JP2008530121A - 多発性硬化症を治療および予防するためのカルシトニンおよびカルシトニン様ペプチド類の使用 - Google Patents

Abstract

患者に有効量のカルシトニン、カルシトニン様ペプチド類またはカルシトニンミメティック類を患者に投与することによる、多発性硬化症を治療および予防する方法。さらに、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ類似体を、前記カルシトニン、カルシトニン様ペプチド類またはカルシトニンミメティック類と併用できる。

Description

関連出願の相互参照

本願は、その全体が示されているかのように参照により本明細書に組み込まれる、２００５年２月１４日に出願された米国仮出願第６０／６５２，８３１号の利益を主張する。

連邦支援の研究または開発に関する記述

該当なし

背景

本発明は、概して、多発性硬化症を治療および予防するための方法および組成物に関し、より詳しくは、患者に合成カルシトニン、カルシトニン様ペプチド類またはカルシトニンミメティック類を投与することによって多発性硬化症を治療および予防するための方法および組成物に関する。

多発性硬化症
多発性硬化症（ＭＳ）では、脳および脊髄において、神経組織の炎症が、ミエリン、神経線維の保護的絶縁体として作用する脂肪物質の喪失を引き起こす。このミエリンの喪失、すなわち、脱髄が、神経細胞に沿って、複数領域の瘢痕組織、すなわち、硬化を残す。その結果、硬化が、多様な、変化に富む神経徴候および症状をもたらし、通常、再発と寛解を繰り返す。

今まで、ＭＳの治療は、それだけには限らないが、弱視または失明、よろめきながらの歩行および不規則な歩行、不明瞭な発語ならびに頻尿および尿失禁をはじめとする症状の軽減に焦点を絞ってきた。さらに、ＭＳは、気分変動およびうつ病、筋攣縮および重篤な麻痺を引き起こし得る。ＭＳの原因は未知であるが、免疫異常が初期の炎症を引き起こすことが疑われているが、現在のところ、特定の機構を示す糸口はほとんどない（Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ、第１６版、１９９３、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．）。

ＭＳは北半球地方でより高頻度である。西欧諸国では地域により、有病率が、１００，０００人あたり５０〜１５０症例で変わる。米国単独で、およそ２５０，０００〜３５０，０００人がＭＳ診断を有している。女性は、男性と比較して、２倍ＭＳを発症する可能性がある。

ＭＳに対する現在の治療は、通常、免疫系を抑制する。例えば、ある治療は、細胞増殖抑制剤および免疫抑制薬の投与に加えて、骨髄の移植を含む。この治療は一部の患者には効き目があるが、費用がかかり、患者にとっていくつかの危険を含む。さらに、細胞増殖抑制剤の投与は、ＭＳの治療においては賛否両論があると考えられているが、これは、その作用が不明確であり、起こり得る副作用が重篤であるからである。

その他の治療は、ＭＳ疾患を治すまたは遅延させることを目的とする。特定の患者の間で、インターフェロン−β（ＡＶＯＮＥＸ（商標）およびＢＥＴＡＳＥＲＯＮ（商標））がＭＳの症状を軽減するため、倫理的理由から、ほとんどの患者に投与される。残念ながら、これらの患者に対するインターフェロン−βの作用機序は不明確である。抑制治療同様、インターフェロン−βには費用がかかる。その他の患者には、酢酸グラチラマー（ＣＯＰＡＸＯＮＥ（商標））が発作の頻度を減少させるが、その副作用は相当なものであり、ＭＳの症状と酢酸グラチラマーの副作用を区別することにおいて問題が生じる。

再発型のＭＳの治療用にＦＤＡによって承認される予定の最新の薬物として、ＴＹＳＡＢＲＩ（商標）（以前はＡＮＴＥＧＲＥＮとして知られていたＮＡＴＡＬＯＺＵＭＡＢ）がある。上記のように、ＭＳを治療するためのほとんどの薬物は、免疫系を抑制するが、ＴＹＳＡＢＲＩ（商標）は、免疫細胞が中枢神経系（ＣＮＳ）へ入ることを遮断し、それによって神経の損傷を防ぐ。ＴＹＳＡＢＲＩ（商標）の１つの欠点は、その副作用であり、これとしては、頭痛、疲労、尿路感染症、鬱病、下気道感染症、関節痛および腹部不快感が挙げられる。ＴＹＳＡＢＲＩ（商標）に関するもう１つの欠点は、長期の安全情報がないことである。

現在、ＭＳに対する有効な治療は存在しない。治療は、単にその症状を軽減することに焦点を絞っている。疾患を治すための移植および種々の薬物治療を用いる試験は、解決策を示していない。したがって、疾患の深刻な進行からＭＳ患者を保護できる薬物に対する需要は、最優先のものである。

カルシトニン
多くの場合、１，２５（ＯＨ）_２Ｄ_３は、高カルシウム血症を引き起こす可能性のある用量でのみ、ＥＡＥを完全に防ぐが、高カルシウム血症はカルシトニンの循環レベルの上昇をもたらす。さらに、雌のマウスでは、１，２５（ＯＨ）_２Ｄ_３と無関係の高カルシウム血症がＥＡＥを防ぐ場合がある。カルシトニンは、炎症疾患のいくつかの動物モデルにおいて抗炎症特性を有することがわかっている。最後に、カルシトニンはまた、自己免疫疾患関節リウマチの治療において効果を発揮している。

カルシトニンは、カルシウムおよびリン代謝に関与する３２アミノ酸ポリペプチドホルモンである。より大きなプロホルモン（約１５ｋＤａ）から切断され、骨および腎臓からのカルシウムの再吸収を阻害することによって血清カルシウムを低下させる。カルシトニンは、哺乳類では甲状腺中の傍濾胞細胞またはＣ細胞において合成されるが、鳥類、魚類および両生類ではまた、鰓後腺から単離される。

多数の疾患が、カルシトニンレベルの異常な上昇または低下を伴うが、異常なカルシトニン分泌自体の病理学的効果は、概して認識されていない。そのようなものとして、カルシトニンはいくつかの治療上の用途を有する。あるものについては、いくつかの原因に起因する高カルシウム血症を治療するために用いられている。さらに、カルシトニンは、骨リモデリングにおける障害であるパジェット病のための有益な療法である。さらに、特定の種類の骨粗しょう症の管理における有益な補助である。

カルシトニンは、それだけには限らないが、ウシ、ウナギ、ヒト、ブタ、ラットおよびサケを含むいくつかの異なる種から得られている。これらの種のすべてにおいて、カルシトニンの一次構造は同様であるが、いくつかの構造変動が存在する（表１参照のこと）。カルシトニン中に存在する３２アミノ酸のうち、８残基がすべての種にわたって保存されている。さらに、天然型と同一のアミノ酸配列を有するカルシトニンが化学合成によって、ならびに組換え技術によって製造されている。

カルシトニンはいくつかの重要な構造特徴を有する。例えば、サケカルシトニンは、ポリペプチド鎖のアミノ末端で１番目のアミノ酸と７番目のアミノ酸との間のジスルフィド橋（システイン結合）を有する。このジスルフィド橋は、それがアミノ末端に環の形をとらせるために、その生物活性にとって不可欠である。さらに、サケカルシトニンは、カルボキシル末端アミノ酸にプロリンアミド基を有する。カルシトニンプレ−ｍＲＮＡの選択的スプライシングにより、カルシトニン遺伝子関連ペプチドをコードするｍＲＮＡが生じ得、このペプチドが神経系および脈管系において機能すると思われる。

興味深いことに、サケカルシトニンは、ヒト型のカルシトニンよりも骨再吸収の抑止において、相当に、より有効であることがわかっている。この知見を説明するために、いくつかの仮説が提示されており、以下のものが挙げられる。（１）サケカルシトニンは、分解に対してより耐性である、（２）サケカルシトニンは代謝クリアランス速度（ＭＣＲ）がより低い、および（３）サケカルシトニンは、骨受容体部位に対するより高い親和性をもたらす、わずかに異なるコンフォメーションを有し得る。

ヒトにおいてサケカルシトニンを用いることに関連する利点はあるが、費用および制限された投与方法（注射による）などの不利点もある。したがって、長期使用を用いるカルシトニン療法に対する抵抗が生じ得る。さらに、患者の中には、非ヒトカルシトニンに対する抗体が生じるものもあり、このような患者にはカルシトニンミメティックスが有用である。したがって、天然カルシトニンの代わりに、または天然カルシトニンと交代にのいずれかで、合成カルシトニン、カルシトニン様ペプチドまたはカルシトニンミメティックスを使用することは、長期使用の際のこのような治療に対する抵抗を避けるのに役立ち得る。

多発性硬化症の治療という技術分野で必要とされるものは、カルシトニンを、恐らくは、その他の多発性硬化症の治療と組合せて、有効な治療薬として効果的に使用する方法である。

発明の要約

一実施態様では、本発明は、（ａ）多発性硬化症の患者または多発性硬化症の危険に陥っている患者を選択するステップと、（ｂ）患者に、多発性硬化症の症状を軽減させるのに十分である量のカルシトニン、カルシトニン様ペプチドまたはカルシトニンミメティックを投与するステップとを含む、多発性硬化症の症状を軽減する方法である。カルシトニンは、ヒトおよびサケカルシトニンからなる群より選択され、患者は女性であることが好ましい。

一実施態様では、本方法は多発性硬化症の症状を軽減するのに有効な量の１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ類似体（アナログ、ａｎａｌｏｇ）を投与するステップをさらに含む。

ビタミンＤ類似体は、１α，２５ビタミンＤ化合物であることが好ましく、１９−ノル−ビタミンＤが好ましい。

もう１つの実施態様では、本発明は、多発性硬化症の症状を緩和するのに有効な量の、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ類似体と組合せた、カルシトニン、カルシトニン様ペプチドまたはカルシトニンミメティックを含む医薬製剤である。

本発明のその他の目的、利点および特徴は、明細書、特許請求の範囲および図面を精査した後に明らかとなる。

以下のその詳細な説明を考慮する場合に、本発明はより理解され、上記に示されるもの以外の特徴、態様および利点が明らかとなる。このような詳細な説明は以下の図面を参照する。

好ましい発明の詳細な説明

本発明は、ＭＳの症状を治療および予防するためのカルシトニン、カルシトニン様ペプチドまたはカルシトニンミメティックスの使用である。いくつかの実施態様では、ＭＳの症状の治療および予防のために以下に記載されるビタミンＤ類似体を、カルシトニンと組合せる。

一般に、本発明は、ＭＳ患者または遺伝的にもしくは環境的にＭＳを起こしやすい可能性がある患者の選択と、その患者への、多発性硬化症の症状が軽減されるような十分な量のカルシトニン、カルシトニン様ペプチドまたはカルシトニンミメティックの投与とを想定する。特に断りのない限り、本明細書に用いられるすべての技術および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって普通に理解されるものと同一の意味を有する。本明細書に記載されるものと同様または同等の方法および材料はいずれも、本発明を実施または試験するのに使用できるが、好ましい方法および材料を以下に記載する。

「多発性硬化症」または「ＭＳ」とは、ＣＮＳの自己免疫疾患を意味する。

「カルシトニン」とは、天然および合成カルシトニンを含むものとする。例えば、ＭＩＡＣＡＬＣＩＮ（登録商標）は、パジェット病の注射用治療薬として、ならびに例えば、高カルシウム血症の治療のための、および閉経後骨粗しょう症の治療のための骨生理学治療薬として現在用いられている合成サケカルシトニンである。ＭＩＡＣＡＬＣＩＮ（登録商標）は、多発性硬化症の治療および予防における使用に適した種類のカルシトニンである。同様に、ＣＡＬＣＩＭＡＲ（登録商標）（Ａｖｅｎｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．；Ｐａｒｉｓ，Ｆｒａｎｃｅ）は、もう１つの本発明に適した注射用サケカルシトニンである。ＣＩＢＡＣＡＬＣＩＮ（商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＡＧ；Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）は、本発明に適した合成ヒトカルシトニンである。本明細書においては、哺乳類、鳥類、魚類および両生類から単離したカルシトニンまたは同一の合成生成物を含むものとする。

「カルシトニン様ペプチド類（ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ−ｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｅｓ）」とは、天然または合成ペプチド類またはペプチド誘導体（例えば、Ｓ−Ｓ結合を安定なＣ−Ｎ結合に変更することによってウナギカルシトニン由来のカルシトニン誘導体である、ＥＬＣＡＴＯＮＩＮ（商標））を意味する。カルシトニン様ペプチド類は、この用語が本明細書において用いられる場合には、上記で記載されるヒトまたは動物（好ましくは、サケ）カルシトニンペプチド類に対して少なくとも７０％の配列類似性を有し（８個の保存アミノ酸においては１００％の同一性を有する）、少なくとも９５％の配列類似性を有することが好ましく、カルシトニンが示す治療活性の９５％を示すことが以下の実施例において実証される。

その他の種類のカルシトニン類（「カルシトニン様ペプチド類」）が本発明に適用できるということも想定される。これらとしては、置換サケカルシトニン（サルカトニン（ｓａｌｃａｔｏｎｉｎ））類似体（Ｔｈｅｒａｐｉｃｏｎ Ｓ．Ｒ．Ｌ．；Ｍｉｌａｎ，Ｉｔａｌｙに譲渡された米国特許第６，１０７，２７７号）、ヒトカルシトニン由来のペプチドセグメントと、ウナギ、サケおよびニワトリなどの非ヒト動物由来のカルシトニンに由来するペプチドセグメントとを有するハイブリッドカルシトニンが挙げられる。ハイブリッドカルシトニンは、ヒトにおいて、悪心、消化管または抗原性の機能における障害をはじめとする副作用を引き起こすことなく動物カルシトニンと同程度に強い生物活性を示す（中外製薬株式会社（日本、東京）および旭硝子（日本、東京）に譲渡された米国特許第５，８３１，０００号を参照のこと）。

「カルシトニンミメティック（ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ ｍｉｍｅｔｉｃ）」とは、カルシトニンの、その受容体との相互作用によって生じる効果を模倣し、このような相互作用によって、アデニレートシクラーゼによるＧタンパク質媒介性活性化を刺激する能力を有する天然または合成化合物を意味する。これらの化合物は、結果として、カルシトニンによって媒介される疾患の治療において有用である。本発明のカルシトニンミメティック類の中に含まれるものとして、ピペラジン環中の窒素の各々が、置換アリール基でアルキル化またはアシル化されているピペラジ誘導体がある（ＺｙｍｏＧｅｎｅｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．；Ｓｅａｔｔｌｅ，ＷＡに譲渡された、米国特許第６，３９５，７４０号、同５，６９８，５２１号、同５，６９８，６７２号を参照のこと）。

現在、カルシトニン類は、主に、溶液中で利用可能であり、静脈内注入によって、筋肉注射によって、皮下にまたは鼻腔内に投与される。生物活性を維持するためには、カルシトニンを含有する医薬製剤は、分解の程度を抑制するために２℃〜８℃という温度で保存されることが好ましい。しかし、最近、安定製剤経口カルシトニン医薬組成物が同定され、ＭＳの治療において使用するために適したものであり得る（Ｅｕｒａｎｄ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓ．Ｐ．Ａ．；Ｍｉｌａｎ，ＩＴに譲渡された、米国特許第６，３５２，９７４号参照のこと）。

本発明者らは、市販のカルシトニン、例えば、ＭＩＡＣＡＬＣＩＮ（登録商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＡＧ；Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）について示されたものなどの投与量が、本発明に十分であり、適していると想定する。同様に、カルシトニンまたはカルシトニンぺプチドを用いる投与量および治療は、種々の患者にとって異なることを想定する。通常、患者に与えられる用量数、用量の間に許容される時間および患者が医薬を与えられる時間の長さは、ＭＳの症状の重篤度に応じて変わるということは留意されたい。

単位用量中の薬理学的に活性なカルシトニンの量は、カルシトニンの効力および組成物の性質に応じて変わると想定される。しかし、一般に、ヒト使用を対象とした組成物の単位用量は、通常、１〜１０００国際単位（Ｉ．Ｕ．）の間のカルシトニンを含有する。ヒトカルシトニンについては、投与量は１００〜１０００マイクログラム（μｇ）の間である。サケカルシトニンについては、一般に、単位用量は、５０〜５００Ｉ．Ｕ．を含有し、１００Ｉ．Ｕ．が好ましい。ＥＬＣＡＴＯＮＩＮ（商標）（Ｌｉｐｏｔｅｃｈ，Ｓ．Ａ．；Ｂｕｅｎｏｓ Ａｒｉｅｓ，Ａｒｇｅｎｔｉｎａ）については、一般に、単位用量は、５〜２００Ｉ．Ｕ．を含有する。結腸投与に適合させた単位用量は、４０〜８００Ｉ．Ｕ．のＥＬＣＡＴＯＮＩＮ（商標）を含有することが好ましい。本組成物は、問題の疾患を治療するのに有効なカルシトニン量を含有する投与量で患者に投与する。

例えば、好ましい実施態様では、ヒトカルシトニンは、１日１回皮下に注射される５００μｇで出発する注射投与量で成人患者に与えることができる。この投与量レベルおよび用量の間の時間は、疾患進行についての医師の評価に基づいて改変することができる。

もう１つの実施態様では、サケカルシトニンを、１日１回、１日おきに１回、週３回、筋内または皮下に注射される１００Ｉ．Ｕ．で出発する注射投与量で成人患者に与えることができる。この投与量レベルおよび用量の間の時間は、疾患進行についての医師の評価に基づいて改変することができる。

さらにもう１つの実施態様では、ＥＬＣＡＴＯＮＩＮ（商標）の通常の投与計画は、例えば、連日または隔日で、単回用量で、または分割用量で投与できる、１日あたり５〜２００Ｉ．Ｕ．（または結腸投与に対しては４０〜８００Ｉ．Ｕ．）である。本発明者らは、複数の投与形態、例えば、注射、経口投与、皮膚パッチおよび鼻腔投与が有効であると想定する。

次いで、多発性硬化症の症状、例えば、上記に記載されたものが軽減されているかどうかを決定するために患者を調べる。症状は非常に多様であり、一貫性がないものであり得るが、それらとして、ピリピリ感（ｔｉｎｇｌｉｎｇ）、しびれ感、平衡感覚障害、脱力、複視、疲労、失禁、麻痺、記憶障害および言語障害が挙げられる。

本発明の好ましい一態様では、上記に記載されるカルシトニンと、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ類似体、例えば、各々、その全体が示されるかのように参照により本明細書に組み込まれる、米国特許出願第１０／４０５，６５３号および米国特許第５，７１６，９４６号において、多発性硬化症の治療のために記載される類似体の双方を用いて患者を治療する。語句「１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ類似体」とは、具体的には、本願中、段落［００４０］〜［００４５］に記載される組成物を意味する。

例えば、以下の１，２５−ジヒドロジ（ｄｉｈｙｄｒｏｚｙ）ビタミンＤ類似体を用いることを望む。
特に有利な態様の反応では、投与される化合物は、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３（１，２５−（ＯＨ）_２Ｄ_３）、１９−ノル−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_２（１９−ノル−１，２５−（ＯＨ）_２Ｄ_３）、２４−ホモ−２２−デヒドロ−２２Ｅ−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３（２４−ホモ−２２−デヒドロ−２２Ｅ−１，２５−（ＯＨ）_２Ｄ_３）、１，２５−ジヒドロキシ−２４（Ｅ）−デヒドロ−２４−ホモ−ビタミンＤ_３（１，２５−（ＯＨ）_２−２４−ホモＤ_３）または１９−ノル−１，２５−ジヒドロキシ−２１−エピ−ビタミンＤ_３（１９−ノル−１，２５−（ＯＨ）_２−２１−エピ−Ｄ_３）のいずれかである。

本発明のもう１つの態様では、ビタミンＤ化合物は次式を有する。

［式中、Ｘ^１およびＸ^２は各々、水素およびアシルからなる群より選択され；Ｙ^１およびＹ^２は、Ｈであってよく、または一方がＯ−アリール、Ｏ−アルキル、アリール、炭素数１〜４のアルキルであってよく、一緒になって、以下の構造を有するアルケンを形成する場合もあり、

（ここで、Ｂ_１およびＢ_２は、Ｈ、炭素数１〜４のアルキルおよびアリールからなる群より選択され得、βまたはα立体配置を有する場合がある）；Ｚ^１＝Ｚ^２＝Ｈであるか、またはＺ^１およびＺ^２は、一緒になって＝ＣＨ_２であり；Ｒは、アルキル基、ヒドロキシアルキル基またはフルオロアルキル基であるか、またはＲは以下の側鎖を表す場合もあり、

（ここで、（ａ）はＳまたはＲ立体配置を有する場合があり、Ｒ^１は水素、ヒドロキシルまたはＯ−アシルを表し、Ｒ^２およびＲ^３は各々、アルキル、ヒドロキシアルキルおよびフルオルアルキル（ｆｌｕｏｒａｌｋｙｌ）からなる群より選択され、一緒になって基−（ＣＨ_２）_ｍを表す場合（ｍは２〜５の値を有する整数）には、Ｒ^４は、水素、ヒドロキシル、フッ素、Ｏ−アシル、アルキル、ヒドロキシアルキルおよびフルオルアルキル（ｆｌｕｏｒａｌｋｙｌ）からなる群より選択され、Ｒ^５がヒドロキシルまたはフルオロである場合には、Ｒ^４は水素またはアルキルでなければならず、Ｒ^５は水素、ヒドロキシル、フッ素、アルキル、ヒドロキシアルキルおよびフルオロアルキルからなる群より選択されるか、またはＲ^４およびＲ^５は一緒になって、二重結合酸素を表し、Ｒ６およびＲ７は一緒になって、炭素−炭素二重結合を形成し、Ｒ^８はＨまたはＣＨ_３であってよく、ｎは１〜５の値を有する整数であり、側鎖中、２０、２２または２３位のいずれか１箇所の炭素は、Ｏ、ＳまたはＮ原子によって置換されてもよい。）］

また、種々の有用な１α−ジヒドロキシビタミンＤ_３およびビタミンＤ_２化合物を、特に有利な１９−ノル化合物とともに記載する、米国特許出願第１０／９９７，６９８号（参照により組み込まれる）、肥満症予防および治療のためのビタミンＤ類似体（Ｖｉｔａｍｉｎ Ｄ Ａｎａｌｏｇｓ Ｆｏｒ Ｏｂｅｓｉｔｙ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）に見られる化合物を用いることを望むことが好ましい。「１９−ノル化合物」とは、特許出願第１０／９９７，６９８号および付属書Ａにおいて示される一般式を意味する。

さらにまた、各々、参照により、その全体が示されるかのように本明細書に組み込まれる米国特許第４，１９５，０２７号、同４，２０２，８２９号、同４，２６０，５４９号、同４，５５４，１０６号および同４，５５５，３６４号に開示される、ＨＥＣＴＯＲＯＬ（登録商標）（Ｂｏｎｅ Ｃａｒｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．；Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を用いる。さらに、すべて、１α−ジヒドロキシビタミンＤ_３の薬剤形態である、ＣＡＬＤＥＲＯＬ（商標）（Ｏｒｇａｎｏｎ，Ｉｎｃ．；Ｒｏｓｅｌａｎｄ，ＮＪ）、ＯＮＥ−ＡＬＰＨＡ（商標）（Ｌｅｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，ＬＴＤ；Ｂａｌｌｅｒｕｐ，Ｄｅｎｍａｒｋ）、ＡＬＰＨＡＤ３（商標）（Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，ＬＴＤ；Ｐｅｔａｃｈ Ｔｉｋｖａ，Ｉｓｒａｅｌ）、ＯＮＥＡＬＦＡ（商標）（Ｔｅｉｊｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，ＬＴＤ；Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）、ＡＬＦＡＲＯＬ（商標）（Ｃｈｕｇｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．，ＬＴＤ；Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）、ＲＯＣＡＬＴＲＯＬ（登録商標）（Ｈｏｆｆｍａｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，Ｉｎｃ．；Ｎｕｔｌｅｙ，ＮＪ）、ＺＥＭＰＬＡＲ（登録商標）（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ；Ａｂｂｏｔｔ Ｐａｒｋ，ＩＬ）、ＣＡＬＣＩＪＥＸ（登録商標）（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ；Ａｂｂｏｔｔ Ｐａｒｋ，ＩＬ）、ＤＯＶＯＮＥＸ（登録商標）（Ｌｅｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，ＬＴＤ；Ｂａｌｌｅｒｕｐ，Ｄｅｎｍａｒｋ）またはＴＡＣＡＬＣＩＴＯＬ（商標）（Ｔｅｉｊｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，ＬＴＤ；Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）などの化合物も用いる。同様に、Ｐｒｏｓｓｅｒ Ｄ＆Ｊｏｎｅｓ Ｇ、「Ｖｉｔａｍｉｎ Ｄ ａｎａｌｏｇｓ」、Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．−Ｉｍｍ．，Ｅｎｄｏｏｃ．＆Ｍｅｔａｂ．Ａｇｅｎｔｓ １：２１７−２３４（２００１）には、有用なビタミンＤ類似体が開示されている。最後に、各々、参照により、その全体が示されるかのように本明細書に組み込まれる、米国特許出願第１０／４０５，６５３号または米国特許第５，７１６，９４６号に記載される化合物も用いる。

フルオロビタミンＤ化合物、例えば、各々、参照により、その全体が示されるかのように本明細書に組み込まれる、以下の米国特許第４，１８８，３４５号、同４，１９６，１３３号、同４，２０１，８８１号、同４，２２４，２３０号、同４，２２６，７８７号、同４，２２６，７８８号、同４，２２９，３５７号、同４，２２９，３５８号、同４，２３０，６２７号、同４，２４８，７９１号、同４，２５４，０４５号、同４，２６３，２１４号、同４，３０５，８８０号、同４，３０７，０２５号、同４，３５８，４０６号、同４，４４１，８３３号、同４，５００，４６０号、同４，５０２，９９１号、同４，５５２，６９８号、同４，５６４，４７４号、同４，５９４，１９２号に記載されるもの用いることを望む場合もある。

本発明者らは、カルシトニンとビタミンＤとの組合せはＭＳ症状を軽減または排除するのに有効であると想定する。ビタミンＤとカルシトニン双方を組合せることの利点は、高カルシウム血症の危険を伴わずに有効性が改善されることである。これら２種の薬剤は、それらが異なる部位で異なる機構によって機能するために、相乗的であるはずである。

以下の方法でビタミンＤを投与することが好ましい。ビタミンＤ化合物は、丸剤、カプセル剤および液体で経口投与できる。ビタミンＤ化合物はまた、カルシジェックス、ヘクトロール（Ｈｅｃｔｏｒｏｌ）またはゼンプラー（Ｚｅｍｐｌａｒ）のように、適した溶媒または担体中で注射によって投与できる。また、鼻腔経路または肺経路によって与えることもできる。また、例えば、鼻腔適用に適した溶媒中またはエアゾールとして吸入によるように、同一製剤中でカルシトニンおよびビタミンＤ化合物が提供される投薬を想定できる。

上記および下記の引用に記載される濃度のビタミンＤ化合物で動物に投薬することが最も好ましい（参照により組み込まれる、米国特許第５，７１６，９４６号参照のこと）。

上記化合物は、所望の、高度に有利なパターンの生物活性を示す。一般に、被験体に投与されるビタミンＤ類似体量は、約０．０１μｇ〜約１００ｍｇ／日の範囲であり、いくつかの実施態様では、約０．１μｇ〜約１０００μｇ／日の範囲である。いくつかのこのような実施態様では、類似体は、担体を含む医薬製剤または医薬で存在する。いくつかのこのような実施態様では、被験体に投与される化合物量は、約０．０１μｇ〜約１００ｍｇ／日の範囲であり、その他の実施態様では、約０．１μｇ〜約１０００μｇ／日の範囲であり、その他の実施態様では、０．１μｇ〜約５０μｇ／日の範囲である。いくつかの組成物では、組成物中のビタミンＤ類似体量は、約０．０１μｇ／ｇ〜約１０００μｇ／ｇの範囲であり、いくつかのこのような実施態様では、組成物中の類似体量は、約０．１μｇ／ｇ〜約５０μｇ／ｇの範囲である。投与量は、本明細書に示される多数の因子に、および所与の化合物の比活性に基づくということは理解されよう。

もう１つの実施態様では、本発明は、カルシトニンと１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ類似体の双方を含む組成物である。この投薬は、上記の引用に記載されるもの以下の、カルシトニンおよびビタミンＤ類似体について上記に記載される投与量であることが好ましく、ＩＶ投与、鼻腔投与またはエアゾール投与に適した製剤においてであることが好ましい。当業者に公知の医薬担体を添加することを望む場合がある。

本発明のこれらおよびその他の特徴、態様および利点は、以下の説明からより理解される。この説明では、本明細書の一部を成し、限定ではなく例示によって、本発明の実施態様が示される添付の図面が参照される。好ましい実施態様の説明は、すべての改変、等価物および代替物を対象とするよう本発明を制限しようとするものではない。したがって、本発明の範囲を解釈するには、本明細書中の特許請求の範囲を参照しなくてはならない。

実施例１
ＭＳのマウスモデル、実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）に対するカルシトニンの効果を調べるために、２５−ヒドロキシビタミンＤ_３−１α−ヒドロキシラーゼノックアウトマウス（１α−ＯＨ ＫＯ）を、０．８７％カルシウムおよび１，２５−（ＯＨ）_２Ｄ_３（Ｖｉｔ Ｄ）１ｎｇを含有する精製飼料で２〜３週間維持し、その後、ＥＡＥ免疫化した。ミエリン乏突起神経膠細胞糖タンパク（ＭＯＧ_{３５〜５５}）に対する免疫優勢ペプチド２００μｇの皮下免疫化によって６〜１０週齢でＥＡＥを誘導した。

ペプチドは、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｅｎｔｅｒで、標準９−フルオレニル−メトキシ−カルボニル化学を用いて合成した。このペプチドを、４ｍｇ／ｍｌの熱不活化結核菌Ｈ８３７ａ（Ｄｉｆｃｏ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ；Ｄｅｔｒｏｉｔ，ＭＩ）を含有するフロイントの完全アジュバント（ＣＦＡ；Ｓｉｇｍａ；Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）に溶解した。

免疫化の当日および４８時間後に、マウスに２００ｎｇの百日咳菌毒素（Ｌｉｓｔ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｃａｍｐｂｅｌｌ，ＣＡ）を注射した。以下のスコアリングシステムを用い、ＥＡＥの臨床的徴候についてマウスを毎日調べた。０、徴候なし；１、だらりとした尾；２、後肢脱力；３、後肢麻痺；４、前肢麻痺；５、瀕死または死亡。

サケカルシトニン（ｓＣＴ；Ｂａｃｈｅｍ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ；Ｔｏｒｒｅｎｃｅ，ＣＡ）を、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＨＣｌおよび２％熱不活化血清を含有するビヒクル中、１ｍｇ／ｍｌという濃度に溶解した。用いた血清は、処理を受けているマウスの群と性別によって対応させた１α−ＯＨ ＫＯマウスから得たものであった。ＳＣＴを、０．２５μｌ／時間を送達するよう較正したＡｌｚｅｔ浸透圧ミニポンプモデル１００２（Ｄｕｒｅｃｔ Ｃｏｒｐ．；Ｃｕｐｅｒｔｉｎｏ，ＣＡ）を用い、１５日間かけて慢性的に投与した。

免疫化の１０日後、マウスの体重を量り、ビヒクルか、各マウスに６μｇ／体重１ｋｇ／日を送達するよう希釈したｓＣＴのいずれかでポンプを満たした。ポンプは、２％イソフルオランで麻酔したマウスの上背に外科的に皮下に設置した。研究の最後に、ｓＣＴの送達の成功を２種の方法によって評価した。第１に、ポンプリザーバー中に残存する液量を測定した。第２に、残存するｓＣＴをプールし、最初の研究に含めなかった１α−ノックアウトマウスに腹腔内注射した。注射の６時間後、血清カルシウム測定値をとり、ｓＣＴが研究を通じてその生物活性を維持したかどうかを調べた。研究を通じて複数の時点で血液サンプルを採取し、血清カルシウムレベルの変化をモニターした。血液は眼窩出血法によって採取した。マウスあたり約１５０μｌを採取した。

採取した血液サンプルを、６０００ｒｐｍで１５分間遠心分離し、続いて、１４０００ｒｐｍでさらに６０秒回転させた。血清サンプルを、０．１％ＬａＣｌ_３で希釈し、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ原子吸光分析装置を用いて血清カルシウム値を測定した。

罹患率に対しては両側フィッシャー直接確率検定を用いて、およびその他すべての測定値に対しては対応のないスチューデントのｔ検定を用いて統計分析を実施した。Ｐ＜０．０５の値を統計上有意と考えた。

雌の１α−ＯＨ ＫＯマウスにおける実験結果が、図１Ａ〜１Ｂならびに表２に記載されている。１α−ＯＨ ＫＯ雄マウスにおける実験結果が、図２Ａ〜２Ｂならびに表３に記載されている。図１Ａに示されるように、雌の１α−ＯＨ ＫＯマウスの血清カルシウムレベルは、概して、６μｇ／ｋｇのカルシトニンの投与によって影響を受けなかった。しかし、図１Ｂおよび表２に示されるように、ｓＣＴは、カルシトニンで処理した雌の１α−ＯＨ ＫＯマウスにおいて、ビヒクル単独で処理したマウスと比較して、ＥＡＥスコアを遅延させ、減少させた。

図２Ａに示されるように、雄の１α−ＯＨ ＫＯマウスの血清カルシウムレベルも６μｇ／ｋｇのカルシトニンの投与によって影響を受けなかった。同様に、図２Ｂおよび表３は、ｓＣＴが、カルシトニンで処理した雄の１α−ＯＨ ＫＯマウスにおいて、ビヒクル単独で処理したマウスと比較してＥＡＥスコアを低下させたことを示す。カルシトニンで処理した雄の１α−ＯＨ ＫＯマウスでは、カルシトニンで処理した雌の１α−ＯＨ ＫＯマウスと、同様ではあるが、より少ないＥＡＥスコアの低下が生じた。

本実施例は、ミニポンプを用いるｓＣＴ送達の有効性を実証する。本発明者らは、カルシトニン送達の最適化は多発性硬化症の症状の軽減の向上をもたらすと想定する。

実施例２
マウスにおけるＥＡＥに対するカルシトニンの効果を調べるために、雌のマウスを上記のように維持した。この実験において用いたマウスの系統は、Ｃ５７ＢＬ６であり、これはＨａｒｌａｎ Ｌａｂｓから入手し、したがって、Ｃ５７ＢＬ６ｈと呼ばれるべきものである。上記の実験との唯一の相違は、これらのマウスに標準固形飼料食を与えたことである（Ｆｏｒｍｕｌａｂ Ｃｈｏｗ５００８、ＰＭＩ Ｌａｂｄｉｅｔ）。

ＥＡＥは上記のように誘導した。マウスに、免疫化の当日および４８時間後に、２００ｎｇの百日咳菌毒素を注射した。

ｓＣＴは上記のように調製した。免疫化の１週間後、マウスの体重を量り、ビヒクル、各マウスに６μｇ／体重１ｋｇ／日のｓＣＴでポンプを満たした。ポンプは２％イソフルオランで麻酔したマウスの上背に外科的に皮下に設置した。研究の最後に、ｓＣＴの送達の成功を２種の方法によって評価した。第１に、ポンプリザーバー中に残存する液量を測定した。第２に、残存するｓＣＴをプールし、最初の研究に含めなかったマウスに腹腔内注射した。注射の６時間後、血清カルシウム測定値をとり、ｓＣＴが研究を通じてその生物活性を維持したかどうかを調べた。

上記の以下のスコアリングシステムを用いて、ＥＡＥの臨床的徴候についてマウスを２週間にわたって毎日調べた。

血液サンプルを複数の時点で採取し、上記のように調製および分析した。同様に、上記のように統計分析を実施した。

雌のＢ６ｈマウスにおける実験の結果は、図３ならびに表４に記載されている。図３に示されるように、ｓＣＴは、カルシトニンで処理した雌のＣ５７ＢＬ６ｈマウスにおいて、ビヒクル単独で処理したマウスと比較して、ＥＡＥスコアを遅延させ、減少させた。

実施例３
Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｓから入手したＣ５７ＢＬ６マウス）におけるＥＡＥに対するカルシトニンの効果を調べるために、雌のマウスを、ＥＡＥ免疫化の前後に標準固形飼料食餌で維持した。Ｃ５７ＢＬ６Ｊ系統は、主にＭＯＧ誘導性ＥＡＥに感受性であるいくつかの系統のうちの１つであるために、また、１α−ＫＯがＣ５７ＢＬ６Ｊ系統に戻し交雑されているために選択した。食餌は、主に、用いられているマウスが野生型であり、１α−ＫＯマウスのようには１，２５（ＯＨ）_２Ｄ_３の補給をもはや必要としないために変更した。したがって、本発明者らは、概して、動物を標準固形飼料食餌で動物を維持した場合に、精製飼料に対してより高い罹患率を得た。

ＥＡＥは上記のように誘導した。マウスに、免疫化の当日および４８時間後に、２００ｎｇの百日咳菌毒素を注射した。

ｓＣＴは上記のように調製した。免疫化の１週間後、マウスの体重を量り、ビヒクル、各マウスに６μｇ／体重１ｋｇ／日のｓＣＴまたは６０μｇ／体重１ｋｇ／日のｓＣＴでポンプを満たした。ポンプは２％イソフルオランで麻酔したマウスの上背に外科的に皮下に設置した。研究の最後に、ｓＣＴの送達の成功を２種の方法によって評価した。第１に、ポンプリザーバー中に残存する液量を測定した。第２に、残存するｓＣＴをプールし、最初の研究に含めなかったＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスに腹腔内注射した。注射の６時間後、血清カルシウム測定値をとり、ｓＣＴが研究を通じてその生物活性を維持したかどうかを調べた。

上記のように、以下のスコアリングシステムを用いて、ＥＡＥの臨床的徴候についてマウスを２週間にわたって毎日調べた。

血液サンプルを複数の時点で採取し、上記のように調製および分析した。同様に、上記のように統計分析を実施した。

雌のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスにおける実験の結果は、図４Ａ〜４Ｂならびに表５に記載されている。図４Ａに示されるように、雌のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスの血清カルシウムレベルは、６μｇ／ｋｇのカルシトニンまたは６０μｇ／ｋｇのカルシトニンの投与によって最初に低下した。しかし、図４Ｂおよび表５に示されるように、ｓＣＴは、６０μｇ／ｋｇのカルシトニンを投与された雌のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスにおいて、ビヒクル単独で処理したマウスと比較して、ＥＡＥスコアを遅延させ、減少させた。

概要

実施例４
Ｃ５７ＢＬ／６ＪマウスにおけるＥＡＥに対するカルシトニンおよびＶｉｔ Ｄの効果を調べるために、雌のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスを８週齢まで標準固形飼料で維持し、次いで、１ｎｇまたは３０ｎｇの１，２５−（ＯＨ）_２Ｄ_３を補給した０．８７％カルシウム含有する精製飼料に１週間切り替え、その後ＥＡＥ免疫化を行った。

ＥＡＥは上記のように誘導した。マウスに、免疫化の当日および４８時間後に、２００ｎｇの百日咳菌毒素を注射した。

ｓＣＴは上記のように調製した。免疫化の１週間後、マウスの体重を量り、ビヒクルまたは各マウスに３０μｇ／体重１ｋｇ／日のｓＣＴでポンプを満たした。ポンプは２％イソフルオランで麻酔したマウスの上背に外科的に皮下に設置した。研究の最後に、ｓＣＴの送達の成功を２種の方法によって評価した。第１に、ポンプリザーバー中に残存する液量を測定した。第２に、残存するｓＣＴをプールし、最初の研究に含めなかったＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスに腹腔内注射した。注射の６時間後、血清カルシウム測定値をとり、ｓＣＴが研究を通じてその生物活性を維持したかどうかを調べた。

上記のように、以下のスコアリングシステムを用いて、ＥＡＥの臨床的徴候についてマウスを２週間にわたって毎日調べた。

血液サンプルを複数の時点で採取し、上記のように調製および分析した。同様に、上記のように統計分析を実施した。

雌のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスにおける実験の結果は、図５Ａ〜５Ｂおよび付随する表６に記載されている。図５Ａに示されるように、雌のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスの血清カルシウムレベルは、３０ｎｇのＶｉｔ Ｄの投与によって、１ｎｇ Ｖｉｔ Ｄを投与された雌のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（ｓＣＴを提供されたかどうかにかかわらず）と比較して上昇した（ｓＣＴを提供されたかどうかにかかわらず）。しかし、図５Ｂおよび表６に示されるように、ｓＣＴおよび３０ｎｇ Ｖｉｔ Ｄは、雌のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスにおいて、Ｖｉｔ Ｄ１ｎｇ単独で処理したマウスと比較して、ＥＡＥスコアを遅延させ、減少させた。１ｎｇ １，２５＋ｓＣＴ群は、１ｎｇ １，２５群と比較して、罹患率、重篤度および発症の低下を示し、３０ｎｇ １，２５＋ｓＣＴ群に匹敵するが、高カルシウム血症を伴わない。

概要

実施例５
Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスにおける、免疫化前のＥＡＥに対するカルシトニンの効果を調べるために、雌のマウスを、ＥＡＥ免疫化の前後に標準固形飼料食餌で維持した。

ＥＡＥは上記のように誘導した。マウスに、免疫化の当日および４８時間後に、２００ｎｇの百日咳菌毒素を注射した。

ｓＣＴは上記のように調製した。しかし、免疫化の２日前に、マウスの体重を量り、ビヒクルまたは各マウスに６μｇ／体重１ｋｇ／日のｓＣＴでポンプを満たした。ポンプは２％イソフルオランで麻酔したマウスの上背に外科的に皮下に設置した。研究の最後に、ｓＣＴの送達の成功を２種の方法によって評価した。第１に、ポンプリザーバー中に残存する液量を測定した。第２に、残存するｓＣＴをプールし、最初の研究に含めなかったＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスに腹腔内注射した。注射の６時間後、血清カルシウム測定値をとり、ｓＣＴが研究を通じてその生物活性を維持したかどうかを調べた。

上記のスコアリングシステムを用いて、ＥＡＥの臨床的徴候についてマウスを２週間にわたって毎日調べた。

血液サンプルを複数の時点で採取し、上記のように調製および分析した。同様に、上記のように統計分析を実施した。

雌のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスにおける実験の結果は、図６ならびに表７に記載されている。図６に示されるように、ｓＣＴは、６μｇ／ｋｇのカルシトニンを投与された雌のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスにおいて、ビヒクル単独で処理されたマウスと比較して、ＥＡＥスコアを遅延させ、減少させた。

本発明は、現在最も実用的であると考えられているものおよび好ましい実施態様に関連して記載されている。しかし、本発明は、例示目的で示されているのであって、開示された実施態様に制限しようとするものではない。したがって、当業者には理解されるであろうが、本発明は、添付の特許請求の範囲によって定められる、本発明の趣旨および範囲内にすべての改変および代替配列を包含するものとする。

付属書Ａ
一態様では、本発明は、カルシトニンとビタミンＤ類似体の組合せを用いて多発性硬化症を予防および治療する方法を提供し、これでは、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３および１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_２の少なくとも１種の類似体またはこのような類似体を含む医薬組成物を、それを必要とする被験体、例えば、多発性硬化症被験体に有効量で投与する。いくつかの実施態様では、類似体は１９−ノルビタミンＤ化合物である。いくつかのこのような実施態様では、１９−ノルビタミンＤ類似体は２位で修飾されている。いくつかのこのような実施態様では、１９−ノルビタミンＤ類似体は２−アルキリデン１９−ノルビタミンＤ類似体、例えば、２−メチレン１９−ノルビタミンＤ類似体である。いくつかの実施態様では、１９−ノルビタミンＤ類似体は、（２０Ｓ）１９−ノルビタミンＤ類似体、例えば、（２０Ｓ）２−メチレン１９−ノルビタミンＤ類似体であるが、その他の実施態様では、１９−ノルビタミンＤ類似体は、（２０Ｒ）１９−ノルビタミンＤ類似体、例えば、（２０Ｒ）２−メチレン１９−ノルビタミンＤ類似体である。いくつかの実施態様では、類似体は、（２０Ｓ）−２−メチレン−１９−ノル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３（２−ＭＤ）以外の化合物である。いくつかの実施態様では、類似体は、２−アルキル１９−ノルビタミンＤ類似体である。いくつかのこのような実施態様では、類似体は２α−アルキル１９−ノルビタミンＤ類似体、例えば、２α−メチル１９−ノルビタミンＤ類似体である。その他の実施態様では、類似体は１８，１９−ジノルビタミンＤ類似体である。いくつかのこのような実施態様では、類似体は２−アルキリデン１８，１９−ジノルビタミンＤ類似体、例えば、２−メチレン１８，１９−ジノルビタミンＤ類似体である。その他の実施態様では、類似体は２−アルキル１８，１９−ジノルビタミンＤ類似体である。いくつかのこのような実施態様では、類似体は２α−アルキル１８，１９−ジノルビタミンＤ類似体、例えば、２α−メチル１８，１９−ノルビタミンＤ類似体である。

もう１つの態様では、本発明は、多発性硬化症を治療する方法を提供し、これでは、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３または１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_２の少なくとも１種の類似体またはこのような類似体を含む医薬組成物を、それを必要とする被験体、例えば、多発性硬化症被験体に有効量で投与する。いくつかの実施態様では、少なくとも１種の類似体は、１９−ノルビタミンＤ化合物である。いくつかのこのような実施態様では、１９−ノルビタミンＤ類似体は、２位で修飾されている。いくつかのこのような実施態様では、１９−ノルビタミンＤ類似体は、２−アルキリデン１９−ノルビタミンＤ類似体、例えば、２−メチレン１９−ノルビタミンＤ類似体である。いくつかの実施態様では、１９−ノルビタミンＤ類似体は（２０Ｓ）１９−ノルビタミンＤ類似体、例えば、（２０Ｓ）２−メチレン１９−ノルビタミンＤ類似体であるが、その他の実施態様では、１９−ノルビタミンＤ類似体は、（２０Ｒ）１９−ノルビタミンＤ類似体、例えば、（２０Ｒ）２−メチレン１９−ノルビタミンＤ類似体である。いくつかの実施態様では、類似体は、（２０Ｓ）−２−メチレン−１９−ノル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３（２−ＭＤ）以外の化合物である。いくつかの実施態様では、類似体は２−アルキル１９−ノルビタミンＤ類似体である。いくつかのこのような実施態様では、類似体は２α−アルキル１９−ノルビタミンＤ類似体、例えば、２α−メチル１９−ノルビタミンＤ類似体である。その他の実施態様では、類似体は１８，１９−ジノルビタミンＤ類似体である。いくつかのこのような実施態様では、類似体は２−アルキリデン１８，１９−ジノルビタミンＤ類似体、例えば、２−メチレン１８，１９−ジノルビタミンＤ類似体である。その他の実施態様では、類似体は２−アルキル１８，１９−ジノルビタミンＤ類似体である。いくつかのこのような実施態様では、類似体は２α−アルキル１８，１９−ジノルビタミンＤ類似体、例えば、２α−メチル１８，１９−ノルビタミンＤ類似体である。

いくつかの実施態様では、動物被験体は哺乳類である。いくつかのこのような実施態様では、哺乳類はげっ歯類、霊長類、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、クマ、ブタ、ウサギまたはモルモットから選択される。いくつかのこのような実施態様では、哺乳類はラットまたはマウスである。いくつかの実施態様では、動物被験体は、霊長類、例えば、いくつかの実施態様では、ヒトである。

いくつかの実施態様では、被験体に投与されるか、医薬製剤を調製するために用いられる１９−ノルビタミンＤ類似体は、式ＩＡまたはＩＢの化合物であるか、またはそれらの混合物である。いくつかのこのような実施態様では、類似体は、次式ＩＡの化合物である。その他の実施態様では、ビタミンＤ類似体は次式ＩＢの化合物である。

式ＩＡおよびＩＢの化合物では、Ｒ^１はＨまたは炭素原子数１〜８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、炭素原子数２〜８の直鎖もしくは分枝鎖アルケニル基、炭素原子数１〜８の直鎖もしくは分枝鎖イドロキシル（ｙｄｒｏｘｙｌ）置換アルキル基または炭素原子数２〜８の直鎖もしくは分枝鎖イドロキシル（ｙｄｒｏｘｙｌ）置換アルケニル基から選択される。いくつかのこのような実施態様では、Ｒ^１は炭素原子数２〜７の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、炭素原子数２〜７の直鎖もしくは分枝鎖アルケニル基、炭素原子数２〜６の直鎖もしくは分枝鎖イドロキシル（ｙｄｒｏｘｙｌ）置換アルキル基または炭素原子数２〜６の直鎖もしくは分枝鎖イドロキシル（ｙｄｒｏｘｙｌ）置換アルケニル基から選択される。その他のこのような実施態様では、Ｒ^１は炭素原子数２〜７の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、炭素原子数２〜７の直鎖もしくは分枝鎖アルケニル基または炭素原子数２〜６の直鎖もしくは分枝鎖イドロキシル（ｙｄｒｏｘｙｌ）置換アルケニル基から選択される。

式ＩＡおよびＩＢの化合物では、Ｒ^２およびＲ^３は、独立に、Ｈ、炭素原子数１〜８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基または炭素原子数１〜８の直鎖もしくは分枝鎖アルケニル基から選択されるか、あるいは、Ｒ^２およびＲ^３は一緒になって次式ＩＣの基を形成する

（式中、波線は、ビタミンＤ類似体の２位での炭素との結合点を示し、Ｒ^４およびＲ^５は、独立に、Ｈ、炭素原子数１〜８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、炭素原子数１〜８の直鎖もしくは分枝鎖ヒドロキシアルキル基、炭素原子数１〜８の直鎖もしくは分枝鎖ヒドロキシアルケニル基、炭素原子数１〜８の直鎖もしくは分枝鎖保護ヒドロキシアルキル基、炭素原子数１〜８の直鎖もしくは分枝鎖フルオロアルキル基または炭素原子数１〜８の直鎖もしくは分枝鎖アルケニル基から選択される。）。いくつかの実施態様では、類似体は式ＩＡまたはＩＢの化合物であり、Ｒ^３はＨである。いくつかのこのような実施態様では、Ｒ^２は直鎖アルキル基、例えば、メチル、エチルまたはプロピルである。その他の実施態様では、Ｒ^２およびＲ^３は一緒になってＲ^４およびＲ^５が双方ともＨである式ＩＣの基を形成する。いくつかのこのような化合物の例として、式ＩＩＡおよびＩＩＢの化合物が挙げられる。

いくつかの実施態様では、被験体に投与されるか、医薬製剤を調製するために用いられる１９−ノルビタミンＤ類似体は、式ＩＩＡもしくはＩＩＢの化合物であるか、またはそれらの混合物である。いくつかのこのような実施態様では、ビタミンＤ類似体は、次式ＩＩＡの化合物である。その他の実施態様では、ビタミンＤ類似体は、次式ＩＩＢの化合物である。

式ＩＩＡおよびＩＩＢの化合物では、Ｒ^１は、式ＩＡおよびＩＢの化合物に関して上記で示されるものと同一の値を有する。したがって、Ｒ^１は、Ｈまたは炭素原子数１〜８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、炭素原子数２〜８の直鎖もしくは分枝鎖アルケニル基、炭素原子数１〜８の直鎖もしくは分枝鎖イドロキシル（ｙｄｒｏｘｙｌ）置換アルキル基、または炭素原子数２〜８の直鎖もしくは分枝鎖イドロキシル（ｙｄｒｏｘｙｌ）置換アルケニル基から選択される。いくつかのこのような実施態様では、Ｒ^１は、炭素原子数２〜７の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、炭素原子数２〜７の直鎖もしくは分枝鎖アルケニル基、炭素原子数２〜６の直鎖もしくは分枝鎖イドロキシル（ｙｄｒｏｘｙｌ）置換アルキル基または炭素原子数２〜６の直鎖もしくは分枝鎖イドロキシル（ｙｄｒｏｘｙｌ）置換アルケニル基から選択される。その他のこのような実施態様では、Ｒ^１は、炭素原子数２〜７の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、炭素原子数２〜７の直鎖もしくは分枝鎖アルケニル基または炭素原子数２〜６の直鎖もしくは分枝鎖イドロキシル（ｙｄｒｏｘｙｌ）置換アルケニル基から選択される。いくつかの実施態様では、化合物は、（２０Ｓ）−２−メチレン−１９−ノル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３（２−ＭＤ）以外の式ＩＩＡまたはＩＩＢの化合物または式ＩＩＣの化合物である。

いくつかの実施態様では、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡまたはＩＩＢの化合物は、Ｒ^１が以下の群のうちの１種から選択される式ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡまたはＩＩＢの化合物である（ここで、直線結合上の波線は、分子の残りの部分との結合点を示し、炭素で始まる波線は、その位置でＳまたはＲ立体配置の両方またはいずれかが考慮されるということを示す）。

上記で示されるアルケニル基については、上記で示される構造に関して、シスおよびトランス（ＺおよびＥ）の両方の異性体およびそれらの混合物が考慮されるということは理解される。

いくつかの実施態様では、被験体に投与されるか、医薬製剤を調製するために用いられる１９−ノルビタミンＤ類似体は、Ｒ^１が炭素原子数６のイドロキシル（ｙｄｒｏｘｙｌ）置換分枝鎖アルキル基（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ基）である次式ＩＩＣの化合物であり、この化合物は名称（２０Ｓ）−２−メチレン−１９−ノル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３（２−ＭＤ）を有する。

いくつかの実施態様では、被験体に投与されるか、医薬製剤を調製するために用いられる１９−ノルビタミンＤ類似体は、Ｒ^１が炭素原子数７の分枝鎖アルキル基（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３基）である次式ＩＩＤの化合物であり、この化合物は名称（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−２５−メチルビタミンＤ_３（ＴＭＭ）を有する。

いくつかの実施態様では、被験体に投与されるか、医薬製剤を調製するために用いられる１９−ノルビタミンＤ類似体は、Ｒ^１が炭素原子数２の直鎖アルキル基（−ＣＨ_２ＣＨ_３基）である次式ＩＩＥの化合物であり、この化合物は名称（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−ビスホモプレグナカルシフェロール（２−ＭビスＰ）を有する。

いくつかの実施態様では、被験体に投与されるか、医薬製剤を調製するために用いられる１９−ノルビタミンＤ類似体は、Ｒ^１が炭素原子数１の直鎖アルキル基（−ＣＨ_３基）である次式ＩＩＦの化合物であり、この化合物は名称１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−ホモプレグナカルシフェロール（２−ＭＰ）を有する。

いくつかの実施態様では、被験体に投与されるか、医薬製剤を調製するために用いられる１９−ノルビタミンＤ類似体は、Ｒ^１が炭素原子数２の直鎖アルキル基（−ＣＨ_２ＣＨ_３基）である次式ＩＩＧの化合物であり、この化合物は、名称（２０Ｒ）−１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−ビスホモプレグナカルシフェロール（（２０Ｒ）２ＭビスＰ）を有する。

いくつかの実施態様では、被験体に投与されるか、医薬製剤を調製するために用いられる１９−ノルビタミンＤ類似体は、Ｒ^１がＨである次式ＩＩＨの化合物であり、この化合物は名称２−メチレン−１９−ノル−１α−ヒドロキシ−プレグナカルシフェロール（２−Ｍプレグナ）を有する。

いくつかの実施態様では、被験体に投与されるか、医薬製剤を調製するために用いられる１９−ノルビタミンＤ類似体は、Ｒ^１が炭素原子数２の直鎖アルキル基（−ＣＨ_２ＣＨ_３基）であり、Ｒ^２がメチル基であり、Ｒ^３がＨである次式ＩＩＪの化合物であり、この化合物は名称２α−メチル−１９−ノル−（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−ビスホモプレグナカルシフェロール（（２０Ｓ）２αＭビスＰ）を有する。

いくつかの実施態様では、被験体に投与されるか、医薬製剤を調製するために用いられる１９−ノルビタミンＤ類似体は、Ｒ^１が炭素原子数１の直鎖アルキル基（−ＣＨ_３基）であり、Ｒ^２がメチル基であり、Ｒ^３がＨである式ＩＩＫの化合物であり、この化合物は名称２α−メチル−１９−ノル−１α−ヒドロキシ−ホモプレグナカルシフェロール（２α−メチルＭＰ）を有する。

いくつかの実施態様では、被験体に投与されるか、医薬製剤を調製するために用いられる１９−ノルビタミンＤ類似体は、Ｒ^１が炭素原子数３の直鎖アルキル基（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３基）である次式ＩＩＬの化合物であり、この化合物は名称２−メチレン−１９−ノル−（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−トリスホモプレグナカルシフェロール（２ＭトリスＰ）を有する。

いくつかの実施態様では、被験体に投与されるか、医薬製剤を調製するために用いられる１９−ノルビタミンＤ類似体は、Ｒ^１が炭素原子数４の直鎖アルキル基（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３基）である次式ＩＩＭの化合物であり、この化合物は名称２−メチレン−１９，２６，２７−トリノル−（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシビタミンＤ_３（（２０Ｓ）ＯＭ）を有する。

いくつかの実施態様では、被験体に投与されるか、医薬製剤を調製するために用いられる１９−ノルビタミンＤ類似体は、Ｒ^１が炭素原子数４の直鎖アルキル基（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３基）であり、Ｒ^２がメチル基であり、Ｒ^３がＨである次式ＩＩＮの化合物であり、この化合物は名称２α−メチル−１９，２６，２７−トリノル−（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシビタミンＤ_３（２α−メチル−１９，２６，２７−トリノル）を有する。

いくつかの実施態様では、被験体に投与されるか、医薬製剤を調製するために用いられる１９−ノルビタミンＤ類似体は、Ｒ^１が炭素原子数６のイドロキシル（ｙｄｒｏｘｙｌ）置換分枝鎖アルキル基（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ基）であり、Ｒ^２およびＲ^３が式ＩＣの基であり、Ｒ^４がＨであり、Ｒ^５がヒドロキシプロピル基である次式ＩＩＯの化合物であり、この化合物は名称２−（３’−ヒドロキシプロピリデン）−１９−ノル−（２０Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３（ＩＡＧＳ）を有する。

いくつかの実施態様では、被験体に投与されるか、医薬製剤を調製するために用いられる１９−ノルビタミンＤ類似体は、Ｒ^１が炭素原子数６のイドロキシル（ｙｄｒｏｘｙｌ）置換分枝鎖アルキル基（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ基）であり、Ｒ^２およびＲ^３が式ＩＣの基であり、Ｒ^４がＨであり、Ｒ^５がヒドロキシプロピル基である次式ＩＩＰの化合物であり、この化合物は名称２−（３’−ヒドロキシプロピリデン）−１９−ノル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３（１ＡＧＲ）を有する。

いくつかの実施態様では、被験体に投与されるか、医薬製剤を調製するために用いられる１９−ノルビタミンＤ類似体は、Ｒ^１が炭素原子数６のイドロキシル（ｙｄｒｏｘｙｌ）置換分枝鎖アルキル基（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ基）であり、Ｒ^２およびＲ^３が式ＩＣの基であり、Ｒ^４がＨであり、Ｒ^５が−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＯＣＨ_３基（保護されたヒドロキシアルキル基）である次式ＩＩＱの化合物であり、この化合物は名称２−［（３’−メトキシメトキシ）−プロピリデン］−１９−ノル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３（Ｆ−Ｗｉｔ）を有する。

いくつかの実施態様では、被験体に投与されるか、医薬製剤を調製するために用いられる１９−ノルビタミンＤ類似体は、名称２−メチレン−１９，２１−ジノル−１α−ヒドロキシビスホモプレグナカルシフェロール（１９，２１−ジノル）を有し、次式ＩＩＲを有する１９，２１−ジノルビタミンＤ_３類似体であるか、または１９，２１−ジノルビタミンＤ_２類似体である。

いくつかの実施態様では、被験体に投与されるか、医薬製剤を調製するために用いられる１９−ノルビタミンＤ類似体は、名称２−メチレン−１９−ノル−１α−ヒドロキシ−１７−エン−ホモプレグナカルシフェロール（ビタミンＩまたはＶＩＴ−Ｉ）を有し、次式ＩＩＳを有する１９−ノル１７−エンビタミンＤ_３類似体であるか、または１９−ノル１７−エンビタミンＤ_２類似体である。

いくつかの実施態様では、被験体に投与されるか、医薬製剤を調製するために用いられる１９−ノルビタミンＤ類似体は、１８，１９−ジノルビタミンＤ_３類似体であるか、または１８，１９−ジノルビタミンＤ_２類似体である。いくつかのこのような実施態様では、この化合物は名称２−メチレン−１８，１９−ジノル−（２０Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３（ＶＤ−０３）を有し、次式ＩＩＴを有する。その他のこのような実施態様では、化合物は名称２−メチレン−１８，１９−ジノル−１α−ヒドロキシホモプレグナカルシフェロール（１８，１９−ジノル−２ＭＰ）を有し、次式ＩＩＵを有する。

いくつかの実施態様では、被験体に投与されるか、医薬製剤を調製するために用いられる化合物は、１９−ノルビタミンＤ_２類似体である。いくつかのこのような実施態様では、化合物は名称２−メチレン−１９−ノル−２４−エピ−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_２（（２４エピ）Ｄ_２）を有し、次式ＩＩＶを有する。その他のこのような実施態様では、化合物は名称１９−ノル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_２（１α，２５（ＯＨ）_２（１９ノル）Ｄ_２またはゼンプラー）を有し、次式ＩＩＷを有する。

種々の実施態様では、１９−ノルビタミンＤ類似体を経口的に、非経口的に、経皮的にまたは局所的に投与する。いくつかのこのような実施態様では、１９−ノルビタミンＤ類似体を経口的に投与する。その他の実施態様では、１９−ノルビタミンＤ類似体を注射によって、または坐剤によって投与する。その他の実施態様では、１９−ノルビタミンＤ類似体を膣内に投与する。

上記の化合物は、所望の、高度に有利なパターンの生物活性を示す。通常、被験体に投与されるビタミンＤ類似体量は、約０．００１μｇ〜約１００ｍｇ／日の範囲であり、いくつかの実施態様では、約０．１μｇ〜約１０００μｇ／日の範囲である。いくつかのこのような実施態様では、類似体は、担体を含む医薬製剤または医薬で存在する。いくつかのこのような実施態様では、被験体に投与される化合物量は、約０．００１μｇ〜約１００ｍｇ／日の範囲であり、その他の実施態様では、約０．１μｇ〜約１０００μｇ／日の範囲であり、その他の実施態様では、０．１μｇ〜約５０μｇ／日の範囲である。いくつかの組成物では、組成物中のビタミンＤ類似体量は、約０．０１μｇ／ｇ〜約１０００μｇ／ｇの範囲であり、いくつかのこのような実施態様では、組成物中の類似体量は、約０．１μｇ／ｇ〜約５０μｇ／ｇの範囲である。投与量は、本明細書に示される多数の因子に、および所与の化合物の比活性に基づくことは理解されよう。

ＭＳのマウスモデル、実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）に対する、カルシトニンの効果を示す１セットのグラフである。１ｎｇの１，２５（ＯＨ）_２Ｄ_３を含有する精製飼料で、２〜３週間の間、２５ヒドロキシビタミンＤ_３−１α−ヒドロキシラーゼノックアウトマウス（１α−ＯＨ ＫＯ）を維持し、その後ＥＡＥ免疫化を行った。グラフは、６μｇ／ｋｇ ｓＣＴを与えたマウスと与えなかったマウス間の相違を示す。図１Ａの図は、平均ＥＡＥスコア対免疫化後日数を示す。図１Ｂの図は、血清カルシウム対免疫化後日数である。 図２のグラフではマウスが雄であるという点を除いて、図１におけるものに対応する１セットのグラフである。図２Ａの図は、平均ＥＡＥスコア対免疫化後日数を示す。図２Ｂの図は、血清カルシウム対免疫化後日数である。 雌のマウスにおけるＥＡＥに対するカルシトニンの効果を調べるための平均ＥＡＥスコア対免疫化後日数を示す図である。 図４Ａ及びＢは、種々のレベルのｓＣＴで処理したマウスの、平均ＥＡＥスコア対免疫化後日数（図４Ａ）、並びに血清カルシウム対免疫化後日数（図４Ｂ）を表す１セットのグラフである。 図５は、種々のレベルの１，２５（ＯＨ）_２Ｄ_３およびカルシトニンで処理したマウスの、平均ＥＡＥスコア対免疫化後日数（図５Ａ）、並びにマウスの血清カルシウム対免疫化後日数（図５Ｂ）を示す１セットのグラフである。 雌のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスにおける６μｇ／ｋｇのカルシトニンの効果を表すグラフである。

Claims (18)

1. 多発性硬化症の症状を軽減する方法であって、
   （ａ）多発性硬化症の患者または多発性硬化症の危険に陥っている患者を選択するステップと、
   （ｂ）患者に、多発性硬化症の症状を軽減させるのに十分である量のカルシトニン、カルシトニン様ペプチドまたはカルシトニンミメティックを投与するステップと
   を含む、多発性硬化症の症状を軽減する方法。
2. 前記カルシトニンがヒトおよびサケカルシトニンからなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
3. 前記患者が女性である、請求項１に記載の方法。
4. 多発性硬化症の症状を軽減するのに有効な量の１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ類似体を投与するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
5. 前記のカルシトニンの量が１００〜１０００μｇ／日である、請求項１に記載の方法。
6. 前記患者を５００μｇ（±１０）のカルシトニンの注射で治療する、請求項５に記載の方法。
7. 前記のカルシトニンの用量が、５〜２００ＩＵ／日である、請求項１に記載の方法。
8. 前記用量を結腸投与によって投与し、前記用量が４０〜８００ＩＵ／日である、請求項１に記載の方法。
9. 前記の軽減される症状が、ピリピリ感、しびれ感、平衡感覚障害、脱力、複視、疲労、失禁、麻痺、記憶障害および言語障害からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
10. 前記ビタミンＤ類似体が、１α，２５ビタミンＤ化合物である、請求項４に記載の方法。
11. 前記ビタミンＤ類似体が、１９−ノル−ビタミンＤ化合物である、請求項４に記載の方法。
12. 前記ビタミンＤ類似体が、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３（１，２５−（ＯＨ）_２Ｄ_３）、１９−ノル−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_２（１９−ノル−１，２５−（ＯＨ）_２Ｄ_３）、２４−ホモ−２２−デヒドロ−２２Ｅ−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３（２４−ホモ−２２−デヒドロ−２２Ｅ−１，２５−（ＯＨ）_２Ｄ_３）、１，２５−ジヒドロキシ−２４（Ｅ）−デヒドロ−２４−ホモ−ビタミンＤ_３（１，２５−（ＯＨ）_２−２４−ホモＤ_３）および１９−ノル−１，２５−ジヒドロキシ−２１−エピ−ビタミンＤ_３（１９−ノル−１，２５−（ＯＨ）_２−２１−エピ−Ｄ_３）からなる群より選択される、請求項４に記載の方法。
13. 前記のカルシトニン、カルシトニン様ペプチドまたはミメティックを、静脈内に投与する、請求項１に記載の方法。
14. 前記のカルシトニン、カルシトニン様ペプチドまたはミメティックを、経口投与、静脈内投与、結腸投与、鼻腔投与およびエアゾール投与からなる群より選択される経路によって投与する、請求項１に記載の方法。
15. 多発性硬化症の症状を緩和するのに有効な量の、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ類似体と組合せた、カルシトニン、カルシトニン様ペプチドまたはカルシトニンミメティックを含む医薬製剤。
16. 医薬的に許容される担体と組合せた、請求項１５に記載の製剤。
17. １〜１０００ＩＵカルシトニンと、０．０１μｇ〜１０００μｇビタミンＤ類似体とを含む、請求項１５に記載の製剤。
18. ．１μｇ〜１００μｇのビタミンＤ類似体と、５０〜５００ＩＵのカルシトニンとを含む、請求項１５に記載の製剤。

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