KR20090014359A - 퇴행성 골관절염을 치료하기 위한 황산화 히알루론산 - Google Patents

퇴행성 골관절염을 치료하기 위한 황산화 히알루론산 Download PDF

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피디아 파마슈티치 에스.피.에이.
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Abstract

본 발명은 퇴행성 골관절염의 치료에 효과적인 황산화 히알루론산에 기초한 경구 및 관절내 제제에 관한 것이다.
황산화 히알루론산, 퇴행성 골관절염

Description

퇴행성 골관절염을 치료하기 위한 황산화 히알루론산{Sulphated hyaluronic acid for treating degenerative osteoarthritis}
본 발명은 퇴행성 골관절염(degenerative osteoarthritis)의 치료에 효과적인 황산화 히알루론산에 기초한 경구 및 관절내 제제에 관한 것이다.
골관절염(osteoarthritis, OA)은 세포 및 세포외 성분의 손실 후 관절 연골이 가늘어지고 퇴화되며, 심지어는 완전히 소멸시킬 수도 있는, 관절 연골의 진행성 퇴화로 특징되는, 매우 일반적인 장애이다. 상기 질병의 원인은 부분적으로만 밝혀 졌다. 그것들은 기본적으로 전체 관절에 영향을 미치는 기계적 불균형에 의해, 예를 들어 외상(trauma) 또는 기계적 스트레스 후 유발되는 일련의 과정을 포함하는 것처럼 보인다. 연골 내에는 소모된 세포외 메트릭스의 파괴와 손상되지 않은(intact) 메트릭스의 형성 사이에 정교한 균형이 있다. 이 모든 것은 관절 메트릭스의 세포 성분인, 연골세포(chondrocytes)에 의해 생성되는 효소에 크게 의존한다. 관절에 과도한 또는 불균형적인 부하가 생긴 경우, 염증 상태가 발생한다. 이는 염증성 시토킨의 분비를 유발하고, 뒤이어 연골세포를 자극하여 연골 파괴를 수행하는 효소인, 메탈로프로테아제 (metalloprotease, MMP)를 생성하며, 이에 따라 세포외 메트릭스의 합성과 분해 사이의 균형을 변형시킨다. 또한 과학 문헌은 연골 세포가 메트릭스의 분해(breakdown)에 의해 생성된 물질과 접촉하는 경우 상기 연골세포에 영향을 미치는 세포 사멸 과정을 상세하게 기술한다(Cao 등., Exp Cell Res, 1999, 246:527-37).
상기 인자들의 관점으로는, 퇴행성 골관절염은 염증성 골관절염으로 알려진, 염증의 초기 급성 단계 후 통상적으로 발생하는 만성 질병으로 정의될 수 있다. (다른 물질들과 함께 시토킨 및 MMP에 의해 야기되는) 관절의 염증 상태의 존재 또는 부재는 상기 질병의 급성 염증 단계(염증성 골관절염)를 만성 비-염증 단계(퇴행성 골관절염)로부터 구별해 준다. 퇴행성 골관절염은 염증성 골관절염의 만성 단계로서 발생할 뿐만 아니라, 관절 연골의 생리학적인 노화로부터도 야기된다.
따라서 세포외 메트릭스의 견고성은 상기 연골세포의 생존에 결정적이고, 결과적으로 건강한 연골에 있어서 필수적이다.
상기 연골 메트릭스는 콜라겐 분자와 프로테오글리칸의 응집된 복합체로 구성된 3차원 구조이며, 상기 프로테오글리칸은 다시
- 히알루론산(hyaluronic acid, HA)의 골격,
- 음전하를 띤 카르복실기 또는 황산기(sulphate group)를 가진 글루코사민 또는 갈락토사민의 반복성 이당류 단위를 포함하고 그 결과 긴 음전하를 띤 사슬을 형성하는 글리코사미노글리칸(glycosaminoglycan, GAG),
- 폴리펩티드에 의해 형성된다.
히알루론산은 상당한 점탄성(viscoelastic)을 갖는 다당류 분자이다. 히알루론산은 윤활제 및 충격흡수제로 작용하고, 상기 염증성 시토킨의 활성에 대항하는 상기 연골세포를 보호하는, 활액(synovial fluid)의 기본적인 성분으로서 관절강(joint cavity)에 존재한다(Asari 등, Arch Histol Cytol, 1995, 58:65-76; Brun 등, Osteoarthr Cartil, 2003, 11:208-16; Stove 등, J Orthop Res, 2002, 20:551-5). 히알루론산은 그 자체 또는 유도체 형태로 퇴행성 골관절염을 치료하기 위해 "점성보충제(viscosupplement)" 또는 윤활제로서, 오랫동안 사용되어 왔다.
상기 다양한 생성물은 (예로서 보면) 관절내 경로에 의해서만 투여될 수 있는, Hyalgan® (유럽특허 제138572 Bl호에 따르면 닭 볏으로부터 정제된 히알루론산), Synvisc® (Hylan G-F20, 즉 미국특허 제4,713,448호에 기재된 바와 같은, 포름알데히드 및 디비닐 설폰으로 가교된 히알루론산), 및 Artz® (620 내지 1200 KDa의 분자량을 갖는 히알루론산)을 포함한다.
선행 기술에 따른 경구 치료는 상기 관절강에서 히알루론산 합성을 촉진하고, 염증을 감소시키고, 골관절염성 관절의 연골세포를 보호하기 위하여, 히알루론산 및 가수분해된 콜라겐과 결합된 글루코사민 설페이트 및 콘드로이틴 설페이트와 같은 황산화 글리코사미노글리칸의 투여를 포함한다(미국특허 제6,645,948호; 미국특허 제6,476,005호).
과학적 증거는 염증성 골관절염을 앓고 있는 환자의 활액에서 상기 히알루론산의 함량을 증가시키는 황산화 글리코사미노글리칸의 효능을 명백하게 입증한다(McCarty 등, Med Hypoth, 2000, 54:798-802; McCarty MF, Med Hypoth, 1998, 50:507-510).
또한 추가적인 특허 및 특허출원은 콘드로이틴 설페이트와 관련된 히알루론산의 관절내 투여를 포함하는 염증성 골관절염의 새로운 치료 (미국특허 제6,906,044호), 또는 글루코사민, 콘드로이틴 설페이트 또는 글루코사민 설페이트와 관련될 수 있는(미국특허 제6,924,273호), 주어진 용량(dose)의 히알루론산으로 경구 치료를 청구하는 것(미국특허 제6,607,745호)을 기재한 것이 알려져 있다; 마지막으로, 골다공증의 방지 및 치료를 위한 고분자량의 히알루론산의 용도가 알려져 있다(국제공개특허 제2005/032276호).
글루코사민 설페이트 및 콘드로이틴 설페이트에 추가하여, 연골보호를 위해 사용되는 다른 황산화 글리코사미노글리칸은, 선행 기술에 기재된 것과 같이, 항염증성, 항응고성 및 세포-부착-억제 효과를 갖는, 적절하게 황산화된 히알루론산이다.
특히, 미국공개특허 제20040053885호는 염증성 관절염, 및 구체적으로 류마토이드 관절염(rheumatoid arthritis)(자가면역 질병)의 관절내 치료에 있어서 황산화 히알루론산(이하 HA-S로도 언급됨)의 용도를 개시하는 한편, 유럽특허 제754460 Bl호는 관절 류머티즘을 포함하는, 염증성 상태의 비경구 주사 치료에 있어서 황산화 히알루론산의 용도를 청구한다.
본 발명은 관절 퇴화를 효과적으로 지연시키고 결과적으로 염증 단계가 아닌(따라서 이들 조성물은 염증성 골관절염을 치료하는데 사용될 수 없음), 만성 퇴행성 골관절염에 의해 영향을 받는 관절의 세포외 메트릭스의 재구성(reconstruction)을 촉진시키는, 경구 투여 또는 관절내 투여를 위한, 화학적으 로 황산화된 히알루론산을 기초로 하는 제제에 관한 것이기 때문에 상기 선행 기술을 대체한다. 특히 바람직한 측면에 따르면, 본 발명은 유럽특허 제702699 B1호에 기재된 것과 같이 황산화에 의해 화학적으로 변형된 히알루론산에 기초한 제제에 관한 것이다: 본 발명의 출원인은 골관절염성 연골 결핍의 치료에 있어서 황산화 글리코사미노글리칸에 기초한 표준 치료와 비교하여 HA-S의 치료학적 효능을 입증했고, 비-황산화 히알루론산과 그 효능을 비교하여 글리코사미노글리칸 및 히알루론산 모두보다 황산화 히알루론산이 약리학적으로 명백하게 우월하다는 것을 입증했다.
본 발명은 퇴행성 골관절염의 만성 형태의 치료(바람직하게는 경구 치료)에 있어서 염증 후유증(sequelae) 없이 효과가 있는, 황산화에 의해 화학적으로 변형된 히알루론산을 기초로 하는 제제에 관한 것이다.
이미 언급된 바와 같이, 퇴행성 골관절염의 과정은 관절 연골의 세포외 메트릭스에 진행성 손상을 야기한다. 이러한 손상은 메트릭스의 가늘어짐 및 연골세포 성분의 손실에 의해 분명해 진다. 상기 과정은 관절 연골의 전체적인 파괴로 극에 달한다. 상기 장애는 염증성 골관절염의 만성화(chronicisation)로서 분명해지고 또는 관절 노화 과정의 생리학적인 발생을 나타낸다.
상기 형태학적인 관점으로부터 상기 연골은, 관절 표면으로부터 연골하 골(subchondral bone)까지, 4가지 다른 구역으로 분류될 수 있다, 즉:
- 구역 I: 부분적으로만 세포화되어 있는, 가장 가늘고, 최외곽인 부분,
- 구역 Ⅱ: 세포의 가장 높은 퍼센트를 갖고 메트릭스 생성에 기본적으로 관여하는, 전이 구역,
- 구역 Ⅲ: 가장 넓은, 방사형 구역; 상기 연골의 전체 두께는 이 구조에 의존함,
- 구역 Ⅳ: 상기 연골하 골로부터 상기 방사 구역을 분리시키는 얇은 층인, 석회화 구역(calcified zone)으로 나뉠 수 있다.
영향을 받는 구역이 더 깊어질수록, 퇴행성 골관절염에 의해 야기되는 손상은 더 심각해 진다. 그것이 염증성 질환을 원인으로 하거나 또는 노화의 진행 또는 과부하에 의해 야기되는 생리학적 관절 노화로부터 야기되든, 동일한 구역을 포함하는, 동일한 과정으로 발달한다.
상기 세포외 메트릭스에 그 부하-지탱 골격을 강화하고 세포 손실을 방지하기 위해, 프로테오글리칸의 복합 구조물을 재구성하기 위하여 필요로 하는 "빌딩 블럭(building blocks)"을 제공할 수 있는 약리학적 치료는, 상기 장애의 만성화 단계에서 매우 유용하다. 본 발명은 황산화 히알루론산의 투여가, 상기 관절 내에서, 상기 연골 메트릭스의 "지지체(scaffolding)"를 구성하는 물질의 존재를 증가시키고, 그 구조적 견고성을 담보함으로써, 그의 탈세포화를 방지하기 때문에 이들 목적을 위한 유효한 치료학적 접근을 나타낸다는 것을 입증한다. 따라서 본 발명의 제제는 또한 연골 손상의 방지를 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 출원인에 의해 수행된 인비보 실험은 황산화 히알루론산이 다른 글리코사미노글리칸 및 비-황산화 히알루론산보다 놀랍도록 더 큰 정도로 상기 세포외 메트릭스의 기본 구조의 분해를 느리게 하고 재생을 자극한다는 것을 입증한다.
본 발명의 목적에 적합한 황산화 히알루론산은 유럽특허 제702699 Bl호에 기재된 방법에 따라 제조된다. 황산화는 SO3-피리딘 복합체로 수행되고, 다당류 사슬에 존재하는 알코올성 수산기와 관련된다.
황산화의 정도는 추출, 발효 또는 기술적 수단에 의해 생성되는 히알루론산을 사용하고, 50,000 내지 800,000 달턴(D), 바람직하게는 100,000 내지 230,000 달턴인 다른 분자량을 갖는 히알루론산으로부터 출발하여, 0.5 내지 3.5 (유럽특허 제0940410 Bl호), 바람직하게는 0.5 내지 1.5일 수 있다(평균 등급은 설페이트기 대 이당류기가 1:1로 정의됨).
획득된 상기 유도체는 상기 초기 중합체의 모든 물리적 특성을 유지한다. 특히, 히알루론산의 분자량은 황산화 과정에 의해 변하지 않고, 결과적으로 상기 초기 다당류와 동일한 점도가 유지되게 된다.
하기에서 언급되는 실험은 발효에 의해 생성된 평균 분자량 180/200 KDa(KD) 및 평균 황산화도 1을 갖는, 황산화 히알루론산과 Condral® (콘드로이틴 설페이트의 탈중합화된 형태인, 갈락토사미노글루쿠로노글리칸 설페이트)를 기초로 하는 기준 치료법 (reference treatment) 및 치료되지 않은 대조군에 대하여 (180/200 KDa의 분자량을 갖는) 히알루론산을 기초로 하는 치료법을 비교하여 수행되었다.
실험 설계: 퇴행성 골관절염의 유도 및 치료
상기 실험은 현행법을 엄격하게 따라, 성체 토끼에 대해 수행되었다. 우측 무릎의 퇴행성 골관절염은 확립된 실험 모델 (Yoshimi 등, Clin Orthop Relat Res, 1994, 298:296-304)에 따라 앞쪽 십자형 인대의 외과적 절개에 의해 한쪽으로(unilaterrally) 유도했다. 사용된 상기 실험 모델은 상기 대조군(표)을 포함하는, 치료된 모든 동물의 관절강에서의 플라스마 침윤물(infiltrate)의 완전한 부재에 의해 입증된 것과 같이, 염증 과정을 유발하지 않는다. 결과적으로 상기 인대의 외과적 제거는 테스트된 상기 제제의 정확한 약리학적 평가가 되도록 하는, 퇴행성 골관절염의 좋은 실험적인 예를 나타낸다.
상기 동물을 4개의 균일한 군으로 나누고(군 당 동물 6 마리), 수술 후 24시간이 지나, 61일 동안 매일,
- 염수 0.9% NaCl (대조군);
- 5.5㎎/kg 용량의 황산화 히알루론산;
- 20㎎/kg 용량의 히알루론산;
- 20㎎/kg 용량의 Condral®
로 경구 치료했다.
상기 치료 종료시 상기 동물들을 죽이고 거시적으로 검사하여 전신 독성의 부재를 확인했다. 다음으로, 경골판을 갖는 대퇴부의 측면 및 중앙 관절구(condyle)를 10%로 완충된 포르말린 중에 고정하고 파라핀 왁스에 내 장(embedded)했다. 그 후 상기 표본을 당업자에게 알려진 방법에 의해, 처리하여 헤마톡실린-에오신으로 염색된 후 광학 현미경 하에서 분석가능한 단편을 얻었다.
그 후 상기 중앙 및 측면 대퇴부 관절구로부터 제거된 연골 조직은 반정량적 조직병리학적(histopathological) 분석 및 조직형태계측(histomorphometric) 분석을 받았다. 특히, 퇴행성에 관한 척도인, 상기 연골의 구조적 견고성 및 상기 연골의 두께에 관한 마모 정도가 고려되었다.
결과 분석
표:
군 활막: 플라스마 침윤물 연골 조직: 플라스마 침윤물
대조군 0 0
황산화 히알루론산 0 0
히알루론산 0 0
Condral 0 0
이미 언급한 바와 같이, 상기 활액 및 연골의 플라스마 침윤물의 전체적인 결핍은 NaCl로 처리된 대조군 및 연구된 모든 군의 관절강에서 염증의 완벽한 부재를 입증한다.
또한 상기 동물 및 그 기관의 거시적 분석은 시험된 약리학적 조성물의 전신 독성의 결핍을 입증했다.
도 1은 상기 연골 시험으로부터 수집된 데이터를 요약한다: 염수 용액으로 처리된 동물 군(대조군)에서, 상기 세포 성분의 형태학적 변형에 의해 특징되는 심각한 퇴행성은 명백했다. Condral®로 처리된 동물들의 상태는 더 좋았다; 이 경우 상기 연골 퇴행성은 2.8로 측정되었고, 따라서 중간/현저한 정도였 다(moderate/marked); 이러한 결과는 히알루론산 치료로 얻어진 것과 매우 유사하다는 점을 상기하는 것이 중요하다. 황산화 히알루론산으로 치료된 상기 동물들의 연골은 훨씬 더 좋은 상태에 있었다: 퇴행성 수준은 경미했다(1.7). 따라서 황산화 히알루론산의 경구 투여는 퇴행성 골관절염에 의한 영향을 받는 관절의 연골의 분해의 진행을 상당하게 늦추는 데에 효과적이라는 점을 입증했다.
두 번째, 중요한 평가는 인지된 표준에 따라, 상기 표면 및 상기 연골 구조의 불규칙성의 관점에서, 측정된, 상기 연골 조직의 구조적 견고성의 분석에 관한 것이다(도 2). 이전 것과 같이, 이 그래프는 황산화 히알루론산으로의 치료는 상기 대조군과의 비교 및 또한 Condral® 치료와 비교되었을 때 상당한 정도로, 뛰어난 구조적인 견고성을 유지시키는 것을 돕는다는 점을 확인한다. 황산화 히알루론산으로 처리된 동물 군은 상기 전이 연골 구역에서 작은 갈라짐(crack)만이 나타났지만, 반면에 Condral®로 처리된 것은 방사형 구역에서 현저한 상처를 나타냈다; Condral®만큼 효과적인 것이라는 점이 재입증된, 히알루론산으로 치료된 것에 관한 발견은, 특히 흥미롭다.
마지막으로, 도 3은 상기 연골의 전체 두께에 따른 상처의 깊이를 설명하고, 상기 최대 상처는 연골의 전체 손실 후 골 조직의 노출을 야기하는 것이라는 것을 설명하고 있다.
상기 데이터는 상기 측면 및 중앙 관절구의 상처의 평균값을 설명한다; 그것은 다시 한번 황산화 히알루론산으로 처리된 경구 치료가 상기 연골 메트릭스의 견 고성을 보존하는데 있어서 Condral®로의 처리 또는 히알루론산 단독으로의 처리에 비해 더 효과적인 것을 확인해 주었다.
여기에서 제시된 상기 데이터의 분석은 황산화 히알루론산은 비-염증성 골관절염의 치료에 있어서, 그것이 외상/질병 또는 정상 관절 노화 과정로부터 야기되든 아니든 간에, 황산화 글리코사미노글리칸 및 히알루론산보다 더 효과적이라는 것을 명백하게 보여준다.
만약 필요하면, 황산화 히알루론산은 가능하게는 (가능하게는 가수분해된) 콜라겐 또는 다른 글리코사미노글리칸과 같은, 상기 세포외 메트릭스를 강화하기에 유용한 다른 분자들, 또는 성장 인자 및/또는 호르몬, 비타민(특히 비타민 A, C, D, 및 E, 및 일반적으로 B 군), 항생제 및 미네랄 염(특히 칼슘, 마그네슘 및 셀레니움 염 및 다른 미량 성분)과 같은 다른 약리학적으로 및/또는 생물학적으로 활성인 물질과 결합될 수 있다. 따라서 본 명세서에 기재 및 청구된 상기 방법은 문제의 상기 장애를 위한 현재의 경구 치료에 관한 명확한 개선을 나타낸다.
또한 황산화 히알루론산의 경구 투여로 얻어진 상기 놀라운 결과, 및 히알루론산 유도체의 잘 알려진 물리화학적 및 약리학적 특성은 염증 증상이 없는 만성 퇴행성 골관절염의 형태에 제한된, 주입, 특히 관절내 주입에 의해 이들 제제의 가능한 투여를 제안한다. 이 경우에도, 황산화 히알루론산은 가능하게는 다른 글리코사미노글리칸과 같은 다른 분자 또는 성장 인자 및/또는 호르몬, 비타민, 항생제 및 항바이러스제와 같은 다른 약리학적으로 및/또는 생물학적으로 활성인 물질과 결합될 수 있다.
경구 및 관절내 투여를 위한, 본 발명의 황산화 히알루론산을 포함하는 상기 제제의 일부 제조에 관한 실시예는, 하기 실시예에 의해 기술되나 이에 제한되는 것은 아니다. 황산화 히알루론산은 과립, 현탁물, 용액, 캡슐 및 정제의 제조를 위하여, 가능한 가장 뛰어난 제제를 얻기 위하여 유용하게 고려될 수 있는 안정제, 부형제, 방부제 및/또는 다른 물질에 관한 상기 기술분야의 상태에 따라 알려진 모든 방식으로 제조될 수 있다.
경구 제제
이들 제제에 사용되는 히알루론산은 평균 황산화도 1, 및 평균 분자량 180/200 KDa을 갖는다; 상기 활성 성분의 농도는 용량 단위당 50 내지 400㎎이다.
실시예 1
황산화 히알루론산 75㎎ 경질 젤라틴 캡슐
구성물 함량(㎎/캡)
활성 성분:
황산화 히알루론산 75
부형제
락토오즈 00 캡슐의 수용량에 대한 적정량
옥수수 전분 16.5
무수 콜로이드 실리콘 디옥사이드 7.7
마그네슘 스테아르산염 3.3
처음에 상기 황산화 히알루론산, 락토오즈, 옥수수 전분 및 무수 콜로이드 실리콘 디옥사이드를 혼합한다. 얻어진 선혼합물(premix)에 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 혼합한다. 상기 최종 혼합물을 경질 젤라틴 캡슐 배치(format) 00 사이에 분배한다.
실시예 2
황산화 히알루론산 200㎎ 경질 젤라틴 캡슐
구성물 함량(㎎/캡)
활성 성분:
황산화 히알루론산 200
부형제
미세결정 셀룰로오즈 00 캡슐의 수용량에 대한 적정량
옥수수 전분 35.1
무수 콜로이드 실리콘 디옥사이드 5
마그네슘 스테아레이트 5
처음에 상기 황산화 히알루론산, 미세결정 셀룰로오즈, 옥수수 전분 및 무수 콜로이드 실리콘 디옥사이드를 혼합한다. 얻어진 선혼합물(premix)에 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 혼합한다. 상기 최종 혼합물을 경질 젤라틴 캡슐 배치 00 사이에 분배한다.
실시예 3
황산화 히알루론산 400㎎ 경질 젤라틴 캡슐
구성물 함량(㎎/캡)
활성 성분:
황산화 히알루론산 400
부형제
미세결정 셀룰로오즈 00 캡슐의 수용량에 대한 적정량
옥수수 전분 35.1
무수 콜로이드 실리콘 디옥사이드 5
마그네슘 스테아레이트 5
처음에 상기 황산화 히알루론산, 미세결정 셀룰로오즈, 옥수수 전분 및 무수 콜로이드 실리콘 디옥사이드를 혼합한다. 얻어진 선혼합물(premix)에 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 혼합한다. 상기 최종 혼합물을 경질 젤라틴 캡슐 배치 00 사이에 분배한다.
실시예 4
황산화 히알루론산 400㎎ 과립
구성물 함량(㎎/사쉐)
활성 성분:
황산화 히알루론산 400
부형제
미세결정 셀룰로오즈 65
옥수수 전분 15.5
소르비톨 2250
폴리비닐피롤리돈 47.5
시트르산 10
아스파탐 32
오렌지 향료 180
처음에 상기 황산화 히알루론산(HAS1), 미세결정 셀룰로오즈 및 옥수수 전분을 혼합한다. 물과 폴리비닐피롤리돈으로 구성된 바인더 용액으로 혼합한다. 상기 혼합물이 균일하게 습윤하게 되면, 2mm 체를 통해 과립화한다. 상기 과립을 건조시키고, 그 후 상기 건조된 과립을 강제로 0.8mm 체를 통과하게 하여 체질 한다. 상기 과립 분말을 소르비톨, 시트르산, 아스파탐 및 오렌지 향료와 혼합한다. 상기 과립을 사쉐(sachet)에 채운다.
주입 제제(injectable formulation)
농도 1 내지 100㎎/㎖, 바람직하게는 5 내지 50㎎/㎖, 및 더 바람직하게는 10 내지 20㎎/㎖의 멸균성, 비발열성 (pyrogen-free) 염수 용액에서 제조된, 평균분자량 180/200 KD 또는 500/750 KD을 갖는, 등급 1 또는 2의 황산화 히알루론산이 주입가능한 관절내 제제를 위하여 바람직하게 사용된다. 상기 최종 용액은 멸균 및 비발열성이어야 한다. 또한 그것은 냉동-건조되고 사용시 재구성될 수 있다.

Claims (17)

  1. 관절 구조의 노화에 기인한 퇴행성 골관절염 및/또는 마모에 의해 야기되는 연골 손상의 방지 및/또는 치료를 위한 황산화 히알루론산을 포함하는 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 히알루론산의 분자량은 50,000 내지 800,000 달턴(D)인 것인 약학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 히알루론산의 분자량은 100,000 내지 230,000 달턴인 것인 약학적 조성물.
  4. 제2항에 있어서, 상기 히알루론산의 분자량은 500,000 내지 750,000 달턴인 것인 약학적 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 황산화 히알루론산의 황산화도는 0.5 내지 3.5인 것인 약학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 황산화 히알루론산의 황산화도는 0.5 내지 1.5인 것인 약학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 히알루론산은 추출, 발효 또는 기술적 수단에 의하여 생산되는 것인 약학적 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 콜라겐 및/또는 가수분해된 콜라겐 및/또는 글리코사미노글리칸을 포함하는 약학적 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 약리학적으로 및/또는 생물학적으로 활성인 물질을 포함하는 약학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 약리학적으로 및/또는 생물학적으로 활성인 물질은 비타민 및/또는 미네랄 염 및/또는 호르몬 및/또는 항생제 및/또는 성장 인자로부터 선택되는 것인 약학적 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 관절 구조의 노화에 기인한 퇴행성 골관절염 및/또는 마모에 의해 야기된 연골 손상의 방지 및/또는 경구 치료를 위한 약학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 황산화 히알루론산의 농도는 복용 단위(dose unit) 당 75 내지 400㎎인 것인 약학적 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 관절 구조의 노화에 기인한 퇴행성 골관절염 및/또는 마모에 의해 야기된 연골 손상의 관절내 치료를 위한 약학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 황산화 히알루론산의 농도는 1 내지 100㎎/㎖인 것인 약학적 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 황산화 히알루론산의 농도는 10 내지 20㎎/㎖인 것인 약학적 조성물.
  16. 관절 구조의 노화에 기인한 퇴행성 골관절염 및/또는 마모에 의해 야기된 연골 손상의 방지 및/또는 경구 치료에 적절한 제제의 제조를 위한 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 황산화 히알루론산의 용도.
  17. 관절 구조의 노화에 기인한 퇴행성 골관절염 및/또는 마모에 의해 야기된 연골 손상의 관절내 치료에 적절한 주사용 제제(injectable formulation)를 제조하기 위한 제1항 내지 16항 중 어느 한 항의 황산화 히알루론산의 용도.
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