MXPA04005652A

MXPA04005652A - (2os)-1 alfa-hidroxi-2-metilen-19-nor-bishomopregnacalciferol y sus usos.

Info

Publication number: MXPA04005652A
Application number: MXPA04005652A
Authority: MX
Inventors: Grzywacz Pawel
Original assignee: Wisconsin Alumni Res Found
Priority date: 2001-12-13
Filing date: 2002-12-12
Publication date: 2005-03-23
Also published as: ES2315426T3; CA2468833C; NZ533424A; ATE411283T1; CN1620431A; EP1453798B1; CY1108686T1; WO2003051828A3; WO2003051828A2; AU2002359680A1; DE60229430D1; JP4149928B2; CA2468833A1; SI1453798T1; HK1077804A1; CN1308303C; EP1453798A2; DK1453798T3; AU2002359680B2; PT1453798E

Abstract

La presente invencion describe (2OS)-1 alfa-hidroxi-2-metilen-19-nor-bishomopregnacalciferol, sus usos farmaceuticos, y un metodo de purificar este compuesto para obtenerlo en forma cristalina, este compuesto exhibe actividad pronunciada para frenar la proliferacion de celulas no diferenciadas e inducir su duferenciacion al monocito, de esta manera evidenciando el uso como agente contra cancer y para el tratamiento de enfermedades de la piel tales como psoriasis asi como condiciones de la piel tales como arrugas, piel colgada, piel seca e insuficiente secrecion de sebo. Este compuesto tambien tiene poca actividad calcemica, de haber y por lo tanto puede ser empleado para tratar desordenes inmunes en humanos, asi como distrofia renal.

Description

1 (20S) -1 ALFA-HIDROXI-2-METILEN-19-NOR- BISHOMOPREGNACALCIFEROL Y SUS USOS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a compuestos de vitamina D, y más particularmente a (20S) -lV-hidroxi-2-metilen-19-nor-bishomopregnacalciferol y sus usos farmacéuticos . La hormona natural, lV, 25-dihidroxivitamina D3 y su análogo en serie ergosterol, es decir lV, 25-dihidroxivitamina D2, se conoce que son reguladores altamente potentes de homeostasis de calcio en animales y humanos, y su actividad en diferenciación celular también se establece, Ostrem y colaboradores, Proc . Nati. Acad. Sci. USA, 84, 2610 (1987). Muchos análogos estructurales de estos metabolitos se han preparado y probado incluyendo lV-hidroxivitamina D3 , 1 -hidroxivitamina D2, diversas vitaminas homologadas de cadena lateral y análogos fluorados. Algunos de estos compuestos exhiben una separación interesante de actividades en diferenciación celular y regulación de calcio. Esta diferencia en actividad puede ser útil en el tratamiento de una variedad de enfermedades como osteodistrofia renal, raquitismo resistente a vitamina D, osteoporosis , psoriasis, y ciertas malignidades.

Recientemente, se ha descubierto una nueva clase de análogos de vitamina D, es decir los aquí denominados compuestos 19-nor-vitamina D, que se caracterizan por el reemplazo del grupo metileno exocíclico de anillo A (carbono 19) , típico del sistema de vitamina D, por dos átomos de hidrógeno. La prueba biológica de estos análogos 19-nor (es decir, lV,25-dihidroxi- 19 -ñor-vitamina D3) reveló un perfil de actividad selectiva con alta potencia para inducir diferenciación celular y muy baja actividad de movilización de calcio. De esta manera, estos compuestos se emplean potencialmente como agentes terapéuticos para el tratamiento de malignidades, o el tratamiento de diversos desórdenes de la piel. Dos métodos diferentes de síntesis de estos análogos 19-nor-vitamina D se han descrito (Perlman y colaboradores, Tetrahedron Lett . 31, 1823 (1990); Perlman y colaboradores, Tetrahedron Lett. 32., 7663 (1991) , y DeLuca y colaboradores, patente de los E.U.A. No. 5, 086, 191) . En la patente de los E.U.A. Pat . No. 4,666,634, los análogos 25-hidroxi y alcoxi (es decir, ED-71) de IV, 25-dihidroxivitamina D3 se han descrito y examinado por el grupo Chugai como drogas potenciales para osteoporosis y como agentes antitumor. Ver también Okano y colaboradores, Biochem. Biophys. Res. Commun. 163 , 1444 (1989) . Otros análogos de anillo A 2 -substituidos (con grupos hidroxialquilo, por ejemplo ED-120, y fluoroalquilo) de lV , 25-dihidroxivitamina D3 también se han preparado y probado (Miyamoto y colaboradores, Chem. Pharm. Bull . 41, 1111 (1993); Nishii y colaboradores, Osteoporosis Int. Suppl . 1, 190 (1993); Posner y colaboradores, J. Org. Chem. 59, 7855 (1994), y J. Org. Chem. 60, 4617 (1995) ) . Recientemente, análogos 2 -substituidos de IV, 25-dihidroxi-19-nor-vitamina D3 también se han sintetizado, es decir compuestos substituidos en la posición 2 con grupos hidroxi o alcoxi (DeLuca y colaboradores, patente de los E.U.A. No. 5,536,713), con grupos 2 -alquilo (DeLuca y colaboradores, patente de los E.U.A. No. 5,945,410), y con grupos 2-alquilideno (DeLuca y colaboradores, patente de los E.U.A. No. 5,843,928), que exhiben perfiles de actividad interesantes y selectivos. Todos estos estudios indican que los sitios de enlace en receptores de vitamina D, pueden permitir o alojar diferentes substituyentes en C-2 en los análogos de vitamina D sintetizados. En un esfuerzo continuo para explorar la clase 19 -ñor de compuestos de vitamina D farmacológicamente importantes, un análogo que se caracteriza por la presencia de un substituyente metileno en el carbono 2 (C-2) se ha sintetizado y probado. De interés particular es el análogo que se caracteriza por un grupo hidroxilo en el carbono 1 y una cadena lateral recortada conectada al carbono 20, es decir (20S) -lV-hidroxi-2-metilen-19-nor-bishomopregnacalciferol (aquí referido como 2-MbisP) . Este análogo de vitamina D parece un objetivo interesante debido a que el grupo metileno relativamente pequeño en C-2 no habrá de interferir con enlace con el receptor de vitamina D. Aún más, estudios de mecánica molecular realizados en el modelo de vitamina lV-hidroxi-2-metilen-19-ñor indican que esta modificación molecular no cambia substancialmente la conformación del anillo ciclohexandiol A. Sin embargo, la introducción del grupo 2-metileno en el esqueleto de carbono 19-nor-vitamina D cambia el carácter de sus hidroxilos IV- y 33- de anillo. Ambos ahora están en las posiciones alílicas, similarmente como el grupo lV-hidroxilo (crucial para actividad biológica) en la molécula de la hormona natural, lV, 25- (OH) 2D3. La presente invención también se refiere a la purificación de 2-metilen-19-nor-20 (S) -lV-hidroxi-bis-homo-pregnacalciferol (2-MbisP) al prepararlo en forma cristalina . La purificación de compuestos orgánicos, especialmente aquellos diseñados para uso farmacéutico, es de importancia considerable para los químicos que sintetizan estos compuestos. La preparación del compuesto usualmente requiere muchas etapas sintéticas y por lo tanto, el producto final puede estar contaminado no solo con productos secundarios derivados de la última etapa de síntesis del procedimiento pero también con compuestos que se formaron en etapas previas. Incluso la purificación cromatográfica, que es un proceso muy eficiente aunque relativamente consumidor de tiempo, usualmente no proporciona compuestos que son suficientemente puros para ser utilizados como drogas. Dependiendo del método empleado para sintetizar los compuestos 1V-hidroxivitamina D, diferentes compuestos indeseables menores pueden acompañar al producto final. De esta manera, por ejemplo si se realiza la hidroxilación C-l directa del isómero geométrico 5,6-trans de vitamina D, seguido por oxidación Se02/ MO e irradiación fotoquímica [ver Andrews y colaboradores, J; Org. Chem. 51, 1635 (1986) ,- Calverley y colaboradores, Tetrahedron 43, 4609 (1987); Choudry y colaboradores, J". Org Chem. 58, 1496 (1993)], el producto 1V-hidroxivitamina D final puede contaminarse con isómeros l5-hidroxi así como 5,6-trans. Si el método consiste de oxidación alílica C-l del aducto 4-fenil-1 , 2 , -triazolin- 3 , 5-diona, el compuesto previtamina D, seguido por cicloreversión del aducto modificado bajo condiciones básicas [Nevinckx y colaboradores, Tetrahedron 47,9419 (1991); Vanmaele y colaboradores, Tetrahedron 41, 141 (1985) y 40, 1179 (1991); Vanmaele y colaboradores, Tetrahedron Lett. 23, 995 (1982)], se puede esperar que la 1V-hidroxivitamina deseada puede contaminarse con la previtamina 5 (10) , 6 , 8-trieno y el isómero 13-hidroxi. Uno de los métodos de hidroxilación C-l más útiles de muy amplio alcance y numerosas aplicaciones, es el procedimiento experimentalmente simple elaborado por Paaren y colaboradores, [ver J Org. Chem. 45, 3253 (1980) y Proc. Nati. Acad Sci . U.S.A. 75, 2080 (1978)]. Este método consiste de oxidación alílica de derivados 3 , 5-ciclovitamina D, que se obtienen fácilmente de la solvólisis amortiguada de tosilatos de vitamina D, con Se02/t-BuO0H y subsecuente cicloreversión catalizada por ácido a los compuestos lV-hidroxi deseados. Tomando en cuenta esta ruta sintética, es razonable considerar que el producto final puede estar contaminado con el epímero lV-hidroxi , isómero 5,6-trans y la forma de previtamina D. lV-hidroxivitamina D4 es otro contaminante indeseable que se encuentra en compuestos lV-hidroxivitamina D sintetizados de vitamina D2 o de ergosterol . lV-hidroxivitamina D„ resulta de la oxidación C-l de vitamina D4 , que a su vez se deriva de contaminación del material ergosterol comercial . Típicamente, el producto final puede contener hasta aproximadamente 1.5% en peso de lV-hidroxivitamina D4. De esta manera, una técnica de purificación que eliminaría o reduciría substancialmente la cantidad de IV- hidroxivitamina D4 en el producto final a menos de aproximadamente 0.1-0.2% sería altamente conveniente. El sistema trieno conjugado de vitamina D no solo es sensible al calor y la luz sino también tendiente a oxidación, lo que lleva a la mezcla compleja de compuestos muy polares . La oxidación usualmente sucede cuando un compuesto de vitamina D se ha almacenado por un tiempo prolongado. Otros tipos de procesos pueden llevar a una descomposición parcial de compuestos de vitamina D que consiste de algunas reacciones de eliminación de agua; su fuerza impulsora es la posición alílica (1V-) y homoalílica (33-) de los grupos hidroxi . La presencia de estos productos de oxidación y eliminación anteriormente mencionados puede ser detectarse fácilmente por cromatografía etapa delgada. De esta manera, por ejemplo utilizando hojas de silicato de aluminio pre-revestidas [con indicador de UV; de EM Science (Cherry Hill, NJ) ] y sistema solvente hexano-etil acetato (4:6), el punto de lV-OH-D2 (R£ 0.27) y sus subproductos de eliminación (R£'s aprox. 0.7-0.9) son visibles a la luz ultravioleta. También, después de rociar con ácido sulfúrico y calentar, puede visualizarse un punto adicional (Rf 0) , derivado de productos de oxidación . Usualmente, todos los procedimientos de IV-hidroxilación requieren cuando menos una purificación cromatográfica . Sin embargo, incluso compuestos de IV-hidroxivitamina D cromatográficamente purificados, aunque muestran datos espectroscópicos consistentes, sugiriendo homogeneidad, no satisfacen los criterios de pureza requeridos para agentes terapéuticos que pueden ser suministrados en forma oral, parenteral o transdérmica . Por lo tanto, fue evidente que se requiere un método adecuado de purificación de 2MBP. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se dirige a (20S) -lV-hidroxi -2 -metilen- 19 -nor-bishomopregnacalciferol ( 2 - MbisP) , su actividad biológica, diversos usos farmacéuticos para este compuesto, y un método para purificar el compuesto, para obtenerlo en forma cristalina . Estructuralmente, este análogo 19-nor se caracteriza por la fórmula general I mostrada a continuación : El compuesto anterior exhibe un patrón deseado y altamente ventajoso de actividad biológica. Este compuesto se caracteriza por un enlace relativamente elevado a receptores de vitamina D, pero una actividad de transporte de calcio intestinal muy baja, en comparación con la de lV, 25-dihidroxivitamina D3, y tiene muy baja habilidad por movilizar calcio en huesos, en comparación con lV, 25-dihidroxivitamina D3. Por lo tanto, este compuesto puede caracterizarse por que tiene poca, de haber, actividad calcémica. De esta manera, puede ser útil como terapia para supresión de hiperparatiroidismo secundario de osteodistrofia renal. También se ha descubierto que el compuesto de la invención es específicamente adecuado para el tratamiento y profilaxis de desórdenes de humanos, que se caracteriza por un desequilibrio en el sistema inmune, por ejemplo en enfermedades autoinmunes, incluyendo esclerosis múltiple, lupus, diabetes mellitus, reacción de huéspedes contra injertos, y rechazo de transplantes de órganos; y adicionalmente para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, tales como artritis reumatoide, asma, y enfermedades intestinales inflamatorias, tales como enfermedad celiaca y enfermedad de croans, así como la mejora en sanado de fractura de huesos e injertos de huesos mejorados. Acné, alopecia e hipertensión son otras condiciones que pueden tratarse con el compuesto de la invención. El compuesto anterior también se caracteriza por una actividad de diferenciación celular relativamente alta. De esta manera, este compuesto también proporciona un agente terapéutico para el tratamiento de psoriasis, o como un agente anti-cáncer, en especial contra leucemia, cáncer de colon, cáncer de mama y cáncer de próstata. Además, debido a su actividad de diferenciación celular relativamente alta, este compuesto proporciona un agente terapéutico para el tratamiento de diversas condiciones de la piel incluyendo arrugas, falta de hidratación dérmica adecuada, es decir piel seca, falta de firmeza adecuada de la piel, es decir piel holgada, e insuficiente secreción de sebo. El uso de este compuesto de esta manera no solo resulta en humectar la piel sino también mejora las funciones de barrera de la piel.

El compuesto puede estar presente en una composición para tratar las enfermedades y desórdenes anteriormente anotados en una cantidad de aproximadamente 0.01, <I>g/gm a aproximadamente 100 Og/gm de la composición, y puede administrarse en forma tópica, transdérmica, oral o parenteral en dosis desde aproximadamente 0.01 Og/día a aproximadamente 100 Og/día. La purificación de 2-M isP mediante cristalización también se investigó. El solvente juega un papel crucial en un proceso de cristalización, y típicamente es una substancia líquida individual o una mezcla conveniente de diferentes líquidos. Para cristalizar 2-MbisP, el solvente y/o sistema solvente más apropiados se caracterizan por los siguientes factores: (1) baja toxicidad; (2) bajo punto de ebullición; (3) dependencia significante de propiedades de solubilidad con respecto a temperatura (condición necesaria para proporcionar rendimiento de cristalización satisfactorio) ; y (4) costo relativamente bajo. Se encontró que solventes altamente apolares (por ejemplo hidrocarburos) fueran adecuados debido a la baja solubilidad de 2-MbisP en ellos. Una situación totalmente inversa ocurrió en medios de solventes altamente polares (por ejemplo alcoholes) , en donde 2-MbisP mostró muy alta solubilidad. Por lo tanto, se concluyó que para la cristalización exitosa de 2-MbisP, se requiere un solvente con polaridad media. De manera interesante, hexano, tan frecuentemente empleado para propósitos de cristalización, se encontró menos adecuado paras cristalizar 2-MbisP. Sin embargo, se encontró que un solvente individual, es decir acetona, era muy útil para la cristalización de 2-MbisP. Además, se consideró que el sistema solvente que utiliza etil acetato o isopropanol o cloroformo o diclorometano o dietil éter también se desempeñaría bien. Estos solventes todos son muy fáciles de separar por evaporación u otros métodos bien conocidos. En todos los casos, el proceso de cristalización ocurrió fácilmente y de manera eficiente; y los cristales precipitados eran suficientemente grandes para asegurar su recuperación por filtración. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Las Figuras 1A-1E ilustran las estructuras de los compuestos descritos y probados aquí, es decir V,25-dihidroxi-19 -nor-vitamina D3, a continuación l,25(OH)219-nor-D3 (Figura 1A) ; la hormona nativa lV,25-dihidroxivitamina D3, a continuación l,25(OH)2D3 (Figura IB); lV-hidroxi-2-metilen-19-nor-pregnacalciferol, a continuación 2-Mpregna (Figura 1C) ; (20S) -lV-hidroxi-2-metilen-19-nor-bishomopregnacalciferol , a continuación 2-MbisP (Figura ID) ; y lV-hidroxi-2-metilen-19-nor- homopregnacalciferol , a continuación 2-MP (Figura 1E) ,- La Figura 2 es una gráfica que ilustra la actividad relativa de l,25(OH)2 19-nor-D3, 2-Mpregna, 2-MbisP, 2-MP y l,25(OH)2D3 para competir por enlace con [3H] -1, 25- (OH)2-D3 al receptor de vitamina D de rata recombinante , de longitud íntegra; La Figura 3 es una gráfica que ilustra el por ciento de diferenciación celular HL-60 como una función de la concentración de l,25(OH)2 19-nor-D3, 2-Mpregna, 2-MbisP, 2-MP y 1 , 25 (OH) 2D3 ; La Figuras 4A-4C son gráficas de barras que ilustran la actividad de movilización de calcio en hueso de l,25(OH)2D3 y l,25(OH)2 19-nor-D3 en comparación con 2-MbisP (Figura 4A) , 2-Mpregna (Figura 4B) , y 2-MP (Figura 4C) ; Las Figuras 5A-5C son gráficas de barras que ilustran la actividad de transporte de calcio intestinal de l,25(OH)2D3 y 1 , 25 (OH) 219-nor-D3 , en comparación con 2-MbisP (Figura 4A) , 2-Mpregna (Figura 4B) , y 2-MP (Figura 4C) ; La Figura 6 es una gráfica de barras que ilustra niveles de calcio en suero de la sangre en ratas hembra después de tratamiento con dosis crónicas de l,25(OH)2D3 y l,25(OH)2 19-nor-D3 en comparación con 2-MbisP (Figura 6A) , 2-Mpregna (Figura 6B) , y 2-MP (Figura 6C) ; y La Figura 7 es una ilustración de la estructura tri-dimensional de 2-MbisP como se define por los parámetros de posición atómica descubiertos y establecidos aquí. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN (20S) -lV-hidroxi-2-metilen-19-nor-bishomo-pregnacalciferol (referidos como 2-MbisP) se sintetizó y probó. Estructuralmente , este análogo 19 -ñor se caracteriza por la fórmula general I previamente ilustrada aquí. La preparación de (20S) -lV-hidroxi-2-metilen-19-nor-bishomopregnacalciferol que tiene la estructura básica I, puede lograrse por un método general común, es decir la condensación de una cetona bicílica tipo Windaus-Grundmann II con el óxido de fosfina alílica III al correspondiente análogo de 2 -metilen-19 -ñor-vitamina D IV, seguido por la desprotección en C-l y C-3 en el último compuesto IV para obtener el compuesto I, es decir 2-MbisP .

En las estructuras II, III, y IV los grupos Y1 y Y2 son grupos que protegen hidroxi, también se entiende que- cualesquiera funcionalidades que puedan ser sensibles o que interfieran con la reacción de condensación, se protejan convenientemente como es bien conocido en la técnica. El proceso mostrado anteriormente representa una aplicación del concepto de síntesis convergente, que se ha aplicado efectivamente para la preparación de compuestos de vitamina D [es decir Lythgoe y colaboradores, J. Chem. Soc . Perkin Trans . I, 590 (1978) ; Lythgoe, Chem. Soc. Rev. 9, 449(1983) ; Toh y colaboradores, J. Org. Chem. 4.8, 1414 (1983); Baggiolini y colaboradores, J. Org. Chem. 51, 3098 (1986) ; Sardina y colaboradores, J. Org. Chem. 51, 1264 (1986) ; J. Org. Chem. 51, 1269 (1986) ; DeLuca y colaboradores, patente de los E.U.A. No. 5,086,191; DeLuca y colaboradores, patente de los E.U.A. No. 5,536,713]. Hidrindanonas de la estructura general II se conocen, o pueden prepararse por métodos conocidos. Para la preparación de óxidos de fosfina requeridos de la estructura general III, una ruta sintética se ha desarrollado partiendo de un derivado metil quinicato que se obtiene fácilmente a partir de ácido (IR, 3R, 4S, 5R) - ( - ) -quínico comercial como se describe por Perlman y colaboradores, Tetrahedron Lett. 32, 7663 (1991) y DeLuca y colaboradores, patente de los E.U.A. No. 5,086,191. El proceso total de la síntesis del compuesto I se ilustra y describe más completamente en la patente de los E.U.A. No. 5,843,928 con título "Compuestos 2-alquilideno-19-Nor-Vitamina D" y en la patente de los E.U.A. No. 6,440,953 con título "lV-Hidroxi-2-Metilen-19-Nor-Homopregnacalciferol y sus Usos". Como se emplea en la descripción y en las reivindicaciones, el término "grupo hidroxi protector" significa cualquier grupo comúnmente empleado para la protección temporal de funciones hidroxi, tal como por ejemplo, grupos alcoxicarbonilo, acilo, alquilsililo o alquilarilsililo (a continuación referidos simplemente como grupos "sililo'1), y grupos alcoxialquilo . Grupos protectores alcoxicarbonilo son grupos alquil -0-C0- tales como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo, benziloxicarbonilo o aliloxicarbonilo . El término """acilo'1 significa un grupo alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, en todas sus formas isoméricas, o un grupo carboxialcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, tal como un grupo oxalilo, malonilo, succinilo, glutarilo, o un grupo acilo aromático tal como un grupo benzoilo o un grupo halo, nitro o benzoilo alquil substituido. La palabra "alquilo11 como se emplea en la descripción de las reivindicaciones, denota un radical alquilo de cadena recta o ramificada con 1 a 10 átomos de carbono, en todas sus formas isoméricas. Grupos protectores alcoxialquilo son agrupamientos tales como metoximetilo, etoximetilo, metoxietoximetilo o tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo . Grupos protectores sililo preferidos son radicales trimetilsililo , trietilsililo, t-butildimetilsililo, dibutilmetilsililo, difenilmet ilsililo, fenildimetilsililo, difenil- t-butilsililo y silil alquilado análogos. El término ""arilo11 especifica un grupo fenilo o fenilo substituido con alquilo, nitro o halo . Un grupo "hidroxi protegido11 es un grupo hidroxi derivatizado o protegido de cualquiera de los grupos anteriores comúnmente empleados para la protección temporal o permanente de grupos hidroxi, por ejemplo los grupos sililo, alcoxialquilo, acilo o alcoxicarbonilo, como se definió previamente. Los términos ""hidroxialquilo ' ' , ""deuteroalquilo " , ""aminoalquilo 11 , ""halógenoalquilo ' ' , ""alcoxialquilo 11 , "ariloxialquilo 11 , y ""fluoroalquilo " se refieren a un radical alquilo substituido por uno o más grupos hidroxi, deuterio, amino, halógeno, alcoxi, ariloxi, o flúor respectivamente. Un grupo ""halógeno11 incluye cualquiera de los cinco elementos flúor, cloro, bromo, yodo y astatino que forman una parte del grupo VIIA de la tabla periódica. Ahora con referencia a los Esquemas I-III, se ilustran tres métodos diferentes para sintetizar 2-MbisP partiendo de vitamina D2. Las primeras cinco etapas son idénticas (mostradas en el Esquema I) por cada síntesis para obtener el 20 (S) -aldehido protegido.

Posteriormente, en los Esquemas I y II, el aldehido se convierte a un 20 (S) -alcohol protegido, que a su vez tiene su cadena lateral convertida a bis-homo en dos formas diferentes (Esquema I contra Esquema II) . En contraste, el Esquema III ilustra una conversión directa de 20 (S) -aldehido protegido a la cadena lateral bis-homo. Síntesis de lV-hidroxi-2-metilen-19-nor-bishomopregnacaIciferol ESQUEMA I CH3Ph3P+Br - n-BuLi OS¡(Me)2t-Bu OSi(Me)2t-Bu p.TsCI, py DIBAL-H OSi(Me),t-Bu OSi(Me)2t-Bu PhLi, -78°C OSi(Me)2t-Bu OS¡(Me)2t-Bu LiAIH4 OSi( e)2t-Bu ESQUEMA III ACTIVIDAD BIOLÓGICA DE (2OS) -1 V-HIDROXI- 2 -METILEN-19 -NOR- BISHOMOPREGNACALCIFEROL La introducción de un grupo metileno en la posición 2 de lV-hidroxi-19-nor-pregnacalciferol tiene poco o ningún efecto al enlazar con el receptor de vitamina intestinal porcina D, en comparación con lV,25-dihidroxivitamina D3. Este compuesto liga igualmente bien al receptor porcino en comparación con el estándar l,25-(OH)2D3 (Figura 2). Puede esperarse de estos resultados que este compuesto tenga actividad biológica equivalente. De manera sorprendente, sin embargo, la substitución 2-metileno en 2- bisP produce un análogo altamente selectivo con actividad biológica única. La Figura 4B muestra que 2-MbisP tiene muy poca actividad en comparación con la de 1 , 25 -dihidroxivitamina D3 (1 , 25 (OH) 2D3) , la hormona natural, para estimular el transporte de calcio intestinal.

La Figura 5B demuestra que 2-MbisP tiene muy poca actividad de movilización de calcio en huesos, en comparación con 1 , 25 (OH) 2D3. Las Figuras 4B y 5B, de esta manera ilustran que 2-MbisP puede caracterizarse por que tiene poca actividad calcémica, de haber. La Figura 3 ilustra que 2-MbisP es casi tan potente como l,25(OH)2D3 en diferenciación HL-60, haciéndolo un candidato excelente para el tratamiento de psoriasis y cáncer, en especial contra leucemia, cáncer de colon, cáncer de mama y cáncer de próstata. Además, debido a su actividad de diferenciación celular relativamente alta, este compuesto proporciona un agente terapéutico para el tratamiento de diversas condiciones de la piel incluyendo arrugas, falta de hidratación dérmica adecuada, es decir piel seca, falta de firmeza adecuada de la piel, es decir piel holgada e insuficiente secreción de sebo. El uso de este compuesto de esta manera no solo resulta en humectar la piel sino también mejora la función barrera de la piel. La Figura 6 muestra un análisis de calcio en suero en ratas después de administración de dosis crónicas de 2-MbisP. Estos datos proporcionan adicional reporte para los datos en las Figuras 4B y 5B que 2-MbisP tiene muy poca actividad calcémica y de esta manera un riesgo relativamente bajo de producir hipercalcemia a las dosis recomendadas . La batería de ensayos in vitro e in vivo descritos por Sicinski y colaboradores (J. ed. Chem. 41, 4662-4674, 1998) se utilizó para comparar las actividades biológicas de los compuestos, 2-Mpregna, 2-MbisP y 2-MP, con 1,25 (OH) 2 19-nor-D3, y l,25(OH)2D3, la hormona de vitamina D nativa. La diferenciación de HL-60 promielocí ico en monocitos, se determinó como se describe por Ostrem y colaboradores, (J. Biol . Chem. 262, 14164-14171, 1987). INTERPRETACIÓN DE DATOS Enclace VDR y diferenciación de células HL60. 2-MbisP, 2-Mpregna y 2-MP son casi equivalentes (Ki=0.3, 0.6 y 0.3 nM para 2-Mpregna, 2-MbisP y 2-MP, respectivamente) en su habilidad para competir con [3H] -l,25(OH)2D3 para enlazar con el receptor vitamina D de rata recombinante de longitud íntegra (Figura 2) . Además, la actividad de enlace de competencia de estos tres compuestos es similar a la de l,25(OH)2 19-nor-D3 (Ki=0.2 nM) , al igual que su hormona nativa, l,25(OH)2D3 (Ki=0.1 nM) . Hay poca diferencia entre cualquiera de estos cinco compuestos en su capacidad (eficacia o potencia) para promover diferenciación HL60 con la excepción posible de 2-Mpregna (EC50=17 nM) , que es ligeramente menos potente que 2- bisP (EC50=7nM) , 2- MP(EC50=6nM) , 1,25(0H)2 19-nor-D3 (EC50=4 nM) y l,25(OH)2D3 (ECS0=5 nM) (Ver Figura 3) . Este resultado sugiere que 2-MbisP será muy efectivo en psoriasis debido a que tiene actividad celular directa para provocar diferenciación celular y para suprimir crecimiento celular. También indica que tendrá actividad significante como agente anti-cáncer, en especial contra leucemia, cáncer de colon, cáncer de mama y cáncer de próstata, así como contra condiciones de la piel, tales como piel seca (falta de hidratación dérmica) , indebida holgura de la piel (insuficiente firmeza de la piel) , insuficiente secreción de sebo y arrugas . Movilización de calcio en huesos y absorción de calcio intestinal en animales deficientes en vitamina D . Utilizando ratas deficientes en vitamina D en una dieta de bajo calcio (0.02%), se probaron las actividades de estos compuestos en intestino y huesos. Como se esperaba, la hormona nativa (1, 25 (OH) 2D3) aumentó los niveles de calcio en suero a todas las dosis (Figura 4) . La Figura 4 también muestra que 2-MbisP, 2-Mpregna y 2-MP tienen poca actividad, de haber, para movilizar el calcio en huesos. La administración de 2-MbisP, 2-Mpregna, 2-MP o 1,25 (OH) 2 19-nor-D3 a 260 pmol/día por 7 días no resulta en movilización de calcio en hueso e incrementar la cantidad de 2-MbisP, 2-Mpregna y 2-MP a 1300 pmol/día (5- veces) no tuvo efecto. Hallazgos similares se obtuvieron con 1,25 (OH) 219-nor-D3. Se evaluó transporte de calcio intestinal en los mismos grupos de animales utilizando el método de saco intestinal invertido (Figura 5) . Estos resultados muestran que 2-MbisP y 2- Mpregna no promueven el transporte de calcio intestinal cuando se administran a cualquiera de 260 o 1300 pmol/día, mientras que l,25(OH)2D3 promueve un incremento significante a la dosis de 260 pmol/día. En contraste a 2-MbisP y 2-Mpregna, 2-MP mostró actividad de transporte de calcio equivalente a l,25(OH)2D3 en esta y la concentración superior a 5-veces pero superiores dosis actualmente disminuyen esta actividad. Como se ilustra en la Figura 4, l,25(OH)2 19-nor-D3, como los derivados 2-MbisP y 2-Mpregna, está carente de actividad de transporte de calcio intestinal. Respuesta de calcio en suero en animales con suficiente vitamina D en una dieta de calcio normal. La conveniencia de 2-MbisP, 2-Mpregna y 2-MP se ejemplifica por su incapacidad en producir hipercalcemia en animales normales, en comparación con l,25(OH)2 19-nor-D3, y l,25(OH) 2D3. En el experimento mostrado en la Figura 6, a ratas hembra normales se les suministraron 2500 pmoles/día por 7 días de l,25(OH)2D3, o 5000 pmoles/día de 2-MbisP, 2-Mpregna, 2-MP o 1, 25 (OH) 2 19-nor-D3. Las dosis se administraron a dos grupos separados de animales ya sea por la ruta oral o intraperitoneal , y niveles de calcio en suero se estimaron 4 horas después de la última dosis. Animales que reciben l,25(OH)2D3 por cualquier ruta exhibieron hipercalcemia, algunos suficientemente severa para requerir eutanasia. Igualmente, 1,25 (OH) 2 19-nor-D3 produce franca hipercalcemia. En contraste, no se dió el incremento en calcio en suero en cualquiera de los animales que reciben los compuestos, 2-MP, 2-MbisP o 2-Mpregna . Estos resultados ilustran que 2-MbisP es un excelente candidato para numerosas terapias en humanos y que esto puede ser útil en una cantidad de circunstancias tales como enfermedades autoinmunes, cáncer, y psoriasis. 2-MbisP es un excelente candidato para tratar psoriasis debido a que: (1) tiene significante actividad de enlace VDR y diferenciación celular; (2) está carente de riesgo hipercalcémico a diferencia de 1,25 (OH) 2 19-nor-D3 y 1, 25 (OH) 2D3; y (3) se sintetiza fácilmente. Ya que 2-MbisP tiene significante actividad de enlace al receptor de vitamina D, pero tiene poca habilidad por elevar calcio en suero de la sangre, también puede ser útil para el tratamiento de osteodistrofia renal. Para propósitos de tratamiento, el compuesto de esta invención, definido por la fórmula I puede ser formulado para aplicaciones farmacéuticas como una solución en solventes inocuos, o como una emulsión, suspensión o dispersión en solventes o portadores convenientes, o como pildoras, tabletas o cápsulas, junto con portadores sólidos de acuerdo con métodos convencionales conocidos en la técnica. Cualesquiera de estas formulaciones también pueden contener otros excipientes farmacéuticamente aceptables y no tóxicos tales como estabilizantes, anti-oxidantes , aglutinantes, agentes colorantes o agentes emulsificantes o agentes que modifican el sabor. El compuesto puede administrarse en forma oral, tópica, parenteral o transdérmica . El compuesto se administra venta osamente por inyección o por infusión intravenosa o soluciones estériles convenientes, o en la forma de dosis liquidas o sólidas mediante el canal alimentario, o en la forma de cremas, ungüentos, parches, o vehículos similares adecuados para aplicaciones transdérmicas . Dosis desde 0.0 1 Og a 100 g por día de los compuestos, son apropiadas para propósitos de tratamiento, estas dosis se ajustan de acuerdo con la enfermedad a tratar, su severidad y la respuesta del sujeto como es bien conocido en la técnica. Ya que el compuesto exhibe especificidad de acción, cada uno puede ser administrado convenientemente solo, o junto con dosis graduadas de otro compuesto de vitamina D activo - por ejemplo lV-hidroxivitamina D2 o D3, o IV, 25-dihidroxi itamina D3 -- en situaciones en donde diferentes grados de movilización de minerales en huesos y estimulo de transporte de calcio, se encuentran ventajosos. Composiciones para utilizar en los tratamientos anteriormente mencionados, comprenden una cantidad efectiva del (20S) -lV-hidroxi-2-metilen-19-nor-bishomopregna-calciferol, como se definió por la fórmula anterior I como el ingrediente activo y un portador conveniente. Una cantidad efectiva de este compuesto para utilizar de acuerdo con esta invención es de aproximadamente 0.01 < g a aproximadamente 100 <t>g por gm de composición, y puede administrarse en forma tópica, transdérmica, oral o parenteral, en dosis desde aproximadamente 0.01 <t>g/día a aproximadamente 100 <t>g/dia . El compuesto puede ser formulado como cremas, lociones, ungüentos, parches tópicos, pildoras, cápsulas o tabletas, o en forma liquida como soluciones, emulsiones, dispersiones, o suspensiones en solventes o aceites farmacéuticamente inocuos y aceptables, y estas preparaciones pueden contener además otros componentes farmacéuticamente inocuos o benéficos, tales como estabilizantes, antioxidantes, emulsificantes , agentes colorantes, aglutinantes o agentes que modifican el sabor . El compuesto se administra ventajosamente en cantidades suficientes para efectuar la diferenciación de promielocitos a macrófagos normales. Dosis como se describe anteriormente son adecuados, entendiéndose que las cantidades dadas se habrán de ajustar de acuerdo con la severidad de la enfermedad, y la condición y respuesta del sujeto como es bien comprendido en la técnica. Las formulaciones de la presente invención comprenden un ingrediente activo en asociación con un portador farmacéuticamente aceptable del mismo y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos. El portador deber ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de las formulaciones y que no sea nocivo a su receptor. Formulaciones de la presente invención adecuadas para administración oral pueden estar en la forma de unidades discretas como cápsulas, saquitos, tabletas o pastillas, cada uno que contiene la cantidad predeterminada del ingrediente activo; en la forma de un polvo o gránulos; en la forma de una solución o suspensión en un liquido acuoso o liquido no acuoso; o en la forma de una emulsión de aceite-en-agua o emulsión de agua-en-aceite . Formulaciones para administración rectal pueden estar en la forma de un supositorio que incorpora el ingrediente activo y portador tal como manteca de cacao, o en la forma de un enema. Formulaciones adecuadas para administración parenteral comprenden convenientemente una preparación aceitosa o acuosa estéril del ingrediente activo que de preferencia es isotónico con la sangre del receptor. Formulaciones adecuadas para administración tópica incluyen preparaciones liquidas o semi-liquidas tales como linimentos, lociones, apositos, emulsiones de aceite-en-agua o agua-en-aceite tales como cremas, ungüentos o pastas; o soluciones o suspensiones tales como gotas; o como rocíos. Para tratamiento de asma, inhalación de polvo, auto-propulsión o formulaciones de rocío, surtidas con una lata de rocío, un nebulizador o un atomizador pueden emplearse. Las formulaciones, cuando se surten, de preferencia tienen un tamaño de partículas en el rango de 10 a 100 F. Las formulaciones pueden presentarse de manera conveniente en forma de dosis unitaria y pueden prepararse por cualesquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de farmacia. Por el término "unidad de dosis" se entiende una dosis unitaria, es decir una sola dosis que es capaz de ser administrada a un paciente como una dosis unitaria física y químicamente estable, que comprende ya sea el ingrediente activo como tal o una mezcla del mismo con eluyentes o portadores farmacéuticos sólidos o líquidos. CRISTALIZACIÓN DE 2-MbisP La presente invención también proporciona 2-metilen-19-nor-20 (S) -lV-hidroxi-bis-homo-pregnacalciferol (2-MbisP) en forma cristalina. La presente invención además proporciona un método valioso de purificación de 2-MbisP. La técnica de purificación involucra obtener el producto 2-MbisP en forma cristalina, al utilizar un procedimiento de cristalización en donde el material 2-MbisP a purificarse se disuelve utilizando como el solvente, un sistema solvente sencillo que comprende acetona, etil acetato, isoprcpanol, cloroformo, diclorometano o dietil éter. El solvente preferido es acetona. Posteriormente, el solvente puede retirarse por evaporación, con o sin vacío, u otros medios como es bien conocido. La técnica puede utilizarse para purificar un amplio rango de productos finales que contienen 2-MbisP, que se obtiene a partir de cualquier síntesis conocida del mismo, y en concentraciones variantes, es decir de cantidades en microgramos hasta cantidades en kilogramos.

Como es bien conocido por aquellos con destreza en esta especialidad, la cantidad de solvente utilizado deberá ser minimizada y/o ajustada de acuerdo con la cantidad de 2-MbisP a purificar. La utilidad y ventajas de los presentes procedimientos de cristalización se ilustran en los siguientes Ejemplos específicos 1 y 2. Después de cristalización, el material precipitado se observó bajo un microscopio para confirmar su forma cristalina. Adicionalmente, se realizó análisis de difracción de rayos-X. Rendimientos de cristalizaciones fueron altos y los cristales obtenidos mostraron un punto de fusión relativamente marcado de 162-164°C. El proceso de cristalización descrito del producto 2-MbisP sintético representa un método de purificación valioso, que puede retirar no solo algunos productos secundarios derivados de la ruta sintética pero aún más, concomitante lV-hidroxivitamína D4. Esta impureza es el resultado de la contaminación de ergosterol natural con su análogo 22 , 23-dihidro . Ejemplo 1 Cristalización a partir de acetona (a) El producto 2-MbisP a purificarse puede disolverse en acetona en ebullición (1.2 mL, Aldrich) bajo atmósfera de argón, se deja a temperatura ambiente (20°C/68°F) por unas cuantas horas (1-3 hrs) y luego en un refrigerador ( 1.66-7.22°C/35-45°F) durante la noche (8-12 horas) . Los cristales precipitados deberán ser separados por filtración, lavados con un pequeño volumen de acetona fría (0°C) y secado. (b) Estos cristales de 2-MbisP luego pueden recristalizarse con acetona (0.5 mL) como se describe en el Ejemplo 1 (a). Los cristales precipitados tienen un punto de fusión relativamente claro de 162-164°C, y se observaron bajo un microscopio para confirmar su forma cristalina . Ejemplo 2 Experimental Un cristal en forma de placas, incoloro, con dimensiones 0.40 x 0.25 x 0.03 mm, se utilizó para el análisis estructural. Datos de intensidad se recolectaron con un detector de área Siemens HISTAR montado en un goniómetro de plataforma utilizando radiación Cu KV (8=1. 54178 ?) enfocado con componentes ópticos Goebel. El cristal se montó en una fibra de nylon delgada con grasa-vacío y se recolectaron datos a temperatura ambiente, 293° . Los datos de intensidad se midieron como una serie de cuadros de oscilación omega, cada uno de 0.25°; estos estuvieron constituidos por 5 exploraciones (500 imágenes cada uno, 40 seg. /imagen) a detector 2 de -85° y 2 exploraciones (500 imágenes cada una, 20 seg . /imagen) a detector 2 de -40°. El detector se operó en modo 512 x 512 y se colocó a 6.0 cm de la muestra. Cobertura de datos únicos fue 95.4% completa a 58.88 grados en . Los primeros 50 cuadros se repitieron al final de la recolección de datos y esencialmente no mostraron deterioro de la difracción de cristal durante la recolección de datos. Un total de 6917 datos se midieron en el rango 4.38 < s < 58.88°. Los datos se fusionaron y ajustaron en escala, para formar un conjunto de 2697 datos independientes con R (int) = 0.0562 utilizando SAINT (Bruker-AXS, Inc.). El grupo de espacio ortorómbico P2 (1)2(1)2(1) se determinó por ausencias sistemáticas y pruebas estadísticas y verificó por refinamiento subsecuente. La estructura se resolvió por métodos directos y refino por método de mínimos cuadrados de matriz completa en F2 utilizando SHELL-97 (G.M. Sheldrick, 1994; SHELXTL Versión 5, Manual de Referencia, Bruker-AXS, Inc.). Las posiciones de átomos de hidrógeno inicialmente se ubicaron en mapas de diferencia Fourier, pero se refinaron por un modelo de montar con geometrías idealizadas. Se refinaron átomos diferentes a hidrógeno con parámetros de desplazamiento anisotrópicos . Un total de 229 parámetros se refinaron contra 0 restricciones y 2697 datos, para dar wR(F2) = 0.1369 y S = 1.088 para los pesos de w = l/[s2 (F2) + (0.0824P)2], en donde P = [F02 + 2Fc2]/3. El final R(F) fue 0.0544 para los 2697 datos observados, [F > 2s (F)]. El mapa de diferencia final tuvo máximos y mínimos de 0.126 y -0.153 e/?3, respectivamente . La estructura tri-dimensional de 2-MbisP como se define por los siguientes datos físicos y parámetros de posición atómica descritos y calculados aquí, se ilustra en la Figura 7. Tabla 1. Datos de cristal y refinamiento de estructura para 2-MbisP. Fórmula Empírica C23 H36 02 Peso de fórmula 344.52 Temperatura 293(2) K Longitud de onda 1.54178 ? Sistema de cristal, grupo de espacio Ortorómbico, P2 ( 1 ) 2 ( 1) 2 ( 1 ) Dimensiones de celda unitaria a = 6.6320 (13) ? a = 90° b = 15.514 (3) ? 3 = 90° Volumen 2077.7 (7) ?3 Z, Densidad calculada 4, 1.101 Mg/m3 Coeficiente de absorción 0.520 mnf1 F (000) 760 Tamaño de cristal 0.40 x 0.25 x 0.03 mm Rango theta para recolección de datos 4.38 a 58.88 índices limitantes -7<=h<=5, -12<=k<=17, -22<=1<=21 Reflexiones recolectadas /únicas 6917 / 2697 [Rint = 0.0562] Lleno a theta = 25.00 95.4 % Método de refinamiento Mínimos cuadrados de matriz completa en F2 Datos/restricciones/parámetros 2697 / 0 / 229 Bondad-de-ajuste en F2 1.088 índices de R final [I > 2sigma(I)] Rl = 0.0544, wR2 = 0.1369 índices R (todos los datos) Rl = 0.0622, wR2 = 0.1453 Más grande diferencia de pico y orificio 0.126 y -0.153 e/A"3 Tabla 2. Coordenadas atómicas (x 104) y parámetros de desplazamiento isotrópico equivalentes (?2 x 103) para 2-MbisP. U(eq) se define como un tercio del trazo del tensor Uij ortogonalizado . y ü(eq) 0(1) 1842 (3) 3525 (1) 5011 (1) 62 (1) 0(3) 7954 (4) 3113 (1) 4476 (2) 78 (1) C(l) 3883 (5) 3729 (2) 4852 (2) 50 (1) C(2) 4569 (5) 3359 (2) 4201 (2) 58(1) X y z U(eq) C(3) 6698 (5) 3569 (2) 4030 (2) 61(1) C(4) 7074 (6) 4537 (2) 4057 (2) 59(1) C(5) 6301 (5) 4937 (2) 4686 (2) 48 (1) C(6) 7497 (5) 5433 (2) 5059 (2) 52 (1) C(7) 7012 (5) 5872 (2) 5673 (2) 53 (1) C(8) 8248 (5) 6371 (2) 6020 (2) 50 (1) C(9) 10390 (5) 6589 (2) 5828 (2) 65 (1) C(10) 4161 (5) 4704 (2) 4851 (2) 51(1) C(ll) 10739 (6) 7562 (2) 5809 (2) 70(1) C(12) 10108 (6) 8006 (2) 6452 (2) 61(1) C(13) 7933 (5) 7806 (2) 6640 (1) 47(1) C(14) 7696 (5) 6814 (2) 6661 (2) 50(1) C(15) 5663 (6) 6668 (2) 6982 (2) 62 (1) C(16) 5453 (5) 7416 (2) 7474 (2) 59(1) C(17) 7251 (5) 8038 (2) 7353 (2) 51(1) C(18) 6466 (6) 8205 (2) 6135 (2) 64 (1) C(19) 3405 (7) 2898 (3) 3811 (2) 97 (2) C (20) 6703 (6) 8967 (2) 7542 (2) 65(1) C(21) 6012 (8) 9017 (2) 8269 (2) 92 (1) C (22) 8368 (7) 9636 (2) 7418 (2) 89(1) C(23) 10284 (9) 9512 (3) 7809 (2) 116 (1) Tabla 3. Longitudes de unión [?] y ángulos [°] para 2-MbisP. 0(1) -C(l) 1.426 (4) 0(3) -C(3) 1.416 (4) C(l) -C(2) 1.505 (5) C(l) -C(10) 1.524 (4) C(2) -C(19) 1.314 (5) C(2) -C(3) 1.490 (5) C(3) -C(4) 1.522 (4) C(4) -C(5) 1.504 (5) C(5) -C(6) 1.335 (4) C(5) -C(10) 1.502 (5) C(6) -C(7) 1.452 (4) C(7) -C(8) 1.327(4) C(8) -C(9) 1.511 (5) C(8) -C(14) 1.511 (4) C(9) -C(ll) 1.527 (5) C(ll) -C(12) 1.530 (5) C(12) -C(13) 1.523 (5) C(13) -C(18) 1.539 (5) C(13) -C(14) 1.548 (4) C(13) -C(17) 1.553 (4) C (14) -C (15) 1.513 (5) C(15) -C(16) 1.534 (5) C(16) -C(17) 1.553 (5) C(17) -C(20) 1.535 (5) C (20) -C(22) 1.536 (6) C (20) -C (21) 1.540 (5) C (22) -C(23) 1.508 (7) 0(1)-C(1) -C(2) 113.5 (2) 0(1) -C(l) -C(10) 109.6 (2) C(2) -C(l) -C(10) 109.9(3) C(19) -C(2) -C(3) 122.5(3) C(19) -C(2) -C(l) 123.6(3) C(3) -C(2) -C(l) 113.9(3) 0(3) -C(3) -C(2) 107.5(3) 0(3) -C(3) -C(4) 111.9 (3) C(2) -C(3) -C(4) 111.3 (3) C(5) -C(4) -C(3) 112.5(3) C (6) -C (5) -C(10) 125.1 (3) C(6) -C(5) -C(4) 120.7 (3) C(10) -C(5) -C(4) 111.2 (3) C(5) -C(6) -C(7) 128.3 (3) C(8) -C(7) -C(6) 126.0(3) C(7) -C(8) -C(9) 125.1(3) C(7) - C (8) -C (14) 124 • 6(3) C(9) -C (8) -C (14) 110 -3 (3) C(8) - C(9) -C(ll) 111 • 7(3) C(5) -C(10) -C(l) 110 • 8(2) C(9) -C(ll) -C(12) 112 • 5(3) C(13) -C(12) -C(ll) 112 • 2 (3) C(12) -C(13) -C(18) 110 .6 (3) C(12) -C(13) -C(14) 107 -8 (3) C(18) -C(13) -C(14) 110 • 8(3) C(12) -C(13) -C(17) 117 • 3 (3) C(18) -C(13) -C(17) 109 .7 (3) C(14) -C(13) -C (17) 100. .1 (2) C(15) -C(14) -C(8) 121. .0 (3) C(15) -C(14) -C(13) 104. .6 (3) C(8) - C(14) -C(13) 113. .8(2) C(14) -C(15) -C(16) 104. .2 (3) C(15) -C(16) -C(17) 107. ,4 (3) C(20) -C(17) -C(16) 111. ,3 (3) C (20) -C(17) -C(13) 121. ¦ 2(3) C(16) -C(17) -C(13) 103. .0 (2) C(22) -C(20) -C (17) 115. 0(3) C{22) -C(20) -C(21) 109. 6 (3) C(17) -C(20) -C(21) 110. 8(3) C(23) -C (22) -C(20) 115. 7(4) Tabla . Parámetros de desplazamiento anisotrópico (?2 x 103) para 2-MbisP. El exponente del factor desplazamiento anisotrópico toma la forma: -2B2[h2 V*2U11 + ... + 2 h k a*b* U12], Ull U22 U33 U23 U13 U12 0(1) 36 (1) 59 (1) 92 (2) -7(1) -3 (1) -5 (1) 0(3) 42 (1) 48(1) 145 (2) 3 (1) -17 (2) 2 (1) C(l) 34 (2) 45 (2) 70 (2) -5(2) -11(2) -1(1) C{2) 39(2) 51 (2) 83 (2) -21 (2) -1 (2) 6 (1) C(3) 55 (2) 52 (2) 75 (2) -19 (2) -7 (2) 8 (2) C(4) 60 (2) 56 (2) 61 (2) -2 (2) 2 (2) 0 (2) Ull U22 U33 U23 U13 U12 C(5) 52 (2) 34 (1) 58 (2) 3 (1) -5(2) 1(1) C(6) 51 (2) 45 (2) 61 (2) 2 (1) 5 (2) -9(2) C(7) 56 (2) 42 (2) 62 (2) 2 (1) 6(2) -8 (2) C(8) 47(2) 44 (2) 58 (2) 3 (1) -1(2) -10 (2) C(9) 48 (2) 75 (2) 73 (2) -15(2) 3 (2) -12 (2) C(10) 44 (2) 41(2) 66 (2) -11(1) -6 (2) 4 (2) C(ll) 59 (2) 78 (2) 72 (2) -12 (2) 11(2) -32 (1) C(12) 59 (2) 61(2) 63 (2) -5(2) 1(2) -22 (2) C(13) 43 (2) 51(2) 47 (2) 5(1) -6(2) -7(2) C(14) 45 (2) 52 (2) 53 (2) 4 (1) -4 (2) -8 (2) C(15) 53 (2) 64 (2) 69(2) 1(2) 9 (2) -19 (2) C(16) 48 (2) 74 (2) 58 (2) 3 (2) 4 (2) 0(2) C(17) 49 (2) 53 (2) 50(2) KD -7(2) -1(2) C(18) 71(3) 66 (2) 57(2) 10 (2) -11(2) -5(2) C(19) 53 (3) 122 (4) 117 (3) -68 (3) -9(3) -8 (2) C (20) 73 (3) 59 (2) 64 (2) -5(2) -2 (2) 8 (2) C(21) 117 (4) 82 (3) 76 (2) -16 (2) 20 (3) 9(3) C(22) 104 (4) 63 (2) 99 (3) -12 (2) 18 (3) -6(2) C(23) 107 (4) 101 (4) 140 (5) -39 (3) -4(4) -25 (3) Tabla 5. Coordenadas de hidrógeno (x 104) y parámetros de desplazamiento isotrópicos (?2 x 103) para 2-MbisP.

X y z U(eq) H(10) 2030 2820 5188 75 H(30) 9248 3381 4573 94 H(l) 4744 3489 5201 60 H(3) 6972 3366 3580 73 H (4A) 8510 4644 4021 71 H (4B) 6418 4808 3682 71 H(6) 8807 5506 4904 63 H(7) 5716 5796 5840 64 H(9A) 10678 6347 5395 78 H (9B) 11311 6330 6144 78 H(10A) 3261 4960 4528 61 H(10B) 3817 4933 5284 61 H(11A) 9979 7806 5444 84 H (11B) 12157 7673 5728 84 H (12A) 10992 7820 6807 74 H (12B) 10264 8624 6403 74 H(14) 8690 6614 6986 60 H (15A) 5627 6117 7210 74 H (15B) 4592 6682 6655 74 H (16A) 5482 7201 7925 71 X y z U(eq) H(16B) 4186 7714 7405 71 H(17) 8337 7857 7652 61 H(18A) 6780 8804 6077 97 H(18B) 5109 8148 6295 97 H(18C) 6593 7911 5719 97 H (19A) 3904 2689 3412 117 H(19B) 2083 2780 3935 117 H(20) 5547 9133 7268 78 H(21A) 7037 8779 8551 138 H(21B) 4785 8697 8323 138 H(21C) 5783 9609 8388 138 H(22A) 8703 9627 6950 106 H(22B) 7832 10203 7518 106 H(23A) 9974 9502 8273 174 H(23B) 11194 9978 7717 174 H(23C) 10902 8976 7684 174 Tabla 6. Ángulos de torsión [°] para 2-MbisP. 0(1) -C(l) - C(2) - 0.5(5) C(10) -C(l) -C(2) - -122.6 (4) C (19) C(19) 0(1) -C(l) - C(2) - 179.9 (3) C(10) -C(l) -C(2) - 56.8 (3) C(3) C(3) C (19) -C (2) -C(3) - -111.3 (4) C(l) - C(2) -C(3) - 69.2 (3) 0 (3) 0(3) C (19) -C (2) -C (3) - 125.8 (4) C(l) - -C(2) -C(3) - -53.7 (4) C(4) C(4) 0(3) -C(3) -C(4) - -71.4 (4) C(2)- -C(3) -C(4) - 48.9 (4) C(5) C(5) C(3) -C(4) -C(5) - 128.0 (3) C(3) - -C(4) -C(5) - -50.1(4) C(6) C(10) C{10) -C(5) -C(6) - -2.4 (5) C(4) - -C(5) -C(6) - 179.7 (3) C(7) C(7) C(5) -C(6) -C(7) - -178.8 (3) C(S) - C(7) -C(8) - 1.4 (5) C(8) C(9) C(6) -C(7) -C(8) - -179.6 (3) C(7) - C(8) -C(9) - 125.7(3) C(14) C(ll) C(14) -C(8) -C(9) - -53.4 (4) C(6) - C(5)-C(10) - -125.0 (3) C(ll) C(l) C(4) -C(5) -C(10) - 53.1 (3) 0 (1) - C(l) -C(10) - 179.9(2) C(l) C(5) C (2) -C (1) -C(IO) - -54.7(3) C(8) - C(9) -C(ll) - 53.0 (4) C(5) C(12) C(9) -C(ll) - -54.6(4) C(ll) -C(12) - -66.8 (4) C(12) -C(13) C(13) -C(18) C(ll) -C(12) - 54.5 (4) C(ll) -C(12) - 166.4 (3) C(13) -C(14) C(13) -C(17) C(7) -C(8) -C(14) - 3.9(5) C(9) - C(8) -C(14) - -177.0 (3) C(15) C(15) C(7) -C(8) -C(14) - -122.0 (3) C(9) -C(8) -C(14) - 57.2 (4) C (13 C(13) C (12 ) -C(13) - 168.8 (3) C(18) -C(13) - -70.1 (3) C (14 -C(15) C(14) -C(15) C (17 -C(13) - 45.6 (3) C (12) -C (13) - -57.1 (3) C (14 -C(15) C (14) -C (8) C (18; -C(13) - 64.1 (4) C(17) -C(13) - 179.7 (3) C(14) -C(8) C(14) -C(8) C(8) - -C(14) - -163.1 (3) C (13) -C (14) - -33.1 (3) C (15) -C(16) C(15) -C(16) C (14) -C(15) - 7.4 (4) C (15) -C (16) - 151.9 (3) C(16) -C(17) C(17) -C(20) C (15) -C(16) - 20.6 (3) C (12) -C(13) - 79.2 (4) C (17) -C(13) C(17) -C(20) C(18) -C(13) - -48.2 (4) C (14) -C(13) - -164.7 (3) C (17) -C(20) C (17) -C(20) C (12) -C(13) - -155.7 (3) C (18) -C(13) - 76.9 (3) C(17) -C(16) C(17) -C(16) C(14) -C(13) - -39.5 (3) C(16) -C(17) - -178.0 (3) C (17) -C(16) C (20) -C(22) C(13) -C(17) - -56.8 (5) C (16) -C(17) - 56.9 (4) C (20) -C(22) C (20-C (21) C (13) -C(17) - 178.1 (3) C (17) -C(20) - -62.9 (5) C (20) -C(21) C(22) -C(23) C (21) -C(20) - 62.8 (5) C(22) -C(23) Tabla 7. Factor de estructura Observado y calculado para 2-MbisP. h k 1 lOFo 10FC IOS h k 1 lOFo 4 0 0 51 50 3 1 15 O 43 6 0 o 48 54 4 2 15 o 82 1 1 o 108 125 1 3 15 O 53 2 1 o 813 823 O 16 O 28 4 1 o 448 435 1 16 O 25 5 1 o 62 62 1 2 16 O 17 6 1 o 65 72 2 1 17 O 54 0 2 o 650 820 1 O 1 304 1 2 o 510 519 2 O 1 86 2 2 o 88 88 2 4 O 1 115 4 2 o 217 213 2 5 o 1 111 5 2 o 120 117 1 6 O 1 36 6 2 o 36 42 5 -6 1 1 56 7 2 o 37 49 7 -5 1 1 107 1 3 o 352 375 3 -4 1 1 162 3 o 39 35 3 -2 1 1 338 3 o 58 55 2 -1 1 1 1141 3 o 84 80 1 1 1 1 1134 3 o 43 42 4 1 1 163 1 lOFo lOFc 10s h k 1 lOFo 0 54 51 5 5 1 1 109 0 34 7 7 6 1 1 56 0 114 118 2 7 1 1 19 0 17 3 3 -7 2 1 38 0 88 82 1 -6 2 1 41 0 87 87 1 -5 2 1 28 0 19 15 18 -4 2 1 256 0 99 104 5 -3 2 1 108 0 66 56 4 -2 2 1 98 0 17 4 7 -1 2 1 465 0 72 64 1 0 2 1 15 0 108 106 6 1 2 1 478 0 86 82 1 2 2 1 93 0 34 29 3 4 2 1 257 0 29 22 6 5 2 1 17 0 57 41 6 6 2 1 41 0 645 708 8 7 2 1 17 0 360 437 50 -7 3 1 41 0 101 96 21 -6 3 1 52 0 36 39 3 -5 3 1 171 0 19 17 4 -4 3 1 239 0 80 76 5 -3 3 1 457 0 48 44 4 -2 3 1 306 lOFc 10s h k 1 lOFo lOFc 10s h k 53 3 0 6 1 298 328 8 -4 14 87 2 1 6 1 326 324 4 -3 14 49 3 2 6 1 62 70 2 -2 14 24 8 3 6 1 76 73 2 -1 14 18 5 4 6 1 68 62 1 0 14 12 8 5 6 1 125 129 2 1 14 37 10 6 6 1 89 91 2 2 14 297 5 -5 7 1 152 158 5 3 14 79 1 -4 7 1 168 165 1 4 14 107 1 -3 7 1 138 136 2 -3 15 115 2 -2 7 1 101 94 2 -2 15 28 4 -1 7 1 219 219 3 -1 15 55 3 0 7 1 223 236 2 0 15 120 2 1 7 1 213 220 3 1 15 152 4 2 7 1 91 93 2 2 15 350 3 3 7 1 136 137 1 3 15 1205 14 4 7 1 74 165 1 -2 16 1206 11 5 7 1 160 158 2 -1 16 152 1 6 7 1 33 17 24 0 16 120 2 -6 8 1 61 46 10 1 16 55 11 -5 8 1 65 60 11 2 16 16 18 -4 8 1 52 51 2 0 17 15 7 -3 8 1 150 145 1 1 17 4 4 -2 8 1 86 88 1 0 0 lOFc 10s h k 1 lOFo lOFc 10s h k 16 5 -1 8 1 68 69 5 1 0 252 5 0 8 1 378 391 3 2 0 98 2 1 8 1 69 68 2 4 0 100 2 2 8 1 89 87 2 -6 1 481 4 3 8 1 152 145 1 -5 1 2 3 4 8 1 54 51 6 -4 1 482 4 5 8 1 67 59 4 2- 1 99 2 6 8 1 46 46 4 -1 1 52 2 -6 9 1 37 28 12 0 1 16 8 -5 9 1 84 71 3 2 1 4 6 -4 9 1 105 103 1 4 1 4 16 -3 9 1 156 151 1 5 1 9 6 -2 9 1 54 46 1 6 1 0 4 -1 9 1 194 201 8 7 1 75 1 0 9 1 227 233 2 -7 2 31 3 1 9 1 190 201 7 -6 2 54 6 2 9 1 50 46 3 -5 2 08 4 3 9 1 157 151 1 -4 2 lOFo 10FC 10s h k 1 lOFo lOFc 10s 38 35 5 1 5 2 153 145 7 54 53 3 2 5 2 175 176 2 95 101 3 3 5 2 156 167 5 78 78 2 4 5 2 194 188 2 lOFo 10FC 10s 1 lOFo lOFc 10s 73 68 1 2 99 96 2 78 79 1 2 84 79 3 97 101 2 2 70 47 4 44 53 5 2 65 66 3 44 34 5 2 60 66 2 33 5 5 2 74 77 1 6 46 6 2 130 128 3 5 30 6 2 150 159 2 8 30 2 2 233 248 3 8 30 5 2 529 545 4 4 46 6 2 238 248 11 7 4 5 2 152 158 2 4 27 7 2 131 128 1 7 13 6 2 77 77 2 8 4 17 2 61 66 2 3 13 8 2 69 66 3 0 28 6 2 39 49 13 4 32 5 2 96 98 3 7 3 17 2 65 63 2 93 405 5 2 99 90 2 32 336 8 2 141 157 2 12 409 8 2 442 439 5 37 137 3 2 252 268 2 4 44 5 2 447 439 14 lOFo 10FC 10s h k 1 10FO lOFc 10s 114 119 4 2 7 2 146 157 2 52 49 2 3 7 2 98 89 1 174 178 1 4 7 2 9 63 2 599 599 5 5 7 2 102 97 2 166 164 2 6 8 2 51 48 4 178 178 2 -6 8 2 20 16 13 50 49 2 -5 8 2 53 52 4 119 118 2 -4 8 2 118 118 1 47 44 3 -3 8 2 92 90 4 59 55 5 -2 8 2 40 37 2 39 34 6 -1 8 2 325 343 4 106 111 2 -0 8 2 165 186 2 211 211 3 1 8 2 312 344 4 74 77 1 2 8 2 38 37 1 k 1 lOFo lOFc 10s h k 1 lOFo 7 0 31 28 3 -1 3 1 375 7 0 110 128 25 0 3 1 358 7 0 72 70 1 1 3 1 394 7 0 79 78 2 2 3 1 304 7 0 171 167 2 3 3 1 472 7 0 49 48 4 4 3 1 240 8 0 134 137 2 5 3 1 169 8 0 226 226 8 6 3 1 44 h k 1 lOFo lOFc 10s h k 1 lOFo 2 8 0 211 196 3 7 3 1 54 3 8 0 66 64 1 -7 4 1 46 4 8 0 315 302 2 -6 4 1 81 5 8 0 67 63 3 -5 4 1 34 6 8 0 38 28 6 -4 4 1 171 1 9 0 247 260 7 -3 4 1 189 2 9 0 243 244 2 -2 4 1 199 3 9 0 193 186 2 -1 4 1 346 4 9 0 405 398 3 0 4 1 450 5 9 0 8 2 8 1 4 1 356 6 9 0 81 75 7 2 4 1 195 0 10 0 119 124 2 3 4 1 182 1 10 0 54 49 1 4 4 1 176 2 10 0 127 124 1 5 4 1 27 3 10 0 116 115 1 6 4 1 83 4 10 0 26 0 5 7 4 1 37 5 10 0 63 63 4 -7 5 1 58 1 11 0 77 75 2 -6 5 1 26 2 11 0 46 45 3 -5 5 1 79 3 11 0 15 15 5 -4 5 1 44 11 0 142 141 2 -3 5 1 136 5 11 0 46 35 14 -2 5 1 337 0 12 0 58 55 3 -1 5 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12 14 70 71 4 -2 9 15 37 2 12 14 34 30 10 -1 9 15 55 1 13 14 33 39 5 0 9 15 36 0 13 14 28 28 8 1 9 15 59 1 13 14 15 39 14 2 9 15 41 1 0 15 309 302 3 3 9 15 63 2 0 15 63 62 1 -3 10 15 45 3 0 15 21 13 19 -2 10 15 21 4 0 15 37 38 5 -1 10 15 59 lOFc 10s H K 1 lOFo lOFc 10s h k 127 1 -4 4 16 41 38 10 2 3 48 1 -3 4 16 58 55 2 3 3 109 2 -2 4 16 104 97 1 -4 4 48 2 -1 4 16 80 75 1 -3 4 127 2 0 4 16 47 42 2 -2 4 64 3 1 4 16 81 75 2 -1 4 lOFc 10s H K 1 lOFo lOFc 10s 33 4 2 4 16 105 97 3 36 7 3 4 16 54 54 4 39 7 4 4 16 27 38 9 73 1 -4 5 16 41 38 4 121 1 -3 5 16 26 9 7 57 2 -2 5 16 78 79 1 121 2 -1 5 16 41 41 2 73 2 0 5 16 84 88 1 9 8 1 5 16 44 40 2 6 16 2 5 16 78 79 2 9 5 3 5 16 25 9 8 1 12 4 5 16 26 38 10 8 2 -4 6 16 45 23 10 9 5 -3 6 16 63 66 2 5 3 -2 6 16 17 14 17 9 8 -1 6 16 64 64 1 8 2 0 6 16 77 80 1 1 5 1 6 16 69 64 2 9 7 2 6 16 21 14 7 2 6 3 6 16 68 66 5 3 6 4 6 16 9 23 9 7 5 -4 7 16 28 3 7 2 4 -3 7 16 50 41 3 22 2 -2 7 16 74 76 2 lOFc 10s H K 1 lOFo lOFc 10s h k 42 2 -1 7 16 96 97 2 0 7 37 20 0 7 16 67 69 3 1 7 53 5 1 7 16 98 97 2 2 7 79 2 2 7 16 73 76 5 3 7 39 5 3 7 16 25 41 13 -3 8 3 6 4 7 16 4 3 4 -2 8 7 4 -3 8 16 62 61 2 -1 8 3 3 -2 8 16 33 24 4 0 8 9 7 -1 8 16 75 73 6 1 8 9 9 0 8 16 48 51 4 2 8 5 4 1 8 16 72 73 2 3 8 2 7 2 8 16 28 24 5 -2 9 8 3 3 8 16 62 62 4 -1 9 lOFo 10FC 10s h k 1 lOFo lOFc 10s 7 54 46 4 -2 5 18 52 43 5 7 60 66 2 -1 5 18 53 49 3 7 39 38 5 0 5 18 52 48 2 7 46 43 3 1 5 18 53 49 5 7 60 57 3 2 5 18 46 43 3 7 88 90 1 3 5 18 36 35 8 7 12 5 11 -3 6 18 23 32 7 7 89 90 2 -2 6 18 65 66 3 7 55 57 2 -1 6 18 41 37 4 10FC 10s h k 1 lOFo lOFc 10s 43 7 0 6 18 8 1 24 38 13 1 6 18 27 37 52 49 3 2 6 18 62 66 2 43 36 4 -3 7 18 25 17 10 42 39 4 -2 7 18 45 38 3 113 109 1 -1 7 18 30 17 5 70 68 2 0 7 18 42 45 15 113 109 2 1 7 18 31 17 19 36 39 4 2 7 18 36 38 3 31 36 4 -2 8 18 52 51 3 38 49 6 -1 8 18 61 61 3 45 7 5 0 8 18 55 65 3 26 17 6 1 8 18 55 61 9 56 54 2 2 8 18 47 51 3 65 56 3 -1 9 18 39 41 5 60 53 3 0 9 18 16 12 13 23 17 22 1 9 18 42 41 6 18 7 18 1 0 19 15 6 15 57 58 3 2 0 19 29 24 9 96 98 2 3 0 19 37 25 20 58 62 4 -3 1 19 63 66 2 97 96 5 -2 1 19 48 54 3 58 61 3 -1 1 19 53 52 4 92 98 3 0 1 19 17 12 lOFo 10FC 10s h k 1 lOFo lOFc 10s 64 58 4 1 1 19 54 52 3 50 51 3 2 1 19 52 54 5 78 82 2 3 1 19 59 66 2 31 32 8 -3 2 19 36 50 4 31 12 11 -2 2 19 48 34 3 18 32 18 -1 2 19 34 29 4 83 82 6 0 2 19 29 12 7 41 51 6 1 2 19 19 29 10 49 54 3 2 2 19 34 34 6 44 37 4 3 2 19 42 50 8 k 1 lOFo lOFc 10s h k 1 lOFo 1 15 48 57 5 0 10 15 17 1 15 59 57 3 1 10 15 46 1 15 138 130 3 2 10 15 24 1 15 161 151 2 3 10 15 32 1 15 102 95 1 -2 11 15 39 1 15 93 90 1 -1 11 15 33 1 15 101 95 2 0 11 15 22 4 19 53 54 2 2 7 19 13 4 19 33 31 3 -1 8 19 57 4 19 50 51 4 0 8 19 43 4 19 20 31 10 1 8 19 54 4 19 46 54 5 0 0 20 41 h k 1 lOFo lOFc 10s h k 1 lOFo 2 5 19 38 27 7 1 0 20 131 1 5 19 20 10 9 2 0 20 46 0 5 19 19 18 11 3 0 20 30 2 5 19 33 28 10 -3 1 20 38 2 6 19 29 29 6 -2 1 20 63 1 6 19 19 20 18 -1 1 20 34 0 6 19 29 12 6 0 1 20 38 1 6 19 31 20 5 1 1 20 32 2 6 19 22 29 8 2 1 20 65 2 7 19 34 15 10 3 1 20 34 1 7 19 16 23 15 -3 2 20 46 0 7 19 27 20 15 -2 2 20 72 1 7 19 32 23 5 -1 2 20 40 lOFc 10s h K 1 lOFo lOFc 10s h k 15 12 -3 9 16 23 28 8 0 9 48 3 -2 9 16 43 47 3 1 9 22 7 -1 9 16 48 39 3 2 9 4 6 - 9 16 30 42 5 -1 10 38 3 1 9 16 42 39 3 0 10 20 4 2 9 16 40 47 3 1 10 1 8 3 9 16 26 28 12 0 0 5 12 0 2 20 34 10 12 2 5 8 3 1 2 20 27 41 7 -2 6 lOFc 10s h K 1 lOFo lOFc 10s k 41 4 2 2 20 71 71 3 6 58 13 3 2 20 46 47 6 0 6 45 5 -3 3 20 58 58 3 1 6 131 3 -2 3 20 39 37 4 0 7 36 4 -1 3 20 31 33 4 1 7 9 7 0 3 20 29 20 9 1 0 13 8 1 3 20 41 33 4 2 0 65 4 2 3 20 36 37 3 -2 1 7 5 -2 4 20 40 34 3 -1 1 3 3 -1 4 20 53 47 4 0 1 7 6 0 4 20 31 30 4 1 1 5 6 1 4 20 57 47 9 2 1 3 9 2 4 20 26 34 5 2 2 7 10 -2 5 20 30 25 8 ¦1 2 1 2 -1 5 20 27 20 6 0 2 1 3 0 5 20 18 18 17 1 2 lOFo 10FC 10s h k 1 lOFo lOFc 10s 7 35 1 9 -3 3 19 29 14 6 7 36 37 4 -2 3 19 35 24 4 7 55 54 2 -1 3 19 45 39 3 7 27 21 4 0 3 19 35 33 7 7 22 2 10 1 3 19 30 39 5 7 18 21 12 2 3 19 41 24 4 lOFo 10FC 10s h k 1 lOFo lOFc 10s-27 7 6 -3 4 19 24 19 10 21 25 6 2 2 21 36 32 16 30 18 8 -2 3 21 39 37 6 28 26 5 -1 3 21 37 17 6 20 5 11 1 3 21 25 17 7 33 26 6 2 3 21 33 37 11 21 2 15 -1 4 21 14 19 14 13 7 12 0 4 21 41 29 5 45 43 4 0 5 21 29 15 14 33 28 7 1 5 21 10 14 9 61 69 6 0 0 22 24 49 4 50 51 6 1 0 22 44 35 5 21 19 6 -1 1 22 39 31 6 61 51 3 0 1 22 27 13 6 55 69 4 1 1 22 21 31 20 27 32 7 0 2 22 35 37 6 44 47 3 28 24 5 45 47 5

Claims

119

REIVINDICACIONES 1. (20S) -lV-hidroxi-2-metilen-19-nor-bishomo pregnacalciferol que tiene la fórmula:
2. (20S) -lV-hidroxi-2-metilen-19-nor-bishomopregna-calciferol en forma cristalina.
3. La forma cristalina de la reivindicación 2, que tiene un arreglo de empaque molecular definido por un grupo de espacio ortorómbico P2(l)2 (1)2 (1) y dimensiones de celda unitaria a=6.6A ,b=15. 5A , c=20. 1A , o=90 , ss=90 e y=90.
4. La estructura tri dimensional para (20S) -IV-hidroxi-2-metilen-19-nor-bishomopregnacalciferol como se define por los parámetros establecidos en la reivindicación 3.
5. Método para tratar psoriasis que comprende administrar a un paciente con psoriasis, una cantidad efectiva de (20S) - lV-hidroxi - 2 -metilen- 19 -ñor- 120 bishomopregnacalciferol que tiene la fórmula:
6. Método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque (20S) -lV-hidroxi-2-metilen-19-nor-bishomopregnacalciferol se administra oralmente.
7. Método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque (20S) -la-hidroxi-2-metilen-19-nor-bishomopregnacalciferol se administra parenteralmente.
8. Método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque (20S) - lV-hidroxi-2-metilen-19-nor-bishomopregnacalciferol se administra transdérmicamente .
9. Método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque (20S) - lV-hidroxi-2-metilen-19-nor-bishomopregnacalciferol se administra tópicamente.
10. Método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque (20S) - lV-hidroxi-2-metilen-19-nor-bishomopregnacalciferol se administra en una dosis desde aproximadamente 0.01 ^g/día a aproximadamente 100 jixg/día. 121
11. Método para tratar una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de leucemia, cáncer de colon, cáncer de mama o cáncer de próstata, que comprende administrar a un paciente con dicha enfermedad, una cantidad efectiva de (20S) -lV-hidroxi-2-metilen-19-nor-bishomopregna-calciferol que tiene la fórmula:
12. Método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque (20S) -lV-hidroxi-2-metilen-19-nor-bishomopregnacalciferol se administra oralmente.
13. Método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque (20S) -1 -hidroxi-2-metilen-19-nor-bishomopregnacalciferol se administra parenteralmente.
14. Método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque (20S) -lV-hidroxi-2-metilen-19-nor-bishoopregnacalciferol se administra transdérmicamente .
15. Método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque (20S) -lV-hidroxi-2-metilen-19-nor- bishomopregnacalciferol se administra en una dosis de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 100 ug/día.
16. Método para tratar una enfermedad autoinmune seleccionada del grupo que consiste de esclerosis múltiple, lupus, diabetes mellitus, reacción de huésped contra injerto y rechazo de transplantes de órgano, que comprende administrar a un paciente con la enfermedad, una cantidad efectiva de (20S) - lV-hidroxi-2 -metilen-19-nor-bishomopregnacalciferol que tiene la fórmula:
17. Método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque (20S)- lV-hidroxi-2-metilen-19-nor-bishomopregnacalciferol se administra oralmente.
18. Método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque (20S) - lV-hidroxi-2-metilen-19-nor-bishomopregnacalciferol se administra parenteralmente .
19. Método de conformidad con la reivindicación 16, 123 caracterizado porque (20S) - lV-hidroxi-2-metilen-19-nor-bishomopregnacalciferol se administra transdérmicamente .
20. Método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque (20S) - lV-hidroxi-2-metilen-19-nor-bishomopregnacalciferol se administra en una dosis de aproximadamente 0.01 µg/día a aproximadamente 100 µg/día.
21. Método para tratar una enfermedad inflamatoria seleccionada del grupo que consiste de artritis reumatoide, asma, y enfermedad intestinal inflamatoria, caracterizado porque comprende administrar a un paciente con la enfermedad, una cantidad efectiva de (20S) - lV-hidroxi-2 -metilen-19-nor-bishomopregnacalciferol que tiene la fórmula:
22. Método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque (20S) - lV-hidroxi-2-metilen-19-nor- 124 bishomopregnacalciferol se administra oralmente.
23. Método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque (20S) - lV-hidroxi-2-metilen-19-nor-bishomopregnacalciferol se administra parenteralmente.
24. Método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque (20S) - lV-hidroxi-2-metilen-19-nor-bishomopregnacalciferol se administra transdérmicamente .
25. Método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque (20S) - 1V-hidroxi-2-metilen-19-nor-bishomopregnacalciferol se administra en una dosis de aproximadamente 0.01 µg/día a aproximadamente 100 µg/día.
26. Método para tratar una condición de la piel seleccionada del grupo que consiste de arrugas, falta de firmeza adecuada de la piel, falta de hidratación dérmica e insuficiente secreción de sebo, que comprende administrar a un paciente con la condición de la piel, una cantidad efectiva de (20S) -lV-hidroxi-2 -metilen-19-nor- bishomopregnacalciferol que tiene la fórmula: 125
27. Método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque (20S) - lV-hidroxi-2-metilen-19-nor-bishomopregnacalciferol se administra oralmente.
28. Método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque (20S) - lV-hidroxi-2-metilen-19-nor-bishomopregnacalciferol se administra parenteralmente.
29. Método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque (20S) - lV-hidroxi-2 -metilen-19 -nor-bishomopregnacalciferol se administra transdérmicamente .
30. Método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque (20S) - lV-hidroxi-2-metilen-19-nor-bishomopregnacalciferol se administra tópicamente.
31. Método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque (20S) - lV-hidroxi-2-metilen-19-nor-bishomopregnacalciferol se administra en una dosis de aproximadamente 0.01 µ?;/?±? a aproximadamente 100 µg/día. 126
32. Método para tratar osteodistrofia renal qu comprende administrar a un paciente con osteodistrofi renal, una cantidad efectiva de (20S) -la-hidroxi-2 metilen-19-nor-bishomopregnacalciferol que tiene 1 fórmula :
33. Método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque (20S) - lV-hidroxi-2-metilen-19-nor-bishomopregnacalciferol se administra oralmente.
34. Método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque (20S) - lV-hidroxi-2-metilen-19-nor-bishomopregnacalciferol se administra parenteralmente.
35. Método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque (20S) - lV-hidroxi-2-metilen-19-nor-bishomopregnacalciferol se administra transdérmicamente .
36. Método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque (20S) - lV-hidroxi-2-metilen-19-nor- 127 bishomopregnacalciferol se administra en una dosis de aproximadamente 0.01 µg/día a aproximadamente 100 µg día.
37. Método para purificar (20S) - lV-hidroxi -2 -metilen-19-nor-bishomopregnacalciferol , caracterizado porque comprende las etapas de: (a) poner en ebullición un solvente seleccionado del grupo que consiste de acetona, etil acetato, isopropanol, cloroformo, diclorometano y dietil éter, bajo atmósfera inerte; (b) disolver en solvente un producto que contiene (20 S) -lV- idroxi-2- metilen-19-nor-bishomopregnacalciferol a purificarse; (c) enfriar el solvente y el producto disuelto por debajo de la temperatura ambiente por una cantidad de tiempo suficiente para formar un precipitado de cristales (20S) - lV- hidroxi-2-metilen-19-nor-bishomopregnacalciferol , y (d) recuperar los cristales de (20S) - lV-hidroxi-2-metilen-19-nor- bis homopregna calciferol .
38. Método de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque incluye la etapa adicional de permitir que el solvente y producto disuelto se enfríen a temperatura ambiente antes de enfriar por debajo de la temperatura ambiente.
39. Método de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque la atmósfera inerte es una atmósfera de argón . 128
40. Método de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque el solvente y producto disuelto se enfrían a una temperatura entre aproximadamente 1.66-7.22°C (aproximadamente 35-45°F) .
41. Método de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque la etapa de recuperar comprende filtrado .
42. Método de conformidad con la reivindicación 37, incluye la etapa adicional (e) que comprende repetir las etapas (a) a (d) utilizando los cristales recuperados de la etapa (d) como el producto de la etapa (b) .