JP2005513066A - (20S)−1α−ヒドロキシ−2−メチレン−19−ノル−ビスホモプレグナカルシフェロール及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ビタミンD化合物、そして更に具体的には、(20S)−1α−ヒドロキシ−2−メチレン−19−ノル−ビスホモプレグナカルシフェロール(bishomopregnacalciferol)並びにその医薬的な使用に関する。
本発明は、(20S)−1α−ヒドロキシ−2−メチレン−19−ノル−ビスホモプレグナカルシフェロール(2−MbisP)、その生物学的活性、この化合物の各種の医薬的使用、及びこれを結晶質の形態で得るための化合物の精製方法を指向する。
上記の化合物は、所望する、非常に好都合な生物学的活性の様式を示す。この化合物は、1α,25−ジヒドロキシビタミンD3のそれと比較して、比較的高いビタミンD受容体への結合、しかし非常に低い腸管のカルシウム輸送活性によって特徴付けられ、そして骨からカルシウムを移動することに対して、1α,25−ジヒドロキシビタミンD3と比較して非常に低い活性を有する。従って、この化合物は、あったとしても、わずかなカルセミック(calcemic)活性を有するものとして特徴付けることができる。従って、これは、腎性骨ジストロフィーの続発性副甲状腺機能亢進症の抑制のための治療法として有用である。
(1)低い毒性;
(2)低い沸点;
(3)温度に関する溶解度特性の有意な依存性(十分な結晶化の収率を得るために必要な条件);及び
(4)比較的低コストであること;
によって特徴付けられる。高度に非極性な溶媒(例えば炭化水素)は、2−MbisPのこれらの中における低い溶解度のために適していない。全く逆の状況が、高度に極性な溶媒媒体(例えばアルコール)において起こり、この場合2−MbisPは高すぎる溶解度を示す。従って、2−MbisPの好結果の結晶化のために、中間の極性の溶媒が必要であることが結論付けられる。興味あることには、結晶化の目的のために非常にしばしば使用されるヘキサンは、2−MbisPの結晶化に対してはやや適していないことが見出された。しかしながら、個々の溶媒、即ちアセトンは、2−MbisPの結晶化のために最も有用であることが見出された。更に、酢酸エチル、又はイソプロパノール、又はクロロホルム、又はジクロロメタン、又はジエチルエーテルを使用した溶媒系も、更に良好に働くものであると信じられる。これらの溶媒は、全て蒸発又は他の公知の方法によって除去することが非常に容易である。全ての場合において、結晶化の過程は、容易に、そして効率よく起こり;そして沈殿した結晶は十分に大きくて、濾過によるその回収を確実にする。
(20S)−1α−ヒドロキシ−2−メチレン−19−ノル−ビスホモプレグナカルシフェロール(本明細書中で2−MbisPとも呼ばれる)を合成し、そして試験した。構造的に、この19−ノル類似体は、本明細書中で先に例示した一般式Iによって特徴付けられる。
必要な一般構造IIIのホスフィンオキシドの調製のために、商業的な(1R,3R,4S,5R)−(−)−キナ酸からPerlman等、Tetrahedron Lett.32,7663(1991)、及びDeLuca等、米国特許第5,086,191号によって記載されているように容易に得られる、キナ酸メチル誘導体から出発する合成経路が開発されている。
1α−ヒドロキシ−19−ノル−プレグナカルシフェロールの2位へのメチレン基の導入は、1α,25−ジヒドロキシビタミンD3と比較して、ブタの腸内ビタミンD受容体への結合に対してわずかに影響するか、又は影響しなかった。この化合物は、標準的な1,25−(OH)2D3と比較して、同等に良くブタの受容体に結合した(図2)。この化合物が同等な生物学的活性を有するものであることが、これらの結果から予測することができた。しかしながら、驚くべきことに、2−MbisPの2−メチレン置換は、独特な生物学的活性を伴う非常に選択的な類似体を産出した。
従って、図4B及び図5Bは、2−MbisPが、あったとしても、わずかなカルセミック活性しか有しないと特徴付けることができることを例示する。
VDR結合及びHL60細胞分化 2−MbisP、2−Mpregna及び2−MPは、[3H]−1,25−(OH)2D3の全長の、組換えラットビタミンD受容体への結合に対して競合するこれらの能力において、殆ど同等(2−Mpregna、2−MbisP及び2−MPに対してKi=0.3、0.6及び0.3nM)である(図2)。更に、これらの三つの化合物の競合結合活性は、1,25(OH)219−ノル−D3(Ki=0.2nM)、並びに天然のホルモン、1,25(OH)2D3(Ki=0.1nM)のそれと同様である。これらの五つの化合物のいずれものHL60の分化を促進するその能力(有効性又は効力)間にわずかな差があり、2−Mpregna(EC50=17nM)の考えられる例外があり、これは2−MbisP(EC50=7nM)、2−MP(EC50=6nM)、1,25(OH)219−ノル−D3(EC50=4nM)及び1,25(OH)2D3(EC50=5nM)よりわずかに強力ではない(図3参照)。この結果は、2−MbisPが、これが、細胞分化を起こし、そして細胞増殖を抑制することにおいて直接的な細胞活性を有するために、乾癬において非常に有効であるものであることを示唆する。これが、抗癌剤として、特に白血病、大腸癌、乳癌及び前立腺癌に対して、並びに乾燥皮膚(真皮の水分補給の欠如)、過度の皮膚のたるみ(不十分な皮膚の堅さ)、不十分な皮脂の分泌及び皺のような皮膚の症状に対して有意な活性を有するものであることも更に示している。
非経口投与のために適した製剤は、都合よくは活性成分の滅菌油性又は水性調合物を含んでなり、これは好ましくは受容者の血液と等張である。
本発明は、更に結晶質の形態の2−メチレン−19−ノル−(20S)−1α−ヒドロキシ−ビス−ホモ−プレグナカルシフェロール(2−MbisP)を提供する。本発明は、更に2−MbisPの価値ある精製方法を提供する。この精製技術は、結晶質の形態の2−MbisP生成物を、結晶化の手順を使用することによって得ることを含み、この方法では、精製される2−MbisP物質をアセトン、酢酸エチル、イソプロパノール、クロロホルム、ジクロロメタン、又はジエチルエーテルを含んでなる単一溶媒系を、溶媒として使用して溶解する。好ましい溶媒は、アセトンである。その後、溶媒は、真空を伴う又は伴わない蒸発によって、或いは公知である他の方法によって除去することができる。この技術は、広範囲のいずれもの既知の合成法から得られる2−MbisPを含有する、そして変化する濃度、即ちマイクログラムの量ないしキログラムの量の最終生成物を精製するために使用することができる。当業者にとって公知であるように、使用される溶媒の量は、精製される2−MbisPの量によって最小化及び/又は調節されなければならない。
アセトンからの結晶化
(a)精製される2−MbisP生成物を、アルゴン雰囲気下で沸騰アセトン(1.2mL、Aldrich)中に溶解することができ、室温(20℃(68°F))で数時間(1−3時間)、そして次いで冷蔵庫(約1.7−7.2℃(35−45°F))で一晩(8−12時間)放置した。沈殿した結晶は濾過により取り出さなければならず、少量の冷(0℃)アセトンで洗浄し、そして乾燥した。
実験
0.40×0.25×0.03mmの寸法の、無色の板状の結晶を、構造分析に使用した。強度データを、プラットフォーム型ゴニオメーターに設置したSiemens HISTAR面積検出器で、Goebel光学系で焦点を合わせるCu Kα放射(λ=1.54178Å)を使用して収集した。結晶を細いナイロン繊維に真空グリースで設置し、そしてデータを周囲温度、293°Kで収集した。強度データを、それぞれ0.25°の一連のω振幅フレームで測定し;これらは、−85°の検出器の2θで5回のスキャン(それぞれ500イメージ、40秒/イメージ)及び−40°の検出器の2θで2回のスキャン(それぞれ500イメージ、20秒/イメージ)で構成した。検出器を、512×512のモードで操作し、そして試料から6.0cmに位置させた。ユニークデータの範囲は、58.88度までのθで95.4%の完全さであった。最初の50フレームを、データ収集の最後に繰り返し、そしてデータ収集中に本質的に結晶の回折に減衰がなかったことが示された。4.38<θ<58.88°の範囲で、合計6917個のデータを測定した。SAINT(Bruker−AXS,Inc.)を使用してデータを総合し、そしてスケールファクターに応じて計算して、2697個の独立データの組をR(int)=0.0562で形成した。
表1. 2−MbisPの結晶データ及び構造の精密化。
Claims (42)
- 結晶質形態の(20S)−1α−ヒドロキシ−2−メチレン−19−ノル−ビスホモプレグナカルシフェロール。
- P2(1)2(1)2(1)の斜方晶系空間群並びにa=6.6Å、b=15.5Å、c=20.1Å、α=90°、β=90°及びγ=90°の単位格子寸法によって定義される分子充填配列を有する、請求項2に記載の結晶質形態。
- 請求項3に記載のパラメーターによって定義されるとおりの、(20S)−1α−ヒドロキシ−2−メチレン−19−ノル−ビスホモプレグナカルシフェロールの三次元構造。
- (20S)−1α−ヒドロキシ−2−メチレン−19−ノル−ビスホモプレグナカルシフェロールが、経口的に投与される、請求項5に記載の方法。
- (20S)−1α−ヒドロキシ−2−メチレン−19−ノル−ビスホモプレグナカルシフェロールが、非経口的に投与される、請求項5に記載の方法。
- (20S)−1α−ヒドロキシ−2−メチレン−19−ノル−ビスホモプレグナカルシフェロールが、経皮的に投与される、請求項5に記載の方法。
- (20S)−1α−ヒドロキシ−2−メチレン−19−ノル−ビスホモプレグナカルシフェロールが、局所的に投与される、請求項5に記載の方法。
- (20S)−1α−ヒドロキシ−2−メチレン−19−ノル−ビスホモプレグナカルシフェロールが、約0.01μg/日ないし約100μg/日の投与量で投与される、請求項5に記載の方法。
- (20S)−1α−ヒドロキシ−2−メチレン−19−ノル−ビスホモプレグナカルシフェロールが、経口的に投与される、請求項11に記載の方法。
- (20S)−1α−ヒドロキシ−2−メチレン−19−ノル−ビスホモプレグナカルシフェロールが、非経口的に投与される、請求項11に記載の方法。
- (20S)−1α−ヒドロキシ−2−メチレン−19−ノル−ビスホモプレグナカルシフェロールが、経皮的に投与される、請求項11に記載の方法。
- (20S)−1α−ヒドロキシ−2−メチレン−19−ノル−ビスホモプレグナカルシフェロールが、約0.01μg/日ないし約100μg/日の投与量で投与される、請求項11に記載の方法。
- (20S)−1α−ヒドロキシ−2−メチレン−19−ノル−ビスホモプレグナカルシフェロールが、経口的に投与される、請求項16に記載の方法。
- (20S)−1α−ヒドロキシ−2−メチレン−19−ノル−ビスホモプレグナカルシフェロールが、非経口的に投与される、請求項16に記載の方法。
- (20S)−1α−ヒドロキシ−2−メチレン−19−ノル−ビスホモプレグナカルシフェロールが、経皮的に投与される、請求項16に記載の方法。
- (20S)−1α−ヒドロキシ−2−メチレン−19−ノル−ビスホモプレグナカルシフェロールが、約0.01μg/日ないし約100μg/日の投与量で投与される、請求項16に記載の方法。
- (20S)−1α−ヒドロキシ−2−メチレン−19−ノル−ビスホモプレグナカルシフェロールが、経口的に投与される、請求項21に記載の方法。
- (20S)−1α−ヒドロキシ−2−メチレン−19−ノル−ビスホモプレグナカルシフェロールが、非経口的に投与される、請求項21に記載の方法。
- (20S)−1α−ヒドロキシ−2−メチレン−19−ノル−ビスホモプレグナカルシフェロールが、経皮的に投与される、請求項21に記載の方法。
- (20S)−1α−ヒドロキシ−2−メチレン−19−ノル−ビスホモプレグナカルシフェロールが、約0.01μg/日ないし約100μg/日の投与量で投与される、請求項21に記載の方法。
- (20S)−1α−ヒドロキシ−2−メチレン−19−ノル−ビスホモプレグナカルシフェロールが、経口的に投与される、請求項26に記載の方法。
- (20S)−1α−ヒドロキシ−2−メチレン−19−ノル−ビスホモプレグナカルシフェロールが、非経口的に投与される、請求項26に記載の方法。
- (20S)−1α−ヒドロキシ−2−メチレン−19−ノル−ビスホモプレグナカルシフェロールが、経皮的に投与される、請求項26に記載の方法。
- (20S)−1α−ヒドロキシ−2−メチレン−19−ノル−ビスホモプレグナカルシフェロールが、局所的に投与される、請求項26に記載の方法。
- (20S)−1α−ヒドロキシ−2−メチレン−19−ノル−ビスホモプレグナカルシフェロールが、約0.01μg/日ないし約100μg/日の投与量で投与される、請求項26に記載の方法。
- (20S)−1α−ヒドロキシ−2−メチレン−19−ノル−ビスホモプレグナカルシフェロールが、経口的に投与される、請求項32に記載の方法。
- (20S)−1α−ヒドロキシ−2−メチレン−19−ノル−ビスホモプレグナカルシフェロールが、非経口的に投与される、請求項32に記載の方法。
- (20S)−1α−ヒドロキシ−2−メチレン−19−ノル−ビスホモプレグナカルシフェロールが、経皮的に投与される、請求項32に記載の方法。
- (20S)−1α−ヒドロキシ−2−メチレン−19−ノル−ビスホモプレグナカルシフェロールが、約0.01μg/日ないし約100μg/日の投与量で投与される、請求項32に記載の方法。
- (a)アセトン、酢酸エチル、イソプロパノール、クロロホルム、ジクロロメタン及びジエチルエーテルからなる群から選択される溶媒を、不活性雰囲気下で沸騰させ;
(b)精製されるべき(20S)−1α−ヒドロキシ−2−メチレン−19−ノル−ビスホモプレグナカルシフェロールを含有する生成物を、前記溶媒中に溶解し;
(c)前記溶媒及び溶解された生成物を、周囲温度より低く十分な時間冷却して、(20S)−1α−ヒドロキシ−2−メチレン−19−ノル−ビスホモプレグナカルシフェロールの結晶の沈殿物を形成し、そして
(d)(20S)−1α−ヒドロキシ−2−メチレン−19−ノル−ビスホモプレグナカルシフェロールの結晶を回収すること;
の工程を含んでなる、(20S)−1α−ヒドロキシ−2−メチレン−19−ノル−ビスホモプレグナカルシフェロールの精製方法。 - 前記溶媒及び溶解した生成物を、周囲温度より低く冷却する前に、周囲温度まで冷却させる更なる工程を含む、請求項37に記載の方法。
- 前記不活性雰囲気が、アルゴン雰囲気である、請求項37に記載の方法。
- 前記溶媒及び溶解した生成物が、約1.7℃(約35°F)ないし約7.2℃(約45°F)間に冷却される、請求項37に記載の方法。
- 前記回収工程が、濾過を含んでなる、請求項37に記載の方法。
- 前記工程(d)から回収された結晶を前記工程(b)の生成物として使用して、前記工程(a)ないし工程(d)を繰り返すことを含んでなる更なる工程(e)を含む、請求項37に記載の方法。
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