JPWO2005042482A1 - ビタミンd3ラクタム誘導体 - Google Patents
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Abstract
骨パジェット病、高カルシウム血症、または骨粗鬆症の治療に有効な下記式(1)で表される化合物またはその医薬上許容される溶媒和物。構造式中、R1はC2−C10のアルキル基であるか、またはその芳香環上においてC1−C6のアルキル基、C1−C6のアルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子、もしくはトリフルオロメチル基により置換されていてもよいC7−C15のアラルキル基を表し、R2はC1−C10のアルキル基であるか、またはその芳香環上においてC1−C6のアルキル基、C1−C6のアルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子、もしくはトリフルオロメチル基により置換されていてもよいC7−C15のアラルキル基を表す。
Description
本発明は、医薬品として有用なビタミンD3ラクタム誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物に関する。さらに詳しくは、骨粗鬆症、高カルシウム血症、骨パジェット病のうちのいずれかまたは複数の疾患の治療に有効なビタミンD3ラクタム誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物に関する。
骨パジェット病は、骨盤、大腿骨、頭蓋骨などで骨吸収が異常に亢進する結果、骨変形や骨痛などの症状が現れる原因不明の疾患である。現在用いられている骨パジェット病治療剤は、骨粗鬆症治療剤としても用いられているビスホスホネート製剤やカルシトニン製剤などであるが、前者は骨粗鬆症患者に対する使用量の4−5倍量必要であって服用コンプライアンスに課題を残し、後者は十分な骨吸収抑制作用を発揮できないのが難点である。さらに、これら製剤は薬剤の骨吸収抑制作用に立脚した対症療法剤であるため、疾患を根治することは期待できない。
近年、骨パジェット病患者から採取した破骨細胞前駆細胞は1α、25−ジヒドロキシビタミンD3レセプターを有すること、および1α、25−ジヒドロキシビタミンD3に対する感受性が正常人の破骨細胞前駆細胞より10−100倍増強していることが明らかにされた(J.Bone Miner.Res.、15巻、228−236頁(2000年))。さらに、骨パジェット病患者の血中1α、25−ジヒドロキシビタミンD3は、正常人と同濃度存在することから、骨パジェット病の発症には内因性の1α、25−ジヒドロキシビタミンD3による骨吸収亢進が重要な役割を演じていることが推察された。したがって、破骨細胞前駆細胞に対する1α、25−ジヒドロキシビタミンD3の作用を抑制する化合物、すなわちビタミンDアンタゴニストのような化合物は、骨パジェット病患者の亢進した骨吸収をより根本的に抑制でき、現在の骨吸収抑制剤よりも優れた治療効果が期待できる。
一方、各種疾患、例えばリンパ腫(Blood、82巻、1383−1394頁、1993年)、結核(N.Ingl.J.Med.、311巻、1683−1685頁、1984年)、サルコイドーシス(J.Clin.Endocrinol.Metab.、60巻、960−966頁、1985年)、カンジダ症(Am.J.Med.、74巻、721−724頁、1983年)、肉芽腫(Am.J.Nephrol.、13巻、275−277頁、1993年)、癩(Ann.Intern Med.、105巻、890−891頁、1986年)、原発性副甲状腺機能亢進症、悪性腫瘍などの疾患によりビタミンD産生が亢進すると高カルシウム血症が発症する。血中カルシウム濃度は活性型ビタミンD3の作用により上昇することが知られているので、高カルシウム血症を治療するには活性型ビタミンD3の作用に拮抗する化合物、すなわちビタミンD3アンタゴニストが有効であると考えられる。
さらに、ビタミンD3アンタゴニストは骨粗鬆症の治療剤としても有効と考えられる。本疾患は骨吸収が骨形成を上回った結果骨量が減少するもので、多くは閉経後や加齢に伴って発症する。治療薬剤としては、ビスホスホネート、ビタミンD3誘導体、エストロゲン、カルシトニンなどが用いられている。さらに近年、これまでにない強力な骨形成促進作用を有する副甲状腺ホルモン(PTH)が臨床の場に登場し、より効果的な薬物治療が可能となってきた。しかしながらPTHは注射剤であるため、利便性、薬剤コンプライアンス、価格等の面で問題がある。したがって、PTHと同等の作用を安価な経口剤で達成できれば有用な薬剤となりえる。ところで、PTHは血中カルシウムや活性型ビタミンD3である1α、25−ジヒドロキシビタミンD3によって分泌制御を受けており、これらの濃度低下に伴ってPTH分泌量が増加する。したがって、1α、25−ジヒドロキシビタミンD3作用に拮抗する化合物、すなわちビタミンD3アンタゴニストはPTH分泌を促進させ、上記PTH製剤と同様な作用を発揮することが期待できる。
ところで、第22回メディシナルケミストリーシンポジウム&第11回日本薬学会医薬化学部会年会(その要旨は2002年11月5日に発行)には、後述する式(1)において、R1=R2=Meに相当する化合物、およびR1=BnかつR2=Meに相当する化合物が開示されている。しかしながら、これらの化合物は本発明の範囲に含まれない。なお、この開示ではビタミンD3アンタゴニスト活性についての示唆はない。
また、国際公開WO00/24712号明細書には、側鎖にラクタム構造を有するビタミンD3誘導体が開示されている。しかし、この化合物はラクトン環窒素原子が無置換である点および25位の置換基に水酸基が含まれていない点で本発明化合物とは化学構造が異なる。この開示においてもビタミンD3アンタゴニスト活性についての示唆はない。
ビタミンD3アンタゴニスト活性をもつビタミンD3誘導体としては、国際公開WO95/33716号明細書、国際公開WO03/070716号明細書、国際公開WO94/07853号明細書、国際公開WO97/00242号明細書、および国際公開WO97/41096号明細書記載の化合物が知られている。しかし、前二者は側鎖にα−エキソメチレンラクトン構造を有している点で、後三者は側鎖に22−エン−24−ヒドロキシ構造を有している点で、本発明化合物とは化学構造上、明らかに異なるものである。
また、国際公開WO03/000634号明細書にもビタミンD3アンタゴニスト活性をもつビタミンD3誘導体が開示されているが、このものは1位にエステル基が結合している点で本発明化合物と異なる。
ビタミンD3誘導体は興味深い多様な生理活性をもつことが知られており、これまでにも多くの研究者により多彩なビタミンD3誘導体が合成されてきている。にもかかわらず、ビタミンD3アンタゴニスト活性が認められたのは、わずかにこれら3群の、相互に共通性のない狭い範囲の誘導体のみであった。すなわち、ビタミンD3誘導体の化学構造とビタミンD3アンタゴニスト活性との関係についての知見は何も蓄積されていないということができる。あるビタミンD3化合物にビタミンD3アンタゴニスト活性が認められたとしても、少し化学構造を変えたものについてはビタミンD3アンタゴニスト活性を期待することはできないのである。
近年、骨パジェット病患者から採取した破骨細胞前駆細胞は1α、25−ジヒドロキシビタミンD3レセプターを有すること、および1α、25−ジヒドロキシビタミンD3に対する感受性が正常人の破骨細胞前駆細胞より10−100倍増強していることが明らかにされた(J.Bone Miner.Res.、15巻、228−236頁(2000年))。さらに、骨パジェット病患者の血中1α、25−ジヒドロキシビタミンD3は、正常人と同濃度存在することから、骨パジェット病の発症には内因性の1α、25−ジヒドロキシビタミンD3による骨吸収亢進が重要な役割を演じていることが推察された。したがって、破骨細胞前駆細胞に対する1α、25−ジヒドロキシビタミンD3の作用を抑制する化合物、すなわちビタミンDアンタゴニストのような化合物は、骨パジェット病患者の亢進した骨吸収をより根本的に抑制でき、現在の骨吸収抑制剤よりも優れた治療効果が期待できる。
一方、各種疾患、例えばリンパ腫(Blood、82巻、1383−1394頁、1993年)、結核(N.Ingl.J.Med.、311巻、1683−1685頁、1984年)、サルコイドーシス(J.Clin.Endocrinol.Metab.、60巻、960−966頁、1985年)、カンジダ症(Am.J.Med.、74巻、721−724頁、1983年)、肉芽腫(Am.J.Nephrol.、13巻、275−277頁、1993年)、癩(Ann.Intern Med.、105巻、890−891頁、1986年)、原発性副甲状腺機能亢進症、悪性腫瘍などの疾患によりビタミンD産生が亢進すると高カルシウム血症が発症する。血中カルシウム濃度は活性型ビタミンD3の作用により上昇することが知られているので、高カルシウム血症を治療するには活性型ビタミンD3の作用に拮抗する化合物、すなわちビタミンD3アンタゴニストが有効であると考えられる。
さらに、ビタミンD3アンタゴニストは骨粗鬆症の治療剤としても有効と考えられる。本疾患は骨吸収が骨形成を上回った結果骨量が減少するもので、多くは閉経後や加齢に伴って発症する。治療薬剤としては、ビスホスホネート、ビタミンD3誘導体、エストロゲン、カルシトニンなどが用いられている。さらに近年、これまでにない強力な骨形成促進作用を有する副甲状腺ホルモン(PTH)が臨床の場に登場し、より効果的な薬物治療が可能となってきた。しかしながらPTHは注射剤であるため、利便性、薬剤コンプライアンス、価格等の面で問題がある。したがって、PTHと同等の作用を安価な経口剤で達成できれば有用な薬剤となりえる。ところで、PTHは血中カルシウムや活性型ビタミンD3である1α、25−ジヒドロキシビタミンD3によって分泌制御を受けており、これらの濃度低下に伴ってPTH分泌量が増加する。したがって、1α、25−ジヒドロキシビタミンD3作用に拮抗する化合物、すなわちビタミンD3アンタゴニストはPTH分泌を促進させ、上記PTH製剤と同様な作用を発揮することが期待できる。
ところで、第22回メディシナルケミストリーシンポジウム&第11回日本薬学会医薬化学部会年会(その要旨は2002年11月5日に発行)には、後述する式(1)において、R1=R2=Meに相当する化合物、およびR1=BnかつR2=Meに相当する化合物が開示されている。しかしながら、これらの化合物は本発明の範囲に含まれない。なお、この開示ではビタミンD3アンタゴニスト活性についての示唆はない。
また、国際公開WO00/24712号明細書には、側鎖にラクタム構造を有するビタミンD3誘導体が開示されている。しかし、この化合物はラクトン環窒素原子が無置換である点および25位の置換基に水酸基が含まれていない点で本発明化合物とは化学構造が異なる。この開示においてもビタミンD3アンタゴニスト活性についての示唆はない。
ビタミンD3アンタゴニスト活性をもつビタミンD3誘導体としては、国際公開WO95/33716号明細書、国際公開WO03/070716号明細書、国際公開WO94/07853号明細書、国際公開WO97/00242号明細書、および国際公開WO97/41096号明細書記載の化合物が知られている。しかし、前二者は側鎖にα−エキソメチレンラクトン構造を有している点で、後三者は側鎖に22−エン−24−ヒドロキシ構造を有している点で、本発明化合物とは化学構造上、明らかに異なるものである。
また、国際公開WO03/000634号明細書にもビタミンD3アンタゴニスト活性をもつビタミンD3誘導体が開示されているが、このものは1位にエステル基が結合している点で本発明化合物と異なる。
ビタミンD3誘導体は興味深い多様な生理活性をもつことが知られており、これまでにも多くの研究者により多彩なビタミンD3誘導体が合成されてきている。にもかかわらず、ビタミンD3アンタゴニスト活性が認められたのは、わずかにこれら3群の、相互に共通性のない狭い範囲の誘導体のみであった。すなわち、ビタミンD3誘導体の化学構造とビタミンD3アンタゴニスト活性との関係についての知見は何も蓄積されていないということができる。あるビタミンD3化合物にビタミンD3アンタゴニスト活性が認められたとしても、少し化学構造を変えたものについてはビタミンD3アンタゴニスト活性を期待することはできないのである。
本発明の目的は、活性型ビタミンD3の作用に拮抗する化合物、すなわちビタミンD3アンタゴニストを提供することである。かかるビタミンD3アンタゴニストは、骨パジェット病、高カルシウム血症、骨粗鬆症の治療剤の有効成分として有用と考えられる。
本発明者らは、上記目的で研究した結果、以下の発明に到達した。
すなわち、本発明は下記式(1)で表されるビタミンD3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物である。
式(1)中、R1はC2−C10のアルキル基であるか、またはその芳香環上においてC1−C6のアルキル基、C1−C6のアルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子、もしくはトリフルオロメチル基により置換されていてもよいC7−C15のアラルキル基を表し、R2はC1−C10のアルキル基であるか、またはその芳香環上においてC1−C6のアルキル基、C1−C6のアルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子、もしくはトリフルオロメチル基により置換されていてもよいC7−C15のアラルキル基を表す。
ただし、R1がベンジル基であり、かつR2がメチル基である上記式(1)で表されるビタミンD3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物を除く。
23位および25位の立体配置はそれぞれ独立に(S)、(R)配置のいずれであってもよい。本発明にはこれら立体異性体の任意の割合による混合物も含まれる。
また、本発明は上記式(1)で表されるビタミンD3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物を有効成分として含有する、高カルシウム血症、骨パジェット病、および骨粗鬆症からなる群から選ばれるひとつまたは複数の疾患の治療剤である。なお、ここではR1がベンジル基であり、かつR2がメチル基であるビタミンD3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物を有効成分とするものも含まれる。
本発明者らは、上記目的で研究した結果、以下の発明に到達した。
すなわち、本発明は下記式(1)で表されるビタミンD3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物である。
式(1)中、R1はC2−C10のアルキル基であるか、またはその芳香環上においてC1−C6のアルキル基、C1−C6のアルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子、もしくはトリフルオロメチル基により置換されていてもよいC7−C15のアラルキル基を表し、R2はC1−C10のアルキル基であるか、またはその芳香環上においてC1−C6のアルキル基、C1−C6のアルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子、もしくはトリフルオロメチル基により置換されていてもよいC7−C15のアラルキル基を表す。
ただし、R1がベンジル基であり、かつR2がメチル基である上記式(1)で表されるビタミンD3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物を除く。
23位および25位の立体配置はそれぞれ独立に(S)、(R)配置のいずれであってもよい。本発明にはこれら立体異性体の任意の割合による混合物も含まれる。
また、本発明は上記式(1)で表されるビタミンD3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物を有効成分として含有する、高カルシウム血症、骨パジェット病、および骨粗鬆症からなる群から選ばれるひとつまたは複数の疾患の治療剤である。なお、ここではR1がベンジル基であり、かつR2がメチル基であるビタミンD3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物を有効成分とするものも含まれる。
本発明における用語の定義は以下の通りである。
アルキル基とは、直鎖、分岐鎖、あるいは環状の脂肪族炭化水素基をいう。C2−C10のアルキル基とは、単素数2から10のアルキル基を意味し、例えばエチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、デシル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロヘキシル基を具体的な基として挙げることができる。同様に、C1−C6のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロヘキシル基を挙げることができ、C1−C10のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、デシル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロヘキシル基を挙げることができる。
C1−C6のアルコキシ基とは、炭素数1から6の直鎖、分岐鎖、あるいは環状の脂肪族炭化水素オキシ基を表す。例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、シクロプロポキシ基、シクロプロピルメトキシ基、シクロヘキシルオキシ基などを具体的な基として挙げることができる。
C7−C15のアラルキル基とは、芳香族炭化水素基の置換した直鎖、分岐鎖、あるいは環状の脂肪族炭化水素基であって、炭素数の合計が7から15であるものを表す。例えば、ベンジル基、フェネチル基、3−フェニルプロピル基、4−フェニルブチル基、5−フェニルペンチル基、1−ナフチルメチル基、2−ナフチルメチル基、2−(1−ナフチル)エチル基、2−(2−ナフチル)エチル基、3−(1−ナフチル)プロピル基、3−(2−ナフチル)プロピル基、4−(1−ナフチル)ブチル基、4−(2−ナフチル)ブチル基、5−(1−ナフチル)ペンチル基、5−(2−ナフチル)ペンチル基などを具体的な基として挙げることができる。
本明細書においては、ベンジル基を「Bn」と表記することがある。
上記式(1)中、R1はC2−C10のアルキル基であるか、またはその芳香環上においてC1−C6のアルキル基、C1−C6のアルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子、もしくはトリフルオロメチル基により置換されていてもよいC7−C15のアラルキル基を表す。これらの中でもイソプロピル基、ブチル基、ヘキシル基、オクチル基、ベンジル基、フェネチル基、3−フェニルプロピル基、4−フェニルブチル基、2−ナフチルメチル基、4−メトキシベンジル基が好ましく、特にベンジル基、フェネチル基、4−フェニルブチル基、4−メトキシベンジル基が好ましい。
上記式(1)中、R2はC1−C10のアルキル基であるか、またはその芳香環上においてC1−C6のアルキル基、C1−C6のアルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子、もしくはトリフルオロメチル基により置換されていてもよいC7−C15のアラルキル基を表す。これらの中でもメチル基、エチル基、プロピル基、ベンジル基が好ましく、特にメチル基、エチル基、プロピル基が好ましい。
上記式(1)中、23位および25位の立体配置はそれぞれ独立に(S)、(R)配置のいずれであってもよいが、23(R)かつ25(R)配置の化合物、および23(S)かつ25(S)配置の化合物が好ましく、特に23(S)かつ25(S)配置の化合物が好ましい。
本発明の式(1)で表されるビタミンD3誘導体の好適な具体例としては、次表に示される化合物を挙げることができる。なお、表中の化合物における23位および25位の立体配置は、特に指定がない限り、(S)配置、(R)配置のいずれであってもよい。
上記式(1)で表されるビタミンD3誘導体の製造は、いかなる方法で行ってもよいが、例えばスキーム1に示したように行うことができる。すなわち、ビタミンD2から文献既知の方法(例えば国際公開WO2004/067525号明細書)で得られる化合物(2)とR1が結合したヒドロキシルアミンをトリエチルアミン存在下に反応させ、ニトロン(3)を得る。これにR2が置換したアクリル酸エステル(4)を付加させ、イソオキサゾリジン誘導体(5)を得る。これをRがメチル基でない場合はメチル基に変換し、次いでN−O結合を還元してラクタム環を形成し、最後にTBS基を脱保護することにより、目的物(1)を得ることができる。
また、スキーム2に示したようにも行うことができる。すなわち、ビタミンD2から文献既知の方法(例えば国際公開WO95/33716号明細書)で得られる化合物(6)を用いてスキーム1と同様の反応を行い、ラクタム環上水酸基の保護をTMS基で行って、ラクタム環を有するブロモメチレン誘導体(9)を得る。これをTrostらの方法(J.Am.Chem.Soc.、1992年、114巻、p.9836−p.9845)に従い、エンイン化合物(10)(例えばTetrahedron Lett.、1994年、35巻、p.8119−p.8122に合成法記載)とパラジウム触媒存在下にカップリングさせ、引き続きTBS基を脱保護することにより、目的物(1)を得ることができる。
以上のようにして得られるビタミンD3誘導体は、必要に応じて前述のような医薬上許容される溶媒和物に変換することができる。そのような溶媒としては、水、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、ブタノール、2−メチル−2−プロパノール、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、クロロホルム、酢酸エチル、ジエチルエーテル、t−ブチルメチルエーテル、ベンゼン、トルエン、DMF、DMSO等を挙げることができる。特に、水、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、および酢酸エチルを好ましいものとして挙げることができる。
本発明の化合物は医薬有効成分として通常の医薬製剤化を行うことにより、経口的に、あるいは静脈内、皮下、筋肉内、経皮、経鼻、直腸内等の非経口的に、または吸入によって投与することができる。本発明化合物の有効成分の治療有効量は、投与経路、患者の年齢、性別、疾患の程度によって異なるが、通常0.001−1000μg/日程度、より好適には0.01−100μg/日程度であり、投与回数は通常1−3回/日である。このような条件を満足するように製剤を調製するのが好ましい。
アルキル基とは、直鎖、分岐鎖、あるいは環状の脂肪族炭化水素基をいう。C2−C10のアルキル基とは、単素数2から10のアルキル基を意味し、例えばエチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、デシル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロヘキシル基を具体的な基として挙げることができる。同様に、C1−C6のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロヘキシル基を挙げることができ、C1−C10のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、デシル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロヘキシル基を挙げることができる。
C1−C6のアルコキシ基とは、炭素数1から6の直鎖、分岐鎖、あるいは環状の脂肪族炭化水素オキシ基を表す。例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、シクロプロポキシ基、シクロプロピルメトキシ基、シクロヘキシルオキシ基などを具体的な基として挙げることができる。
C7−C15のアラルキル基とは、芳香族炭化水素基の置換した直鎖、分岐鎖、あるいは環状の脂肪族炭化水素基であって、炭素数の合計が7から15であるものを表す。例えば、ベンジル基、フェネチル基、3−フェニルプロピル基、4−フェニルブチル基、5−フェニルペンチル基、1−ナフチルメチル基、2−ナフチルメチル基、2−(1−ナフチル)エチル基、2−(2−ナフチル)エチル基、3−(1−ナフチル)プロピル基、3−(2−ナフチル)プロピル基、4−(1−ナフチル)ブチル基、4−(2−ナフチル)ブチル基、5−(1−ナフチル)ペンチル基、5−(2−ナフチル)ペンチル基などを具体的な基として挙げることができる。
本明細書においては、ベンジル基を「Bn」と表記することがある。
上記式(1)中、R1はC2−C10のアルキル基であるか、またはその芳香環上においてC1−C6のアルキル基、C1−C6のアルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子、もしくはトリフルオロメチル基により置換されていてもよいC7−C15のアラルキル基を表す。これらの中でもイソプロピル基、ブチル基、ヘキシル基、オクチル基、ベンジル基、フェネチル基、3−フェニルプロピル基、4−フェニルブチル基、2−ナフチルメチル基、4−メトキシベンジル基が好ましく、特にベンジル基、フェネチル基、4−フェニルブチル基、4−メトキシベンジル基が好ましい。
上記式(1)中、R2はC1−C10のアルキル基であるか、またはその芳香環上においてC1−C6のアルキル基、C1−C6のアルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子、もしくはトリフルオロメチル基により置換されていてもよいC7−C15のアラルキル基を表す。これらの中でもメチル基、エチル基、プロピル基、ベンジル基が好ましく、特にメチル基、エチル基、プロピル基が好ましい。
上記式(1)中、23位および25位の立体配置はそれぞれ独立に(S)、(R)配置のいずれであってもよいが、23(R)かつ25(R)配置の化合物、および23(S)かつ25(S)配置の化合物が好ましく、特に23(S)かつ25(S)配置の化合物が好ましい。
本発明の式(1)で表されるビタミンD3誘導体の好適な具体例としては、次表に示される化合物を挙げることができる。なお、表中の化合物における23位および25位の立体配置は、特に指定がない限り、(S)配置、(R)配置のいずれであってもよい。
上記式(1)で表されるビタミンD3誘導体の製造は、いかなる方法で行ってもよいが、例えばスキーム1に示したように行うことができる。すなわち、ビタミンD2から文献既知の方法(例えば国際公開WO2004/067525号明細書)で得られる化合物(2)とR1が結合したヒドロキシルアミンをトリエチルアミン存在下に反応させ、ニトロン(3)を得る。これにR2が置換したアクリル酸エステル(4)を付加させ、イソオキサゾリジン誘導体(5)を得る。これをRがメチル基でない場合はメチル基に変換し、次いでN−O結合を還元してラクタム環を形成し、最後にTBS基を脱保護することにより、目的物(1)を得ることができる。
また、スキーム2に示したようにも行うことができる。すなわち、ビタミンD2から文献既知の方法(例えば国際公開WO95/33716号明細書)で得られる化合物(6)を用いてスキーム1と同様の反応を行い、ラクタム環上水酸基の保護をTMS基で行って、ラクタム環を有するブロモメチレン誘導体(9)を得る。これをTrostらの方法(J.Am.Chem.Soc.、1992年、114巻、p.9836−p.9845)に従い、エンイン化合物(10)(例えばTetrahedron Lett.、1994年、35巻、p.8119−p.8122に合成法記載)とパラジウム触媒存在下にカップリングさせ、引き続きTBS基を脱保護することにより、目的物(1)を得ることができる。
以上のようにして得られるビタミンD3誘導体は、必要に応じて前述のような医薬上許容される溶媒和物に変換することができる。そのような溶媒としては、水、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、ブタノール、2−メチル−2−プロパノール、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、クロロホルム、酢酸エチル、ジエチルエーテル、t−ブチルメチルエーテル、ベンゼン、トルエン、DMF、DMSO等を挙げることができる。特に、水、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、および酢酸エチルを好ましいものとして挙げることができる。
本発明の化合物は医薬有効成分として通常の医薬製剤化を行うことにより、経口的に、あるいは静脈内、皮下、筋肉内、経皮、経鼻、直腸内等の非経口的に、または吸入によって投与することができる。本発明化合物の有効成分の治療有効量は、投与経路、患者の年齢、性別、疾患の程度によって異なるが、通常0.001−1000μg/日程度、より好適には0.01−100μg/日程度であり、投与回数は通常1−3回/日である。このような条件を満足するように製剤を調製するのが好ましい。
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれによって限定されるものではない。各実施例における化合物番号は、前記の表に示した化合物番号、あるいは前記スキーム1もしくは2における化合物番号に対応する。
[参考例1]
2−フェニルエチルヒロドキシルアミンの製造
窒素雰囲気下、BH3−THFのTHF溶液1.1mL(1.0M、1.1mmol)にトランス−β−ニトロスチレン 160.0mg(1.1mmol)のTHF溶液(2.2mL)を0℃で滴下した。NaBH4 3.3mg(0.087mmol)を加え、室温で20分間撹拌した。水 5mLを0℃で加えたのち、2M HCl水溶液を加えて溶液を酸性にし、65℃で4時間撹拌した。酢酸エチルで抽出した後、水層に15% NaOH水溶液とNaClを加え、さらに酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、溶媒留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=1:0→10:1)にて精製し、目的物を白色結晶として得た(62.7mg、43%)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.47(brs,1H),7.31−7.20(m,5H),3.26(t,J=7.3Hz,2H),2.97(t,J=7.3Hz,2H).
[参考例2]
3−フェニルプロピルヒロドキシルアミンの製造
(1)3−フェニルプロピオンアルデヒド 0.16mL(1.20mmol)のジクロロメタン溶液 5.0mLに、ヒドロキシルアミン塩酸塩 166.7mg(2.40mmol)とEt3N 0.7mL(5.05mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。0℃で飽和重曹水を加え、ジクロロメタンで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、溶媒留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)にて精製し、Compound Aを白色結晶として得た(190.0mg、100%)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.47(t,J=6.0Hz,1H),7.32−7.19(m,5H),6.80(brs,1H),2.83(dd,J=7.3,15.0Hz,2H),2.74(m,1H),2.54(m,1H).
(2)Compound A 46.8mg(0.31mmol)のメタノール溶液 2.0mLに、NaBH3CN 13.8mg(0.22mmol)を室温で加えた。2M HCl−MeOH溶液を加え、pH3を維持しながら、室温で2時間撹拌した。15% NaOH水溶液を加えてアルカリ性にした後、塩化ナトリウムを加え、ベンゼンで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、溶媒留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=1:0→10:1)にて精製し、目的物を白色結晶として得た(30.7mg、65%)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.31−7.18(m,5H),5.06(brs,2H),2.97(t,J=7.2Hz,2H),2.67(t,J=7.7Hz,2H),1.89(m,2H).
[参考例3]
4−フェニルブチルヒロドキシルアミンの製造
(1)窒素雰囲気下、CH3NO2(8.1mL)にEt3N 0.27mL(1.95mmol)を加え、0℃で5分間撹拌した。0℃で3−フェニルプロピオンアルデヒド 2.0mL(15.08mmol)を加え、20時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、溶媒留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)にて精製し、Compound Bを白色結晶として得た(2.72g、93%)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.32−7.17(m,5H),4.40(m,2H),4.32(m,1H),2.89−2.72(m,2H),2.60(brs,1H),1.96−1.76(m,2H).
(2)窒素雰囲気下、Compound B 500.0mg(2.55mmol)のジクロロメタン溶液 10.0mLに、Et3N 1.4mL(10.1mmol)を加えた後、0℃でMsCl 0.6mL(7.7mmol)を滴下し、0℃で3時間撹拌した。水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=20:1)にて精製し、Compound Cを白色結晶として得た(396.1mg、88%)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.34−7.23(m,5H),7.18(d,J=7.7Hz,1H),6.96(d,J=13.3Hz,1H),2.84(t,J=7.5Hz,2H),2.60(dd,J=7.5,14.7Hz,2H).
(3)窒素雰囲気下、1.02MのBH3−THF 2.2mL(2.24mmol)溶液にCompound C 396.1mg(2.24mmol)のTHF溶液 20.0mLを0℃で滴下した。NaBH4 3.0mg(0.08mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。水 20mLを0℃で加えた後、2M HCl水溶液を加えて溶液を酸性にし、65℃で2時間撹拌した。酢酸エチルで抽出した後、水層に15% NaOH水溶液と塩化ナトリウムを加え、さらに酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、溶媒留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)にて精製し、目的物を白色結晶として得た(286.2mg、77%)。
1H NMR(CDCl3)δ:9.88(brs,2H),7.28−7.14(m,5H),3.28(brs,2H),2.63(t,J=7.6Hz,2H),1.89(m,2H),1.70(m,2H).
[参考例4]
4−メトキシベンジルヒロドキシルアミンの製造
(1)4−メトキシベンズアルデヒド 1.4mL(11.57mmol)のジクロロメタン溶液 50.0mLに、ヒドロキシルアミン塩酸塩 1.39g(20mmol)とEt3N 5.5mL(39.68mmol)を加え、室温で24時間撹拌した。0°Cで飽和重曹水を加え、ジクロロメタンで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、溶媒留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(クロロホルム)にて精製し、Compound Dを白色結晶として得た(1.87g、100%)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.10(s,1H),7.52(d,J=8.8Hz,2H),6.91(d,J=8.8Hz,2H),3.84(s,3H).
(2)Compound D 77.8mg(0.52mmol)のメタノール溶液 1.0mLに、NaBH3CN 22.7mg(0.36mmol)を室温で加えた。2M HCl−MeOH溶液を加え、pH3を維持しながら室温で3時間撹拌した。15% NaOH水溶液を加えてアルカリ性にした後、塩化ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、溶媒留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=1:0→10:1)にて精製し、目的物を白色結晶として得た(73.5mg、92%)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.25(d,J=8.6Hz,2H),6.87(d,J=8.6Hz,2H),4.73(brs,2H),3.97(s,2H),3.80(s,3H).
[参考例5]
フタルイミドメチル 2−エチルアクリレート(スキーム1の化合物(4)(R 2 =Et、R=Pim))の製造
2−エチルアクリル酸 250mg(2.5mmol)を無水ジメチルホルムアミド 8.0mLに溶解し、N−ブロモメチルフタルイミド 660.0mg(2.8mmol)とフッ化カリウム 291.0mg(5.0mmol)を加え、窒素雰囲気下、80℃で12時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に水 80mLを加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、目的物を得た(463.1mg、72%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.94(dd,J=5.4,3.2Hz,2H),7.79(dd,J=2.8,1.4Hz,2H),6.16(d,J=1.0Hz,1H),5.80(s,2H),5.57(d,J=1.5Hz,1H),2.35−2.25(m,2H),1.06(t,J=7.4Hz,3H).
[参考例6]
フタルイミドメチル 2−プロピルアクリレート(スキーム1の化合物(4)(R 2 =Pr、R=Pim))の製造
2−プロピルアクリル酸(300mg、2.63mmol)を用いて参考例5と同様の反応を行い、目的物を得た(643.2mg、90%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.94(dd,J=5.4,2.7Hz,2H),7.79(dd,J=5.4,2.7Hz,2H),6.16(d,J=0.7Hz,1H),5.80(s,2H),5.57(d,J=1.5Hz,1H),2.32−2.23(m,2H),1.55−1.43(m,2H),0.96−0.89(m,3H).
[実施例1]
1α、25−ジヒドロキシビタミンD 3 −26,23−ラクタム−N−イソプロピル(化合物No.11)の製造
(1)窒素雰囲気下、文献記載の方法(例えば国際公開WO2004/067525号明細書)で得られる化合物(2)53.7mg(0.092mmol)のジクロロメタン溶液2.0mLにイソプロピルヒドロキシルアミン 20.5mg(0.18mmol)とEt3N 0.05mL(0.36mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を0°Cに冷却し、飽和NH4Cl水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、溶媒留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1→クロロホルム:メタノール=10:1)にて精製し、化合物(3)(R1=iPr)を無色透明な油状物質として得た(47.1mg、80%)。
1H NMR(CDCl3)δ:6.74(t,J=5.9Hz,1H),6.23(d,J=11.0Hz,1H),6.01(d,J=11.5Hz,1H),5.17(d,J=1.5Hz,1H),4.85(d,J=2.4Hz,1H),4.36(dd,J=3.4,6.3Hz,1H),4.18(m,1H),4.02(m,1H),2.82(d,J=12.2Hz,1H),2.57(m,1H),2.44(d,J=12.9Hz,1H),2.31(m,1H),2.21(dd,J=7.6,12.9Hz,1H),2.01−1.25(m,14H),1.41(d,J=6.3Hz,6H),0.99(d,J=6.6Hz,3H),0.87(m,18H),0.55(s,3H),0.05(m,12H).
(2)窒素雰囲気下、上記で得られた化合物(3)(R1=iPr)47.1mg(0.073mmol)のトルエン溶液 3.0mLに、メタクリル酸メチルエステル(化合物(4)(R2=R=Me)0.078mL(0.73mmol)を加え、90℃で24時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を留去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=50:1→10:1)にて精製し、化合物(5)(R1=iPr、R2=R=Me)を無色透明な油状物質として得た(51.8mg、95%)。
1H NMR(CDCl3)δ:6.24(d,J=11.0Hz),6.02(d,J=11.2Hz),5.18(brs),4.86(d,J=2.4Hz),4.37(m),4.20(m),3.74(m),3.25(m),3.12(dd,J=7.3,12.7Hz),3.01−2.93(m),2.80(m),2.45(m),2.22(dd,J=7.6,12.9Hz),2.02−0.94(m),1.51(m),0.89(m)0.55(m),0.07(m).
(3)上記で得られた化合物(5)(R1=iPr、R2=R=Me)51.8mg(0.070mmol)のアセトニトリル−水混合溶媒(7:1、3.5mL)にモリブデンヘキサカルボニル 66.7mg(0.25mmol)とNaBH4 0.5mg(0.013mmol)を加え、90℃で4時間加熱還流した。セライトろ過後、溶媒を留去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=1:0→10:1)にて精製することによりラクタム環化体を無色透明な油状物質として得た(23.9mg、48%)。
1H NMR(CDCl3)δ:6.24(d,J=11.0Hz),6.02(d,J=10.7Hz),5.18(s),4.86(s),4.38(m),4.19(m),3.96−3.16(m),2.83(d,J=12.2Hz),2.45(d,J=13.4Hz),2.36−1.26(m),1.00(m),0.88(m),0.54(m),0.07(m).
得られたラクタム環化体 40.5mg(0.083mmol)のTHF溶液 3.0mLに、0°CでHF・Py 2mLを加え、3時間撹拌した。酢酸エチルで希釈後、固体重曹と飽和重曹水溶液を加えた。酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、溶媒留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=1:0→10:1)にて精製し、化合物No.11を無色透明な油状物質として得た(16.6mg、60%)。このようにして得られる化合物No.11を18.8mg用いて逆相HPLC(ODSカラム、移動相:A=95%H2O/CH3CN、B=0.5%H2O/60%CH3CN/MeOH;B=75%)でジアステレオマーを分離精製することにより、化合物No.11a(23S,25S体)1.6mg(5.1%)、化合物No.11b(23R,25R体)1.8mg(5.8%)、化合物No.11c(23S,25R体)1.9mg(6.1%)、化合物No.11d(23R,25S体)2.2mg(7.1%)をそれぞれ得た。
化合物No.11a:
1H−NMR(CDCl3)δ:6.38(d,J=11.5Hz,1H),6.03(d,J=11.2Hz,1H),5.33(s,1H),5.00(s,1H),4.44(brs,1H),4.24(brs,1H),4.02−3.92(m,1H),3.73−3.63(m,1H),2.87−2.80(m,1H),2.64−2.21(m,4H),2.07−1.22(m,25H),1.00(d,J=5.9Hz,3H),0.59(s,3H).
化合物No.11b:
1H−NMR(CDCl3)δ:6.38(d,J=11.2Hz,1H),6.03(d,J=10.7Hz,1H),5.33(s,1H),5.00(s,1H),4.44(brs,1H),4.24(brs,1H),3.95−3.84(m,1H),3.66−3.55(m,1H),2.88−2.80(m,1H),2.65−2.26(m,4H),2.08−1.08(m,25H),1.02(d,J=6.3Hz,3H),0.65(s,3H).
化合物No.11c:
1H−NMR(CDCl3)δ:6.38(d,J=11.2Hz,1H),6.02(d,J=11.5Hz,1H),5.34(s,1H),5.00(s,1H),4.44(brs,1H),4.24(brs,1H),3.97−3.88(m,1H),3.60−3.49(m,1H),2.87−2.80(m,1H),2.63−2.53(m,2H),2.32(dd,J=12.6,6.7Hz,1H),2.20(dd,J=12.6,6.7Hz,1H),2.05−1.20(m,25H),0.99(d,J=6.3Hz,3H),0.57(s,3H).
化合物No.11d:
1H−NMR(CDCl3)δ:6.38(d,J=11.2Hz,1H),6.03(d,J=11.2Hz,1H),5.33(s,1H),5.00(s,1H),4.43(brs,1H),4.23(brs,1H),3.89−3.80(m,1H),3.48−3.40(m,1H),2.87−2.80(m,1H),2.63−2.50(m,2H),2.32(dd,J=12.7,6.5Hz,1H),2.25(dd,J=12.7,6.8Hz,1H),2.10−1.15(m,25H),1.03(d,J=6.6Hz,3H),0.57(s,3H).
[参考例7]
1α、25−ジヒドロキシビタミンD 3 −26,23−ラクタム−N−ベンジル(化合物No.51)の製造
(1)化合物(2)63.3mg(0.11mmol)とベンジルヒドロキシルアミン35.0mg(0.22mmol)を用いて実施例1(1)と同様な方法により、化合物(3)(R1=Bn)を無色透明な油状物質として得た(77.7mg、100%)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.39−7.32(m,5H),6.78(brs,1H),6.22(d,J=11.0Hz,1H),6.00(d,J=11.0Hz,1H),5.17(s,1H),4.94(brs,2H),4.85(m,1H),4.36(m,1H),4.18(m,1H),2.81(d,J=11.2Hz,1H),2.43(d,J=12.8Hz,1H),2.21(m,1H),1.96−1.19(m,16H),0.94−0.87(m,21H),0.51(s,3H),0.05(s,12H).
(2)上記で得られた化合物(3)(R1=Bn)77.7mg(0.12mmol)を用いて実施例1(2)と同様な方法により、化合物(5)(R1=Bn、R2=R=Me)を無色透明な油状物質として得た(68.0mg、77%)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.40−7.31(m),6.23(d,J=10.0Hz),6.01(d,J=10.8Hz),5.18(m),4.86(m),4.38(m),4.19(m),4.13−3.88(m),3.76(s),3.13−1.26(m),0.89(s),0.69(d,J=6.1Hz),0.54−0.50(m),0.06(s).
(3)上記で得られた化合物(5)(R1=Bn、R2=R=Me)41.0mg(0.052mmol)を用いて実施例1(3)と同様な方法により、ラクタム環化体を無色透明な油状物質として得た(21.7mg、155%)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.38−7.20(m),6.23−6.21(m),6.02−5.99(m),5.18(s),4.86(m),4.37(m),4.19(m),4.09(d,J=15.0Hz),3.98(d,J=15.0Hz),3.52(m),3.30(m),2.81(m),2.43(m),2.27−1.25(m),1.10−0.87(m),0.54−0.46(m),0.10−0.06(m).
得られたラクタム環化体 21.7mg(0.029mmol)を用いて実施例1(3)と同様な方法により(ジアステレオマー分離は順相HPLC(シリカカラム、移動相:ヘキサン/酢酸エチル/2−プロパノール=35/52/13あるいはヘキサン/酢酸エチル/2−プロパノール=51/45/4)にて実施)、化合物No.51a(23S,25S体)2.3mg(15%)、化合物No.51b(23R,25R体)2.3mg(15%)、化合物No.51c(23S,25R体)1.5mg(9.9%)、化合物No.51d(23R,25S体)0.6mg(3.8%)をそれぞれ得た。
化合物No.51a:
[α]24 D=+3.54(c0.20,CHCl3)
1H NMR(CDCl3)δ:7.33−7.22(m,5H),6.37(d,J=11.5Hz,1H),6.01(d,J=11.1Hz,1H),5.32(s,1H),4.99(s,1H),4.97(d,J=11.1Hz,1H),4.43(m,1H),4.23(m,1H),3.97(d,J=12.0Hz,1H),3.51(m,1H),2.82(d,J=12.4Hz,1H),2.59(d,J=10.3Hz,1H),2.32(dd,J=6.4,13.7Hz,1H),2.27(dd,J=7.7,13.7Hz,1H),2.05−1.84(m,5H),1.66(dd,J=5.1,13.3Hz,1H),1.68−1.17(m,12H),1.49(s,3H),0.88(m,2H),0.77(d,J=6.0Hz,3H),0.53(s,3H).
化合物No.51b:
[α]24 D=+13.73(c0.32,CHCl3)
1H NMR(CDCl3)δ:7.33−7.18(m,5H),6.36(d,J=11.1Hz,1H),6.00(d,J=11.1Hz,1H),5.34(s,1H),5.00(s,1H),4.98(d,J=15.0Hz,1H),4.44(m,1H),4.23(m,1H),4.06(d,J=15.4Hz,1H),3.50(m,1H),2.81(d,J=12.8Hz,1H),2.60(d,J=9.8Hz,1H),2.48(brs,1H),2.36(dd,J=7.7,13.3Hz,1H),2.31(dd,J=6.4,13.3Hz,1H),2.04(m,1H),1.92(m,3H),1.77(dd,J=5.1,13.3Hz,1H),1.66−1.20(m,11H),1.50(s,3H),1.03(m,2H),0.88(m,1H),0.86(d,J=6.4Hz,3H),0.48(s,3H).
化合物No.51c:
[α]24 D=+13.75(c0.155,CHCl3)
1H NMR(CDCl3)δ:7.34−7.18(m,5H),6.36(d,J=11.1Hz,1H),6.00(d,J=11.5Hz,1H),5.32(s,1H),5.00(d,J=14.5Hz,1H),4.99(s,1H),4.43(m,1H),4.23(m,1H),4.06(d,J=15.2Hz,1H),3.27(m,1H),2.82(d,J=12.4Hz,1H),2.76(brs,1H),2.60(d,J=13.5Hz,1H),2.33(m,1H),2.21(dd,J=6.4,12.8Hz,1H),2.19−1.95(m,5H),1.73(dd,J=8.1,12.8Hz,1H),1.68−1.20(m,12H),1.35(s,3H),0.88(m,4H),0.76(d,J=6.4Hz,3H),0.51(s,3H).
化合物No.51d:
[α]24 D=−11.38(c0.058,CHCl3)
1H NMR(CDCl3)δ:7.33−7.14(m,5H),6.36(d,J=11.1Hz,1H),6.00(d,J=11.5Hz,1H),5.33(s,1H),5.01(d,J=15.0Hz,1H),4.99(s,1H),4.33(m,1H),4.23(m,1H),4.06(d,J=15.2Hz,1H),3.28(m,1H),2.81(d,J=12.8Hz,1H),2.68(brs,1H),2.60(d,J=16.7Hz,1H),2.32(m,1H),2.27(dd,J=6.4,12.8Hz,1H),2.17−1.92(m,5H),1.87(dd,J=8.1,12.8Hz,1H),1.75−1.22(m,11H),1.39(s,3H),1.06(m,2H),0.87(d,J=6.4Hz,3H),0.48(s,3H).
[実施例2]
1α、25−ジヒドロキシビタミンD 3 −26,23−ラクタム−N−(2−フェネチル)(化合物No.61)の製造
(1)化合物(2)27.4mg(0.047mmol)と参考例1で得られる2−フェネチルヒドロキシルアミン 13.0mg(0.095mmol)を用いて実施例1(1)と同様な方法により、化合物(3)(R1=Ph(CH2)2)を無色透明な油状物質として得た(33.5mg、100%)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.30−7.20(m,5H),6.38(brs,1H),6.23(d,J=11.1Hz,1H),6.01(d,J=11.1Hz,1H),5.18(s,1H),4.86(d,J=2.6Hz,1H),4.37(dd,J=3.4,6.8Hz,1H),4.19(m,1H),3.96(t,J=6.6Hz,2H),3.21(m,2H),2.82(d,J=12.4Hz,1H),2.44(m,2H),2.23(m,2H),1.95−1.17(m,14H),0.87(s,18H),0.79(d,J=6.8Hz,3H),0.50(s,3H),0.06(s,12H).
(2)上記で得られた化合物(3)(R1=Ph(CH2)2)73.5mg(0.104mmol)を用いて実施例1(2)と同様な方法により、化合物(5)(R1=Ph(CH2)2、R2=R=Me)を無色透明な油状物質として得た(75.7mg、90%)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.28−7.19(m),6.23(d,J=11.1Hz),6.02(d,J=11.1Hz),5.18(s),4.86(s),4.38(m),4.19(m),3.78−3.76(m),3.08−1.24(m),0.94−0.88(m)0.53−0.50(m),0.06(s).
(3)上記で得られた化合物(5)(R1=Ph(CH2)2、R2=R=Me)75.7mg(0.094mmol)を用いて実施例1(3)と同様な方法により、ラクタム環化体を無色透明な油状物質として得た(28.8mg、40%)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.31−7.19(m),6.23(d,J=10.7Hz),6.02−6.00(m),5.19−5.18(m),4.87−4.86(m),4.38(m),4.19(m),4.01−3.76(m),3.49(m),3.28(m),3.20−3.07(m),2.93−2.72(m),2.45(d,J=11.3Hz),2.35−1.14(m),0.98−0.87(m),0.56−0.52(m),0.08−0.06(m).
得られたラクタム環化体 28.8mg(0.037mmol)を用いて実施例1(3)と同様な方法により(ジアステレオマー分離は順相HPLC(シリカカラム、移動相:ヘキサン/酢酸エチル/2−プロパノール=35/52/13あるいはヘキサン/酢酸エチル/2−プロパノール=14/81/5)にて実施)、化合物No.61a(23S,25S体)5.2mg(26%)、化合物No.61b(23R,25R体)5.7mg(28%)、化合物No.61c(23S,25R体)1.6mg(7.9%)、化合物No.61d(23R,25S体)2.2mg(11%)をそれぞれ得た。
化合物No.61a:
[α]24 D=+11.78(c0.52,CHCl3)
1H NMR(CDCl3)δ:7.31−7.21(m,5H),6.37(d,J=11.1Hz,1H),6.01(d,J=11.1Hz,1H),5.32(s,1H),4.99(s,1H),4.43(dd,J=4.3,7.7Hz,1H),4.23(m,1H),3.79(m,1H),3.47(m,1H),3.19(m,1H),2.90(m,1H),2.85−2.77(m,2H),2.60(d,J=9.8Hz,1H),2.32(dd,J=6.8,13.3Hz,1H),2.23(dd,J=7.3,13.3Hz,1H),2.01−1.21(m,20H),1.41(s,3H),0.87(d,J=5.6Hz,3H),0.55(s,3H).
化合物No.61b:
[α]24 D=+32.12(c0.57,CHCl3)
1H NMR(CDCl3)δ:7.31−7.20(m,5H),6.37(d,J=11.1Hz,1H),6.02(d,J=11.1Hz,1H),5.34(s,1H),5.00(s,1H),4.44(dd,J=4.3,7.7Hz,1H),4.24(m,1H),3.83(m,1H),3.48(m,1H),3.18(m,1H),2.91(m,1H),2.85−2.76(m,2H),2.60(dd,J=3.0,13.3Hz,1H),2.53(brs,1H),2.32(dd,J=7.7,13.3Hz,1H),2.02−1.20(m,19H),1.69(dd,J=5.1,13.3Hz,1H),1.49(s,3H),0.96(d,J=6.8Hz,3H),0.56(s,3H).
化合物No.61c:
[α]24 D=+56.13(c0.16,CHCl3)
1H NMR(CDCl3)δ:7.30−7.19(m,5H),6.37(d,J=11.5Hz,1H),6.02(d,J=11.1Hz,1H),5.33(s,1H),4.99(s,1H),4.44(dd,J=4.3,7.7Hz,1H),4.23(m,1H),3.97(m,1H),3.26(m,1H),3.19(m,1H),2.90(m,1H),2.83(d,J=13.3Hz,1H),2.76(m,1H),2.61(d,J=13.3Hz,1H),2.31(dd,J=6.4,13.3Hz,1H),2.14(dd,J=6.4,12.8Hz,1H),2.01−1.13(m,19H),1.62(dd,J=8.1,12.8Hz,1H),1.25(s,3H),0.89(d,J=6.0Hz,3H),0.54(s,3H).
化合物No.61d:
[α]24 D=+1.81(c0.22,CHCl3)
1H NMR(CDCl3)δ:7.28−7.16(m,5H),6.36(d,J=11.5Hz,1H),6.01(d,J=11.5Hz,1H),5.32(s,1H),4.99(s,1H),4.43(m,1H),4.22(m,1H),3.96(m,1H),3.26(m,1H),3.18(m,1H),2.89(m,1H),2.81(m,1H),2.72(m,1H),2.58(m,1H),2.57−2.27(m,2H),2.17(dd,J=6.4,12.4Hz,1H),2.02−1.13(m,18H),1.75(dd,J=8.1,12.4Hz,1H),1.23(s,3H),0.96(d,J=6.4Hz,3H),0.55(s,3H).
[実施例3]
1α、25−ジヒドロキシビタミンD 3 −26,23−ラクタム−N−(3−フェニル)プロピル(化合物No.71)の製造
(1)化合物(2)120.7mg(0.206mmol)と参考例2で得られる3−フェニルプロピルヒドロキシルアミン 63.0mg(0.42mmol)を用いて実施例1(1)と同様な方法により、化合物(3)(R1=Ph(CH2)3)を無色透明な油状物質として得た(166.0mg、100%)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.30−7.18(m,5H),6.65(t,J=5.7Hz,1H),6.24(d,J=11.2Hz,1H),6.02(d,J=11.2Hz,1H),5.18(d,J=1.5Hz,1H),4.86(d,J=2.4Hz,1H),4.37(m,1H),4.21(m,1H),3.77(m,1H),2.87−2.81(m,2H),2.68(t,J=7.4Hz,2H),2.61−2.43(m,3H),2.27(m,2H),2.00−1.32(m,14H),1.01(d,J=6.6Hz,3H),0.88(m,18H),0.56(s,3H),0.07(s,12H).
(2)上記で得られた化合物(3)(R1=Ph(CH2)3)166.0mg(0.23mmol)を用いて実施例1(2)と同様な方法により、化合物(5)(R1=Ph(CH2)3、R2=R=Me)を無色透明な油状物質として得た(151.2mg、90%)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.30−7.14(m),6.24(d,J=11.2Hz),6.02(d,J=11.2Hz),5.19(m),4.87(m),4.38(m),4.20(m),3.76−3.72(m),2.85−2.44(m),2.24(dd,J=7.7,12.7Hz),1.97−1.26(m),0.90−0.88(m),0.54−0.51(m),0.07(m).
(3)上記で得られた化合物(5)(R1=Ph(CH2)3、R2=R=Me)151.2mg(0.184mmol)を用いて実施例1(3)と同様な方法により、ラクタム環化体を無色透明な油状物質として得た(109.4mg、75%)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.35−7.18(m),6.26(d,J=11.2Hz),6.05(d,J=11.2Hz),5.23(s),5.21(s),4.91(s),4.90(s),4.41(m),4.23(m),3.72−3.44(m),3.03(m),2.86(d,J=12.9Hz),2.61(m),2.48(d,J=11.5Hz),2.43−2.22(m),2.01−1.27(m),0.92(m),0.59−0.55(m),0.08(m).
得られたラクタム環化体 95.0mg(0.12mmol)を用いて実施例1(3)と同様な方法により(ジアステレオマー分離は順相HPLC(シリカカラム、移動相:ヘキサン/酢酸エチル/2−プロパノール−32/58/10あるいはヘキサン/酢酸エチル/2−プロパノール=19/78/3)にて実施)、化合物No.71a(23S,25S体)14.2mg(21%)、化合物No.71b(23R,25R体)14.4mg(21%)、化合物No.71c(23S,25R体)9.2mg(14%)、化合物No.71d(23R,25S体)7.6mg(11%)をそれぞれ得た。
化合物No.71a:
[α]24 D=+10.47(c0.45,CHCl3)
1H NMR(CDCl3)δ:7.28(m,2H),7.19(m,3H),6.37(d,J=11.1Hz,1H,6.02(d,J=11.1Hz,1H),5.33(s,1H),4.99(s,1H),4.43(dd,J=4.3,7.7,Hz,1H),4.23(m,1H),3.68(m,1H),3.60(m,1H),3.01(m,1H),2.83(d,J=12.8Hz,1H),2.63(m,3H),2.32(m,1H),2.29(dd,J=7.3,13.3Hz,1H),2.07−1.25(m,21H),1.60(dd,J=5.6,13.3Hz,1H),1.43(s,3H),0.95(d,J=5.6Hz,3H),0.57(s,3H).
化合物No.71b:
[α]24 D=+26.19(c0.57,CHCl3)
1H NMR(CDCl3)δ:7.27(m,2H),7.18(m,3H),6.36(d,J=11.1Hz,1H),6.02(d,J=11.5Hz,1H),5.35(s,1H),5.00(s,1H),4.44(m,1H),4.24(m,1H),3.61(m,2H),3.00(m,1H),2.83(m,1H),2.61(m,3H),2.37(dd,J=7.7,13.3Hz,1H),2.32(dd,J=6.4,13.3Hz,1H),2.04−1.25(m,21H),1.71(dd,J=5.1,13.3Hz,1H),1.43(s,3H),0.97(d,J=6.8Hz,3H),0.53(s,3H).
化合物No.71c:
[α]24 D=+56.21(c0.65,CHCl3)
1H NMR(CDCl3)δ:7.29(m,2H),7.19(m,3H),6.37(d,J=11.1Hz,1H),6.01(d,J=11.1Hz,1H),5.33(s,1H),4.99(s,1H),4.43(dd,J=4.3,7.7Hz,1H),4.23(m,1H),3.63(m,1H),3.48(m,1H),3.01(m,1H),2.83(d,J=12.8Hz,1H),2.60(m,3H),2.31(dd,J=6.4,13.3Hz,1H),2.23(m,1H),2.04−1.24(m,22H),1.33(s,3H),0.95(d,J=6.0Hz,3H),0.55(s,3H).
化合物No.71d:
[α]24 D=+3.58(c0.24,CHCl3)
1H NMR(CDCl3)δ:7.29(m,2H),7.18(m,3H),6.38(d,J=11.1Hz,1H),6.03(d,J=11.1Hz,1H),5.35(s,1H),5.01(s,1H),4.44(m,1H),4.24(m,1H),3.66(m,1H),3.43(m,1H),3.02(m,1H),2.83(d,J=12.8Hz,1H),2.60(m,3H),2.32(dd,J=6.4,13.3Hz,1H),2.27(dd,J=6.4,12.8Hz,1H),2.08−1.06(m,21H),1.81(dd,J=7.3,12.8Hz,1H),1.33(s,3H),1.00(d,J=6.4Hz,3H),0.54(s,3H).
[実施例4]
1α、25−ジヒドロキシビタミンD 3 −26,23−ラクタム−N−(4−フェニル)ブチル(化合物No.81)の製造
(1)化合物(2)112.0mg(0.19mmol)と参考例3で得られる4−フェニルブチルヒドロキシルアミン 63.0mg(0.38mmol)を用いて実施例1(1)と同様な方法により、化合物(3)(R1=Ph(CH2)4)を無色透明な油状物質として得た(143mg、100%)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.29−7.15(m,5H),6.66(m,1H),6.23(d,J=11.2Hz,1H),6.01(d,J=11.2Hz,1H),5.18(d,J=1.5Hz,1H),4.86(d,J=2.2Hz,1H),4.37(m,1H),4.19(m,1H),3.76(t,J=6.8Hz,2H),2.83(d,J=11.7Hz,1H),2.66(t,J=7.7Hz,2H),2.55(d,J=18.3Hz,1H),2.45(d,J=12.9Hz,1H),2.35(m,1H),2.22(dd,J=7.8,13.2Hz,1H),1.97(m,2H),1.91−1.30(m,14H),1.66(m,2H),0.99(d,J=6.6Hz,3H),0.89(s,9H),0.88(s,9H),0.55(s,3H),0.06(s,12H).
(2)上記で得られた化合物(3)(R1=Ph(CH2)4)143.0mg(0.19mmol)を用いて実施例1(2)と同様な方法により、化合物(5)(R1=Ph(CH2)4、R2=R=Me)を無色透明な油状物質として得た(113.8mg、72%)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.29−7.16(m),6.24(d,J=11.0Hz),6.02(d,J=11.0Hz),5.18(s),4.87(s),4.38(m),4.19(m),3.73(m),3.00−1.26(m),0.95−0.88(m),0.54(s),0.06(s).
(3)上記で得られた化合物(5)(R1=Ph(CH2)4、R2=R=Me)113.8mg(0.14mmol)を用いて実施例1(3)と同様な方法により、ラクタム環化体を無色透明な油状物質として得た(93.6mg、85%)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.31−7.16(m),6.24(d,J=11.2Hz),6.03(d,J=10.8Hz),5.20(m),4.89(m),4.39(m),4.20(m),3.66−2.94(m),2.85(d,J=11.2Hz),2.67−2.61(m),2.46(d,J=9.9Hz),2.37−1.27(m),0.99−0.89(m),0.57−0.54(m),0.08(m).
得られたラクタム環化体 93.6mg(0.12mmol)を用いて実施例1(3)と同様な方法により(ジアステレオマー分離は順相HPLC(シリカカラム、移動相:ヘキサン/酢酸エチル/2−プロパノール=30/60/10あるいはヘキサン/酢酸エチル/2−プロパノール=15/82/3)にて実施)、化合物No.81a(23S,25S体)11.3mg(17%)、化合物No.81b(23R,25R体)11.5mg(17%)、化合物No.81c(23S,25R体)8.3mg(12%)、化合物No.81d(23R,25S体)6.9mg(10%)をそれぞれ得た。
化合物No.81a:
[α]24 D=+12.89(c0.94,CHCl3)
1H NMR(CDCl3)δ:7.27(m,2H),7.17(m,3H),6.37(d,J=11.1Hz,1H),6.02(d,J=11.5Hz,1H),5.33(s,1H),4.99(s,1H),4.43(m,1H),4.23(m,1H),3.64−3.56(m,2H),2.96(m,1H),2.84(d,J=12.8Hz,1H),2.69−2.59(m,3H),2.32(dd,J=6.8,14.5Hz,1H),2.29(m,1H),2.01−1.25(m,24H),1.42(s,3H),0.92(brs,3H),0.57(s,3H).
化合物No.81b:
[α]24 D=+24.27(c1.05,CHCl3)
1H NMR(CDCl3)δ:7.26(m,2H),7.16(m,3H),6.37(d,J=11.5Hz,1H),6.03(d,J=11.5Hz,1H),5.34(s,1H),5.00(s,1H),4.44(m,1H),4.23(m,1H),3.63(m,1H),3.58(m,1H),3.00(m,1H),2.96(m,1H),2.83(d,J=12.4Hz,1H),2.62(m,3H),2.36(dd,J=7.7,13.3Hz,1H),2.32(dd,J=6.4,13.3Hz,1H),2.05−1.17(m,23H),1.70(dd,J=5.6,13.3Hz,1H),1.42(s,3H),0.97(d,J=6.4Hz,3H),0.54(s,3H).
化合物No.81c:
[α]24 D=+44.34(c0.61,CHCl3)
1H NMR(CDCl3)δ:7.27(m,2H),7.17(m,3H),6.37(d,J=11.1Hz,1H),6.02(d,J=11.1Hz,1H),5.33(s,1H),4.99(s,1H),4.44(m,1H),4.23(m,1H),3.62(m,1H),3.41(m,1H),2.97(m,1H),2.83(d,J=12.5Hz,1H),2.70−2.57(m,3H),2.31(dd,J=6.4,13.3Hz,1H),2.22(dd,J=6.4,12.4Hz,1H),2.01−1.20(m,25H),1.68(dd,J=7.7,12.4Hz,1H),1.33(s,3H),0.91(d,J=6.0Hz,3H),0.55(s,3H).
化合物No.81d:
[α]24 D=−5.87(c0.41,CHCl3)
1H NMR(CDCl3)δ:7.28(m,2H),7.17(m,3H),6.38(d,J=11.5Hz,1H),6.03(d,J=11.1Hz,1H),5.34(s,1H),5.01(s,1H),4.44(m,1H),4.23(m,1H),3.68(m,1H),3.37(m,1H),2.98(m,1H),2.83(d,J=12.8Hz,1H),2.68−2.59(m,3H),2.33(m,1H),2.27(dd,J=6.4,12.4Hz,1H),2.04−1.25(m,23H),1.81(dd,J=7.7,12.4Hz,1H),1.33(s,3H),0.98(d,J=6.4Hz,3H),0.55(s,3H).
[実施例5]
1α、25−ジヒドロキシビタミンD 3 −26,23−ラクタム−N−(4−メトキシ)ベンジル(化合物No.101)の製造
(1)化合物(2)107.6mg(0.18mmol)と参考例4で得られる4−メトキシベンジルヒドロキシルアミン 56.0mg(0.37mmol)を用いて実施例1(1)と同様な方法により、化合物(3)(R1=4−MeO(C6H4)CH2)を無色透明な油状物質として得た(164.6mg、100%)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.32(d,J=8.8Hz,2H),6.91(d,J=8.8Hz,2H),6.60(t,J=5.5Hz,1H),6.22(d,J=11.2Hz,1H),6.00(d,J=11.2Hz,1H),5.17(d,J=1.7Hz,1H),4.85(s,1H),4.36(dd,J=3.4,6.6Hz,1H),4.19(m,1H),3.81(m,3H),2.82(d,J=12.0Hz,1H),2.55(d,J=17.1Hz,1H),2.44(d,J=13.1Hz,1H),2.35(m,1H),2.22(dd,J=7.6,13.1Hz,1H),1.98−1.28(m,16H),0.92(d,J=6.6Hz,3H),0.87(s,18H),0.52(s,3H),0.06(m,12H).
(2)上記で得られた化合物(3)(R1=4−MeO(C6H4)CH2)164.6mg(0.23mmol)を用いて実施例1(2)と同様な方法により、化合物(5)(R1=4−MeO(C6H4)CH2、R2=R=Me)を無色透明な油状物質として得た(103.0mg、68%)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.35−7.28(m),6.86−6.82(m),6.23(d,J=11.0Hz),6.01(d,J=11.0Hz),5.18(s),4.86(s),4.37(dd,J=3.2,6.3Hz),4.19(m),4.13−3.87(m),3.80−3.76(m),3.13−2.89(m),2.82(d,J=12.4Hz),2.61−1.19(m),2.45(d,J=13.4Hz),0.91−0.88(m),0.54−0.50(m),0.07(m).
(3)上記で得られた化合物(5)(R1=4−MeO(C6H4)CH2、R2=R=Me)103.0mg(0.13mmol)を用いて実施例1(3)と同様な方法により、ラクタム環化体を無色透明な油状物質として得た(65.9mg、66%)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.17−7.08(m),6.84(d,J=8.5Hz),6.23(d,J=11.2Hz),6.02(d,J=11.2Hz),5.19(s),4.98−4.87(m),4.38(m),4.20(m),4.01−3.86(m),3.81−3.79(m),3.51(m),3.26(m),2.82(d,J=12.7Hz),2.45(d,J=12.9Hz),2.35−1.27(m),0.90−0.89(m),0.54−0.50(m),0.08(m).
得られたラクタム環化体 65.9mg(0.083mmol))を用いて実施例1(3)と同様な方法により(ジアステレオマー分離は順相HPLC(シリカカラム、移動相:ヘキサン/酢酸エチル/2−プロパノール=35/52/13あるいはヘキサン/酢酸エチル/2−プロパノール=15/82/3)にて実施)、化合物No.101a(23S,25S体)8.2mg(17%)、化合物No.101b(23R,25R体)11.9mg(25%)、化合物No.101c(23S,25R体)6.4mg(14%)、化合物No.101d(23R,25S体)6.6mg(14%)をそれぞれ得た。
化合物No.101a:
[α]24 D=−11.68(c0.68,CHCl3)
1H NMR(CDCl3)δ:7.15(d,J=8.6Hz,2H),6.84(d,J=8.6Hz,2H),6.36(d,J=11.1Hz,1H),6.01(d,J=11.1Hz,1H),5.32(s,1H),4.99(s,1H),4.92(d,J=15.0Hz,1H),4.43(m,1H),4.23(m,1H),3.90(d,J=15.0Hz,1H),3.79(s,3H),3.48(m,1H),2.82(d,J=12.4Hz,1H),2.59(d,J=13.7Hz,1H),2.32(m,1H),2.25(dd,J=7.7,13.3Hz,1H),2.08−1.25(m,15H),1.48(s,3H),0.89−0.84(m,5H),0.79(d,J=6.4Hz,3H),0.53(s,3H).
化合物No.101b:
[α]24 D=+17.00(c1.10,CHCl3)
1H NMR(CDCl3)δ:7.12(d,J=8.6Hz,2H),6.85(d,J=8.6Hz,2H),6.36(d,J=11.1Hz,1H),6.01(d,J=11.1Hz,1H),5.33(s,1H),5.00(s,1H),4.93(d,J=15.0Hz,1H),4.44(dd,J=4.3,7.7Hz,1H),4.23(m,1H),3.97(d,J=15.4Hz,1H),3.79(s,3H),3.47(m,1H),2.82(d,J=12.4Hz,1H),2.59(d,J=13.3Hz,1H),2.34(dd,J=8.1,13.7Hz,1H),2.32(dd,J=6.4,12.8Hz,1H),2.08−1.89(m,5H),1.76(dd,J=5.1,13.3Hz,1H),1.69−0.99(m,14H),1.49(s,3H),0.87(d,J=6.9Hz,3H),0.50(s,3H).
化合物No.101c:
[α]24 D=+15.58(c0.46,CHCl3)
1H NMR(CDCl3)δ:7.11(d,J=8.6Hz,2H),6.84(d,J=8.6Hz,2H),6.36(d,J=11.1Hz,1H),6.01(d,J=11.1Hz,1H),5.33(s,1H),4.99(s,1H),4.94(d,J=14.5Hz,1H),4.43(dd,J=4.3,7.7Hz,1H),4.23(m,1H),3.90(d,J=15.0Hz,1H),3.79(s,3H),3.26(m,1H),2.82(d,J=12.4Hz,1H),2.59(dd,J=3.0,13.7Hz,1H),2.31(m,1H),2.19(dd,J=6.4,12.8Hz,1H),2.02−1.14(m,20H),1.71(dd,J=7.8,12.8Hz,1H),1.33(s,3H),0.88(m,1H),0.78(d,J=6.4Hz,3H),0.52(s,3H).
化合物No.101d:
[α]24 D=+3.49(c0.53,CHCl3)
1H NMR(CDCl3)δ:7.08(d,J=8.6Hz,2H),6.85(d,J=8.6Hz,2H),6.36(d,J=11.1Hz,1H),6.01(d,J=11.1Hz,1H),5.33(s,1H),4.99(s,1H),4.95(d,J=15.0Hz,1H),4.44(m 1H),4.22(m,1H),3.98(d,J=15.0Hz,1H),3.80(s,3H),3.25(m,1H),2.82(d,J=12.4Hz,1H),2.59(d,J=14.1Hz,1H),2.32(m,1H),2.24(dd,J=6.4,12.4Hz,1H),2.13−1.22(m,21H),1.86(dd,J=7.7,12.4Hz,1H),1.36(s,3H),1.09(m,2H),0.88(d,J=6.5Hz,3H),0.50(s,3H).
[実施例6]
1α、25−ジヒドロキシビタミンD 3 −27−ホモ−26,23−ラクタム−N−(2−フェネチル)(化合物No.62)の製造
(1)文献既知の方法(例えば国際公開WO95/33716号明細書)で得られる化合物(5)788.2mg(2.64mmol)と参考例1で得られる2−フェネチルヒドロキシルアミン 722.0mg(5.26mmol)を用いて、実施例1(1)と同様な方法により、化合物(7)(R1=Ph(CH2)2)を無色透明な油状物質として得た(1.28g、100%)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.31−7.20(m,5H),6.38(t,J=5.7Hz,1H),5.64(s,1H),3.97(t,J=6.7Hz,2H),3.23−3.19(m,2H),2.88−2.86(m,1H),2.46(dt,J=17.2,4.4Hz,1H),2.28−2.19(m,1H),1.97−1.13(m,12H),0.79(d,J=6.6Hz,3H),0.53(s,3H).
(2)上記で得られた化合物(7)(R1=Ph(CH2)2)577.0mg(1.43mmol)を無水トルエン 10.0mLに溶解した。これに、参考例5で得られた化合物(4)(R2=Et、R=Pim(フタルイミドメチル))463.1mg(1.79mmol)の無水トルエン溶液 5.0mLを加え、窒素雰囲気下、90℃で12時間攪拌した。減圧濃縮して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で粗精製した。得られた化合物をn−ブタノール 25.0mLに溶解し、エチレンジアミン 3.3mLを加え、90℃で1時間攪拌した。反応液に水 30mLを加え、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈した後、1M 塩酸で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で粗精製した。得られた化合物をベンゼン 4.5mLとメタノール 0.5mLの混合溶媒に溶解し、トリメチルシリルジアゾメタン 1.0mL(0.59mmol)を加え、室温で15分間攪拌した。減圧濃縮し、化合物(8)(R1=Ph(CH2)2、R2=Et、R=Me)を得た(269.1mg、41%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.32−7.15(m,5H),5.64(brs,1H),3.79−3.75(m,3H),3.10−0.72(m,30H),0.57−0.52(m,3H).
(3)上記で得られた化合物(8)(R1=Ph(CH2)2、R2=Et、R=Me)269.1mg(0.50mmol)をアセトニトリル 7.0mLと水 1.0mLの混合溶媒に溶解し、モリブデンヘキサカルボニル 205.0mg(0.78mmol)を加え、90℃で12時間攪拌した。反応液をセライトろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、ラクタム環化体を得た(132.2mg、53%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.33−7.16(m,5H),5.66(brs,1H),3.85−3.73(m,1H),3.55−3.46(m,1H),3.32−3.16(m,1H),2.94−2.64(m,3H),2.28−0.82(m,24H),0.61−0.56(m,3H).
得られたラクタム環化体 132.2mg(0.26mmol)を無水ジクロロメタン5.0mLに溶解し、トリメチルシリルイミダゾール 0.2mL(1.30mmol)を加え、窒素雰囲気下室温で12時間攪拌した。反応液に水を0℃で加えて攪拌した後にジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧濃縮して得られた残渣を、シリカゲル薄層クロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=5:1)で精製し、化合物(9)(R1=Ph(CH2)2、R2=Et)を得た(133.3mg、89%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.33−7.16(m,5H),5.68−5.64(m,1H),3.77−3.50(m,2H),3.28−3.10(m,1H),2.92−2.75(m,3H),2.23−0.75(m,24H),0.58(d,J=4.6Hz,3H),0.16−0.10(m,9H).
(4)トリフェニルホスフィン 37.0mg(0.14mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)−クロロホルム付加物 22.0mg(0.021mmol)を無水トルエン 1.8mLおよびトリエチルアミン 1.8mLの混合溶媒に溶解し、室温で10分間攪拌した。反応液に上記で得られた化合物(9)(R1=Ph(CH2)2、R2=Et)67.0mg(0.12mmol)、およびTrostらの方法(Tetrahedron.Lett.、1994年、35巻、44号、8119−8122頁)により合成される化合物(10)52.0mg(0.14mmol)の無水トルエン 1.8mL溶液を加え、アルゴン雰囲気下、120℃で2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで洗浄した。水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて弱塩基性にした後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧濃縮して得られた残渣を、シリカゲル薄層クロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=5:1)で粗精製した。得られた残渣92.5mgを無水テトラヒドロフラン 3.0mLに溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液 0.44ml(1M、0.44mmol)を加え、窒素雰囲気下、50℃で2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧濃縮して得られた残渣を、シリカゲル薄層クロマトグラフィー(n−ヘキサン:アセトン=1:1)で精製し、化合物No.62を22.5mg得た。得られた化合物No.62を順相HPLC(CHIRALPAK ADカラム、移動相:30%エタノール/n−ヘキサン)、および逆相HPLC(ODSカラム、移動相:A=95%H2O/CH3CN;B=CH3CN/MeOH=6/4(0.5%H2O);B=70%)、順相HPLC(CHIRALPAK ADカラム、移動相:15%エタノール/n−ヘキサン)で精製することにより、化合物No.62a(23S,25S体)1.2mg(2%)、化合物No.62b(23R,25R体)2.2mg(3%)、化合物No.62d(23R,25S体)0.6mg(1%)をそれぞれ得た。
化合物No.62a:
1H−NMR(CDCl3)δ:7.33−7.18(m,5H),6.38(d,J=11.5Hz,1H),6.02(d,J=11.0Hz,1H),5.33(s,1H),5.00(s,1H),4.43(brs,1H),4.23(brs,1H),3.80−3.70(m,1H),3.55−3.45(m,1H),3.25−3.15(m,1H),2.93−2.75(m,3H),2.63−2.55(m,1H),2.32(dd,J=13.7,6.7Hz,1H),2.11(dd,J=13.7,7.3Hz,1H),2.04−1.10(m,19H),0.96(t,J=7.4Hz,3H),0.88(d,J=5.6Hz,3H),0.56(s,3H).
化合物No.62b:
1H−NMR(CDCl3)δ:7.34−7.19(m,5H),6.38(d,J=11.2Hz,1H),6.03(d,J=11.2Hz,1H),5.34(s,1H),5.01(s,1H),4.44(brs,1H),4.25(brs,1H),3.85−3.77(m,1H),3.55−3.47(m,1H),3.25−3.15(m,1H),2.95−2.74(m,3H),2.61(dd,J=13.7,3.4Hz,1H),2.32(dd,J=13.4,6.7Hz,1H),2.20(dd,J=13.5,7.7Hz,1H),2.12−1.15(m,19H),1.05−0.91(m,6H),0.56(s,3H).
化合物No.62d:
1H−NMR(CDCl3)δ:7.32−7.16(m,5H),6.38(d,J=11.0Hz,1H),6.03(d,J=11.2Hz,1H),5.34(s,1H),5.01(s,1H),4.44(brs,1H),4.24(brs,1H),4.06−3.95(m,1H),3.35−3.27(m,1H),3.24−3.14(m,1H),2.95−2.69(m,3H),2.64−2.57(m,1H),2.42(s,1H),2.36−2.23(m,2H),2.04−1.06(m,18H),1.00(d,J=6.3Hz,3H),0.85(t,J=7.4Hz,3H),0.58(s,3H).
[実施例7]
1α、25−ジヒドロキシビタミンD 3 −27−ビスホモ−26,23−ラクタム−N−(2−フェネチル)(化合物No.63)の製造
(1)実施例7で得られた化合物(7)700.0mg(1.74mmol)と参考例6で得られた化合物(4)(R2=Pr、R=Pim(フタルイミドメチル))643.2mg(2.35mmol)を用いて実施例6(2)と同様な方法により、化合物(8)(R1=Ph(CH2)2、R2=Pr、R=Me)を得た(269.0mg、34%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.32−7.16(m,5H),5.64(brs,1H),3.78−3.74(m,3H),3.10−0.80(m,32H),0.57−0.51(m,3H).
(2)上記で得られた化合物(8)(R1=Ph(CH2)2、R2=Pr、R=Me)307.3mg(0.56mmol)を用いて実施例6(3)と同様な方法により、ラクタム環化体を得た(170.6mg、59%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.33−7.17(m,5H),5.66(brs,1H),3.84−3.72(m,1H),3.55−3.47(m,1H),3.25−3.15(m,1H),2.95−2.73(m,3H),2.29−0.83(m,26H),0.60−0.55(m,3H).
得られたラクタム環化体170.6mg(0.33mmol)を用いて実施例5(3)と同様な方法により、化合物(9)(R1=Ph(CH2)2、R2=Pr)を得た(73.8mg、90%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.33−7.17(m,5H),5.68−5.64(m,1H),3.76−3.52(m,2H),3.26−3.10(m,1H),2.92−2.73(m,3H),2.23−0.86(m,26H),0.58(d,J=5.1Hz,3H),0.15−0.11(m,9H).
(3)上記で得られた化合物(9)(R1=Ph(CH2)2、R2=Pr)86.9mg(0.15mmol)を用いて実施例6(4)と同様な方法により、化合物No.63を29.0mg得た。これを、逆相HPLC(ODSカラム、移動相:A=95%H2O/CH3CN;B=CH3CN/MeOH=6/4(0.5%H2O);B=70%)、および順相HPLC(CHIRALPAK ADカラム、移動相:30%エタノール/n−ヘキサン)で精製することにより、化合物No.63a(23S,25S体)4.5mg(5%)、化合物No.63b(23R,25R体)5.1mg(6%)、化合物No.63c(23S,25R体)1.6mg(2%)、化合物No.63d(23R,25S体)2.7mg(3%)をそれぞれ得た。
化合物No.63a:
1H−NMR(CDCl3)δ:7.33−7.18(m,5H),6.38(d,J=11.0Hz,1H),6.02(d,J=11.2Hz,1H),5.33(s,1H),5.00(s,1H),4.43(brs,1H),4.23(brs,1H),3.81−3.70(m,1H),3.55−3.45(m,1H),3.25−3.16(m,1H),2.93−2.75(m,3H),2.63−2.56(m,1H),2.32(dd,J=13.4,6.6Hz,1H),2.20−1.10(m,22H),0.96(t,J=7.0Hz,3H),0.88(d,J=5.6Hz,3H),0.56(s,3H).
化合物No.63b:
1H−NMR(CDCl3)δ:7.34−7.19(m,5H),6.38(d,J=11.2Hz,1H),6.03(d,J=11.2Hz,1H),5.34(s,1H),5.01(s,1H),4.44(brs,1H),4.24(brs,1H),3.85−3.75(m,1H),3.54−3.46(m,1H),3.25−3.14(m,1H),2.94−2.72(m,3H),2.61(dd,J=13.5,3.3Hz,1H),2.32(dd,J=13.4,6.7Hz,1H),2.25−2.15(m,2H),2.06−1.11(m,20H),1.00−0.93(m,6H),0.56(s,3H).
化合物No.63c:
1H−NMR(CDCl3)δ:7.32−7.17(m,5H),6.37(d,J=11.2Hz,1H),6.01(d,J=11.5Hz,1H),5.33(s,1H),5.00(s,1H),4.43(brs,1H),4.23(brs,1H),4.06−3.96(m,1H),3.33−3.25(m,1H),3.22−3.13(m,1H),2.93−2.70(m,3H),2.64−2.56(m,1H),2.49(s,1H),2.32(dd,J=13.3,7.0Hz,1H),2.21(dd,J=13.1,6.4Hz,1H),2.04−1.10(m,19H),0.91(d,J=6.3Hz,3H),0.86(t,J=7.0Hz,3H),0.55(s,3H).
化合物No.63d:
1H−NMR(CDCl3)δ:7.31−7.15(m,5H),6.38(d,J=11.0Hz,1H),6.03(d,J=11.2Hz,1H),5.34(s,1H),5.01(s,1H),4.44(brs,1H),4.24(brs,1H),4.07−3.97(m,1H),3.35−3.28(m,1H),3.23−3.14(m,1H),2.95−2.69(m,3H),2.64−2.57(m,1H),2.49(s,1H),2.36−2.23(m,2H),2.06−1.05(m,19H),1.00(d,J=6.6Hz,3H),0.87(t,J=7.0Hz,3H),0.58(s,3H).
[実施例8]
1α、25−ジヒドロキシビタミンD 3 −27−フェニル−26,23−ラクタム−N−(2−フェネチル)(化合物No.64)の製造
(1)実施例7で得られた化合物(7)239.7mg(0.93mmol)を脱水トルエン 5.0mLに溶解し、これにBasavaiahらの方法(Tetrahedron Lett.、2001年、42巻、477−479頁)により合成される化合物(4)(R2=Bn、R=Me)530mg(3.0mmol)を加え、窒素雰囲気下、60℃で12時間攪拌した後、90℃で2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=20:1)で精製すると、化合物(8)(R1=Ph(CH2)2、R2=Bn、R=Me)の粗体が得られた。
(2)得られた化合物(8)(R1=Ph(CH2)2、R2=Bn、R=Me)の粗体をアセトニトリル 10.5mLと水 1.5mLの混合溶媒に溶解し、これにモリブデンヘキサカルボニルを240mg(0.91mmol)加え、90℃で12時間攪拌した。反応液をセライトろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、ラクタム環化体を得た(178.1mg、52%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.31−7.18(m,10H),5.65(s,1H),3.80−3.68(m,1H),3.44−3.43(m,1H),3.20−3.16(m,1H),3.05−2.73(m,5H),2.17−1.00(m,16H),0.86−0.82(m,3H),0.54−0.50(m,3H).
得られたラクタム環化体 178.1mg(0.315mmol)を脱水ジクロロメタン3.5mLに溶解し、窒素雰囲気下0℃で2,6−ルチジン 55μL(0.473mmol)とトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル 70μL(0.388mmol)を加え、同温度で1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、攪拌した後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=20:1)により精製し、化合物(9)(R1=Ph(CH2)2、R2=Bn)を得た(189.9mg、95%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.33−7.15(m,10H),5.65(brs,1H),3.75−3.44(m,2H),3.30−3.18(m,1H),3.14−2.54(m,5H),2.12−1.02(m,16H),0.94−0.82(m,3H),0.55−0.43(m,3H),0.26−0.15(m,9H).
(3)上記で得られた化合物(9)(R1=Ph(CH2)2、R2=Bn)99.1mg(0.16mmol)を用いて実施例6(4)と同様な方法により、化合物No.64を28.4mg得た。これを、順相HPLC(CHIRALPAK ADカラム、移動相:20%エタノール/n−ヘキサン)、および逆相HPLC(ODSカラム、移動相:A=95%H2O/CH3CN;B=CH3CN/MeOH=6/4(0.5%H2O);B=75%)で精製することにより、化合物No.64a(23S,25S体)3.0mg(4%)、化合物No.64b(23R,25R体)4.4mg(5%)をそれぞれ得た。
化合物No.64a:
1H−NMR(CDCl3)δ:7.32−7.17(m,10H),6.38(d,J=11.2Hz,1H),6.02(d,J=11.2Hz,1H),5.35(s,1H),5.01(s,1H),4.44(brs,1H),4.24(brs,1H),3.76−3.66(m,1H),3.50−3.40(m,1H),3.24−3.16(m,1H),3.05−2.58(m,6H),2.38−1.12(m,19H),0.80(d,J=5.1Hz,3H),0.51(s,3H).
化合物No.64b:
1H−NMR(CDCl3)δ:7.32−7.18(m,10H),6.37(d,J=11.2Hz,1H),6.01(d,J=11.0Hz,1H),5.34(s,1H),5.00(s,1H),4.44(brs,1H),4.23(brs,1H),3.80−3.69(m,1H),3.50−3.40(m,1H),3.23−3.12(m,1H),3.05−2.70(m,5H),2.64−2.55(m,1H),2.45(s,1H),2.36−2.27(m,1H),2.15−1.05(m,17H),0.84(d,J=6.6Hz,3H),0.51(s,3H).
[実施例9]
ニワトリ小腸粘膜細胞内1α,25−ジヒドロキシビタミンD 3 レセプター(VDR)に対する結合親和性
石塚ら、ステロイズ(Steroids)、37巻、33−43頁、1982年に記載の方法に従って行った。すなわち、12×75mmのポリプロピレンチューブに15000dpmの〔26、27−メチル−3H〕1α,25−ジヒドロキシビタミンD3(180Ci/mmol)の10μlエタノール溶液と、本発明化合物の40μlエタノール溶液を加え、これにリン酸緩衝液(pH7.4)1mlにニワトリ小腸粘膜細胞内1α,25−ジヒドロキシビタミンD3レセプター蛋白質 0.2mgとゼラチン 1mgを溶解したものを加え、25℃で1時間反応させた。40%ポリエチレングリコール6000溶液 1mlをチューブに加え、激しく撹拌後、4℃、2260×gで60分間遠心分離した。沈殿部分のチューブをカッターナイフで切り取り、液体シンチレーター用バイアルに入れ、10mlのジオキサンシンチレーターを加え、放射能を液体シンチレーションカウンターで測定した。測定値よりレセプターに対する〔26、27−メチル−3H〕1α,25−ジヒドロキシビタミンD3の結合を50%阻害する本発明化合物の濃度を求め、この濃度を1α,25−ジヒドロキシビタミンD3の50%阻害濃度を1としたときの相対強度比で示した。結果を次表に示す。
この結果から、本発明の化合物はVDRに非常に高い親和性で結合することが明らかになった。したがって、後述の本発明化合物のアンタゴニスト作用を考慮すると、これらは高いビタミンD3アンタゴニスト作用が期待でき、骨パジェット病、高カルシウム血症、骨粗鬆症に対する治療剤として有効であることが示された。
[実施例10]
1α,25−ジヒドロキシビタミンD 3 によるHL−60細胞分化誘導作用を指標としたビタミンD 3 アンタゴニスト作用
(1)HL−60細胞は、細胞バンク(ジャパニーズ・キャンサー・リサーチ・リソース・バンク、細胞番号:JCRB0085)から購入したものを用いた。細胞は、継代培養による細胞特性の変化を防ぐために凍結保存ストックとし、実験開始前に解凍して継代培養を始めたものを使用した。実験には継代1ヶ月から半年程度のものを用いた。継代は、浮遊培養状態の細胞を遠心回収して、新鮮な培養液に1/100程度(1−2×104cells/ml)の濃度に希釈することで実施した。培養液として10%牛胎児血清を含むRPMI−1640培地を用いた。
(2)(1)で継代培養していた細胞を遠心回収して培養液に2×104cells/mlに分散させ、24ウェル培養シャーレに1ml/ウェルで播種した。この系に、1α,25−ジヒドロキシビタミンD3を1×10−5M、本発明の化合物を1×10−4Mから3×10−3Mでエタノール溶液としたものをウェルあたり1μlで添加した(最終濃度:1α,25−ジヒドロキシビタミンD3が1×10−8M、本発明化合物が1×10−7Mから3×10−6M)。コントロールにはエタノールをウェルあたり1μl添加した。37℃、5%CO2存在下で4日間培養した後、細胞を遠心回収した。
(3)HL−60細胞の分化誘導作用の指標としてニトロブルーテトラゾリウム(以下NBT)還元活性の誘導を用いた。NBT還元活性の測定は以下の手順に従って実施した。すなわち、遠心回収した細胞を新鮮な培養液に浮遊させた後、NBT 0.1%、12−O−テトラデカノイルホルボール−13−アセテート 100ng/mlとなるように添加し、37℃で25分間インキュベートした後、サイトスピン標本を作製した。風乾後、ケルネヒトロート染色をおこない、光学顕微鏡下でNBT還元活性陽性細胞の比率を求めた。1×10−8Mの1α,25−ジヒドロキシビタミンD3単独処理での陽性細胞比率に対する、1×10− 8Mの1α,25−ジヒドロキシビタミンD3と1×10−7Mから3×10−6Mの本発明化合物の同時処理による陽性細胞比率のパーセント比を本発明化合物の処理濃度に対してプロットし、パーセント比が50%となる本発明化合物の処理濃度をIC50値(nM)として算出した。結果を次表に示す。
この結果から、本発明の化合物は1α,25−ジヒドロキシビタミンD3によって引き起こされる細胞分化誘導作用を抑制することがわかった。すなわち本発明の化合物は1α,25−ジヒドロキシビタミンD3に対するアンタゴニストとして作用することが示された。
骨パジェット病、高カルシウム血症は活性型ビタミンD3の作用が亢進した結果引き起こされるので、本発明の化合物はこれら疾患の治療剤として有用である。また、PTHは活性型ビタミンD3の生体内濃度の下降に応じて上昇し、PTHは骨形成作用を有するので、本発明の化合物は骨粗鬆症治療剤として有用である。
産業上の利用分野
本発明化合物は医薬品の有効成分として用いることができる。本発明化合物を有効成分とする医薬組成物は、骨パジェット病、高カルシウム血症、および骨粗鬆症からなる群より選ばれる一つまたは複数の疾患の治療剤として用いられる。
[参考例1]
2−フェニルエチルヒロドキシルアミンの製造
窒素雰囲気下、BH3−THFのTHF溶液1.1mL(1.0M、1.1mmol)にトランス−β−ニトロスチレン 160.0mg(1.1mmol)のTHF溶液(2.2mL)を0℃で滴下した。NaBH4 3.3mg(0.087mmol)を加え、室温で20分間撹拌した。水 5mLを0℃で加えたのち、2M HCl水溶液を加えて溶液を酸性にし、65℃で4時間撹拌した。酢酸エチルで抽出した後、水層に15% NaOH水溶液とNaClを加え、さらに酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、溶媒留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=1:0→10:1)にて精製し、目的物を白色結晶として得た(62.7mg、43%)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.47(brs,1H),7.31−7.20(m,5H),3.26(t,J=7.3Hz,2H),2.97(t,J=7.3Hz,2H).
[参考例2]
3−フェニルプロピルヒロドキシルアミンの製造
(1)3−フェニルプロピオンアルデヒド 0.16mL(1.20mmol)のジクロロメタン溶液 5.0mLに、ヒドロキシルアミン塩酸塩 166.7mg(2.40mmol)とEt3N 0.7mL(5.05mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。0℃で飽和重曹水を加え、ジクロロメタンで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、溶媒留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)にて精製し、Compound Aを白色結晶として得た(190.0mg、100%)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.47(t,J=6.0Hz,1H),7.32−7.19(m,5H),6.80(brs,1H),2.83(dd,J=7.3,15.0Hz,2H),2.74(m,1H),2.54(m,1H).
(2)Compound A 46.8mg(0.31mmol)のメタノール溶液 2.0mLに、NaBH3CN 13.8mg(0.22mmol)を室温で加えた。2M HCl−MeOH溶液を加え、pH3を維持しながら、室温で2時間撹拌した。15% NaOH水溶液を加えてアルカリ性にした後、塩化ナトリウムを加え、ベンゼンで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、溶媒留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=1:0→10:1)にて精製し、目的物を白色結晶として得た(30.7mg、65%)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.31−7.18(m,5H),5.06(brs,2H),2.97(t,J=7.2Hz,2H),2.67(t,J=7.7Hz,2H),1.89(m,2H).
[参考例3]
4−フェニルブチルヒロドキシルアミンの製造
(1)窒素雰囲気下、CH3NO2(8.1mL)にEt3N 0.27mL(1.95mmol)を加え、0℃で5分間撹拌した。0℃で3−フェニルプロピオンアルデヒド 2.0mL(15.08mmol)を加え、20時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、溶媒留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)にて精製し、Compound Bを白色結晶として得た(2.72g、93%)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.32−7.17(m,5H),4.40(m,2H),4.32(m,1H),2.89−2.72(m,2H),2.60(brs,1H),1.96−1.76(m,2H).
(2)窒素雰囲気下、Compound B 500.0mg(2.55mmol)のジクロロメタン溶液 10.0mLに、Et3N 1.4mL(10.1mmol)を加えた後、0℃でMsCl 0.6mL(7.7mmol)を滴下し、0℃で3時間撹拌した。水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=20:1)にて精製し、Compound Cを白色結晶として得た(396.1mg、88%)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.34−7.23(m,5H),7.18(d,J=7.7Hz,1H),6.96(d,J=13.3Hz,1H),2.84(t,J=7.5Hz,2H),2.60(dd,J=7.5,14.7Hz,2H).
(3)窒素雰囲気下、1.02MのBH3−THF 2.2mL(2.24mmol)溶液にCompound C 396.1mg(2.24mmol)のTHF溶液 20.0mLを0℃で滴下した。NaBH4 3.0mg(0.08mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。水 20mLを0℃で加えた後、2M HCl水溶液を加えて溶液を酸性にし、65℃で2時間撹拌した。酢酸エチルで抽出した後、水層に15% NaOH水溶液と塩化ナトリウムを加え、さらに酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、溶媒留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)にて精製し、目的物を白色結晶として得た(286.2mg、77%)。
1H NMR(CDCl3)δ:9.88(brs,2H),7.28−7.14(m,5H),3.28(brs,2H),2.63(t,J=7.6Hz,2H),1.89(m,2H),1.70(m,2H).
[参考例4]
4−メトキシベンジルヒロドキシルアミンの製造
(1)4−メトキシベンズアルデヒド 1.4mL(11.57mmol)のジクロロメタン溶液 50.0mLに、ヒドロキシルアミン塩酸塩 1.39g(20mmol)とEt3N 5.5mL(39.68mmol)を加え、室温で24時間撹拌した。0°Cで飽和重曹水を加え、ジクロロメタンで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、溶媒留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(クロロホルム)にて精製し、Compound Dを白色結晶として得た(1.87g、100%)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.10(s,1H),7.52(d,J=8.8Hz,2H),6.91(d,J=8.8Hz,2H),3.84(s,3H).
(2)Compound D 77.8mg(0.52mmol)のメタノール溶液 1.0mLに、NaBH3CN 22.7mg(0.36mmol)を室温で加えた。2M HCl−MeOH溶液を加え、pH3を維持しながら室温で3時間撹拌した。15% NaOH水溶液を加えてアルカリ性にした後、塩化ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、溶媒留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=1:0→10:1)にて精製し、目的物を白色結晶として得た(73.5mg、92%)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.25(d,J=8.6Hz,2H),6.87(d,J=8.6Hz,2H),4.73(brs,2H),3.97(s,2H),3.80(s,3H).
[参考例5]
フタルイミドメチル 2−エチルアクリレート(スキーム1の化合物(4)(R 2 =Et、R=Pim))の製造
2−エチルアクリル酸 250mg(2.5mmol)を無水ジメチルホルムアミド 8.0mLに溶解し、N−ブロモメチルフタルイミド 660.0mg(2.8mmol)とフッ化カリウム 291.0mg(5.0mmol)を加え、窒素雰囲気下、80℃で12時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に水 80mLを加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、目的物を得た(463.1mg、72%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.94(dd,J=5.4,3.2Hz,2H),7.79(dd,J=2.8,1.4Hz,2H),6.16(d,J=1.0Hz,1H),5.80(s,2H),5.57(d,J=1.5Hz,1H),2.35−2.25(m,2H),1.06(t,J=7.4Hz,3H).
[参考例6]
フタルイミドメチル 2−プロピルアクリレート(スキーム1の化合物(4)(R 2 =Pr、R=Pim))の製造
2−プロピルアクリル酸(300mg、2.63mmol)を用いて参考例5と同様の反応を行い、目的物を得た(643.2mg、90%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.94(dd,J=5.4,2.7Hz,2H),7.79(dd,J=5.4,2.7Hz,2H),6.16(d,J=0.7Hz,1H),5.80(s,2H),5.57(d,J=1.5Hz,1H),2.32−2.23(m,2H),1.55−1.43(m,2H),0.96−0.89(m,3H).
[実施例1]
1α、25−ジヒドロキシビタミンD 3 −26,23−ラクタム−N−イソプロピル(化合物No.11)の製造
(1)窒素雰囲気下、文献記載の方法(例えば国際公開WO2004/067525号明細書)で得られる化合物(2)53.7mg(0.092mmol)のジクロロメタン溶液2.0mLにイソプロピルヒドロキシルアミン 20.5mg(0.18mmol)とEt3N 0.05mL(0.36mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を0°Cに冷却し、飽和NH4Cl水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、溶媒留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1→クロロホルム:メタノール=10:1)にて精製し、化合物(3)(R1=iPr)を無色透明な油状物質として得た(47.1mg、80%)。
1H NMR(CDCl3)δ:6.74(t,J=5.9Hz,1H),6.23(d,J=11.0Hz,1H),6.01(d,J=11.5Hz,1H),5.17(d,J=1.5Hz,1H),4.85(d,J=2.4Hz,1H),4.36(dd,J=3.4,6.3Hz,1H),4.18(m,1H),4.02(m,1H),2.82(d,J=12.2Hz,1H),2.57(m,1H),2.44(d,J=12.9Hz,1H),2.31(m,1H),2.21(dd,J=7.6,12.9Hz,1H),2.01−1.25(m,14H),1.41(d,J=6.3Hz,6H),0.99(d,J=6.6Hz,3H),0.87(m,18H),0.55(s,3H),0.05(m,12H).
(2)窒素雰囲気下、上記で得られた化合物(3)(R1=iPr)47.1mg(0.073mmol)のトルエン溶液 3.0mLに、メタクリル酸メチルエステル(化合物(4)(R2=R=Me)0.078mL(0.73mmol)を加え、90℃で24時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を留去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=50:1→10:1)にて精製し、化合物(5)(R1=iPr、R2=R=Me)を無色透明な油状物質として得た(51.8mg、95%)。
1H NMR(CDCl3)δ:6.24(d,J=11.0Hz),6.02(d,J=11.2Hz),5.18(brs),4.86(d,J=2.4Hz),4.37(m),4.20(m),3.74(m),3.25(m),3.12(dd,J=7.3,12.7Hz),3.01−2.93(m),2.80(m),2.45(m),2.22(dd,J=7.6,12.9Hz),2.02−0.94(m),1.51(m),0.89(m)0.55(m),0.07(m).
(3)上記で得られた化合物(5)(R1=iPr、R2=R=Me)51.8mg(0.070mmol)のアセトニトリル−水混合溶媒(7:1、3.5mL)にモリブデンヘキサカルボニル 66.7mg(0.25mmol)とNaBH4 0.5mg(0.013mmol)を加え、90℃で4時間加熱還流した。セライトろ過後、溶媒を留去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=1:0→10:1)にて精製することによりラクタム環化体を無色透明な油状物質として得た(23.9mg、48%)。
1H NMR(CDCl3)δ:6.24(d,J=11.0Hz),6.02(d,J=10.7Hz),5.18(s),4.86(s),4.38(m),4.19(m),3.96−3.16(m),2.83(d,J=12.2Hz),2.45(d,J=13.4Hz),2.36−1.26(m),1.00(m),0.88(m),0.54(m),0.07(m).
得られたラクタム環化体 40.5mg(0.083mmol)のTHF溶液 3.0mLに、0°CでHF・Py 2mLを加え、3時間撹拌した。酢酸エチルで希釈後、固体重曹と飽和重曹水溶液を加えた。酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、溶媒留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=1:0→10:1)にて精製し、化合物No.11を無色透明な油状物質として得た(16.6mg、60%)。このようにして得られる化合物No.11を18.8mg用いて逆相HPLC(ODSカラム、移動相:A=95%H2O/CH3CN、B=0.5%H2O/60%CH3CN/MeOH;B=75%)でジアステレオマーを分離精製することにより、化合物No.11a(23S,25S体)1.6mg(5.1%)、化合物No.11b(23R,25R体)1.8mg(5.8%)、化合物No.11c(23S,25R体)1.9mg(6.1%)、化合物No.11d(23R,25S体)2.2mg(7.1%)をそれぞれ得た。
化合物No.11a:
1H−NMR(CDCl3)δ:6.38(d,J=11.5Hz,1H),6.03(d,J=11.2Hz,1H),5.33(s,1H),5.00(s,1H),4.44(brs,1H),4.24(brs,1H),4.02−3.92(m,1H),3.73−3.63(m,1H),2.87−2.80(m,1H),2.64−2.21(m,4H),2.07−1.22(m,25H),1.00(d,J=5.9Hz,3H),0.59(s,3H).
化合物No.11b:
1H−NMR(CDCl3)δ:6.38(d,J=11.2Hz,1H),6.03(d,J=10.7Hz,1H),5.33(s,1H),5.00(s,1H),4.44(brs,1H),4.24(brs,1H),3.95−3.84(m,1H),3.66−3.55(m,1H),2.88−2.80(m,1H),2.65−2.26(m,4H),2.08−1.08(m,25H),1.02(d,J=6.3Hz,3H),0.65(s,3H).
化合物No.11c:
1H−NMR(CDCl3)δ:6.38(d,J=11.2Hz,1H),6.02(d,J=11.5Hz,1H),5.34(s,1H),5.00(s,1H),4.44(brs,1H),4.24(brs,1H),3.97−3.88(m,1H),3.60−3.49(m,1H),2.87−2.80(m,1H),2.63−2.53(m,2H),2.32(dd,J=12.6,6.7Hz,1H),2.20(dd,J=12.6,6.7Hz,1H),2.05−1.20(m,25H),0.99(d,J=6.3Hz,3H),0.57(s,3H).
化合物No.11d:
1H−NMR(CDCl3)δ:6.38(d,J=11.2Hz,1H),6.03(d,J=11.2Hz,1H),5.33(s,1H),5.00(s,1H),4.43(brs,1H),4.23(brs,1H),3.89−3.80(m,1H),3.48−3.40(m,1H),2.87−2.80(m,1H),2.63−2.50(m,2H),2.32(dd,J=12.7,6.5Hz,1H),2.25(dd,J=12.7,6.8Hz,1H),2.10−1.15(m,25H),1.03(d,J=6.6Hz,3H),0.57(s,3H).
[参考例7]
1α、25−ジヒドロキシビタミンD 3 −26,23−ラクタム−N−ベンジル(化合物No.51)の製造
(1)化合物(2)63.3mg(0.11mmol)とベンジルヒドロキシルアミン35.0mg(0.22mmol)を用いて実施例1(1)と同様な方法により、化合物(3)(R1=Bn)を無色透明な油状物質として得た(77.7mg、100%)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.39−7.32(m,5H),6.78(brs,1H),6.22(d,J=11.0Hz,1H),6.00(d,J=11.0Hz,1H),5.17(s,1H),4.94(brs,2H),4.85(m,1H),4.36(m,1H),4.18(m,1H),2.81(d,J=11.2Hz,1H),2.43(d,J=12.8Hz,1H),2.21(m,1H),1.96−1.19(m,16H),0.94−0.87(m,21H),0.51(s,3H),0.05(s,12H).
(2)上記で得られた化合物(3)(R1=Bn)77.7mg(0.12mmol)を用いて実施例1(2)と同様な方法により、化合物(5)(R1=Bn、R2=R=Me)を無色透明な油状物質として得た(68.0mg、77%)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.40−7.31(m),6.23(d,J=10.0Hz),6.01(d,J=10.8Hz),5.18(m),4.86(m),4.38(m),4.19(m),4.13−3.88(m),3.76(s),3.13−1.26(m),0.89(s),0.69(d,J=6.1Hz),0.54−0.50(m),0.06(s).
(3)上記で得られた化合物(5)(R1=Bn、R2=R=Me)41.0mg(0.052mmol)を用いて実施例1(3)と同様な方法により、ラクタム環化体を無色透明な油状物質として得た(21.7mg、155%)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.38−7.20(m),6.23−6.21(m),6.02−5.99(m),5.18(s),4.86(m),4.37(m),4.19(m),4.09(d,J=15.0Hz),3.98(d,J=15.0Hz),3.52(m),3.30(m),2.81(m),2.43(m),2.27−1.25(m),1.10−0.87(m),0.54−0.46(m),0.10−0.06(m).
得られたラクタム環化体 21.7mg(0.029mmol)を用いて実施例1(3)と同様な方法により(ジアステレオマー分離は順相HPLC(シリカカラム、移動相:ヘキサン/酢酸エチル/2−プロパノール=35/52/13あるいはヘキサン/酢酸エチル/2−プロパノール=51/45/4)にて実施)、化合物No.51a(23S,25S体)2.3mg(15%)、化合物No.51b(23R,25R体)2.3mg(15%)、化合物No.51c(23S,25R体)1.5mg(9.9%)、化合物No.51d(23R,25S体)0.6mg(3.8%)をそれぞれ得た。
化合物No.51a:
[α]24 D=+3.54(c0.20,CHCl3)
1H NMR(CDCl3)δ:7.33−7.22(m,5H),6.37(d,J=11.5Hz,1H),6.01(d,J=11.1Hz,1H),5.32(s,1H),4.99(s,1H),4.97(d,J=11.1Hz,1H),4.43(m,1H),4.23(m,1H),3.97(d,J=12.0Hz,1H),3.51(m,1H),2.82(d,J=12.4Hz,1H),2.59(d,J=10.3Hz,1H),2.32(dd,J=6.4,13.7Hz,1H),2.27(dd,J=7.7,13.7Hz,1H),2.05−1.84(m,5H),1.66(dd,J=5.1,13.3Hz,1H),1.68−1.17(m,12H),1.49(s,3H),0.88(m,2H),0.77(d,J=6.0Hz,3H),0.53(s,3H).
化合物No.51b:
[α]24 D=+13.73(c0.32,CHCl3)
1H NMR(CDCl3)δ:7.33−7.18(m,5H),6.36(d,J=11.1Hz,1H),6.00(d,J=11.1Hz,1H),5.34(s,1H),5.00(s,1H),4.98(d,J=15.0Hz,1H),4.44(m,1H),4.23(m,1H),4.06(d,J=15.4Hz,1H),3.50(m,1H),2.81(d,J=12.8Hz,1H),2.60(d,J=9.8Hz,1H),2.48(brs,1H),2.36(dd,J=7.7,13.3Hz,1H),2.31(dd,J=6.4,13.3Hz,1H),2.04(m,1H),1.92(m,3H),1.77(dd,J=5.1,13.3Hz,1H),1.66−1.20(m,11H),1.50(s,3H),1.03(m,2H),0.88(m,1H),0.86(d,J=6.4Hz,3H),0.48(s,3H).
化合物No.51c:
[α]24 D=+13.75(c0.155,CHCl3)
1H NMR(CDCl3)δ:7.34−7.18(m,5H),6.36(d,J=11.1Hz,1H),6.00(d,J=11.5Hz,1H),5.32(s,1H),5.00(d,J=14.5Hz,1H),4.99(s,1H),4.43(m,1H),4.23(m,1H),4.06(d,J=15.2Hz,1H),3.27(m,1H),2.82(d,J=12.4Hz,1H),2.76(brs,1H),2.60(d,J=13.5Hz,1H),2.33(m,1H),2.21(dd,J=6.4,12.8Hz,1H),2.19−1.95(m,5H),1.73(dd,J=8.1,12.8Hz,1H),1.68−1.20(m,12H),1.35(s,3H),0.88(m,4H),0.76(d,J=6.4Hz,3H),0.51(s,3H).
化合物No.51d:
[α]24 D=−11.38(c0.058,CHCl3)
1H NMR(CDCl3)δ:7.33−7.14(m,5H),6.36(d,J=11.1Hz,1H),6.00(d,J=11.5Hz,1H),5.33(s,1H),5.01(d,J=15.0Hz,1H),4.99(s,1H),4.33(m,1H),4.23(m,1H),4.06(d,J=15.2Hz,1H),3.28(m,1H),2.81(d,J=12.8Hz,1H),2.68(brs,1H),2.60(d,J=16.7Hz,1H),2.32(m,1H),2.27(dd,J=6.4,12.8Hz,1H),2.17−1.92(m,5H),1.87(dd,J=8.1,12.8Hz,1H),1.75−1.22(m,11H),1.39(s,3H),1.06(m,2H),0.87(d,J=6.4Hz,3H),0.48(s,3H).
[実施例2]
1α、25−ジヒドロキシビタミンD 3 −26,23−ラクタム−N−(2−フェネチル)(化合物No.61)の製造
(1)化合物(2)27.4mg(0.047mmol)と参考例1で得られる2−フェネチルヒドロキシルアミン 13.0mg(0.095mmol)を用いて実施例1(1)と同様な方法により、化合物(3)(R1=Ph(CH2)2)を無色透明な油状物質として得た(33.5mg、100%)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.30−7.20(m,5H),6.38(brs,1H),6.23(d,J=11.1Hz,1H),6.01(d,J=11.1Hz,1H),5.18(s,1H),4.86(d,J=2.6Hz,1H),4.37(dd,J=3.4,6.8Hz,1H),4.19(m,1H),3.96(t,J=6.6Hz,2H),3.21(m,2H),2.82(d,J=12.4Hz,1H),2.44(m,2H),2.23(m,2H),1.95−1.17(m,14H),0.87(s,18H),0.79(d,J=6.8Hz,3H),0.50(s,3H),0.06(s,12H).
(2)上記で得られた化合物(3)(R1=Ph(CH2)2)73.5mg(0.104mmol)を用いて実施例1(2)と同様な方法により、化合物(5)(R1=Ph(CH2)2、R2=R=Me)を無色透明な油状物質として得た(75.7mg、90%)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.28−7.19(m),6.23(d,J=11.1Hz),6.02(d,J=11.1Hz),5.18(s),4.86(s),4.38(m),4.19(m),3.78−3.76(m),3.08−1.24(m),0.94−0.88(m)0.53−0.50(m),0.06(s).
(3)上記で得られた化合物(5)(R1=Ph(CH2)2、R2=R=Me)75.7mg(0.094mmol)を用いて実施例1(3)と同様な方法により、ラクタム環化体を無色透明な油状物質として得た(28.8mg、40%)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.31−7.19(m),6.23(d,J=10.7Hz),6.02−6.00(m),5.19−5.18(m),4.87−4.86(m),4.38(m),4.19(m),4.01−3.76(m),3.49(m),3.28(m),3.20−3.07(m),2.93−2.72(m),2.45(d,J=11.3Hz),2.35−1.14(m),0.98−0.87(m),0.56−0.52(m),0.08−0.06(m).
得られたラクタム環化体 28.8mg(0.037mmol)を用いて実施例1(3)と同様な方法により(ジアステレオマー分離は順相HPLC(シリカカラム、移動相:ヘキサン/酢酸エチル/2−プロパノール=35/52/13あるいはヘキサン/酢酸エチル/2−プロパノール=14/81/5)にて実施)、化合物No.61a(23S,25S体)5.2mg(26%)、化合物No.61b(23R,25R体)5.7mg(28%)、化合物No.61c(23S,25R体)1.6mg(7.9%)、化合物No.61d(23R,25S体)2.2mg(11%)をそれぞれ得た。
化合物No.61a:
[α]24 D=+11.78(c0.52,CHCl3)
1H NMR(CDCl3)δ:7.31−7.21(m,5H),6.37(d,J=11.1Hz,1H),6.01(d,J=11.1Hz,1H),5.32(s,1H),4.99(s,1H),4.43(dd,J=4.3,7.7Hz,1H),4.23(m,1H),3.79(m,1H),3.47(m,1H),3.19(m,1H),2.90(m,1H),2.85−2.77(m,2H),2.60(d,J=9.8Hz,1H),2.32(dd,J=6.8,13.3Hz,1H),2.23(dd,J=7.3,13.3Hz,1H),2.01−1.21(m,20H),1.41(s,3H),0.87(d,J=5.6Hz,3H),0.55(s,3H).
化合物No.61b:
[α]24 D=+32.12(c0.57,CHCl3)
1H NMR(CDCl3)δ:7.31−7.20(m,5H),6.37(d,J=11.1Hz,1H),6.02(d,J=11.1Hz,1H),5.34(s,1H),5.00(s,1H),4.44(dd,J=4.3,7.7Hz,1H),4.24(m,1H),3.83(m,1H),3.48(m,1H),3.18(m,1H),2.91(m,1H),2.85−2.76(m,2H),2.60(dd,J=3.0,13.3Hz,1H),2.53(brs,1H),2.32(dd,J=7.7,13.3Hz,1H),2.02−1.20(m,19H),1.69(dd,J=5.1,13.3Hz,1H),1.49(s,3H),0.96(d,J=6.8Hz,3H),0.56(s,3H).
化合物No.61c:
[α]24 D=+56.13(c0.16,CHCl3)
1H NMR(CDCl3)δ:7.30−7.19(m,5H),6.37(d,J=11.5Hz,1H),6.02(d,J=11.1Hz,1H),5.33(s,1H),4.99(s,1H),4.44(dd,J=4.3,7.7Hz,1H),4.23(m,1H),3.97(m,1H),3.26(m,1H),3.19(m,1H),2.90(m,1H),2.83(d,J=13.3Hz,1H),2.76(m,1H),2.61(d,J=13.3Hz,1H),2.31(dd,J=6.4,13.3Hz,1H),2.14(dd,J=6.4,12.8Hz,1H),2.01−1.13(m,19H),1.62(dd,J=8.1,12.8Hz,1H),1.25(s,3H),0.89(d,J=6.0Hz,3H),0.54(s,3H).
化合物No.61d:
[α]24 D=+1.81(c0.22,CHCl3)
1H NMR(CDCl3)δ:7.28−7.16(m,5H),6.36(d,J=11.5Hz,1H),6.01(d,J=11.5Hz,1H),5.32(s,1H),4.99(s,1H),4.43(m,1H),4.22(m,1H),3.96(m,1H),3.26(m,1H),3.18(m,1H),2.89(m,1H),2.81(m,1H),2.72(m,1H),2.58(m,1H),2.57−2.27(m,2H),2.17(dd,J=6.4,12.4Hz,1H),2.02−1.13(m,18H),1.75(dd,J=8.1,12.4Hz,1H),1.23(s,3H),0.96(d,J=6.4Hz,3H),0.55(s,3H).
[実施例3]
1α、25−ジヒドロキシビタミンD 3 −26,23−ラクタム−N−(3−フェニル)プロピル(化合物No.71)の製造
(1)化合物(2)120.7mg(0.206mmol)と参考例2で得られる3−フェニルプロピルヒドロキシルアミン 63.0mg(0.42mmol)を用いて実施例1(1)と同様な方法により、化合物(3)(R1=Ph(CH2)3)を無色透明な油状物質として得た(166.0mg、100%)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.30−7.18(m,5H),6.65(t,J=5.7Hz,1H),6.24(d,J=11.2Hz,1H),6.02(d,J=11.2Hz,1H),5.18(d,J=1.5Hz,1H),4.86(d,J=2.4Hz,1H),4.37(m,1H),4.21(m,1H),3.77(m,1H),2.87−2.81(m,2H),2.68(t,J=7.4Hz,2H),2.61−2.43(m,3H),2.27(m,2H),2.00−1.32(m,14H),1.01(d,J=6.6Hz,3H),0.88(m,18H),0.56(s,3H),0.07(s,12H).
(2)上記で得られた化合物(3)(R1=Ph(CH2)3)166.0mg(0.23mmol)を用いて実施例1(2)と同様な方法により、化合物(5)(R1=Ph(CH2)3、R2=R=Me)を無色透明な油状物質として得た(151.2mg、90%)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.30−7.14(m),6.24(d,J=11.2Hz),6.02(d,J=11.2Hz),5.19(m),4.87(m),4.38(m),4.20(m),3.76−3.72(m),2.85−2.44(m),2.24(dd,J=7.7,12.7Hz),1.97−1.26(m),0.90−0.88(m),0.54−0.51(m),0.07(m).
(3)上記で得られた化合物(5)(R1=Ph(CH2)3、R2=R=Me)151.2mg(0.184mmol)を用いて実施例1(3)と同様な方法により、ラクタム環化体を無色透明な油状物質として得た(109.4mg、75%)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.35−7.18(m),6.26(d,J=11.2Hz),6.05(d,J=11.2Hz),5.23(s),5.21(s),4.91(s),4.90(s),4.41(m),4.23(m),3.72−3.44(m),3.03(m),2.86(d,J=12.9Hz),2.61(m),2.48(d,J=11.5Hz),2.43−2.22(m),2.01−1.27(m),0.92(m),0.59−0.55(m),0.08(m).
得られたラクタム環化体 95.0mg(0.12mmol)を用いて実施例1(3)と同様な方法により(ジアステレオマー分離は順相HPLC(シリカカラム、移動相:ヘキサン/酢酸エチル/2−プロパノール−32/58/10あるいはヘキサン/酢酸エチル/2−プロパノール=19/78/3)にて実施)、化合物No.71a(23S,25S体)14.2mg(21%)、化合物No.71b(23R,25R体)14.4mg(21%)、化合物No.71c(23S,25R体)9.2mg(14%)、化合物No.71d(23R,25S体)7.6mg(11%)をそれぞれ得た。
化合物No.71a:
[α]24 D=+10.47(c0.45,CHCl3)
1H NMR(CDCl3)δ:7.28(m,2H),7.19(m,3H),6.37(d,J=11.1Hz,1H,6.02(d,J=11.1Hz,1H),5.33(s,1H),4.99(s,1H),4.43(dd,J=4.3,7.7,Hz,1H),4.23(m,1H),3.68(m,1H),3.60(m,1H),3.01(m,1H),2.83(d,J=12.8Hz,1H),2.63(m,3H),2.32(m,1H),2.29(dd,J=7.3,13.3Hz,1H),2.07−1.25(m,21H),1.60(dd,J=5.6,13.3Hz,1H),1.43(s,3H),0.95(d,J=5.6Hz,3H),0.57(s,3H).
化合物No.71b:
[α]24 D=+26.19(c0.57,CHCl3)
1H NMR(CDCl3)δ:7.27(m,2H),7.18(m,3H),6.36(d,J=11.1Hz,1H),6.02(d,J=11.5Hz,1H),5.35(s,1H),5.00(s,1H),4.44(m,1H),4.24(m,1H),3.61(m,2H),3.00(m,1H),2.83(m,1H),2.61(m,3H),2.37(dd,J=7.7,13.3Hz,1H),2.32(dd,J=6.4,13.3Hz,1H),2.04−1.25(m,21H),1.71(dd,J=5.1,13.3Hz,1H),1.43(s,3H),0.97(d,J=6.8Hz,3H),0.53(s,3H).
化合物No.71c:
[α]24 D=+56.21(c0.65,CHCl3)
1H NMR(CDCl3)δ:7.29(m,2H),7.19(m,3H),6.37(d,J=11.1Hz,1H),6.01(d,J=11.1Hz,1H),5.33(s,1H),4.99(s,1H),4.43(dd,J=4.3,7.7Hz,1H),4.23(m,1H),3.63(m,1H),3.48(m,1H),3.01(m,1H),2.83(d,J=12.8Hz,1H),2.60(m,3H),2.31(dd,J=6.4,13.3Hz,1H),2.23(m,1H),2.04−1.24(m,22H),1.33(s,3H),0.95(d,J=6.0Hz,3H),0.55(s,3H).
化合物No.71d:
[α]24 D=+3.58(c0.24,CHCl3)
1H NMR(CDCl3)δ:7.29(m,2H),7.18(m,3H),6.38(d,J=11.1Hz,1H),6.03(d,J=11.1Hz,1H),5.35(s,1H),5.01(s,1H),4.44(m,1H),4.24(m,1H),3.66(m,1H),3.43(m,1H),3.02(m,1H),2.83(d,J=12.8Hz,1H),2.60(m,3H),2.32(dd,J=6.4,13.3Hz,1H),2.27(dd,J=6.4,12.8Hz,1H),2.08−1.06(m,21H),1.81(dd,J=7.3,12.8Hz,1H),1.33(s,3H),1.00(d,J=6.4Hz,3H),0.54(s,3H).
[実施例4]
1α、25−ジヒドロキシビタミンD 3 −26,23−ラクタム−N−(4−フェニル)ブチル(化合物No.81)の製造
(1)化合物(2)112.0mg(0.19mmol)と参考例3で得られる4−フェニルブチルヒドロキシルアミン 63.0mg(0.38mmol)を用いて実施例1(1)と同様な方法により、化合物(3)(R1=Ph(CH2)4)を無色透明な油状物質として得た(143mg、100%)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.29−7.15(m,5H),6.66(m,1H),6.23(d,J=11.2Hz,1H),6.01(d,J=11.2Hz,1H),5.18(d,J=1.5Hz,1H),4.86(d,J=2.2Hz,1H),4.37(m,1H),4.19(m,1H),3.76(t,J=6.8Hz,2H),2.83(d,J=11.7Hz,1H),2.66(t,J=7.7Hz,2H),2.55(d,J=18.3Hz,1H),2.45(d,J=12.9Hz,1H),2.35(m,1H),2.22(dd,J=7.8,13.2Hz,1H),1.97(m,2H),1.91−1.30(m,14H),1.66(m,2H),0.99(d,J=6.6Hz,3H),0.89(s,9H),0.88(s,9H),0.55(s,3H),0.06(s,12H).
(2)上記で得られた化合物(3)(R1=Ph(CH2)4)143.0mg(0.19mmol)を用いて実施例1(2)と同様な方法により、化合物(5)(R1=Ph(CH2)4、R2=R=Me)を無色透明な油状物質として得た(113.8mg、72%)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.29−7.16(m),6.24(d,J=11.0Hz),6.02(d,J=11.0Hz),5.18(s),4.87(s),4.38(m),4.19(m),3.73(m),3.00−1.26(m),0.95−0.88(m),0.54(s),0.06(s).
(3)上記で得られた化合物(5)(R1=Ph(CH2)4、R2=R=Me)113.8mg(0.14mmol)を用いて実施例1(3)と同様な方法により、ラクタム環化体を無色透明な油状物質として得た(93.6mg、85%)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.31−7.16(m),6.24(d,J=11.2Hz),6.03(d,J=10.8Hz),5.20(m),4.89(m),4.39(m),4.20(m),3.66−2.94(m),2.85(d,J=11.2Hz),2.67−2.61(m),2.46(d,J=9.9Hz),2.37−1.27(m),0.99−0.89(m),0.57−0.54(m),0.08(m).
得られたラクタム環化体 93.6mg(0.12mmol)を用いて実施例1(3)と同様な方法により(ジアステレオマー分離は順相HPLC(シリカカラム、移動相:ヘキサン/酢酸エチル/2−プロパノール=30/60/10あるいはヘキサン/酢酸エチル/2−プロパノール=15/82/3)にて実施)、化合物No.81a(23S,25S体)11.3mg(17%)、化合物No.81b(23R,25R体)11.5mg(17%)、化合物No.81c(23S,25R体)8.3mg(12%)、化合物No.81d(23R,25S体)6.9mg(10%)をそれぞれ得た。
化合物No.81a:
[α]24 D=+12.89(c0.94,CHCl3)
1H NMR(CDCl3)δ:7.27(m,2H),7.17(m,3H),6.37(d,J=11.1Hz,1H),6.02(d,J=11.5Hz,1H),5.33(s,1H),4.99(s,1H),4.43(m,1H),4.23(m,1H),3.64−3.56(m,2H),2.96(m,1H),2.84(d,J=12.8Hz,1H),2.69−2.59(m,3H),2.32(dd,J=6.8,14.5Hz,1H),2.29(m,1H),2.01−1.25(m,24H),1.42(s,3H),0.92(brs,3H),0.57(s,3H).
化合物No.81b:
[α]24 D=+24.27(c1.05,CHCl3)
1H NMR(CDCl3)δ:7.26(m,2H),7.16(m,3H),6.37(d,J=11.5Hz,1H),6.03(d,J=11.5Hz,1H),5.34(s,1H),5.00(s,1H),4.44(m,1H),4.23(m,1H),3.63(m,1H),3.58(m,1H),3.00(m,1H),2.96(m,1H),2.83(d,J=12.4Hz,1H),2.62(m,3H),2.36(dd,J=7.7,13.3Hz,1H),2.32(dd,J=6.4,13.3Hz,1H),2.05−1.17(m,23H),1.70(dd,J=5.6,13.3Hz,1H),1.42(s,3H),0.97(d,J=6.4Hz,3H),0.54(s,3H).
化合物No.81c:
[α]24 D=+44.34(c0.61,CHCl3)
1H NMR(CDCl3)δ:7.27(m,2H),7.17(m,3H),6.37(d,J=11.1Hz,1H),6.02(d,J=11.1Hz,1H),5.33(s,1H),4.99(s,1H),4.44(m,1H),4.23(m,1H),3.62(m,1H),3.41(m,1H),2.97(m,1H),2.83(d,J=12.5Hz,1H),2.70−2.57(m,3H),2.31(dd,J=6.4,13.3Hz,1H),2.22(dd,J=6.4,12.4Hz,1H),2.01−1.20(m,25H),1.68(dd,J=7.7,12.4Hz,1H),1.33(s,3H),0.91(d,J=6.0Hz,3H),0.55(s,3H).
化合物No.81d:
[α]24 D=−5.87(c0.41,CHCl3)
1H NMR(CDCl3)δ:7.28(m,2H),7.17(m,3H),6.38(d,J=11.5Hz,1H),6.03(d,J=11.1Hz,1H),5.34(s,1H),5.01(s,1H),4.44(m,1H),4.23(m,1H),3.68(m,1H),3.37(m,1H),2.98(m,1H),2.83(d,J=12.8Hz,1H),2.68−2.59(m,3H),2.33(m,1H),2.27(dd,J=6.4,12.4Hz,1H),2.04−1.25(m,23H),1.81(dd,J=7.7,12.4Hz,1H),1.33(s,3H),0.98(d,J=6.4Hz,3H),0.55(s,3H).
[実施例5]
1α、25−ジヒドロキシビタミンD 3 −26,23−ラクタム−N−(4−メトキシ)ベンジル(化合物No.101)の製造
(1)化合物(2)107.6mg(0.18mmol)と参考例4で得られる4−メトキシベンジルヒドロキシルアミン 56.0mg(0.37mmol)を用いて実施例1(1)と同様な方法により、化合物(3)(R1=4−MeO(C6H4)CH2)を無色透明な油状物質として得た(164.6mg、100%)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.32(d,J=8.8Hz,2H),6.91(d,J=8.8Hz,2H),6.60(t,J=5.5Hz,1H),6.22(d,J=11.2Hz,1H),6.00(d,J=11.2Hz,1H),5.17(d,J=1.7Hz,1H),4.85(s,1H),4.36(dd,J=3.4,6.6Hz,1H),4.19(m,1H),3.81(m,3H),2.82(d,J=12.0Hz,1H),2.55(d,J=17.1Hz,1H),2.44(d,J=13.1Hz,1H),2.35(m,1H),2.22(dd,J=7.6,13.1Hz,1H),1.98−1.28(m,16H),0.92(d,J=6.6Hz,3H),0.87(s,18H),0.52(s,3H),0.06(m,12H).
(2)上記で得られた化合物(3)(R1=4−MeO(C6H4)CH2)164.6mg(0.23mmol)を用いて実施例1(2)と同様な方法により、化合物(5)(R1=4−MeO(C6H4)CH2、R2=R=Me)を無色透明な油状物質として得た(103.0mg、68%)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.35−7.28(m),6.86−6.82(m),6.23(d,J=11.0Hz),6.01(d,J=11.0Hz),5.18(s),4.86(s),4.37(dd,J=3.2,6.3Hz),4.19(m),4.13−3.87(m),3.80−3.76(m),3.13−2.89(m),2.82(d,J=12.4Hz),2.61−1.19(m),2.45(d,J=13.4Hz),0.91−0.88(m),0.54−0.50(m),0.07(m).
(3)上記で得られた化合物(5)(R1=4−MeO(C6H4)CH2、R2=R=Me)103.0mg(0.13mmol)を用いて実施例1(3)と同様な方法により、ラクタム環化体を無色透明な油状物質として得た(65.9mg、66%)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.17−7.08(m),6.84(d,J=8.5Hz),6.23(d,J=11.2Hz),6.02(d,J=11.2Hz),5.19(s),4.98−4.87(m),4.38(m),4.20(m),4.01−3.86(m),3.81−3.79(m),3.51(m),3.26(m),2.82(d,J=12.7Hz),2.45(d,J=12.9Hz),2.35−1.27(m),0.90−0.89(m),0.54−0.50(m),0.08(m).
得られたラクタム環化体 65.9mg(0.083mmol))を用いて実施例1(3)と同様な方法により(ジアステレオマー分離は順相HPLC(シリカカラム、移動相:ヘキサン/酢酸エチル/2−プロパノール=35/52/13あるいはヘキサン/酢酸エチル/2−プロパノール=15/82/3)にて実施)、化合物No.101a(23S,25S体)8.2mg(17%)、化合物No.101b(23R,25R体)11.9mg(25%)、化合物No.101c(23S,25R体)6.4mg(14%)、化合物No.101d(23R,25S体)6.6mg(14%)をそれぞれ得た。
化合物No.101a:
[α]24 D=−11.68(c0.68,CHCl3)
1H NMR(CDCl3)δ:7.15(d,J=8.6Hz,2H),6.84(d,J=8.6Hz,2H),6.36(d,J=11.1Hz,1H),6.01(d,J=11.1Hz,1H),5.32(s,1H),4.99(s,1H),4.92(d,J=15.0Hz,1H),4.43(m,1H),4.23(m,1H),3.90(d,J=15.0Hz,1H),3.79(s,3H),3.48(m,1H),2.82(d,J=12.4Hz,1H),2.59(d,J=13.7Hz,1H),2.32(m,1H),2.25(dd,J=7.7,13.3Hz,1H),2.08−1.25(m,15H),1.48(s,3H),0.89−0.84(m,5H),0.79(d,J=6.4Hz,3H),0.53(s,3H).
化合物No.101b:
[α]24 D=+17.00(c1.10,CHCl3)
1H NMR(CDCl3)δ:7.12(d,J=8.6Hz,2H),6.85(d,J=8.6Hz,2H),6.36(d,J=11.1Hz,1H),6.01(d,J=11.1Hz,1H),5.33(s,1H),5.00(s,1H),4.93(d,J=15.0Hz,1H),4.44(dd,J=4.3,7.7Hz,1H),4.23(m,1H),3.97(d,J=15.4Hz,1H),3.79(s,3H),3.47(m,1H),2.82(d,J=12.4Hz,1H),2.59(d,J=13.3Hz,1H),2.34(dd,J=8.1,13.7Hz,1H),2.32(dd,J=6.4,12.8Hz,1H),2.08−1.89(m,5H),1.76(dd,J=5.1,13.3Hz,1H),1.69−0.99(m,14H),1.49(s,3H),0.87(d,J=6.9Hz,3H),0.50(s,3H).
化合物No.101c:
[α]24 D=+15.58(c0.46,CHCl3)
1H NMR(CDCl3)δ:7.11(d,J=8.6Hz,2H),6.84(d,J=8.6Hz,2H),6.36(d,J=11.1Hz,1H),6.01(d,J=11.1Hz,1H),5.33(s,1H),4.99(s,1H),4.94(d,J=14.5Hz,1H),4.43(dd,J=4.3,7.7Hz,1H),4.23(m,1H),3.90(d,J=15.0Hz,1H),3.79(s,3H),3.26(m,1H),2.82(d,J=12.4Hz,1H),2.59(dd,J=3.0,13.7Hz,1H),2.31(m,1H),2.19(dd,J=6.4,12.8Hz,1H),2.02−1.14(m,20H),1.71(dd,J=7.8,12.8Hz,1H),1.33(s,3H),0.88(m,1H),0.78(d,J=6.4Hz,3H),0.52(s,3H).
化合物No.101d:
[α]24 D=+3.49(c0.53,CHCl3)
1H NMR(CDCl3)δ:7.08(d,J=8.6Hz,2H),6.85(d,J=8.6Hz,2H),6.36(d,J=11.1Hz,1H),6.01(d,J=11.1Hz,1H),5.33(s,1H),4.99(s,1H),4.95(d,J=15.0Hz,1H),4.44(m 1H),4.22(m,1H),3.98(d,J=15.0Hz,1H),3.80(s,3H),3.25(m,1H),2.82(d,J=12.4Hz,1H),2.59(d,J=14.1Hz,1H),2.32(m,1H),2.24(dd,J=6.4,12.4Hz,1H),2.13−1.22(m,21H),1.86(dd,J=7.7,12.4Hz,1H),1.36(s,3H),1.09(m,2H),0.88(d,J=6.5Hz,3H),0.50(s,3H).
[実施例6]
1α、25−ジヒドロキシビタミンD 3 −27−ホモ−26,23−ラクタム−N−(2−フェネチル)(化合物No.62)の製造
(1)文献既知の方法(例えば国際公開WO95/33716号明細書)で得られる化合物(5)788.2mg(2.64mmol)と参考例1で得られる2−フェネチルヒドロキシルアミン 722.0mg(5.26mmol)を用いて、実施例1(1)と同様な方法により、化合物(7)(R1=Ph(CH2)2)を無色透明な油状物質として得た(1.28g、100%)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.31−7.20(m,5H),6.38(t,J=5.7Hz,1H),5.64(s,1H),3.97(t,J=6.7Hz,2H),3.23−3.19(m,2H),2.88−2.86(m,1H),2.46(dt,J=17.2,4.4Hz,1H),2.28−2.19(m,1H),1.97−1.13(m,12H),0.79(d,J=6.6Hz,3H),0.53(s,3H).
(2)上記で得られた化合物(7)(R1=Ph(CH2)2)577.0mg(1.43mmol)を無水トルエン 10.0mLに溶解した。これに、参考例5で得られた化合物(4)(R2=Et、R=Pim(フタルイミドメチル))463.1mg(1.79mmol)の無水トルエン溶液 5.0mLを加え、窒素雰囲気下、90℃で12時間攪拌した。減圧濃縮して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で粗精製した。得られた化合物をn−ブタノール 25.0mLに溶解し、エチレンジアミン 3.3mLを加え、90℃で1時間攪拌した。反応液に水 30mLを加え、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈した後、1M 塩酸で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で粗精製した。得られた化合物をベンゼン 4.5mLとメタノール 0.5mLの混合溶媒に溶解し、トリメチルシリルジアゾメタン 1.0mL(0.59mmol)を加え、室温で15分間攪拌した。減圧濃縮し、化合物(8)(R1=Ph(CH2)2、R2=Et、R=Me)を得た(269.1mg、41%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.32−7.15(m,5H),5.64(brs,1H),3.79−3.75(m,3H),3.10−0.72(m,30H),0.57−0.52(m,3H).
(3)上記で得られた化合物(8)(R1=Ph(CH2)2、R2=Et、R=Me)269.1mg(0.50mmol)をアセトニトリル 7.0mLと水 1.0mLの混合溶媒に溶解し、モリブデンヘキサカルボニル 205.0mg(0.78mmol)を加え、90℃で12時間攪拌した。反応液をセライトろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、ラクタム環化体を得た(132.2mg、53%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.33−7.16(m,5H),5.66(brs,1H),3.85−3.73(m,1H),3.55−3.46(m,1H),3.32−3.16(m,1H),2.94−2.64(m,3H),2.28−0.82(m,24H),0.61−0.56(m,3H).
得られたラクタム環化体 132.2mg(0.26mmol)を無水ジクロロメタン5.0mLに溶解し、トリメチルシリルイミダゾール 0.2mL(1.30mmol)を加え、窒素雰囲気下室温で12時間攪拌した。反応液に水を0℃で加えて攪拌した後にジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧濃縮して得られた残渣を、シリカゲル薄層クロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=5:1)で精製し、化合物(9)(R1=Ph(CH2)2、R2=Et)を得た(133.3mg、89%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.33−7.16(m,5H),5.68−5.64(m,1H),3.77−3.50(m,2H),3.28−3.10(m,1H),2.92−2.75(m,3H),2.23−0.75(m,24H),0.58(d,J=4.6Hz,3H),0.16−0.10(m,9H).
(4)トリフェニルホスフィン 37.0mg(0.14mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)−クロロホルム付加物 22.0mg(0.021mmol)を無水トルエン 1.8mLおよびトリエチルアミン 1.8mLの混合溶媒に溶解し、室温で10分間攪拌した。反応液に上記で得られた化合物(9)(R1=Ph(CH2)2、R2=Et)67.0mg(0.12mmol)、およびTrostらの方法(Tetrahedron.Lett.、1994年、35巻、44号、8119−8122頁)により合成される化合物(10)52.0mg(0.14mmol)の無水トルエン 1.8mL溶液を加え、アルゴン雰囲気下、120℃で2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで洗浄した。水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて弱塩基性にした後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧濃縮して得られた残渣を、シリカゲル薄層クロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=5:1)で粗精製した。得られた残渣92.5mgを無水テトラヒドロフラン 3.0mLに溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液 0.44ml(1M、0.44mmol)を加え、窒素雰囲気下、50℃で2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧濃縮して得られた残渣を、シリカゲル薄層クロマトグラフィー(n−ヘキサン:アセトン=1:1)で精製し、化合物No.62を22.5mg得た。得られた化合物No.62を順相HPLC(CHIRALPAK ADカラム、移動相:30%エタノール/n−ヘキサン)、および逆相HPLC(ODSカラム、移動相:A=95%H2O/CH3CN;B=CH3CN/MeOH=6/4(0.5%H2O);B=70%)、順相HPLC(CHIRALPAK ADカラム、移動相:15%エタノール/n−ヘキサン)で精製することにより、化合物No.62a(23S,25S体)1.2mg(2%)、化合物No.62b(23R,25R体)2.2mg(3%)、化合物No.62d(23R,25S体)0.6mg(1%)をそれぞれ得た。
化合物No.62a:
1H−NMR(CDCl3)δ:7.33−7.18(m,5H),6.38(d,J=11.5Hz,1H),6.02(d,J=11.0Hz,1H),5.33(s,1H),5.00(s,1H),4.43(brs,1H),4.23(brs,1H),3.80−3.70(m,1H),3.55−3.45(m,1H),3.25−3.15(m,1H),2.93−2.75(m,3H),2.63−2.55(m,1H),2.32(dd,J=13.7,6.7Hz,1H),2.11(dd,J=13.7,7.3Hz,1H),2.04−1.10(m,19H),0.96(t,J=7.4Hz,3H),0.88(d,J=5.6Hz,3H),0.56(s,3H).
化合物No.62b:
1H−NMR(CDCl3)δ:7.34−7.19(m,5H),6.38(d,J=11.2Hz,1H),6.03(d,J=11.2Hz,1H),5.34(s,1H),5.01(s,1H),4.44(brs,1H),4.25(brs,1H),3.85−3.77(m,1H),3.55−3.47(m,1H),3.25−3.15(m,1H),2.95−2.74(m,3H),2.61(dd,J=13.7,3.4Hz,1H),2.32(dd,J=13.4,6.7Hz,1H),2.20(dd,J=13.5,7.7Hz,1H),2.12−1.15(m,19H),1.05−0.91(m,6H),0.56(s,3H).
化合物No.62d:
1H−NMR(CDCl3)δ:7.32−7.16(m,5H),6.38(d,J=11.0Hz,1H),6.03(d,J=11.2Hz,1H),5.34(s,1H),5.01(s,1H),4.44(brs,1H),4.24(brs,1H),4.06−3.95(m,1H),3.35−3.27(m,1H),3.24−3.14(m,1H),2.95−2.69(m,3H),2.64−2.57(m,1H),2.42(s,1H),2.36−2.23(m,2H),2.04−1.06(m,18H),1.00(d,J=6.3Hz,3H),0.85(t,J=7.4Hz,3H),0.58(s,3H).
[実施例7]
1α、25−ジヒドロキシビタミンD 3 −27−ビスホモ−26,23−ラクタム−N−(2−フェネチル)(化合物No.63)の製造
(1)実施例7で得られた化合物(7)700.0mg(1.74mmol)と参考例6で得られた化合物(4)(R2=Pr、R=Pim(フタルイミドメチル))643.2mg(2.35mmol)を用いて実施例6(2)と同様な方法により、化合物(8)(R1=Ph(CH2)2、R2=Pr、R=Me)を得た(269.0mg、34%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.32−7.16(m,5H),5.64(brs,1H),3.78−3.74(m,3H),3.10−0.80(m,32H),0.57−0.51(m,3H).
(2)上記で得られた化合物(8)(R1=Ph(CH2)2、R2=Pr、R=Me)307.3mg(0.56mmol)を用いて実施例6(3)と同様な方法により、ラクタム環化体を得た(170.6mg、59%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.33−7.17(m,5H),5.66(brs,1H),3.84−3.72(m,1H),3.55−3.47(m,1H),3.25−3.15(m,1H),2.95−2.73(m,3H),2.29−0.83(m,26H),0.60−0.55(m,3H).
得られたラクタム環化体170.6mg(0.33mmol)を用いて実施例5(3)と同様な方法により、化合物(9)(R1=Ph(CH2)2、R2=Pr)を得た(73.8mg、90%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.33−7.17(m,5H),5.68−5.64(m,1H),3.76−3.52(m,2H),3.26−3.10(m,1H),2.92−2.73(m,3H),2.23−0.86(m,26H),0.58(d,J=5.1Hz,3H),0.15−0.11(m,9H).
(3)上記で得られた化合物(9)(R1=Ph(CH2)2、R2=Pr)86.9mg(0.15mmol)を用いて実施例6(4)と同様な方法により、化合物No.63を29.0mg得た。これを、逆相HPLC(ODSカラム、移動相:A=95%H2O/CH3CN;B=CH3CN/MeOH=6/4(0.5%H2O);B=70%)、および順相HPLC(CHIRALPAK ADカラム、移動相:30%エタノール/n−ヘキサン)で精製することにより、化合物No.63a(23S,25S体)4.5mg(5%)、化合物No.63b(23R,25R体)5.1mg(6%)、化合物No.63c(23S,25R体)1.6mg(2%)、化合物No.63d(23R,25S体)2.7mg(3%)をそれぞれ得た。
化合物No.63a:
1H−NMR(CDCl3)δ:7.33−7.18(m,5H),6.38(d,J=11.0Hz,1H),6.02(d,J=11.2Hz,1H),5.33(s,1H),5.00(s,1H),4.43(brs,1H),4.23(brs,1H),3.81−3.70(m,1H),3.55−3.45(m,1H),3.25−3.16(m,1H),2.93−2.75(m,3H),2.63−2.56(m,1H),2.32(dd,J=13.4,6.6Hz,1H),2.20−1.10(m,22H),0.96(t,J=7.0Hz,3H),0.88(d,J=5.6Hz,3H),0.56(s,3H).
化合物No.63b:
1H−NMR(CDCl3)δ:7.34−7.19(m,5H),6.38(d,J=11.2Hz,1H),6.03(d,J=11.2Hz,1H),5.34(s,1H),5.01(s,1H),4.44(brs,1H),4.24(brs,1H),3.85−3.75(m,1H),3.54−3.46(m,1H),3.25−3.14(m,1H),2.94−2.72(m,3H),2.61(dd,J=13.5,3.3Hz,1H),2.32(dd,J=13.4,6.7Hz,1H),2.25−2.15(m,2H),2.06−1.11(m,20H),1.00−0.93(m,6H),0.56(s,3H).
化合物No.63c:
1H−NMR(CDCl3)δ:7.32−7.17(m,5H),6.37(d,J=11.2Hz,1H),6.01(d,J=11.5Hz,1H),5.33(s,1H),5.00(s,1H),4.43(brs,1H),4.23(brs,1H),4.06−3.96(m,1H),3.33−3.25(m,1H),3.22−3.13(m,1H),2.93−2.70(m,3H),2.64−2.56(m,1H),2.49(s,1H),2.32(dd,J=13.3,7.0Hz,1H),2.21(dd,J=13.1,6.4Hz,1H),2.04−1.10(m,19H),0.91(d,J=6.3Hz,3H),0.86(t,J=7.0Hz,3H),0.55(s,3H).
化合物No.63d:
1H−NMR(CDCl3)δ:7.31−7.15(m,5H),6.38(d,J=11.0Hz,1H),6.03(d,J=11.2Hz,1H),5.34(s,1H),5.01(s,1H),4.44(brs,1H),4.24(brs,1H),4.07−3.97(m,1H),3.35−3.28(m,1H),3.23−3.14(m,1H),2.95−2.69(m,3H),2.64−2.57(m,1H),2.49(s,1H),2.36−2.23(m,2H),2.06−1.05(m,19H),1.00(d,J=6.6Hz,3H),0.87(t,J=7.0Hz,3H),0.58(s,3H).
[実施例8]
1α、25−ジヒドロキシビタミンD 3 −27−フェニル−26,23−ラクタム−N−(2−フェネチル)(化合物No.64)の製造
(1)実施例7で得られた化合物(7)239.7mg(0.93mmol)を脱水トルエン 5.0mLに溶解し、これにBasavaiahらの方法(Tetrahedron Lett.、2001年、42巻、477−479頁)により合成される化合物(4)(R2=Bn、R=Me)530mg(3.0mmol)を加え、窒素雰囲気下、60℃で12時間攪拌した後、90℃で2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=20:1)で精製すると、化合物(8)(R1=Ph(CH2)2、R2=Bn、R=Me)の粗体が得られた。
(2)得られた化合物(8)(R1=Ph(CH2)2、R2=Bn、R=Me)の粗体をアセトニトリル 10.5mLと水 1.5mLの混合溶媒に溶解し、これにモリブデンヘキサカルボニルを240mg(0.91mmol)加え、90℃で12時間攪拌した。反応液をセライトろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、ラクタム環化体を得た(178.1mg、52%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.31−7.18(m,10H),5.65(s,1H),3.80−3.68(m,1H),3.44−3.43(m,1H),3.20−3.16(m,1H),3.05−2.73(m,5H),2.17−1.00(m,16H),0.86−0.82(m,3H),0.54−0.50(m,3H).
得られたラクタム環化体 178.1mg(0.315mmol)を脱水ジクロロメタン3.5mLに溶解し、窒素雰囲気下0℃で2,6−ルチジン 55μL(0.473mmol)とトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル 70μL(0.388mmol)を加え、同温度で1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、攪拌した後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=20:1)により精製し、化合物(9)(R1=Ph(CH2)2、R2=Bn)を得た(189.9mg、95%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.33−7.15(m,10H),5.65(brs,1H),3.75−3.44(m,2H),3.30−3.18(m,1H),3.14−2.54(m,5H),2.12−1.02(m,16H),0.94−0.82(m,3H),0.55−0.43(m,3H),0.26−0.15(m,9H).
(3)上記で得られた化合物(9)(R1=Ph(CH2)2、R2=Bn)99.1mg(0.16mmol)を用いて実施例6(4)と同様な方法により、化合物No.64を28.4mg得た。これを、順相HPLC(CHIRALPAK ADカラム、移動相:20%エタノール/n−ヘキサン)、および逆相HPLC(ODSカラム、移動相:A=95%H2O/CH3CN;B=CH3CN/MeOH=6/4(0.5%H2O);B=75%)で精製することにより、化合物No.64a(23S,25S体)3.0mg(4%)、化合物No.64b(23R,25R体)4.4mg(5%)をそれぞれ得た。
化合物No.64a:
1H−NMR(CDCl3)δ:7.32−7.17(m,10H),6.38(d,J=11.2Hz,1H),6.02(d,J=11.2Hz,1H),5.35(s,1H),5.01(s,1H),4.44(brs,1H),4.24(brs,1H),3.76−3.66(m,1H),3.50−3.40(m,1H),3.24−3.16(m,1H),3.05−2.58(m,6H),2.38−1.12(m,19H),0.80(d,J=5.1Hz,3H),0.51(s,3H).
化合物No.64b:
1H−NMR(CDCl3)δ:7.32−7.18(m,10H),6.37(d,J=11.2Hz,1H),6.01(d,J=11.0Hz,1H),5.34(s,1H),5.00(s,1H),4.44(brs,1H),4.23(brs,1H),3.80−3.69(m,1H),3.50−3.40(m,1H),3.23−3.12(m,1H),3.05−2.70(m,5H),2.64−2.55(m,1H),2.45(s,1H),2.36−2.27(m,1H),2.15−1.05(m,17H),0.84(d,J=6.6Hz,3H),0.51(s,3H).
[実施例9]
ニワトリ小腸粘膜細胞内1α,25−ジヒドロキシビタミンD 3 レセプター(VDR)に対する結合親和性
石塚ら、ステロイズ(Steroids)、37巻、33−43頁、1982年に記載の方法に従って行った。すなわち、12×75mmのポリプロピレンチューブに15000dpmの〔26、27−メチル−3H〕1α,25−ジヒドロキシビタミンD3(180Ci/mmol)の10μlエタノール溶液と、本発明化合物の40μlエタノール溶液を加え、これにリン酸緩衝液(pH7.4)1mlにニワトリ小腸粘膜細胞内1α,25−ジヒドロキシビタミンD3レセプター蛋白質 0.2mgとゼラチン 1mgを溶解したものを加え、25℃で1時間反応させた。40%ポリエチレングリコール6000溶液 1mlをチューブに加え、激しく撹拌後、4℃、2260×gで60分間遠心分離した。沈殿部分のチューブをカッターナイフで切り取り、液体シンチレーター用バイアルに入れ、10mlのジオキサンシンチレーターを加え、放射能を液体シンチレーションカウンターで測定した。測定値よりレセプターに対する〔26、27−メチル−3H〕1α,25−ジヒドロキシビタミンD3の結合を50%阻害する本発明化合物の濃度を求め、この濃度を1α,25−ジヒドロキシビタミンD3の50%阻害濃度を1としたときの相対強度比で示した。結果を次表に示す。
この結果から、本発明の化合物はVDRに非常に高い親和性で結合することが明らかになった。したがって、後述の本発明化合物のアンタゴニスト作用を考慮すると、これらは高いビタミンD3アンタゴニスト作用が期待でき、骨パジェット病、高カルシウム血症、骨粗鬆症に対する治療剤として有効であることが示された。
[実施例10]
1α,25−ジヒドロキシビタミンD 3 によるHL−60細胞分化誘導作用を指標としたビタミンD 3 アンタゴニスト作用
(1)HL−60細胞は、細胞バンク(ジャパニーズ・キャンサー・リサーチ・リソース・バンク、細胞番号:JCRB0085)から購入したものを用いた。細胞は、継代培養による細胞特性の変化を防ぐために凍結保存ストックとし、実験開始前に解凍して継代培養を始めたものを使用した。実験には継代1ヶ月から半年程度のものを用いた。継代は、浮遊培養状態の細胞を遠心回収して、新鮮な培養液に1/100程度(1−2×104cells/ml)の濃度に希釈することで実施した。培養液として10%牛胎児血清を含むRPMI−1640培地を用いた。
(2)(1)で継代培養していた細胞を遠心回収して培養液に2×104cells/mlに分散させ、24ウェル培養シャーレに1ml/ウェルで播種した。この系に、1α,25−ジヒドロキシビタミンD3を1×10−5M、本発明の化合物を1×10−4Mから3×10−3Mでエタノール溶液としたものをウェルあたり1μlで添加した(最終濃度:1α,25−ジヒドロキシビタミンD3が1×10−8M、本発明化合物が1×10−7Mから3×10−6M)。コントロールにはエタノールをウェルあたり1μl添加した。37℃、5%CO2存在下で4日間培養した後、細胞を遠心回収した。
(3)HL−60細胞の分化誘導作用の指標としてニトロブルーテトラゾリウム(以下NBT)還元活性の誘導を用いた。NBT還元活性の測定は以下の手順に従って実施した。すなわち、遠心回収した細胞を新鮮な培養液に浮遊させた後、NBT 0.1%、12−O−テトラデカノイルホルボール−13−アセテート 100ng/mlとなるように添加し、37℃で25分間インキュベートした後、サイトスピン標本を作製した。風乾後、ケルネヒトロート染色をおこない、光学顕微鏡下でNBT還元活性陽性細胞の比率を求めた。1×10−8Mの1α,25−ジヒドロキシビタミンD3単独処理での陽性細胞比率に対する、1×10− 8Mの1α,25−ジヒドロキシビタミンD3と1×10−7Mから3×10−6Mの本発明化合物の同時処理による陽性細胞比率のパーセント比を本発明化合物の処理濃度に対してプロットし、パーセント比が50%となる本発明化合物の処理濃度をIC50値(nM)として算出した。結果を次表に示す。
この結果から、本発明の化合物は1α,25−ジヒドロキシビタミンD3によって引き起こされる細胞分化誘導作用を抑制することがわかった。すなわち本発明の化合物は1α,25−ジヒドロキシビタミンD3に対するアンタゴニストとして作用することが示された。
骨パジェット病、高カルシウム血症は活性型ビタミンD3の作用が亢進した結果引き起こされるので、本発明の化合物はこれら疾患の治療剤として有用である。また、PTHは活性型ビタミンD3の生体内濃度の下降に応じて上昇し、PTHは骨形成作用を有するので、本発明の化合物は骨粗鬆症治療剤として有用である。
産業上の利用分野
本発明化合物は医薬品の有効成分として用いることができる。本発明化合物を有効成分とする医薬組成物は、骨パジェット病、高カルシウム血症、および骨粗鬆症からなる群より選ばれる一つまたは複数の疾患の治療剤として用いられる。
Claims (16)
- 下記式(1)で表されるビタミンD3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
式(1)中、R1はC2−C10のアルキル基であるか、またはその芳香環上においてC1−C6のアルキル基、C1−C6のアルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子、もしくはトリフルオロメチル基により置換されていてもよいC7−C15のアラルキル基を表し、R2はC1−C10のアルキル基であるか、またはその芳香環上においてC1−C6のアルキル基、C1−C6のアルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子、もしくはトリフルオロメチル基により置換されていてもよいC7−C15のアラルキル基を表す。
ただし、R1がベンジル基であり、かつR2がメチル基である上記式(1)で表されるビタミンD3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物を除く。 - R1がイソプロピル基、ブチル基、ヘキシル基、オクチル基、ベンジル基、フェネチル基、3−フェニルプロピル基、4−フェニルブチル基、2−ナフチルメチル基、または4−メトキシベンジル基である請求項1に記載のビタミンD3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
- R1がベンジル基、フェネチル基、4−フェニルブチル基、または4−メトキシベンジル基である請求項1に記載のビタミンD3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
- R2がメチル基、エチル基、プロピル基、またはベンジル基である請求項1から3のいずれかに記載のビタミンD3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
- R1がフェネチル基であり、R2がメチル基である請求項1に記載のビタミンD3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
- R1が4−フェニルブチル基であり、R2がメチル基である請求項1に記載のビタミンD3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
- R1が4−メトキシベンジル基であり、R2がメチル基である請求項1に記載のビタミンD3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
- R1がフェネチル基であり、R2がエチル基である請求項1に記載のビタミンD3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
- R1がフェネチル基であり、R2がプロピル基である請求項1に記載のビタミンD3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
- 上記式(1)中、23位および25位の立体配置がそれぞれ23(R)、25(R)配置である請求項1から9のいずれかに記載のビタミンD3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
- 上記式(1)中、23位および25位の立体配置がそれぞれ23(S)、25(S)配置である請求項1から9のいずれかに記載のビタミンD3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
- ビタミンD3アンタゴニスト活性を有する請求項1から11のいずれかに記載のビタミンD3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
- 請求項1から12のいずれかに記載のビタミンD3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物、あるいは上記式(1)において、R1がベンジル基であり、かつR2がメチル基であるビタミンD3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物を有効成分として含有する、高カルシウム血症、骨パジェット病、および骨粗鬆症からなる群から選ばれるひとつまたは複数の疾患の治療剤。
- 請求項1から12のいずれかに記載のビタミンD3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物、あるいは上記式(1)において、R1がベンジル基であり、かつR2がメチル基であるビタミンD3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物を有効成分として含有する、高カルシウム血症治療剤。
- 請求項1から12のいずれかに記載のビタミンD3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物、あるいは上記式(1)において、R1がベンジル基であり、かつR2がメチル基であるビタミンD3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物を有効成分として含有する、骨パジェット病治療剤。
- 請求項1から12のいずれかに記載のビタミンD3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物、あるいは上記式(1)において、R1がベンジル基であり、かつR2がメチル基であるビタミンD3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物を有効成分として含有する、骨粗鬆症治療剤。
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