。
治疗的意指病症或疾病的任何治疗，例如预防主体可能容易罹患的病症或疾病，但所述主体还未被诊断出已有所述病症或疾病。另外还可是抑制病症或疾病，例如减缓病症或疾病的病程发展，减轻病症或疾病的严重程度，促使病症或疾病的复原，减轻病症或疾病所导致的症状。
介绍
本发明是基于发明人之前的实验结果，发现玻尿酸(hyaluronic acid；以下缩写为HA)在结肠发炎处的附着量比非发炎处的附着量大。而且此结果显示HA可以做为携带药物(如美沙拉嗪)的载体。因此当HA与药物混合时，其适合用来治疗炎症、过敏、受伤或前述症状的任意组合。所以当HA与药物混合时，与非发炎表面相较下，在发炎表面可以有较高浓度的药物附着于其上。据此，所使用药物的剂量可以比常规剂量还要少，而且因为已经将药物输送至特别需要治疗之处，又可以改善治疗效果。依据上述的发现，本发明又再进一步发展其相关剂型。
含有丸粒的药物剂型
因此，本发明一方面是在提供一种含有至少一个丸粒的药物剂型，以改善肠病的治疗效率。此丸粒为控制释放剂型(或称延迟释放剂型)。此种剂型是设计来长时间输送药物到目的地才释放，也就是在服用后，除了不会如立即释放剂型立即释放药物之外，可在其余任何时间、在肠胃道后端任何地点或结合上述两种状况下释放药物。
此药物剂型中的每个丸粒的结构显示在图1A或图1B。此药物剂型包括胶囊、锭剂或任何其他种类需要至少一个丸粒的剂型。也就是，所述丸粒至少可以被包入置于胶囊中，或是被打成锭剂。
图1A为依据本发明一实施例的丸粒结构的示意图。在图1A中，丸粒100a从内至外依序包括核心110、药剂层120、聚葡萄糖胺层130、隔离层140与肠衣层150。上述的核心110、药剂层120、聚葡萄糖胺层130、隔离层140与肠衣层150的重量比列在下面的表一中。
表一：丸粒100a各层的重量比
各层 重量比
核心110 100
药剂层120 137-141
聚葡萄糖胺层130 25-29
隔离层140 9-13
肠衣层150 60-64
核心110是用来做为包裹种子，以利于后续各层的包覆。因此核心110的直径约为500微米至800微米，例如700微米。核心110的组成可以为任何制药上能够接受的钝性材料，例如纤维素、淀粉、糖类或二氧化硅。上述的纤维素可为甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠(sodium carboxymethylcellulose)或微晶纤维素(microcrystallinecellulose)。上述的淀粉可以是或来自于玉米(maize)淀粉、小麦淀粉、稻米淀粉、马铃薯淀粉或玉米(corn)淀粉。上述的糖类可为麦芽糖、乳糖、果糖、半乳糖、海藻糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇。
上述药剂层120包括适合治疗肠病的药物。例如，若要治疗肠炎(enteritis)，上述的药物可为抗生素或解痉剂(antispasmodic)。若要治疗消化性溃疡(peptic ulcer)，上述的药物可为促凝剂、抗生素、抗酸剂(antacid)、H2受体阻断剂、氢钾离子泵阻断剂(potassium hydrogen ion pump blocker；PPI)、细胞保护剂(cytoprotectives)或粘膜保护剂。若要治疗炎症性肠道疾病(inflammatory bowel disease；IBD)上述的药物可为类固醇、免疫抑制剂、抗生素、5-氨基水杨酸和其衍生物或消炎剂。因此，此药物可为上述任何一种药物，优选为具有正电荷官能基的药物。
上述药剂层120还可包括结合剂，以让药粉可以附着在核心110上。上述的结合剂可为羟丙基甲基纤维素(hydroxypropylmethyl cellulose)、羟丙基纤维素(hydroxypropyl cellulose)或聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone)。
上述聚葡萄糖胺层130主要包括聚葡萄糖胺，以做为药剂层120的药物与消化道肠粘膜之间的桥梁。上述的聚葡萄糖胺可为玻尿酸或其衍生物、硫酸软骨素、硫酸肝素、肝素、硫酸角质素或硫酸皮肤素。
依据一实施例，上述的聚葡萄糖胺为玻尿酸。玻尿酸(以下缩写为HA)为在结缔组织，上皮细胞和神经组织广为分布的一种阴离子非硫酸化聚葡萄糖胺。因此，HA对生物组织如粘膜具有高亲和力。由于HA带有负电荷的羧酸基，所以HA可以与带正电荷的官能基作用。因此，若药剂层120中的药物具有一个正电荷的官能基，HA可以与药物交互作用，协助将药物固定在肠粘膜上来增加特定区域(如受伤处)的药物浓度。因此，可以增加药物的效用与效率，让肠病得到优选的治疗，且减少服用药物的浪费。此现象可以用上述本发明的先导研究结果来解释的，研究结果显示肠道受伤处会附着较多的HA，健康处会附着较少的HA。
隔离层140是用来保护聚葡萄糖胺层130，避免聚葡萄糖胺层130在后续的制备步骤中接触到水。当聚葡萄糖胺层130的聚葡萄糖胺为HA时，由于HA在接触水时会很容易形成一层HA薄膜，让丸粒聚集在一起，妨碍后续涂布步骤地进行。因此，隔离层140的材料可以为只能在pH5.5以上的环境下溶解的疏水性聚合物。
上述的疏水性聚合物可为聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1∶1[poly(methacrylic acid-co-ethyl acrylate)1∶1]、聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1∶1[poly(methacylic acid-co-methyl methacrylate)1∶1]、聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7∶3∶1[poly(methyl acrylate-co-methyl methacrylate-co-methacrylic acid)7∶3∶1]、乙酸邻苯二甲酸纤维素(cellulose acetate phthalate)、纤维素乙酸酯琥珀酸酯(cellulose acetate succinate)、甲基纤维素邻苯二甲酸酯(methylcellulose phthalate)、甲基羟丙基纤维素邻苯二甲酸酯(methylhydroxypropyl-cellulose phthalate)、乙基羟基纤维素邻苯二甲酸酯(ethylhydroxycellulosephthalate)、聚乙烯乙酸酯邻苯二甲酸酯(polyvinylacetate phthalate)、聚乙烯醇缩丁醛乙酸酯(polyvinylbutyrate acetate)、乙酸乙烯酯-马来酸酐共聚物(vinyl acetate-maleic anhydride copolymer)、苯乙烯-马来酸单酯共聚物(styrene-maleic mono-estercopolymer)、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物(methyl acrylate-methacrylic acidcopolymer)或甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸-丙烯酸辛酯共聚物(methacrylate-methacrylic acid-octyl acrylate copolymer)。这些疏水性聚合物可以单独使用，也可以合并使用，或与其他未提及的聚合物一起使用。
肠衣层150主要含有肠溶聚合物，其通常较易溶解在酸度比胃部低的小肠、大肠或两者的环境中。任何具有pH依赖性溶解度的阴离子聚合物皆可做为本发明的肠衣层150的材料。依据一实施例，此肠溶聚合物可在pH6.8以上的环境中溶解。上述的肠溶聚合物可为乙酸邻苯二甲酸纤维素(cellulose acetate phthalate)、纤维素乙酸酯琥珀酸酯(cellulose acetate succinate)、甲基纤维素邻苯二甲酸酯(methylcellulosephthalate)、甲基羟丙基纤维素邻苯二甲酸酯(methylhydroxypropyl-cellulosephthalate)、乙基羟基纤维素邻苯二甲酸酯(ethylhydroxycellulose phthalate)、聚醋酸乙烯酯邻苯二甲酸(polyvinylacetate phthalate)、聚乙烯醇缩丁醛乙酸酯(polyvinylbutyrate acetate)、乙酸乙烯酯-马来酸酐共聚物(vinyl acetate-maleicanhydride copolymer)、苯乙烯-马来酸单酯共聚物(styrene-maleic mono-estercopolymer)、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物(methyl acrylate-methacrylic acidcopolymer)或甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸-丙烯酸辛酯共聚物(methacrylate-methacrylic acid-octyl acrylate copolymer)。这些肠溶性聚合物可以单独使用，也可以合并使用，或与其他未提及的聚合物一起使用。
图1B为依据本发明另一实施例的丸粒结构的示意图。在图1B中，丸粒100b的结构中省略图1A的丸粒100a的隔离层140。
药物剂型内丸粒的制备方法
本发明另一方面是在提供一种可填充在胶囊或锭剂内丸粒的制备方法。上述图1A丸粒100a与图1B丸粒100b中的每一层是利用流动床系统(购自Huttlin，German)来涂布。丸粒100a与丸粒100b每一层涂布液的组成叙述如下。
药剂层120的涂布液是由下述步骤所制备的。首先，在水中加入至少一个结合剂，然后搅拌，形成澄清液，其粘度为4.8-7.2cP(centipoise)。然后，在结合剂的澄清液中依序加入抗结块剂(anti-caking agent)与药物，再搅拌，形成均匀的药剂涂布液。上述的抗结块剂例如滑石(talc，即水合硅酸镁)，可防止丸粒聚集在一起。
聚葡萄糖胺层130的涂布液可由下述步骤来制备。在纯度99.9％酒精中加入结合剂，搅拌以形成澄清液。接着，在结合剂澄清液中加入聚葡萄糖胺，搅拌，以形成均匀地聚葡萄糖胺悬浮液。上述的结合剂可为羟丙基纤维素(hydroxypropyl cellulose)，如HPC-L。
隔离层140的涂布液可由下述步骤制备。首先，在95％酒精中加入疏水性聚合物聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯1∶1[poly(methacylic acid-co-methyl methacrylate)1∶1]，搅拌以形成澄清液。然后，在疏水性聚合物澄清液中加入柠檬酸三乙酯(triethylcitrate)与滑石(talc)，搅拌，形成均匀地隔离涂布液。
肠衣层150的涂布液是由下述步骤制备。混合至少一个肠溶性聚合物、含水乳液(emulsion)、单硬脂酸甘油酯(glyceryl monostearate)、柠檬酸三乙酯(triethylcitrate)、聚山梨酯80(polysorbate 80，商品名PlasACRYL-T20)与水，以形成均匀溶液。然后用网目60的筛子过筛上述的均匀溶液，得到肠衣层150的涂布液。
实施例1：玻尿酸附着在结肠组织上
步骤：
(I)将0.25克的高分子量玻尿酸钠粉末(缩写为HHA，分子量：2MDa，购自Freda)与0.25克的低分子量玻尿酸钠粉末(缩写为LHA，分子量350kDa，购自Freda)分别加入至50毫升的磷酸盐缓冲盐水(Phosphate buffered saline；PBS)缓冲液中，搅拌至少6小时，直至粉末完全溶解为止，以分别形成0.5wt％的HHA与LHA溶液。将0.05克LHA粉末与0.2克HHA粉末(重量比为2∶8，平均分子量1MDa，称为中分子量玻尿酸钠，缩写为MHA)加入至50毫升的PBS缓冲液中，搅拌至少6小时，直至粉末完全溶解为止，以形成0.5wt％的MHA溶液。
(II)荧光HA(缩写为HA-f)是由下述步骤所制备而成。
(1)MES缓冲液：0.39克MES酸[2-(N-吗啉基)乙磺酸，2-(N-morphoino)ethanesulfonic acid，购自Calbiochem]溶解在100毫升二次蒸馏水中。
(2)A溶液：65毫克氨基荧光素(fluroresceinamine)粉末(异构体I，购自Fluka)溶解在9毫升的95％的EtOH溶液中，在避光环境下，搅拌10分钟。
(3)B溶液：359毫克的EDC粉末[N-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐，N-(3-Dimethylamino propyl)-N-ethyl carbodiimide hydrochloride(，购自Sigma]溶解在9毫升的MES缓冲液中，然后搅拌10分钟。
(4)C溶液：216毫克NHS粉末[N-羟基琥珀酰亚胺，N-Hydroxysuccinimde，购自Sigma]溶解在9毫升的MES缓冲液中，然后搅拌10分钟。
(5)3毫升的A溶液慢慢滴入50毫升的0.5wt％HA溶液中，然后在避光环境下搅拌10分钟。
(6)3毫升的B溶液与5毫升的C溶液分别滴入步骤(5)的溶液中，然后在避光环境下搅拌10分钟。
(7)0.02M MES缓冲液慢慢地加入至步骤(6)的溶液中，直至总体积为100毫升。在避光环境与室温下，搅拌24小时。
(8)反应后的产物倒入透析管中(MW：12000～14000)，透析管置于做为透析液的5L二次蒸馏水中。然后在避光环境与4℃下，搅拌5天，并且每12小时就换一次透析液，直至透析液中没有任何荧光物质。
(9)透析后的液体被分装到50毫升的塑料离心管中，然后在-20℃冰箱中保存过夜，再接着在避光环境下，进行冷冻干燥步骤。
(10)干燥的HA-f粉末保存在-20℃冰箱中。
(11)50毫克的HA-f粉末慢慢地加入至10毫升PBS缓冲液中，然后搅拌6小时，让HA-f粉末完全溶解。+
(III)用解剖刀切下7-8周的SD大鼠(Sprague-Dawley Rat)的结肠组织，然后以PBS缓冲液冲洗。接着，将结肠组织切成3厘米至4厘米长，放在PBS缓冲液中浸泡。
(IV)用牙刷纵向刷结肠20次，然后浸泡在PBS缓冲液中，制备受伤的结肠组织。
(V)正常与受伤的结肠组织放入12井盘中，然后在每一井中加入1毫升的0.5wt％的HA-f溶液，再于室温下摇晃2小时。多余的HA-f溶液，在2小时候，使用吸管吸取。接着，让结肠组织浸在PBS缓冲液中10分钟，再移除PBS缓冲液，如此重复3次。
(VI)干净的结肠组织放在12井盘中，让内面组织朝上，再放入活体影像系统[invivo image system(IVIS)，购自XENOGEN]。观测参数设定在绿色荧光蛋白质处，激发光源为465纳米，放射光源为500纳米，由软体捕捉影像。
(VII)所有显示的数值系指观察的平均数。组织学指标(histological index)是由Student的t检定所分析。
结果：
第图2为用荧光指数来表示HA对正常与受伤结肠组织的附着力(*p＜0.05)。在图2中，正常结肠组织的荧光指数定为1，其他结肠组织的荧光指数则依此正常结肠组织的荧光指数来进行校正。图2的结果显示，在相同的平均分子量情况下，受伤结肠组织的HA吸附量大于正常结肠组织的HA吸附量(P＜0.01)。比较受伤结肠组织不同分子量(即HHA、MHA与LHA)的HA吸附量，LHA(350KDa)的吸附量明显地比HHA(2MDa)与MHA(1MDa)要高。
实施例2：含有美沙拉嗪的不同药物对结肠内美沙拉嗪浓度的影响
步骤：
(I)实验动物：由台湾BioLASCO有限公司所供应的8周大雄性SPF级SD大鼠(280～330g)。
(II)测试药物：
(A)灌肠药(20毫克/毫升，购自United Biomedical，Inc.亚洲)，以及
(B)在含有5毫克/毫升美沙拉嗪的pH7.4PBS缓冲液中的0.25％(w/w)HA混合物(8∶2＝2000KDa HA∶350KDa HA，下面缩写为HA-M)。
(III)腔内滴注测试药物：在使用Zoletil 50轻度麻醉之后，使用手术剪刀形成大鼠腹切口，找到结肠。两段2厘米长的结肠，分别用棉线绑住后，在其腔内注入0.5毫升的测试药物。然后在0.5、1、1.5或2小时分别牺牲大鼠，移除结肠部分。每一灌注时间点的数据，用了3只大鼠。
(IV)准备样品：使用PBS溶液清洗活体组织，移除表面的污染物。然后称重，再立即在液态氮中冷冻起来，使用前储存在-80℃下。检测时，先捣碎活体组织，再加入pH 7.4的50毫米KH2PO4溶液。用25W超音波震荡组织细胞10秒钟，然后停20秒钟，重复执行共10分钟，使组织细胞彼此分离。在旋转震荡(vortex)后，样品在室温下静置30分钟，让蛋白质沉淀下来，再离心(13000g)30分钟。
(V)分析结肠活体组织切片内美沙拉嗪的浓度：美沙拉嗪是由超高效能液相层析系统(ultra performance liquid chromatography；UPLC)来分析。此方法已被证实有效。使用英国Waters公司ACQUITY系统以及荧光侦测器(激发光波长315纳米，放光波长430纳米)，资料分析使用Empower 2软体。ACQUITY管柱(C18，内径100×2.1毫米，填充粒径1.7微米)是借由Van护卫管柱(C18，内径5×2.1毫米，填充粒径1.7微米)所保护。冲提相为pH 4.3的0.1M醋酸与三乙胺∶乙腈(体积比85∶15)。流速为0.2毫升/分钟，压力为5400psi，在40℃下进行分析。注入体积为5微升。样品是用丙酸酐(propionic anhydride)衍生化(derivatized)以增强美沙拉嗪的荧光特性。三乙胺是用来形成离子对，让UPLC信号峰外型较为对称。使用UPLC来分析美沙拉嗪的方法，是以测量美沙拉嗪的超过标称线性范围(nominal linear range)10至1000纳克/毫升来验证。此线性相关系数(R2)在此次实验中为1.00。
结果：
图3显示给药后结肠活体组织中美沙拉嗪浓度随时间变化的曲线图，所给的药物有上述的(市售灌肠药，其1毫升溶液中具有20毫克的美沙拉嗪)以及HA-美沙拉嗪(简称HA-M)。在图3中，当给药为时，活体组织中美沙拉嗪浓度的最大值约发生在给药1小时左右。之后，美沙拉嗪的浓度急遽下降。相反地，当给药为HA-M时，在2小时内会持续地释放出美沙拉嗪，而且美沙拉嗪的浓度会持续增加至比给药2小时后的浓度还要高。
上述的结果显示HA-M可以持续地释放美沙拉嗪，持续释放的时间比商品药的美沙拉嗪灌肠药还要久。但是，HA-M只含有四分之一的美沙拉嗪浓度。上述结果显示虽然HA-M只有常规医疗有效剂量的四分之一，但是在人工引起的炎症性肠道疾病的疗效上，HA-M具有几乎相同的疗效。
实施例3：丸粒的溶离实验
在此实施例中，依照上述方法来制备丸粒，丸粒每一层所用的材料列在下面的表二中。
表二：丸粒每一层所用的材料
*由扫描电子显微镜量测
然后，让上述制备出的丸粒进行溶离实验。在此溶离实验中，每个溶离实验使用了6个胶囊。用来溶离胶囊用的缓冲液的pH值分别为4.5与6.8。pH 4.5缓冲液是由KH2PO4与H3PO4混合而成，而pH 6.8缓冲液是由KH2PO4、NaOH与KOH混合而成。溶离试验是在37.0±0.5℃下进行，搅拌叶的旋转速率为100rpm。线上UV侦测器设在330纳米，以侦测溶解的美沙拉嗪浓度。不同量的美沙拉嗪溶解在定量的pH 4.5或pH 6.8缓冲液中，当作标准样品，
用以决定实验样品中的美沙拉嗪浓度。
图4A与图4B分别为丸粒在pH 6.8及pH 4.5缓冲液中的溶出线。在图4A中，从第90分钟开始，丸粒在pH 6.8缓冲液中的溶解速率迅速地增加。但是，在图4B中，在至少2小时内，丸粒不溶解于pH 4.5缓冲液中。由此可知，本实施例的丸粒可以溶解在pH 6.8缓冲液中(即肠道环境)，但是不能溶解在pH 4.5缓冲液中(即胃部环境)。
实施例4：猪模型中丸粒100a对DNBS引发结肠炎的疗效
步骤：
(I)自LY种猪(父系为Landrace，母系为Yorkshire)选出实验用猪。LY种猪的年纪为9±1周。9只猪分为A、B与C三组。
(II)试剂：
(a)40毫克/毫升的Stresnil猪用镇静剂(购自台湾中国化学制药)。
(b)50毫克/毫升的Zoletil-50猪用麻醉剂(购自法国Virbac实验室)。
(c)1毫克/毫升的Atropine(购自台湾台裕化制药)，与Zoletil-50合并使用用以抑制唾液分泌。
(d)溶解在50％酒精中的150毫克/毫升2，4-二硝基苯磺酸(2，4-dinitrobenzenesulfonic acid；DNBS)。
(III)各组实验用药
A组：用药为含有上述丸粒100a的胶囊，每颗胶囊含有200毫克美沙拉嗪。
B组：内填淀粉的胶囊作为控制组。
C组：用以比较的药物，商品名为Pentasa，每颗胶囊含有500毫克美沙拉嗪。
(IV)所有猪先禁食2天。在实验第1天，先将猪麻醉，以胃视镜检查结肠的情形。
(V)40毫升的DNBS(150毫克/毫升)经由直肠给药，让DNBS在结肠中停留1小时，以诱发结肠炎。然后去除结肠中的DNBS，再以100毫升的蒸馏水清洗直肠。
(VI)在第7、14、35与49天，观察纪录距肛门处40、35、30、25、20、15、10与5厘米的肠道情况。
(VII)在第8天，各组猪开始每天服用实验用药2次，持续28天。每天用药时间为9：00-11：00与16：30-18：30。
(VIII)在第0天(在诱发大肠炎之前)、第7天(在诱发大肠炎之后)、第8天(开始服药)、第12、14与35天，以肝素锂抗凝管收集血液样品，然后在3000rpm下离心并进行样品分析
(IX)在第35天，在距肛门5厘米至10厘米处，经由内视镜取样正常组织或发炎组织。
结果：
三组猪的复原情况相关数据列在下面的表三中。自表三数据可知，A组(含有HA加每天剂量为400毫克的美沙拉嗪)的复原率比B组(安慰剂)及C组(每天剂量为1000毫克的美沙拉嗪)要好。此结果证实使用HA做为药物的载体的确可以减少用药剂量，与上述实施例2的结果一致。因此，丸粒100a具有比含有常规剂量的单纯药物的疗效还要好。
表三：三组猪的复原情况相关数据
*复原率 A组 B组 C组
第7-14天 45±16 22±20 41±19
第7-35天 81±5 50±0 62±7
第7-49天 88±3 73±20 66±5
*复原率的数值纪载形式：平均值±标准差
不同组猪的血浆中5-ASA(即美沙拉嗪)与N-乙酰基-5-ASA(一种美沙拉嗪的代谢物)浓度列在下面的表四中。血浆中的美沙拉嗪浓度越低，表示副作用越小。如表四所示，A组猪只血浆中美沙拉嗪的平均浓度小于C组猪，显示使用HA加药的剂型可以消除药物的安全问题。
表四
*血浆浓度的数值纪载形式：平均值±标准差。

Claims (11)

1.一种含有至少一个丸粒的药物剂型，其特征在于，所述丸粒包括：
核心，其包括制药上能够接受的钝性材料；
药剂层，其环绕所述核心，其中所述药剂层包括有效剂量的用以治疗肠病的药物；
聚葡萄糖胺层，其直接环绕所述药剂层，其中所述聚葡萄糖胺层包括聚葡萄糖胺；
隔离层，其环绕所述聚葡萄糖胺层，其中所述隔离层包括疏水性聚合物，其在pH 5.5以上才溶解；以及
肠衣层，其环绕所述隔离层，其中所述肠衣层包括肠溶聚合物，其在pH6.8以上才溶解。
2.如权利要求1所述的含有至少一个丸粒的药物剂型，其特征在于，所述核心、所述药剂层、所述聚葡萄糖胺层、所述隔离层与所述肠衣层的重量比为100:137-141:25-29:9-13:60-64。
3.如权利要求1所述的含有至少一个丸粒的药物剂型，其特征在于，制药上能够接受的所述钝性材料为糖类或二氧化硅。
4.如权利要求1所述的含有至少一个丸粒的药物剂型，其特征在于，所述药剂层进一步包含结合剂。
5.如权利要求4所述的含有至少一个丸粒的药物剂型，其特征在于，所述结合剂为羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮。
6.如权利要求1所述的含有至少一个丸粒的药物剂型，其特征在于，所述药物选自下列群组，其包含美沙拉嗪(mesalamine)、泻药、抗泻药、糖皮质激素、抗微生物剂、免疫抑剂型、抗癌药物、肽、蛋白质、心血管药物、精神药、H2-受体阻断剂、抗哮喘剂、抗组织胺剂、类固醇、或消炎剂。
7.如权利要求1所述的含有至少一个丸粒的药物剂型，其特征在于，所述聚葡萄糖胺为玻尿酸、硫酸软骨素、硫酸肝素、肝素、硫酸角质素或硫酸皮肤素。
8.如权利要求1所述的含有至少一个丸粒的药物剂型，其特征在于，所述疏水性聚合物为聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1:1、聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1:1、聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7:3:1、乙酸邻苯二甲酸纤维素、纤维素乙酸酯琥珀酸酯、甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基羟丙基纤维素邻苯二甲酸酯、乙基羟基纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙烯乙酸酯邻苯二甲酸酯、聚乙烯醇缩丁醛乙酸酯、乙酸乙烯酯-马来酸酐共聚物、苯乙烯-马来酸单酯共聚物、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物或甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸-丙烯酸辛酯共聚物。
9.如权利要求1所述的含有至少一个丸粒的药物剂型，其特征在于，所述肠溶聚合物选自下列群组，其包含聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1:1、聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7:3:1、乙酸邻苯二甲酸纤维素、纤维素乙酸酯琥珀酸酯、甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基羟丙基纤维素邻苯二甲酸酯、乙基羟基纤维素邻苯二甲酸酯、聚醋酸乙烯酯邻苯二甲酸、聚乙烯醇缩丁醛乙酸酯、乙酸乙烯酯-马来酸酐共聚物、苯乙烯-马来酸单酯共聚物、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物或甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸-丙烯酸辛酯共聚物。
10.如权利要求1所述的含有至少一个丸粒的药物剂型，其特征在于，所述丸粒位于胶囊或锭剂中。
11.如权利要求6所述的含有至少一个丸粒的药物剂型，其特征在于，所述抗癌药物包括化疗药物。
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