TWI815436B - 使用聚離胺酸奈米粒子來治療乾眼症 - Google Patents
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Abstract
本發明揭示聚離胺酸奈米粒子可被用來治療乾眼症。
Description
本發明是有關於使用聚離胺酸奈米粒子(polylysine nanoparticles)來治療乾眼症(dry eye syndrome, DES)。
乾眼症(dry eye syndrome, DES)[亦被稱為乾性角膜結膜炎(keratoconjunctivitis sicca, KCS)以及淚液功能失調症候群(dysfunctional tear syndrome, DTS)]是一種多因子眼睛疾病(multifactorial ocular disease)，它主要是由於眼睛內的淚液分泌不足(insufficient tear secretion)以及淚液蒸發過多(excessive tear evaporation)而導致，會引起眼睛乾澀(dryness)、泛紅(redness)、搔癢(itching)以及疼痛(pain)等症狀，甚至會造成視力障礙(visual disturbance)以及眼表損傷(ocular surface damage)。
目前臨床上除了使用人工淚液(artificial tears)來緩解乾眼症的症狀之外，還可以使用環孢素(cyclosporine)、非類固醇抗發炎藥物(non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)或類固醇抗發炎藥物(steroidal anti-inflammatory drugs, SAIDs)來予以治療。然而，這些藥物不但無法快速地達到所欲的療效，並且可能會導致患者產生嚴重的副作用(side effects)與不良反應(adverse effect)。例如，目前被廣泛使用的環孢素A (CsA)眼用乳劑[cyclosporine A (CsA) ophthalmic emulsion)](商品名為Restasis
®)需要每天投藥2次且長期使用才有明顯的療效，還可能會導致眼部燒灼或刺痛感、結膜充血(conjunctival congestion)、分泌物增加以及視力模糊(blurred vision)等副作用。因此，本領域的相關研究人員皆致力於發展出可以有效地治療乾眼症並且不會產生非所欲的副作用的藥物。
聚離胺酸奈米粒子(polylysine nanoparticles)[亦被稱為碳化奈米凝膠(carbonized nanogels, CNGs)]是一種藉由對離胺酸鹽酸鹽(lysine hydrochloride, lysine HCl)進行熱裂解(pyrolysis)以產生碳化作用(carbonization)而形成的嵌入式結晶類石墨烯結構(embedded crystalline graphene-like structures)，已被證實具有抗病毒(antiviral)以及抗細菌(antibacterial)等活性(Chou D.L.
et al. (2021),
Int. J. Mol. Sci., doi: 10.3390/ijms22115415; Mao J.Y.
et al. (2022),
J. Colloid Interface Sci.,doi: 10.1016/j.jcis.2021.10.107)。
就申請人所知，迄今尚無任何文獻或專利前案曾經揭示聚離胺酸奈米粒子可被用於治療乾眼症。
發明概要
於是，在第一個方面，本發明提供一種聚離胺酸奈米粒子供應用於製備一用來治療乾眼症之醫藥品的用途，其中該聚離胺酸奈米粒子是藉由令離胺酸鹽酸鹽在一範圍落在240至280℃內的溫度下進行熱裂解而被製得。
在第二個方面，本發明提供一種用於治療一具有或被懷疑具有乾眼症之個體的方法，其包括對該個體投予一如上所述的聚離胺酸奈米粒子。
發明的詳細說明
要被瞭解的是：若有任何一件前案刊物在此被引述，該前案刊物不構成一個下述承認：在台灣或任何其他國家之中，該前案刊物形成本技藝中的常見一般知識之一部分。
為了這本說明書之目的，將被清楚地瞭解的是：文字“包含有(comprising)”意指“包含但不限於”，以及文字“包括(comprises)”具有一對應的意義。
除非另外有所定義，在本文中所使用的所有技術性與科學術語具有熟悉本發明所屬技藝的人士所共同瞭解的意義。一熟悉本技藝者會認知到許多與那些被描述於本文中者相似或等效的方法和材料，它們可被用於實施本發明。當然，本發明決不受到所描述的方法和材料之限制。
在開發可用於治療乾眼症(dry eye syndrome, DES)的藥物上，申請人意外地發現到：聚離胺酸奈米粒子(polylysine nanoparticles)具有這方面的產業應用潛力。因此，本發明提供一種聚離胺酸奈米粒子供應用於製備一用來治療乾眼症之醫藥品的用途，其中該聚離胺酸奈米粒子是藉由令離胺酸鹽酸鹽(lysine hydrochloride, lysine HCl)在一範圍落在240至280℃內的溫度下進行熱裂解(pyrolysis)而被製得。
依據本發明，該熱裂解可以採用熟習此項技藝者所詳知且慣用的技術來進行。在此方面，可以參考，例如，Chou D.L.
et al. (2021)(同上述)。
可瞭解到的是，有關熱裂解的操作條件會進一步隨著所使用的離胺酸鹽酸鹽的用量等因素而被變動，以便達致最佳的反應效果。而這些操作條件的選擇是熟習此項技藝者能例行性地自行決定的。
依據本發明，該熱裂解被進行歷時2至5小時。
在本發明的一個較佳具體例中，該熱裂解是在260℃的溫度下作用歷時3小時而被進行。
依據本發明，該聚離胺酸奈米粒子在進行熱裂解後可進一步採用熟習此項技藝者所詳知且慣用的技術來移除未反應的前驅物。在本發明的一個較佳具體例中，該未反應的前驅物是藉由透析(dialysis)而被移除。
依據本發明，該聚離胺酸奈米粒子可具有一範圍落在200至1000 nm內的大小，較佳地，200至700 nm。
依據本發明，該聚離胺酸奈米粒子可具有一範圍落在0.23至0.36 nm內的D-間距值(D-spacing values)，較佳地，0.26至0.33 nm。
依據本發明，該聚離胺酸奈米粒子可具有一範圍落在11.4至37.3 mV內的表面ζ電位(surface zeta potential)，較佳地，15至30 mV。
依據本發明，該聚離胺酸奈米粒子帶有一選自於由下列所構成之群組的鍵結：C-N、C=C、C=O，以及它們的組合。
如本文中所使用的，“治療(treating)”或“治療(treatment)”意指預防(preventing)、減少(reducing)、減輕(alleviating)、改善(ameliorating)、緩解(relieving)、或控制(controlling)一疾病(disease)或障礙(disorder)的一或多個臨床徵兆(clinical sign)，以及降低(lowering)、停止(stopping)或逆轉(reversing)一正在被治療中的病況(condition)或症狀(symptom)之嚴重性(severity)的進展(progression)。
如本文中所使用的，術語“乾眼症(dry eye syndrome)”、“乾眼症(xerophthalmia)”、“乾性角膜結膜炎(keratoconjunctivitis sicca)”以及“淚液功能失調症候群(dysfunctional tear syndrome)”可被交換地使用。
本發明所適用的乾眼症包括，但不限於：水樣液缺乏性乾眼症(aqueous tear-deficient dry eye)；黏蛋白缺乏性乾眼症(mucin-deficient dry eye)；脂質缺乏性乾眼症(lipid-deficient dry eye)；以及蒸發性乾眼症(evaporative dry eye)。
本發明所適用的乾眼症亦可由各種不同的因素所導致，這包括，但不限於：淚流系統(tear-flow system)的缺陷(deficiency)；自然老化過程(natural aging process)，特別是停經期(menopause)；藥物[例如，抗組織胺藥物(antihistamines)以及避孕丸(birth control pills)]的副作用；影響淚水產生能力的疾病，例如，修格蘭氏症候群(Sjogren’s syndrome)、類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis)以及膠原血管疾病(collagen vascular disease)；以及眼瞼(eyelid)無法適當閉合的結構問題。
依據本發明，該醫藥品可利用熟習此技藝者所詳知的技術而被製造成一適合於局部眼睛投藥(topical ocular administration)的劑型(dosage form)。
依據本發明，該醫藥品可進一步包含有一被廣泛地使用於藥物製造技術之藥學上可接受的載劑(pharmaceutically acceptable carrier)。例如，該藥學上可接受的載劑可包含一或多種選自於下列的試劑：溶劑(solvent)(諸如無菌水)、緩衝液(buffer)[諸如眼科均衡鹽溶液(ophthalmic balanced salt solution)、磷酸鹽緩衝生理鹽水(Phosphate Buffered Saline, PBS)、林格氏液(Ringer’s solution)以及漢克氏溶液(Hank’s solution)]、乳化劑(emulsifier)、懸浮劑(suspending agent)、分解劑(decomposer)、pH調整劑(pH adjusting agent)、安定劑(stabilizing agent)、螯合劑(chelating agent)、防腐劑(preservative)、稀釋劑(diluent)、吸收延遲劑(absorption delaying agent)、脂質體(liposome)以及類似之物。有關這些試劑的選用與數量是落在熟習此項技術之人士的專業素養與例行技術範疇內。
較佳地，該醫藥品被製造成適合於眼表滴注(ocular surface instillation)的劑型，這包括，但不限於：滴劑(drop)、乳劑(emulsion)、凝膠(gel)、軟膏(ointment)、乳霜(cream)、噴霧(spray)，以及懸浮液(suspension)。
本發明亦提供一種用於治療一具有或被懷疑具有乾眼症之個體的方法，其包括對該個體投予(administering)一如上所述的聚離胺酸奈米粒子。
如本文中所使用的，術語“投予”以及“投藥(administration)”可被交換地使用，並且意指藉由任何合適的途徑來對一個體導入(introducing)、提供(providing)或遞送(delivering)一預定的活性成分以執行其預期的效用。
如本文中所使用的，術語“個體(subject)”意指任何感興趣的哺乳類動物，諸如人(humans)、猴子(monkeys)、牛(cows)、綿羊(sheep)、馬(horses)、豬(pigs)、山羊(goats)、狗(dogs)、貓(cats)、小鼠(mice)以及大鼠(rats)。
依據本發明的聚離胺酸奈米粒子的投藥劑量與投藥頻率會視下列因素而變化：要被治療的疾病之嚴重性、投藥途徑，以及要被治療的個體之年齡、身體狀況與反應。例如，該聚離胺酸奈米粒子可每半天至4天投藥1次，或者每天投藥1至2次。
較佳實施例之詳細說明
本發明將就下面的實施例來做進一步說明，但應瞭解的是，該等實施例僅是供例示說明用，而不應被解釋為本發明的實施上的限制。
實施例 一般實驗材料： 1. 在下面實施例中所使用的離胺酸鹽酸鹽(lysine hydrochloride, lysine HCl)是購自於Sigma-Aldrich (St. Louis, MO, USA)。
2. 在下面實施例中所使用的環孢素A (CsA)眼用乳劑[cyclosporine A (CsA) ophthalmic emulsion)](商品名為Restasis
®)是購自於台灣愛力根藥品股份有限公司(Allergan Pharmaceuticals Taiwan Co., Ltd.)。
一般實驗方法： 1. 統計學分析(statistical analysis)：
在下面的實施例中，各組的實驗數據是以“平均值(mean)±平均值的標準差(standard deviation, SD)”來表示。所有的數據是藉由單因子變異數分析(one-way analysis of variance, ANOVA)，繼而以史徒登氏t-試驗(Student’s t-test)來作分析，俾以評估各組之間的差異性。若所得到的統計分析結果是
p＜0.05，這表示有統計學顯著性(statistical significance)。
實施例 1. 製備聚離胺酸奈米粒子 (polylysine nanoparticles)
首先，將離胺酸鹽酸鹽分成3個實驗組(亦即實驗組1至3)(每組有300 mg離胺酸鹽酸鹽)並分別配於1 mL的去離子水中。接著，將實驗組1至3所形成的離胺酸鹽酸鹽溶液置於高溫爐(muffle furnace)中並分別於240℃、260℃以及280℃下進行熱裂解(pyrolysis)歷時3小時以產生碳化作用(carbonization)。接著，令各組所形成的熱裂解產物(pyrolyzed product)冷卻至室溫，繼而分別加入10 mL的去離子水並進行一音波處理(sonication)歷時1小時，然後以5,000 g來進行離心歷時30分鐘。收取上澄液，繼而使用一具有一為1 kDa的分子量截斷值(molecular weight cut-off value)的透析膜(dialysis membrane)以及去離子水來進行透析(dialysis)歷時5小時，俾以移除未反應的離胺酸，藉此而得到各組含有聚離胺酸奈米粒子之呈褐色液態的透析物(dialysate)。
之後，使用去離子水來對各組的透析物進行10倍稀釋，然後以一單色微量培養盤分光光度計(monochromatic microplate spectrophotometer)(Synergy 4 Multi-Mode, Biotek Instruments, Winooski, VT, USA)來進行UV-可見光吸收光譜(UV-visible absorption spectra)的測定。所得到的結果被顯示於圖1中。
從圖1可見，各組的透析物在波長300 nm左右具有強吸收(strong absorption)，這表示有發生π→π*轉換，而存在因碳化作用所形成之類石墨烯奈米結構(graphene-like nanostructures)的C=C鍵結。這個實驗結果顯示：離胺酸鹽酸鹽在240℃、260℃以及280℃下進行熱裂解皆能夠生成聚離胺酸奈米粒子。
實施例 2. 聚離胺酸奈米粒子的物化性質分析
首先，經由冷凍乾燥與秤重來測得上面實施例1所得到之實驗組1至3的透析物中所具有之聚離胺酸奈米粒子(以下分別簡稱為PLNP1、PLNP2以及PLNP3)的含量，繼而將冷凍乾燥前後的透析物分別拿來進行下面的分析。
A、 型態分析 (Morphological analysis) ：
以實驗組1至3的透析物作為待測樣品，並使用一Tecnai 20 G2 S-Twin穿透式電子顯微鏡(Tecnai 20 G2 S-Twin transmission electron microscope)(Philips/FEI, Hillsboro, OR, USA)來進行聚離胺酸奈米粒子的型態分析。而所得到的結果顯示：PLNP1、PLNP2以及PLNP3的大小分別約為1000、600以及200 nm，以及D-間距值(D-spacing values)分別為0.26、0.33以及0.33 nm，這表示有嵌入式結晶類石墨烯結構(embedded crystalline graphene-like structures)的形成。
B、 傅立葉轉換紅外線光譜 (Fourier Transform Infrared Spectroscopy, FTIR) 分析：
將適量之PLNP1、PLNP2以及PLNP3的凍乾粉末分別與溴化鉀(potassium bromide)以一為1：99 (w/w)的比例予以混合並壓製成錠片作為待測樣品，繼而使用一Agilent Cary 640 FT-IR光譜儀(Agilent Cary 640 FT-IR spectrometer)(Santa Clara, CA, USA)來進行聚離胺酸奈米粒子的FTIR分析。另外，為供比較，申請人使用未經熱裂解的離胺酸鹽酸鹽來進行相同的實驗。所得到的結果被顯示於圖2中。
從圖2可見，PLNP1、PLNP2以及PLNP3不僅保留了游離離胺酸的許多特徵，還可額外偵測到C–N拉伸(C–N stretching)(1342-1266 cm
-1)、C=C拉伸(C=C stretching)(1630 cm
-1)以及C=O拉伸(C=O stretching)(1643 cm
-1)的訊號，這表示：離胺酸鹽酸鹽在被製備成聚離胺酸奈米粒子後產生了明顯不同的鍵結種類。
C、 表面 ζ 電位分析 (surface zeta potential analysis) ：
將適量之實驗組1至3的透析物分別配於5 mM的磷酸緩衝液(phosphate buffer, PB)(pH 7.4)中作為待測樣品，並使用一Zetasizer Nano ZS分析儀(Zetasizer Nano ZS analyzer)(Malvern Instruments, Worcestershire, UK)來進行聚離胺酸奈米粒子的表面ζ電位分析。而所得到的結果顯示：PLNP1、PLNP2以及PLNP3的表面ζ電位分別為11.4、22.8以及37.3 mV。
實施例 3. 聚離胺酸奈米粒子在治療乾眼症 (dry eye syndrome, DES) 上的效用評估
於本實施例中，申請人挑選PLNP2來進行對於乾眼症的治療效用之評估。另外，為供比較，申請人將臨床上用於治療乾眼症之市售的CsA眼用乳劑拿來進行相同的實驗。
實驗材料： 1. 實驗動物：
下面實驗中所使用的紐西蘭白兔(New Zealand white rabbits)(16至20週大，體重約為3至3.5 kg)是購自於國家實驗動物繁殖及研究中心(National Laboratory Animal Breeding and Research Center)。所有的實驗動物被飼養於一個光照與黑暗各為12小時、溫度維持在20至24℃以及濕度維持在55至65%的獨立空調的動物房內，而且水分與飼料被充分地供給。有關實驗動物的一切實驗程序是由長庚大學(Chang Gung University)的實驗動物照護及使用委員會(Institutional Animal Care and Use Committee, IACUC)所認可，並依據視覺與眼科學研究協會(Association for Research in Vision and Ophthalmology, ARVO)的準則來進行。
2. 製備含有PLNP2的眼用液劑(ophthalmic solution)：
將適量之上面實施例1所得到之實驗組2的透析物配於磷酸鹽緩衝生理食鹽水(phosphate buffered saline, PBS)中，而得到含有50 μg/mL PLNP2的眼用液劑。
實驗方法： A、 乾眼症的誘發：
首先，將紐西蘭白兔隨機地分成7組(每組n=6)，其中包括1個正常對照組、1個病理對照組、2個比較實驗組(亦即比較實驗組1與2)以及3個實驗組(亦即實驗組1至3)，繼而將0.15%氯化苄烷銨(benzalkonium chloride, BAC)滴注(instillation)至病理對照組、各個比較實驗組與各個實驗組的白兔的眼表(ocular surface)，每天2次，總共歷時14天，俾以誘發白兔產生乾眼症。至於正常對照組的白兔則不作任何處理。
B、 聚離胺酸奈米粒子的投藥：
在完成最後一次的BAC滴注之後，隨即將50 μL之依據上面“實驗材料”的第2項當中所得到之含有PLNP2的眼用液劑滴注至各個實驗組的白兔的眼表，以及將50 μL之CsA眼用乳劑滴注至各個比較實驗組的白兔的眼表，投藥時間總共歷時4天，投藥的濃度與投藥頻率是如下面表1所示。至於正常對照組與病理對照組的白兔則不作任何處理。
表1. 各組白兔所投藥的處理物及其投藥頻率
| 組別 | 處理物及其濃度(μg/mL) | 投藥頻率 | |
| 正常對照組 | － | － | |
| 病理對照組 | － | － | |
| 比較實驗組1 | CsA 眼用乳劑 | 500 | 每天2次 |
| 比較實驗組2 | 50 | 每天2次 | |
| 實驗組1 | 含有PLNP2的眼用液劑 | 50 | 每天2次 |
| 實驗組2 | 2天1次 | ||
| 實驗組3 | 4天1次 |
在開始投藥之前(亦即第0天)以及在開始投藥之後的第1、2、3以及4天，對病理對照組、各個比較實驗組與各個實驗組的白兔的眼睛進行下面第C項的分析，以及在開始投藥之後的第4天，對病理對照組、比較實驗組1與各個實驗組的白兔的眼睛進行下面第D項的分析。另外，在開始投藥之後的第4天並完成第C與D項的分析之後，對正常對照組、病理對照組、比較實驗組1與各個實驗組的白兔進行麻醉，繼而將硝酸纖維素濾紙(nitrocellulose filter paper)圓盤放在鼻腔與顳球結膜(nasal and temporal bulbar conjunctiva)上來收集結膜拓印細胞學(conjunctival impression cytology, CIC)樣品，然後藉由CO
2來犧牲各組白兔，並使用手術刀片從白兔眼睛中取出角膜組織(corneal tissue)。而所得到的CIC樣品與角膜組織分別被拿來進行下面第E與F項的分析。
C、 型態觀察 (Morphological observation) ：
大體上參考Tsubota K.
et al. (2000),
Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 41:1666-1673當中所述的方法來觀察各組白兔的眼表在投藥期間的變化。簡言之，將2 μL之1%螢光素鈉(fluorescein sodium)滴注至白兔的結膜囊(conjunctival sac)中，繼而使用一裂隙燈顯微鏡(slit lamp biomicroscopy)(Topcon Optical, Tokyo, Japan)在鈷藍光(cobalt blue light)下來進行觀察，並利用角膜螢光染色計分值(corneal fluorescein staining score)來評比角膜上皮損傷(corneal epithelial injury)的情形，計分值越高表示損傷越嚴重。
之後，依照上面“一般實驗方法”的第1項「統計學分析」當中所述的方法來分析所得到的實驗數據。所得到的結果被顯示於圖3中。
從圖3可見，在開始投藥之後的第1至4天，實驗組1至3以及比較實驗組1的角膜螢光染色計分值皆是顯著低於病理對照組所具者，特別地，實驗組3的計分值是相似於比較實驗組1所具者。至於比較實驗組2與病理對照組的計分值則沒有明顯的差異存在。這個實驗結果顯示：市售CsA眼用乳劑必須在500 μg/mL的濃度下每天投藥2次(4天共8次)才具有改善角膜上皮損傷的效用，相對地，本發明的聚離胺酸奈米粒子只需要使用其十分之一的濃度以及八分之一的投藥次數就能夠有效地改善角膜上皮損傷，而提高投藥次數還可展現出更為優異的效用。
D、 希默氏淚水測試 (Schirmer tear test) ：
在未經局部麻醉的情況下，將一希默氏淚水測試片(Schirmer tear test strip)(Color Bar Schirmer Tear Test, Eagle Vision Inc., Memphis, TN, USA)放在白兔的下眼瞼(lower eyelid)內歷時5分鐘，然後測量並紀錄其濕潤長度(wetted length)。
之後，依照上面“一般實驗方法”的第1項「統計學分析」當中所述的方法來分析所得到的實驗數據。所得到的結果如下面表2所示。
從表2可見，病理對照組的濕潤長度明顯低於正常值(通常是大於12 mm)，而在其餘各組中，只有實驗組1至3的濕潤長度有符合正常值。這表示BAC成功地誘發乾眼症並造成異常的眼前淚膜(abnormal preocular tear film)以及淚液生產不足的情形，而市售CsA眼用乳劑無法完全改善此情形，相對地，本發明的聚離胺酸奈米粒子不論是在每天2次、2天1次至4天1次的投藥頻率下都能夠有效地改善。
表2. 各組白兔藉由希默氏淚水測試所測得的濕潤長度
E、 結膜拓印細胞學 (CIC) ：
| 組別 | 濕潤長度(mm) |
| 病理對照組 | 8.2±0.8 |
| 比較實驗組1 | 9.1±0.9 |
| 實驗組1 | 15.6±1.1 |
| 實驗組2 | 15.4±1.3 |
| 實驗組3 | 12.1±0.8 |
以福馬林-乙醇溶液(formalin-ethanol solution)來對CIC樣品進行固定(fixation)歷時1分鐘，繼而以蒸餾水予以洗滌，然後使用過碘酸希夫(PAS)套組[periodic acid-Schiff (PAS) kit](Sigma-Aldrich, Cat. No. 395B)並依據製造商的操作指南來進行PAS染色。接著，使用一光學顯微鏡(Carl Zeiss, Oberkochen, Germany)並在一為400倍的放大倍率下，隨機地從該CIC樣品中選出3個區域來進行拍照並進行杯狀細胞(goblet cells)的計數。
之後，依照上面“一般實驗方法”的第1項「統計學分析」當中所述的方法來分析所得到的實驗數據。所得到的結果被顯示於圖4中。
從圖4可見，與正常對照組相較之下，病理對照組的杯狀細胞數目有顯著的減少，這表示BAC成功地誘發乾眼症並造成結膜杯狀細胞損失(goblet cell loss)。而與病理對照組相較之下，實驗組1至3的杯狀細胞數目皆有顯著的增加，相對地，比較實驗組1的杯狀細胞數目則無明顯增加的情形。這個實驗結果顯示：本發明的聚離胺酸奈米粒子不論是在每天2次、2天1次至4天1次的投藥頻率下都能夠有效地改善白兔的結膜杯狀細胞損失，至於市售CsA眼用乳劑則沒有明顯的療效。
F、 蘇木精 - 伊紅染色 (hematoxylin-eosin staining) ：
對白兔的角膜組織各取大約0.02 g的組織樣品，並在室溫下以4%三聚甲醛(paraformaldehyde)(配於PBS中)來進行固定歷時2小時，繼而以石蠟(paraffin)予以包埋(embedding)，然後進行切片處理，藉此而得到具有一厚度為5 μm的組織切片(tissue sections)。
之後，所得到的組織切片藉由使用蘇木精-伊紅(hematoxylin-eosin)並且依據熟習此項技藝者所詳知且慣用的技術來進行染色，繼而使用一光學顯微鏡(Carl Zeiss, Oberkochen, Germany)並在一為10倍的放大倍率下，隨機地從該組織切片中選出1個區域來進行拍照並進行角膜上皮厚度(corneal epithelial thickness)的量測。
之後，依照上面“一般實驗方法”的第1項「統計學分析」當中所述的方法來分析所得到的實驗數據。所得到的結果被顯示於圖5中。
從圖5可見，與正常對照組相較之下，病理對照組的角膜上皮厚度有顯著的增加，這表示BAC成功地誘發乾眼症並造成角膜異常增厚。而與病理對照組相較之下，實驗組1至3的角膜上皮厚度皆有顯著的降低，相對地，比較實驗組1的角膜上皮厚度則無明顯降低的情形。這個實驗結果顯示：本發明的聚離胺酸奈米粒子不論是在每天2次、2天1次至4天1次的投藥頻率下都能夠有效地改善白兔的角膜異常增厚，至於市售CsA眼用乳劑則沒有明顯的療效。
綜合以上的實驗結果可知：本發明的聚離胺酸奈米粒子能夠有效地減緩乾眼症並改善相關的病理徵兆，而在投藥劑量與投藥頻率皆遠低於市售CsA眼用乳劑的情況下還能展現出更為優異的效用，因而被預期可供用於取代現有的乾眼症治療藥物。
於本說明書中被引述之所有專利和文獻以其整體被併入本案作為參考資料。若有所衝突時，本案詳細說明(包含界定在內)將佔上風。
雖然本發明已參考上述特定的具體例被描述，明顯地在不背離本發明之範圍和精神之下可作出很多的修改和變化。因此意欲的是，本發明僅受如隨文檢附之申請專利範圍所示者之限制。
本發明的上述以及其它目的、特徵與優點，在參照以下的詳細說明與較佳實施例和隨文檢附的圖式後，將變得明顯，其中：
圖1顯示在不同的熱裂解溫度下，依據實施例1所得到之各組的透析物所測得的UV-可見光吸收光譜圖；
圖2顯示將依據實施例1所得到的PLNP1、PLNP2以及PLNP3與離胺酸鹽酸鹽拿來進行傅立葉轉換紅外線光譜分析所得到的結果；
圖3顯示實施例2的各組白兔在開始投藥之前(亦即第0天)以及在開始投藥之後的第1、2、3以及4天所測得的角膜螢光染色計分值，其中“*”與“**”分別表示：當與病理對照組作比較，
p＜0.05與
p＜0.01；
圖4顯示實施例2的各組白兔的眼表在開始投藥之後的第4天所測得的杯狀細胞數目，其中“*”、“**”與“***”分別表示：當與病理對照組作比較，
p＜0.05、
p＜0.01與
p＜0.005；以及
圖5顯示實施例2的各組白兔的眼表在開始投藥之後的第4天所測得的角膜上皮厚度(μm)，其中“*”與“**”分別表示：當與病理對照組作比較，
p＜0.05與
p＜0.01。
Claims (4)
- 一種聚離胺酸奈米粒子供應用於製備一用來治療乾眼症之醫藥品的用途，其中該聚離胺酸奈米粒子是藉由令離胺酸鹽酸鹽在一範圍落在240至280℃內的溫度下進行熱裂解而被製得。
- 如請求項1的用途，其中該聚離胺酸奈米粒子具有一範圍落在200至1000 nm內的大小。
- 如請求項1的用途，其中該聚離胺酸奈米粒子具有一範圍落在11.4至37.3 mV內的表面ζ電位。
- 如請求項1的用途，其中該醫藥品是呈一供局部眼睛投藥的劑型。
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Non-Patent Citations (1)
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| 期刊 Lin PH, Jian HJ, Li YJ, Huang YF, Anand A, Huang CC, Lin HJ, Lai JY. Alleviation of dry eye syndrome with one dose of antioxidant, anti-inflammatory, and mucoadhesive lysine-carbonized nanogels. Acta Biomater. 141, 2022 Mar 15, 140-150. * |
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