CN103402501A - 调节释放的苯并咪唑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及提供苯并咪唑药物的多于一种释放的药物制剂。在一些实施方案中，包含药物的微粒包覆有至少一种在约5至约7.5的pH值下可溶的聚合物，并且其它包含药物的微粒包覆有至少一种在约5至约6的pH值下可溶的聚合物。

Description

调节释放的苯并咪唑制剂
引言
本申请涉及包含取代的苯并咪唑药物的药物制剂及其制备方法。特别涉及包含奥美拉唑的制剂。还涉及使用包含奥美拉唑制剂的治疗用途以及治疗方法，包括治疗胃酸分泌紊乱(gastric acid secretion disorder)的方法。
已知包括雷贝拉唑、奥美拉唑、艾美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑及其混合物在内的数种取代的苯并咪唑衍生物用于通过在酸分泌途径的最后步骤控制胃酸分泌来抑制哺乳动物和人类的胃酸分泌。这些活性成分是酸不稳定的，在将这样的酸不稳定化合物配制成口服剂型后由于胃部的酸性环境而产生多种问题。特别地，药物会迅速分解并在潮湿环境下或在酸性至中性水溶液中改变颜色。
当这些化合物被配制成用于口服给药的药物制剂时，它们需要特殊技术以避免药物与胃部的胃酸接触。所用的一种技术是使用在酸性条件下不溶于水但在中性至碱性条件下可溶于水的肠溶衣来包覆酸不稳定化合物或包含该类化合物的颗粒剂或丸剂。然而，用于肠溶衣的材料本身为酸性的，这会导致酸不稳定化合物的分解。这样的分解甚至在肠溶包覆过程中发生，导致含药物的核的表面变色。为了避免这样的问题，可以在含药物的核与肠溶衣之间添加不为酸性的惰性包底衣(subcoating)。
对于在酸性介质中不稳定但在中性至碱性介质中具有较好稳定性的物质，添加碱性惰性赋形剂对在制造和贮存期间增加活性化合物的稳定性是有利的。特别地，诸如奥美拉唑、艾美拉唑等的取代的苯并咪唑衍生物不仅在酸性条件下不稳定而且在中性固态下也不稳定。因此，为了增加贮存稳定性，可以将诸如碳酸氢钠或碳酸镁等碱添加至制剂中，和/或可以将取代的苯并咪唑衍生物转化为它们的碱性盐(alkaline base salt)，其通常比游离物质更稳定。
其中，本文所用的活性成分为取代的苯并咪唑化合物，其化学名称为5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑并由结构式I表示，在下文由其通用名“奥美拉唑”来提及。
Figure BDA0000373510710000021
奥美拉唑是以
Figure BDA0000373510710000022
延迟释放胶囊剂形式销售的产品中的活性成分，该延迟释放胶囊包含10mg、20mg或40mg的肠溶衣颗粒形式的奥美拉唑并由Astra-Zeneca销售。PRILOSEC延迟释放胶囊含有下列惰性成分：纤维素、磷酸氢二钠、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、乳糖、甘露醇、月桂基硫酸钠以及其它成分。胶囊壳含有下列惰性成分：明胶-NF、FD&CBlue#1、FD&C Red#40、D&C Red#28、二氧化钛、合成黑色氧化铁、异丙醇、丁醇、FD&C Blue#2、D&C Red#7Calcium Lake，此外，10mg和40mg胶囊壳还包含D&C Yellow#10。
美国专利7,790,755公开了控释制剂，特别是包含片剂、颗粒剂或微粒剂(fine granule)(其中活性成分的释放受控)以及延迟在胃肠道中的迁移速率的凝胶形成聚合物的胶囊剂。其提供了一种药物的活性成分的释放受控的控释制剂，其在胃肠道中滞留或者缓慢迁移时在延长的时间释放活性成分。
美国专利5,175,003公开了使用用于药物递送系统的由pH敏感性肠溶材料和能够使该肠溶材料具有渗透性的成膜增塑剂组成的聚合物混合物的药物释放双重机制；由渗透有药物并有时覆盖药物中性核的双重机制聚合物混合物组成的基质丸剂；包含包覆有具有相同或不同组分的双重机制聚合物混合物包膜(envelope)的基质丸剂的膜包衣丸剂；以及包含基质丸剂的药物剂型。所述基质丸剂通过在酸性pH下扩散并通过在约5.0或更高的pH水平下崩解而释放酸可溶性药物。
美国专利7,635,490公开了包含至少一种活性成分的剂型，其第一核和第二核由壳包围并隔离。在该剂型与液体介质接触之后，其提供了包含在所述第一核中的活性成分的初始释放与包含在所述第二核中的活性成分的初始释放之间的至少一小时的延迟。
美国专利申请公开2009/0214599公开了包含至少一种质子泵抑制剂的药物制剂，其被构造为提供所述至少一种质子泵抑制剂的初始pH依赖性延迟释放和pH依赖性延长释放(extended release)。这些递送系统被构造为提供独特的PPI释放速率，并且被特别构造成为治疗胃酸相关病症(尤其是消除夜间酸突破(nocturnal acid breakthrough))而设计的制剂。该制剂特别包括具有pH依赖性保护层并表现出pH依赖性延长释放的质子泵抑制剂制剂。
美国专利申请公开2009/0028941公开了用于将治疗剂延迟释放并脉冲释放到胃部的剂型。所述剂型为在该剂型给药之后实现将治疗剂释放到胃部和上消化道中的胃滞留剂型(gastric retentive dosage form)。所述剂型在诸如质子泵抑制剂等酸不稳定性活性剂的给药以及治疗诸如胃食管反流病(GERD)和夜间酸突破(NAB)的胃酸分泌中得到特别的应用。
全部内容援引加入本文的美国专利6,013,281公开了通过将酸性肠溶材料直接施加到含苯并咪唑的碱性核上而原位形成分离层。
美国专利申请公开2007/0141137描述了包含对水分不稳定的药物的胶囊制剂，其在低水分状态下为稳定的并且具有非pH依赖性崩解性质。
仍存在对提供包含奥美拉唑或艾美拉唑或其衍生物或药学可接受的盐的药物制剂，以在延长持续时间内提供活性剂有效血浆浓度的需求。
概述
本发明涉及用于口服给药的包含至少一种诸如奥美拉唑的苯并咪唑化合物连同一种或多种赋形剂的调节药物释放(modified drug release)制剂。
在一些实施方案中，本发明提供了包含在口服给药之后从剂型中延迟释放的第一药物部分以及在口服给药之后从剂型中延长释放的第二药物部分的剂型。
在一些实施方案中，本发明提供了多微粒(multi-particulate)形式或填充入胶囊中的多微粒形式的奥美拉唑调节释放制剂。
附图简述
图1示出实施例3所制备的制剂的溶出曲线。
图2示出实施例13所制备的制剂的溶出曲线，在最初的2个小时内使用0.1N HCl，然后使用pH6.5的FaSSIF缓冲液，使用900mL介质和在75rpm下搅拌的桨法装置。
详述
本发明涉及用于口服给药的包含至少一种诸如奥美拉唑的苯并咪唑药物连同一种或多种赋形剂的调节药物释放制剂。
在一些实施方案中，本发明提供包含在口服给药之后从剂型中延迟释放的第一药物部分以及在口服给药之后从剂型中延长释放的第二药物部分的剂型。
在一些实施方案中，本发明提供了多微粒形式或填充入胶囊中的多微粒形式的奥美拉唑调节释放制剂。
在一些实施方案中，本发明提供了调节释放制剂，其中苯并咪唑药物为质子泵抑制剂，例如奥美拉唑、艾美拉唑、兰索拉唑或右兰索拉唑。
在一些实施方案中，本发明提供了包含至少两个多微粒部分的稳定的调节奥美拉唑药物释放制剂，其中至少一个部分为速释、延迟释放、延长释放、缓释、脉冲释放或长效释放(prolonged release)形式。
在一些实施方案中，本发明提供了包含至少两个部分的奥美拉唑调节药物释放制剂，其中第一多微粒部分的和第二多微粒部分的重量比为约1:9至约9:1。
在一些实施方案中，递送媒介物包含防止至少一部分剂量由于暴露于胃部酸性条件而失活的成分。
在一些实施方案中，本发明涉及包含下列成分的组合的奥美拉唑双重释放制剂：(a)奥美拉唑；以及(b)聚合物赋形剂；其中所述聚合物赋形剂用于提供药物的初始pH依赖性延迟释放和pH依赖性延长释放。
在一些实施方案中，第一部分药物在服用剂型之后小于约60分钟从所述剂型中释放。在一些实施方案中，第二部分药物在服用剂型之后约2小时至约6小时从所述剂型中释放。
在一些实施方案中，本发明提供了包含奥美拉唑、艾美拉唑、兰索拉唑或右兰索拉唑的调节释放制剂。奥美拉唑作为一整类取代的苯并咪唑药物的代表而用于以下讨论，但本发明不限于该具体药物的使用。
在一些实施方案中，本申请包括制备奥美拉唑剂型的方法，其包括：
a)将一层奥美拉唑和至少一种水溶性赋形剂的悬浮液、分散体或溶液施加在微粒状药理学惰性物质上；
b)任选地，施加中间包衣；
c)施加包围a)的核或b)的中间包衣层的肠溶衣；
d)任选地，在c)外施加控释包衣层，其中所述控释包衣层为扩散控制层、凝胶形成聚合物层、pH依赖性可溶性层、延长释放包衣层、或它们的任何组合；以及
e)将所形成的组合物与至少一种药学可接受的赋形剂组合。
在一些实施方案中，药物稳定剂可以存在于包底衣中。
在一些实施方案中，本申请涉及包含奥美拉唑和水溶性赋形剂(如聚乙烯吡咯烷酮)的稳定的调节释放制剂。
在一些实施方案中，本发明提供了制备奥美拉唑组合物的方法，其包括：
a)将奥美拉唑的悬浮液、分散体或溶液、水溶性赋形剂和溶出增强剂(dissolution enhancer)连同一种或多种其它药学可接受的赋形剂层积(layer)在微粒状药学惰性物质上；
b)任选地，施加中间包衣并干燥；
c)施加包围a)的核或b)的中间包衣的肠溶衣；
d)任选地，在c)外施加控释包衣层，其中所述控释包衣层为扩散控制层、凝胶形成聚合物层、pH依赖性可溶性层、延长释放包衣层、或它们的任意组合；以及
e)将所形成的组合物与至少一种药学可接受的赋形剂组合。
本发明的调节释放制剂旨在给药之后，在延长的持续时间内提供所含活性剂的有效血浆浓度。
在一些实施方案中，用于制备组合物或包含在组合物中的奥美拉唑为无定型形式、一种或多种晶体形式、或者其混合物。在一些实施方案中，用作活性剂的奥美拉唑基本上为无定型形式，该形式在组合物制备期间以及在将制剂贮存商业相关时段期间基本得到保持。在一些实施方案中，用作活性剂的奥美拉唑基本上为晶体形式，该形式在组合物制备期间以及在将制剂贮存商业相关时段期间基本得到保持。
在一些实施方案中，本发明提供了多微粒形式或填充入胶囊中的多微粒形式的奥美拉唑调节释放制剂。
在一些实施方案中，本发明的奥美拉唑制剂为填充入胶囊中的丸剂或小片剂(mini-tablet)的形式。
在一些实施方案中，本发明的奥美拉唑制剂包括单一的多微粒部分，例如填充入胶囊中的丸剂或小片剂，其中多微粒部分包含用于延长释放的含药物的核，在其上具有一层用于速释的含药物包衣。这些还可进一步被肠溶聚合物包覆，其中所述多微粒任选地在肠溶包覆之前被包覆以形成包底衣层。
在一些实施方案中，本申请的奥美拉唑制剂包含至少两个多微粒部分，例如填充入胶囊中的小片剂或丸剂，其中一个多微粒部分包覆有在约3至7的pH范围中溶解以释放活性剂的肠溶聚合物，并且其中另一个多微粒部分包覆有在约4至8的pH范围中溶解以释放活性剂的肠溶聚合物，并且其中在两部分的每一部分中的多微粒任选地在肠溶包覆之前被包覆以形成包底衣层。
在一些实施方案中，本发明的组合物是使用具有如下粒径分布的奥美拉唑或奥美拉唑的药学可接受的形式而制备的：D90为约1μm至约1000μm，或约1μm至约500μm，或约10μm至约250μm；并且D50为约1μm至约500μm，或约1μm至约250μm，或约1μm至100μm。Dx值为样品中包含百分之“x”的微粒的微粒最大直径。
在一些实施方案中，本发明包括包含奥美拉唑或其药学可接受的盐的调节释放制剂，使用美国药典第29版,美国药典委员会,Rockville,Maryland,2005(“USP”)中测试方法711“溶出”和2型装置，该制剂在浸入750mL或1000mL的0.1N盐酸(pH1.2)溶出介质之后在约120分钟内释放小于约10%的所含活性成分。随后浸入中性或碱性pH水性介质之后，药物进一步释放，在约90分钟内溶出约10%至约45%的药物，在约300分钟内溶出约50%至约100%的药物。
当向人(体内)给药时剂型可能遇到的环境可与使用多种溶出介质而进行的体外溶出研究相关联，所述溶出介质例如包含或不含胃蛋白酶的模拟胃液(SGF)，包含或不含胰酶的模拟肠液(SIF)，0.01N盐酸(HCl)，pH1.2、4.5、5.5、6.0、6.8、7.0、7.2和7.4的缓冲液，pH2.1的SGF，pH5.0和4.5的乙酸盐缓冲液，pH4.5的乙酸铵缓冲液，pH5.0的进食态模拟肠液(FeSSIF)，pH6.5的禁食态模拟肠液(FaSSIF)，包含或不含月桂基硫酸钠(SLS)的pH6.8的磷酸盐缓冲液，pH1.5的HCl缓冲液等。许多可用的溶出介质在USP中有述。
在一些实施方案中，本申请涉及奥美拉唑的调节释放制剂，其包含(a)奥美拉唑或其药学可接受的盐；以及(b)水溶性赋形剂的组合。
在一些实施方案中，本申请涉及奥美拉唑的调节释放制剂，其包含(a)奥美拉唑或其药学可接受的盐；以及(b)水溶性赋形剂的组合；其中所述水溶性赋形剂用作药物的稳定剂。
在一些实施方案中，本申请涉及奥美拉唑的调节释放制剂，其具有占总的组合物重量的约0.1%至5%的溶出增强剂浓度。
可用于所述制剂的各种碱性无机盐包括但不限于钠、钾、镁和钙的碱性无机盐。钠的碱性无机盐的实例为碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠等。钾的碱性无机盐的实例为碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾等。镁的碱性无机盐的实例为碳酸镁、氧化镁、氢氧化镁、硅酸铝镁(magnesium metasilicatealuminate)、硅酸镁、铝酸镁、合成铝碳酸镁[Mg6Al2(OH)16·CO3·4H2O]、氢氧化铝-镁[2.5MgO·Al2O3·xH2O]等。钙的碱性无机盐的实例包括沉淀碳酸钙、氢氧化钙等。
可用于本申请的有机碱包括药学可接受的有机碱，包括例如葡甲胺、赖氨酸、N,N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、普鲁卡因、及它们的任意两种或更多种的混合物。
在一些实施方案中，本发明涉及奥美拉唑的调节释放制剂，其中碱性化合物的浓度为总的组合物重量的约0.1%至10%。
在一些实施方案中，本发明涉及奥美拉唑的调节释放制剂，其中奥美拉唑与碱性化合物的重量比为约1:0.01至1:5。
在一些实施方案中，本发明涉及在胶囊中包含约30-60mg奥美拉唑的调节释放制剂。
在一些实施方案中，本发明包括组合物和/或制剂，其中奥美拉唑在暴露于稳定性测试贮存条件(例如但不限于40℃和75%相对湿度(RH))约三个月期间在该制剂中保持其初始物理形式。
本发明的组合物可被进一步加工成所制备的各种药物剂型，或可与一种或多种药学可接受的赋形剂组合。包含本申请的药物组合物的不同药物剂型包括固体口服剂型，例如但不限于散剂、颗粒剂、丸剂、片剂和胶囊剂。调节释放组合物可以包含亲水性、亲脂性或疏水性的释放速率控制物质或它们的组合物，以形成基质或储库、或基质和储库系统的组合。可以利用任何技术，例如直接混合、干法造粒、湿法造粒(水性或非水性的、或部分水性和部分非水性的、或水性-醇性的)、或通过挤出和滚圆来制备所述组合物。所述组合物可以未包衣的、薄膜衣的、糖衣的、压缩包衣的、粉末包衣的(powder coated)和肠溶衣的或调节释放包衣的形式提供。
在一些实施方案中，本申请包括固体剂型形式的口服药物组合物，其包含(a)包含奥美拉唑、水不溶性赋形剂和任选存在的碱性化合物的核；(b)包覆在所述核上的包底衣；以及(c)包覆在所述包底衣上的肠溶衣。在某些实施方案中，所述包底衣为化学惰性的。
在一些实施方案中，本发明包括固体剂型形式的口服药物组合物，其包含(a)包含奥美拉唑、水不溶性赋形剂、溶出增强剂和任选存在的碱性化合物的核；(b)任选存在的包覆在所述核上的包底衣；以及(c)肠溶衣。在一些实施方案中，肠溶衣被直接包覆在所述核上。在一些实施方案中，所述口服药物组合物还包含包覆在所述核上的包底衣，并且所述肠溶衣包覆在所述包底衣上。
所述核可以包含药学可接受的赋形剂，例如任意一种或多种稀释剂或填充剂、表面活性剂、崩解剂、稳定剂、pH依赖性或非pH依赖性聚合物、粘合剂等。本申请的核可以通过均匀混合奥美拉唑和一种或多种药学可接受的赋形剂(例如上文提及的那些中的任一种)来制备。在一些实施方案中，本申请的核包含惰性微粒状材料，例如稀释剂或糖球，在其上喷射或层积包含奥美拉唑的溶液。然后，可将混合物配制成小珠、丸剂、颗粒剂、微粒剂或小片剂，并使用常规操作填充入硬胶囊或软胶囊中。
惰性包底衣能够使核与包含游离羧基的肠溶衣聚合物分开，所述游离羧基可能导致药物的降解和/或变色。惰性包底衣还可用作pH缓冲区域，其中从外部向碱性核扩散的氢离子能够与从碱性核向包覆物的表面扩散的羟基离子反应。包底衣可以包含一个或多个层。
可使用任何技术(包括在适当的包衣锅或流化床装置中的常规包衣操作)，使用水和/或有机溶剂用于包衣溶液或分散体，从而将惰性包底衣施加在核丸剂或小片剂上。可用于惰性包底衣的水溶性或水不溶性聚合物包括例如糖、玉米醇溶蛋白、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、泊洛沙姆(例如PluronicTM产品)、乙基纤维素、明胶、聚精氨酸、聚甘氨酸、聚乙烯吡咯烷酮、乙酸乙烯酯共聚物，及其任意混合物。
对于小片剂，还可利用干法包衣技术施加包衣。惰性包底衣还可包含在水中迅速崩解的药学可接受的水溶性或片剂赋形剂。常用的增塑剂、颜料、二氧化钛、滑石和其它添加剂也可以包含在惰性包底衣中。对于胶囊剂，胶囊自身用作包底衣。本申请的惰性包底衣的量可以是核的总重量的约0.1%至10%或约0.5%至4%。
有用的水溶性赋形剂包括任何药学可接受的水溶性聚合物，例如但不限于聚乙烯吡咯烷酮或聚维酮(例如K25、K29、K30和K90等级)、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠及其任意混合物。此外，本申请的水溶性赋形剂包括糖和糖醇，优选具有低吸水性，并包括例如甘露醇、乳糖、果糖、山梨醇、木糖醇、麦芽糊精、葡萄糖结合剂、糊精、乳糖醇以及其任意两种或更多种的混合物。
在一些实施方案中，本申请涉及奥美拉唑的调节释放制剂，其中水溶性赋形剂的浓度为总的组合物重量的约0.001%至约10%。
所述多微粒可以任选地包含溶出增强剂。溶出增强剂增加药物从载体中溶出的速率。通常，溶出增强剂是两亲性化合物并且通常比载体更为亲水。示例性溶出增强剂包括：盐，例如氯化钠、氯化钾、氯化锂、氯化钙、氯化镁、硫酸钠、硫酸钾、碳酸钠、硫酸镁和磷酸钾；醇，例如硬脂醇、鲸蜡醇和聚乙二醇；表面活性剂，例如泊洛沙姆(例如泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338和泊洛沙姆407)、多库酯钠、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚山梨酯、聚氧乙烯烷基酯、月桂基硫酸钠和脱水山梨糖醇单酯；糖，例如葡萄糖、蔗糖、木糖醇、山梨醇和甘露醇；氨基酸，例如丙氨酸和甘氨酸；及它们的任意混合物。例如，溶出增强剂可以是盐，例如氯化钠。
在一些实施方案中，本申请涉及奥美拉唑的调节释放制剂，其中溶出增强剂的浓度为总的组合物重量的约0.1%至5%。
通常利用常规包覆技术(例如锅包衣或流化床包衣)，使用pH依赖性聚合物在水和/或合适的有机溶剂中的溶液或者聚合物的悬浮液，将肠溶衣直接施加在核上，或施加在底包覆的(subcoated)核上，以提供活性剂的调节释放。可使用的肠溶衣聚合物例如包括醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)，聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)，醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)，醋酸偏苯三酸纤维素，琥珀酸羟丙基甲基纤维素，醋酸琥珀酸纤维素，醋酸六氢邻苯二甲酸纤维素，邻苯二甲酸丙酸纤维素，甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的共聚物、甲基乙烯基醚和马来酸酐(例如GantrezTM ES系列)的共聚物，甲基丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-氯三甲胺丙烯酸乙酯(chlorotrimethylammonium ethyl acrylate)共聚物，天然树脂如玉米醇溶蛋白、虫胶和柯巴脂、松香，羧甲基乙基纤维素，共聚的甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯，例如商品名为L12.5、L100或
Figure BDA0000373510710000102
S12.5、S100的已知材料，以及数种可商购的肠溶分散体系(例如
Figure BDA0000373510710000103
L30D55、
Figure BDA0000373510710000104
FS30D、L100-55、
Figure BDA0000373510710000106
S100(所有均来自Evonik Industries)，
Figure BDA0000373510710000107
MAE30D和30DP(来自BASF)，
Figure BDA0000373510710000108
30D(来自Eastman Chemical)，和CPD30(来自FMC))，以及其任意混合物。
肠溶衣层可任选地包含药学可接受的增塑剂，例如鲸蜡醇、三醋精、柠檬酸酯如商品名为
Figure BDA00003735107100001011
(Pfizer,New York)的已知柠檬酸酯、邻苯二甲酸酯、琥珀酸二丁酯或类似的增塑剂。对于每一肠溶衣聚合物，通常将增塑剂的量优化，并且以肠溶衣聚合物的约1-40%使用。诸如滑石的分散剂、着色剂和颜料也可以包含在肠溶衣层中。施加的肠溶衣的重量为核材料或底包衣核材料重量的约0.5-20%或约2-10%。
在一些实施方案中，利用包衣技术(例如锅包衣或流化床包衣)，使用溶解或分散在水和/或有机溶剂中的非pH依赖性聚合物或聚合物的悬浮液，将包衣直接施加在核上或施加在底包覆的核上，以提供活性剂的调节释放。
在一些实施方案中，核包含与奥美拉唑混合的一种或多种调节释放聚合物以形成基质。在一些实施方案中，调节释放基质还包覆有pH依赖性聚合物、非pH依赖性聚合物或其组合。
可用于本发明的控释包衣层以进行调节释放的一种或多种聚合物包括亲水性、疏水性和亲脂性物质及其组合。聚合物的实例包括但不限于纤维素醚，例如羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素或HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠，包括非交联聚乙烯吡咯烷酮在内的聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基淀粉，聚乙二醇，聚氧乙烯，泊洛沙姆(聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)，聚乙烯醇，葡聚糖，鹿角菜胶，硬葡聚糖，甘露聚糖，半乳甘露聚糖，胶凝糖，海藻酸和衍生物(例如海藻酸钠或海藻酸钙，海藻酸丙二醇酯)，聚氨基酸(例如明胶)，甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物，多糖(例如鹿角菜胶、瓜尔胶、黄原胶、黄蓍胶和角豆胶(ceratonia))，α-、β-或γ-环糊精，糊精衍生物(例如糊精)，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，醋酸邻苯二甲酸纤维素，羧甲基乙基纤维素，甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物，甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物，丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸乙酯三甲基氯化铵共聚物，甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸乙酯共聚物，甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物，醋酸琥珀酸羟丙基纤维素，聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯，聚甲基丙烯酸酯(例如包含季铵基团的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物)，丙烯酸聚合物(例如卡波姆)，虫胶及其衍生物，乙酸纤维素，丁酸纤维素，二乙酸纤维素，三乙酸纤维素，丙酸纤维素，丁酸乙酸纤维素，其它乙酰化纤维素衍生物等，包括其任意混合物。
可用于本申请的亲脂性或疏水性物质的实例包括但不限于蜡(例如，巴西棕榈蜡、微晶蜡、蜂蜡和聚乙氧基化蜂蜡)，包括改性形式(如全部或部分氢化的形式)在内的天然脂肪(椰子、大豆和可可豆)，氢化蓖麻油，氢化植物油，脂肪酸衍生物如单-，双-和三-取代的甘油酯，磷脂，甘油磷脂，棕榈酰硬脂酸甘油酯，山嵛酸甘油酯，单硬脂酸甘油酯，棕榈酰硬脂酸二乙二醇酯，聚乙二醇硬脂酸酯，聚乙二醇棕榈酰硬脂酸酯，聚氧乙烯二醇棕榈酰硬脂酸酯，单棕榈酰硬脂酸甘油酯，棕榈酸鲸蜡酯，与聚乙氧基化脂肪醇、鲸蜡醇、硬脂酸、饱和或不饱和脂肪酸以及它们的氢化衍生物相关的脂肪醇，卵磷脂，脑磷脂，壳聚糖及其衍生物，鞘脂，固醇如胆固醇及其取代的衍生物等。
在一些实施方案中，多微粒包覆有凝胶形成聚合物控释包衣层，其中所述凝胶形成聚合物控释包衣层为包含一种或多种物质的层，所述物质例如聚氧化乙烯(PEO)，例如由Dow Chemical Co.,Ltd.制造的
Figure BDA0000373510710000121
WSR303，分子量：7000000，WSR Coagulant，分子量：5000000，
Figure BDA0000373510710000123
WSR301，分子量：4000000，
Figure BDA0000373510710000124
WSR N-60K，分子量：2000000，以及
Figure BDA0000373510710000125
WSR205，分子量：600000；羟丙基甲基纤维素(HPMC)，例如由Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd.制造的90SH10000、
Figure BDA0000373510710000127
90SH50000以及
Figure BDA0000373510710000128
90SH30000；羧甲基纤维素(CMC-Na)，例如Sanlose F-1000MC；羟丙基纤维素(HPC)，例如由NipponSoda Co.,Ltd.制造的HPC-H；羟乙基纤维素(HEC)；由Wako Pure ChemicalIndustries Ltd.制造的羧乙烯基聚合物HIVISWAKO103、104和105；卡波姆，例如来自The Lubrizol Corporation的
Figure BDA0000373510710000129
943；壳聚糖；海藻酸钠；果胶等。这些可以单独使用或以按合适比例混合的至少两种的任意混合物的形式使用。
在一些实施方案中，多微粒包覆有扩散控制释放包衣层，其中所述扩散控制释放包衣层为包含一种或多种物质的层，所述物质例如丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯三甲基氯化铵共聚物
Figure BDA00003735107100001210
(氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS)或
Figure BDA00003735107100001211
RL(氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RL)、甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸乙酯共聚物
Figure BDA00003735107100001212
乙基纤维素等。此外，这些材料可以期望的比率混合，并可通过与亲水性致孔物质混合而使用，所述亲水性致孔物质例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羧乙烯基聚合物、聚乙二醇(例如，PEG6000)、乳糖、甘露醇和有机酸。
Figure BDA00003735107100001213
聚合物是Evonik Industries AG,Essen,Germany的产品。可商购的产品包括但不限于EUDRAGIT RL、EUDRAGIT RS、EUDRAGITRL PO、EUDRAGIT RS PO、EUDRAGIT RD、EUDRAGIT L、EUDRAGITS、EUDRAGIT L100-5、EUDRAGIT NE30D和EUDRAGIT E100。
以EUDRAGITTM销售的聚合物具有以下一般重复单元：
Figure BDA0000373510710000131
其中对于EUDRAGIT L产品，R为COOH；对于EUDRAGIT E产品，R为COOCH2N(CH3)2；对于EUDRAGIT NE30D产品，R为COOCH3；并且对于EUDRAGIT E和EUDRAGIT RS产品，R为COOCH2CH2N+(CH3)3Cl-。不同产品的烷基不同，并且具有1-4个碳原子。
美国药典和国家处方集将“甲基丙烯酸共聚物”描述为甲基丙烯酸与丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯的完全聚合共聚物。在该专著中定义了三种类型的共聚物，即，A型、B型和C型。它们在其甲基丙烯酸含量和溶液粘度方面不同。C型可包含合适的表面活性剂。A型(例如EUDRAGIT L)和B型(例如EUDRAGIT S)聚合物可被称为“甲基丙烯酸铵(ammoniomethacrylate)共聚物”，其由丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯与低含量的季铵基团的完全聚合的共聚物组成。
类似的聚合物可得自其它来源。一些产品具有多重用途，例如用于肠溶衣和/或中间包衣，以用于本发明的目的。
在一些实施方案中，本申请包括包含奥美拉唑连同任选存在的一种或多种药学可接受的赋形剂的调节释放药物组合物，其中所述组合物为多微粒形式。
在一些实施方案中，本申请包括包含含有奥美拉唑连同任选存在的一种或多种药学可接受的赋形剂的核并具有包含一种或多种聚合物的包衣的调节释放药物组合物，其中所述组合物为多微粒形式。
在一些实施方案中，使用任何技术，例如粉末层积、溶液喷射、悬浮液喷射以及本领域技术人员已知的任意其它技术，奥美拉唑的调节释放多微粒包含其上包覆有奥美拉唑连同任选存在的一种或多种药学可接受的赋形剂的non-pareil核，例如糖或类似物质。
在一些实施方案中，本申请的调节释放组合物包含装载有奥美拉唑的non-pareil核，其具有包含一种或多种非pH依赖性聚合物、pH依赖性聚合物或其组合的包衣。
在一些实施方案中，本发明包括包含调节释放多微粒的药物组合物，所述调节释放多微粒包含含奥美拉唑的核以及包含一种或多种聚合物的包衣，并任选地具有一层或多层的其它包衣。
在一些实施方案中，包含奥美拉唑的多微粒还包含一种或多种非功能性或功能性包衣以提供活性剂的调节释放。
可使用本文所述技术以及本领域技术人员已知的其它方法来制备本申请的多微粒制剂。
在一些实施方案中，包含奥美拉唑的多微粒部分包覆有不同浓度的聚合物，得到具有不同释放曲线的部分，并且这些可组合以形成药物组合物或剂型以实现期望的调节释放曲线。
在一些实施方案中，包含奥美拉唑的多微粒的部分包覆有不同类型的聚合物，即肠溶聚合物(pH依赖性聚合物)或调节释放聚合物(非pH依赖性聚合物)，得到不同的释放曲线，并且这些可组合以形成药物组合物或剂型以实现期望的调节释放曲线。
在一些实施方案中，包含奥美拉唑的多微粒可与药学可接受的赋形剂组合并混合形成药物组合物，可使用本领域技术人员已知的技术将所述药物组合物压制成片剂或放入合适的胶囊壳中。在一些实施方案中，本申请的组合物被填入硬胶囊中，其中空的硬胶囊壳包含羟甲基纤维素、鹿角菜胶、氯化钾、乙烯基聚合物(如聚乙酸乙烯酯和聚乙烯醇)等中的一种或多种。
本申请的药学可接受的赋形剂包括例如稀释剂、粘合剂、稳定剂、润滑剂、助流剂、崩解剂、抗氧化剂、表面活性剂以及常用于固体药物剂型制剂的其它添加剂中的任意一种或多种。
本申请的各种有用的填充剂或稀释剂包括但不限于淀粉、乳糖、甘露醇(例如PearlitolTM SD200)、纤维素衍生物、生产甜食用的糖等。不同等级的乳糖包括但不限于乳糖一水合物、乳糖DT(直接压片)、无水乳糖、FlowlacTM(可购于Meggle Products)、PharmatoseTM(可购于DMV)等。不同的淀粉包括但不限于玉米淀粉、马铃薯淀粉、大米淀粉、小麦淀粉、预胶化淀粉(例如来自Signet Chemical Corporation的PCS PC10)、来自Colorcon的淀粉1500、LM级淀粉1500(低含水量级)、完全预胶化淀粉(例如来自Essex Grain Products的National78-1551)等。可以使用的不同的纤维素化合物包括结晶纤维素和粉状纤维素。结晶纤维素产品的实例包括但不限于CeolusTM KG801、AvicelTM PH101、PH102、PH301、PH302以及PH-F20、PH-112微晶纤维素114和微晶纤维素112。其它有用的稀释剂包括但不限于羧甲纤维素，糖醇如甘露醇(例如PearlitolTM SD200)、山梨醇和木糖醇，碳酸钙，碳酸镁，磷酸氢钙和磷酸钙。
本申请的各种有用的粘合剂包括但不限于：羟丙基纤维素，其还被称为HPC(例如KlucelTM LF、KlucelTM EXF)并可以各种等级而使用；羟丙基甲基纤维素，其还称为羟丙甲纤维素或HPMC(例如MethocelTM产品)并以各种等级而使用；聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮，例如等级为K25、K29、K30和K90)；共聚维酮(copovidone)(例如PlasdoneTM S630)；粉状阿拉伯树胶、明胶、瓜尔胶、卡波姆(例如
Figure BDA0000373510710000151
产品)；甲基纤维素；聚甲基丙烯酸酯；以及淀粉。
各种有用的崩解剂包括但不限于羧甲纤维素钙(Gotoku Yakuhin Co.,Ltd.)；羧甲基淀粉钠(Matsutani Kagaku Co.,Ltd.、Kimura Sangyo Co.,Ltd.等)；交联羧甲纤维素钠(来自FMC-Asahi Chemical Industry Co.,Ltd.的Ac-di-solTM)；交聚维酮，可商购的交聚维酮产品的实例包括但不限于交联的聚维酮，KollidonTM CL(BASF,Germany)，PolyplasdoneTM XL、Xl-10和INF-10(ISP Inc.,USA)；以及低取代的羟丙基纤维素。低取代的羟丙基纤维素的实例包括但不限于低取代的羟丙基纤维素LH11、LH21、LH31、LH22、LH32、LH20、LH30、LH32和LH33(所有均由Shin-Etsu ChemicalCo.,Ltd.制造)。其它有用的崩解剂包括淀粉羟乙酸钠、胶体二氧化硅和淀粉。
本申请的有用的表面活性剂包括非离子的、阳离子的、阴离子的和两性离子的表面活性剂。有用的非离子表面活性剂包括硬脂酸乙二醇酯、硬脂酸丙二醇酯、硬脂酸二乙二醇酯、硬脂酸甘油酯、脱水山梨糖醇酯(例如SpanTM产品)和聚羟基乙烯化(polyhydroxyethylenically)处理的脱水山梨糖醇酯(例如TweenTM产品)、脂肪醇和聚(乙二醇)醚以及苯酚和PEG醚。有用的阳离子表面活性剂包括季铵盐(例如十六烷基三甲基溴化铵)和胺盐(例如盐酸十八烷胺)。有用的阴离子表面活性剂包括硬脂酸钠、硬脂酸钾、硬酯酸铵和硬脂酸钙、硬脂酸三乙醇胺、月桂基硫酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠和十二烷基苯磺酸钠。还可以使用天然表面活性剂，例如磷脂类(例如二酰基磷脂酰甘油、二酰基磷脂酰胆碱和二酰基磷脂酸)、磷脂的前体和衍生物(例如大豆卵磷脂和蛋黄)。
在一些实施方案中，本申请的稳定组合物包含至少一种抗氧化剂。抗氧化剂可以组合物的一部分或以包封组分形式而存在。因此，在本申请方法的一个具体实施方案中，抗氧化剂在惰性核上的药物装载阶段中被引入制剂中。所述抗氧化剂以足以减缓奥美拉唑因氧化发生的分解的量存在。
在一些实施方案中，所述制剂中的抗氧化剂的含量为所述活性剂含量的约0.001%至10%。
在抗氧化剂中，可以使用的非限制性实例包括抗坏血酸及其盐，生育酚，亚硫酸盐例如偏亚硫酸氢钠或亚硫酸钠、硫化钠、dl-α-生育酚、丁羟茴醚、丁羟甲苯、抗坏血酸棕榈酸酯和没食子酸丙酯。本领域技术人员会容易地认识到其它合适的抗氧化剂。
有用的润滑剂包括硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯、棕榈酸、滑石、巴西棕榈蜡、硬脂酸钙钠、月桂基硫酸钠或月桂基硫酸镁、钙皂、硬脂酸锌、聚氧乙烯单硬脂酸酯、硅酸钙、二氧化硅、氢化植物油和脂肪、硬脂酸及其任意组合。
可以使用一种或多种助流剂材料，其改善粉末混合物、丸剂、小片剂等的流动并将剂型重量变化降至最低。有用的助流剂包括但不限于二氧化硅、滑石及其组合。
着色剂可用于组合物颜色编码，例如以表示其中治疗剂的类型和剂量。着色剂还可用于区分包含单位剂型如胶囊剂的多微粒的不同部分。合适的着色剂包括但不限于天然和/或人造化合物如FD&C着色剂，天然果汁浓缩物，颜料如二氧化钛、二氧化硅、氧化铁和氧化锌，及它们的组合等。
多种溶剂可用于制备本发明的药物组合物的方法中，所述溶剂包括但不限于水、甲醇、乙醇、酸化乙醇、丙酮、乙酰丙酮、多元醇、聚醚、油、酯、烷基酮、二氯甲烷、异丙醇、丁醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、蓖麻油、乙二醇单乙醚、二乙二醇单丁醚、二乙二醇单乙醚、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃及其任意混合物。通常，用作各种加工操作的溶剂和载体的液体不存在于成品制剂中，因为它们在当不再需要时被蒸发。例如，流体包衣组合物的液相会在施加包衣之后的干燥期间蒸发。
本申请的有用的非pH依赖性聚合物包括但不限于卡波姆，聚酰胺，聚碳酸酯，聚亚烷基，聚亚烷基二醇，聚亚烷基氧化物，聚亚烷基对苯二酸酯，聚乙烯醇，聚乙烯醚，聚乙烯酯，聚乙烯基卤化物，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙酸乙烯酯，聚乙烯醇，聚乙醇酸交酯，聚硅氧烷，聚氨酯及其共聚物，烷基纤维素，羟烷基纤维素，纤维素醚，纤维素酯，硝化纤维素，甲基纤维素，乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟丁基甲基纤维素，天然聚合物如海藻酸盐和其它多糖，包括但不限于阿拉伯聚糖、果聚糖、墨角藻多糖(fucans)、半乳聚糖、聚半乳糖醛酸(galacturonans)、葡聚糖、甘露聚糖、木聚糖(例如菊糖)、左聚糖(levan)、岩藻依聚糖、鹿角菜胶、半乳卡罗聚糖(galatocarolose)、果胶酸、果胶、直链淀粉、出芽短梗孢糖(pullulan)、糖原、支链淀粉、葡聚糖、石耳素、壳多糖、琼脂糖、角质素、软骨素(chondroitan)、皮肤素、透明质酸、海藻酸、黄原胶、淀粉以及各种其它天然均聚物或杂聚物(例如包含下列中的一种或多种的那些：醛糖、酮糖、酸或胺、赤藓糖、苏阿糖、核糖、阿拉伯糖、木糖、来苏糖、阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖、塔罗糖、赤藓酮糖、核酮糖、木酮糖、阿洛酮糖、果糖、山梨糖、塔格糖、甘露醇、山梨醇、乳糖、蔗糖、海藻糖、麦芽糖、纤维二糖、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、葡糖醛酸、葡糖酸、葡糖二酸、半乳糖醛酸、甘露糖醛酸、葡糖胺、半乳糖胺和神经氨酸)，以及其天然存在的衍生物(包括葡聚糖和纤维素)、胶原、其化学衍生物(例如通过对化学基团(例如烷基、烯基)的取代和加成，羟基化、氧化和本领域技术人员进行的其它常规修饰)、白蛋白和其它亲水性蛋白、玉米醇溶蛋白和其它醇溶谷蛋白以及疏水性蛋白，合成聚合物，例如乳酸和乙醇酸的聚合物、聚酐、聚(原酸酯)、聚氨酯、聚(丁酸)、聚(戊酸)、聚(己内酯)、聚(羟基丁酸酯)、聚(丙交酯-乙交酯)共聚物(poly(lactide-co-glycolide))、聚(丙交酯-己内酯)共聚物，以及它们的任意混合物。
用于本申请的多种pH依赖性聚合物包括但不限于
Figure BDA0000373510710000181
100和
Figure BDA0000373510710000182
ND40、丙烯酸和甲基丙烯酸的聚合物和共聚物、丁酸乙酸纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)聚合物、聚(甲基丙烯酸乙酯)聚合物、聚(甲基丙烯酸丁酯)聚合物、聚(甲基丙烯酸异丁酯)聚合物、聚(甲基丙烯酸己酯)聚合物、聚(甲基丙烯酸异癸酯)聚合物、聚(甲基丙烯酸月桂酯)聚合物、聚(甲基丙烯酸苯酯)聚合物、聚(丙烯酸甲酯)聚合物、聚(丙烯酸异丙酯)聚合物、聚(丙烯酸异丁酯)聚合物、聚(丙烯酸十八烷基酯)聚合物，及它们的任意混合物。
在一些实施方案中，一种或多种非pH依赖性或pH依赖性聚合物用于包覆本申请的组合物，所述非pH依赖性或pH依赖性聚合物包括但不限于
Figure BDA0000373510710000183
RS PO和RL PO。
用于包覆的有用的添加剂包括但不限于增塑剂、抗粘剂、遮光剂、溶剂以及任选存在的着色剂、润滑剂、颜料、消泡剂和抛光剂。
各种有用的增塑剂包括但不限于诸如蓖麻油、二乙酰单酸甘油酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、甘油、聚乙二醇、丙二醇、三醋精和柠檬酸三乙酯的物质。此外，还可以使用增塑剂的混合物。增塑剂的类型取决于包衣剂的类型。还可以存在诸如二氧化钛的遮光剂，其量为基于所述包衣的总重量的约0.5%至约20%。
抗粘剂通常用于膜包覆过程以避免膜形成和干燥期间的粘着效应。用于该目的的抗粘剂的实例为滑石。抗粘剂通常以基于包衣的总重量的约0.5%(w/w)至15%(w/w)的量存在于膜包衣中。
之前对于赋形剂的描述并非意图穷举。本领域技术人员会意识到用于本申请实践中的许多其它物质，并且此类物质的应用特别地包括在本申请中。
在一方面，本发明包括制备本申请的药物组合物的方法。
在一些实施方案中，本发明包括奥美拉唑的药物组合物，所述组合物可以在包含或不含有机碱的情况下，通过喷雾干燥包含奥美拉唑和水溶性糖衍生物连同任选存在的一种或多种药学可接受的赋形剂的悬浮液或溶液来制备。或者，奥美拉唑组合物可以使用流化床造粒技术而制备，其中在包含或不含稳定剂的情况下，奥美拉唑连同任选存在的一种或多种药学可接受的赋形剂的溶液或悬浮液被喷射在药学惰性微粒上或层积在该惰性微粒上。
在特定实施方案中，本发明的组合物可以通过包括下述步骤的方法来制备：(a)将奥美拉唑或其药学可接受的盐溶解在有机溶剂中；(b)添加用作稳定剂的水溶性赋形剂；(c)任选地，向所述溶液中添加一种或多种药学可接受的赋形剂，例如碱性化合物、粘合剂、聚合物和/或崩解剂；(d)将所述溶液喷射在包含至少一种稀释剂连同任选存在的崩解剂的基质上以获得粒化物质；(e)干燥所述物质；(f)任选地，研磨所述物质；(g)将一种或多种赋形剂如稀释剂、崩解剂、润滑剂和/或助流剂与(e)的经干燥的物质或(f)的经研磨的物质混合；(h)压制(g)的材料以形成小片剂；(i)任选地，底包覆所述小片剂；(j)用pH依赖性聚合物或非pH依赖性聚合物包覆(h)或(i)的小片剂；以及(k)将包衣小片剂填充入胶囊中。在变型实施方案中，胶囊包含至少两个包衣小片剂部分，其中一个部分包覆有一种或多种非pH依赖性聚合物，并且另一个部分包覆有一种或多种pH依赖性聚合物。在其它变型实施方案中，胶囊包含至少两个不同的包衣小片剂部分，其中所述部分独立地包覆有一种或多种非pH依赖性聚合物或一种或多种pH依赖性聚合物。
在一些实施方案中，本发明的组合物可以通过包括下述步骤的方法来制备：(a)将奥美拉唑或其药学可接受的盐溶解在有机溶剂中；(b)添加用作稳定剂的水溶性赋形剂；(c)添加溶出增强剂；(d)任选地，向所述溶液中添加一种或多种药学可接受的赋形剂，例如碱性化合物、粘合剂、聚合物和/或崩解剂；(e)将所述溶液喷射在包含至少一种稀释剂连同任选存在的崩解剂的基质上以获得粒化物质；(f)干燥所述物质；(g)任选地，研磨所述物质；(h)将一种或多种赋形剂如稀释剂、崩解剂、润滑剂和/或助流剂与(f)的经干燥的物质或(g)的经研磨的物质混合；(i)压制(h)的材料以形成小片剂；(j)任选地，底包覆所述小片剂；(k)用pH依赖性聚合物或非pH依赖性聚合物包覆(i)或(j)的小片剂；以及(l)将包衣小片剂填充入胶囊中。在变型实施方案中，胶囊包含至少两个包衣小片剂部分，其中个一部分包覆有一种或多种非pH依赖性聚合物，并且另一个部分包覆有一种或多种pH依赖性聚合物。在变型实施方案中，胶囊包含至少两个不同的包衣小片剂部分，所述部分独立地包覆有一种或多种非pH依赖性聚合物或一种或多种pH依赖性聚合物。
在一些实施方案中，本发明的组合物可以通过包括下述步骤的方法来制备：(a)将奥美拉唑或其药学可接受的盐溶解在有机溶剂中；(b)添加用作稳定剂的水溶性赋形剂；(c)添加溶出增强剂；(d)任选地，向所述溶液添加一种或多种药学可接受的赋形剂如碱性化合物、粘合剂、聚合物和/或崩解剂；(e)用所述药物溶液包覆糖球；(f)干燥所述微粒；(g)任选地，底包覆所述层积有药物的微粒；(f)用pH依赖性聚合物或非pH依赖性聚合物包覆(f)或(g)的微粒；以及(h)将包衣微粒填充入胶囊中。在变型实施方案中，胶囊包含至少两个包衣微粒部分，其中一个部分包覆有一种或多种非pH依赖性聚合物，并且另一个部分包覆有一种或多种pH依赖性聚合物。在变型实施方案中，胶囊包含至少两个不同包衣微粒的部分，所述部分独立地包覆有一种或多种非pH依赖性聚合物或一种或多种pH依赖性聚合物。
在一些实施方案中，奥美拉唑组合物可以使用粉末层积技术来制备，其中包含奥美拉唑、稳定剂和溶出增强剂连同任选存在的一种或多种药学可接受的赋形剂的粉末在与粘合剂溶液一起喷射的同时在药理学惰性微粒上层积。在特定实施方案中，本申请的组合物可以通过包括下述步骤的方法来制备，所述方法包括：(a)通过将药物与水溶性赋形剂、溶出增强剂和助流剂连同任选存在的一种或多种药学可接受的赋形剂如碱性化合物和/或崩解剂混合，从而制备药物层积粉末；(b)制备粘合剂溶液；(c)用药物层积粉末包覆糖球，同时与粘合剂溶液一起喷射以获得层积有药物的丸剂；(d)干燥所述丸剂；(e)任选地，底包覆所述层积有药物的丸剂；(f)用pH依赖性聚合物或非pH依赖性聚合物包覆(d)或(e)的丸剂；以及(g)将包衣丸剂填充入胶囊中。在变型实施方案中，胶囊包含至少两个包衣丸剂部分，其中一个部分包覆有一种或多种非pH依赖性聚合物，并且另一个部分包覆有一种或多种pH依赖性聚合物。在变型实施方案中，胶囊包含至少两个不同的包衣丸剂部分，所述部分独立地包覆有一种或多种非pH依赖性聚合物或一种或多种pH依赖性聚合物。
适于加工本申请的药物组合物的设备包括下述中的任意一种或多种：快速混合造粒机、行星式混合器、物质混合器(mass mixer)、螺带混合器、流化床处理装置、机动筛、搅拌器、碾压机、挤出-搓圆机(extrusion-spheronizer)、压片机(compression machine)、胶囊填充机、转筒或包衣锅、厢式干燥器、流化床干燥器、旋转锥真空干燥器(rotary cone vacuumdryer)、多级磨(multi-mill)、流能磨、球磨、胶体磨、轧制机、锤磨机等。
在一些实施方案中，本发明包括奥美拉唑组合物的包装形式以在贮存和运输期间提供稳定性。可通过使用包装形式，例如抑制氧和水分渗透的包装、具有惰性气体气氛(其中空气被不含氧的气体替代)的包装、真空包装以及具有包封的脱氧剂的包装，从而改善本申请的奥美拉唑组合物的稳定性。使用这些包装形式，通过减少与固体制剂直接发生接触的氧的量来改善稳定性。当包封脱氧剂时，用氧渗透材料包装药物固体制剂，并可将其包含在另一包装内。氧吸附剂如产品用于使活性剂由于氧化而产生的降解最小化。
在一些实施方案中，本发明的组合物包含作为包装组份的干燥剂和/或氧吸附剂。干燥剂是在充分密封的容器中在其局部附近诱发或保持干燥状态的吸湿物质。通常遇到的预包装的干燥剂为小袋中的固体，并且通过吸收水或吸附水或二者的组合而发挥作用。用于特殊目的的干燥剂可以是除固体之外的其它形式，并且可以通过其它原理(例如化学结合水分子)而发挥作用。预包装的干燥剂最常用于除去过量的湿气，所述湿气通常会降解甚至破坏对水分敏感的产品。各种干燥剂的非限制实例为无水硫酸钙(例如
Figure BDA0000373510710000212
硅胶、氯化钙、蒙脱土和分子筛。
在一方面，本申请提供了通过给药本申请的制剂和药物组合物来治疗哺乳动物和人类中的胃肠炎性疾病和胃酸相关性疾病的方法，所述疾病包括反流性食管炎、胃炎、十二指肠炎、胃溃疡以及十二指肠溃疡。本申请的化合物和组合物可以治疗有效量向个体给药。
本申请的药物剂型旨在用于向有需要的患者口服给药、含服给药或舌下给药。
定义
对于本申请使用下列定义，除非上下文另有所指。如本文所用，术语“奥美拉唑”包括化合物奥美拉唑、其药学可接受的盐、酯、前药、奥美拉唑的活性代谢物及其前药、以及它们的多晶型物、溶剂合物和水合物。
如本文所用，术语“药学可接受的盐”是指已知无毒并常用于药学实践中的盐。此类药学可接受的盐包括金属盐、与有机碱形成的盐、与碱性氨基酸形成的盐等。金属盐包括例如碱金属盐如钠盐和钾盐，以及碱土金属盐如钙盐、镁盐和钡盐。与有机碱形成的盐包括例如与三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、N,N-二苄基乙二胺等形成的盐。与碱性氨基酸形成的盐包括例如与精氨酸、赖氨酸等形成的盐。还包括酸加成盐如盐酸盐等。
在本申请中，可以使用任何晶体形式、无定型形式或其组合的奥美拉唑及其盐。
本发明的术语“调节释放”(MR)表示药物释放可为延迟释放(DR)、延长释放(ER)、缓释(SR)、脉冲释放(PSR)或长效释放(PR)，或者速释与延迟释放、延长释放、缓释、脉冲释放和长效释放中的一种或多种的组合。
本发明的术语“延迟释放”表示药物在胃肠道(GIT)的胃部区域中基本不释放；相反，药物释放基本上发生在肠的上部或肠道的后部。
本发明的术语“缓释”表示药物以受控方式在基本上整个GIT以不同的量而释放。
本发明的术语“脉冲释放”表示药物在GIT的任意部分中立即地或以延迟方式以一次或多次脉冲形式而释放。
本发明的术语“延长释放”表示药物在GIT的胃部区域中基本不释放；相反，药物释放在延长的持续时间内基本上发生在肠的上部。
本发明的术语“长效释放”表示几乎没有药物立即释放，即，在时滞之后初始药物释放开始，然后在一部分GIT中立即释放药物，或此后在整个GIT释放不同量的药物。
本发明的术语“控释包衣层”表示具有延迟或延长活性成分释放的功能的包衣层(例如“pH依赖性可溶性层”或“扩散控制层”)，或通过侵蚀或崩解机制延迟或延长活性成分释放的包衣层。
本发明的术语“pH依赖性可溶性控释包衣层”表示在胃部的酸性pH下不溶解或分解，而在肠中溶解或分解的包衣层。
本发明的术语“扩散控制包衣层”表示自身不溶解而通过在层中形成的孔而释放活性成分的包衣层。
本发明的术语“凝胶形成聚合物包衣层”表示当与水接触时迅速形成高粘度凝胶并延长在消化道中的停留时间的包衣层。
术语“赋形剂”或“药学可接受的赋形剂”表示不为活性成分的药物产品的组分，例如填充剂、稀释剂、载体等。用于制备药物组合物的赋形剂通常是安全的、无毒的并且不是生物不期望的或其它不期望的，并且对于兽医用途以及人类药物用途是可接受的。在本说明书中使用的“赋形剂”或“药学可接受的赋形剂”包括一种以及多于一种这样的赋形剂。
术语“酸不稳定的化合物”表示在酸性条件下不稳定或通过酸或质子催化反应而进行降解或水解的任意化合物。
在特定水性环境中“溶解”或为“可溶的”以促进药物从制剂中释出的聚合物质(无论在特定pH条件下或与pH无关)可能实际上不形成溶液。如果其以足以具有溶解的物质的特性而溶胀、分解或形成溶液，则认为其溶解或为可溶的。
在下列实施例中更为具体地描述某些具体方面和实施方案，提供所述实施例仅为了例示目的，并且本申请的范围不受此限制。
实施例1：包含奥美拉唑的丸剂
Figure BDA0000373510710000231
Figure BDA0000373510710000241
*在加工期间蒸发。
制备步骤：
A.密封包覆
1.使用流化床处理装置(FBP)将羟丙甲纤维素溶解在水中并喷射在糖球上以实现干燥后5%的增重，并干燥包覆的球。
B.药物装载
1.将羟丙甲纤维素、泊洛沙姆407和葡甲胺与水混合。
2.向步骤1的材料中添加奥美拉唑并搅拌至少15分钟。
3.使用FBP，用步骤2的材料包覆步骤A1的密封包覆丸剂。
C.底包覆
1.将羟丙基甲基纤维素溶解在水中。
2.使滑石和二氧化钛在水中均质化。
3.将步骤2的分散体与1的聚合物溶液混合并搅拌。
4.使用FBP，将分散体喷射到步骤B3的装载有药物的丸剂上以实现干燥后16%的增重。
D.肠溶包覆
1.将柠檬酸三乙酯溶解在异丙醇中。
2.在搅拌下向步骤1的溶液中添加
Figure BDA0000373510710000242
L10055。
3.向步骤2的溶液中添加滑石并在整个包覆过程中持续搅拌。
4.使用FBP(底部喷射)，将步骤3的分散体喷射到步骤C4的底包覆的丸剂上以实现干燥后45±5%的增重。
5.在40℃下，将丸剂在FBP中固化2小时。
6.将固化的丸剂通过16目筛进行筛分，然后通过24目筛进行筛分，并将保留在24目筛上的微粒用于进一步加工。
E.润滑
1.将步骤D6的丸剂与滑石混合。
实施例2：含奥美拉唑的丸剂
Figure BDA0000373510710000251
Figure BDA0000373510710000261
*在加工期间蒸发。
制备步骤：
A.密封包覆
1.使用流化床处理装置(FBP)将羟丙甲纤维素溶解在水中并喷射在糖球上以实现干燥后5%的增重。
B.药物装载
1.将羟丙甲纤维素、泊洛沙姆407和葡甲胺溶解在水中。
2.向步骤1的分散体中添加奥美拉唑并搅拌至少15分钟。
3.使用FBP，用2的分散体包覆步骤A1的密封包覆丸剂。
C.底包覆
1.将羟丙基甲基纤维素溶解在水中。
2.使滑石和二氧化钛在水中均质化。
3.将步骤2的分散体与步骤1的聚合物溶液混合并搅拌。
4.使用FBP，将分散体喷射到步骤B3的装载有药物的丸剂上以实现干燥后16%的增重。
D.肠溶包覆
1.将柠檬酸三乙酯溶解在异丙醇中。
2.在搅拌下向步骤1的溶液中添加
Figure BDA0000373510710000262
L10055。
3.向步骤2的溶液中添加滑石并在整个包覆过程中持续搅拌。
4.使用FBP(底部喷射)，将3的分散体喷射到C4的底包覆的丸剂上以实现干燥后20±5%的增重。
5.在40℃下，将丸剂在FBP中固化2小时。
6.将固化的丸剂通过16目筛而筛分，然后通过24目筛而筛分，并将保留在24目筛上的微粒用于进一步加工。
E.润滑
1.将步骤D6的丸剂与滑石混合。
实施例3：奥美拉唑胶囊制剂
Figure BDA0000373510710000271
*在加工期间蒸发。
制备步骤：
A.肠溶包覆
1.将柠檬酸三乙酯溶解在异丙醇中。
2.在搅拌下向步骤1的溶液中添加
Figure BDA0000373510710000272
L10055。
3.向步骤2的溶液中添加滑石并在整个包覆过程中持续搅拌。
4.使用FBP(底部喷射)，将步骤3的分散体喷射到底包覆的丸剂上以实现干燥后目标产物60±5%的增重。
5.在40℃下，将丸剂在FBP中固化2小时。
6.将干燥的丸剂通过16目筛而筛分，然后通过24目筛而筛分，并将保留在24目筛上的微粒用于进一步加工。
B.外包覆
1.将柠檬酸三乙酯溶解在甲醇中。
2.在搅拌下向步骤1的溶液中添加
Figure BDA0000373510710000273
L100-55和Eudragit RLPO。
3.向步骤2的溶液中添加滑石并在整个包覆过程中持续搅拌。
4.使用FBP(底部喷射)，将3的分散体喷射到肠溶包覆的丸剂上以实现干燥后目标产物15±5%的增重。
5.在40℃下，将丸剂在FBP中固化2小时。
6.将干燥的丸剂通过16目筛而筛分，然后通过24目筛而筛分，并将保留在24目筛上的微粒用于进一步加工。
C.润滑和包囊
1.将步骤B6的丸剂与滑石混合。
2.将114mg实施例1的丸剂和145mg步骤1的丸剂填充入胶囊中。
使用USP方法，通过将胶囊剂浸入pH6.5的缓冲介质中并定期分析介质中的药物含量，从而测试胶囊剂的溶出特性。图3示出结果，其中y轴是所包含的溶解的药物的累积百分比，并且x轴是分钟。
实施例4：奥美拉唑胶囊制剂
Figure BDA0000373510710000281
*在加工期间蒸发。
制备步骤：
A.肠溶包覆
1.将柠檬酸三乙酯溶解在异丙醇中。
2.在搅拌下向步骤1的溶液中添加
Figure BDA0000373510710000291
L10055。
3.向步骤2的溶液中添加滑石并在整个包覆过程中持续搅拌。
4.使用FBP(底部喷射)，将步骤3的分散体喷射到底包覆的丸剂上以实现干燥后60±5%的增重。
5.在40℃下，将丸剂在FBP中固化2小时。
6.将干燥的丸剂通过16目筛而筛分，然后通过24目筛而筛分，并将保留在24目筛上的微粒用于进一步加工。
B.外包覆
1.将柠檬酸三乙酯溶解在甲醇中。
2.在搅拌下向步骤1的溶液中添加
Figure BDA0000373510710000292
L100-55和Eudragit RLPO。
3.向步骤2的溶液中添加滑石并在整个包覆过程中持续搅拌。
4.使用FBP(底部喷射)，将步骤3的分散体喷射到步骤A6的肠溶包覆的丸剂上以实现干燥后15±3%的增重。
5.在40℃下，将丸剂在FBP中固化2小时。
6.将干燥的丸剂通过14目筛而筛分，然后通过24目筛而筛分，并将保留在24目筛上的微粒用于进一步加工。
C.润滑和包囊
1.将步骤B6的丸剂与滑石混合。
2.将114mg实施例1的丸剂和145mg步骤1的丸剂填充入胶囊中。
实施例5：奥美拉唑胶囊制剂
Figure BDA0000373510710000293
*在加工期间蒸发。
制备步骤：
A.肠溶包覆
1.将柠檬酸三乙酯溶解在异丙醇中。
2.在搅拌下向步骤1的溶液中添加
Figure BDA0000373510710000302
L100-55。
3.向步骤2的溶液中添加滑石并在整个包覆过程中持续搅拌。
4.使用FBP(底部喷射)，将步骤3的分散体喷射到底包覆的丸剂上以实现干燥后60±5%的增重。
5.在40℃下，将丸剂在FBP中固化2小时。
6.将干燥的丸剂通过16目筛而筛分，然后通过24目筛而筛分，并将保留在24目筛上的微粒用于进一步加工。
B.外包覆
1.将柠檬酸三乙酯溶解在甲醇中。
2.在搅拌下向步骤1的溶液中添加
Figure BDA0000373510710000303
L100-55和Eudragit RLPO。
3.向步骤2的溶液中添加滑石并在整个包覆过程中持续搅拌。
4.使用FBP(底部喷射)，将步骤3的分散体喷射到肠溶包覆的丸剂上以实现干燥后15±3%的增重。
5.在40℃下，将丸剂在FBP中固化2小时。
6.将干燥的丸剂通过14目筛而筛分，然后通过24目筛而筛分，并将保留在24目筛上的微粒用于进一步加工。
C.润滑和包囊
1.将步骤B6的丸剂与滑石混合。
2.将114mg实施例1的丸剂和145mg步骤1的丸剂填充入胶囊中。
实施例6：奥美拉唑胶囊制剂
*在加工期间蒸发。
制备步骤：
A.肠溶包覆
1.将柠檬酸三乙酯溶解在异丙醇中。
2.在搅拌下向步骤1的溶液中添加
Figure BDA0000373510710000312
L100-55。
3.向步骤2的溶液中添加滑石并在整个包覆过程中持续搅拌。
4.使用FBP(底部喷射)，将步骤3的分散体喷射到底包覆的丸剂上以实现干燥后60±5%的增重。
5.在40℃下，将丸剂在FBP中固化2小时。
6.将干燥的丸剂通过16目筛而筛分，然后通过24目筛而筛分，并将保留在24目筛上的微粒用于进一步加工。
B.外包覆
1.将柠檬酸三乙酯溶解在甲醇中。
2.在搅拌下向步骤1的溶液中添加
Figure BDA0000373510710000321
L100-55和Eudragit RLPO。
3.向步骤2的溶液中添加滑石并在整个包覆过程中持续搅拌。
4.使用FBP(底部喷射)，将步骤3的分散体喷射到步骤A6的肠溶包覆的丸剂上以实现干燥后15±3%的增重。
5.在40℃下，将丸剂在FBP中固化2小时。
6.将干燥的丸剂通过14目筛而筛分，然后通过24目筛而筛分，并将保留在24目筛上的微粒用于进一步加工。
C.润滑和包囊
1.将步骤B6的丸剂与滑石混合。
2.将114mg实施例1的丸剂和145mg步骤1的丸剂填充入胶囊中。
实施例7：奥美拉唑胶囊制剂
Figure BDA0000373510710000322
Figure BDA0000373510710000331
*在加工期间蒸发。
制备步骤：
A.肠溶包覆
1.将柠檬酸三乙酯溶解在异丙醇中。
2.在搅拌下向步骤1的溶液中添加
Figure BDA0000373510710000332
L10055。
3.向步骤2的溶液中添加滑石并在整个包覆过程中持续搅拌。
4.使用FBP(底部喷射)，将步骤3的分散体喷射到底包覆的丸剂上以实现干燥后60±5%的增重。
5.在40℃下，将丸剂在FBP中固化2小时。
6.将干燥的丸剂通过16目筛而筛分，然后通过24目筛而筛分，并将保留在24目筛上的微粒用于进一步加工。
B.外包覆
1.将柠檬酸三乙酯溶解在甲醇中。
2.在搅拌下向步骤1的溶液中添加
Figure BDA0000373510710000333
L10055和Eudragit RLPO。
3.向步骤2的溶液中添加滑石并在整个包覆过程中持续搅拌。
4.使用FBP(底部喷射)，将步骤3的分散体喷射到步骤A6的外包覆的丸剂上以实现干燥后15±3%的增重。
5.在40℃下，将丸剂在FBP中固化2小时。
6.将干燥的丸剂通过14目筛而筛分，然后通过24目筛而筛分，并将保留在24目筛上的微粒用于进一步加工。
C.最终包覆
1.将柠檬酸三乙酯溶解在异丙醇中。
2.在搅拌下向步骤1的溶液中添加
Figure BDA0000373510710000341
L100-55。
3.向步骤2的溶液中添加滑石并在整个包覆过程中持续搅拌。
4.使用FBP(底部喷射)，将步骤3的分散体喷射到外包覆的丸剂上以实现干燥后10±3%的增重。
5.在40℃下，将丸剂在FBP中固化2小时。
6.将干燥的丸剂通过14目筛而筛分，然后通过24目筛而筛分，并将保留在24目筛上的微粒用于进一步加工。
D.润滑和包囊
1.将步骤C6的丸剂与滑石混合。
2.将114mg实施例1的丸剂和165.3mg步骤1的丸剂填充入胶囊中。
实施例8：奥美拉唑胶囊制剂
Figure BDA0000373510710000342
*在加工期间蒸发。
制备步骤：
A.肠溶包覆
1.将柠檬酸三乙酯溶解在异丙醇中。
2.在搅拌下向步骤1的溶液中添加
Figure BDA0000373510710000351
L10055。
3.向步骤2的溶液中添加滑石并在整个包覆过程中持续搅拌。
4.使用FBP(底部喷射)，将3的分散体喷射到底包覆的丸剂上以实现干燥后70±5%的增重。
5.在40℃下，将丸剂在FBP中固化2小时。
6.将干燥的丸剂通过16目筛而筛分，然后通过24目筛而筛分，并将保留在24目筛上的微粒用于进一步加工。
B.外包覆
1.将柠檬酸三乙酯溶解在甲醇中。
2.在搅拌下向步骤1的溶液中添加L10055和Eudragit RLPO。
3.向步骤2的溶液中添加滑石并在整个包覆过程中持续搅拌。
4.使用FBP(底部喷射)，将步骤3的分散体喷射到步骤A6的肠溶包覆的丸剂上以实现干燥后10±2%的增重。
5.在40℃下，将丸剂在FBP中固化2小时。
6.将干燥的丸剂通过14目筛而筛分，然后通过24目筛而筛分，并将保留在24目筛上的微粒用于进一步加工。
C.润滑和包囊
1.将步骤B6的丸剂与滑石混合。
2.将114mg实施例1的丸剂和146.5mg步骤1的丸剂填充入胶囊中。
实施例9：奥美拉唑胶囊制剂
Figure BDA0000373510710000353
Figure BDA0000373510710000361
*在加工期间蒸发。
制备步骤：
A.肠溶包覆
1.将柠檬酸三乙酯溶解在异丙醇中。
2.在搅拌下向步骤1的溶液中添加L10055。
3.向步骤2的溶液中添加滑石并在整个包覆过程中持续搅拌。
4.使用FBP(底部喷射)，将步骤3的分散体喷射到底包覆的丸剂上以实现干燥后70±5%的增重。
5.在40℃下，将丸剂在FBP中固化2小时。
6.将干燥的丸剂通过16目筛而筛分，然后通过24目筛而筛分，并将保留在24目筛上的微粒用于进一步加工。
B.外包覆
1.将柠檬酸三乙酯溶解在甲醇中。
2.在搅拌下向1的溶液中添加
Figure BDA0000373510710000363
L100-55和Eudragit RL PO。
3.向2的溶液中添加滑石并在整个包覆过程中持续搅拌。
4.使用FBP(底部喷射)，将3的分散体喷射到步骤A6的肠溶包覆的丸剂上以实现干燥后15±3%的增重。
5.在40℃下，将丸剂在FBP中固化2小时。
6.将干燥的丸剂通过14目筛而筛分，然后通过24目筛而筛分，并将保留在24目筛上的微粒用于进一步加工。
C.润滑和包囊
1.将步骤B6的丸剂与滑石混合。
2.将114mg实施例1的丸剂和152.7mg步骤1的丸剂填充入胶囊中。
实施例10：奥美拉唑胶囊制剂
Figure BDA0000373510710000371
*在加工期间蒸发。
制备步骤：
A.肠溶包覆
1.将柠檬酸三乙酯溶解在异丙醇中。
2.在搅拌下向步骤1的溶液中添加L100-55。
3.向步骤2的溶液中添加滑石并在整个包覆过程中持续搅拌。
4.使用FBP(底部喷射)，将步骤3的分散体喷射到底包覆的丸剂上以实现干燥后80±3%的增重。
5.在40℃下，将丸剂在FBP中固化2小时。
6.将干燥的丸剂通过16目筛而筛分，然后通过24目筛而筛分，并将保留在24目筛上的微粒用于进一步加工。
B.外包覆
1.将柠檬酸三乙酯溶解在甲醇中。
2.在搅拌下向步骤1的溶液中添加L100-55和Eudragit RLPO。
3.向步骤2的溶液中添加滑石并在整个包覆过程中持续搅拌。
4.使用FBP(底部喷射)，将步骤3的分散体喷射到肠溶包覆的丸剂上以实现干燥后10±3%的增重。
5.在40℃下，将丸剂在FBP中固化2小时。
6.将干燥的丸剂通过16目筛而筛分，然后通过24目筛而筛分，并将保留在24目筛上的微粒用于进一步加工。
C.润滑和包囊
1.将步骤B6的丸剂与滑石混合。
2.将114mg实施例1的丸剂和153.6mg步骤1的丸剂填充入胶囊中。
实施例11：奥美拉唑制剂
Figure BDA0000373510710000382
*在加工期间蒸发。
制备步骤：
A.肠溶包覆
1.将柠檬酸三乙酯溶解在异丙醇中。
2.在搅拌下向1的溶液中添加
Figure BDA0000373510710000391
L10055。
3.向步骤2的溶液中添加滑石并在整个包覆过程中持续搅拌。
4.使用FBP(底部喷射)，将步骤3的分散体喷射到底包覆的丸剂上以实现干燥后80±3%的增重。
5.在40℃下，将丸剂在FBP中固化2小时。
6.将干燥的丸剂通过16目筛而筛分，然后通过24目筛而筛分，并将保留在24目筛上的微粒用于进一步加工。
B.外包覆
1.将柠檬酸三乙酯溶解在甲醇中。
2.在搅拌下向步骤1的溶液中添加
Figure BDA0000373510710000392
L100-55和Eudragit RLPO。
3.向步骤2的溶液中添加滑石并在整个包覆过程中持续搅拌。
4.使用FBP(底部喷射)，将步骤3的分散体喷射到肠溶包覆的丸剂上以实现干燥后10±3%的增重。
5.在40℃下，将丸剂在FBP中固化2小时。
6.将干燥的丸剂通过14目筛而筛分，然后通过24目筛而筛分，并将保留在24目筛上的微粒用于进一步加工。
C.润滑和填充
1.将丸剂与滑石混合。
2.将114mg实施例1的丸剂和155mg步骤1的丸剂填充入胶囊中。
实施例12：奥美拉唑胶囊制剂
Figure BDA0000373510710000393
Figure BDA0000373510710000401
*在加工期间蒸发。
制备步骤：
A.底包覆1
1.将羟丙甲纤维素溶解在水中。
2.使滑石和二氧化钛在水中均质化。
3.将步骤2的分散体与步骤1的聚合物溶液混合。
4.使用FBP，将分散体喷射到实施例3的丸剂上以实现干燥后16±2%的增重。
B.药物装载
1.将羟丙甲纤维素、泊洛沙姆407和葡甲胺溶解在水中。
2.向步骤1的分散体中添加奥美拉唑并搅拌至少15分钟。
3.使用FBP，用步骤2的分散体包覆来自步骤A4的底包覆的丸剂。
C.底包覆2
1.将羟丙甲纤维素溶解在水中。
2.使滑石和二氧化钛在水中均质化。
3.将步骤2的分散体与步骤1的聚合物溶液混合。
4.使用FBP，将溶液喷射到装载有药物的丸剂上以实现干燥后12%的增重。
D.肠溶包覆
1.将柠檬酸三乙酯溶解在异丙醇中。
2.在搅拌下向步骤1的溶液中添加
Figure BDA0000373510710000411
L10055。
3.向步骤2的溶液中添加滑石并在整个包覆过程中持续搅拌。
4.使用FBP(底部喷射)，将步骤3的分散体喷射到步骤C4的底包覆的丸剂上以在干燥之后实现17±2%的增重。
5.在40℃下，将丸剂在FBP中固化2小时。
6.将干燥的丸剂通过12目筛而筛分，然后通过20目筛而筛分，并将保留在20目筛上的微粒用于进一步加工。
E.润滑和包囊
1.将步骤D6的丸剂与滑石混合。
2.将步骤1的丸剂填充入胶囊中。
在实施例3-11的每一个中，聚合物Eudragit L10055和Eudragit RL PO的组合用于外包覆。在所述制剂的变型中，这些聚合物可以1:9至9:1的重量比使用。此外，在这些实施例中，Eudragit L10055可以被Eudragit L100替代，并且Eudragit RL PO可以被Eudragit RS PO替代，并且它们可以相同的比率使用。
在变型实施方案中，来自实施例1或2的丸剂可与实施例3-11中任一个所制备的丸剂组合，并且这些丸剂混合物可任选地与聚氧化乙烯混合并填充入胶囊中。
本申请还包括包含以下成分的制剂：实施例1所获得的肠溶包覆的丸剂(相当于10-20mg活性剂)和实施例3-8中任一个所获得的丸剂(相当于20-50mg活性剂)，这些丸剂被组合并填充入胶囊中。基于单位剂量中活性剂的期望重量(例如40-60mg)，可进行多种排列和组合。
实施例13：奥美拉唑60mg胶囊制剂
Figure BDA0000373510710000421
Figure BDA0000373510710000431
*在加工期间蒸发。
制备步骤：
A.密封包覆
1.使用流化床处理装置(FBP)将羟丙甲纤维素溶解在水中并喷射到糖丸上。
B.药物装载
1.将羟丙甲纤维素、泊洛沙姆407和葡甲胺与水混合。
2.向步骤1的分散体中添加奥美拉唑。
3.使用FBP，用步骤2的分散体包覆步骤A1的密封包覆的丸剂。
C.底包覆
1.将羟丙基甲基纤维素溶解在水中。
2.使滑石和二氧化钛在水中均质化。
3.将步骤2的分散体与步骤1的聚合物溶液混合并搅拌。
4.使用FBP，将分散体喷射到来自步骤B3的装载有药物的丸剂上以实现干燥后16%的增重。
D.肠溶包覆
1.将柠檬酸三乙酯溶解在异丙醇中。
2.在搅拌下向步骤1的溶液中添加
Figure BDA0000373510710000432
L10055。
3.向步骤2的溶液中添加滑石并在整个包覆过程中持续搅拌混合物。
4.使用FBP(底部喷射)，将3的分散体喷射到步骤C4的底包覆的丸剂上以实现干燥后20±5%的增重。
5.在40℃下，将丸剂在FBP中固化2小时。
6.将固化的丸剂通过16目筛而筛分，然后通过24目筛而筛分，并将保留在24目筛上的微粒用于进一步加工。
E.延长释放包覆
1.将柠檬酸三乙酯溶解在甲醇中。
2.在搅拌下向步骤1的溶液中添加
Figure BDA0000373510710000441
L10055和Eudragit RLPO。
3.向步骤2的溶液中添加滑石并在整个包覆过程中持续搅拌。
4.使用FBP(底部喷射)，将步骤3的分散体喷射到步骤D6的外包覆的丸剂上以实现干燥后15±3%的增重。
5.在40℃下，将丸剂在FBP中固化2小时。
6.将干燥的丸剂通过14目筛而筛分，然后通过24目筛而筛分，并将保留在24目筛上的微粒用于进一步加工。
F.润滑
1.将步骤D6和步骤E的丸剂与滑石混合。
G.包囊
1.将A型和B型的经润滑的丸剂填充入胶囊中。
将胶囊封装在铝箔泡罩中并在40℃和75%RH下贮存一个月。在贮存之前和之后分析样品，得到如下表所列的结果。药物分析和杂质的值是占所标注药物含量的百分比，并且干燥损失以占制剂重量的百分比形式表达。
分析 初始 1个月
药物分析 100.2 100.3
在105℃的干燥损失 2.82 2.97
杂质A 0.01 0.06
杂质C 0.03 0.05
脱硫杂质 ND 0.03
杂质1 0.02 0.02
杂质2 0.01 0.02
杂质3 0.01 0.02
杂质4 0.01 0.01
杂质5 0.05 0.04
最高未确认杂质 0.04 0.01
总杂质 0.19 0.26
确认的杂质具有如下结构。
Figure BDA0000373510710000451
Figure BDA0000373510710000461
使用在75rpm下搅拌的桨法装置，将制得的以及在40℃和75%RH下贮存1个月之后的六个胶囊进行药物溶出测试，所述测试首先在500mL的0.1N HCl中进行2小时，然后在900mL含有5mM SLS的pH7.0的磷酸盐缓冲液中进行105分钟，并且结果如下表所列。
Figure BDA0000373510710000462
所制得的制剂的溶出曲线在图2中示出，其得自根据USP方法进行的测试，所述测试首先使用0.1N HCl2小时，然后余下的测试使用pH6.5FaSSIF缓冲液，并且使用900mL介质和在75rpm下搅拌的桨法装置。y轴是所含的溶出药物的累积百分比，并且x轴为分钟。

Claims (15)

1.药物制剂，其包含以下成分的组合：
a)一个或多个包含奥美拉唑或其盐并具有药物释放调节包衣的微粒，所述包衣包含以下聚合物中的一种或多种：羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸邻苯二甲酸纤维素、羧甲基乙基纤维素、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、醋酸琥珀酸羟丙基纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯或虫胶，所述包衣在约5至约7.5的pH值下为可溶的；以及
b)一个或多个包含奥美拉唑或其盐并具有在约5至约6的pH值下为可溶的聚合物包衣的微粒。
2.如权利要求1所述的药物制剂，其中a)的微粒为片剂。
3.如权利要求1所述的药物制剂，其中a)的微粒为颗粒剂。
4.如权利要求1所述的药物制剂，其中b)的微粒为片剂。
5.如权利要求1所述的药物制剂，其中b)的微粒为颗粒剂或丸剂。
6.如权利要求1所述的药物制剂，其中a)和b)的微粒为颗粒剂或丸剂。
7.如权利要求1所述的药物制剂，其中a)和b)的微粒具有中间包衣，当在所述中间包衣上施加聚合物包衣时所述中间包衣基本不影响药物释放。
8.如权利要求1所述的药物制剂，其中a)的药物释放调节包衣在5.5至7的pH值下为可溶的。
9.如权利要求1所述的药物制剂，其中b)中的聚合物包衣包含两种或更多种各自提供不同的药物释放性质的甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物的组合。
10.如权利要求1所述的药物制剂，其中a)中的药物释放调节包衣为非pH依赖性的，并且b)中的聚合物包衣包含非pH依赖性聚合物和pH依赖性聚合物的组合。
11.如权利要求1所述的药物制剂，其包含约50mg至约70mg的奥美拉唑。
12.如权利要求1所述的药物制剂，其包含约60mg的奥美拉唑。
13.如权利要求1所述的药物制剂，其中a)包含约20mg的奥美拉唑，并且b)包含约40mg的奥美拉唑。
14.如权利要求1至13中任一项所述的药物制剂，其为胶囊剂的形式。
15.如权利要求1至13中任一项所述的药物制剂，其包含：
(i)至少一个包含质子泵抑制剂的微粒，所述微粒包覆有pH依赖性聚合物包衣；以及
(ii)至少一个包含质子泵抑制剂的微粒，所述微粒包覆有非pH依赖性聚合物包衣，并且还包覆有pH依赖性延长释放包衣；
并且所述药物制剂在口服给药所述制剂后至少2个小时产生所述质子泵抑制剂的最大血浆浓度。
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