EA030133B1 - Фармацевтический препарат контролируемого высвобождения, содержащий гликозаминогликан, для лечения заболеваний кишечника - Google Patents

Фармацевтический препарат контролируемого высвобождения, содержащий гликозаминогликан, для лечения заболеваний кишечника Download PDF

Info

Publication number
EA030133B1
EA030133B1 EA201591450A EA201591450A EA030133B1 EA 030133 B1 EA030133 B1 EA 030133B1 EA 201591450 A EA201591450 A EA 201591450A EA 201591450 A EA201591450 A EA 201591450A EA 030133 B1 EA030133 B1 EA 030133B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
layer
drug
copolymer
pharmaceutical preparation
methacrylic acid
Prior art date
Application number
EA201591450A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201591450A1 (ru
Inventor
Пао-Хо Чанг
Original Assignee
Айхол Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Айхол Корпорейшн filed Critical Айхол Корпорейшн
Publication of EA201591450A1 publication Critical patent/EA201591450A1/ru
Publication of EA030133B1 publication Critical patent/EA030133B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A61K31/606—Salicylic acid; Derivatives thereof having amino groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к фармацевтическому препарату, представляющему собой пеллету, включающую сердцевину, содержащую фармацевтически приемлемый инертный материал; слой лекарственного средства, окружающий сердцевину, содержащий терапевтически эффективное количество лекарственного средства для лечения заболеваний кишечника; слой гликозаминогликана, окружающий слой лекарственного средства; изолирующий слой, содержащий гидрофобный полимер, окружающий слой гликозаминогликана; и слой кишечно-растворимого покрытия, окружающий изолирующий слой, содержащий кишечно-растворимый полимер; при этом гидрофобный полимер и кишечно-растворимый полимер являются различными полимерами. Препарат обеспечивает повышение эффективности лечения заболеваний кишечника.

Description

Изобретение относится к фармацевтическому препарату, представляющему собой пеллету, включающую сердцевину, содержащую фармацевтически приемлемый инертный материал; слой лекарственного средства, окружающий сердцевину, содержащий терапевтически эффективное количество лекарственного средства для лечения заболеваний кишечника; слой гликозаминогликана, окружающий слой лекарственного средства; изолирующий слой, содержащий гидрофобный полимер, окружающий слой гликозаминогликана; и слой кишечно-растворимого покрытия, окружающий изолирующий слой, содержащий кишечно-растворимый полимер; при этом гидрофобный полимер и кишечно-растворимый полимер являются различными полимерами. Препарат обеспечивает повышение эффективности лечения заболеваний кишечника.
030133
Родственные заявки
Согласно настоящей заявке испрашивается прироритет согласно международной заявке № РСТ/ϋδ 2013/031817, поданной 15 марта 2013 г., которая включена в настоящий документ посредством ссылки.
Область техники, к которой относится настоящее изобретение
Раскрытие относится к фармацевтическому препарату. Более конкретно, раскрытие относится к фармацевтическому препарату, содержащему гликозаминогликан.
Предшествующий уровень техники настоящего изобретения
Кишечно-растворимое покрытие было разработано много лет назад для улучшения эффективности лечения заболеваний кишечника, и, таким образом, может быть снижена используемая доза лекарственного средства. Тем не менее, все еще существует необходимость в улучшении эффективности лечения заболеваний кишечника для дополнительного уменьшения используемой дозы лекарственного средства.
Месаламин, также известный как месалазин или 5-аминосалициловая кислота (5-ΑδΑ), представляет собой противовоспалительное лекарственное средство, используемое для лечения воспаления желудочно-кишечного тракта при язвенном колите и болезни Крона от легкой до умеренной стадии. Месаламин представляет собой специфическое для кишечника лекарственное средство на основе аминосалицилата, которое действует локально в кишечнике и оказывает там свои преобладающие действия, вследствие чего характеризуется немногочисленными системными побочными действиями. В качестве производного салициловой кислоты известно, что месаламин, также представляет собой антиоксидант, который улавливает свободные радикалы, представляющие собой потенциально повреждающие побочные продукты метаболизма. Ы-ацетил-5-АБА представляет собой метаболит 5-ΑδΑ. Абсорбированный 5ΑδΑ быстро ацетилируется слизистой оболочкой стенки кишечника и печенью. В основном он выводится почками в виде М-ацетил-5-ΑδΑ.
В патенте США № 4980173 раскрыта фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента 5-аминосалициловую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир, обеспечивающие лечение язвенного колита или болезни Крона путем перорального применения. Раскрыта конкретная структура таблетки замедленного высвобождения и ее получение. Недостаток указанного патента заключается в том, что лекарственное средство распределяется естественным образом в кишечнике и не диспергируется специфически в представляющей интерес области, поэтому необходима большая доза для достижения лучшего терапевтического результата, и будет достигнут меньший терапевтический эффект вследствие меньшей дозы лекарственного средства, налипшего на участок воспаления.
В патенте США № 5541170 раскрыта такая твердая лекарственная форма, как капсула или таблетка, содержащая фармакологически активное средство, покрытое анионным полимером, который нерастворим в желудочном соке и в кишечном соке тонкого отдела кишечника при рН ниже 7, но растворим в кишечном соке толстого отдела кишечника в достаточном количестве, чтобы пероральная лекарственная форма оставалась интактной до достижения ею толстой кишки. Хотя согласно указанному изобретению лекарственное средство специфически высвобождается в окружающей среде при рН ниже 7, однако невозможно достичь увеличения концентрации лекарственного средства в области нарушения. Недостаток тот же, что упомянут выше.
В патенте США № 5541171 также раскрыта твердая лекарственная форма, которая очень похожа на заявленную в патенте США № 5541170. Указанный патент лишь дополнен большим количеством ограничивающих терминов по сравнению с вышеупомянутым патентом.
В патенте США № 6551620 раскрыт фармацевтический состав пеллеты для перорального введения для лечения кишечника, который содержит сердцевину и кишечно-растворимое покрытие, причем сердцевина включает в себя в качестве фармацевтически активного соединения аминосалициловую кислоту или ее фармацевтически переносимую соль или производное. Недостаток тот же, что упомянут выше.
В патенте США № 6773720 раскрыта пероральная фармацевтическая композиция контролируемого высвобождения, содержащая активный ингредиент 5-амино-салициловую кислоту. Композиция содержит: (а) внутреннюю липофильную матрицу, состоящую из веществ с температурой плавления ниже 90°С, которой по меньшей мере частично окружен активный ингредиент; (Ь) внешнюю гидрофильную матрицу, в которой диспергирована липофильная матрица; и (с) необязательно другие вспомогательные вещества. Недостаток оставался тем же, что упомянут выше.
В патенте США № 6893662 раскрыта фармацевтическая композиция в твердой единичной лекарственной форме для перорального введения человеку или животному. Фармацевтическая композиция содержит: (а) безопасное и эффективное количество терапевтически активного средства; (Ь) слой внутреннего покрытия, выбранный из группы, состоящей из полимера метакриловой кислоты и метилметакрилата 1:2, полимера метакриловой кислоты и метилметакрилата 1:1 и их смесей; и (с) слой внешнего покрытия, содержащий кишечно-растворимый полимер или материал пленочного покрытия. Тем не менее, недостаток оставался тем же, что упомянут выше.
В патенте США № 6046179 раскрыта композиция для лечения воспалительного заболевания кишечника у пациента, страдающего от воспалительного заболевания кишечника, содержащая: (а) терапевтическое количество Ν-ацетил-глюкозамина; и (Ь) фармакологически приемлемый носитель, адаптиро- 1 030133
ванный для введения указанному пациенту в толстую кишку. Недостаток указанного патента состоит в том, что в нем не предусмотрено лекарственное средство, отличное от Ν-ацетил-глюкозамина; следовательно, патент нуждается в дополнении Ν-ацетил-глюкозамина другим лекарственным средством, таким как месаламин.
Поскольку все композиции указанных выше патентов должны применяться в регулярных дозах либо лекарственного средства, либо Ν-ацетил-глюкозамина, указанные композиции не могут снизить общую терапевтическую дозу (количество) любого из них.
Гликозаминогликан можно получить из многочисленных источников (например, петушиных гребней, трахеи, пупочных канатиков, кожи, суставных жидкостей и определенных бактерий, таких как §1гер1ососс1 зрр). Большинство гликозаминогликанов состоят из таких повторяющихся сахаров, как Νацетилглюкозамин, Ν-ацетилглюкуроновая кислота и/или Ν-ацетилгалактозамин (они известны как несульфатные гликозаминогликаны). Если такие гликозаминогликаны содержат сульфатные группы, они известны как сульфатные гликозаминогликаны. Примеры гликозаминогликанов включают в себя гиалуроновую кислоту (которая образована из повторяющихся структурных единиц Ν-ацетилглюкозамина и глюкуроновой кислоты), хондроитинсульфат, дерматансульфат, кератансульфат и гепарин, все из которых содержат или Ν-ацетилглюкозамин, или аминосахар, Ν-ацетилгалактозамин. Гликозаминогликаны также присутствуют в протеогликанах, которые представляют собой структуры, содержащие ряд цепей гликозаминогликанов, соединенных с полипептидной или белковой сердцевиной.
Краткое раскрытие настоящего изобретения
Соответственно согласно одному аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтическому препарату, представляющему собой пеллету для улучшения эффективности лечения заболеваний кишечника.
Согласно другому варианту осуществления вышеупомянутая пеллета содержит сердцевину, слой лекарственного средства, окружающий сердцевину, слой гликозаминогликана, окружающий слой лекарственного средства, изолирующий слой, окружающий слой гликозаминогликана, и слой кишечнорастворимого покрытия, окружающий изолирующий слой.
Соответственно массовое отношение сердцевины, слоя лекарственного средства, слоя гликозаминогликана, изолирующего слоя и кишечно-растворимого покрытия составляет 100:(137-141):(25-29):(913):(60-64) и предпочтительно 100:139:27:11:62.
Согласно варианту осуществления вышеупомянутая пеллета содержит сердцевину, слой лекарственного средства, окружающий сердцевину, слой гликозаминогликана, окружающий слой лекарственного средства, и слой кишечно-растворимого покрытия, окружающий слой гликозаминогликана.
Соответственно массовое отношение сердцевины, слоя лекарственного средства, слоя гликозаминогликана и кишечно-растворимого покрытия составляет 100:(137-141):(25-29):(60-64) и предпочтительно 100:139:27:62.
Согласно одному варианту осуществления вышеупомянутая сердцевина содержит фармацевтически приемлемый инертный материал, такой как целлюлоза, крахмал, сахар или диоксид кремния; предпочтительно микрокристаллическая целлюлоза.
Согласно другому варианту осуществления вышеупомянутый слой лекарственного средства содержит лекарственное средство для лечения заболевания кишечника.
Согласно другому варианту осуществления вышеупомянутый слой лекарственного средства содержит лекарственное средство, включая в себя месаламин, слабительные средства, противодиарейные средства, глюкокортикоиды, противомикробные средства, иммунодепрессанты, химиотерапевтические средства, противораковые лекарственные средства, пептиды, белки, сердечно-сосудистые лекарственные средства, психотропные лекарственные средства, блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов, противоастматические средства, антигистамины, стероид, нестероидное противовоспалительное лекарственное средство (НПВС), антибиотик, противовоспалительное средство или любые их производные.
Согласно другому варианту осуществления вышеупомянутый слой лекарственного средства дополнительно содержит связующее, например гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу или поливинилпирролидон.
Согласно другому варианту осуществления слой гликозаминогликана содержит, например, гиалуроновую кислоту или ее соль, хондроитинсульфаты, гепаринсульфат, гепарин, кератансульфат или дерматансульфат.
Согласно другому варианту осуществления изолирующий слой содержит гидрофобный полимер, который может растворяться при значении рН, составляющем по меньшей мере 5,5. Гидрофобный полимер может представлять собой, например, сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата 1:1, сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата 1:1, сополимер метилакрилата, метилметакрилата и метакриловой кислоты 7:3:1, ацетатфталат целлюлозы, ацетатсукцинат целлюлозы, фталат метилцеллюлозы, фталат метилгидроксипропилцеллюлозы, фталат этилгидроксицеллюлозы, поливинилацетатфталат, поливинилбутиратацетат, сополимер винилацетата и малеинового ангидрида, сополимер стирола и малеинового сложного моноэфира, сополимер метилакрилата и метакриловой кислоты и сополимер метакрилата, метакриловой кислоты и октилакрилата.
- 2 030133
Согласно другому варианту осуществления изолирующий слой или слой кишечно-растворимого покрытия содержит кишечно-растворимый(е) полимер(ы) или рН-резистентный(е) полимер(ы), который(е) может(могут) растворяться при значении рН, составляющем по меньшей мере 6,8. Кишечнорастворимый(е) полимер(ы) может(могут) представлять собой, например, ацетатфталат целлюлозы, ацетатсукцинат целлюлозы, фталат метилцеллюлозы, фталат этилгидроксицеллюлозы, поливинилацетатфталат, поливинилбутиратацетат, сополимер винилацетата и малеинового ангидрида, сополимер стирола и малеинового сложного моноэфира, сополимер метилакрилата и метакриловой кислоты, сополимер метакрилата, метакриловой кислоты и октилакрилата или любые их комбинации.
Согласно другому варианту осуществления пеллета находится в капсуле или таблетке.
Выше представлено упрощенное краткое раскрытие для предоставления читателю базового понимания. Указанное краткое раскрытие не представляет собой широкий обзор раскрытия и не выявляет ключевых/критически важных элементов настоящего изобретения, а также не определяет границы объема настоящего изобретения. Единственной его целью является представление некоторых раскрытых в настоящем документе понятий в упрощенной форме в качестве вводной части для более подробного описания, представленного ниже. Многие из сопутствующих признаков будет легче оценить, когда они станут более понятными с учетом последующего подробного описания, рассматриваемого совместно с прилагаемыми графическими материалами.
Краткое описание графических материалов
На фиг. 1А представлена диаграмма структуры пеллеты согласно варианту осуществления настоящего изобретения.
На фиг. 1В представлена диаграмма структуры пеллеты согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения.
На фиг. 2 показана аффинность ГК (гиалуроновых кислот) по коэффициенту флуоресценции в нормальных и поврежденных тканях толстой кишки (*р<0,05).
На фиг. 3 показано время забора биоптатов ткани толстой кишки, профиль концентрации месаламина после введения дозы Со1а§а® (торговая марка препарата для клизмы с 20 мг месаламина в 1 мл раствора) или ГК-месаламина.
На фиг. 4А и 4В представлены профили растворения пеллет, растворенных в буферных растворах с рН 6,8 и 4,5.
Подробное раскрытие настоящего изобретения
В представленном ниже подробном описании для целей объяснения представлены различные конкретные детали для обеспечения полного понимания раскрытых вариантов осуществления. Тем не менее, очевидно, что один или несколько вариантов осуществления могут осуществляться на практике без указанных конкретных деталей. В других случаях хорошо известные структуры и устройства схематически показаны для упрощения графического изображения.
Определения терминов.
Используемый в настоящем документе термин "субъект" представляет собой любого млекопитающего. Субъекты включают в себя индивидуумов, нуждающихся в лечении лекарственным средством (например, месаламином) (пациентов), и индивидуумов, не нуждающихся в лечении лекарственным средством (например, нормальных здоровых волонтеров). Люди представляют собой предпочтительных субъектов и пациентов.
"Терапевтически эффективное количество" или "эффективное количество" лекарственного средства (например, месаламина) представляет собой количество, необходимое для достижения требуемого фармакологического эффекта или терапевтического улучшение, не вызывая чрезмерных неблагоприятных побочных эффектов. Эффективное количество лекарственного средства (например, месаламина) будет выбрано специалистами в настоящей области техники в зависимости от конкретного пациента и заболевания. Следует понимать, что "эффективное количество" или "терапевтически эффективное количество" может варьировать от субъекта к субъекту вследствие вариации в метаболизме лекарственного средства (например, месаламина), возраста, массы тела, общего состояния субъекта, подлежащего лечению состояния, тяжести подлежащего лечению состояния и решения лечащего врача. Более того, специалисты в настоящей области техники могут четко определить "количество" или "дозу" согласно листку-вкладышу или этикетке лекарственного средства, зарегистрированного уполномоченным органом в области применения лекарственных средств, ратифицированным несущим ответственность учреждением по управлению в сфере медицины.
"Лечить" или "лечение" относится к любому лечению нарушения или заболевания, такому как профилактика возникновения нарушения или заболевания у субъекта, который может быть предрасположен к нарушению или заболеванию, но у которого еще продиагностировали нарушение или заболевание; ингибирование нарушения или заболевания, например прекращение развития нарушения или заболевания, облегчение нарушения или заболевания, регрессия нарушения или заболевания, облегчение состояния, вызванного заболеванием или нарушением, или уменьшение симптомов заболевания или нарушения.
Введение.
Настоящее изобретение основано на результатах предыдущих исследований авторов настоящего
- 3 030133
изобретения, в которых количество гиалуроновой кислоты (ГК), связавшееся с воспаленной поверхностью, было выше, чем с невоспаленной областью ткани толстой кишки. Кроме того, результаты указывали на то, что ГК можно использовать в качестве средства доставки для переноса такого лекарственного средства, как месаламин, подходящего для лечения воспаления, и/или аллергии, и/или повреждения, если ГК смешивали с лекарственным средством. Следовательно, концентрация лекарственного средства выше в воспаленной поверхности, чем в невоспаленной области при комбинированном применении ГК и месаламина. Соответственно доза лекарственного средства может быть снижена по сравнению с регулярной дозой, и терапевтический эффект также значительно улучшается благодаря лекарственному средству, налипающему в особенности на участок, нуждающийся в лечении. Соответственно настоящее изобретение основано на вышеупомянутых результатах для дальнейшей разработки препарата согласно настоящему изобретению.
Фармацевтический препарат, представляющий собой пеллету.
Соответственно согласно аспекту настоящего изобретения предусмотрен фармацевтический препарат, представляющий собой пеллету для улучшения эффективности лечения заболеваний кишечника. Пеллета представляет собой препарат контролируемого высвобождения (также известный как препарат отсроченного высвобождения), который разработан для доставки лекарственного средства в течение продолжительного периода времени, иными словами, для высвобождения лекарственного средства в любое время, кроме как немедленно после введения и/или в любом другом месте в желудочно-кишечном тракте, более отдаленном, чем то место, которое могло бы быть достигнуто лекарственной формой немедленного высвобождения.
Структура каждой пеллеты в указанном фармацевтическом препарате показана на фиг. 1А или 1В. Фармацевтический препарат содержит капсулу, таблетку или любые другие виды препарата, в которых может содержаться пеллета. Иными словами, пеллеты могут быть инкапсулированы в капсулу или спрессованы в таблетку.
На фиг. 1А представлена диаграмма структуры пеллеты согласно варианту осуществления настоящего изобретения. На фиг. 1А пеллета 100а последовательно включает в себя сердцевину 110, слой лекарственного средства 120, слой гликозаминогликана 130, изолирующий слой 140 и слой кишечнорастворимого покрытия 150, изнутри наружу. Массовое отношение сердцевины 110, слоя лекарственного средства 120, слоя гликозаминогликана 130, изолирующего слоя 140 и слоя кишечно-растворимого покрытия 150 представлено в табл. 1.
Таблица 1
Массовое отношение каждой части в пеллете 100а
Компонент Массовое отношение
Сердцевина 110 100
Слой лекарственного средства 120 137-141
Слой гликозаминогликана 130 25-29
Изолирующий слой 140 9-13
Слой кишечнорастворимого покрытия 150 60-64
Сердцевина 110 используется в качестве затравки для покрытия для облегчения нанесения покрытия на последующие слои. Следовательно, диаметр сердцевины 110 составляет приблизительно 500-800 мкм, например 700 мкм. Состав сердцевины 110 может представлять собой любой фармацевтически приемлемый инертный материал, такой как целлюлоза, крахмал, сахар или диоксид кремния. Целлюлоза может представлять собой, например, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу или микрокристаллическую целлюлозу. Крахмал может представлять собой, например, либо маисовый крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, либо кукурузный крахмал. Сахар может представлять собой, например, мальтозу, лактозу, фруктозу, галактозу, трегалозу, сахарозу, маннит или сорбит.
Слой лекарственного средства 120 содержит лекарственное средство, которое является подходящим для лечения заболевания кишечника. Например, для лечения энтерита лекарственное средство может представлять собой антибиотик или спазмолитик. Для лечения пептической язвы лекарственное средство может представлять собой коагулянт, антибиотики, антацидное средство, блокатор Н2-гистаминовых рецепторов, блокатор водородно-калиевого насоса (ИПП, или ингибитор протонной помпы), цитопротекторы или защищающее слизистую оболочку средство. Для лечения воспалительного заболевания кишечника (ВЗК) лекарственное средство может представлять собой стероид, иммунодепрессант, антибиотик, 5-ЛЗЛ (5-аминосалициловую кислоту) и ее производные или противовоспалительное средство.
Соответственно лекарственное средство может представлять собой, например, любое из вышеупомянутых средств. Предпочтительно лекарственное средство в слое лекарственного средства 120 содержит положительно заряженную функциональную группу.
Слой лекарственного средства 120 может дополнительно содержать связующее для связывания порошка лекарственного средства с сердцевиной 110. Связующее может представлять собой, например,
- 4 030133
гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу или поливинилпирролидон.
Слой гликозаминогликана 130 в основном содержит гликозаминогликан, который используется для прикрепления лекарственного средства в слое лекарственного средства 120 к слизистой оболочки кишечника в желудочно-кишечном тракте. Гликозаминогликан может представлять собой гиалуроновую кислоту, хондроитинсульфаты, гепаринсульфат, гепарин, кератансульфат или дерматансульфат.
Согласно варианту осуществления гликозаминогликан представляет собой гиалуроновую кислоту. Гиалуроновая кислота (ниже сокращенно ГК) представляет собой анионный, несульфатный гликозаминогликан, широко распространенный в соединительной, эпителиальной и нервной тканях. Следовательно, ГК характеризуется высокой аффинностью в отношении таких биологических тканей, как слизистая оболочка. Поскольку ГК содержит отрицательно заряженную карбоксилатную группу, ГК может взаимодействовать с положительно заряженной функциональной группой. Следовательно, если лекарственное средство в слое лекарственного средства 120 содержит положительно заряженную функциональную группу, ГК может взаимодействовать с лекарственным средством с фиксацией лекарственного средства на слизистой оболочки кишечника для концентрирования лекарственного средства в конкретной области, например на поврежденном участке; следовательно, усиливая эффект и эффективность лекарственного средства для лучшего лечения заболевания кишечника и для уменьшения потерь введенного лекарственного средства. Указанное явление также может трактоваться в качестве начального результата настоящего изобретения, который показал усиленную адгезию на поврежденной области по сравнению с нормальной областью.
Изолирующий слой 140 используется для защиты слоя гликозаминогликана 130 от контакта с водой в ходе более поздних стадий получения пеллеты. Если гликозаминогликан в слое гликозаминогликана 130 представляет собой ГК, поскольку ГК будет легко образовывать пленку ГК после контакта с водой, возникает проблема агрегации пеллет, что затрудняет нанесение покрытия. Следовательно, материал, используемый для изолирующего слоя 140, может представлять собой гидрофобный полимер, который может растворяться при значении рН, составляющем по меньшей мере 5,5.
Гидрофобный полимер может представлять собой сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата 1:1, сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата 1:1, сополимер метилакрилата, метилметакрилата и метакриловой кислоты 7:3:1, ацетатфталат целлюлозы, ацетатсукцинат целлюлозы, фталат метилцеллюлозы, фталат метилгидроксипропилцеллюлозы, фталат этилгидроксицеллюлозы, поливинилацетатфталат, поливинилбутиратацетат, сополимер винилацетата и малеинового ангидрида, сополимер стирола и малеинового сложного моноэфира, сополимер метилакрилата и метакриловой кислоты или сополимер метакрилата, метакриловой кислоты и октилакрилата. Указанные гидрофобные полимеры можно использовать либо отдельно, либо в комбинации, или совместно с другими полимерами, чем упомянуты выше.
Кишечно-растворимое покрытие 150 в основном содержит кишечно-растворимый полимер, который предпочтительно растворяется в менее кислотной среде тонкого кишечника, толстого кишечника или и того, и другого по отношению к более кислотной среде желудка. Предполагают, что любой анионный полимер, проявляющий рН-зависимый профиль растворимости, можно использовать в качестве кишечно-растворимого покрытия в практическом осуществлении настоящего изобретения. Согласно варианту осуществления кишечно-растворимый полимер может растворяться при значении рН, составляющем по меньшей мере 6,8. Кишечно-растворимый полимер может представлять собой ацетатфталат целлюлозы, ацетатсукцинат целлюлозы, фталат метилцеллюлозы, фталат этилгидроксицеллюлозы, поливинилацетатфталат, поливинилбутиратацетат, сополимер винилацетата и малеинового ангидрида, сополимер стирола и малеинового сложного моноэфира, сополимер метилакрилата и метакриловой кислоты, сополимер метакрилата, метакриловой кислоты и октилакрилата и т.д. Указанные кишечно-растворимые полимеры можно использовать либо отдельно, либо в комбинации, или совместно с другими полимерами, чем упомянуты выше.
На фиг. 1В представлена диаграмма структуры пеллеты согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения. На фиг. 1В в структуре пеллеты 100Ь изолирующий слой 140 пеллеты 100а на фиг. 1А пропущен.
Способ получения пеллет в фармацевтическом препарате.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения предусмотрен способ получения пеллет, заполненных в капсулы или таблетки. Каждый слой пеллеты 100а или 100Ь, показанные на фиг. 1А или 1В, наносится системой с псевдоожиженным слоем (приобретаемой у Ηιιΐΐΐίη. Германия). Растворы для нанесения покрытия для каждого слоя пеллеты 100а или 100Ь описаны ниже.
Для нанесения слоя лекарственного средства 120 раствор для нанесения покрытия лекарственного средства получают с помощью следующих стадий. Вначале по меньшей мере одно из вышеупомянутых связующих добавляют в воду и перемешивают до образования прозрачного раствора, характеризующегося вязкостью, составляющей 4,8-7,2 сП (сантипуаз). Затем в прозрачный раствор связующего последовательно добавляли антикомкователь и лекарственное средство и затем перемешивали до образования однородного раствор для нанесения покрытия лекарственного средства. Такой антикомкователь, как тальк (т.е. гидратированный силикат магния), используют, чтобы избежать агрегации пеллеты.
- 5 030133
Для нанесения слоя гликозаминогликана 130 раствор для нанесения покрытия гликозаминогликана получают с помощью следующих стадий. Вначале связующее добавляют в этанол (99,9%) и перемешивают до образования прозрачного раствора. Затем к прозрачному раствору связующего добавляют гликозаминогликан и затем перемешивают до образования однородной суспензии для нанесения покрытия гликозаминогликана. Связующее может представлять собой гидроксипропилцеллюлозу (такую как НРСЬ).
Для нанесения изолирующего слоя 140 раствор для нанесения изолирующего покрытия получают с помощью следующих стадий. Гидрофобный полимер добавляют к этанолу (95%) и перемешивают до образования прозрачного раствора. Затем к прозрачному раствору гидрофобного полимера добавляют триэтилцитрат и тальк и перемешивают до образования однородного раствора для нанесения изолирующего покрытия.
Для нанесения слоя кишечно-растворимого покрытия 150 раствор для нанесения кишечнорастворимого покрытия получают с помощью следующих стадий. Смешивают по меньшей мере кишечно-растворимый полимер, содержащую воду эмульсию, глицерилмоностеарат, триэтилцитрат и полисорбат 80 (Р1а8АСКУЬ-Т20) и воду для образования однородного раствора. Затем раствор фильтруют с помощью сита № 60.
Вариант осуществления 1. Адгезия ГК в ткани толстой кишки.
Процедура.
(I) 0,25 г порошка высокомолекулярного натрийгиалуроната (сокращенно ННА; ММ: 2 МДа; Ртеба) и 0,25 г порошка низкомолекулярного натрийгиалуроната (сокращенно ЬНА; ММ: 350 кДА; Ртеба) добавляли в 50 мл буфера РВ8 (фосфатно-солевой буфер) соответственно для образования 0,5%-ного раствора и затем перемешивали в течение 6 ч до полного растворения порошка. 0,05 г порошка ЬНА и 0,2 г порошка ННА (соотношение 2:8, и средняя молекулярная масса составляет 1 МДа; обозначенный как порошок натрийгиалуроната средней молекулярной массы, сокращенно МНА) добавляли в 50 мл буфер РВ8 и затем перемешивали в течение 6 ч до полного растворения порошка.
(II) Флуоресцентную ГК (сокращено ГК-ί) получали с помощью следующих стадий:
(1) Буферный раствор МЕ8: 0,39 г свободной кислоты МЕ8 (2-(Ы-морфолино) этансульфоновая кислота, Са1Ъюейет) растворяли в 100 мл дважды дистиллированной воды.
(2) Раствор А: 65 мг порошка флуоресцеинамина (изомер '1, Р1ика) растворяли в 9 мл 95%-ного раствора ЕЮН и затем перемешивали в течение 10 мин при условии отсутствия попадания света.
(3) Раствор В: 359 мг порошка ЕЭС [Ы-(3-диметиламинопропил)-Н-этилкарбодиимидгидрохлорид, 8щта| растворяли в 9 мл буфера МЕ8 и затем перемешивали в течение 10 мин.
(4) Раствор С: 216 мг порошка N48 (Ν-гидроксисукцинимид, 8щта) растворяли в 9 мл буфере МЕ8 и затем перемешивали в течение 10 мин.
(5) 3 мл раствора А медленно добавляли по каплям в 50 мл 0,5%-ного раствора ГК и затем перемешивали в течение 10 мин при условии отсутствия попадания света.
(6) 3 мл раствора В и 5 мл раствора С отдельно добавляли по каплям в раствор стадии (5) и затем перемешивали в течение 10 мин при условии отсутствия попадания света.
(7) 0,02 М буферный раствор МЕ8 медленно добавляли в раствор стадии (6), пока объем не достигал 100 мл, и затем перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре при условии отсутствия попадания света.
(8) Продукт после реакции выливали в диализную трубку (молекулярная масса 12000—14000) в 5 л дважды дистиллированной воды в качестве раствора для диализа и затем перемешивали в течение 5 дней при 4°С при условии отсутствия попадания света, при этом раствор для диализа меняли каждые 12 ч до тех пор, пока раствор для диализа не характеризовался флуоресценцией.
(9) Жидкость после диализа распределяли в 50 мл пластиковые центрифужные пробирки и затем хранили в морозильной камере при -20°С в течение ночи с последующим высушиванием в устройстве для лиофилизации при условии отсутствия попадания света.
(10) Высушенный порошок ГК-ί хранили в морозильной камере при -20°С.
(11) 50 мг порошка ГК-ί медленно добавляли в 10 мл буфер РВ8 и затем перемешивали в течение 6 ч до полного растворения порошка.
(III) Ткань толстой кишки крысы 8Ό (крыса линии Спрег-Доули) возрастом 7-8 недель отрезали скальпелем и затем промывали буфером РВ8, после чего отрезали образцы по 3-4 см в длину с замачиванием в буфере РВ8 в конце.
(IV) Поврежденную ткань толстой кишки получали путем соскабливания с помощью зубной щетки в течение 20 раз в продольном направлении и затем замачивали в буфере РВ8.
(V) Нормальные и поврежденные ткани толстой кишки помещали в 12-луночные планшеты и затем 1 мл 0,5%-ного раствора ГК-ί добавляли в каждую лунку и встряхивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Избыточный раствор ГК-ί отбирали наконечником через 2 ч и затем замачивали в буфере РВ8 в течение 10 мин с последующим удалением буфера РВ8 повторно в течение 3 раз.
(VI) Очищенную ткань толстой кишки помещали в 12-луночный планшет, выравнивая выпуклую ткань и затем помещали на платформу IVI8 (система получения изображений ίη νίνο, XЕNΟΟЕN). Пара- 6 030133
метр по умолчанию устанавливали как ОРР (зеленый флуоресцентный белок), тогда как возбуждение составляло 465 нм и испускание составляло 500 нм, и затем изображение фиксировали с помощью программного обеспечения.
(VII) Все значения в таблице выражены как средние значения от η наблюдений. Гистологический индекс анализировали с помощью ΐ-критерия Стьюдента.
Результат.
На фиг. 2 показана аффинность ГК по коэффициенту флуоресценции в нормальных и поврежденных тканях толстой кишки (*р<0,05). На фиг. 2 коэффициент флуоресценции нормальной ткани толстой кишки определяли как 1. Другие исследования ткани толстой кишки калибровали по коэффициенту флуоресценции нормальной ткани толстой кишки. Результат показал, что налипшее количество ГК с одинаковыми средними молекулярными массами было явно выше в поврежденных тканях толстой кишки, чем в нормальных тканях толстой кишки (Р<0,01). Сравнивая различные налипшие количества ГК с различными средними молекулярными массами (т.е. ННА, МНА и ЬНА) в поврежденных тканях толстой кишки, коэффициент флуоресценции адгезии 350 кДа НА (т.е. ЬНА) поврежденными тканями толстой кишки был явно выше, чем этот показатель для двух других ГК с молекулярной массой, составляющей 2 МДа и 1 МДа (т.е. ННА и МНА).
Вариант осуществления 2. Сравнительное исследование концентрации месаламина в ткани толстой кишки после внутрипросветной инстилляции различных препаратов месаламина.
Процедура.
(I) Экспериментальные животные.
8-недельных самцов крыс квалификации §РР линии Спрег-Доули (280~330 г) приобретали в ΒίοЬА§СО Тагоап Со. ЫД
(II) Исследуемые лекарственные средства.
(A) Клизма Со1а§а® (20 мг/мл, ИпПеб ВюшеДса1, Ыс. Λδία). и
(B) 0,25% (мас./мас.) смесь ГК (8:2=2000 кДа ГК: 350 кДа ГК) в РВ§ (рН 7,4), содержащая 5 мг/мл месаламина (сокращенно ГК-М).
(III) Внутрипросветная инстилляция исследуемых лекарственных средств.
После легкой анестезии с помощью золетила 50 у крысы делали вентральный разрез брюшной полости с помощью хирургических ножниц и определяли толстую кишку. 2 сегмента толстой кишки (каждый по 2 см) перевязывали с помощью хлопчатобумажных ниток, 0,5 мл исследуемых лекарственных средств вводили инъекцией в просвет выделенных сегментов толстой кишки. Через 0,5, 1, 1,5 или 2 ч крыс умерщвляли, и удаляли сегменты толстой кишки. Для каждой временной точки внутрипросветной инстилляции использовали трех крыс.
(IV) Получение образцов.
Тканевые биоптаты промывали раствором РВ§ для удаления поверхностного загрязнения, взвешивали и немедленно замораживали в жидком азоте и хранили при -80°С до использования. Биоптаты измельчали, и добавляли 50 мМ раствор КН2РО4 (рН 7,4). Клетки тканей разрушали ультразвуком с использованием микрозонда, введенного в суспензию в течение 10 с, и затем ультразвуковое разрушение останавливали на 20 с при 25 Вт, общая длительность процедуры составляла 10 мин. После перемешивания с помощью вихревой мешалки образцы оставляли неподвижными в течение 30 мин при комнатной температуре для обеспечения возможности осаждения белка и затем центрифугировали при 13000 д в течение 30 мин.
(V) Анализ концентрации месаламина в биоптатах ткани толстой кишки.
Месаламин измеряли с помощью сверхэффективной жидкостной хроматографии (ИРЬС). Способ был валидирован. Использовали систему АСЦШТУ ^а1ег8 (Великобритания) и датчик флуоресценции (возбуждение при 315 нм, испускание при 430 нм), и данные анализировали с использованием Ешро^ег
2. Колонку АСОиТУ (С18, с внутренним диаметром 100x2,1 мм, размером частиц 1,7 мкм), приобретенную у ^а1ег8 (Великобритания), защищали с помощью защитной колонки Vаη (С18, с внутренним диаметром 5x2,1, размером частиц 1,7 мкм, ^а1ег8). Подвижная фаза состояла из 0,1М уксусной кислоты с триэтиламином при рН 4,3 и ацетонитрила (850:150). Объемная скорость потока составляла 0,2 мл/мин с результирующим давлением, составляющим 5400 фунтов/кв. дюйм, анализ проводили при 40°С. Объем вводимой пробы составлял 5 мкл. Образцы дериватизировали с использованием пропионового ангидрида для усиления характеристик флуоресценции месаламина. Триэтиламин использовали в качестве образующего ионные пары средства для улучшения симметрии пика. Способ ИРЬС анализа месаламина валидировали для измерения месаламина в номинальном линейном диапазоне от 10 до 1000 нг/мл. Коэффициент линейной корреляции (К2) способа, используемого в настоящем исследовании, составлял 1,00. Результаты.
На фиг. 3 показано время забора биоптатов ткани толстой кишки, профиль концентрации месаламина после введения дозы Со1а§а® (торговое наименование препарата для клизмы с 20 мг месаламина в 1 мл раствора) или ГК-месаламина (сокращенно ГК-М). На фиг. 3 (средняя) концентрация месаламина в биоптатах ткани толстой кишки после инстилляции Со1а§а® достигала пика через 1 ч после инстилля- 7 030133
ции. После этого концентрация месаламина медленно снижалась. Напротив, ГК-М непрерывно высвобождал месаламин в течение двухчасового периода, и концентрация месаламина возрастала и была намного выше, чем концентрация в Со1а§а® после двухчасовой инстилляции.
Результат настоящего варианта осуществления раскрывает, что ГК-М замедляет высвобождение месаламина намного сильнее по сравнению с коммерческой клизмой с месаламином (Со1а§а®). Вместе с тем, ГК-М содержал только одну четвертую концентрации месаламина в Со1а§а®. Результат представленных выше данных показал, что в ГК-М использовали только четвертую часть регулярного терапевтически эффективного количества, однако ГК-М характеризуется практически аналогичной эффективностью в уменьшении интенсивности воспаления при искусственно вызванном ВЗК у крыс.
Вариант осуществления 3. Исследование растворения пеллет.
Согласно указанному варианту осуществления пеллеты получали согласно предусмотренному выше способу получения. Используемые для каждого слоя материалы перечислены в табл. 2 ниже.
Таблица 2
Слой Ингредиент (торговое название) Масса (мг) * Диаметр или *толщина (мкм)
Сердцевина микрокристаллическая целлюлоза (Се11е18 500) 160,0 652
Слой лекарственного средства тальк 8,0 900
гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС 606) 15,0
месаламин (лекарственное средство) 200,0
Слой гликозаминогликана гиалуронат натрия 31,25 911
гидроксипропилцеллюлоза (квалификация Б) 11,75
Изолирующий слой сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата 1:1 (ЕисБадй Б100) 11,0 935
тальк 6,0
триэтилцитрат 1,0
Слой кишечнорастворимого покрытия сополимер метилакрилата, метилметакрилата и метакриловой кислоты 7:3:1 (Еийгадй Γ830Ό) 81,0 943
сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата 1:1 (ЕисйадН ЕЗОИ-55) 9,0
содержащая воду эмульсия, глицерилмоностеарат, триэтилцитрат и полисорбат 80 (Р1а8АСКУЕ-Т20) 9,0
- измеренная с помощью сканирующего электронного микроскопа (8ЕМ).
Затем эксперимент по растворению проводили для вышеупомянутых пеллет. В настоящем эксперименте по растворению для каждого исследования растворения использовали 6 капсул. Значения рН буферных растворов, используемых для растворения капсул, составляли 4,5 и 6,8 соответственно. Буферный раствор с рН 4,5 получали путем смешивания растворов КН2РО4 и Н3РО4, и буферный раствор с рН 6,8 получали путем смешивания растворов КН2РО4, ИаОН и КОН. Исследования растворения проводили при 37,0±0,5 °С, и лопасть вращалась при 100 об/мин. УФ-датчик в реальном времени устанавливали на 330 нм для обнаружения концентрации растворенного месаламина. Различные количества месаламина растворяли в определенном количестве буферных растворов с рН 4,5 или 6,8 для получения стандартных образцов для определения концентрации растворенного месаламина.
На фиг. 4А и 4В представлены профили растворения пеллет, растворенных в буферных растворах с рН 6,8 и 4,5. На фиг. 4А скорость растворения пеллет быстро возрастает, начиная с 90 мин. Тем не менее, на фиг. 4В пеллеты не растворялись в буферном растворе с рН 4,5 в течение по меньшей мере 2 ч. Соответственно можно отметить, что пеллеты согласно настоящему варианту осуществления могут растворяться в буферном растворе с рН 6,8, т.е. среде кишечника, но не могут растворяться в буферном растворе с рН 4,5, т.е. среде желудка.
Вариант осуществления 4. Эффективность пеллет 100а в отношении заживления в модели индуци- 8 030133
рованного ΏΝΒδ колита у свиней.
Процедура.
(I) Свиней выбирали из свиней штамма ЬУ (отцовская линия представляла собой породу ландрас; материнская линия представляла собой йоркширскую породу). Возраст в ходе эксперимента составлял 9 недель±1 неделя. 9 свиней делили на три группы: А, В и С.
(II) Реагенты.
(a) 40 мг/мл стреснила (от С1ипа Сйеш1са1 & Рйагшасеийса1 Со., Ыб., Тайвань) для успокоения свиньи.
(b) 50 мг/мл золетила 50 (от Сп'Ьас 1 .аЬопйопез, Франция) для анестезии свиньи.
(c) 1 мг/мл атропина (от Та1 Уи Сйеш1са1 & Рйагшасеийса1 Со., Ыб, Тайвань) для ингибирования секреции слюны при комбинации с золетилом 50.
(б) 150 мг/мл 2,4-динитробензолсульфоновой кислоты (ΏΝΒδ), растворенной в 50% этаноле (от 81дша-А1бг1сй Со., США).
(III) Исследуемое лекарственное средство.
Группа А. Кишечно-растворимые пеллеты 100а внутри капсулы с активной дозой, составляющей 200 мг 5-А8А/капсула.
Группа В. Крахмал внутри капсулы в качестве контроля.
Группа С. Референтное лекарственное средство, торговое название РеШаза, в дозе, составляющей 500 мг 5-А8А/капсула.
(IV) Все свиньи голодали в течение 2 дней. В 1 день свиньям вводили анестезию для обследования состояния толстого кишечника с помощью желудочно-кишечного эндоскопа.
(V) 40 мл ΏΝΒδ (150 мг/мл) вводили через прямую кишку и оставляли в толстой кишке в течение 1 ч, чтобы вызвать колит; после чего оставшуюся ΏΝΒδ выводили, затем промывали прямую кишку с помощью 100 мл дистиллированной воды.
(VI) На 7, 14, 35 и 49 дни наблюдали и регистрировали вызванные состояния в кишечнике в участках, находящихся на расстоянии 40, 35, 30, 25, 20, 15, 10, 5 см от анального отверстия.
(VII) На 8 день исследуемые лекарственные средства вводили дважды в день в течение 28 дней в соответствии с группой. Время введения лекарственных средств дважды в день составляло 9:00-11:00 и 16:30-18:30.
(VIII) Образцы крови собирали в пробирку с антикоагулянтом гепарином лития в 0 день (до начала индукции), на 7 день (после индукции), 8 день (первый день введения исследуемого лекарственного средства) и на 12, 14 и 35 дни. Пробирки центрифугировали при 3000 об/мин и затем анализировали.
(IX) На 35 день производили забор воспаленной и нормальной ткани с помощью эндоскопической биопсии (приблизительно 5-10 см от анального отверстия).
Результат.
Результат степени извлечения для различных групп за определенный период времени показан в табл. 3. Из табл. 3 можно увидеть, что группа А (ГК вместе с 400 мг 5-А8А/день) характеризовалась лучшей степенью извлечения, чем группа В (плацебо) и группа С (1000 мг 5-А8А/день). Результат доказывает, что эффект ГК вместе с лекарственным средством может снижать используемую дозу или количество лекарственного средства, что согласуется с результатом варианта осуществления 2 выше, и, таким образом, состав пеллеты 100а характеризовался даже лучшим терапевтическим эффектом, чем отдельное лекарственное средство в регулярной дозе.
Таблица 3
Степень извлечения в различных группах за определенных период времени
* Степень извлечения Группа А Группа В Группа С
07-014 45±16 22±20 41±19
07-035 81±5 50±0 62±7
07-049 88±3 73±20 66±5
*3начение степени извлечения указано как среднее±5О.
Концентрация 5-А8А (т.е. месаламина) и \-ацети.а-5-ЛУ\ (метаболита 5-А8А) в плазме различных групп показана в табл. 4. Чем ниже была концентрация 5-А8А в плазме, тем меньше побочный эффект. В табл. 4 средняя концентрация 5-А8А в плазме группы А была меньше, чем в группе С, что означает, что лекарственная форма ГК вместе с лекарственным средством устраняет угрозу безопасности.
- 9 030133
Таблица 4
*Концетрация в плазме (нг/мл) Группа А Группа В Группа С
5-А8А Ν-ацетил5-А8А 5-А8А Ν-ацетил5-А8А 5-А8А Ν-ацетил5-А8А
ϋθ 0 0 0 0 0 0
ϋ7 0 0 0 0 0 0
ϋ8 14,9 253,5±41,7 0 0 32,8±8,1 802,3±141,8
Ш2 30,0±5,4 745,9±301,7 0 0 398,5±351,1 4119,8±2116,5
Ш4 144,5±76,8 1448,3±644,1 0 0 389,6±204,5 3595,1±1555,9
ϋ35 109,5±63,6 1927,8±367,9 0 0 303,0±224,2 3567,1±1300,8
* - концентрация в плазме указана как среднее+δΌ.

Claims (10)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фармацевтический препарат, представляющий собой пеллету, причем пеллета содержит сердцевину, содержащую фармацевтически приемлемый инертный материал;
    слой лекарственного средства, окружающий сердцевину, причем слой лекарственного средства содержит терапевтически эффективное количество лекарственного средства для лечения заболевания кишечника;
    слой, непосредственно окружающий слой лекарственного средства, причем указанный слой содержит гликозаминогликан;
    изолирующий слой, окружающий слой, содержащий гликозаминогликан, причем изолирующий слой содержит гидрофобный полимер, который растворяется при значении рН, составляющем по меньшей мере 5,5; и
    слой кишечно-растворимого покрытия, окружающий изолирующий слой, причем слой кишечнорастворимого покрытия содержит кишечно-растворимый полимер, который растворяется при значении рН, составляющем по меньшей мере 6,8, при этом гидрофобный полимер и кишечно-растворимый полимер являются различными полимерами.
  2. 2. Фармацевтический препарат по п.1, в котором массовое отношение сердцевины, слоя лекарственного средства, слоя, содержащего гликозаминогликан, изолирующего слоя и кишечно-растворимого покрытия составляет 100:(137-141):(25-29):(9-13):(60-64).
  3. 3. Фармацевтический препарат по п.1, в котором фармацевтически приемлемый инертный материал представляет собой целлюлозу, крахмал, сахар или диоксид кремния.
  4. 4. Фармацевтический препарат по п.1, в котором слой лекарственного средства дополнительно содержит связующее.
  5. 5. Фармацевтический препарат по п.4, в котором связующее представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу или поливинилпирролидон.
  6. 6. Фармацевтический препарат по п.1, в котором лекарственное средство выбрано из группы, состоящей из месаламина, слабительных средств, противодиарейных средств, глюкокортикоидов, противомикробных средств, иммунодепрессантов, химиотерапевтических средств, противораковых лекарственных средств, пептидов, белков, сердечно-сосудистых лекарственных средств, психотропных лекарственных средств, блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов, противоастматических средств, антигистаминов, стероида, нестероидного противовоспалительного лекарственного средства (НПВС), антибиотика, противовоспалительного средства и любых их производных.
  7. 7. Фармацевтический препарат по п.1, в котором гликозаминогликан представляет собой гиалуроновую кислоту или ее соль, хондроитинсульфаты, гепаринсульфат, гепарин, кератансульфат или дерматансульфат.
  8. 8. Фармацевтический препарат по п.1, в котором гидрофобный полимер представляет собой сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата 1:1, сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата 1:1, сополимер метилакрилата, метилметакрилата и метакриловой кислоты 7:3:1, ацетатфталат целлюлозы, ацетатсукцинат целлюлозы, фталат метилцеллюлозы, фталат метилгидроксипропилцеллюлозы, фталат этилгидроксицеллюлозы, поливинилацетатфталат, поливинилбутиратацетат, сополимер винилацетата и малеинового ангидрида, сополимер стирола и малеинового сложного моноэфира, сополимер метилакрилата и метакриловой кислоты или сополимер метакрилата, метакриловой кислоты и октилакрилата.
  9. 9. Фармацевтический препарат по п.1, в котором кишечно-растворимый полимер выбран из группы, состоящей из сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата 1:1, сополимера метилакрилата, метилметакрилата и метакриловой кислоты 7:3:1, ацетатфталата целлюлозы, ацетатсукцината целлюлозы, фталата метилцеллюлозы, фталата метилгидроксипропилцеллюлозы, фталата этилгидроксицеллюлозы, поливинилацетатфталата, поливинилбутиратацетата, сополимера винилацетата и малеинового ангидрида, сополимера стирола и малеинового сложного моноэфира, сополимера метилакрилата и метакриловой кислоты и сополимера метакрилата, метакриловой кислоты и октилакрилата.
    - 10 030133
  10. 10. Фармацевтический препарат по п.1, в котором пеллета находится в капсуле или таблетке.
EA201591450A 2013-03-15 2013-04-19 Фармацевтический препарат контролируемого высвобождения, содержащий гликозаминогликан, для лечения заболеваний кишечника EA030133B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US2013/031817 WO2014142938A1 (en) 2013-03-15 2013-03-15 Pharmaceutical formulation containing glycosaminoglycan
PCT/US2013/037268 WO2014143085A1 (en) 2013-03-15 2013-04-19 Pharmaceutical formulation containing glycosaminoglycan

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201591450A1 EA201591450A1 (ru) 2015-12-30
EA030133B1 true EA030133B1 (ru) 2018-06-29

Family

ID=51537312

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201591450A EA030133B1 (ru) 2013-03-15 2013-04-19 Фармацевтический препарат контролируемого высвобождения, содержащий гликозаминогликан, для лечения заболеваний кишечника

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP2968195B1 (ru)
JP (1) JP6161734B2 (ru)
KR (1) KR101727847B1 (ru)
CN (1) CN105025889B (ru)
AU (1) AU2013381833B2 (ru)
BR (1) BR112015020820B1 (ru)
CA (1) CA2903037C (ru)
EA (1) EA030133B1 (ru)
ES (1) ES2822180T3 (ru)
TW (1) TWI516285B (ru)
WO (2) WO2014142938A1 (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3285777B1 (en) 2015-04-23 2021-06-09 Kaleido Biosciences, Inc. Glycan therapeutics and methods of treatment
CA2961868A1 (en) * 2016-04-08 2017-10-08 Johnson & Johnson Consumer Inc. Topical compositions containing cross-linked glycosaminoglycans
CN109689067A (zh) * 2016-07-13 2019-04-26 卡莱多生物科技有限公司 聚糖组合物和使用方法
ES2938609T3 (es) 2017-09-20 2023-04-13 Tillotts Pharma Ag Preparación de formas farmacéuticas sólidas que comprenden anticuerpos mediante estratificación de solución/suspensión
GB2571696B (en) 2017-10-09 2020-05-27 Compass Pathways Ltd Large scale method for the preparation of Psilocybin and formulations of Psilocybin so produced
KR20220008824A (ko) 2019-04-17 2022-01-21 컴퍼스 패쓰파인더 리미티드 실로시빈으로 불안 장애, 두통 장애 및 섭식 장애를 치료하는 방법

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060246134A1 (en) * 2005-05-02 2006-11-02 Venkatesh Gopi M Timed, pulsatile release systems
WO2012089768A1 (en) * 2010-12-28 2012-07-05 Endor Nanotechnologies, S.L. System for the release of a therapeutic agent, pharmaceutical compositions containing it, the preparation and medical use thereof
WO2012092486A2 (en) * 2010-12-29 2012-07-05 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Modified release benzimidazole formulations

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63101332A (ja) * 1986-10-17 1988-05-06 Sato Seiyaku Kk 経口投与用徐放性製剤
US4925678A (en) * 1987-04-01 1990-05-15 Ranney David F Endothelial envelopment drug carriers
US5316772A (en) * 1990-12-19 1994-05-31 Solvay & Cie, S.A. (Societe Anonyme) Bilayered oral pharmaceutical composition with pH dependent release
DE19732903A1 (de) * 1997-07-30 1999-02-04 Falk Pharma Gmbh Pellet-Formulierung zur Behandlung des Intestinaltraktes
CA2234936C (en) * 1998-04-17 2004-06-29 Glucogenics Pharmaceuticals Inc. Composition for and treatment of inflammatory bowel disease by colon administration of n-acetylglucosamine
IT1318376B1 (it) * 2000-03-07 2003-08-25 Pharmatec Internat S R L Forme solide orali a rilascio controllato contenenti mesalazina comeprincipio attivo.
DE10026699A1 (de) * 2000-05-30 2001-12-06 Basf Ag Formulierung auf Heparin-, Glycosaminoglycan- oder Heparinoidbasis und Verwendung der Formulierung sowie der Formulierungsgrundlage
WO2005105073A1 (en) * 2004-04-27 2005-11-10 Medicinova, Inc. Phenoxyalkycarboxylic acid derivatives in the treatment of inflammatory diseases
ITMI20061030A1 (it) * 2006-05-26 2007-11-27 Altergon Sa Nuova composizione comprendente glicosamminoglicani a viscosita' controllata e uso di tale composizione nella terapuia della cistite cronica
US20100291201A1 (en) * 2009-05-14 2010-11-18 Cerovene, Inc. Coated pharmaceutical capsule dosage form
US20110189271A1 (en) * 2010-02-02 2011-08-04 Vishal Lad Pharmaceutical formulations of acid-labile drugs
US20120058194A1 (en) * 2010-08-27 2012-03-08 Navin Vaya Pharmaceutical formulations comprising substituted benzimidazole derivatives
EP2508174A1 (en) * 2011-04-06 2012-10-10 Ljiljana Sovic Brkicic Pharmaceutical composition
HUE037474T2 (hu) * 2011-07-07 2018-08-28 Holy Stone Healthcare Co Ltd Készítmény gyulladással kapcsolatban rendellenesség kezelésében és megelõzésében történõ alkalmazásra

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060246134A1 (en) * 2005-05-02 2006-11-02 Venkatesh Gopi M Timed, pulsatile release systems
WO2012089768A1 (en) * 2010-12-28 2012-07-05 Endor Nanotechnologies, S.L. System for the release of a therapeutic agent, pharmaceutical compositions containing it, the preparation and medical use thereof
WO2012092486A2 (en) * 2010-12-29 2012-07-05 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Modified release benzimidazole formulations

Also Published As

Publication number Publication date
JP2016510026A (ja) 2016-04-04
WO2014143085A1 (en) 2014-09-18
EP2968195A1 (en) 2016-01-20
AU2013381833B2 (en) 2017-03-23
AU2013381833A1 (en) 2015-09-17
BR112015020820A2 (pt) 2017-07-18
CA2903037A1 (en) 2014-09-18
EP2968195A4 (en) 2016-07-27
CN105025889A (zh) 2015-11-04
TWI516285B (zh) 2016-01-11
ES2822180T3 (es) 2021-04-29
EP2968195B1 (en) 2020-08-19
KR101727847B1 (ko) 2017-05-02
BR112015020820B1 (pt) 2022-05-31
EA201591450A1 (ru) 2015-12-30
CA2903037C (en) 2017-11-07
KR20150126350A (ko) 2015-11-11
TW201434497A (zh) 2014-09-16
WO2014142938A1 (en) 2014-09-18
JP6161734B2 (ja) 2017-07-12
CN105025889B (zh) 2018-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20200289546A1 (en) Compounds to Modulate Intestinal Absorption of Nutrients
RU2468809C2 (ru) Экстракт андрографиса метельчатого (andrographis paniculata)
CA2823786C (en) Materials for treating and preventing mucosa related disease
EA030133B1 (ru) Фармацевтический препарат контролируемого высвобождения, содержащий гликозаминогликан, для лечения заболеваний кишечника
DK2543357T3 (en) COMPOSITION FOR USE FOR TREATMENT AND PREVENTION OF INFLAMMATION-RELATED DISORDERS
US11666597B2 (en) Water-activated mucoadhesive compositions to reduce intestinal absorption of nutrients
JP2011503113A (ja) 胃腸炎の治療用組成物
RU2681930C2 (ru) Применение андрографолида в получении фармацевтического препарата для лечения воспалительного заболевания кишечника, микропеллета с андрографолидом для целенаправленной доставки в кишечник и способ ее получения
JP2007534771A (ja) 炎症性疾患の治療におけるフェノキシアルキルカルボン酸誘導体
JPH09504280A (ja) センナ剤形
US9539265B2 (en) Pharmaceutical formulation containing glycosaminoglycan
Fan et al. Gastric acid-responsive deformable sodium alginate/Bletilla striata polysaccharide in situ gel for the protection and treatment of alcohol-induced peptic ulcers
WO2004084867A1 (fr) Compositions pharmaceutiques adaptees au colon de medicaments ameliorant la motilite du tractus gastro-intestinal, et leur utilisation
IT201900008265A1 (it) Integratore alimentare a rilascio colonico come coadiuvante nel trattamento dei disturbi del colon causati da sospetta o confermata alterazione del quadro infiammatorio e destabilizzazione del microbiota