MX2007009735A - Uso de calcitonina y peptidos tipo calcitonina para tratar y prevenir esclerosis multiple. - Google Patents

Abstract

Se describen metodos para tratar y prevenir esclerosis multiple al administrar a un paciente una cantidad efectiva de calcitonina, peptidos tipo calcitonina o mimeticos de calcitonina. Ademas, analogos de 1,25-dihidroxivitamina D pueden usarse en combinacion con la calcitonina, peptidos tipo calcitonina o mimeticos de calcitonina.

Description

USO DE CALCITONINA Y PEPTIDOS TIPO CALCITONINA PARA TRATAR Y PREVENIR ESCLEROSIS MÚLTIPLE Campo de la invención La invención se refiere generalmente a métodos y composiciones para tratar y prevenir esclerosis múltiple, y más particularmente a métodos y composiciones para tratar y prevenir esclerosis múltiple mediante la administración de calcitonina sintética, péptidos tipo calcitonina o miméticos de calcitonina a un paciente. Antecedentes de la invención Esclerosis múltiple En esclerosis múltiple (MS) , la inflamación de tejido nervioso causa pérdida de mielina, un material graso que actúa como un aislamiento protector para fibras nerviosas en el cerebro y la médula espinal. Esta pérdida de mielina, o desmielinación, deja varias áreas de tejido cicatricial, o esclerosis, a lo largo de células nerviosas. En consecuencia, la esclerosis da como resultado muchos y variados signos y síntomas neurológicos, normalmente con recaída y remisión repetidas. Hasta la fecha, el tratamiento de MS se ha enfocado en la reducción de síntomas, lo cual incluye, pero no está limitado a, visión reducida o pérdida de la visión, tropezones y andar vacilante, voz arrastrada, así como REF. : 183900 frecuencia urinaria e incontinencia. Además, MS puede causar cambios de estado de ánimo y depresión, espasmos musculares y parálisis severa. La causa de MS se desconoce, pero se sospecha una anormalidad inmunológica como la causante de la inflamación inicial, con pocas pistas actualmente indicando un mecanismo específico (The Merck Manual, 16a edición, 1993, Merck & Co. ) . MS es más frecuente en latitudes del norte. Dependiendo de la región en el mundo occidental, la prevalencia varía con 50-150 casos por 100,000 individuos. Tan sólo en Estados Unidos, 250,000-350,000 individuos tienen un diagnóstico de MS . Las mujeres tienen el doble de probabilidades de desarrollar MS en comparación con los hombres . Los tratamientos actuales para MS generalmente suprimen el sistema inmunológico. Por ejemplo, un tratamiento incluye el transplante de médula ósea junto con la administración de citostáticos y fármacos inmunosupresores. Este tratamiento funciona para algunos pacientes, pero es costoso e incluye varios riesgos para los pacientes. Además, la administración de citostáticos se considera controversial para tratar MS toda vez que sus efectos son poco claros y los efectos secundarios potenciales son severos . Otros tratamientos se enfocan a curar o retrasar la enfermedad MS. Entre ciertos pacientes, el interferón beta (AVONEX™ y BETASERON™) reduce los síntomas de MS y es por lo tanto administrado a la mayoría de los pacientes por razones éticas. Desafortunadamente, el mecanismo de acción de interferón beta es poco claro para estos pacientes. Al igual que los tratamientos supresores, el interferón beta es costoso. Para otros pacientes, el acetato de glatirámero (COPAXONE™) reduce la frecuencia de los ataques; sin embargo, sus efectos secundarios son sustanciales y ocurren problemas para distinguir los síntomas de MS de los efectos secundarios del acetato de glatirámero. El fármaco más reciente que fue aprobado por la FDA para el tratamiento de formas recayentes de MS es TYSABRI™ (NATALIZUMAB, antiguamente conocido como ANTEGREN) . Como se indicó arriba, la mayoría de los fármacos para tratar MS suprimen el sistema inmunológico. TYSABRI™, sin embargo, bloquea las células inmunes de cruzar al interior del sistema nervioso central (CNS) , evitando de esta manera daño a los nervios. Una desventaja de TYSABRI™ son sus efectos secundarios, los cuales incluyen dolor de cabeza, fatiga, infección del tracto urinario, depresión, infección del tracto respiratorio inferior, dolor en articulaciones e incomodidad abdominal. Otra desventaja con TYSABRI™ es que no está disponible información de seguridad a largo plazo. Actualmente no existe un tratamiento efectivo para MS . El tratamiento se enfoca simplemente en reducir sus síntomas. Las pruebas con trasplante y diferentes tratamientos con fármacos para curar la enfermedad no han demostrado ninguna solución. En consecuencia, es de alta prioridad una demanda por fármacos que puedan proteger a pacientes de MS del severo desarrollo de la enfermedad. Calcitonina En muchos casos, l,25(OH)2D3 sólo previene completamente EAE a dosis que son probables de causar hipercalcemia, lo cual lleva a niveles de calcitonina circulantes incrementados. Más aún, la hipercalcemia independiente de l,25(OH)2D3 puede prevenir EAE en ratones hembra. La calcitonina ha mostrado tener propiedades antiinflamatorias en varios modelos animales de enfermedad inflamatoria. Finalmente, la calcitonina también ha mostrado ser promisoria para el tratamiento de la enfermedad autoinmune artritis reumatoide. La calcitonina es una hormona polipéptida de 32 aminoácidos que participa en el metabolismo de calcio y fósforo. Es cortada a partir de una gran prohormona (de aproximadamente 15 kDa) y reduce el calcio en suero al inhibir la reabsorción de calcio del hueso y riñon. La calcitonina es sintetizada en las células parafoliculares o C en la glándula tiroides en mamíferos, pero también es aislada de las glándulas ultimobraquilaes en aves, peces y anfibios. Un gran número de enfermedades están asociadas con niveles anormalmente incrementados o reducidos de calcitonina; sin embargo, los efectos patológicos de una secreción anormal de calcitonina per s e no se reconocen generalmente. De esta forma, la calcitonina tiene varios usos terapéuticos. Por citar un ejemplo, se usa para tratar hipercalcemia que resulta de un número de causas. Además, la calcitonina es una terapia valiosa para la enfermedad de Paget, la cual es un trastorno de la remodelación ósea. Más aún, es un valioso auxiliar en el manejo de ciertos tipos de osteoporosis. La calcitonina se ha obtenido de varias especies diferentes, incluyendo, pero no limitadas a, bovina, anguila, humana, porcina, rata y salmón. En todas estas especies, la estructura primaria de la calcitonina es similar, aunque existen ciertas variaciones estructurales (véase tabla 1) . De los treinta y dos aminoácidos presentes en la calcitonina, ocho residuos se conservan a través de todas las especies. Además, calcitoninas con secuencias de aminoácidos idénticas a las formas naturales han sido producidas mediante síntesis química, así como mediante tecnología recombinante.

Tabla 1 Secuencias de aminoácidos de calcitonina en especies representativas La calcitonina tiene varias características estructurales importantes. La calcitonina de salmón, por ejemplo, tiene un puente de disulfuro (enlace de cistina) entre los primero y séptimo aminoácidos en el extremo amino de la cadena de polipéptidos. Este puente de disulfuro es esencial por su actividad biológica toda vez que causa que el término amino asuma la forma de un anillo. Además, la calcitonina de salmón tiene un grupo prolinamida en el aminoácido de la terminal carboxilo. El empalme alternativo del pre-ARNm de calcitonina puede producir un péptido relacionado con gen de calcitonina que codifica para ARNm; este péptido parece funcionar en los sistemas nervioso y vascular. Interesantemente, la calcitonina de salmón ha demostrado ser considerablemente más efectiva para detener la resorción ósea que las formas humanas de calcitonina. Varias hipótesis han sido ofrecidas para explicar esta observación e incluyen las siguientes: (1) la calcitonina de salmón es más resistente a la degradación; 2) la calcitonina de salmón tiene una velocidad de eliminación metabólica (MCR) más baja y (3) la calcitonina de salmón puede tener una conformación ligeramente diferente, dando como resultado una mayor afinidad para sitios de receptores óseos. A pesar de las ventajas asociadas con el uso de calcitonina de salmón en humanos, también existen desventajas tales como el costo y un método de administración limitado (por inyección) . Además, resistencia a la terapia con calcitonina puede ocurrir con el uso a largo plazo. Más aún, algunos pacientes desarrollan anticuerpos contra calcitonina no humana, y miméticos de calcitonina podrían ser útiles para estos pacientes. Por lo tanto, el uso de calcitonina sintética, péptidos tipo calcitonina o miméticos de calcitonina, ya sea en lugar de calcitoninas nativas o en rotación con calcitoninas nativas, podría ayudar a evitar la resistencia a este tratamiento durante un uso a largo plazo. En la técnica del tratamiento de esclerosis múltiple se requiere un método para usar efectivamente calcitonina, posiblemente en combinación con otros tratamientos para esclerosis múltiple, como un terapéutico efectivo. Breve descripción de la invención En una modalidad, la presente invención es un método para reducir los síntomas de esclerosis múltiple que comprende las etapas de (a) seleccionar un paciente de esclerosis múltiple o un paciente en peligro de adquirir esclerosis múltiple, y (b) administrar una cantidad de calcitonina, péptido tipo calcitonina o mimético de calcitonina al paciente, en donde la cantidad es suficiente para reducir los síntomas de esclerosis múltiple. De preferencia, la calcitonina se selecciona del grupo que consiste en calcitonina humana de salmón y el paciente es mujer. En una modalidad, el método comprende además la etapa de administrar una cantidad de análogo de 1,25-dihidroxivitamina D efectiva para reducir los síntomas de esclerosis múltiple. De preferencia, el análogo de vitamina D es un compuesto la,25 vitamina D, de preferencia una 19-nor-vitamina D. En otra modalidad, la presente invención es una preparación farmacéutica que comprende calcitonina, péptido tipo calcitonina o mimético de calcitonina combinado con un análogo de 1, 25-dihidroxivitamina D en una cantidad efectiva para aliviar los síntomas de esclerosis múltiple. Otros objetivos, ventajas y características de la presente invención se harán aparentes después de revisar la descripción, reivindicaciones y figuras. Breve descripción de las figuras La invención se entenderá mejor y las características, aspectos y ventajas que no sean aquellas mostradas arriba se volverán aparentes cuando se dé consideración a la siguiente descripción detallada de la misma. Esta descripción detallada hace referencia a las siguientes figuras, en donde: Las figuras 1A-1B son un conjunto de gráficas que ilustra el efecto de calcitonina en un modelo de murino de MS, Encefalomielitis Autoinmune Experimental (EAE) . Ratones con gen suprimido de 25-hidroxivitamina D3-la-hidroxilasa (la-OH KO) se mantuvieron en una dieta purificada que contenía 1 ng de 1,25 (OH) 2D3 durante dos a tres semanas antes de la inmunización para EAE. Las gráficas muestran la diferencia entre ratones a quienes se les dio y a quienes no se les dio 6 µg/kg de sCT. La figura ÍA es un diagrama la puntuación EAE promedio contra días post inmunización. La figura IB es un diagrama calcio en suero contra días postinmunización. Las figuras 2A-2B son un conjunto de gráficas que corresponden a aquellas de la figura 1, excepto que los ratones son macho en las gráficas de la figura 2. La figura 2A es un diagrama la ountuación EAE promedio contra días después de inmunización. La figura 2B es un diagrama los niveles de calcio contra días después de inmunización. La figura 3 muestra un diagrama la puntuación EAE promedio contra días post-inmunización para determinar el efecto de calcitonina en EAE en ratones hembra. La figura 4A y la figura 4B son un conjunto de gráficas que describen (figura 4A) puntuación EAE promedio contra días post-inmunización y (figura 4B) calcio en suero contra días post-inmunización para ratones tratados con varios niveles de sCT.

Las figuras 5A-5B son un conjunto de gráficas que muestran (figura 5A) puntuación EAE promedio contra días post-inmunización y (figura 5B) calcio en suero contra días post-inmunización para ratones tratados con diferentes niveles de 1,25 (OH)2D3 y calcitonina. La figura 6 es una gráfica que describe el efecto de 6 µg/kg de calcitonina en ratones C57BL/6J hembra. Descripción detallada de la invención La presente invención es el uso de calcitonina, péptidos tipo calcitonina o miméticos de calcitonina para tratar y prevenir síntomas de MS . En algunas modalidades, se podrían combinar análogos de vitamina D, descritos abajo, con calcitonina para el tratamiento y prevención de síntomas de MS. En general, la presente invención contempla la selección de un paciente de MS o un paciente quien pudiera ser genética o ambientalmente susceptible a MS y la administración de una cantidad suficiente de calcitonina, un péptido tipo calcitonina o un mimético de calcitonina a ese paciente de tal forma que se reduzcan los síntomas de esclerosis múltiple. A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente tienen el mismo significado que el entendido comúnmente por alguien de capacidad ordinaria en la técnica a la cual la invención pertenece. Aunque cualquier método y material similar o equivalente a aquellos descritos en la presente pueden usarse en la práctica o prueba de la presente invención, los métodos y materiales que se prefieren se describen ahora. Por "esclerosis múltiple" o "MS" , se intenta decir una enfermedad autoinmune del sistema nervioso central. Por "calcitonina" , se intenta incluir calcitoninas nativas y sintéticas. Por ejemplo, MIACALCIN es una calcitonina de salmón sintética que actualmente se usa como un terapéutico inyectable para enfermedad de Paget y terapéuticos de fisiología ósea, tal como para el tratamiento de hipercalcemia y para el tratamiento de osteoporosis post-menopáusica. MIACALCIN sería un tipo adecuado de calcitonina para usarse en el tratamiento y prevención de esclerosis múltiple. De manera similar, CALCIMAR (Aventis Pharmaceutical Products, Inc.; Paris, Francia) es otra calcitonina de salmón inyectable adecuada para la presente invención. CIBACALCIN™ (Novartis AG; Basilea, Suiza) es una calcitonina humana sintética adecuada para la presente invención. Se intenta incluir calcitonina aislada de mamíferos, aves, peces, y anfibios o productos sintéticos idénticos . Por "péptidos tipo calcitonina" , se intenta decir péptidos o derivados de péptidos naturales o sintéticos (tales como ELCATONIN™, el cual es un derivado de calcitonina que se deriva de calcitonina de anguila al cambiar el enlace S-S por el enlace C-N estable) . Los péptidos tipo calcitonina, según se usa el término en la presente, tienen al menos 70% de similitud de secuencia (con 100% de identidad en los ocho aminoácidos conservados) , y de preferencia al menos 95% de similitud de secuencia con los péptidos de calcitonina humana o animal (de preferencia salmón) descritos arriba y exhibe 95% de la actividad terapéutica que exhibe la calcitonina como se demuestra en los ejemplos abajo. También se contempla que otros tipos de calcitoninas ("péptidos tipo calcitonina") pudieran ser aplicables a la invención. Estos incluyen: análogos de calcitonina de salmón sustituida (salcatonina) (patente de E.U.A. No. 6,107,277 concedida a Therapicon S.R.L.; Milán, Italia) ; calcitonina híbrida que tiene un segmento péptido de calcitonina humana y un segmento péptido de calcitonina derivada de animales no humanos, tales como anguila, salmón y pollo. La calcitonina híbrida exhibe actividades biológicas tan fuertes como la calcitonina animal sin causar efectos secundarios en humanos incluyendo náusea, trastornos en las funciones del tracto digestivo o antigenicidad (véase patente de E.U.A. No. 5,831,000 concedida a Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha; Tokio, Japón y Asahi Glass Co., Ltd.; Tokio, Japón) . Por "mimético de calcitonina" , se intenta decir compuestos nativos o sintéticos con la capacidad de imitar los efectos generados por la interacción de la calcitonina con su receptor y, mediante esta interacción, estimular la activación mediada por proteína G por adenilato ciclasa. Como resultado, estos compuestos son útiles en el tratamiento de enfermedades que son mediadas por calcitonina. Entre los miméticos de calcitonina de la presente invención se incluyen los derivados de piperazina en los cuales cada uno de los nitrógenos en el anil?o de piperazina son alquilados o acilados con grupos arilo sustituidos (véanse patentes de E.U.A. No. 6,395,740; 5,698,521; 5,698,672 concedidas a ZymoGenetics, Inc.; Seattle, WA) . Actualmente, las calcitoninas están principalmente disponibles en solución y se administran por infusión intravenosa, por inyección intramuscular, subcutáneamente o intranasalmente. Para mantener la actividad biológica las preparaciones farmacéuticas que contienen calcitonina se almacenan de preferencia a una temperatura de 2°C a 8°C para hacer más lento el grado de degradación. Sin embargo, formulaciones estables de composiciones farmacéuticas de calcitonina orales han sido recientemente identificadas y pueden ser adecuadas para usarse en el tratamiento de MS (véase, patente de E.U.A. No. 6,352,974 concedida a Eurand International S.P. A.; Milán, IT) . Se contempla que dosis tales como aquellas dadas para calcitonina disponible comercialmente tal como MIACALCIN (Novartis AG; Basilea, Suiza) serán suficientes y adecuadas para la presente invención. De manera similar, se contempla que la dosis y tratamiento con calcitonina o péptidos de calcitonina diferirá para pacientes diferentes. Se indica que el número de dosis que un paciente recibe, el tiempo permitido entre dosis y la longitud de tiempo que un paciente recibe la medicina generalmente dependerán de la severidad de los síntomas de MS . Se contempla que la cantidad de calcitonina farmacológicamente activa en una dosis única variará de acuerdo con la potencia de la calcitonina y la naturaleza de la composición. Sin embargo, en general, una dosis unitaria de una composición destinada para uso humano contiene típicamente entre 1 y 1,000 Unidades Internacionales (U.I.) de una calcitonina. Para calcitonina humana, la dosis es entre 100 a 1,000 microgramos (µg) . Para calcitonina de salmón una dosis unitaria en general contiene de 50 a 500 U.I., de preferencia 100 U.I. Para ELCATONIN™ (Lipotech, S.A.; Buenos Aires, Argentina), una dosis única contiene en general de 5 a 200 U.I. Una dosis adaptada para la administración colónica contiene de preferencia 40 a 800 U.I. de ELCATONIN™ . Las composiciones se administrarán a un paciente en dosis que contengan una cantidad de calcitonina efectiva para tratar la enfermedad en cuestión. Por ejemplo, en una modalidad preferida, calcitonina humana puede administrarse a un paciente adulto en una forma de dosificación para inyección iniciando a 500 µg inyectados bajo la piel una vez al día. Este nivel de dosificación y el tiempo entre dosis puede modificarse con base en la evaluación del médico de la progresión de la enfermedad. En otra modalidad, calcitonina de salmón puede administrarse a un paciente adulto en una forma de dosificación por inyección iniciando a partir de 100 U.I. inyectadas en un músculo o bajo la piel una vez al día, una vez cada otro día o tres veces a la semana. Este nivel de dosificación y el tiempo entre dosis puede modificarse con base en la evaluación del médico de la progresión de la enfermedad. En otra modalidad más, un régimen de dosificación típico para ELCATONIN™ es de 5 a 200 U.I. al día (o 40 a 800 U.I. para administración colónica) las cuales pueden administrarse en una sola dosis o en dosis divididas por ejemplo en días consecutivos o alternos. Se contempla que varias formas de administración, tales como inyección oral, administración oral, parches para piel y administración nasal serán efectivas. El paciente después sería examinado para determinar si se redujeron los síntomas de esclerosis múltiple tales como aquellos descritos arriba. Aunque los síntomas pueden ser extremadamente variados y erráticos, pueden incluir hormigueo, adormecimiento, pérdida del equilibrio, debilidad, visión doble, fatiga, incontinencia, parálisis, dificultades de memoria y habla. En una forma preferida de la presente invención, se trataría al paciente tanto con calcitonina, como se describió arriba, como con análogos de 1, 25-dihidroxivitamina D, por ejemplo, aquellos análogos descritos para el tratamiento de esclerosis múltiple en la solicitud de patente de E.U.A. No. 10/405,653 y patente de E.U.A. 5,716,946, cada una de las cuales se incorpora en la presente a manera de referencia como si se describiera en su totalidad. Por la frase "análogo de 1, 25-dihidroxivitamina D" se intenta decir específicamente las composiciones mencionadas en los párrafos [00046] a [00050] de esta solicitud. Por ejemplo, se podría desear usar los siguientes análogos de 1, 25 -dihidroxivitamina D: En una forma particularmente adecuada de la reacción (sic) , el compuesto administrado es ya sea la-25-dihidroxivitamina D3 (1, 25- (OH) 2D3) , 19 -ñor-1,25-dihidroxivitamina D2 (19-nor-l, 25- (OH) 2D3) , 24-homo-22-deshidro-22E-la, 25 -dihidroxivitamina D3 (24-homo-22-deshidro-22E-1, 25- (OH) 2D3) , 1, 25-dihidroxi-24 (E) -deshidro-24 -homo-vitamina D3 (1 , 25-OH) 2-24-homo-D3) o 19-nor-l, 25 -dihidroxi-21-epi-vitamina D3 (19-nor-l, 25- (OH) 2-21-epi-D3) .

En otra forma de la presente invención, el compuesto de vitamina D tiene la fórmula en donde X1 y X2 se seleccionan cada uno del grupo que consiste en hidrógeno y acilo; en donde Y1 y Y2 pueden ser H, o uno puede ser O-arilo, O-alquilo, arilo, alquilo de 1-4 carbonos, tomados juntos para formar un alqueno que tenga la estructura de Bi / =C Bz en donde Bi y B2 pueden seleccionarse del grupo que consiste en H, alquilo de 1-4 carbonos y arilo, y puede tener una configuración ß o a; Z1=Z2=H o Z1 y Z2 juntos son = CH2; y en donde R es un grupo alquilo, hidroxilquilo o fluoroalquilo, o R puede representar la siguiente cadena lateral: en donde (a) puede tener una configuración S o R, R1 representa hidrógeno, hidroxilo u O-acilo, R2 y R3 se seleccionan cada uno del grupo que consiste en el grupo que consiste en alquilo, hidroxialquilo y fluoroalquilo, o, cuando se toman juntos representan el grupo -(CH2)m- en donde m es un entero que tiene un valor de 2 a 5 , R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, flúor, O-acilo, alquilo, hidroxialquilo y fluoroalquilo, en donde si R5 es hidroxilo o fluoro. R4 debe ser hidrógeno o alquilo, R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, flúor, alquilo, hidroxialquilo y fluoroalquilo, o R4 y R5 tomados juntos representan oxígeno de doble enlace, R6 y R7 tomados juntos forman un doble enlace carbono-carbono, R8 puede ser H o CH3 y en donde n es un entero que tiene un valor de 1 a 5 , y en donde el carbono en cualquiera de las posiciones 20, 22 ó 23 en la cadena lateral puede ser reemplazado por un átomo de O, S o N. También se desearía de preferencia usar los compuestos encontrados en la solicitud de patente de E.U.A. No. 10/997,698 (incorporada a manera de referencia), análogos de vitamina D para prevención y tratamiento de obesidad, la cual describe varios compuestos de la-dihidroxivitamina D3 y vitamina D2 útiles junto con compuestos 19-nor particularmente adecuados. Por "compuestos 19-nor" se intenta decir las fórmulas generales presentadas en el número de serie 10/997,698 y Apéndice A. Además, también se podría usar HECTOROL (Bone Care International, Inc., Madison, Wl) , el cual se describe en la patente de E.U.A. Nos. 4,195,027; 4,202,829; 4,260,549; 4,554,106; y 4,555,364, cada una de las cuales se incorpora en la presente a manera de referencia como si se mostrara en su totalidad. Más aún, se podrían usar compuestos tales como CALDEROL™ (Organon, Inc.; Roseland, NJ) ONE-ALPHA™ (Leo Pharmaceutical Products, LTD; Ballerup, Dinamarca) , ALPHA D3™ (Teva Pharmaceuticals Industries, LTD; Petach Tikva, Israel) , ONEALFA™ (Teijin Pharmaceuticals, LTD; Tokio, Japón), ALFAROL™ (Chugia Pharmaceutical Co. , LTD; Tokio, Japón) , ROCALTROL15' (Hoffman-La Roche Pharmaceutical, Inc.; Nutley, NJ) , XEMPLAR® (Abbott Laboratories; Abbott Park, IL) , CALCIJEX* (Abbott Laboratories; Abbott Park, IL) , DOVONEX® (Leo Pharmaceutical Products, LTD; Ballerup, Dinamarca) o TACALCITOL™ (Teijin Pharmaceuticals, LTD; Tokio, Japón) , todos los cuales son formas de fármaco de la-dihodroxivitamina D3. Asimismo, Prosser D & Jones G, "vitamina D analogs", Curr. Med. Chem. - Imm. Endooc . & Metab. Agents 1:217-234 (2001), describe análogos de vitamina D útiles. Finalmente, también se podrían usar los compuestos descritos en la solicitud de patente de E.U.A. No. 10/405,653 o patente de E.U.A. 5,716,946, cada una de las cuales se incorpora en la presente a manera de referencia como si se mostrara en su totalidad. Se podría desear también usar compuestos de fluorovitamina D, tales como aquellos descritos en las siguientes patentes de E.U.A.: 4,188,345 4,196,133 4,201,881 4,224,230; 4,226,787; 4,226,788 4,229,357 4,229,358 4,230,627; 4,248,791; 4,254,045 4,263,214 4,305,880 4,307,025; 4,358,406; 4,441,833 4,500,460 4,502, 991 4,552,698; 4,564,474; 4,594,192; cada una de las cuales se incorpora en la presente a manera de referencia como si se mostrara en su totalidad. Se contempla que la combinación de calcitonina y vitamina D será efectiva para reducir o eliminar los síntomas de MS . Una ventaja de combinar tanto vitamina D como calcitonina sería la efectividad mejorada sin peligro de hipercalcemia. Estos dos agentes deben ser sinérgicos toda vez que funcionan mediante mecanismos diferentes y en sitios diferentes . De preferencia se desearía administrar vitamina D de la siguiente manera. El compuesto de vitamina D puede administrarse oralmente en pildoras, cápsulas o líquidos.

Compuestos de vitamina D también se pueden administrar mediante inyección en un solvente o vehículo adecuado como tal Calcijex, Hectorol o Zemplar . También se puede dar mediante gotas nasal o pulmonar. Un medicamento también puede contemplarse en el que calcitonina y compuestos de vitamina D se proporcionen en la misma formulación, como por ejemplo en un solvente adecuado para aplicación nasal o por inhalación como un aerosol. De manera muy preferible, se dosificaría al animal con un compuesto de vitamina D a las concentraciones descritas en las citaciones anteriores y abajo (véase patente de E.U.A. 5,716,946, incorporada a manera de referencia). Los compuestos anteriores exhiben un patrón de actividad biológica deseado y altamente adecuado. Generalmente, la cantidad de análogo de vitamina de administrar al sujeto varía de aproximadamente de 0.01 µg a aproximadamente 100 mg al día y en algunas modalidades varía de alrededor de 0.1 µg a aproximadamente 10 µg al día. En algunas de estas modalidades, los análogos están presentes en una formulación farmacéutica o medicamento que incluye un vehículo. En algunas de estas modalidades, la cantidad de compuesto administrada al sujeto varía de aproximadamente 0.01 µg a alrededor de 100 mg al día y en otras modalidades varía de aproximadamente 0.1 µg a aproximadamente 1,000 µg al día y en otras modalidades varía de 0.1 µg a aproximadamente 50 µg al día. En algunas composiciones, la cantidad del análogo de vitamina D en la composición varía de aproximadamente 0.01 µg/gramos a aproximadamente 1,000 µg/ gramos, y en algunas de estas modalidades la cantidad de análogo en la composición varía de alrededor de 0.1 µg/gramo a aproximadamente 50 µg/gramos. Se entenderá que las dosis se basarán en numerosos factores descritos en la presente y en actividad específica del compuesto dado. En otra modalidad, la presente invención es una composición que comprende tanto calcitonina como análogo de 1, 25-dihidroxivitamina D. Esta medicación de preferencia estaría a una dosificación descrita arriba para calcitonina y análogos de vitamina D en o debajo de aquella descrita en la citación anterior y es de preferencia en una formulación adecuada para administración intravenosa, nasal o en aerosol. Se podría desear añadir vehículos farmacéuticos conocidos por los expertos en la técnica. Estas y otras características, aspectos y ventajas de la presente invención se entenderán mejor a partir de la siguiente descripción. En la descripción, se hace referencia a las figuras acompañantes, las cuales forman una parte de la misma y en las cuales se muestra a manera de ilustración, no limitación, modalidades de la invención. La descripción de modalidades preferidas no está destinada a limitar la invención a cubrir todas las modificaciones, equivalentes y alternativas . Debe por lo tanto hacerse referencia a las reivindicaciones de la presente para interpretar el alcance de la invención. Ejemplos Ejemplo 1 Para determinar el efecto de calcitonina en el modelo de murino de MS, ratones con gen suprimido de 25-hidroxivitamina D3-la-hidroxilasa (la-OH KO) con encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) se mantuvieron en una dieta purificada que contenía 0.87% de calcio y 1 ng de l,25-(OH)2D3 (Vit D) durante dos a tres semanas antes de la inmunización contra EAE. EAE se indujo a las seis a diez semanas de edad mediante inmunización subcutánea de 200 µg del péptido dominante a la glicoproteína de oligodendrocitos de mielina (MOG35-55) . El péptido se sintetizó en el centro de biotecnología de la universidad de Wisconsin usando química estándar de 9-fluorenil-metoxi-carbonilo. El péptido se disolvió en adyuvante completo de Freud (CFA; Sigma; St. Louis, MO) que contenía 4 mg/ml de Mycobacterium tuberculosis inactivada por calor H837a (Difco Laboratories; Detroit, MI) . Los ratones fueron inyectados con 200 ng de toxina de Bordetella pertussis (List Biological Laboratories, Campbell, CA) el día de la inmunización y 48 horas más tarde. Los ratones fueron examinados diariamente para señales clínicas de EAE utilizando el siguiente sistema de puntuación: 0, sin señales; 1, cola caída; 2, debilidad en patas traseras; 3, parálisis de patas traseras; 4, parálisis de patas delanteras ; 5 , moribundos o muertos . Calcitonina de salmón (sCT; Bachem California; Torrence, CA) se disolvió hasta una concentración de 1 mg/ml en un vehículo que contenía 150 mM de NaCl, 1 mM de CH1 y 2% de sueros inactivados con calor. El suero usado provenía de ratones con gen suprimido la-OH KO igualados por sexo con el grupo de ratones que recibían el tratamiento. SCT se administró crónicamente usando minibombas osmóticas Alzet modelo 1002 (Durect Corpo . ; Cupertino, CA) calibradas para suministrar 0.25 µl/hora durante un periodo de quince días. Días después de la inmunización, los ratones fueron pesados y las bombas se llenaron ya sea con vehículo o sCT para suministrar 6 µg/kg de peso corporal al día a cada ratón. Las bombas se colocaron quirúrgicamente subcutáneamente en la espalda superior de ratones anestesiados con 2% de isofluorano. Al final del estudio, el suministro exitoso del sCT se evaluó mediante dos métodos. Primero, el volumen fluido que permanecía en los depósitos de la bomba se midió. Segundo, el sCT restante se agrupó y se inyectó intraperitonealmente en ratones con gen suprimido la que no fueron incluidos en el estudio inicial. Las mediciones de calcio en suero se tomaron seis horas después de la inyección para determinar si sCT mantenía su bioactividad a lo largo del estudio. Se tomaron muestras de sangre en varios puntos de tiempo a lo largo del estudio para monitorear cambios en los niveles de calcio en suero. Se obtuvo sangre mediante el método de sangrado orbital . Aproximadamente 150 µl se tomaron por ratón. Las muestras de sangre tomadas se centrifugaron a 6,000 rpm durante 15 minutos; seguidas por otro centrifugado de 60 segundos a 14,000 rpm. Las muestras de suero se diluyeron en LaCl3 al 0.1% y los valores de calcio en suero se midieron usando un espectrómetro de absorción atómica Perkin Elmer. Se llevaron a cabo análisis estadísticos usando la prueba de probabilidades exactas de Fisher de dos colas sobre velocidades de incidencia y la prueba T del estudiante no apareada en todas las demás mediciones. Los valores de P<0.05 se consideraron estadísticamente significativos. Los resultados del experimento en ratones la-OH KO hembra se describen en las figuras 1A-1B, así como en la tabla 2. Los resultados del experimento en ratones macho la-OH KO se describen en la figura 2A-2B, así como en la tabla 3. Como se muestra en la figura ÍA, los niveles de calcio en suero de ratones la-OH KO hembra no fueron generalmente afectados por la administración de 6 µg/kg de calcitonina. Sin embargo, como se muestra en la figura IB y tabla 2, sCT retrasó y redujo la puntuación EAE en ratones la-OH KO hembra tratados con calcitonina en comparación con ratones tratados con vehículo solo. Como se muestra en la figura 2A, los niveles de calcio en suero de ratones la-OH KO macho tampoco fueron afectados por la administración de 6 µg/kg de calcitonina. En forma similar, la figura 2B y tabla 3 muestran que sCT redujo la puntuación EAE en ratones la-OH KO macho tratados con calcitonina en comparación con ratones tratados con vehículo solo. Los ratones la-OH KO macho tratados con calcitonina produjeron una reducción similar pero inferior en la puntuación EAE que los ratones la-OH KO hembra tratados con calcitonina. Este ejemplo demuestra la efectividad del suministro de sCT con el uso de una minibomba. Se contempla que la optimización del suministro de calcitonina dará como resultado una reducción mejorada de los síntomas de esclerosis múltiple.

Tabla 2 Incidencia e inicio de enfermedad en la -OH KO hembra mantenidos en dieta de 0.87% de calcio + 1 ng de vitamina D Vehículo sCT Incidencia 5/6 enfermos 3/7 enfermos % enfermos 83.3 42.9 Dia de Inicio 32±3 41±11 P=0.297 Promedio Severidad 2.6±0.9 1.3±0.6 P=0.051 Tabla 3 Incidencia e inicio de enfermedad en la-OH KO macho mantenidos en dieta de 0.87% de calcio + 1 ng de vitamina D Vehículo sCT Incidencia 4/8 enfermos 2/7 enfermos % enfermos 50.0 28.6 Dia de Inicio 19±5 30+8 P=0.201 Promedio Severidad 2.1±0.6 2.5±0.7 P=0.145 Ejemplo 2 Para determinar el efecto de calcitonina en EAE en ratones, ratones hembra se mantuvieron como se describió arriba. La cepa de ratón usada en este experimento fue C57BL6 la cual se obtuvo de Harían Labs y por lo tanto debe designarse C57BL6h. La única diferencia del experimento anterior es que a estos ratones se les alimentó una dieta de alimento regular (Formulab Chow 5008, PMI Labdiet) . EAE se indujo como se describió arriba. Los ratones fueron inyectados con 200 ng de toxina de B. pertussis el día de la inmunización y 48 horas más tarde. sCT se preparó como se describió arriba. Una semana después de la inmunización, los ratones fueron pesados y las bombas fueron llenadas con vehículo, 6 µg/kd de sCT al día de peso corporal para cada ratón. Las bombas se colocaron quirúrgicamente y subcutáneamente en la espalda superior de ratones anestesiados con 2% de isofluorano. Al final del estudio, el suministro exitoso del sCT se evaluó por dos métodos primero. El volumen fluido que permanecía en los depósitos de la bomba se midió. Segundo, el sCT restante se agrupó y se inyectó intraperitonealmente en ratones que no fueron incluidos en el estudio inicial. Se tomaron mediciones de calcio en suero seis horas después de la inyección para determinar si sCT mantuvo su bioactividad a lo largo del estudio. Los ratones fueron examinados diariamente, durante más de dos semanas, para señales clínicas de EAE utilizando el siguiente sistema de puntuación descrito arriba. Se tomaron muestras de sangre en varios puntos de tiempo y se prepararon y analizaron como se describió arriba. Asimismo, se llevó a cabo análisis estadístico como se indicó arriba. Los resultados de los experimentos en ratones B6h hembra se describieron en la figura 3, así como en la tabla 4. Como se muestra en la figura 3, sCT retrasó y redujo la puntuación EAE en ratones C57BL6h tratados con calcitonina en comparación con ratones tratados con vehículo solo. Tabla 4 Incidencia e inicio de enfermedad en ratones hembra mantenidos en dieta de 0.87% de calcio + 1 ng de vitamina D Vehículo sCT Incidencia 5/8 enfermos 2/8 enfermos % Enfermos 62.3 25.0 Dia de Inicio 16±1 14+1 Promedio Severidad 2.2+1.0 2.0±0.7 Ejemplo 3 Para determinar el efecto de calcitonina en EAE en ratones C57BL/6J (ratones C57BL6 de Jackson Labs) , ratones hembra fueron mantenidos en una dieta de alimento estándar antes y después de la inmunización para EAE. La cepa C57BL6J se seleccionó principalmente porque es una de las pocas cepas susceptibles a EAE inducida por MOG, y también porque el la-OH ha sido retrocruzadc en la cepa C57BL6J. La dieta se cambió principalmente porque los ratones que estaban siendo usados eran tipo silvestre y ya no requerían la l,25(OH)2D3 complementada que los ratones la-OH sí requieren. Además, se ha observado típicamente tasas de incidencia más altas cuando los animales se mantienen en una dieta de alimento regular contra la dieta purificada. EAE se indujo como se describió arriba. Los ratones fueron inyectados con 200 ng de toxina de B. pertuss is el día de inmunización y 48 horas más tarde . sCT se preparó como se describió arriba. Una semana después de la inmunización, los ratones fueron pesados y las bombas se llenaron con vehículo, 6 µg/kd de sCT al día de peso corporal o 60 µg/kg de sCT al día de peso corporal para cada ratón. Las bombas se colocaron quirúrgicamente subcutáneamente en la espalda superior de ratones anestesiados con 2% de isofluorano. Al final del estudio, el suministro exitoso de sCT se evaluó por dos métodos. Primero, el volumen fluido que permaneció en los depósitos de la bomba se midió. Segundo, el sCT restante se agrupó y se inyectó intraperitonealmente en ratones C57BL/6J que no estaban incluidos en el estudio inicial. Se tomaron mediciones de calcio en suero seis horas después de la inyección para determinar si sCT mantenía su bioactividad a lo largo del estudio. Los ratones fueron examinados diariamente, durante más de dos semanas, para señales clínicas de EAE utilizando el siguiente sistema de puntuación como el descrito arriba. Se tomaron muestras de sangre en varios puntos de tiempo y se prepararon y analizaron como se describió arriba. Asimismo, se llevó a cabo un análisis estadístico como se indicó arriba. Los resultados de los experimentos en ratones C57BL/6J hembra se describen en la figura 4A-4B, así como en la tabla 5. Como se muestra en la figura 4A, los niveles de calcio en suero de ratones C57BL/6J hembra se redujeron inicialmente mediante la administración de 6 µg/kg de calcitonina o 60 µg/kg de calcitonina. Sin embargo, como se muestra en la figura 7B y tabla 5, sCT retrasó y redujo la puntuación de EAE en ratones C57BL/6J hembra a los que se les administró 60 µg/kg de calcitonina en comparación con ratones tratados con vehículo solo.

Tabla 5 Incidenci,a e inicio de enfermedad en ratones C57BL/6J hembra mantenidos en dieta de alimento estándar Vehículo 6 µg/kg sC 60 µg/kg sCT Incidencia 9/12 enfermos 9/11 enfermos 6/9 enfermos % Enfermos 75.0 82.0 67.0 Dia de Inicio 13±3 14±3 16+2 Promedio Severidad 4.2±1.0 3.8±0.6 3.5±1.3 Ejemplo 4 Para determinar el efecto de calcitonina y vitamina D en EAE en ratones C57BL/6J, ratones C57BL/6J hembra se mantuvieron en una dieta de alimento estándar hasta ocho semanas de edad, y luego se cambiaron a una dieta purificada que contenía 0.87% de calcio complementado con 1 ng o 30 ng de l,25-(OH)2D3 durante una semana antes de la inmunización para EAE. EAE se indujo como se describió arriba. Los ratones fueron inyectados con 200 ng de toxina de B. pertussis el día de la inmunización y 48 horas más tarde. sCT se preparó como se describió arriba. Una semana después de la inmunización, los ratones fueron pesados y las bombas se llenaron con vehículo o 30 µg/kg al día de sCT de peso corporal para cada ratón. Las bombas se colocaron quirúrgicamente subcutáneamente en la espalda superior de ratones anestesiados con 2% de isofluorano. Al final del estudio, el suministro exitoso del sCT se evaluó por dos métodos. Primero, el volumen fluido que permanecía en los depósitos de la bomba fue medido. Segundo, el sCT restante se agrupó y se inyectó intraperitonealmente en ratones C57BL/6J que no estuvieron incluidos en el estudio inicial . Se tomaron mediciones de calcio en suero seis horas después de la inyección para determinar si sCT mantenía su bioactividad a lo largo del estudio. Los ratones fueron examinados diariamente, durante más de dos semanas, para señales clínicas de EAE utilizando el siguiente sistema de puntuación como el descrito arriba. Se tomaron muestras de sangre en varios puntos de tiempo y se prepararon y analizaron como se describió arriba. Asimismo, se llevó a cabo un análisis estadístico como se indicó arriba. Los resultados de los experimentos en ratones C57BL/6J hembra se describen en las figuras 5A-5B y en la tabla 6 adjunta. Como se muestra en la figura 5A, los niveles de calcio en suero de ratones C57BL/6J hembra fueron elevados mediante la administración de 30 ng de vitamina D (no obstante de si se proporcionaba sCT o no) en comparación con ratones C57BL/6H heirbra a quienes se les administró 1 ng de vitamina D (sin importar de si proporcionó sCT o no) . Sin embargo, como se muestra en la figura 5B y tabla 6, sCT y 30 ng de vitamina D retrasaron y redujeron la puntuación EAE en ratones C57BL/6J hembra en comparación con ratones tratados con 1 ng de vitamina D sola. El grupo de 1 ng de 1,5+sCT muestra una incidencia, severidad e inicio reducidos en comparación con el grupo de 1 ng de 1,25 e igual a la del grupo de 30 ng de 1,25 + sCT pero sin la hipercalcemia. Tabla 6 Incidencia e inicio de enfermedad en ratones C57BL/6J hembra mantenidos en dieta de 0.87% de calcio y diferentes concentraciones de vitamina D 1 ng Vit D 1 ng Vit D + 30 ng Vit 30 ng Vit D 30 D + µg/kg sCT 30 µg/kg sCT % Enfermos 6/9 1/4 enfermos 0/8 1/4 enfermos enfermos enfermos Dia de Inicio 67.0 25.0 0.0 25.0 Promedio Severidad 15±2 21 20 % Enfermos 2.9±0.9 2.0 2.0 Ejemplo 5 Para determinar el efecto de calcitonina en ratones C57BL/6J en EAE antes de la inmunización, ratones hembra fueron mantenidos en una dieta de alimento estándar antes de y después de la inmunización con EAE. EAE se indujo como se describió arriba. Los ratones fueron inyectados con 200 ng de toxina de B . pertussis el día de inmunización y 48 horas más tarde. sCT se preparó como se describió arriba. Sin embargo, dos días antes de la inmunización, los ratones fueron pesados y las bombas fueron llenadas con vehículo o 6 µg/kg al día de sCT de peso corporal para cada ratón. Las bombas fueron colocadas quirúrgicamente subcutáneamente en la espalda superior de ratones anestesiados con 2% de isofluorano. Al final del estudio, el suministro exitoso del sCT se evaluó mediante dos métodos. Primero, el volumen fluido que permanecía en los depósitos de la bomba fue medido. Segundo, el sCT restante se agrupó y se inyectó intraperitonealmente en ratones C57BL/6J quienes no estuvieron incluidos en el estudio inicial. Se tomaron mediciones de calcio en suero seis horas después para determinar si sCT mantenía su bioactividad a lo largo del estudio . Los ratones fueron examinados diariamente, durante más de dos semanas, para señales clínicas de EAE utilizando el sistema de puntuación descrito arriba. Se tomaron muestras de sangre en varios puntos de tiempo y se prepararon y analizaron como se describió arriba. Igualmente, se llevó a cabo un análisis estadístico como se indicó arriba. Los resultados de los experimentos en ratones C57BL/6J hembra se describen en la figura 6, así como en la tabla 7. como se muestra en la figura 6, sCT retrasó y redujo la puntuación EAE en ratones C57BL/6J administrados con 6 µg/kg de calcitonina en comparación con ratones tratados con vehículo solo. Tabla 7 Incidencia e inicio de enfermedad en ratones C57BI/6J hembra con dieta de alimento estándar Vehículo sCT Incidencia 17/18 19/20 enfermos enfermos % Enfermos 94.4 95.0 Dia de Inicio 13+5 15±2 Promedio Severidad 3.6±? .0 2.9±1.1 La invención ha sido descrita en relación con lo que actualmente se considera son las modalidades más preferidas. Sin embargo, la presente invención ha sido presentada a manera de ilustración y no está destinada a ser limitada a las modalidades descritas. En consecuencia, los expertos en la técnica se darán cuenta de que la invención está destinada a abarcar todas las modificaciones y disposiciones alternativas dentro del espíritu y alcance de la invención como el descrito por las reivindicaciones anexas . Apéndice A En un aspecto, la presente invención proporciona métodos para prevenir y tratar esclerosis múltiple con una combinación de calcitonina y un análogo de vitamina D en el cual al menos un análogo de la-25-dihidroxivitamina D3 y la-25-dihidroxivitamina D2 o una composición farmacéutica que incluye este análogo se administra en una cantidad efectiva a un sujeto, tal como un sujeto con esclerosis múltiple, que lo requiera. En algunas modalidades, el análogo es un compuesto 19-nor vitamina D. En algunas de estas modalidades, el análogo de 19-nor vitamina D es modificado en la posición 2. En algunas de estas modalidades, el análogo de 19-ñor vitamina D es un análogo de 2-alquilideno 19-nor vitamina D tal como un análogo de 2-metileno 19-ñor vitamina D. En algunas modalidades, el análogo de 19-ñor vitamina D es un análogo de (20S) 19-nor vitamina D tal como un análogo de (20S) 2-metileno 19-nor vitamina D mientras que en otras modalidades, el análogo de 19-ñor vitamina D es un análogo de (20R) 19-nor vitamina D tal como un análogo de (20R) 2- metileno 19-nor vitamina D. En algunas modalidades, el análogo no es un compuesto (20S) -2-metilen-19-nor-la, 25-dihidroxivitamina D3 (2-MD) . En algunas modalidades, el análogo es un análogo de 2-alquilo 19-ñor vitamina D. En algunas modalidades, el análogo es un análogo de 2a-alquilo 19-ñor vitamina D tal como un análogo de 2a-metilo 19-ñor vitamina D. En otras modalidades, el análogo es un análogo de 18,19-dinor vitamina D. En algunas de estas modalidades, el análogo es un análogo de 2-alquilideno 18, 19-dinor vitamina D tal como un análogo de 2-metileno 18,19-dinor vitamina D. En otras modalidades, el análogo es un análogo de 2-alquilo 18,19-dinor vitamina D. En algunas de estas modalidades, el análogo es un análogo de 2a-alquilo 18,19-dinor vitamina D tal como un análogo de 2a-metilo 18,19-nor vitamina D. En otro aspecto, la presente invención proporciona métodos para tratar esclerosis múltiple en los cuales al menos un análogo de la, 25-dihidroxivitamina D3 o la,25-dihidroxivitamina D2 o una composición farmacéutica que incluye este análogo se administran en una cantidad efectiva a un sujeto, tal como un sujeto con esclerosis múltiple, que lo requiera. En algunas modalidades, el por lo menos un análogo es un compuesto de 19-ñor vitamina D. En algunas de estas modalidades, el análogo de 19-ñor vitamina D se modifica en la posición 2. En algunas de estas modalidades, el análogo de 19-ñor vitamina D es un análogo de 2-alquilideno 19-ñor vitamina D tal como un análogo de 2-metileno 19-ñor vitamina D. En algunas modalidades, el análogo de 19-ñor vitamina D es un análogo de (2OS) 19-ñor vitamina D tal como un análogo de (20S) 2-metileno 19-nor vitamina D mientras que en otras modalidades, el análogo de 19-nor vitamina D es un análogo de (20R) 19-nor vitamina D tal como un análogo de (20R) 2 -metileno 19-nor vitamina D. En algunas modalidades, el análogo no es un compuesto (20S)-2-metileno-19-nor-la, 25 -dihidroxivitamina D3 (2-MD) . En algunas modalidades, el análogo es un análogo de 2-alquilo 19-ñor vitamina D. En algunas de estas modalidades, el análogo es un análogo de 2a-alquilo 19-ñor vitamina D tal como un análogo de 2a-?uetilo 19-nor vitamina D. En otras modalidades, el análogo es un análogo de 18, 19-dinor vitamina D. En algunas de estas modalidades, el análogo es un análogo de 2-alquilideno 18,19-dinor vitamina D En otras modalidades, el análogo es un análogo de 2 -alquilo 18,19-dinor vitamina D. En algunas de estas modalidades, el análogo es un análogo de 2a-alquilo 18,19-dinor vitamina D tal como un análogo de 2a-metilo 18,19-nor vitamina D. En algunas modalidades, el sujeto animal es un mamífero. En algunas de estas modalidades, el mamífero se selecciona de un roedor, un primate, un bovino, un equino, un canino, un felino, una ursina, un porcino, un conejo o un conejillo de indias. En algunas de estas modalidades, el mamífero es una rata o es un ratón. En algunas modalidades, el sujeto animal es un primate tal como, en algunas modalidades, un humano. En algunas modalidades, el análogo de 19-nor vitamina D administrado al sujeto o usado para preparar una formulación farmacéutica es un compuesto de la fórmula 1A o IB, o es una mezcla de los mismos. En algunas de estas modalidades, el análogo es un compuesto de la fórmula 1A. En otras modalidades, el análogo de vitamina D es un compuesto de la fórmula IB .

IA IB En compuestos de la fórmula ÍA y IB, R1 se selecciona de H, o grupos alquilo de cadena recta o ramificada que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos alquenilo de cadena recta o ramificada que tienen de 2 a 8 átomos de carbono, grupos alquilo hidroxilo-sustituidos de cadena recta o ramificada que tienen de 1 a 8 átomos de carbono o grupos alquenilo sustituidos con hidroxilo de cadena recta o ramificada que tienen de 2 a 8 átomos de carbono. En estas modalidades, R1 se selecciona de grupos alquilo de cadena recta o ramificada que tienen de 2 a 7 átomos de carbono, grupos alquenilo de cadena recta o ramificada que tienen de 2 a 7 átomos de carbono, grupos alquilo sustituidos con hidraxilo de cadena recta o ramificada que tienen de 2 a 7 átomos de carbono o grupos alquenilo sustituidos con hidroxilo de cadena recta o ramificada que tienen de 2 a 6 átomos de carbono. En otras de estas modalidades, R1 se selecciona de grupos alquilo de cadena recta o ramificada que tienen de 2 a 7 átomos de carbono, grupos alquenilo de cadena recta o ramificada que tienen de 2 a 7 átomos de carbono o grupos alquenilo sustituidos de cadena recta o ramificada que tienen de 2 a 6 átomos de carbono. En los compuestos de la fórmula IA y IB, R2 y R3 se seleccionan independientemente de H, grupos alquilo de cadena recta o ramificada que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, o grupos alquenilo de cadena recta o ramificada que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, o R2 y R3 se unen juntos para formar un grupo de la fórmula IC.

IC en donde la línea ondulada indica el punto de fijación al carbono en la posición 2 del análogo de vitamina D, y R4 y R5 se seleccionan independientemente de H, grupos alquilo de cadena recta o ramificada que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos hidroxialquilo de cadena recta o ramificada que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos hidroxialquenilo de cadena recta o ramificada que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos hidroxialquilo protegidos de cadena recta o ramificada que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos fluoroalquilo de cadena recta o ramificada que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, o grupos alquenilo de cadena recta o ramificada que tienen de 1 a 8 átomos de carbono. En algunas modalidades, el análogo es un compuesto de la fórmula IA o IB y R3 es H. En algunas de estas modalidades, R2 es un grupo alquilo de cadena recta tal como metilo, etilo o propilo. En otras modalidades, R2 y R3 se unen juntos para formar un grupo de la fórmula IC en la cual R4 y R5 son ambos H. Ejemplos de algunos de estos compuestos incluyen compuestos de la fórmula IIA y IIB. En algunas modalidades, el análogo de 19-nor vitamina D administrado al sujeto o usado para preparar una formulación farmacéutica es un compuesto de la fórmula IIA o IIB, o es una mezcla de los mismos. En algunas de estas modalidades, el análogo de vitamina D es un compuesto de la fórmula IIA. En otras modalidades, el análogo de vitamina D es un compuesto de la fórmula IIB.

HA IB En compuestos de la fórmula IIA y IIB, R1 tiene los mismos valores que los descritos arriba con respecto a los compuestos de la fórmula IA y IB. Así, R1 se selecciona de H, o grupos alquilo de cadena recta o ramificada que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos alquenilo de cadena recta o ramificada que tienen de 2 a 8 átomos de carbono, grupos alquilo sustituidos con hidroxilo de cadena recta o ramificada que tienen de 1 a 8 átomos de carbono o grupos alquenilo sustituidos con hidroxilo de cadena recta o ramificada que tienen de 2 a 8 átomos de carbono. En algunas de estas modalidades, R1 se selecciona de grupos alquilo de cadena recta o ramificada que tienen de 2 a 7 átomos de carbono, grupos alquenilo de cadena recta o ramificada que tienen de 2 a 7 átomos de carbono, grupos alquilo sustituidos con hidroxilo de cadena recta o ramificada que tienen de 2 a 6 átomos de carbono, o grupos alquenilo sustituidos con hidroxilo de cadena recta o ramificada que tienen de 2 a 6 átomos de carbono. En otras de estas modalidades, R1 se selecciona de grupos alquilo de cadena recta o ramificada que tienen de 2 a 7 átomos de carbono, grupos alquenilo de cadena recta o ramificada que tienen de 2 a 7 átomos de carbono o grupos alquenilo sustituidos con hidroxilo de cadena recta o ramificada que tienen de 2 a 6 átomos de carbono. En algunas modalidades, el compuesto es un compuesto de la fórmula IIA o IIB que no es ( 2 OS )- 2 -met ilen- 19 -ñor- la , 25 -dihidroxivitamina D3 (2-MD) o un compuesto de la fórmula IIC. En algunas modalidades, el compuesto de la fórmula IA, IB, HA o IIB es un compuesto de la fórmula IA, IB, HA o IIB en donde R1 se selecciona de los siguientes grupos en donde la línea ondulada sobre un enlace recto indica el punto de fijación al resto de la molécula y una línea ondulada que se origina en un carbono indica que ambos o cualquiera de la configuración S o R se contempla en esa posición.

Para los grupos alquenilo mostrados arriba, se entenderá que con respecto a las estructuras mostradas arriba, se contemplan tanto los isómeros cis como trans (Z y E) y mezclas de los mismos. En algunas modalidades, el análogo de 19-nor vitamina D administrado al sujeto o usado para preparar una formulación farmacéutica es un compuesto de la fórmula IIC en donde R1 es un grupo alquilo de cadena ramificada sustituido con hidroxilo que tiene 6 átomos de carbono (a- CH2CH2CH2C ( CH3 ) 2OH) , y el compuesto tiene el hombre ( 2 OS )- 2 -met i len- 19 -noria , 25 - dihidroxivitamina D3 (2-MD) .

En algunas modalidades, el análogo de 19-nor vitamina D administrado al sujeto o usado para preparar una formulación farmacéutica es un compuesto de la fórmula IID en donde R1 es un grupo alquilo de cadena ramificada que tiene 7 átomos de carbono (un grupo -CH2CH2CH2C (CH3) 3 ) , y el compuesto tiene el nombre (20S) - la-hidroxi - 2 -metilen- 19-nor- 25 -metilvitamina D3 (TMM) .

IID En algunas modalidades, el análogo de 19-nor vitamina D administrado al sujeto o usado para preparar una formulación farmacéutica es un coppuesto de la fórmula IID en donde R1 es un grupo alquilo de cadena recta que tiene 2 átomos de carbono (un grupo -CH2CH3) , y el compuesto tiene el nombre (20S) -la-hidraxi-2-metilen-19-nor-bisomopregna-calciferol (2-MbisP) .

HE En algunas modalidades, el análogo de 19-ñor vitamina D administrado al sujeto usado para preparar una formulación farmacéutica es un compuesto de la fórmula IIF en donde R1 es un grupo alquilo de cadena recta que tiene un átomo de carbono (un grupo -CH3) , y el compuesto tiene el nombre la-hidroxi-2-metilen-19-nor-hsmopregnacalciferol (2-MP) .

IIF En algunas modalidades, el análogo de 19-nor vitamina D administrado al sujeto o usado para preparar una formulación farmacéutica es un compuesto de la fórmula IIG en donde R1 es un grupo alquilo de cadena recta que tiene 2 átomos de carbono (un grupo -CH2CH3), y el compuesto tiene el nombre (20R)-la-hidroxi-2 -metien- 19 -nor-bisomopregna- calciferol ( (20R) 2MbisP) .

IIG En algunas modalidades, el análogo de 19-nor vitamina D administrado al sujeto o usado para preparar una formulación farmacéutica es un compuesto de la fórmula IIH en donde R1 es un H, y el compuesto tiene el nombre 2 -metilen- 19 -ñor- la-hidroxi -pregnacalcif erol (2-Mpregna) .

IIH En algunas modalidades, el análogo de 19-ñor vitamina D administrado al sujeto o usado para preparar una formulación farmacéutica es un compuesto IIJ en donde R1 es un grupo alquilo de cadena recta que tiene 2 átomos de carbono (un grupo -CH2CH3) , R2 es un grupo metilo, y R3 es H, y el compuesto tiene el nombre 2a-meti-19-nor- (20S) -la-hidroxi-bisomopregnacalciferol ( (20S) 2aMbisP) .

IIJ En algunas modalidades, el análogo de 19-nor vitamina D administrado al sujeto o usado para preparar una formulación farmacéutica es un compuesto de la fórmula IIK en donde R1 es un grupo alquilo de cadena recta que tiene un átomo de carbono (un grupo -CH3) , R2 es un grupo metilo y R3 es H, y el compuesto tiene el nombre 2a-metil - 19 -ñor- la-hidroxi-homopregnacalciferol (2a-metilo MP) .

IIK En algunas modalidades, el análogo de 19-nor vitamina D administrado al sujeto o usado para preparar una formulación farmacéutica es un compuesto de la fórmula IIL en donde R1 es un grupo alquilo de cadena recta que tiene 3 átomos de carbono (un grupo -CH2CH2CH3) , y el compuesto tiene el nombre 2-metilen-19 -ñor ( 2 OS ) - la-hidroxi- trishomopregnacalciferol (2MtrisP) .

IIL En algunas modalidades, el análogo de 19-nor vitamina D administrado al sujeto o usado para preparar una formulación farmacéutica es un compuesto de la fórmula IIM en donde R1 es un grupo alquilo de cadena recta que tiene 4 átomos de carbono (un grupo CH2CH2CH2CH3 ) , y el compuesto tiene el nombre 2-met i len- 19 , 26 , 27 - 1 r inor- ( 2 OS ) - la-hidroxi i t amina D3 ( (20S) OM) .

IIM En algunas modalidades, el análogo de 19-nor vitamina D administrado al sujeto o usado para preparar una formulación farmacéutica es un compuesto de la fórmula IIN en donde R1 es un grupo alquilo de cadena recta que tiene 4 átomos de carbono (un grupo -CH2CH2CH2CH3 ) , R2 es un grupo metilo, R3 es H y el compuesto tiene el nombre 2a-metil- 19 , 26 , 27- trinor- ( 20S) - la-hidroxivitamina D3 ( 2a-metil - 19 , 26 , 27 -trinor) .

UN En algunas modalidades, el análogo de 19-ñor vitamina D administrado al sujeto o usado para preparar una formulación farmacéutica es un compuesto de la fórmula IIO en donde R1 es un grupo alquilo de cadena ramificada sustituido con hidroxilo que tiene 6 átomos de carbono (un grupo -CH2CH2CH2C(CH3)2OH) , R2 y R3 son un grupo de la fórmula IC, R4 es H, R5 es un grupo hidroxipropilo, y el compuesto tiene el nombre 2- (3' -hidroxipropiliden) -19-nor- (20S) -la, 25-dihidroxivitamina D3 (1AGS) .

En algunas modalidades, el análogo de 19-nor vitamina D administrado al sujeto o usado para preparar una formulación farmacéutica es un compuesto de la fórmula IIP en donde R1 es un grupo alquilo de cadena ramificada sustituido con hidroxilo que tiene 6 átomos de carbono (un grupo -CH2CH2CH2C(CH3)2OH) , R2 y R3 son un grupo de la fórmula IC, R4 es H, R5 es un grupo hidroxipropilo, y el compuesto tiene el nombre 2- (3' -hidroxipropiliden) -19-nor-la, 25-dihidroxivitamina Ds (1AGR) .

En algunas modalidades, el análogo de 19-ñor vitamina D administrado al sujeto o usado para preparar una formulación farmacéutica es un compuesto de la fórmula IIQ en donde R1 es un grupo alquilo de cadena ramificada sustituido con hidroxilo que tiene 6 átomos de carbono (un grupo -CH2CH2CH2C(CH3)2OH) , R2 y R3 son un grupo de la fórmula IC, R4 es H, R5 es un grupo CH2CH2OCH2OCH3 (un grupo hidroxialquilo protegido), y el compuesto tiene el nombre 2-[(3'-metilmexoti) -propiliden] -19-nor-la-25-hidroxivitamina D3 (F-Wit) .

En algunas modalidades, el análogo de 19-ñor vitamina D administrado al sujeto o usado para preparar una formulación farmacéutica es un análogo de 19-21-dinor vitamina D3 o es un análogo 19,21-dinor vitamina D2 que tiene el nombre 2-metilen-19, 21-dinor-la-hidroxibishomopregnacalciferol (19, 21-dinor) y que tiene la fórmula IIR.

En algunas modalidades, el análogo de 19-nor vitamina D administrado al sujeto o usado para preparar una formulación farmacéutica es un análogo de 19-nor 17-eno vitamina D3 o es un análogo de 19-nor 17-eno vitamina D2 que tiene el nombre 2 -metilen- 19 -ñor- la- hidroxi - 17 -eno -homopregnacalciferol (vitamina I o VIT-I) y que tiene la fórmula IIS.

En algunas modalidades, el análogo de 19-nor vitamina D administrado al sujeto o usado para preparar una formulación farmacéutica es un análogo de 18,19-dinor vitamina D3 o es un análogo de 18,19-dinor vitamina D2. En algunas de estas modalidades, el compuesto tiene el nombre 2 -met ilen- 18 , 19 -dinor-( 20S) - la, 25 -dihidroxivitamina D3 (VD-03) y tiene la fórmula IIT. En otras de estas modalidades, el compuesto tiene el nombre 2 -metilen- 18 , 19 -dinor- la-hidroxihomopregnacalciferol ( 18 , 19-dinor-2MP) y tiene la fórmula IIU.

En algunas modalidades, el compuesto administrado al sujeto o usado para preparar una formulación farmacéutica es un análogo de 19-nor vitamina D2. En algunas de estas modalidades, el compuesto tiene el nombre 2-metien-19-nor-24-epi-la, 25-dihidroxivitamina D2 ((24epi)D2) y tiene la fórmula IIV. En otras de estas modalidades, el compuesto tiene el nombre de 19-nor-la, 25-dihidroxivitamina D2 (la, 25 (OH) 2 (19nor) D2 o Zemplar)y tiene la fórmula IIW.

En varias modalidades, el análogo de 19-nor vitamina D se administra oralmente, parenteralmente, transdérmicamente o tópicamente. En algunas de estas modalidades, el análogo de 19-ñor vitamina D se administra oralmente. En otras modalidades, el análogo de 19-ñor vitamina D se administra por inyección o por supositorio. En otras modalidades, el análogo de 19-nor vitamina D se administra intravaginalmente . En compuestos anteriores se exhibe un patrón de actividad biológica deseado y altamente adecuado. Generalmente, la cantidad de análogo de vitamina D administrada al sujeto varía de alrededor de 0.001 µg a aproximadamente 100 mg al día y en algunas modalidades varía de alrededor de 0.1 µg a aproximadamente 1,000 µg al día. En algunas de estas modalidades, los análogos están presentes en una formulación farmacéutica o medicamento que incluye un vehículo. En algunas de estas modalidades, la cantidad de compuesto administrado al sujeto varía de aproximadamente 0.001 µg a aproximadamente 100 mg al día y en otras modalidades varía de alrededor de 0.1 µg a aproximadamente 1,000 µg al día y en otras modalidades varía de 0.1 µg a aproximadamente 50 µg al día. En algunas composiciones, la cantidad del análogo de la vitamina D en la composición varía de aproximadamente 0.01 µg/ gramos a aproximadamente 1,000 µg/gramos, y en algunas de estas modalidades la cantidad de análogo en la composición varía de aproximadamente 0.1 µg/gramos a aproximadamente 50 µg/gramos. Se entenderá que la dosis se basará en numerosos factores mostrados en la presente y en la actividad específica del compuesto dado. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (18)

1. REIVINDICACIONES
2. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Uso de calcitonina, péptido tipo calcitonina o mimético de calcitonina para elaborar un medicamento para reducir los síntomas de esclerosis múltiple en donde: (a) se selecciona un paciente de esclerosis múltiple o un paciente en peligro de adquirir esclerosis múltiple, y (b) se administra una cantidad suficiente para reducir los síntomas de esclerosis múltiple. 2. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde la calcitonina se selecciona del grupo que consiste en calcitonina humana y salmón.
3. 3. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el paciente es mujer.
4. 4. El uso de conformidad con la reivindicación 1, que comprende además la etapa de administrar una cantidad de análogo de 1, 25 -dihidroxivitamina D efectiva para reducir los síntomas de esclerosis múltiple.
5. 5. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde la cantidad de calcitonina es de entre 100-1,000 µg/día.
6. 6. El uso de conformidad con la reivindicación 5, en donde el paciente es tratado con una inyección de 500 µg (± 10) de calcitonina.
7. 7. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde la dosis de calcitonina es de 5-200 Unidades Internacionales (Ul) al día.
8. 8. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde la dosis se administra mediante administración colónica y la dosis es de 40-800 Ul al día.
9. 9. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde los síntomas reducidos se seleccionan del grupo que consiste en hormigueo, adormecimiento, pérdida del equilibrio, debilidad, visión doble, fatiga, incontinencia, parálisis, dificultades de memoria y habla.
10. 10. El uso de conformidad con la reivindicación 4, en donde el análogo de vitamina D es un compuesto la, 25 vitamina D.
11. 11. El uso de conformidad con la reivindicación 4, en donde el análogo de vitamina D es un compuesto 19-nor-vitamina D.
12. 12. El uso de conformidad con la reivindicación 4, en donde el análogo de vitamina D se selecciona del grupo que consiste en la-25-dihidroxivitamina D3 (1 , 25- (OH) 2D3) , 19-nor-1, 25 -dihidroxivitamina D2 (19-nor-l, 25- (OH) 2D3) , 24-homo-22-deshidro-22E-la, 25-dihidroxivitamina D3 (24-homo-22-deshidro- 22E-1, 25- (OH) 2D3) , 1, 25-dihidroxi-24 (E) -deshidro-24 -homo-vitamina D3 (1, 25-OH) 2-24-homo-D3) o 19-nor-l , 25-dihidroxi-21-epi-vitamina D3 (19-nor-l, 25- (OH) 2-21-epi-D3) .
13. 13. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde la calcitonina, péptido tipo calcitonina o mimético se administra intravenosamente .
14. 14. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde la calcitonina, péptido tipo calcitonina o mimético se administra por medio de una ruta seleccionada del grupo que consiste en administración oral, intravenosa, colónica, nasal y aerosol .
15. 15. Una preparación farmacéutica caracterizada porque comprende calcitonina, péptido tipo calcitonina o mimético de calcitonina combinado con un análogo de 1, 25-dihidroxivitamina D en una cantidad efectiva para aliviar síntomas de esclerosis múltiple.
16. 16. La preparación de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque se combina con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
17. 17. La preparación de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque comprende 1-1,000 Ul de calcitonina y 0.01 µg- 1,000 µg de análogo de vitamina D.
18. 18. La preparación de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque comprende 1 µg - 100 µg de análogo de vitamina D y 50 - 500 Ul de calcitonina.