UA112855C2 - Композиції бензімідазолів з модифікованим вивільненням - Google Patents
Композиції бензімідазолів з модифікованим вивільненням Download PDFInfo
- Publication number
- UA112855C2 UA112855C2 UAA201309355A UAA201309355A UA112855C2 UA 112855 C2 UA112855 C2 UA 112855C2 UA A201309355 A UAA201309355 A UA A201309355A UA A201309355 A UAA201309355 A UA A201309355A UA 112855 C2 UA112855 C2 UA 112855C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- coating
- pellets
- omeprazole
- stage
- release
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 112
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 123
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 102
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 claims abstract description 101
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 97
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 94
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 49
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims abstract description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 29
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims description 140
- -1 hydroxypropylmethylcellulose succinates Chemical class 0.000 claims description 71
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 68
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 65
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 27
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 27
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 27
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 24
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 18
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 18
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 7
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 claims description 6
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 claims description 5
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims description 4
- XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N methyl vinyl ether Chemical compound COC=C XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QUNSSAMCQPCOKJ-UHFFFAOYSA-N C[N+](C)(C)Cl.CCOC(=O)C=C.COC(=O)C(C)=C.CCOC(=O)C(C)=C Chemical compound C[N+](C)(C)Cl.CCOC(=O)C=C.COC(=O)C(C)=C.CCOC(=O)C(C)=C QUNSSAMCQPCOKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NXMXPVQZFYYPGD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylprop-2-enoate;methyl prop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C=C.COC(=O)C(C)=C NXMXPVQZFYYPGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 78
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 53
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 52
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 238000000034 method Methods 0.000 description 50
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 49
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 47
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 47
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 47
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 43
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 40
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 38
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 38
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 37
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 37
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 30
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 29
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 27
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 27
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 22
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 19
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 19
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 18
- 239000008185 minitablet Substances 0.000 description 18
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 15
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 15
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 14
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 14
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 13
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 12
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 12
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 11
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 11
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 10
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 10
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 10
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 10
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 10
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 10
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 10
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 10
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 10
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 9
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 9
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 9
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 9
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 9
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 9
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 8
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 8
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 8
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 8
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 8
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 7
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 6
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 6
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 6
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical class OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 6
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 6
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 6
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 6
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 6
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 6
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 description 6
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 6
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 5
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 5
- SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N esomeprazole Chemical compound C([S@](=O)C1=NC2=CC=C(C=C2N1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 5
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 5
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 5
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 5
- 229940044476 poloxamer 407 Drugs 0.000 description 5
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 4
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 4
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 4
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 4
- 239000000306 component Substances 0.000 description 4
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 4
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 4
- 229960004770 esomeprazole Drugs 0.000 description 4
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 4
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 4
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 4
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 4
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 239000012748 slip agent Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 3
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 229920001503 Glucan Polymers 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002494 Zein Polymers 0.000 description 3
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 3
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 3
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 3
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 3
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 3
- 229920001688 coating polymer Polymers 0.000 description 3
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 3
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 3
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 3
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 3
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 description 3
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 3
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 3
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 3
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 3
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 3
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 3
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 3
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 3
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 3
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 3
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 3
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 3
- 239000005019 zein Substances 0.000 description 3
- 229940093612 zein Drugs 0.000 description 3
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 229920000057 Mannan Polymers 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002305 Schizophyllan Polymers 0.000 description 2
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 2
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229920003144 amino alkyl methacrylate copolymer Polymers 0.000 description 2
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 2
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 description 2
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 2
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 2
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 2
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- MJIHNNLFOKEZEW-RUZDIDTESA-N dexlansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1C[S@@](=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-RUZDIDTESA-N 0.000 description 2
- 229960003568 dexlansoprazole Drugs 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 235000010855 food raising agent Nutrition 0.000 description 2
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 2
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 2
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 2
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Chemical class 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LUEWUZLMQUOBSB-GFVSVBBRSA-N mannan Chemical class O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@H]3[C@H](O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]3O)CO)[C@@H](O)[C@H]2O)CO)[C@H](O)[C@H]1O LUEWUZLMQUOBSB-GFVSVBBRSA-N 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 125000005397 methacrylic acid ester group Chemical group 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 2
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 2
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 2
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 2
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 2
- 229920001289 polyvinyl ether Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 235000021251 pulses Nutrition 0.000 description 2
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 2
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 2
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 2
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 2
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 2
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- OEANUJAFZLQYOD-CXAZCLJRSA-N (2r,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5r,6r)-5-acetamido-3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-methoxyoxan-4-yl]oxy-4,5-dihydroxy-3-methoxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](OC)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](OC)[C@H](C(O)=O)O1 OEANUJAFZLQYOD-CXAZCLJRSA-N 0.000 description 1
- ZFTFOHBYVDOAMH-XNOIKFDKSA-N (2r,3s,4s,5r)-5-[[(2r,3s,4s,5r)-5-[[(2r,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxymethyl]-3,4-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxymethyl]-2-(hydroxymethyl)oxolane-2,3,4-triol Chemical class O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@](CO)(OC[C@@H]2[C@H]([C@H](O)[C@@](O)(CO)O2)O)O1 ZFTFOHBYVDOAMH-XNOIKFDKSA-N 0.000 description 1
- HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(2-ethylhexyl) sulfosuccinate Chemical class CCCCC(CC)COC(=O)CC(S(O)(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- RPZANUYHRMRTTE-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trimethoxy-6-(methoxymethyl)-5-[3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxane;1-[[3,4,5-tris(2-hydroxybutoxy)-6-[4,5,6-tris(2-hydroxybutoxy)-2-(2-hydroxybutoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-2-yl]methoxy]butan-2-ol Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)OC1OC1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC.CCC(O)COC1C(OCC(O)CC)C(OCC(O)CC)C(COCC(O)CC)OC1OC1C(OCC(O)CC)C(OCC(O)CC)C(OCC(O)CC)OC1COCC(O)CC RPZANUYHRMRTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWVUXRBUUYZMKM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethoxy)ethyl octadecanoate Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCOCCO PWVUXRBUUYZMKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLPJVCMIKUWSDR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-formylphenoxy)acetamide Chemical compound NC(=O)COC1=CC=C(C=O)C=C1 FLPJVCMIKUWSDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 2-amino-2-deoxy-D-galactopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- MPNXSZJPSVBLHP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-phenylpyridine-3-carboxamide Chemical compound ClC1=NC=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 MPNXSZJPSVBLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGQXAMBOYWULFX-LZWSPWQCSA-N 2-morpholin-4-ylethyl (e)-6-(4,6-dihydroxy-7-methyl-3-oxo-1h-2-benzofuran-5-yl)-4-methylhex-4-enoate Chemical compound OC=1C=2C(=O)OCC=2C(C)=C(O)C=1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 QGQXAMBOYWULFX-LZWSPWQCSA-N 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- UIERETOOQGIECD-UHFFFAOYSA-N Angelic acid Natural products CC=C(C)C(O)=O UIERETOOQGIECD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001747 Cellulose diacetate Polymers 0.000 description 1
- 229920002284 Cellulose triacetate Polymers 0.000 description 1
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- YTBSYETUWUMLBZ-UHFFFAOYSA-N D-Erythrose Natural products OCC(O)C(O)C=O YTBSYETUWUMLBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTBSYETUWUMLBZ-IUYQGCFVSA-N D-erythrose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)C=O YTBSYETUWUMLBZ-IUYQGCFVSA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-VANFPWTGSA-N D-mannopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-VANFPWTGSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- YTBSYETUWUMLBZ-QWWZWVQMSA-N D-threose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)C=O YTBSYETUWUMLBZ-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 102100027887 Deaminated glutathione amidase Human genes 0.000 description 1
- 229920000045 Dermatan sulfate Polymers 0.000 description 1
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUXIBTJKHLUKBD-UHFFFAOYSA-N Dibutyl succinate Chemical compound CCCCOC(=O)CCC(=O)OCCCC YUXIBTJKHLUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical group COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010056474 Erythrosis Diseases 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000239659 Eucalyptus pulverulenta Species 0.000 description 1
- 229920002670 Fructan Polymers 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 229920000855 Fucoidan Polymers 0.000 description 1
- BXEARCKJAZWJTJ-IJCVXDJZSA-N Galactocarolose Natural products OC[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H](O[C@H](CO)[C@@H]2O[C@@H](O[C@H](CO)[C@@H]3O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]3O)[C@H](O)[C@@H]2O)[C@H](O)[C@@H]1O BXEARCKJAZWJTJ-IJCVXDJZSA-N 0.000 description 1
- 229920000926 Galactomannan Polymers 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 229920002148 Gellan gum Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 101000632167 Homo sapiens Deaminated glutathione amidase Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001202 Inulin Polymers 0.000 description 1
- 208000007976 Ketosis Diseases 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 229920000161 Locust bean gum Polymers 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical class [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- 229940123973 Oxygen scavenger Drugs 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108010019160 Pancreatin Proteins 0.000 description 1
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 229920002511 Poloxamer 237 Polymers 0.000 description 1
- 229920002517 Poloxamer 338 Polymers 0.000 description 1
- 229920001305 Poly(isodecyl(meth)acrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920002319 Poly(methyl acrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920001283 Polyalkylene terephthalate Polymers 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920000331 Polyhydroxybutyrate Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDSBZMRLPLPFLQ-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol alginate Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(C(O)=O)C1OC1C(O)C(O)C(C)C(C(=O)OCC(C)O)O1 HDSBZMRLPLPFLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMCJFUXWBBHIIL-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol stearate Chemical class CC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O CMCJFUXWBBHIIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical class OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N [(2R,3S,4S,5R,6R)-5-acetyloxy-3,4,6-trihydroxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O1)O)OC(=O)C)O)O SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N 0.000 description 1
- FJWGYAHXMCUOOM-QHOUIDNNSA-N [(2s,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dinitrooxy-2-(nitrooxymethyl)-6-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5,6-trinitrooxy-2-(nitrooxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-3-yl]oxy-3,5-dinitrooxy-6-(nitrooxymethyl)oxan-4-yl] nitrate Chemical compound O([C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O[N+]([O-])=O)[C@H]1O[N+]([O-])=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O[N+]([O-])=O)[C@H](O[N+]([O-])=O)[C@@H](CO[N+]([O-])=O)O1)O[N+]([O-])=O)CO[N+](=O)[O-])[C@@H]1[C@@H](CO[N+]([O-])=O)O[C@@H](O[N+]([O-])=O)[C@H](O[N+]([O-])=O)[C@H]1O[N+]([O-])=O FJWGYAHXMCUOOM-QHOUIDNNSA-N 0.000 description 1
- UAGBHPWXTQLHGL-UHFFFAOYSA-N [Cl-].C(C(=C)C)(=O)OC.C[NH+](C)C.C(C(=C)C)(=O)OC.C(C=C)(=O)OCC Chemical compound [Cl-].C(C(=C)C)(=O)OC.C[NH+](C)C.C(C(=C)C)(=O)OC.C(C=C)(=O)OCC UAGBHPWXTQLHGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYXPKQAJJKXDV-UHFFFAOYSA-K [Na+].[Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O Chemical compound [Na+].[Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XLYXPKQAJJKXDV-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;phthalic acid Chemical class CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 150000001323 aldoses Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJZNFXWQRHAVBP-UHFFFAOYSA-I aluminum;magnesium;pentahydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[Mg+2].[Al+3] RJZNFXWQRHAVBP-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 229940088990 ammonium stearate Drugs 0.000 description 1
- 229940095564 anhydrous calcium sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940053200 antiepileptics fatty acid derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N azane;octadecanoic acid Chemical compound [NH4+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 235000010410 calcium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000648 calcium alginate Substances 0.000 description 1
- 229960002681 calcium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 229940078456 calcium stearate Drugs 0.000 description 1
- OKHHGHGGPDJQHR-YMOPUZKJSA-L calcium;(2s,3s,4s,5s,6r)-6-[(2r,3s,4r,5s,6r)-2-carboxy-6-[(2r,3s,4r,5s,6r)-2-carboxylato-4,5,6-trihydroxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Ca+2].O[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H](C([O-])=O)[C@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O2)C([O-])=O)O)[C@H](C(O)=O)O1 OKHHGHGGPDJQHR-YMOPUZKJSA-L 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001727 cellulose butyrate Polymers 0.000 description 1
- 229920006218 cellulose propionate Polymers 0.000 description 1
- 229940074979 cetyl palmitate Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- PZTQVMXMKVTIRC-UHFFFAOYSA-L chembl2028348 Chemical compound [Ca+2].[O-]S(=O)(=O)C1=CC(C)=CC=C1N=NC1=C(O)C(C([O-])=O)=CC2=CC=CC=C12 PZTQVMXMKVTIRC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000701 coagulant Substances 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000008358 core component Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 description 1
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229940096516 dextrates Drugs 0.000 description 1
- SWXVUIWOUIDPGS-UHFFFAOYSA-N diacetone alcohol Chemical compound CC(=O)CC(C)(C)O SWXVUIWOUIDPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099371 diacetylated monoglycerides Drugs 0.000 description 1
- GUJOJGAPFQRJSV-UHFFFAOYSA-N dialuminum;dioxosilane;oxygen(2-);hydrate Chemical compound O.[O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3].O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O GUJOJGAPFQRJSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWZFXELTLAQOKC-UHFFFAOYSA-A dialuminum;hexamagnesium;carbonate;hexadecahydroxide;tetrahydrate Chemical compound O.O.O.O.[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Al+3].[Al+3].[O-]C([O-])=O PWZFXELTLAQOKC-UHFFFAOYSA-A 0.000 description 1
- 229960002097 dibutylsuccinate Drugs 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 229940028356 diethylene glycol monobutyl ether Drugs 0.000 description 1
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfoxide Natural products CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L disodium;2,2-dioctyl-3-sulfobutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCCCCC(C([O-])=O)(C(C([O-])=O)S(O)(=O)=O)CCCCCCCC YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- GVGUFUZHNYFZLC-UHFFFAOYSA-N dodecyl benzenesulfonate;sodium Chemical compound [Na].CCCCCCCCCCCCOS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 GVGUFUZHNYFZLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010013864 duodenitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 description 1
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- JLWVLIBTQZDEFB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methylprop-2-enoate;ethyl prop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C=C.COC(=O)C(C)=C.CCOC(=O)C(C)=C JLWVLIBTQZDEFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical class 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002327 glycerophospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical class OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 229940100242 glycol stearate Drugs 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
- 229920000140 heteropolymer Polymers 0.000 description 1
- PXDJXZJSCPSGGI-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid hexadecyl ester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PXDJXZJSCPSGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- RNYJXPUAFDFIQJ-UHFFFAOYSA-N hydron;octadecan-1-amine;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[NH3+] RNYJXPUAFDFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001545 hydrotalcite Drugs 0.000 description 1
- 229910001701 hydrotalcite Inorganic materials 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940029339 inulin Drugs 0.000 description 1
- JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N inulin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@]1(OC[C@]2(OC[C@]3(OC[C@]4(OC[C@]5(OC[C@]6(OC[C@]7(OC[C@]8(OC[C@]9(OC[C@]%10(OC[C@]%11(OC[C@]%12(OC[C@]%13(OC[C@]%14(OC[C@]%15(OC[C@]%16(OC[C@]%17(OC[C@]%18(OC[C@]%19(OC[C@]%20(OC[C@]%21(OC[C@]%22(OC[C@]%23(OC[C@]%24(OC[C@]%25(OC[C@]%26(OC[C@]%27(OC[C@]%28(OC[C@]%29(OC[C@]%30(OC[C@]%31(OC[C@]%32(OC[C@]%33(OC[C@]%34(OC[C@]%35(OC[C@]%36(O[C@@H]%37[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O%37)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%36)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%35)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%34)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%33)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%32)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%31)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%30)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%29)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%28)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%27)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%26)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%25)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%24)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%23)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%22)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%21)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%20)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%19)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%18)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%17)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%16)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%15)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%14)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%13)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%12)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%11)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%10)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O9)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O8)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 1
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001034 iron oxide pigment Substances 0.000 description 1
- WTFXARWRTYJXII-UHFFFAOYSA-N iron(2+);iron(3+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[Fe+2].[Fe+3].[Fe+3] WTFXARWRTYJXII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N iron(II,III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]O[Fe]=O SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXCLCNHUUKTANI-RBIYJLQWSA-N keratan Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@H]3[C@H]([C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H](O)[C@@H]3O)O)[C@H](NC(C)=O)[C@H]2O)COS(O)(=O)=O)O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H]1O KXCLCNHUUKTANI-RBIYJLQWSA-N 0.000 description 1
- BQINXKOTJQCISL-GRCPKETISA-N keto-neuraminic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)C[C@H](O)[C@@H](N)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO BQINXKOTJQCISL-GRCPKETISA-N 0.000 description 1
- 150000002584 ketoses Chemical class 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- AIHDCSAXVMAMJH-GFBKWZILSA-N levan Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@](CO)(CO[C@@H]2[C@H]([C@H](O)[C@@](O)(CO)O2)O)O1 AIHDCSAXVMAMJH-GFBKWZILSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 235000010420 locust bean gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000711 locust bean gum Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011147 magnesium chloride Nutrition 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940037627 magnesium lauryl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L magnesium;dodecyl sulfate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 230000021121 meiosis Effects 0.000 description 1
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 1
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical class 0.000 description 1
- IWVKTOUOPHGZRX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylprop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.COC(=O)C(C)=C IWVKTOUOPHGZRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004200 microcrystalline wax Substances 0.000 description 1
- 235000019808 microcrystalline wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052901 montmorillonite Inorganic materials 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000025 natural resin Substances 0.000 description 1
- CERZMXAJYMMUDR-UHFFFAOYSA-N neuraminic acid Natural products NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO CERZMXAJYMMUDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004859 neutralization-reionization mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- ZHALDANPYXAMJF-UHFFFAOYSA-N octadecanoate;tris(2-hydroxyethyl)azanium Chemical compound OCC[NH+](CCO)CCO.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O ZHALDANPYXAMJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- JCGNDDUYTRNOFT-UHFFFAOYSA-N oxolane-2,4-dione Chemical compound O=C1COC(=O)C1 JCGNDDUYTRNOFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- 229940055695 pancreatin Drugs 0.000 description 1
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N pectic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)O[C@H](C(O)=O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)C(O)=O)O)[C@@H](C(O)=O)O1 LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 238000005498 polishing Methods 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 1
- 229920000724 poly(L-arginine) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000233 poly(alkylene oxides) Polymers 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001490 poly(butyl methacrylate) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000111 poly(butyric acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001483 poly(ethyl methacrylate) polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000005015 poly(hydroxybutyrate) Substances 0.000 description 1
- 229920000212 poly(isobutyl acrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000205 poly(isobutyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001306 poly(lactide-co-caprolactone) Polymers 0.000 description 1
- 229920000196 poly(lauryl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000184 poly(octadecyl acrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920001281 polyalkylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000232 polyglycine polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000129 polyhexylmethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000197 polyisopropyl acrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920000182 polyphenyl methacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920001291 polyvinyl halide Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Chemical class 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 229960002816 potassium chloride Drugs 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229940114930 potassium stearate Drugs 0.000 description 1
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 description 1
- ANBFRLKBEIFNQU-UHFFFAOYSA-M potassium;octadecanoate Chemical compound [K+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O ANBFRLKBEIFNQU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940088417 precipitated calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 108060006613 prolamin Proteins 0.000 description 1
- XXRYFVCIMARHRS-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-dimethoxyphosphorylcarbamate Chemical compound COP(=O)(OC)NC(=O)OC(C)C XXRYFVCIMARHRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010409 propane-1,2-diol alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000770 propane-1,2-diol alginate Substances 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N rabeprazole Chemical compound COCCCOC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1C YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004157 rabeprazole Drugs 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940080264 sodium dodecylbenzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940080350 sodium stearate Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 1
- 150000003408 sphingolipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 1
- UIERETOOQGIECD-ONEGZZNKSA-N tiglic acid Chemical compound C\C=C(/C)C(O)=O UIERETOOQGIECD-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940029614 triethanolamine stearate Drugs 0.000 description 1
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000009461 vacuum packaging Methods 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- 229920001221 xylan Polymers 0.000 description 1
- 150000004823 xylans Chemical class 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- 235000014692 zinc oxide Nutrition 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002888 zwitterionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N γ-tocopherol Chemical class OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Винахід належить до фармацевтичної композиції, яка включає, в комбінації: a) частинки, які містять омепразол або його сіль і мають контролююче вивільнення полімерне покриття, що містить комбінацію щонайменше одного рН-незалежного полімеру і щонайменше одного рН-залежного полімеру, при цьому покриття є розчинним при значеннях рН від 5 до 7,5; іb) частинки, які містять омепразол або його сіль і мають полімерне покриття, розчинне при значеннях рН від 5 до 6.
Description
Аспекти даної заявки стосуються фармацевтичних композицій, що включають лікарський засіб на основі заміщеного бензімідазолу, і способів отримання таких композицій. Конкретні аспекти стосуються композицій, що включають омепразол. Аспекти, крім того, стосуються терапевтичних застосувань і способів лікування з використанням композицій, що включають омепразол, включаючи способи лікування розладів, пов'язаних з секрецією шлункової кислоти.
Деякі заміщені бензімідазольні похідні, включаючи рабепразол, омепразол, езомепразол, лансопразол, пантопразол і їх суміші, відомі як корисні для інгібування секреції шлункової кислоти у ссавців і людини шляхом контролювання секреції шлункової кислоти на кінцевій стадії шляху секреції кислоти. Ці активні інгредієнти є кислотно-лабільними, створюючи деякі проблеми при формулюванні таких кислотно-лабільних сполук в пероральні лікарські форми, через кислотне середовище шлунка. Зокрема, ці лікарські засоби будуть швидко розкладатися і змінювати колір в умовах вологи або у водному розчині від кислотного до нейтрального.
Коли ці сполуки складають в фармацевтичні препарати для перорального введення, необхідні спеціальні технічні прийоми, щоб уникнути контактування лікарського засобу з шлунковою кислотою шлунка. Один технічний прийом, який використовують, включає покриття кислотно-лабільної сполуки або гранул або пелет (твердих шароподібних частинок з покриттям), що містить таку сполуку, ентеросолюбільним покриттям, яке нерозчинне у воді в кислотних умовах і розчинне у воді в умовах від нейтральних до лужних. Однак речовина, що використовується в ентеросолюбільних покриттях, сама по собі є кислотною, яка може викликати розкладання кислотно-лабільної сполуки. Таке розкладання відбувається навіть в процесі нанесення ентеросолюбільного покриття, що приводить до знебарвлення поверхні ядер, які містять лікарський засіб. Для уникнення таких проблем, може бути забезпечене інертне покриття у вигляді підшару, який не є кислотним, між ядром, яке містить лікарський засіб, іентеросолюбільним покриттям.
Для речовин, які є лабільними в кислотному середовищі, але мають кращу стабільність в середовищі від нейтрального до лужного, може бути вигідним додавання лужних неактивних ексципієнтів для підвищення стабільності активної сполуки в процесі виготовлення і зберігання.
Зокрема, заміщені бензімідазольні похідні, такі як омепразол, езомепразол і т. п., не тільки нестабільні в кислотних умовах, але також не є стабільними в нейтральному твердому стані.
Зо Таким чином, з метою підвищення стабільності при зберіганні лужна основа, така як бікарбонат натрію або карбонат магнію, може бути додана до композицій, і/або заміщених бензімідазольні похідні можна перетворити в їх солі з лужними основами, які звичайно більш стабільні, ніж вільні сполуки.
З активних інгредієнтів, що використовуються в даному винаході, може бути указано заміщена бензімідазольна сполука, яка має хімічну назву 5-метокси-2-|(4-метокси-3,5-диметил- 2-піридиніл)метилісульфініл|-1 Н-бензімідазол, і представлена структурною формулою І, далі в даній заявці указана під її зареєстрованою назвою "омепразол". . М є! М
Ше »,- у
Нз3о
Формула
Омепразол є активним інгредієнтом в продуктах, що продаються у вигляді капсул пролонгованої дії РЕІГО5ЕС-, що містять 10 мг, 20 мг або 40 мг омепразолу в формі гранул з ентеросолюбільним покриттям, і постачається на ринок компанією Абвіга-7епеса. Капсули пролонгованої дії РКІОБЕС містять наступні неактивні інгредієнти: целюлоза, динатрій гідрофосфат, гідроксипропілцелюлоза, гіпромелоза, лактоза, маніт, лаурилсульфат натрію і інші інгредієнти. Оболонки капсул містять наступні неактивні інгредієнти: желатин-МЕ, ЕОЗС синій
Я, РрасС червоний 540, О5С червоний 228, діоксид титану, синтетичний чорний залізооксидний пігмент, ізопропіловий спирт, бутиловий спирт, РОС синій 22, 08. червоний 7 кальцієвий лак і, крім того, 10 мг і 40 мг оболонки капсул також містять ОС жовтий 210.
Патент США Мо 7790755 розкриває препарат контрольованого вивільнення, зокрема капсулу, що включає таблетку, гранулу або дрібну частинку, де вивільнення активного інгредієнта контролюється, і гелеутворювальний полімер, який сповільнює швидкість міграції в шлунково-кишковому тракті. Це забезпечує препарат контрольованого вивільнення, де вивільнення активного інгредієнта лікарського засобу контролюється, який вивільняє активний інгредієнт протягом тривалого періоду часу із зупинкою або повільною міграцією в шлунково- кишковому тракті.
Патент США Мо 5175003 розкриває подвійний механізм вивільнення лікарського засобу з використанням полімерної суміші, що складається з рН-чутливих ентеросолюбільних речовин і плівкоутворювальних пластифікаторів, здатних надавати проникності ентеросолюбільній речовині, для використання в системах доставки лікарських засобів; матричну гранулу, яка складається з полімерної суміші з подвійним механізмом, яка просочена лікарським засобом і іноді покриває фармацевтично нейтральне ядро; покриту оболонкою гранулу, що включає матричну гранулу, покриту полімерною сумішшю з подвійним механізмом у вигляді оболонки, що має таку ж або відмінну композицію; ії фармацевтичну лікарську форму, що містить матричні гранули. Матрична гранула вивільняє кислотно-розчинні лікарські засоби шляхом дифузії в умовах кислотного рН і шляхом розкладання при рівнях рН номінально близько 5,0 або вище.
Патент США Мо 7635490 розкриває лікарську форму, яка включає щонайменше один активний інгредієнт і перше ядро і друге ядро, які оточені і розділені оболонкою. Така лікарська форма забезпечує відстрочку, щонайменше на 1 годину, між початковим вивільненням активного інгредієнта, що міститься у вказаному першому ядрі, і початковим вивільненням активного інгредієнта, що міститься у вказаному другому ядрі, після контактування лікарської форми з рідким середовищем.
Публікація патентної заявки США Мо 2009/0214599 розкриває фармацевтичну композицію, що включає щонайменше один інгібітор протонного насоса, структуровану і організовану таким чином, щоб забезпечити початкове рН-залежне вивільнення із затримкою у часі і рнН-залежне тривале вивільнення щонайменше одного інгібітору протонного насоса. Ці системи доставки сконструйовані для забезпечення унікальних швидкостей вивільнення РРІ, і особливо для композицій, призначених для лікування станів, пов'язаних з шлунковою кислотою, зокрема, для протидії нічним різким викидам кислоти. Композиції, зокрема, містять композиції інгібітору протонного насоса, які включають рН-залежний захисний шар, і демонструють рН-залежну пролонговану дію.
Публікація патентної заявки США Мо 2009/0028941 розкриває лікарські форми для уповільненого і імпульсного вивільнення терапевтичних засобів в шлунку. Такі лікарські форми є
Зо лікарськими формами, що затримуються в шлунку, які досягають вивільнення терапевтичного засобу в шлунок і верхній шлунково-кишковий тракт після введення лікарської форми. Ці лікарські форми знаходять конкретне застосування для введення кислотно-лабільних активних засобів, таких як інгібітори протонного насоса, і для лікування розладів секреції шлункової кислоти, таких як гастро-езофагеальний рефлюкс (СЕКО) і нічні різкі викиди кислоти (МАВ).
Патент США Мо 6013281, повний зміст якого включений за допомогою посилання, розкриває, що розділювальнвий шар утворюється іп 5йи шляхом безпосереднього нанесення кислотної ентеросолюбільної речовини на лужне ядро, що містить бензімідазоли.
Публікація патентної заявки США Мо 2007/0141137 описує препарат в формі капсули, який включає лікарський засіб, який є нестабільним при впливі вологи, є стабільним в стані низької вологості і має незалежне від рН властивості розкладання.
Існує необхідність забезпечення фармацевтичних композицій, що включають омепразол або його езомепразольне похідне або фармацевтично прийнятну сіль, для забезпечення ефективних концентрацій в плазмі активної речовини протягом тривалого періоду часу.
Короткий опис винаходу
Аспекти даного розкриття стосуються композицій модифікованого вивільнення лікарського засобу, що включають щонайменше одну бензімідазольну сполуку, таку як омепразол, для перорального введення, разом з одним або декількома ексципієнтами.
У деяких варіантах втілення даний винахід забезпечує лікарські форми, які включають першу частину лікарського засобу, що має вивільнення із затримкою у часі з лікарської форми після перорального введення, і другу частину лікарського засобу, що має тривале вивільнення з лікарської форми після перорального введення.
У деяких варіантах втілення даний винахід забезпечує композиції модифікованого вивільнення омепразолу, які знаходяться в формі твердих мультичастинок або твердих мультичастинок, які поміщені в капсули.
Короткий опис креслень
Фіг. 1 представляє профіль розчинення композиції, отриманої в прикладі 3.
Фіг. 2 представляє профіль розчинення композиції, отриманої в прикладі 13, з використанням 0,1 н НСІ протягом перших 2 годин, потім рН 6,5 Разбіє буфера, з 900 мл середовища і перемішуванням з використанням лопатевого змішувача при 75 об./хв. 60 Докладний опис винаходу
Аспекти даного розкриття стосуються композицій модифікованого вивільнення лікарського засобу, що включають щонайменше один бензімідазольний лікарський засіб, такий як омепразол, разом з одним або декількома ексципієнтами, для перорального введення.
У деяких варіантах втілення даний винахід забезпечує лікарські форми, що включають першу частину лікарського засобу, яка має вивільнення із затримкою у часі з лікарської форми після перорального введення, і другу частину лікарського засобу, яка має тривале вивільнення з лікарської форми після перорального введення.
У деяких варіантах втілення даний винахід забезпечує композиції модифікованого вивільнення омепразолу, які мають форму твердих мультичастинок або тверду мультичастинок, які поміщені в капсули.
У деяких варіантах втілення даний винахід забезпечує композиції модифікованого вивільнення, де бензімідазольний лікарський засіб являє собою інгібітор протонного насоса, такий як омепразол, езомепразол, лансопразол або декслансопразол.
У деяких варіантах втілення даний винахід забезпечує стабілізовані композиції омепразолу з модифікованим вивільненням лікарського засобу, що включають щонайменше дві фракції твердих мультичастинок, де щонайменше одна фракція знаходиться в формі негайного вивільнення, вивільнення із затримкою у часі, тривалого вивільнення, постійного вивільнення протягом тривалого періоду часу, імпульсного вивільнення або пролонгованого вивільнення.
У деяких варіантах втілення даний винахід забезпечує композиції омепразолу з модифікованим вивільненням лікарського засобу, що включають щонайменше дві фракції, де масові співвідношення першої і другої фракцій твердих мультичастинок варіюють від близько 1:9 до близько 9:1.
У деяких варіантах втілення винаходу, забезпечуючий доставку носій включає компонент, який захищає щонайменше частину дози від інактивації внаслідок впливу кислотного середовища шлунка.
У деяких варіантах втілення винаходу, дане розкриття стосується композицій омепразолу з подвійним типом вивільнення, що включає, в комбінації: (а) омепразол; і (Б) полімерний ексципієнт; де полімерний ексципієнт діє таким чином, щоб забезпечити початкове рН-залежне вивільнення із затримкою у часі і рнН-залежне тривале вивільнення лікарського засобу.
Зо У деяких варіантах втілення винаходу, перша частина лікарського засобу вивільняється з лікарської форми менше ніж приблизно протягом 60 хвилин після прийому лікарської форми. У деяких варіантах втілення винаходу, друга частина лікарського засобу вивільняється з лікарської форми протягом від близько 2 годин до близько б годин після прийому лікарської форми.
У деяких варіантах втілення даний винахід забезпечує композиції модифікованого вивільнення, що включають омепразол, езомепразол, лансопразол або декслансопразол.
Омепразол використовують в наступному обговоренні як репрезентативний представник цілого класу заміщених бензімідазольних лікарських засобів, але дана заявка не обмежується використанням цього конкретного лікарського засобу.
У деяких варіантах втілення, дана заявка включає способи отримання лікарських форм омепразолу, що включають: а) нанесення шару суспензії, дисперсії або розчину омепразолу і щонайменше одного водорозчинного ексципієнта на частинки фармакологічно інертної речовини; р) необов'язково, нанесення проміжного покриття; с) нанесення ентеросолюбільного покриття, яке оточує ядро а) або проміжний шар Б); а) необов'язково, нанесення контролюючого вивільнення шару покриття зверху с), де контролюючий вивільнення шар покриття являє собою контролюючий дифузію шар, гелеутворювальний полімерний шар, рН-залежний розчинний шар, шар покриття для тривалого вивільнення або будь-яку їх комбінацію; і е) об'єднання композиції щонайменше з одним фармацевтично прийнятним ексципієнтом.
У деяких варіантах втілення винаходу, стабілізатор лікарського засобу може бути присутнім в підшарі покриття.
У деяких варіантах втілення, дана заявка стосується стабілізованих композицій модифікованого вивільнення, які містять омепразол і водорозчинний ексципієнт, такий як полівінілпіролідон.
У деяких варіантах втілення даний винахід забезпечує способи отримання композиції омепразолу, що включають: а) нашарування суспензії, дисперсії або розчину омепразолу, водорозчинного ексципієнта і агента, що підвищує розчинення, разом з одним або декількома іншими фармацевтично бо прийнятними ексципієнтами на частинки фармакологічно інертної речовини;
р) необов'язково, нанесення проміжного покриття і сушіння; с) нанесення ентеросолюбільного покриття, яке оточує ядро а) або проміжний шар б); а) необов'язково, нанесення контролюючого вивільнення шару покриття зверху с), де контролюючий вивільнення шар покриття являє собою контролюючий дифузію шар, гелеутворювальний полімерний шар, рН-залежний розчинний шар, що забезпечує тривале вивільнення шар покриття або будь-яку їх комбінацію; і е) об'єднання отриманої композиції щонайменше з одним фармацевтично прийнятним ексципієнтом.
Композиції модифікованого вивільнення, розкриті в даній заявці, призначені для забезпечення ефективних концентрацій в плазмі активного засобу, що міститься в них протягом тривалого періоду часу після введення.
У деяких варіантах втілення винаходу, омепразол, що використовується для отримання композицій або що міститься в композиціях, присутній в аморфній формі або в одній або декількох кристалічних формах або у вигляді суміші таких форм. У деяких варіантах втілення винаходу, омепразол, що використовується як активний засіб, присутній в по суті аморфній формі, при цьому така форма по суті зберігається в процесі отримання композиції, а також в процесі зберігання композиції протягом прийнятних, з комерційної точки зору, періодів часу. У деяких варіантах втілення винаходу, омепразол, що використовується як активний засіб, присутній в по суті кристалічній формі, при цьому така форма по суті зберігається в процесі отримання композиції, а також в процесі зберігання композиції протягом прийнятних, з комерційної точки зору, періодів часу.
У деяких варіантах втілення даний винахід забезпечує композиції модифікованого вивільнення омепразолу, які мають форму твердих мультичастинок або твердих мультичастинок, поміщених в капсули.
У деяких варіантах втілення винаходу, композиції омепразолу, розкриті в даній заявці, знаходяться в формі пелет або міні-таблеток, поміщених в капсули.
У деяких варіантах втілення винаходу, композиції омепразолу, розкриті в даній заявці, включають тільки одну фракцію твердих мультичастинок, таких як пелети або міні-таблетки, поміщених в капсули, де фракція твердих мультичастинок включає ядра, які містять лікарський
Зо засіб для тривалого вивільнення, що мають нанесений на них шар покриття, який містить лікарський засіб для негайного вивільнення. На них може бути нанесене додаткове покриття з ентеросолюбільного полімеру, де на такі тверді мультичастинки необов'язково наносять покриття для утворення підшару перед нанесенням ентеросолюбільного покриття.
У деяких варіантах втілення винаходу, композиції омепразолу, розкриті в даній заявці, включають щонайменше дві фракції твердих мультичастинок, таких як міні-таблетки або пелети, поміщеної в капсули, де одна фракція твердих мультичастинок має покриття з ентеросолюбільного полімеру, яке розчиняється при рН в межах від близько З до 7 з вивільненням активної речовини, і де інша фракція твердих мультичастинок має покриття з ентеросолюбільного полімеру, яке розчиняється при рН в межах від близько 4 до 8 з вивільненням активної речовини, і де тверді мультичастинки в кожній з цих двох фракцій необов'язково мають покриття, нанесене для утворення підшару перед нанесенням ентеросолюбільного покриття.
У деяких варіантах втілення винаходу, композиції, розкриті в даній заявці, отримують з використанням омепразолу або фармацевтично прийнятної форми омепразолу, що має наступний розподіл розміру частинок: Юоо від близько 1ї мкм до близько 1000 мкм, або від близько 1 мкм до близько 500 мкм, або від близько 10 мкм до близько 250 мкм; і Озо від близько 1 мкм до близько 500 мкм, або від близько 1 мкм до близько 250 мкм, або від близько 1 мкм до 100 мкм. Величина Ох представляє максимальний розмір частинок, де "х" представляє процент частинок в зразку.
У деяких варіантах втілення, дана заявка включає композиції модифікованого вивільнення, що включають омепразол або його фармацевтично прийнятні солі, що вивільняють менше ніж близько 10 95 активного інгредієнта, що міститься в них, протягом близько 120 хвилин після занурення в 750 або 1000 мл розчинювального середовища з 0,1 н хлористоводневої кислоти (рН 1,2), з використанням методу випробування 711 "Розчинення" в Фармакопеї США 29, Опііеа зіаге5з РПпаптасореїа! Сопмепійп, Іпс., КосКміПе, Магуїапа, 2005 ("О5Р") і пристроями 2 типу.
Подальше вивільнення лікарського засобу відбувається після подальшого занурення у водне середовище з нейтральним або лужним рН, при цьому в межах від близько 10 95 до близько 4595 лікарського засобу розчиняється протягом близько 90 хвилин, і від близько 50 95 до близько 100 95 лікарського засобу розчиняється протягом близько 300 хвилин.
Середовище, з яким ймовірне контактування лікарської форми при введенні людині (іп мімо), може бути порівнянне з іп міго дослідженнями розчинення, здійснюваними з використанням різних розчинювальних середовищ, таких як імітація шлункового рідкого середовища (5ОБЕ) з або без пепсину, імітація кишкового рідкого середовища (5ІР) з або без панкреатину, 0,01 н розчин хлористоводневої кислоти (НС), рН 1,2, 4,5, 5,5, 6,0, 6,8, 7,0, 7,2 і 7,4 буфери, рН 2/1
ЗОН, рН 5,0 і 4,5 ацетатні буфери, рН 4,5 амонійацетатний буфер, рнН 5,0 імітація кишкового рідкого середовища після їди (Беззінє), рН 6,5 імітація кишкового рідкого середовища натще (Развбіє), рН 6,8 фосфатний буфер з або без лаурилсульфату натрію (51 5), рН 1,5 НСІ буфер і подібні. Багато які корисні розчинювальні середовища описані в О5Р.
У деяких варіантах втілення, дана заявка стосується композиції модифікованого вивільнення омепразолу, що включає, в комбінації: (а) омепразол або його фармацевтично прийнятну сіль; і (б) водорозчинний ексципієнт.
У деяких варіантах втілення, дана заявка стосується композиції модифікованого вивільнення омепразолу, що включає, в комбінації: (а) омепразол або його фармацевтично прийнятну сіль; і (Б) водорозчинний ексципієнт; де водорозчинний ексципієнт діє як стабілізатор для лікарського засобу.
У деяких варіантах втілення, дана заявка стосується композиції модифікованого вивільнення омепразолу, що має концентрації підвищуючого розчинення агента в межах від близько 0,1 95 до 5 95 з розрахунку на загальну масу композиції.
Різні лужні неорганічні солі, які є корисними в композиціях, включають, але не обмежуються цим, лужні неорганічні солі натрію, калію, магнію і кальцію. Приклади лужних неорганічних солей натрію включають карбонат натрію, гідрокарбонат натрію, гідроксид натрію і подібні.
Приклади лужних неорганічних солей калію включають карбонат калію, гідрокарбонат калію, гідроксид калію і подібні. Приклади лужних неорганічних солей магнію включають карбонат магнію, оксид магнію, гідроксид магнію, магній метасилікат алюмінат, силікат магнію, алюмінат магнію, синтетичний гідротальцит (МаовАг(ОН):в:СбОз:4Н2О|, гідроксид алюмінію-магнію
І2,5М90:А2Оз:хН2О| і подібні. Приклади лужних неорганічних солей кальцію включають осаджений карбонат кальцію, гідроксид кальцію і подібні.
Органічні основи, які можна використовувати в даній заявці, включають фармацевтично прийнятні органічні основи, включаючи, наприклад, меглумін, лізин, М, М'-дибензилетилендіамін, хлорпрокаїн, холін, діетаноламін, етилендіамін, прокаїн і суміші двох або більше таких речовин.
У деяких варіантах втілення даний винахід стосується композиції модифікованого вивільнення омепразолу, де концентрації лужних сполук знаходяться в межах від близько 0,1 95 до 10 95 з розрахунку на загальну масу композиції.
У деяких варіантах втілення даний винахід стосується композиції модифікованого вивільнення омепразолу, де масові співвідношення омепразолу до лужної сполуки знаходяться в межах від близько 1:0,01 до 1:5.
У деяких варіантах втілення даний винахід стосується композиції модифікованого вивільнення, що містить близько 20-60 мг омепразолу в капсулі.
У деяких варіантах втілення даний винахід включає композиції і/або склади, де омепразол залишається в його початковій фізичній формі в композиції в процесі впливу умов зберігання у випробуванні стабільності, таких як, але не обмежуючись цим, 409 і 75 95 відносній вологості (КН) протягом близько трьох місяців.
Композиції за даним винаходом після їх отримання можна далі переробляти в різні фармацевтичні лікарські форми або можна об'єднувати з одним або декількома фармацевтично прийнятними ексципієнтами. Різні фармацевтичні лікарські форми, які включають фармацевтичні композиції, розкриті в даній заявці, включають тверді пероральні лікарські форми, такі як, але не обмежуючись цим, порошки, гранули, пелети, таблетки і капсули.
Композиції модифікованого вивільнення можуть включати гідрофільні, ліпофільні або гідрофобні речовини, контролюючі швидкість вивільнення, або комбінації таких речовин з утворенням матриці або резервуара або комбінацій матричних і резервуарний систем.
Композиції можна отримати з використанням будь-яких способів, таких як безпосереднє змішування, сухе гранулювання, мокре гранулювання (водне або неводне, або частково водне і частково неводне або водно-спиртове) або шляхом екструзії і сферонізації. Композиції можуть бути представлені як композиції без покриття, композиції з плівковим покриттям; з цукровим покриттям, нанесеним шляхом пресування, з порошковим покриттям і з ентеросолюбільним покриттям, або у вигляді форм модифікованого вивільнення, які мають покриття.
У деяких варіантах втілення, дана заявка включає пероральні фармацевтичні композиції в твердій лікарській формі, що включають: (а) ядро, що містить омепразол, нерозчинний у воді бо ексципієнт і, необов'язково, лужну сполуку; (Б) покриття у вигляді підшару, нанесеного на ядро; і
(с) ентеросолюбільне покриття, нанесене на підшар. У деяких варіантах втілення, покриття у вигляді підшару є хімічно інертним.
У деяких варіантах втілення даний винахід включає пероральні фармацевтичні композиції в твердій лікарській формі, що включають: (а) ядро, що містить омепразол, нерозчинний у воді ексципієнт, агент, що підвищує розчинення, і, необов'язково, лужну сполуку; (Б) необов'язково, покриття у вигляді підшару, нанесеного на ядро; і (с) ентеросолюбільне покриття. У деяких варіантах втілення винаходу, ентеросолюбільне покриття наносять безпосередньо на ядро. У деяких варіантах втілення винаходу, пероральні фармацевтичні композиції додатково включають покриття у вигляді підшару, нанесеного на ядро, при цьому ентеросолюбільне покриття наносять на підшар.
Ядра можуть включати фармацевтично прийнятні ексципієнти, такі як будь-які один або декілька розріджувачів або наповнювачів, поверхнево-активних речовин, розпушувачів, стабілізаторів, рН-залежних або рН-незалежних полімерів, зв'язуючих і інших речовин. Ядра відповідно до даної заявки можна отримати шляхом гомогенного змішування омепразолу і одного або декількох фармацевтично прийнятних ексципієнтів, такого як будь-які з речовин, вказаних вище. У деяких варіантах втілення винаходу, ядра відповідно до даної заявки включають інертні речовини в формі частинок, такі як розріджувач або цукрові сферичні частинки, на які розбризкують або нашаровують розчин, що містить омепразол. Суміш потім можна формулювати у вигляді невеликих сферичних частинок, пелет, гранул, тонкозернистих частинок або міні-таблеток і вміщувати в тверді желатинові капсули або м'які желатинові капсули з використанням традиційних процедур.
Інертний підшар може відділяти ядро від створюючого ентеросолюбільне покриття полімеру, який містить вільні карбоксильні групи, які можуть викликати розкладання і/або знебарвлення лікарського засобу. Інертний підшар також може служити як рН-буферна зона, в якій водневі іони, дифундуючі зовні в напрямку лужного ядра, можуть взаємодіяти з гідроксильними іонами, дифундуючими від лужного ядра до поверхні маючих покриття виробів. Покриття, яке утворює підшар, може включати один або декілька шарів.
Інертне покриття у вигляді підшару можна наносити на складові ядро пелети або міні- таблетки з використанням будь-яких способів, включаючи традиційні процедури нанесення
Зо покриття у відповідному резервуарі для нанесення покриття або в пристрої з псевдозрідженим шаром, з використанням води і/або органічних розчинників для розчинів або дисперсій, які наносяться у вигляді покриття. Водорозчинні або нерозчинні у воді полімери, які можна використовувати для інертного підшару, включають, наприклад, цукри, зеїн, гідроксипропілцелюлози, гідроксипропілметилцелюлози, гідроксіетилцелюлози, полівінілові спирти, поліетиленгліколі, полоксамери (наприклад, Ріигопіс"м продукти), етилцелюлози, желатин, поліаргініни, полігліцини, полівінілпіролідони, вінілацетатні співполімери і будь-які суміші таких речовин.
У випадку міні-таблеток, покриття також можна наносити з використанням методу сухого покриття. Інертне покриття у вигляді підшару також може включати фармацевтично прийнятні водорозчинні ексципієнти для таблеток, які швидко розкладаються у воді. Традиційні пластифікатори, пігменти, діоксид титану, тальк і інші добавки також можуть бути включені в інертний підшар. У випадку желатинових капсул, желатинова капсула сама служить як підшар.
Кількість інертного підшару відповідно до даної заявки може варіюватися приблизно від 0,1 95 до 10 95 або приблизно від 0,5 до 4 95, з розрахунку на загальну масу ядра.
Корисні водорозчинні ексципієнти включають будь-які фармацевтично прийнятні водорозчинні полімери, такі як, але не обмежуючись цим, полівінілпіролідони або повідони (такі як К25, К29, КЗ0 ії КУ0О класи), гідроксипропілцелюлози, гідроксіегилцелюлози, гідроксипропілметилцелюлози, полівінілові спирти, натрій карбоксиметилцелюлозу і будь-які суміші таких речовин. Інші водорозчинні ексципієнти відповідно до даної заявки включають цукри і цукрові спирти, переважно з низькою гігроскопічністю, і включають, наприклад, маніт, лактозу, фруктозу, сорбіт, ксилит, мальтодекстрин, декстрати, декстрини, лактит і суміші двох або більше таких речовин.
У деяких варіантах втілення, дана заявка стосується композиції модифікованого вивільнення омепразолу, де концентрації водорозчинного ексципієнта знаходяться в межах від близько 0,001 95 до близько 10 95 з розрахунку на загальну масу композиції.
Речовини в формі твердих мультичастинок необов'язково можуть включати агент, що підвищує розчинення. Агенти, що підвищують розчинення, підвищують швидкість розчинення лікарського засобу з носія. Як правило, агенти, що підвищують розчинення, являють собою амфіфільні сполуки і, як правило, є більше гідрофільними, ніж носій. Приклади агентів, що 60 підвищують розчинення, включають: солі, такі як хлорид натрію, хлорид калію, хлорид літію,
хлорид кальцію, хлорид магнію, сульфат натрію, сульфат калію, карбонат натрію, сульфат магнію і фосфат калію; спирти, такі як стеариловий спирт, цетиловий спирт і поліетиленгліколь; поверхнево-активні речовини, такі як полоксамери (такі як полоксамер 188, полоксамер 237, полоксамер 338 і полоксамер 407), докузатні солі, алкілові ефіри поліоксіетилену, похідні модифікованої поліоксіетиленом рицинової олії, полісорбати, складні алкілові ефіри поліоксіетилену, лаурилсульфат натрію і складні монефіри сорбітану; цукри, такі як глюкоза, сахароза, ксиліт, сорбіт і маніт; амінокислоти, такі як аланін і гліцин; ії будь-які суміші таких речовин. Наприклад, агент, що підвищує розчинення, може являти собою сіль, таку як хлорид натрію.
У деяких варіантах втілення, дана заявка стосується композицій модифікованого вивільнення омепразолу, де концентрації агента, що підвищує розчинення, знаходяться в межах від близько 0,1 95 до 5 95 з розрахунку на загальну масу композиції.
Ентеросолюбільне покриття наносять або безпосередньо на ядра, або на ядра, що мають покриття у вигляді підшару, часто з використанням традиційних прийомів нанесення покриття, таких як, наприклад, використання резервуара або псевдозрідженого шару для нанесення покриття, використання розчинів рН-залежних полімерів у воді і/або відповідних органічних розчинниках або використання суспензій полімерів, зі забезпеченням модифікованого вивільнення активної речовини. Полімери для ентеросолюбільних покриттів, які можна використовувати, наприклад, включають ацетофталати целюлози (САР), фталати гідроксипропілметилцделюлози (НРМСР), полівініл ацетофталати (РМАР), ацетосукцинати гідроксипропілметилцелюлози (НРМСАб), триметилати ацетилцелюлози, сукцинати гідроксипропілметилцелюлози, ацетосукцинати целюлози, гексагідрофталати ацетилцелюлози, пропіонофталати целюлози, співполімери метилметакрилової кислоти і метилметакрилату, співполімери метилакрилату, метилметакрилату і метакрилової кислоти, співполімери метилвінілового ефіру і малеїнового ангідриду (наприклад, серії Сапіге7"М Е5), співполімери етилметакрилату-метилметакрилату-етилакрилу хлортриметиламонію, природні смоли, такі як зеїн, шелак і камедь соПорпогішт, карбоксиметилетилцелюлози, співполімеризовані метакрилова кислота/метилові складні ефіри метакрилової кислоти, такі як, наприклад, речовини, відомі під торговою маркою Ешагаді | 12,5, 1100 або Ецагадії? 512,5, 5100, і деякі
Зо комерційно доступні ентеросолюбільні дисперсійні системи (наприклад, Ешцагадії? 130055,
Ешпагадчіїє Е5300, Ецагадії? 1100-55, Ейагадії? 5100 (всі від Емопік Іпаивігієв), Коїїсоаї? МАЕЗО0 і
ЗООР (від ВАБ5БЕ), Евіасгу!? 300 (від Еазіт Спептісаї), Адиаїегіс? і Адоиасоаї? СРОЗО (від ЕМО), і будь-які суміші таких речовин.
Шар ентеросолюбільного покриття, необов'язково, може містити фармацевтично прийнятний пластифікатор, такий як, наприклад, цетанол, триацетин, ефір лимонної кислоти, такий як, наприклад, відомі під торговою маркою СйгоПйех? (Ріїгег, Мемж/ Могк), ефір фталевої кислоти, дибутилсукцинат або подібні пластифікатори. Кількість пластифікатора звичайно є оптимізованою для кожного полімеру ентеросолюбільного покриття, і використовують кількість в межах близько 1-40 95 полімеру ентеросолюбільного покриття. Диспергуючі речовини, такі як тальк, барвники і пігменти, також можуть бути включені в шар ентеросолюбільного покриття.
Маса ентеросолюбільного покриття, що наноситься, складає близько 0,5-20 95 або близько 2- 10 95 від маси речовини ядра або речовини ядра з покриттям, яке утворює підшар.
У деяких варіантах втілення винаходу, покриття наносять або безпосередньо на ядра, або на ядра, що мають покриття у вигляді підшару, з використанням прийомів нанесення покриття, таких як, наприклад, використання резервуара або псевдозрідженого шару для нанесення покриття, використання незалежних від рН полімерів, розчинених або диспергованих у воді іМабо органічних розчинниках, або використання суспензій полімерів, із забезпеченням модифікованого вивільнення активної речовини.
У деяких варіантах втілення винаходу, ядра містять один або декілька модифікуючих вивільнення полімерів в суміші з омепразолом, з утворенням матриці. У деяких варіантах втілення винаходу, матриця модифікованого вивільнення, крім того, має покриття з рн- залежного полімеру або рН-незалежного полімер або їх комбінацій.
Один або декілька полімерів, які можна використовувати в забезпечую чому контрольоване вивільнення шарі покриття відповідно до даного винаходу, для модифікованого вивільнення включають гідрофільні, гідрофобні і ліпофільні речовини і їх комбінації. Приклади полімерів включають, без обмеження, прості ефіри целюлози, наприклад, гідроксипропілметилцелюлози (гіпромелоза або НРМС), гідроксипропілцелюлози (НРС), гідроксіегилцелюлози, етилцелюлози, натрій карбоксиметилцелюлозу, полівінілпіролідони, включаючи незшиті полівінілпіролідони, карбоксиметилкрохмалі, поліетиленгліколі, поліоксіетилени, полоксамери (співполімери бо поліоксіетилену-поліоксипропілену), полівінілові спирти, глюкани (глюкани), карагени,
склероглюкани (склероглюкани), манани, галактоманани, гелани, альгінову кислоту і її похідні (наприклад, альгінат натрію або кальцію, пропіленгліколь альгінат), поліамінокислоти (наприклад, желатин), співполімери метилвінілового ефіру/малеїнового ангідриду, полісахариди (наприклад, карраген, гуарова камедь, ксантанова камедь, трагакант і камедь ріжкового дерева), альфа-, бета- або гамма-циклодекстрини, похідні декстринів (наприклад, декстрин), фталати гідроксипропілметилцелюлози, ацетофталати целюлози, карбоксиметилетилцелюлози, співполімери метилметакрилату-метакрилової кислоти, співполімери метакрилової кислоти-етилакрилату, співполімери етилакрилату- метилметакрилату-етилметакрилату триметиламонійхлориду, співполімери метилметакрилату- етилакрилату, співполімери метакрилової кислоти-метилакрилату-метилметакрилату, ацетосукцинати гідроксипропілцелюлози, полівінілацетатфталати, поліметакрилати (наприклад, співполімери ефіру акрилової і метакрилової кислоти, що містять четвертинні амонієві групи), полімери акрилової кислоти (наприклад, карбомери), шелак і його похідні, ацетати целюлози, бутирати целюлози, діацетати целюлози, триацетати целюлози, пропіонати целюлози, ацетобутирати целюлози, інші ацетильовані похідні целюлоза і подібні, включаючи будь-які суміші таких речовин.
Приклади ліпофільних або гідрофобних речовин, які можна використовувати в даній заявці, включають, без обмеження, віск (наприклад, карнаубський віск, мікрокристалічний віск, бджолиний віск і поліетоксилований бджолиний віск), природні жири (кокосовий горіх, соя і какао), включаючи модифіковані форми, такі як повністю або частково гідровані, гідровану рицинову олію, гідровану рослинну олію, похідні жирних кислот, такі як моно-, бі- і тризаміщені гліцериди, фосфоліпіди, гліцерофосфоліпіди, гліцерилпальмітостеарат, гліцерилбегенат, гліцерилмоностеарат, діетиленгліколь пальмітостеарат, поліетиленгліколь стеарат, поліетиленгліколь пальмітостеарат, поліоксіетиленгліколь пальмітостеарат, гліцерилмонопальмітостеарат, цетилпальмітат, жирні спирти, асоційовані з поліетоксилованими жирними спиртами, цетиловий спирт, стеаринову кислоту, насичені або ненасичені жирні кислоти і їх гідровані похідні, лецитин, цефаліни, хітозан і їх похідні, сфинголіпіди, стероли, таких як холестерин і його заміщені похідні, і т. п.
У деяких варіантах втілення винаходу, на тверді мультичастинки наносять регулюючий
Зо вивільнення шар гелеутворювального полімерного покриття, де регулюючий вивільнення шар гелеутворювального полімерного покриття являє собою шар, що містить один або декілька типів речовин, таких як поліетиленоксиди (РЕО), наприклад, РоїЇуох? М/ЗА 303, молекулярна маса: 7000000, Роїуох? МУЗК Коагулянт, молекулярна маса: 5000000, Роїуох? М/5А 301, молекулярна маса: 4000000, Роїуох? МУЗА М-60ОК, молекулярна маса: 2000000 і Роїуох? МУЗА 205, молекулярна маса: 600000, від компанії- виготовлювача Юом/ СПпетіса! Со., ЦО., гідроксипропілметилцелюлози (НРМС), таких як Мейозе? 90510000, Мейозе? 905Н5БОО000 і
Мейозе? 90530000, від компанії-виготовлювача ЗПпіп-ЕїБи Спетіса!ї, Со, Це,., карбоксиметилцелюлози (СМСО-Ма), таких як Запіозе Е-1000МС, гідроксипропілцелюлози (НРС), наприклад, НРО-Н, від компанії-виготовлювача Мірроп Зода Со., Ца., гідроксіегилцелюлози (НЕС), карбоксивініловий полімер НІМІЗУМАКО 103, 104 і 105 від компанії-виготовлювача Ууако
Риге Спетіса! Іпдизійієех ЦЯ. карбомери, такі як САВВОРОЇ? 943 від компанії І ибгі2о!
Согрогаїйоп, хітозан, альгінат натрію, пектин і подібні. Ці речовини можна використовувати окремо або у вигляді будь-якої суміші щонайменше двох таких речовин шляхом змішування у відповідних пропорціях.
У деяких варіантах втілення винаходу, на тверді мультичастинки наносять шар покриття для контролюючого дифузію вивільнення, де шар покриття для контролюючого дифузію вивільнення являє собою шар, що містить один або декілька типів речовин, таких як співполімер етилакрилату-метилметакрилату- триметиламонійметилметакрилат хлориду (Ецйдгаді? В) (аміноалкілметакрилатний співполімер К5) або Ецйдгаді? І (аміноалкілметакрилатний співполімер КУ), співполімер метилметакрилату-етилакрилату (Енагадії? МЕЗОЮ), егилцелюлози і подібні. Крім того, ці речовини можна змішувати в бажаному співвідношенні і можна використовувати шляхом змішування з гідрофільними пороутворювальними речовинами, такими як сгідроксипропілметилцелюлози /(НРМО), гідроксипропілдюеелюлози / (НРС), карбоксивінілові полімери, поліетиленгліколі (наприклад, РЕС 6000), лактоза, маніт і органічні кислоти.
Ецагаді? полімери являють собою продукти від компанії Емопік Іпдивігіє5 Ас, Евзеп,
Сегтапу. Комерційно доступні продукти включають, але не обмежуються цим, ЕООКАСІТ КІ,
ЕШОВАСІТ 5, ЄОШОВАСІТ ВІ РО, ЄООВАСІТ АБ РО, ЕООВАСІТ ВО, ЄЕООВАСІТ І, ЕООВАСІТ
З, ЕЄШОВАСІТ І 100-5, ЕООКАСІТ МЕ 300 ії ЕООКАСІТ Е 100. бо Полімери, комерційно доступні як ЕООКАСІТ "М, містять спільну повторювану ланку:
СнНзє НСНУ б--сн.- 0-с пеннинннння а2-С-6-
Со Кк
І о,
І
Алкіл де К являє собою СООН для продуктів ЕШОКАСІТ І, КЕ являє собою СООСНоМ(СНЗз)» для продуктів ЕООКАСІТ Е, ЕЕ являє собою СООСН» для продуктів ЕООКАСІТ МЕ 30 0, і К являє собою СООСНСНаМ'(СНз)зСІ для продуктів ЕООКАСІТ Е і для продуктів ЕООКАСІТ КЗ5.
Алкільні групи варіюються в різних продуктах і містять 1-4 атомів вуглецю.
Тпе Опійеа 5їаге5 Ріпаптасоровїа апа Маїйопа! Еоптшиіагу описує "співполімер метакрилової кислоти" як повністю полімеризований співполімер метакрилової кислоти і складного ефіру акрилової або метакрилової кислоти. У цій монографії визначені три типи співполімерів, а саме тип А, тип В і тип С. Вони відрізняються за вмістом в них метакрилової кислоти і по в'язкості розчину. Тип С може містити відповідні поверхнево-активні речовини. Полімери, тип А (наприклад, ЕООМКАСІТ ЇЇ) і тип В (наприклад, ЕООКАСІТ 5), можуть бути вказані як "амоніометакрилатні співполімери", що складаються з повністю полімеризованих співполімерів складних ефірів акрилової і метакрилової кислоти з низьким вмістом четвертинних амонієвих груп.
Подібні полімери доступні з інших джерел. Деякі з продуктів мають декілька застосувань, наприклад, для ентеросолюбільних покриттів і/або проміжних покриттів, для цілей даної заявки.
У деяких варіантах втілення, дана заявка включає фармацевтичні композиції модифікованого вивільнення, що включають омепразол, необов'язково разом з одним або декількома фармацевтично прийнятними ексципієнтами, де вказані композиції знаходяться в формі твердих мультичастинок.
У деяких варіантах втілення, дана заявка включає фармацевтичні композиції модифікованого вивільнення, що включають ядра, які включають омепразол, необов'язково разом з одним або декількома фармацевтично прийнятними ексципієнтами, і що мають покриття, яке включає один або декілька полімерів, при цьому композиції знаходяться в формі твердих мультичастинок.
У деяких варіантах втілення винаходу, тверді мультичастинки з модифікованим вивільненням омепразолу включають ядра нонпарель, такі як цукор або подібні речовини, на які наносять омепразол, необов'язково разом з одним або декількома фармацевтично прийнятними ексципієнтами, з використанням будь-яких технічних прийомів, таких як
Зо нашарування порошку, розбризкування розчину, розбризкування суспензії і будь-які інші технічні прийоми, відоме фахівцям в даній галузі.
У деяких варіантах втілення винаходу, композиції модифікованого вивільнення даної заявки включають навантажені омепразолом ядра нонпарель, які мають покриття, що включає один або декілька рН-незалежних полімерів, рН-залежних полімерів або їх комбінації.
У деяких варіантах втілення даний винахід включає фармацевтичні композиції, які включають тверді мультичастинки модифікованого вивільнення, що включають омепразолвмісні ядра і покриття, що включає один або декілька полімерів, і які необов'язково мають одне або декілька додаткових покриттів.
У деяких варіантах втілення винаходу, тверді мультичастинки, що включають омепразол, додатково містять одне або декілька нефункціональних або функціональних покриттів для забезпечення модифікованого вивільнення активної речовини.
Композиції в формі твердих мультичастинок відповідно до даної заявки можна отримати з використанням технічних прийомів, описаних в даній заявці, а також інших способів, відомих фахівцям в даній галузі.
У деяких варіантах втілення винаходу, фракції твердих мультичастинок, що включають омепразол, покривають різними концентраціями полімерів, з отриманням частин, що мають різні профілі вивільнення, і їх можна об'єднати з утворенням фармацевтичної композиції або лікарської форми для досягнення бажаних профілів модифікованого вивільнення.
У деяких варіантах втілення винаходу, фракції твердих мультичастинок, що включають омепразол, покривають різними типами полімерів, або ентеросолюбільних полімерів (рн- залежні полімери), або полімерів для модифікованого вивільнення (рН-незалежні полімери), з отриманням різних профілів вивільненні, і їх можна об'єднати з утворенням фармацевтичної композиції або лікарської форми для досягнення бажаних профілів модифікованого вивільнення.
У деяких варіантах втілення винаходу, тверді мультичастинки, що включають омепразол, можна об'єднати з фармацевтично прийнятними ексципієнтами і компаундувати з отриманням фармацевтичної композиції яку можна пресувати в таблетки або вміщувати у відповідні оболонки у вигляді капсул, з використанням технічних прийомів, відомих фахівцям в даній галузі У деяких варіантах втілення винаходу, композиціями, розкритими в даній заявці, заповнюють тверді желатинові капсули, де оболонки пустих твердих желатинових капсул включають одну або декілька речовин, таких як гідроксиметилцелюлози, караген, хлорид калію, вінілові полімери, такі як полівінілацетат і полівініловий спирт, і подібні.
Фармацевтично прийнятні ексципієнти відповідно до даної заявки включають, наприклад, будь-який один або декілька розріджувачів, зв'язуючих, стабілізаторів, мастильних речовин, агентів ковзання, розпушувачів, антиоксидантів, поверхнево-активних речовин і інших добавок, які звичайно використовують для отримання твердих фармацевтичних лікарських форм.
Різні корисні наповнювачі або розріджувачі відповідно до даної заявки включають, але не обмежуються цим, крохмаль, лактозу, маніт (наприклад, Реагійо! м 50200), похідні целюлози, кондитерський цукор і подібні речовини. Різні типи лактози включають, але не обмежуються цим, моногідрат лактози, лактозу ОТ (для прямого таблетування), безводну лактозу, РіоулЛас м (доступну від Меддіє Ргодисі5), РПпагтазе"мМм (доступну від ОМУМ) і т. п. Різні крохмалі включають, але не обмежуються цим, кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, рисовий крохмаль, пшеничний крохмаль, прежелатинізований крохмаль (наприклад, РОЗ РС10 від компанії 5ідпеї Спетіса! Согрогайоп), крохмаль 1500, крохмаль 1500 ГМ сорту (сорт з низьким вмістом вологи) від компанії Соїогсоп, повністю прежелатинізований крохмаль (наприклад,
Маїйопа! 78-1551 від компанії Е5зех Огаїп Ргодисів) і т. п. Різні сполуки целюлози, які можна використовувати, включають кристалічну целюлозу і порошкоподібну целюлозу. Приклади продуктів кристалічної целюлози включають, але не обмежуються цим, СеоїЇи5 мМ КГ801, Амісе| тм
РНІОЇ, РНІО2, РНЗОЇ, РНЗО2 її РН-Б20, РН-112 мікрокристалічну целюлозу 114 і мікрокристалічну целюлозу 112. Інші корисні розріджувачі включають, але не обмежуються цим,
Зо кармелозу, цукрові спирти, такі як маніт (наприклад, Реагійої "м 50200), сорбіт і ксиліт, карбонат кальцію, карбонат магнію, гідроортофосфат кальцію і трикальційфосфат.
Різні корисні зв'язуючі для використання в даній заявці включають, але не обмежуються цим, гідроксипропілцелюлози, які також називаються як НРС (наприклад, Кіисе! "м | Е, Кіисе!/ М
ЕХРЕ) і корисні у вигляді різних сортів, гідроксипропілметилцелюлози, які також називаються як гіпромелоза або НРМС (наприклад, МеїШосе!"М продукти) і корисні у вигляді різних сортів, полівінілпіролідони (РУР або повідон, такі як сорти К25, К29, КЗО і КОО), коповідони (наприклад,
Ріаздопетм 5 630), порошкоподібну аравійську камедь, желатин, гуарову камедь, карбомери (наприклад, САЕВОРО!? продукти), метилцелюлози, поліметакрилати і крохмаль.
Різні корисні розпушувачі включають, але не обмежуються цим, кальцій кармелозу (соїоКи
Уакийіп Со., Ца.), натрій карбоксиметилкрохмаль (Маїзшапі КадаКи Со., Ца., Кітига Запдуо
Со., М. і т. п.), натрій кроскармеллозу (Ас-аїі-5017М4 від компанії ЕМС-Азайі Спетісаї! Іпдивігу Со.,
Ца.), кросповідони, приклади комерційно доступних продуктів кросповідонів включають, але не обмежуються цим, поперечно зшитий повідон, Коїйдоп'мМм СІ (ВА5БЕ, Септапу), Роїуріаздопе "м
ХІІ, ХІ-10 ї ІМЕ-10 (ІБР Іпс., ОА) ії низько-заміщену гідроксипропілцелюлозу. Приклади низько- заміщеної гідроксипропілдДелюлози включають, але не обмежуються цим, низько-заміщену гідроксипропілдДелюлозу І НІТ1, ГН21, І НЗ1, ГН22, І НЗ2, ГН20, І НЗО, І НЗ2 ї І НЗЗ (всі від компанії Зпіп-Еїби Спетіса! Со., 4.). Інші корисні розпушувачі включають натрій крахмалгліколят, колоїдний діоксид кремнію і крохмаль.
Корисні поверхнево-активні речовини відповідно до даної заявки включають неїонні, катіонні, аніонні і цвітер-іонні поверхнево-активні речовини. Корисні неіонні поверхнево-активні речовини включають етиленглікольстеарати, пропіленглікольстеарати, діетиленглікольстеарати, гліцеринстеарати, складні ефіри сорбіту (наприклад, Зрап'"м продукти) і полігідроксіегилен-оброблений складні ефіри сорбіту (наприклад, Ту'ееп "М продукти), прості ефіри аліфатичних спиртів і полі(етиленгліколю), і прості ефіри фенолу і РЕб. Корисні катіонні поверхнево-активні речовини включають четвертинні амонієві солі (наприклад, цетилтриметиламонійбромид) і солі амінів (наприклад, гідрохлорид октадециламіну). Корисні аніонні поверхнево-активні речовини включають стеарат натрію, стеарат калію, стеарат амонію і стеарат кальцію, стеарат триетаноламіну, лаурилсульфат натрію, діоктилсульфосукцинат натрію і додецилбензолсульфонат натрію. Також можна використовувати природні поверхнево- 60 активні речовини, такі як, наприклад, фосфоліпіди, наприклад, діадилфосфатидилгліцерини,
діацетилфосфатидилхоліни і діадетилфосфатидинові кислоти, попередники і їх похідні, такі як, наприклад, соєвий лецитин і яєчний жовток.
У деяких варіантах втілення винаходу, стабілізовані композиції, розкриті в даній заявці, містять щонайменше один антиоксидант. Антиоксидант може бути присутнім або як частина композиції, або як компонент упаковки. Таким чином, в одному конкретному варіанті втілення способу відповідно до даної заявки, антиоксидант вводять в композицію на стадії навантаження лікарського засобу на інертні ядра. Антиоксиданти присутні в кількості, ефективній для затримки розкладання омепразолу, оскільки він схильний до окислення.
У деяких варіантах втілення винаходу, вміст антиоксиданту в композиції знаходиться в межах від близько 0,001 до 10 процентів від кількості активної речовини.
З антиоксидантів, необмежувальні приклади, які можна використовувати, включають аскорбінову кислоту і її солі, токофероли, сульфітні солі, такі як метабісульфіт натрію або сульфіт натрію, сульфід натрію, аІ-альфа-токоферол, бутильований гідроксіанізол, бутильований гідрокситолуол, аскорбілпальмітат і пропілгалат. Інші прийнятні антиоксиданти можуть легко визначити фахівці в даній галузі.
Корисні мастильні речовини включають стеарат магнію, гліцерилмоностеарати, пальмітинову кислоту, тальк, карнаубський віск, стеарат кальцію натрію, лаурилсульфат натрію або магнію, кальцієві мила, стеарат цинк, поліоксіетилен моностеарати, силікат кальцію, діоксид кремнію, гідровані рослинні олії і жири, стеаринову кислоту і будь-які комбінації таких речовин.
Можна використовувати один або декілька агентів ковзання, які поліпшують текучість порошкоподібних сумішей, пелет, міні-таблеток і т. п. і мінімізують варіювання маси лікарських форм. Корисні агенти ковзання включають, але не обмежуються цим, діоксид кремнію, тальк і комбінації таких речовин.
Барвники можна використовувати для колірного маркування композицій, наприклад, для вказівки типу і дози терапевтичного засобу в композиціях. Барвники також можна використовувати для диференціювання різних фракцій твердих мультичастинок, що включають стандартну лікарську форму, таку як капсула. Прийнятні барвники включають, без обмеження, природні і/або штучні сполуки, такі як РОС барвники, концентрати натурального соку, пігменти, такі як оксид титану, діоксид кремнію, оксиди заліза і оксид цинку, комбінації таких речовин і т. п.
Зо У способах отримання фармацевтичних композицій відповідно до даної заявки можна використовувати різні розчинники, включаючи, але не обмежуючись цим, воду, метанол, етанол, підкислений етанол, ацетон, діацетон, поліоли, поліпрості ефіри, масла, складні ефіри, алкілкетони, метиленхлорид, ізопропіловий спирт, бутиловий спирт, метилацетат, етилацетат, ізопропілацетат, рицинова олія, монетиловий ефір етиленгліколю, монобутиловий ефір діетиленгліколю, монетиловий ефір діетиленгліколю, диметилсульфоксид, М, /М- диметилформамід, тетрагідрофуран і будь-які суміші таких речовин. Як правило, рідини, які використовують як розчинники і носії для різних технологічних операцій, не присутні в готовій композиції, оскільки їх випарюють, коли в них більше немає необхідності. Наприклад, рідку фазу рідкої композиції покриття потрібно випарювати в процесі сушіння, коли покриття вже нанесене.
Корисні рН-незалежні полімери відповідно до даної заявки включають, але не обмежуються цим, карбомери, поліаміди, полікарбонати, поліалкілени, поліалкіленгліколі, поліалкіленоксиди, поліалкілентерефталати, полівінілові спирти, прості полівінілові ефіри, складні полівінілові ефіри, полівінілгалогеніди, полівінілпіролідони, полівінілацетати, полівінілові спирти, полігліколіди, полісилоксани, поліуретани і їх співполімери, алкілцелюлози, гідроксіалкілдоелюлози, прості ефіри целюлози, складні ефіри целюлози, нітроцелюлози, метилцелюлози, етилцелюлози, гідроксипропілцелюлози, гідроксипропілметилцелюлози, гідроксибутилметилцелюлози, природні полімери, такі як альгінати і інші полісахариди, які включають, але не обмежуються цим, арабінани, фруктани, фукани, галактани, галактуронани, глюкани, »манани, ксилани (такі як, наприклад, інулін), леван, фукоїдан, караген, галактокаролозу, пектинову кислоту, пектин, амілозу, пулулан, глікоген, амілопектин, декстран, пустулан, хітин, агарозу, кератан, хондроїтан, дерматан, гіалуронову кислоту, альгінову кислоту, ксантанову камедь, крохмаль і різні інші природні гомополімери або гетерополімери, такі як такі, що містять одну або декілька таких речовин, як альдози, кетози, кислоти або аміні, еритрозу, треозу, рибозу, арабінозу, ксилозу, ліксозу, алозу, алтрозу, глюкозу, манозу, гулозу, ідозу, галактозу, талозу, еритрулозу, рибулозу, ксилулозу, пасикозу, фруктозу, сорбозу, тагатозу, маніт, сорбіт, лактозу, сахарозу, трегалозу, мальтозу, целобіозу, гліцин, серин, треонін, цистеїн, тирозин, аспарагін, глутамін, аспарагінову кислоту, глутамінову кислоту, лізин, аргінін, гістидин, глюкуронову кислоту, глюконову кислоту, глюкарову кислоту, галактуронову кислоту, мануронову кислоту, глюкозамін, галактозамін і нейрамінову кислоту, і їх природні похідні, і 60 включаючи декстран і целюлозу, колаген, їх хімічні похідні (наприклад, внаслідок заміщень і приєднань хімічних груп, наприклад, алкільних, алкіленових, гідроксилувань, окислень і інших модифікацій, рутинно здійснюваних фахівцями в даній галузі), альбумін і інші гідрофільні білки, зеїн і інші проламіні і гідрофобні білки, синтетичні полімери, такі як полімери молочної кислоти і гліколевої кислоти, поліангідриди, полі(ортоефіри), поліуретани, полі(масляна кислота), полі(валеріанова кислота), полі(капролактон), полі(гідроксибутират), співполімери полі(лактид- ко-гліколід), полі(лактид-ко-капролактон) і будь-які суміші таких речовин.
Різні рН-залежні полімери для використання в даній заявці включають, але не обмежуються цим, Ецагадіе 100 і Ецдгадіе МО 40, полімери і співполімери акрилової і метакрилової кислот, ацетобутирати целюлози, ацетофталати целюлози, фталати гідроксипропілметилцелюлози, полі(метилметакрилат)ні полімери, полі(етилметакрилат)ні полімери, полі(бутилметакрилат)ні полімери, полі(ізобутилметакрилат)ні полімери, полі(гексилметакрилат)ні полімери, полі(ізодецилметакрилат)ні полімери, полі(лаурилметакрилат)ні полімери, полі(фенілметакрилат)ні полімери, полі(метилакрилат)ні полімери, полі(ізопропілакрилат)ні полімери, полі(ізобутилакрилат)ні полімери, полі(октадецилакрилат)ні полімери і будь-які суміші таких речовин.
У деяких варіантах втілення винаходу, для покриття композицій відповідно до даної заявки використовують один або декілька рН-незалежних або рН-залежних полімерів, включаючи, але не обмежуючись цим, Ечагадії? 5 РО і БІ РО.
Корисні добавки для покриття включають, але не обмежуються цим, пластифікатори, агенти, перешкоджаючі прилипанню, речовини, що роблять композицію непрозорою, розчинники і, необов'язково, барвники, мастильні речовини, пігменти, антиспінювачі і поліруючі речовини.
Різні корисні пластифікатори включають, але не обмежуються цим, речовини, такі як рицинову олію, диацетильовані моногліцериди, дибутилсебаціат, діетилфталат, гліцерин, поліетиленгліколь, пропіленгліколь, триацетин і триетилцитрат. Також можна використовувати суміші пластифікаторів. Тип пластифікатора залежить від типу речовини покриття. Речовина, що робить композицію непрозорою, така як діоксид титану, також може бути присутньою в кількостях, що знаходяться в межах від близько 0,595 до близько 2095, з розрахунку на загальну масу покриття.
Анти-адгезиви часто використовують в способах нанесення плівкового покриття, щоб
Зо уникнути ефектів прилипання в процесі плівкоутворення і сушіння. Прикладом корисного анти- адгезиву для цих цілей є тальк. Анти-адгезив часто присутній в плівковому покритті в кількості від близько 0,5 95 (мас/мас) до 15 95 (мас/мас) з розрахунку на загальну масу покриття.
Представлені вище описи ексципієнтів не треба розглядати як вичерпні. Фахівцям в даній галузі повинні бути відомі інші речовини, які є корисними для практичного здійснення даного винаходу, і використання таких речовин спеціально включене в дану заявку.
У одному аспекті, дане розкриття включає способи отримання фармацевтичних композицій відповідно до даної заявки.
У деяких варіантах втілення даний винахід включає фармацевтичні композиції омепразолу, які можна отримати шляхом розпилювального сушіння суспензії або розчину, які включають омепразол і водорозчинне похідне цукру, з або без органічної основи, і необов'язково разом з одним або декількома фармацевтично прийнятними ексципієнтами. Альтернативно, композиції омепразолу можна отримати з використанням методів гранулювання в псевдозрідженому шарі, де розчин або суспензію омепразолу, з або без стабілізатора і необов'язково разом з одним або декількома фармацевтично прийнятними ексципієнтами, розбризкують на фармакологічно інертні тверді частинки або нашаровують на інертні тверді частинки.
У окремих варіантах втілення, композиції відповідно до даного винаходу можна отримати способами, що включають: (а) розчинення омепразолу або його фармацевтично прийнятної солі в органічному розчиннику; (Б) додавання водорозчинного ексципієнта, який діє як стабілізатор; (с) необов'язково, додавання одного або декількох фармацевтично прийнятних ексципієнтів, таких як лужна сполука, зв'язуюче, полімер і/або розпушувач, до розчину; (4) розбризкування розчину на субстрат, що включає щонайменше один розріджувач, необов'язкове разом з розпушувачем, з отриманням гранульованої маси; (є) сушіння маси; (ї необов'язково, подрібнення маси; (д) змішування одного або декількох ексципієнтів, таких як розріджувач, розпушувач, мастильна речовина і/або агент ковзання, з висушеною масою (є) або подрібненою масою (); (п) пресування речовини (9) з отриманням міні-таблеток; (Її) необов'язкове нанесення на міні-таблетки покриття у вигляді підшару; (Ї) покриття міні-таблеток (п) або (ї) рн-залежним полімером або рН-незалежним полімером; і (К) поміщення міні-таблеток, які мають покриття, в капсулу. У деяких варіантах, капсула включає щонайменше дві фракції міні-таблеток, які мають покриття, де одна фракція покрита одним або декількома рн- бо незалежними полімерами, а інша фракція покрита одним або декількома рН-залежними полімерами. У інших варіантах, капсула включає щонайменше дві різні фракції міні-таблеток, які мають покриття, де фракції незалежно покриті одним або декількома рН-незалежними полімерами або одним або декількома рН-залежними полімерами.
У варіантах втілення композиції відповідно до даного винаходу можна отримати способами, що включають: (а) розчинення омепразолу або його фармацевтично прийнятної солі в органічному розчиннику; (б) додавання водорозчинного ексципієнта, який діє як стабілізатор; (с) додавання агента, що підвищує розчинення; (а) необов'язково, додавання одного або декількох фармацевтично прийнятних ексципієнтів, таких як лужна сполука, зв'язуюче, полімер і/або розпушувач, до розчину; (е) розбризкування розчину на субстрат, що включає щонайменше один розріджувач, необов'язкове разом з розпушувачем, з отриманням гранульованої маси; (ї) сушіння маси; (9) необов'язково, подрібнення маси; (п) змішування одного або декількох ексципієнтів, таких як розріджувач, розпушувач, мастильна речовина і/або агент ковзання, з висушеною масою (Її) або подрібненою масою (4); () пресування речовини (п) з отриманням міні-таблеток; () необов'язкове нанесення на міні-таблетки покриття у вигляді підшару; (К) покриття міні-таблеток (ї) або (Ї) рН-залежним полімером або рН-незалежним полімером; і (І) поміщення міні-таблеток, які мають покриття, в капсулу. У деяких варіантах, капсула включає щонайменше дві фракції міні-таблеток, які мають покриття, де одна фракція покрита одним або декількома рН-незалежними полімерами, а інша фракція покрита одним або декількома рн- залежними полімерами. У деяких варіантах, капсула включає щонайменше дві різні фракції міні- таблеток, які мають покриття, при цьому фракції незалежно покриті одним або декількома рн- незалежними полімерами або одним або декількома рН-залежними полімерами.
У варіантах втілення композиції відповідно до даного винаходу можна отримати способами, що включають: (а) розчинення омепразолу або його фармацевтично прийнятної солі в органічному розчиннику; (б) додавання водорозчинного ексципієнта, який діє як стабілізатор; (с) додавання агента, що підвищує розчинення; (а) необов'язково, додавання одного або декількох фармацевтично прийнятних ексципієнтів, таких як лужна сполука, зв'язуюче, полімер і/або розпушувач, до розчину; (е) покриття цукрових сферичних частинок розчином лікарського засобу; (Ї) сушіння частинок; (94) необов'язкове нанесення на покриті шаром лікарського засобу частинки покриття у вигляді підшару; () покриття частинок (Її) або (9) рН-залежним полімером
Зо або рН-незалежним полімером; і (п) поміщення частинок, які мають покриття, в капсули. У деяких варіантах, капсула містить щонайменше дві фракції частинок, які мають покриття, де одна фракція покрита одним або декількома рН-незалежними полімерами, а інша фракція покрита одним або декількома рН-залежними полімерами. У деяких варіантах, капсула включає щонайменше дві різні фракції частинок, які мають покриття, де фракції незалежно покриті одним або декількома рН-незалежними полімерами або одним або декількома рН-залежними полімерами.
У варіантах втілення винаходу композиції омепразолу можна отримати з використанням техніки нашарування порошку, де порошок, що включає омепразол, стабілізатор і агент, що підвищує розчинення, необов'язково разом з одним або декількома іншими фармацевтично прийнятними ексципієнтами, нашаровують на фармакологічно інертні частинки, з розбризкуванням при цьому на них розчину зв'язуючого. У окремих варіантах втілення, композиції, розкриті в даній заявці, можна отримати способами, що включають: (а) отримання порошку для нашарування лікарського засобу шляхом змішування лікарського засобу з водорозчинним ексципієнтом, агентом, що підвищує розчинення, і розріджувачем, необов'язково разом з одним або декількома фармацевтично прийнятними ексципієнтами, такими як лужна сполука і/або розпушувач; (Б) отримання розчину зв'язуючого; (с) покриття цукрових сферичних частинок порошком, що нашаровує лікарський засіб, з розбризкуванням при цьому розчину зв'язуючого з отриманням пелет з нашаруванням лікарського засобу; (а) сушіння пелет; (е) необов'язково, нанесення на пелети покриття у вигляді підшару; (Її) покриття пелет (а) або (е) рН-залежним полімером або рН-незалежним полімером; і (д) поміщення пелет, які мають покриття, в капсули. У деяких варіантах, капсула включає щонайменше дві фракції пелет, що мають покриття, де одна фракція покрита одним або декількома рН-незалежними полімерами, а інша фракція покрита одним або декількома рН-залежними полімерами. У деяких варіантах, капсула включає щонайменше дві різні фракції пелет, що мають покриття, де фракції незалежно покриті одним або декількома рН-незалежними полімерами або одним або декількома рН-залежними полімерами.
Обладнання, прийнятне для обробки фармацевтичних композицій відповідно до даної заявки, включає будь-який один або декілька пристроїв, таких як швидкісні змішувальні гранулятори, планетарні змішувачі, змішувачі для густої маси, стрічково-гвинтові мішалки, бо процесори з псевдозрідженим шаром, механічні просіювачі, блендери, роликові ущільнювачі,
екструзійно-сферонізуючі пристрої, пресувальні машини, машини для заповнення капсул, чаші центрифуги або резервуари для нанесення покриття, сушильні лотки, сушарки з псевдозрідженим шаром, ротаційні конічні вакуумні сушарки, мультиподрібнювачі, гідрозмішувачі, кульові млини, колоїдні млини, вальцьові млини, молоткові млини і подібні.
У варіантах втілення дане розкриття включає форми упаковки для композицій омепразолу для забезпечення стабільності в процесі зберігання і транспортування. Стабілізацію композицій омепразолу за даним винаходом можна поліпшити шляхом використання форм упаковки, таких як упаковки, переважні проникнення кисню і вологи, упаковки з атмосферою інертного газу (де повітря замінене газами, що не включають кисень), вакуумні упаковки і упаковки, що містять поміщений в них деоксидант. Стабілізацію поліпшують шляхом зменшення кількостей кисню, з яким тверді препарати безпосередньо контактують, з використанням цих форм упаковки. Коли деоксидант присутній в упаковці фармацевтичний твердий препарат упаковують з киснепроникною речовиною, і він може міститися в іншій упаковці. Вбирачі кисню, такі як еабіох? продукти, є корисними для зведення до мінімуму розкладання активної речовини в результаті окислення.
У варіантах втілення композиції відповідно до даного винаходу включають вологопоглинач іМабо абсорбент кисню як компонент упаковки. Вологопоглинач являє собою гігроскопічну речовину, яка індукує або підтримує стан сухості (зневоднення) в близькій до нього області в герметично закритому контейнері. Звичайні вологопоглиначі, які попередньо упаковуються, являють собою тверді речовини в невеликих мішечках, і вони діють через абсорбцію або адсорбцію води або поєднання того і іншого. Вологопоглиначі для спеціальних цілей можуть бути в інших формах, відмінних від твердої форми, і можуть діяти за іншими принципами, такими як хімічне зв'язування молекул води. Вологопоглиначі, які попередньо упаковуються, найчастіше використовують для видалення надмірної вологи, яка звичайно розкладає або навіть руйнує продукти, чутливі до вологи. Необмежувальні приклади різних вологопоглиначів включають безводний сульфат кальцію (наприклад, Огіегйе?), силікагелі, хлорид кальцію, монтморилонітні глини і молекулярні сита.
У одному аспекті, дана заявка забезпечує способи лікування шлунково-кишкових запальних захворювань і захворювань, пов'язаних з шлунковою кислотою, у ссавців і людини, включаючи
Зо езофагеальний рефлюкс, гастрит, дуоденіт, виразку шлунка і виразку дванадцятипалої кишки, шляхом введення препаратів і фармацевтичних композицій, розкритих в даній заявці. Сполуки і композицій відповідно до даної заявки можна вводити суб'єкту в терапевтично ефективній кількості.
Фармацевтичні лікарські форми відповідно до даної заявки призначені для перорального, букального або сублінгвального введення пацієнту, потребуючому цього.
Визначення
Наступні визначення використовують в зв'язку з даною заявкою, якщо з контексту не виходить інше. Як використовується в даній заявці, термін "омепразол" включає сполуки омепразолу, його фармацевтично прийнятні солі, складні ефіри, проліки, активні метаболіти омепразолу і їх проліки і їх поліморфи, сольвати і гідрати.
Термін "фармацевтично прийнятна сіль", як він використовується в даній заявці, стосується солей, які відомі як нетоксичні і звичайно використовуються в фармацевтичній практиці. Такі фармацевтично прийнятні солі включають солі металів, солі з органічними основами, солі з основними амінокислотами і т. п. Солі металів включають, наприклад, солі лужних металів, такі як солі натрію і калію, і солі лужноземельних металів, такі як солі кальцію, магнію і барію. Солі з органічними основами включають, наприклад, солі з триметиламіном, триетиламіном, піридин, піколіном, етаноламіном, діетаноламіном, триетаноламіном, дициклогексиламіном, М, М- дибензилетилендиаміном і т. п. Солі з основними амінокислотами включають, наприклад, солі з аргініном, лізином і т. п. Включені також кислотно-адитивні солі, такі як гідрохлоридні солі і
БО подібні.
У даний заявці, омепразол і його солі можна використовувати в будь-якій кристалічній формі, аморфній формі або в комбінації таких форм.
Термін "модифіковане вивільнення" (МК) відповідно до даного винаходу означає, що вивільнення лікарського засобу може являти собою вивільнення із затримкою у часі (ОК), тривале вивільнення (ЕК), постійне вивільнення протягом тривалого періоду часу (5К), імпульсне вивільнення (РОК) або пролонговане вивільнення (РК), або комбінацію негайного вивільнення і одного або декількох з вивільнення із затримкою у часі, тривалого вивільнення, постійного вивільнення протягом тривалого періоду часу, імпульсного вивільнення і пролонгованого вивільнення.
Термін "вивільнення із затримкою у часі" відповідно до даного винаходу означає, що лікарський засіб по суті не вивільняється в області шлунка шлунково-кишкового тракту (СІ); замість цього, вивільнення лікарського засобу відбувається по суті у верхній частині кишечнику або далі в кишковому тракті.
Термін "постійне вивільнення протягом тривалого періоду часу" відповідно до даного винаходу означає, що лікарський засіб вивільняється в різних кількостях по суті по всьому шлунково-кишковому тракту (БІТ) контрольованим чином.
Термін "імпульсне вивільнення" відповідно до даного винаходу означає, що лікарський засіб вивільняється у вигляді одного або декількох імпульсів в будь-якій частині СІТ, безпосередньо відразу або уповільненим чином.
Термін "тривале вивільнення" відповідно до даного винаходу означає, що лікарський засіб по суті не вивільняється в шлунковій області ІТ; замість цього, вивільнення лікарського засобу відбувається по суті у верхній частині кишечнику протягом тривалого періоду часу.
Термін "пролонговане вивільнення" відповідно до даного винаходу означає, що невелика частина лікарського засобу вивільняється безпосередньо відразу, тобто початкове вивільнення лікарського засобу починається після певної витримки у часі, з подальшим негайним вивільненням лікарського засобу або в певній частині СІТ, або різні кількості лікарського засобу вивільняються в ОТ пізніше.
Термін "контролюючий вивільнення шар покриття" відповідно до даного винаходу означає шар покриття, що має функцію затримки або продовження вивільнення активного інгредієнта, такий як "рРН-залежний розчинний шар" або "контролюючий дифузію шар", або діючий за допомогою механізму ерозії або розкладання.
Термін "рРН-залежний розчинний контролюючий вивільнення шар покриття" відповідно до даного винаходу означає шар покриття, який не розчиняється і не розкладається в кислотних умовах рН шлунка, а розчиняється або розкладається в кишечнику.
Термін "контролюючий дифузію шар покриття" відповідно до даного винаходу означає шар покриття, який сам не розчиняється, і який вивільняє активний інгредієнт через пори, які утворюються в шарі.
Термін "гелеутворювальний полімерний шар покриття" відповідно до даного винаходу
Зо означає шар покриття, який швидко утворює високов'язкі гелі при контакті з водою і продовжує час втримування в травному тракті.
Термін "ексципієнт" або "фармацевтично прийнятний ексципієнт" означає компонент фармацевтичного продукту, який не є активним інгредієнтом, такий як наповнювач, розріджувач, носій і т. п. Ексципієнти, які є корисними для отримання фармацевтичної композиції, як правило, є безпечними, нетоксичними і не є небажаними з біологічної або якої-небудь іншої точки зору, і є прийнятними для використання у ветеринарії, а також для фармацевтичного використання для людини. "Ексципієнт" або "фармацевтично прийнятний ексципієнт", як це використовується в даному описі, включає як один, так і більше одного такого ексципієнтів.
Термін "кислотно-лабільна сполука" означає будь-яку сполуку, яка не є стабільною в кислотних умовах, або яка піддається розкладанню або гідролізу через дію кислоти або протонкаталізованих реакцій.
Полімерна речовина, яка "розчиняється" або є "розчинною" в певних водних умовах, сприяючи вивільненню лікарського засобу з композиції, або в певних умовах рн, або незалежно від рН, фактично може не утворювати розчин. Вважається, що вона розчиняється або є розчинною, якщо вона достатньо набухає, щоб мати характеристики розчиненої речовини, розкладається або утворює розчин.
Деякі конкретні аспекти і варіанти втілення більш детально описані в наступних прикладах, при цьому вони представлені виключно в ілюстративних цілях, і об'єм даного винаходу не обмежується ними.
Приклад 1: Пелети, які містять омепразол.
Цукрові сферичні частинки (25-30 меш)
Гіпромелоза, 5 сПз(Мефшосе Е5 Ргетіит) ЇЇ 7777777777111718611717Сс21 "Випаровується в процесі обробки.
Процедура отримання:
А. Захисне покриття 1. Гіпромелозу розчиняють у воді і розбризкують на цукрові сферичні частинки з використанням пристрою з псевдозрідженим шаром (ЕВР), отримуючи при цьому збільшення маси на 5 95 після сушіння, і сферичні частинки з нанесеним покриттям сушать.
В. Навантаження лікарського засобу 1. Гпромелозу, полоксамер 407 і меглумін змішують з водою. 2. Омепразол додають до речовини, отриманої на стадії 1, при перемішуванні протягом щонайменше 15 хвилин. 3. Пелети із захисним покриттям зі стадії АТ покривають речовиною, отриманою на стадії 2, з використанням ЕВР.
С. Покриття, яке утворює підшар 1. Гі"дроксипропілметилцелюлозу розчиняють у воді. 2. Тальк і діоксид титану гомогенізують у воді. 3. Дисперсію, отриману на стадії 2, змішують з розчином полімеру зі стадії 1 і перемішують. 4. Дисперсію розбризкують на пелети з навантаженим на них лікарським засобом зі стадії ВЗ з використанням ЕВР, отримуючи при цьому збільшення маси на 16 95 після сушіння. р. Ентеросолюбільне покриття 1. Триетилцитрат розчиняють в ізопропіловому спирті. 2. Ецадгадії? |. 100 55 додають до розчину, отриманого на стадії 1, при перемішуванні.
З. Тальк додають до розчину, отриманого на стадії 2, і постійно перемішують протягом всього процесу нанесення покриття. 4. Дисперсію, отриману на стадії 3, розбризкують на пелети зі стадії С4, що мають покриття у вигляді підшару, отримуючи при цьому збільшення маси на 45595 після сушіння, з використанням ЕВР (розбризкування знизу). 5. Пелети отверджують в ЕВР протягом 2 годин при 40 "С. 6. Отверджені пелети просівають через сито 16 меш і потім через сито 24 меш і частинки, які утримуються на ситі 24 меш, використовують для додаткової обробки.
Зо Е. Мастило 1. Пелети, отримані на стадії Об, змішують з тальком.
Приклад 2: Пелети, які містять омепразол.
Цукрові сферичні частинки (25-30 меш)
о Триетилцитрат/////777777777111111111111111111111111111111111Ї1111111111161ссСсСсС у "Випаровується в процесі обробки.
Процедура отримання:
А. Захисне покриття 1. Гіпромелозу розчиняють у воді і розбризкують на цукрові сферичні частинки з використанням пристрою з псевдозрідженим шаром (ЕВР), отримуючи при цьому збільшення маси на 5 95 після сушіння.
В. Навантаження лікарського засобу 1. Гпромелозу, полоксамер 407 і меглумін розчиняють у воді. 2. Омепразол додають до дисперсії, отриманої на стадії 1, при перемішуванні протягом щонайменше 15 хвилин.
З. Пелети із захисним покриттям зі стадії АТї покривають дисперсією зі стадії 2 з використанням ЕВР.
С. Покриття, яке утворює підшар 1. Гі"дроксипропілметилцелюлозу розчиняють у воді. 2. Тальк і діоксид титану гомогенізують у воді. 3. Дисперсію, отриману на стадії 2, змішують з розчином полімеру, отриманим на стадії 1, і перемішують. 4. Дисперсію розбризкують на пелети з навантаженим на них лікарським засобом зі стадії ВЗ з використанням ЕВР, отримуючи при цьому збільшення маси на 16 95 після сушіння. р. Ентеросолюбільне покриття 1. Триетилцитрат розчиняють в ізопропіловому спирті. 2. Ецадгадії? |. 100 55 додають до розчину, отриманого на стадії 1, при перемішуванні. 3. Тальк додають до розчину, отриманого на стадії 2, і постійно перемішують протягом всього процесу нанесення покриття. 4. Дисперсію зі стадії З розбризкують на пелети зі стадії С4, що мають покриття у вигляді підшару, отримуючи при цьому збільшення маси на 205 95 після сушіння, з використанням ЕВР (розбризкування знизу). 5. Пелети отверджують в ЕВР протягом 2 годин при 40 "С. 6. Отверджені пелети просівають через сито 16 меш, потім через сито 24 меш і частинки, що
Зо втримується на ситі 24 меш, використовують для додаткової обробки.
Е. Мастило 1. Пелети, отримані на стадії Об, змішують з тальком.
Приклад 3: Препарат омепразолу в формі капсул. сення лю прикладу 1 77,95
"Випаровується в процесі обробки.
Процедура отримання:
А. Ентеросолюбільне покриття 1. Триетилцитрат розчиняють в ізопропіловому спирті. 2. Ецйадгадії? І. 100 55 додають до розчину, отриманого на стадії 1, при перемішуванні. 3. Тальк додають до розчину, отриманого на стадії 2, і постійно перемішують протягом всього процесу нанесення покриття. 4. Дисперсію, отриману на стадії З, розбризкують на пелети, що мають покриття, яке утворює підшар, з досягненням цільового збільшення маси на бОж5 95 після сушіння, з використанням ЕВР (розбризкування знизу). 5. Пелети отверджують в ЕВР протягом 2 годин при 4090. 6. Висушені пелети просівають через сито 16 меш, потім через сито 24 меш, і частинки, що втримуються на ситі 24 меш, використовують для додаткової обробки.
В. Зовнішнє покриття 1. Триетилцитрат розчиняють в метанолі. 2. Ецйагадії? 1100-55 і Ешдгадй БІ РО додають до розчину, отриманого на стадії 1, при перемішуванні. 3. Тальк додають до розчину, отриманого на стадії 2, і постійно перемішують протягом всього процесу нанесення покриття. 4. Дисперсію зі стадії З розбризкують на пелети з ентеросолюбільним покриттям з досягненням цільового збільшення маси на 15:25 95 після сушіння, з використанням ЕВР (розбризкування знизу). 5. Пелети отверджують в ЕВР протягом 2 годин при 4090. 6. Висушені пелети просівають через сито 16 меш, потім через сито 24 меш, і частинки, що втримуються на ситі 24 меш, використовують для додаткової обробки.
С. Мастило і інкапсулювання 1. Пелети зі стадії Вб змішують з тальком. 2. Заповнюють капсулу, використовуючи 114 мг пелет з Прикладу 1 і 145 мг пелет зі стадії 1.
Капсули випробовують на характеристики розчинення з використанням методу ОБР шляхом
Зо занурення капсул в рН 6,5 буферне середовище, і періодично аналізуючи на вміст лікарського засобу в середовищі. Фіг. З представляє результати, де вісь у представляє кумулятивний процент наявного лікарського засобу, який розчиняється, і вісь х представляє хвилини.
Приклад 4: Препарат омепразолу в формі капсул.
"Випаровується в процесі обробки.
Процедура отримання:
А. Ентеросолюбільне покриття 1. Триетилцитрат розчиняють в ізопропіловому спирті. 2. Ецйадгадії? І. 100 55 додають до розчину, отриманого на стадії 1, при перемішуванні. 3. Тальк додають до розчину, отриманого на стадії 2, і постійно перемішують протягом всього процесу нанесення покриття. 4. Дисперсію, отриману на стадії З, розбризкують на пелети, які мають покриття, яке утворює підшар, отримуючи при цьому збільшення маси на 6бОж5 95 після сушіння, з використанням ЕВР (розбризкування знизу). 5. Пелети отверджують в ЕВР протягом 2 годин при 40 "С. 6. Висушені пелети просівають через сито 16 меш і потім через сито 24 меш і частинки, що втримується на ситі 24 меш, використовують для додаткової обробки.
В. Зовнішнє покриття 1. Триетилцитрат розчиняють в метанолі. 2. Ецйагадії? 1100-55 і Ешдгадй БІ РО додають до розчину, отриманого на стадії 1, при перемішуванні. 3. Тальк додають до розчину, отриманого на стадії 2, і постійно перемішують протягом всього процесу нанесення покриття. 4. Дисперсію, отриману на стадії 3, розбризкують на пелети з ентеросолюбільним покриттям зі стадії Аб, отримуючи при цьому збільшення маси на 15:33 95 після сушіння, з використанням
ЕВР (розбризкування знизу). 5. Пелети отверджують в ЕВР протягом 2 годин при 4090. 6. Висушені пелети просівають через сито 14 меш, потім через сито 24 меш, і частинки, що втримуються на ситі 24 меш, використовують для додаткової обробки.
С. Мастило і інкапсулювання 1. Пелети зі стадії Вб змішують з тальком. 2. Заповнюють капсулу, використовуючи 114 мг пелет з прикладу 1 і 145 мг пелет зі стадії 1.
Приклад 5: Препарат омепразолу в формі капсул.
Коо) сення лю підшар 77,95
"Випаровується в процесі обробки.
Процедура отримання:
А. Ентеросолюбільне покриття 1. Триетилцитрат розчиняють в ізопропіловому спирті. 2. Ецйадгадіїє І. 100-55 додають до розчину, отриманого на стадії 1, при перемішуванні. 3. Тальк додають до розчину, отриманого на стадії 2, і постійно перемішують протягом всього процесу нанесення покриття. 4. Дисперсію, отриману на стадії З, розбризкують на пелети, що мають покриття, яке утворює підшар, отримуючи при цьому збільшення маси на 6бОж5 95 після сушіння, з використанням ЕВР (розбризкування знизу). 5. Пелети отверджують в ЕВР протягом 2 годин при 40 "С. 6. Висушені пелети просівають через сито 16 меш, потім через сито 24 меш, і частинки, що втримуються на ситі 24 меш, використовують для додаткової обробки.
В. Зовнішнє покриття 1. Триетилцитрат розчиняють в метанолі. 2. Ецйагадії? 1100-55 і Ешдгадй БІ РО додають до розчину, отриманого на стадії 1, при перемішуванні. 3. Тальк додають до розчину, отриманого на стадії 2, і постійно перемішують протягом всього процесу нанесення покриття. 4. Дисперсію, отриману на стадії 3, розбризкують на пелети з ентеросолюбільним покриттям, отримуючи при цьому збільшення маси на 15:53 95 після сушіння, з використанням
ЕВР (розбризкування знизу). 5. Пелети отверджують в ЕВР протягом 2 годин при 40 "С. 6. Висушені пелети просівають через сито 14 меш, потім через сито 24 меш, і частинки, що втримуються на ситі 24 меш, використовують для додаткової обробки.
С. Мастило і інкапсулювання 1. Пелети зі стадії Вб змішують з тальком. 2. Заповнюють капсулу, використовуючи 114 мг пелет з Прикладу 1 і 145 мг пелет зі стадії 1.
Приклад 6: Препарат омепразолу в формі капсул.
Коо) соте Голля підшар 77,95 "Випаровується в процесі обробки.
Процедура отримання:
А. Ентеросолюбільне покриття 1. Триетилцитрат розчиняють в ізопропіловому спирті. 2. Ецйадгадіїє І. 100-55 додають до розчину, отриманого на стадії 1, при перемішуванні.
3. Тальк додають до розчину, отриманого на стадії 2, і постійно перемішують протягом всього процесу нанесення покриття. 4. Дисперсію, отриману на стадії З, розбризкують на пелети, що мають покриття, яке утворює підшар, отримуючи при цьому збільшення маси на 6бОж5 95 після сушіння, з використанням ЕВР (розбризкування знизу). 5. Пелети отверджують в ЕВР протягом 2 годин при 40 "С. 6. Висушені пелети просівають через сито 16 меш, потім через сито 24 меш, і частинки, що втримуються на ситі 24 меш, використовують для додаткової обробки.
В. Зовнішнє покриття 1. Триетилцитрат розчиняють в метанолі. 2. Ецагадії? 1100-55 і Ецагаді КІ РО додають до розчину, отриманого на стадії 1, при перемішуванні. 3. Тальк додають до розчину, отриманого на стадії 2, і постійно перемішують протягом всього процесу нанесення покриття. 4. Дисперсію, отриману на стадії 3, розбризкують на пелети з ентеросолюбільним покриттям зі стадії Аб, отримуючи при цьому збільшення маси на 15:33 95 після сушіння, з використанням
ЕВР (розбризкування знизу). 5. Пелети отверджують в ЕВР протягом 2 годин при 40 "С. 6. Висушені пелети просівають через сито 14 меш, потім через сито 24 меш, і частинки, що втримуються на ситі 24 меш, використовують для додаткової обробки.
С. Мастило і інкапсулювання 1. Пелети, отримані на стадії Вб, змішують з тальком. 2. Заповнюють капсулу, використовуючи 114 мг пелет з Прикладу 1 і 145 мг пелет зі стадії 1.
Приклад 7: Препарат омепразолу в формі капсул сення | лю підшар 77,95 "Випаровується в процесі обробки.
Процедура отримання:
А. Ентеросолюбільне покриття 1. Триетилцитрат розчиняють в ізопропіловому спирті. 2. Ецадгадії? |. 100 55 додають до розчину, отриманого на стадії 1, при перемішуванні. 3. Тальк додають до розчину, отриманого на стадії 2, і постійно перемішують протягом всього процесу нанесення покриття. 4. Дисперсію, отриману на стадії З, розбризкують на пелети, які мають покриття, яке утворює підшар, отримуючи при цьому збільшення маси на 60595 після сушіння, з використанням ЕВР (розбризкування знизу). 5. Пелети отверджують в ЕВР протягом 2 годин при 40 "С.
6. Висушені пелети просівають через сито 16 меш, потім через сито 24 меш, і частинки, що втримуються на ситі 24 меш, використовують для додаткової обробки.
В. Зовнішнє покриття 1. Триетилцитрат розчиняють в метанолі. 2. Ецйадгаді? 1100 55 ії Ецагадії КІ РО додають до розчину, отриманого на стадії 1, при перемішуванні. 3. Тальк додають до розчину, отриманого на стадії 2, і постійно перемішують протягом всього процесу нанесення покриття. 4. Дисперсію, отриману на стадії 3, розбризкують на пелети зі стадії Аб, що мають покриття, отримуючи при цьому збільшення маси на 15395 після сушіння, з використанням ЕВР (розбризкування знизу). 5. Пелети отверджують в ЕВР протягом 2 годин при 40 "С. 6. Висушені пелети просівають через сито 14 меш, потім через сито 24 меш, і частинки, що втримуються на ситі 24 меш, використовують для додаткової обробки.
С. Останній шар покриття 1. Триетилцитрат розчиняють в ізопропіловому спирті. 2. Ецйадгадіїє І. 100-55 додають до розчину, отриманого на стадії 1, при перемішуванні. 3. Тальк додають до розчину, отриманого на стадії 2, і постійно перемішують протягом всього процесу нанесення покриття. 4. Дисперсію, отриману на стадії 3, розбризкують на пелети, які мають зовнішнє покриття, отримуючи при цьому збільшення маси на 103595 після сушіння, з використанням ЕВР (розбризкування знизу). 5. Пелети отверджують в ЕВР протягом 2 годин при 40 "С. 6. Висушені пелети просівають через сито 14 меш, потім через сито 24 меш, і частинки, що втримуються на ситі 24 меш, використовують для додаткової обробки. р. Мастило і інкапсулювання 1. Пелети зі стадії Сб змішують з тальком. 2. Заповнюють капсулу, використовуючи 114 мг пелет з Прикладу 1 і 165,3 мг пелет зі стадії 1.
Зо Приклад 8: Препарат омепразолу в формі капсул. підшар "Випаровується в процесі обробки.
Процедура отримання:
А. Ентеросолюбільне покриття 1. Триетилцитрат розчиняють в ізопропіловому спирті. 2. Ецйадгадії? І. 100 55 додають до розчину, отриманого на стадії 1, при перемішуванні. 3. Тальк додають до розчину, отриманого на стадії 2, і постійно перемішують протягом всього процесу нанесення покриття. 4. Дисперсію зі стадії З розбризкують на пелети, які мають покриття, яке утворює підшар, отримуючи при цьому збільшення маси на 70595 після сушіння, з використанням ЕВР (розбризкування знизу). 5. Пелети отверджують в ЕВР протягом 2 годин при 40 "с.
6. Висушені пелети просівають через сито 16 меш, потім через сито 24 меш, і частинки, що втримуються на ситі 24 меш, використовують для додаткової обробки.
В. Зовнішнє покриття 1. Триетилцитрат розчиняють в метанолі. 2. Ецагаді? 1100 55 ії Ецагадії КІ РО додають до розчину, отриманого на стадії 1, при перемішуванні. 3. Тальк додають до розчину, отриманого на стадії 2, і постійно перемішують протягом всього процесу нанесення покриття. 4. Дисперсію, отриману на стадії 3, розбризкують на пелети з ентеросолюбільним покриттям зі стадії Аб, отримуючи при цьому збільшення маси на 10:22 95 після сушіння, з використанням
ЕВР (розбризкування знизу). 5. Пелети отверджують в ЕВР протягом 2 годин при 40 "С. 6. Висушені пелети просівають через сито 14 меш, потім через сито 24 меш, і частинки, що втримуються на ситі 24 меш, використовують для додаткової обробки.
С. Мастило і інкапсулювання 1. Пелети зі стадії Вб змішують з тальком. 2. Заповнюють капсулу, використовуючи 114 мг пелет з Прикладу 1 і 146,5 мг пелет зі стадії 1.
Приклад 9: Препарат омепразолу в формі капсул.
Пон іній іаві ій НН ПИЙ підшар 77,95 о ЕЕвааойВЕРО /(/(//СС711111111111111111111111111Ї1111111111811111 о Енагаой С 300 55....7777711111111111Ї1111111811111 "Випаровується в процесі обробки.
Процедура отримання:
А. Ентеросолюбільне покриття 1. Триетилцитрат розчиняють в ізопропіловому спирті. 2. Ецйадгадії? І. 100 55 додають до розчину, отриманого на стадії 1, при перемішуванні. 3. Тальк додають до розчину, отриманого на стадії 2, і постійно перемішують протягом всього процесу нанесення покриття. 4. Дисперсію, отриману на стадії З, розбризкують на пелети, які мають покриття, яке утворює підшар, отримуючи при цьому збільшення маси на 702595 після сушіння, з
Зо використанням ЕВР (розбризкування знизу). 5. Пелети отверджують в ЕВР протягом 2 годин при 40 "с. 6. Висушені пелети просівають через сито 16 меш, потім через сито 24 меш, і частинки, що втримуються на ситі 24 меш, використовують для додаткової обробки.
В. Зовнішнє покриття 1. Триетилцитрат розчиняють в метанолі. 2. Ейадгадії? І. 100-55 і Ецагаодії ВІ. РО додають до розчину зі стадії 1 при перемішуванні. 3. Тальк додають до розчину зі стадії 2 і постійно перемішують протягом всього процесу нанесення покриття. 4. Дисперсію зі стадії З розбризкують на пелети з ентеросолюбільним покриттям зі стадії Аб, отримуючи при цьому збільшення маси на 15395 після сушіння, з використанням ЕВР (розбризкування знизу). 5. Пелети отверджують в ЕВР протягом 2 годин при 40 "С.
6. Висушені пелети просівають через сито 14 меш, потім через сито 24 меш, і частинки, що втримуються на ситі 24 меш, використовують для додаткової обробки.
С. Мастило і інкапсулювання 1. Пелети зі стадії Вб змішують з тальком. 2. Заповнюють капсулу, використовуючи 114 мг пелет з Прикладу 1 і 152,7 мг пелет зі стадії 1.
Приклад 10: Препарат омепразолу в формі капсул. сооиятжнететнуи | лю підшар 77,95 "Випаровується в процесі обробки.
Процедура отримання:
А. Ентеросолюбільне покриття 1. Триетилцитрат розчиняють в ізопропіловому спирті. 2. Ецйадгадії? І. 100 55 додають до розчину, отриманого на стадії 1, при перемішуванні. 3. Тальк додають до розчину, отриманого на стадії 2, і постійно перемішують протягом всього процесу нанесення покриття. 4. Дисперсію, отриману на стадії З, розбризкують на пелети, які мають покриття, яке утворює підшар, отримуючи при цьому збільшення маси на 80х3 95 після сушіння, з використанням ЕВР (розбризкування знизу). 5. Пелети отверджують в ЕВР протягом 2 годин при 40 "С. 6. Висушені пелети просівають через сито 16 меш і потім а 24 меш і частинки, що втримуються на ситі 24 меш, використовують для додаткової обробки.
В. Зовнішнє покриття 1. Триетилцитрат розчиняють в метанолі. 2. Ецйагаді? 1100-55 і Ешдгадй БІ РО додають до розчину, отриманого на стадії 1, при перемішуванні. 3. Тальк додають до розчину, отриманого на стадії 2, і постійно перемішують протягом всього процесу нанесення покриття. 4. Дисперсію, отриману на стадії З, розбризкують на пелети з ентеросолюбільним покриттям, отримуючи при цьому збільшення маси на 10:53 95 після сушіння, з використанням
Зо ЕВР (розбризкування знизу). 5. Пелети отверджують в ЕВР протягом 2 годин при 40 "С. 6. Висушені пелети просівають через сито 16 меш, потім через сито 24 меш, і частинки, що втримуються на ситі 24 меш, використовують для додаткової обробки.
С. Мастило і інкапсулювання 1. Пелети, отримані на стадії Вб, змішують з тальком. 2. Заповнюють капсулу, використовуючи 114 мг пелет з Прикладу 1 і 153,6 мг пелет зі стадії 1.
Приклад 11: Складання омепразолу. підшар
"Випаровується в процесі обробки.
Процедура отримання:
А. Ентеросолюбільне покриття 1. Триетилцитрат розчиняють в ізопропіловому спирті. 2. Ецйагадії? І. 100 55 додають до розчину зі стадії 1 при перемішуванні. 3. Тальк додають до розчину, отриманого на стадії 2, і постійно перемішують протягом всього процесу нанесення покриття. 4. Дисперсію, отриману на стадії З, розбризкують на пелети, які мають покриття, яке утворює підшар, отримуючи при цьому збільшення маси на 80х3 95 після сушіння, з використанням ЕВР (розбризкування знизу). 5. Пелети отверджують в ЕВР протягом 2 годин при 40 "С. 6. Висушені пелети просівають через сито 16 меш, потім через сито 24 меш, і частинки, що втримуються на ситі 24 меш, використовують для додаткової обробки.
В. Зовнішнє покриття 1. Триетилцитрат розчиняють в метанолі. 2. Ецйагадії? 1100-55 і Ешдгадй БІ РО додають до розчину, отриманого на стадії 1, при перемішуванні. 3. Тальк додають до розчину, отриманого на стадії 2, і постійно перемішують протягом всього процесу нанесення покриття. 4. Дисперсію, отриману на стадії 3, розбризкують на пелети з ентеросолюбільним покриттям, отримуючи при цьому збільшення маси на 10:53 95 після сушіння, з використанням
ЕВР (розбризкування знизу). 5. Пелети отверджують в ЕВР протягом 2 годин при 4090. 6. Висушені пелети просівають через сито 14 меш, потім через сито 24 меш, і частинки, що втримуються на ситі 24 меш, використовують для додаткової обробки.
С. Мастило і заповнення капсул 1. Пелети змішують з тальком. 2. Заповнюють капсулу, використовуючи 114 мг пелет з прикладу 1 і 155 мг пелет зі стадії 1.
Приклад 12: Препарат омепразолу в формі капсул.
Коо)
"Випаровується в процесі обробки.
Процедура отримання:
А. Підшар 1 1. ГІпромелозу розчиняють у воді. 2. Тальк і діоксид титану гомогенізують у воді. 3. Дисперсію, отриману на стадії 2, змішують з розчином полімеру, отриманим на стадії 1. 4. Дисперсію розбризкують на пелети з прикладу З з використанням ЕВР, отримуючи при цьому збільшення маси на 16:22 95 після сушіння.
В. Навантаження лікарського засобу 1. Гіпромелозу, полоксамер 407 і меглумін розчиняють у воді. 2. Омепразол додають до дисперсії, отриманої на стадії 1, при перемішуванні протягом щонайменше 15 хвилин.
З. Пелети, які мають покриття, яке утворює підшар, зі стадії А4 покривають дисперсією, отриманою на стадії 2, з використанням ЕВР.
С. Підшар 2 1. ГІпромелозу розчиняють у воді. 2. Тальк і діоксид титану гомогенізують у воді. 3. Дисперсію, отриману на стадії 2, змішують з розчином полімеру, отриманим на стадії 1. 4. Розчин розбризкують на пелети з навантаженим на них лікарським засобом, з використанням ЕВР, отримуючи при цьому збільшення маси на 12 95 після сушіння. р. Ентеросолюбільне покриття 1. Триетилцитрат розчиняють в ізопропіловому спирті. 2. Ецадгадії? І. 100 55 додають до розчину, отриманого на стадії 1, при перемішуванні. 3. Тальк додають до розчину, отриманого на стадії 2, і постійно перемішують протягом всього процесу нанесення покриття. 4. Дисперсію, отриману на стадії 3, розбризкують на пелети зі стадії С4, які мають покриття, яке утворює підшар, отримуючи при цьому збільшення маси на 172 95 після сушіння, з використанням ЕВР (розбризкування знизу). 5. Пелети отверджують в ЕВР протягом 2 годин при 4090.
Зо 6. Висушені пелети просівають через сито 12 меш, потім через сито 20 меш, і частинки, що втримуються на ситі 20 меш, використовують для додаткової обробки.
Е. Мастило і інкапсулювання 1. Пелети, отримані на стадії Об, змішують з тальком. 2. Заповнюють капсули пелетами, отриманими на стадії 1.
У кожному з прикладів 3-11 комбінації полімерів Ешдгади Її 100 55 і Ецагадй КІ РО використовують для зовнішнього покриття. Ці полімери можна використовувати в масових співвідношеннях від 1:9 до 9:1 у варіантах композицій. Крім того, в цих прикладах Ецпагадії І. 100 55 можна замінити на Ешйагадії Ї 100, а Ецагадії КІ РО можна замінити на Ецагадії КЗ РО, і їх можна використовувати в таких же співвідношеннях.
У деяких варіантах, пелети прикладу 1 або прикладу 2 можна об'єднати з пелетами, отриманими в будь-якому з прикладів 3-11, і ці суміші пелет, необов'язково, можна змішати з поліетиленоксидом і використати для заповнення капсул.
Дана заявка також охоплює композиції, що включають пелети, які мають ентеросолюбільне покриття, отримані в прикладі 1, еквівалентних 10-20 мг активних речовини, і пелети, отримані в будь-якому з прикладів 3-8, еквівалентні 20-50 мг активної речовини, де ці пелети об'єднують і заповнюють ними капсулу. Можливі різні зміни і комбінації з урахуванням бажаної маси активної речовини в стандартній лікарській формі, наприклад, в межах 40-60 мг.
Приклад 13: Препарат омепразолу в формі капсул 60 мг.
Е5 Ргетійт " "
СТ Б---- -ЛИИ НИН необхідним
Гідроксипропілметилцелюлоза, 5 сПз (Меїйосеї тлі: ЛИ ИН необхідним ня вв оте
Е5 Ргетійт ' необхідним необхідним
Співполімер метакрилової кислоти, тип С зопропіловий спирт : : необхідним необхідним
БЕ сіні УНН НИЄ ЗНО
Ецагадії ВІ РО " ши р
Ешпагаді І. 100-55 '
МОСТІ ПН КО НО Я: У УДО о Триетилцитрат/////77777777771111111111111111111111 11111111 2621 - 222222 р необхідним "Випаровується в процесі обробки.
Процедура отримання:
А. Нанесення захисного покриття 1. Гіпромелозу розчиняють у воді і розбризкують на цукрові сферичні частинки з використанням пристрою з псевдозрідженим шаром (ЕВР).
В. Навантаження лікарського засобу 1. Гпромелозу, полоксамер 407 і меглумін змішують з водою. 2. Омепразол додають до дисперсії, отриманої на стадії 1.
З. Пелети із захисним покриттям зі стадії АТї покривають дисперсією зі стадії 2 з використанням ЕВР.
С. Підшар 1. Гі"дроксипропілметилцелюлозу розчиняють у воді. 2. Тальк і діоксид титану гомогенізують у воді.
3. Дисперсію, отриману на стадії 2, змішують з розчином полімеру, отриманим на стадії 1, і перемішують. 4. Дисперсію розбризкують на пелети з навантаженим на них лікарським засобом зі стадії
ВЗ, з використанням ЕВР, отримуючи при цьому збільшення маси на 16 95 після сушіння. р. Ентеросолюбільне покриття 1. Триетилцитрат розчиняють в ізопропіловому спирті. 2. Ецйадгадії? І. 100 55 додають до розчину, отриманого на стадії 1, при перемішуванні.
З. Тальк додають до розчину, отриманого на стадії 2, і суміш постійно перемішують протягом всього процесу нанесення покриття. 4. Дисперсію зі стадії З розбризкують на пелети зі стадії С4, які мають покриття, яке утворює підшар, отримуючи при цьому збільшення маси на 20:ж5 95 після сушіння, з використанням ЕВР (розбризкування знизу). 5. Пелети отверджують в ЕВР протягом 2 годин при 4096. 6. Отверджені пелети просівають через сито 16 меш, потім через сито 24 меш, і частинки, що втримуються на ситі 24 меш, використовують для додаткової обробки.
Е. Покриття, яке забезпечує тривале вивільнення 1. Триетилцитрат розчиняють в метанолі. 2. Ецагадії? І 100 55 і Ецдгадії КІ РО додають до розчину, отриманого на стадії 1, при перемішуванні. 3. Тальк додають до розчину, отриманого на стадії 2, і постійно перемішують протягом всього процесу нанесення покриття. 4. Дисперсію, отриману на стадії 3, розбризкують на пелети зі стадії Об, які мають покриття, отримуючи при цьому збільшення маси на 1553595 після сушіння, з використанням ЕВР (розбризкування знизу). 5. Пелети отверджують в ЕВР протягом 2 годин при 40 "С. 6. Висушені пелети просівають через сито 14 меш, потім через сито 24 меш, і частинки, що втримуються на ситі 24 меш, використовують для додаткової обробки.
Е. Мастило 1. Пелети, отримані на стадії Об і стадії Е, змішують з тальком.
Зо б. Інкапсулювання 1. Змазаними пелетами типу А і типу В заповнюють капсули.
Капсули упаковують в блістерні упаковки з алюмінієвої фольги і зберігають протягом одного місяця при 409 і відносній вологості 75 95. Зразки аналізують до і після зберігання, і отримані результати представлені в таблиці нижче. Значення кількісного аналізу для лікарського засобу і домішок представляють проценти від вмісту лікарського засобу, який вказаний на етикетці, і втрати при сушінні виражені у вигляді процента від маси композиції. о ДомішкаА /-/-:7777777777711111111111111111111111111100111111111711111100611
Ідентифіковані домішки мають наступні структури.
Осн
НС хи СН Н
М-оксидна домішка | о М (Домішка 1) - ЩІ у тен-5- в) М осн н с. . М
Бензімідазольна домішка (Домішка 2) нв-к Фе
М осн
Осн»
Не ся СН
Сульфонова домішка | о) Н (Домішка 3) ро по мМ сна-5-К о М Осн
НзС. или СН Н
Десметокси домішка | ру о М (Домішка 4) бомб Зсн,-8-К пф
М осн» осн
Нас. их и СН
Сульфідна домішка | н і - (Домішка 5) МУ тсне-8-5, ЛО
М осн нос н
М пл-
Десметокси дегідро домішка (Домішка А) ри то о М ни
Оо--
М-метильна домішка о / (Домішка С) т є Хх
У ли чи;
М У
Н
М
Н
Й М
Дез-сірчана домішка (Іт/7 а М 283) о (в)
Шість з отриманих капсул після зберігання протягом одного місяця при 402С і відносній вологості 75 95 піддавалися випробуванню розчинення лікарського засобу в 500 мл ін розчини
НСЇІ протягом 2 годин, потім в 900 мл рН 7,0 фосфатного буфера з 5 мМ 515 протягом 105 хвилин, при перемішуванні з використанням лопатевого змішувача при 75 об./хв., результати представлені в таблиці нижче.
Зразок 1 2 З 4 5 б о Вихіднезначення| 90 | 88 | 88 | 89 | 88 | 88 | 89
Т1місяцьї// | 90 | 90 | 90 | 91 | 90 | 89 | 90
Профіль розчинення отриманої композиції показаний на Фіг. 2 на основі даних випробування відповідно до ОР методу з використанням 0,1 н розчину НСІ протягом перших 2 годин, потім рН 6,5 РазвБІб буфера протягом іншого часу випробування, з 900 мл середовища і перемішуванням з використанням лопатевого змішувача при 75 об./хв. Вісь у представляє кумулятивний процент наявного лікарського засобу, який розчиняється, і вісь х представляє хвилини.
Claims (11)
1. Фармацевтична композиція, яка включає, в комбінації: а) частинки, які містять омепразол або його сіль і мають контролююче вивільнення полімерне покриття, що містить комбінацію щонайменше одного рН-незалежного полімеру і щонайменше одного рН-залежного полімеру, при цьому покриття є розчинним при значеннях рН від 5 до 7,5; і р) частинки, які містять омепразол або його сіль і мають полімерне покриття, розчинне при значеннях рН від 5 до 6.
2. Фармацевтична композиція за п. 1, де частинки а) являють собою таблетки або гранули, або пелети.
3. Фармацевтична композиція за п. 1, де частинки БЮ) являють собою таблетки або гранули, або пелети.
4. Фармацевтична композиція за п. 1, де частинка а) і БЮ) являють собою таблетки або гранули, або пелети.
5. Фармацевтична композиція за п. 1, де частинки а) і Б) мають проміжні покриття, які по суті не Зо впливають на вивільнення лікарського засобу, на які нанесене полімерне покриття.
6. Фармацевтична композиція за п. 1, де полімерне покриття а) включає рН-залежний полімер, розчинний при значеннях рн від 5 до 6.
7. Фармацевтична композиція за п. 1, що містить від 20 до 60 мг омепразолу.
8. Фармацевтична композиція за п. 1, що містить 40 мг омепразолу.
9. Фармацевтична композиція за п. 1, де а) містить 20 мг омепразолу і Б) містить 20 мг омепразолу.
10. Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, де рН-залежнний полімер вибирають з групи, яка складається з ацетофталатів целюлози, ацетосукцинатів целюлози, полівінілацетофталатів, полівінілацетофталатів, фталатів гідроксипропілметилцелюлози, ацетатосукцинатів гідроксипропілметилцелюлози, сукцинатів гідроксипропілметилцелюлози, співполімерів метилметакрилової кислоти і метилметакрилату, співполімерів метилакрилату, співполімерів метилметакрилату і метакрилової кислоти, співполімерів метилвінілового ефіру і малеїнового ангідриду, співполімерів етилметакрилату-метилметакрилату-етилакрилату хлортриметиламонію, співполімерів метилметакрилату і метакрилової кислоти, співполімерів метакрилової кислоти і етилакрилату кислоти, співполімерів метакрилової кислоти і метилакрилат-метилметакрилату і їх сумішей.
11. Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, де рН-незалежний полімер являє собою амоніометакрилатний співполімер. Зо
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IN4013CH2010 | 2010-12-29 | ||
PCT/US2011/067868 WO2012092486A2 (en) | 2010-12-29 | 2011-12-29 | Modified release benzimidazole formulations |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA112855C2 true UA112855C2 (uk) | 2016-11-10 |
Family
ID=46383862
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UAA201309355A UA112855C2 (uk) | 2010-12-29 | 2011-12-29 | Композиції бензімідазолів з модифікованим вивільненням |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP2661260A4 (uk) |
CN (1) | CN103402501A (uk) |
AU (1) | AU2011352037A1 (uk) |
EA (1) | EA201390979A1 (uk) |
NZ (1) | NZ613090A (uk) |
UA (1) | UA112855C2 (uk) |
WO (1) | WO2012092486A2 (uk) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2773348B1 (en) * | 2011-11-02 | 2018-02-21 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Pharmaceutical composition of omeprazole |
KR101840526B1 (ko) | 2013-02-05 | 2018-03-20 | 퍼듀 퍼머 엘피 | 내변조성 제약 제제 |
US9539265B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-01-10 | Aihol Corporation | Pharmaceutical formulation containing glycosaminoglycan |
WO2014142938A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Aihol Corporation | Pharmaceutical formulation containing glycosaminoglycan |
EP3288556A4 (en) | 2015-04-29 | 2018-09-19 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Orally disintegrating compositions |
US10076494B2 (en) | 2016-06-16 | 2018-09-18 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions |
CN112336696B (zh) * | 2020-12-01 | 2022-08-05 | 苏州中化药品工业有限公司 | 一种长效脉冲制剂及其制备方法 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20050244497A1 (en) * | 1997-11-05 | 2005-11-03 | Wockhardt Limited | Delayed delivery system for acid-sensitive drugs |
MY148805A (en) * | 2002-10-16 | 2013-05-31 | Takeda Pharmaceutical | Controlled release preparation |
JP4541807B2 (ja) * | 2004-09-03 | 2010-09-08 | Okiセミコンダクタ株式会社 | 半導体素子保持装置および半導体素子の搬送方法 |
AR051654A1 (es) * | 2004-11-04 | 2007-01-31 | Astrazeneca Ab | Nuevas formulaciones de pellets de liberacion modificada para inhibidores de la bomba de protones |
FR2891459B1 (fr) * | 2005-09-30 | 2007-12-28 | Flamel Technologies Sa | Microparticules a liberation modifiee d'au moins un principe actif et forme galenique orale en comprenant |
AU2008282900B2 (en) * | 2007-07-27 | 2014-05-22 | Depomed, Inc. | Pulsatile gastric retentive dosage forms |
US20090214599A1 (en) * | 2008-02-21 | 2009-08-27 | Agi Therapeutics Plc | Proton pump inhibitor formulations, and methods of preparing and using such formulations |
-
2011
- 2011-12-29 UA UAA201309355A patent/UA112855C2/uk unknown
- 2011-12-29 AU AU2011352037A patent/AU2011352037A1/en not_active Abandoned
- 2011-12-29 EA EA201390979A patent/EA201390979A1/ru unknown
- 2011-12-29 WO PCT/US2011/067868 patent/WO2012092486A2/en active Application Filing
- 2011-12-29 EP EP11853533.5A patent/EP2661260A4/en not_active Withdrawn
- 2011-12-29 CN CN201180068674XA patent/CN103402501A/zh active Pending
- 2011-12-29 NZ NZ613090A patent/NZ613090A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2012092486A3 (en) | 2012-11-01 |
CN103402501A (zh) | 2013-11-20 |
EP2661260A4 (en) | 2014-05-14 |
EA201390979A1 (ru) | 2013-12-30 |
EP2661260A2 (en) | 2013-11-13 |
AU2011352037A1 (en) | 2013-08-01 |
WO2012092486A2 (en) | 2012-07-05 |
NZ613090A (en) | 2015-11-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20120058194A1 (en) | Pharmaceutical formulations comprising substituted benzimidazole derivatives | |
CA2346988C (en) | Pharmaceutical formulation comprising omeprazole | |
UA112855C2 (uk) | Композиції бензімідазолів з модифікованим вивільненням | |
US20110189271A1 (en) | Pharmaceutical formulations of acid-labile drugs | |
CN108348475B (zh) | 处于液体剂型的多层药学活性化合物释放微粒 | |
SA99191077B1 (ar) | صورة لجرعة صيدلانية طويلة المفعول تعطى عن طريق الفم | |
MX2011003562A (es) | Tableta resistente al alcohol. | |
CZ20002709A3 (cs) | Mikrogranule omeprazolu s vnější vrstvou chránící před žaludečním prostředím, způsob přípravy mikrogranulí | |
US20210401752A1 (en) | Pediatric dosage forms, methods of making and using | |
JP2015522653A (ja) | プロトンポンプ阻害剤の医薬組成物 | |
TW201815383A (zh) | 用於藥學用途之多層珠粒 | |
JP2009519943A (ja) | イラプラゾールの医薬組成物 | |
CA2851327C (en) | Coated pellets of omeprazole | |
EP3117824A1 (en) | Multilayered pharmaceutically active compound-releasing microparticles in a liquid dosage form | |
WO2010117756A2 (en) | Substituted benzimidazole pharmaceutical formulations | |
US20160074333A1 (en) | Pharmaceutical compositions of tamsulosin or salts thereof | |
US20200315978A1 (en) | Multilayered pharmaceutically active compound-releasing microparticles in a liquid dosage form | |
CN102740857A (zh) | 包含用含有疏水添加剂之屏障剂包被的阿司匹林和HMG-CoA还原酶抑制剂的复合制剂 | |
US20110293713A1 (en) | Pharmaceutical formulations comprising nsaid and proton pump inhibitor drugs | |
WO2004089333A2 (en) | A stable benzimidazole formulation | |
BE1024339B1 (fr) | Microparticules multicouches libérant un composé pharmaceutiquement actif dans une forme pharmaceutique liquide | |
CN112020370A (zh) | 制剂 |