KR20230050405A - 측사슬에 고리형 아민을 갖는 비타민 d 유도체 - Google Patents

측사슬에 고리형 아민을 갖는 비타민 d 유도체 Download PDF

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KR20230050405A
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교헤이 호리에
아키코 스가
유야 가이바라
도시야 마시코
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데이진 화-마 가부시키가이샤
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Abstract

중추 이행성이 우수한 비타민 D 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염 혹은 용매화물을 제공하는 것.
식 (1) 로 나타내는 비타민 D 유도체, 또는 그 의약상 허용되는 염 혹은 용매화물.

Description

측사슬에 고리형 아민을 갖는 비타민 D 유도체
본 발명은, 의약품으로서 유용한 비타민 D 유도체, 그 의약상 허용되는 염 및 용매화물, 그리고 그것들을 사용한 치료제, 나아가서는 그것들을 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명의 비타민 D 유도체는, 측사슬에 고리형 3 급 아민을 갖는 비타민 D 유도체이고, 본 발명은 또한 그와 같은 비타민 D 유도체, 그리고 그 의약상 허용되는 염 및 용매화물을 포함하는, 재수초화 촉진제, 그리고 재수초화 촉진제로서 임상에서 응용 가능한, 다발성 경화증, 시신경 척수염, 진행성 다소성 백질뇌증, 다계통 위축증, 급성 산재성 뇌척수염, 아토피성 척수염, HTLV-1 관련 척수증, HIV 관련 백질뇌증, 크라베병, 길랑바레 증후군, 피셔 증후군, 만성 염증성 탈수성 (脫髓性) 다발 뉴로파시, 샤르코 마리 투스병, 파킨슨병, 통합 실조증, 쌍극성 장애, 대우울증성 장애, 자폐증 스펙트럼 장애, 주의 결여 다동성 장애, 강박성 장애, 심적 외상 후 스트레스 장애, 약물 의존증에 의한 억울, 자폐증, 알츠하이머형 인지증, 다운증, 또는 허혈성 뇌졸중 등의 치료제에 관한 것이다.
올리고덴드로사이트는, 신경 세포의 축삭에 수초 (미엘린) 를 형성하고, 그 주된 역할은 도약 전도의 유도에 의한 전도 속도를 높이는 것이다. 게다가 신경 세포의 대사에도 관련되어 있다.
몇 가지 염증성 탈수 질환, 신경 변성 질환, 및 정신 질환에 있어서는, 탈수나 수초의 형성 부전이 보고되어 있다. 탈수란, 수초가 파괴되어 소실된 상태이며, 수초의 소실에 의해 다양한 신경 증상이 일어난다. 탈수를 일으키는 신경 면역 질환으로서 다발성 경화증이 저명하지만, 그 밖에도 시신경 척수염, 진행성 다소성 백질뇌증, 다계통 위축증, 급성 산재성 뇌척수염, 아토피성 척수염, HTLV-1 관련 척수증, HIV 관련 백질뇌증, 크라베병 등이 탈수를 일으키는 중추 신경계 염증성 탈수 질환으로서 알려져 있다. 또 말초 신경계 탈수 질환으로는, 길랑바레 증후군, 피셔 증후군, 만성 염증성 탈수성 다발 뉴로파시, 샤르코 마리 투스병 등이 알려져 있다. 또한 허혈성 뇌졸중에서는, 수초가 장애를 받는 경우도 많으며, 수초 장애는 그 후의 기능 저하를 일으킨다. 또 신경 변성 질환인 알츠하이머형 인지증에서도 수초 장애에 의해 수초의 가소적 변화가 억제되어, 인지 기능의 저하로 이어지는 것이 보고되어 있다.
또한 수초의 형성 부전은, 통합 실조증, 쌍극성 장애, 대우울증성 장애, 자폐증 스펙트럼 장애 (ASD), 주의 결여 다동성 장애, 강박성 장애, 심적 외상 후 스트레스 장애 (PTSD), 약물 의존증에 의한 억울 등의 다양한 정신 질환 환자 뇌에서 확인되며, 질환과의 관련성이 지적되고 있다.
이상으로부터, 탈수나 수초의 형성 부전의 상태를 정상으로 되돌리는 것은, 중추 신경계 또는 말초 신경계의 치료에 있어서 중요하다.
최근, 1α,25-디하이드록시 비타민 D3 이, 올리고덴드로사이트 전구 세포나 신경 줄기 세포로부터 올리고덴드로사이트로의 분화 유도의 촉진 작용을 갖는 것이 보고되었다 (비특허문헌 1 및 2). 1α,25-디하이드록시 비타민 D3 및 그 유도체의 기능에는, 2 개의 경로가 알려져 있다 (비특허문헌 3). 하나는, 핵내 수용체 중 하나인 비타민 D 수용체 (VDR) 와 결합하여, 유전자 발현을 제어하는 기능 (genomic 작용) 이다. 다른 하나의 기능으로는, Protein disulfide isomerase A3 (PDIA3) 에 결합하여, 시그널 전달을 일으키는 기능 (non-genomic 작용) 이다. 현재는, 비특허문헌 1 및 2 에서 보고되어 있는 1α,25-디하이드록시 비타민 D3 의 올리고덴드로사이트 분화 유도 작용은, genomic 작용과 non-genomic 작용 중 어느 것에 의한 것인지는 완전하게는 밝혀지지 않았다. 한편으로, 1α,25-디하이드록시 비타민 D3 및 그 유도체의 주된 작용으로서 칼슘-인 대사 작용을 들 수 있다. 일반적으로 전사 항진 활성값으로 나타내는 genomic 작용이 강한 유도체는 칼슘 대사 작용이 강하고, 혈중 칼슘 농도를 상승시켜, 고칼슘 혈증을 일으킬 우려가 있다. 이 때문에, 투여량에 한계가 있으며, 기대하는 약리 작용을 일으킬 수 없는 경우도 있다.
또한, 1α,25-디하이드록시 비타민 D3 의 중추 이행성은 매우 낮은 것이 보고되어 있다 (비특허문헌 4 및 5). 이들 문헌에 의하면, 1α,25-디하이드록시 비타민 D3 이 뇌에서 충분한 농도에 도달하기 위해서는, 매우 높은 투여량을 필요로 하는 것을 의미한다. 그러나, 1α,25-디하이드록시 비타민 D3 의 고용량 투여는, 혈중 칼슘 농도 상승을 일으키기 때문에 곤란하다.
그러므로, 뇌에 있어서 효과를 발휘할 수 있는 중추 이행성이 우수한 비타민 D 유도체, 나아가서는 미엘린 재생 촉진 작용과 혈중 칼슘 상승 작용을 괴리시킨 비타민 D 유도체가 간절히 요망되지만, 그와 같은 유도체는 현재까지 보고되어 있지 않다.
A. G. de la Fuente et al., Journal of Cell Biology, 2015, 211 (5), 975-985 H. A. Shirazi et al., Experimental and Molecular Pathology, 2015, 98 (2), 240-245 M. A. Zmijewski et al., Experimental Dermatology, 2020, 29, 876-884 M. R. Durk et al., The Journal of Neuroscience, 2014, 34 (21), 7091-7101 E. C. Y. Chow et al., The American Journal of Physiology : Endocrinology and Metabolism, 2013, 304 (9), E977-989
본 발명의 목적은, 중추 이행성이 우수한 비타민 D 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염 혹은 용매화물을 제공하는 것이다.
또, 본 발명의 목적은, 올리고덴드로사이트 전구 세포 또는 신경 줄기 세포의 올리고덴드로사이트로의 분화 유도를 촉진시키고, 나아가서는 수초의 재생을 촉진시키는, 비타민 D 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염 혹은 용매화물을 제공하는 것이다.
또, 본 발명의 목적은, 그것들 비타민 D 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염 혹은 용매화물이 유효 성분으로서 포함되는, 다발성 경화증, 시신경 척수염, 진행성 다소성 백질뇌증, 다계통 위축증, 급성 산재성 뇌척수염, 아토피성 척수염, HTLV-1 관련 척수증, HIV 관련 백질뇌증, 크라베병, 길랑바레 증후군, 피셔 증후군, 만성 염증성 탈수성 다발 뉴로파시, 샤르코 마리 투스병, 파킨슨병, 통합 실조증, 쌍극성 장애, 대우울증성 장애, 자폐증 스펙트럼 장애, 주의 결여 다동성 장애, 강박성 장애, 심적 외상 후 스트레스 장애, 약물 의존증에 의한 억울, 자폐증, 알츠하이머형 인지증, 다운증, 및 허혈성 뇌졸중으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 이상의 질환의 치료제를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은, 그것들 비타민 D 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염 혹은 용매화물을 포함하여 이루어지는 의약 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명자들은, 상기 목적으로 예의 연구한 결과, 이하의 발명에 도달하였다.
즉, 본 발명은 하기 식 (1) 로 나타내는 비타민 D 유도체, 또는 의약상 허용되는 염 혹은 용매화물이다.
[화학식 1]
Figure pct00001
[식 중, R 은, 하기 식에 있어서의 Ra, Rb, Rc, Rd, 또는 Re 중 어느 것의 구조를 나타낸다.
[화학식 2]
Figure pct00002
R1, R3, R8, 및 R10 은, 각각 독립적으로, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1 ∼ C6 알킬기, C3 ∼ C6 시클로알킬기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1 ∼ C6 알콕시기, 할로겐 원자, 또는 수소 원자를 나타낸다.
R2, R4, R9, 및 R11 은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 하이드록시기, 또는 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1 ∼ C6 알킬기를 나타낸다 (단, R1, R3, R8, 및 R10 이, 각각 독립적으로, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1 ∼ C6 알콕시기, 또는 할로겐 원자를 나타내는 경우, 그 R1, R3, R8, 및 R10 과 동일한 탄소 원자로 치환하고 있는 R2, R4, R9, 및 R11 은, 하이드록시기는 아니다.).
R6, R7, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, 및 R23 은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1 ∼ C6 알킬기, 또는 C3 ∼ C6 시클로알킬기를 나타낸다.
R1 과 R2, R3 과 R4, R6 과 R7, R8 과 R9, R10 과 R11, R12 와 R13, R14 와 R15, R16 과 R17, R18 과 R19, R20 과 R21, R22 와 R23 은, 서로 결합하여, 원수 (員數) 3 ∼ 5 의 고리 구조를 형성할 수 있다.
R5 는, 수소 원자, 1 개의 -OR501 기로 치환되어 있어도 되는 C1 ∼ C6 알킬기, 또는 1 개의 -OR501 기로 치환되어 있어도 되는 C3 ∼ C6 시클로알킬기를 나타내고, R501 은 수소 원자, 또는 C1 ∼ C6 알킬기를 나타낸다.
R24 는, 수소 원자, C1 ∼ C3 알킬기, 또는 C1 ∼ C3 알킬술포닐기를 나타낸다.
피롤리딘 고리 (Rb) 2 위치의 입체 화학은, (R) 배치, (S) 배치 중 어느 것을 나타낸다.
X1, 및 X2 는, 각각 독립적으로, 수소 원자 혹은 C1 ∼ C3 알킬기를 나타내거나, 또는 X1 및 X2 는 공동하여 메틸리덴기, 또는 -(CH2)m- (단 m 은 2 ∼ 5 의 정수) 를 형성한다.
X3 은, CH2 기, 또는 C=CH2 기 (단, X1 및 X2 가 공동하여 메틸리덴기를 형성하는 경우, X3 은, C=CH2 기는 아니다.) 를 나타낸다.
n 은 1 ∼ 3 의 정수를 나타낸다.
1 위치의 수산기의 입체 화학은, (R) 배치, (S) 배치 중 어느 것을 나타낸다.
20 위치의 메틸기의 입체 화학은, (R) 배치, (S) 배치 중 어느 것을 나타낸다.]
또, 본 발명은, 상기 식 (1) 로 나타내는 비타민 D 유도체, 또는 의약상 허용되는 염 혹은 용매화물, 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 기제를 포함하는 의약 조성물이다.
또한, 본 발명은, 상기 식 (1) 로 나타내는 비타민 D 유도체, 또는 의약상 허용되는 염 혹은 용매화물을 함유하는, 재수초화 촉진제, 그리고 재수초화 촉진제로서 임상에서 응용 가능한, 다발성 경화증, 시신경 척수염, 진행성 다소성 백질뇌증, 다계통 위축증, 급성 산재성 뇌척수염, 아토피성 척수염, HTLV-1 관련 척수증, HIV 관련 백질뇌증, 크라베병, 길랑바레 증후군, 피셔 증후군, 만성 염증성 탈수성 다발 뉴로파시, 샤르코 마리 투스병, 파킨슨병, 통합 실조증, 쌍극성 장애, 대우울증성 장애, 자폐증 스펙트럼 장애, 주의 결여 다동성 장애, 강박성 장애, 심적 외상 후 스트레스 장애, 약물 의존증에 의한 억울, 자폐증, 알츠하이머형 인지증, 다운증, 및 허혈성 뇌졸중으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 이상의 질환의 치료제이다.
본 발명에 의하면, 다발성 경화증, 시신경 척수염, 진행성 다소성 백질뇌증, 다계통 위축증, 급성 산재성 뇌척수염, 아토피성 척수염, HTLV-1 관련 척수증, HIV 관련 백질뇌증, 크라베병, 길랑바레 증후군, 피셔 증후군, 만성 염증성 탈수성 다발 뉴로파시, 샤르코 마리 투스병, 파킨슨병, 통합 실조증, 쌍극성 장애, 대우울증성 장애, 자폐증 스펙트럼 장애, 주의 결여 다동성 장애, 강박성 장애, 심적 외상 후 스트레스 장애, 약물 의존증에 의한 억울, 자폐증, 알츠하이머형 인지증, 및 허혈성 뇌졸중 등으로 대표되는 다양한 중추 신경계 질환 등의 치료에 유효한 신규 비타민 D 유도체, 또는 의약상 허용되는 염 혹은 용매화물이 제공된다.
본 명세서에서 단독 또는 조합하여 사용되는 용어를 이하에 설명한다. 특별한 기재가 없는 한, 각 치환기의 설명은, 각 부위에 있어서 공통되는 것으로 한다. 또한, 어느 것의 변수가, 임의의 구성 요소에 있어서 각각 존재할 때, 그 정의는 각각의 구성 요소에 있어서 독립되어 있다. 또, 치환기 및 변수의 조합은, 그와 같은 조합이 화학적으로 안정적인 화합물을 가져오는 경우에만 허용된다. 치환기 자신이 2 개 이상의 기로 치환되는 경우, 이들 다수의 기는, 안정적인 구조가 발생하는 한, 동일한 탄소 또는 상이한 탄소에 존재할 수 있다.
본 발명에 있어서「할로겐 원자」란, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 및 요오드 원자를 의미한다.
본 발명에 있어서「C1 ∼ C6 알킬기」란, 탄소수가 1 ∼ 6 개인 1 가의 포화의 직사슬, 분기형 지방족 탄화수소기를 의미하고, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, n-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기, 이소프로필기, 이소부틸기, s-부틸기, t-부틸기, 이소펜틸기, 2-메틸부틸기, 네오펜틸기, 1-에틸프로필기, 4-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기, 1-메틸펜틸기, 3,3-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 1,1-디메틸부틸기, 1,2-디메틸부틸기, 1,3-디메틸부틸기, 2,3-디메틸부틸기, 1-에틸부틸기, 2-에틸부틸기, t-펜틸기, 및 이소헥실기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서「메틸리덴기」란, =CH2 기를 나타낸다.
본 발명에 있어서「C3 ∼ C6 시클로알킬기」란, 탄소 원자 3 ∼ 6 개를 갖는 시클로알킬기를 의미한다. 이들에 제한되지 않는 것으로서, 예를 들어, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 및 시클로헥실기 등의 고리형의 알킬기를 들 수 있다.
본 발명에 있어서「C1 ∼ C6 알콕시기」란, 상기「C1 ∼ C6 알킬기」중 탄소수가 1 ∼ 6 개인 알킬기와 옥시기로 이루어지는 기를 의미한다. 예를 들어, 메톡시기, 에톡시기, n-프로필옥시기, 이소프로필옥시기, n-부톡시기, s-부톡시기, 2-메틸프로폭시기, n-펜틸옥시기, 이소펜틸옥시기, 2-메틸부톡시기, 1-에틸프로폭시기, 2,2-디메틸프로폭시기, n-헥실옥시기, 4-메틸펜톡시기, 3-메틸펜톡시기, 2-메틸펜톡시기, 3,3-디메틸부톡시기, 2,2-디메틸부톡시기, 1,1-디메틸부톡시기, 및 t-부톡시기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서「C1 ∼ C6 알킬술포닐기」란, 상기「C1 ∼ C6 알킬기」와 술포닐기로 이루어지는 기를 의미한다. 예를 들어, 메틸술포닐기, 에틸술포닐기, 및 이소프로필술포닐기 등을 들 수 있다.
상기 정의 중, 예를 들어「C1」등의「C」는 탄소 원자를 나타내고, 그 뒤에 붙는 숫자는 탄소수를 나타낸다. 예를 들어,「C1 ∼ C6」은 탄소수 1 에서 탄소수 6 까지의 범위를 나타낸다. 물론이지만, 본 발명에 있어서, 탄소수가 상이하면, 그 탄소수를 갖는 그 기를 의미하게 된다. 예를 들어,「C1 ∼ C3 알킬기」는,「C1 ∼ C6 알킬기」로 정의하는 알킬기의 탄소수가 1 내지 3 인 것을 의미한다. 다른 기에 있어서의 탄소수의 취급도 동일하다.
본 발명에 있어서「1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1 ∼ C6 알킬기」란, 치환 가능한 위치에, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자를 갖고 있어도 되는 C1 ∼ C6 알킬기를 의미한다. C1 ∼ C6 알킬기가 복수의 할로겐 원자로 치환되어 있는 경우, C1 ∼ C6 알킬기는 동일한 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되고, 상이한 할로겐 원자로 치환되어 있어도 된다. 「1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1 ∼ C6 알콕시기」등도 동일한 의미를 나타낸다.
본 발명에 있어서「비타민 D 유도체」란, 세코스테로이드 구조 (즉, 4-(2-시클로헥실리덴에틸리덴)옥타하이드로-1H-인덴) 를 갖는 화합물을 의미한다.
상기 식 (1) 중, X1 및 X2 는, 각각 독립적으로, 수소 원자 혹은 C1 ∼ C3 알킬기를 나타내거나, 또는 X1 및 X2 는 공동하여 메틸리덴기, 또는 -(CH2)m- (단 m 은 2 ∼ 5 의 정수) 를 형성한다. 그 중에서도, X1 및 X2 는, 각각 독립적으로, 수소 원자 혹은 메틸기를 나타내거나, 또는 X1 및 X2 는 공동하여 메틸리덴기를 형성하는 경우가 바람직하다.
상기 식 (1) 중, X3 은, CH2 이거나, 또는 C=CH2 기 (단 X1 및 X2 가 공동하여 메틸리덴기를 형성하는 경우, X3 은, C=CH2 기는 아니다.) 를 나타낸다.
X1, X2, 및 X3 의 조합의 바람직한 예로는, (i) X1 이, 수소 원자 또는 메틸기, X2 가 수소 원자, X3 이 C=CH2 기를 나타내는 경우, (ii) X1 및 X2 가 수소 원자, X3 이 CH2 기를 나타내는 경우, 그리고 (iii) X1 및 X2 가 공동하여 메틸리덴기, X3 이 CH2 기를 나타내는 경우를 들 수 있다.
상기 식 (1) 중, n 은 1 ∼ 3 의 정수를 나타낸다.
상기 식 (1) 중의 20 위치에 있어서의 메틸기의 입체 화학은, (R) 배치, (S) 배치 중 어느 쪽이어도 된다.
상기 식 (1) 중의 1 위치에 있어서의 수산기의 입체 화학은, (R) 배치, (S) 배치 중 어느 쪽이어도 된다.
상기 식 (1) 중, R 은 상기한 Ra ∼ Re 의 구조를 나타낸다. 이 중, 피롤리딘 고리 (Rb), 피페리딘 고리 (Rc), 모르폴린 고리 (Rd) 를 특히 바람직한 구조로서 들 수 있다.
R1, R3, R8, 및 R10 은, 각각 독립적으로, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1 ∼ C6 알킬기, C3 ∼ C6 시클로알킬기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1 ∼ C6 알콕시기, 할로겐 원자, 또는 수소 원자를 나타낸다. R1, R3, R8, 및 R10 의 바람직한 기로는, 1 ∼ 3 개의 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 C1 ∼ C6 알킬기, C3 ∼ C6 시클로알킬기, 1 ∼ 3 개의 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 C1 ∼ C6 알콕시기, 불소 원자, 또는 수소 원자를 들 수 있고, 보다 바람직한 기로서, 메틸기, 에틸기, 메톡시기, 에톡시기, 디플루오로메틸기, 1,1-디플루오로에틸기, 2,2-디플루오로에틸기, 디플루오로메톡시기, 2,2-디플루오로에톡시기, 3,3-디플루오로프로필기, 2,2-디플루오로프로필기 등을 들 수 있다.
R2, R4, R9, 및 R11 은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 하이드록시기, 또는 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1 ∼ C3 알킬기를 나타낸다. 그 중에서도, 수소 원자, 하이드록시기, 또는 1 ∼ 3 개의 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 C1 ∼ C3 알킬기가 바람직하고, 수소 원자 또는 하이드록시기가 보다 바람직하다. 또한, R1, R3, R8, 및 R10 이, 각각 독립적으로, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1 ∼ C3 알콕시기, 또는 할로겐 원자를 나타내는 경우에는, 그 R1, R3, R8, R10 과 동일한 탄소 원자로 치환하고 있는 R2, R4, R9, R11 은, 하이드록시기는 아니고, 이 경우에는 수소 원자인 것이 바람직하다.
R6, R7, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, 및 R23 은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1 ∼ C6 알킬기, 또는 C3 ∼ C6 시클로알킬기를 나타낸다. 그 중에서도, 수소 원자, 또는 1 ∼ 3 개의 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 C1 ∼ C6 알킬기, C3 ∼ C6 시클로알킬기가 바람직하고, 보다 바람직한 기로는, 수소 원자, 메틸기, 에틸기, 디플루오로메틸기를 들 수 있다.
또, R1 과 R2, R3 과 R4, R6 과 R7, R8 과 R9, R10 과 R11, R12 와 R13, R14 와 R15, R16 과 R17, R18 과 R19, R20 과 R21, R22 와 R23 은, 서로 결합하여, 원수 3 ∼ 5 의 고리 구조를 형성할 수 있다. 여기서, 원수 3 ∼ 5 의 고리 구조는, 탄화수소 고리이고, R1 과 R2, R3 과 R4, R6 과 R7, R8 과 R9, R10 과 R11, R12 와 R13, R14 와 R15, R16 과 R17, R18 과 R19, R20 과 R21, R22 와 R23 이 치환하고 있는 탄소 원자와 함께, 시클로프로필 고리, 시클로부틸 고리, 시클로펜틸 고리를 형성할 수 있다.
R5 는, 수소 원자, 1 개의 -OR501 기로 치환되어 있어도 되는 C1 ∼ C6 알킬기, 또는 1 개의 -OR501 기로 치환되어 있어도 되는 C3 ∼ C6 시클로알킬기를 나타내고, R501 은 수소 원자, 또는 C1 ∼ C6 알킬기를 나타낸다. 이 중 R5 로는 수소 원자, 또는 -C(CH3)2-OR501 이 바람직하다.
R24 는, 수소 원자, C1 ∼ C3 알킬기, 또는 C1 ∼ C3 알킬술포닐기를 나타낸다. 특히 메틸술포닐이 바람직하다.
또 본 발명은, 식 (1) 로 나타내는 비타민 D 유도체 또는 의약상 허용되는 염 혹은 용매화물 중, 바람직한 예의 보다 구체적인 예로서, 식 (1A), (1B) 및 (1B-4) 로 나타내는 비타민 D 유도체 또는 의약상 허용되는 염 혹은 용매화물을 들 수 있다.
식 (1A) 로 나타내는 비타민 D 유도체 또는 의약상 허용되는 염 혹은 용매화물
[화학식 3]
Figure pct00003
[식 중, R 은, 하기 식에 있어서의 Ra, Rb, Rc, Rd, 또는 Re 중 어느 것의 구조를 나타낸다.
[화학식 4]
Figure pct00004
R1, R3, R8, 및 R10 은, 각각 독립적으로, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1 ∼ C6 알킬기, C3 ∼ C6 시클로알킬기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1 ∼ C6 알콕시기, 할로겐 원자, 또는 수소 원자를 나타낸다.
R2, R4, R9, 및 R11 은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 하이드록시기, 또는 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1 ∼ C6 알킬기를 나타낸다 (단, R1, R3, R8, 및 R10 이, 각각 독립적으로, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1 ∼ C6 알콕시기, 또는 할로겐 원자를 나타내는 경우, 그 R1, R3, R8, R10 과 동일한 탄소 원자로 치환하고 있는 R2, R4, R9, R11 은, 하이드록시기는 아니다.).
R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R22, 및 R23 은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1 ∼ C6 알킬기, 또는 C3 ∼ C6 시클로알킬기를 나타낸다.
R1 과 R2, R3 과 R4, R8 과 R9, R10 과 R11, R12 와 R13, R14 와 R15, R16 과 R17, R18 과 R19, R22 와 R23 은, 서로 결합하여, 원수 3 ∼ 5 의 고리 구조를 형성할 수 있다.
R24 는, 수소 원자, C1 ∼ C3 알킬기, 또는 C1 ∼ C3 알킬술포닐기를 나타낸다.
X1, 및 X2 는, 각각 독립적으로, 수소 원자 혹은 C1 ∼ C3 알킬기를 나타내거나, 또는 X1 및 X2 는 공동하여 메틸리덴기, 또는 -(CH2)m- (단 m 은 2 ∼ 5 의 정수) 를 형성한다.
X3 은, CH2 기, 또는 C=CH2 기 (단, X1 및 X2 가 공동하여 메틸리덴기를 형성하는 경우, X3 은, C=CH2 기는 아니다.) 를 나타낸다.
n 은 1 ∼ 3 의 정수를 나타낸다.
상기 식 (1A) 중의 20 위치의 메틸기의 입체 화학은, (R) 배치, (S) 배치 중 어느 쪽이어도 된다.]
또한, 식 (1A) 로 나타내는 비타민 D 유도체 또는 의약상 허용되는 염 혹은 용매화물의, R1, R2, R3, R4, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R22, R23, R24, X1, X2, 및 X3 등의 각 요소는, 식 (1) 로 나타내는 비타민 D 유도체 또는 의약상 허용되는 염 혹은 용매화물에서 기재된 것을 그대로 적용할 수 있다. 즉, 식 (1) 로 나타내는 비타민 D 유도체에 있어서 바람직한 기는, 식 (1A) 로 나타내는 비타민 D 유도체에 있어서도 바람직한 기이고, 식 (1) 로 나타내는 비타민 D 유도체에 있어서, 각각 기재한 바람직한 구성 요소끼리를 조합한 것이, 식 (1A) 로 나타내는 비타민 D 유도체에 있어서도 바람직하다.
식 (1B) 로 나타내는 비타민 D 유도체 또는 의약상 허용되는 염 혹은 용매화물
[화학식 5]
Figure pct00005
[식 중, R' 는, 하기 식에 있어서의 Rb', Rc', 또는 Re' 중 어느 것의 구조를 나타낸다.
[화학식 6]
Figure pct00006
R6', R7', R20', 및 R21' 는, 각각 독립적으로, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1 ∼ C6 알킬기, C3 ∼ C6 시클로알킬기, 또는 수소 원자를 나타낸다 (단, R6' 와 R7', 및 R20' 와 R21' 가, 동시에 수소 원자인 경우를 제외한다.).
R6' 와 R7', 및 R20' 와 R21' 는, 서로 결합하여, 원수 3 ∼ 5 의 고리 구조를 형성할 수 있다.
R501' 는, 수소 원자, 또는 C1 ∼ C6 알킬기를 나타낸다.
n01, 및 n02 는, 각각 독립적으로, 0 또는 1 의 정수를 나타낸다.
피롤리딘 고리 (Rb') 2 위치의 입체 화학은, (R) 배치, (S) 배치 중 어느 것을 나타낸다.
X1, 및 X2 는, 각각 독립적으로, 수소 원자 혹은 C1 ∼ C3 알킬기를 나타내거나, 또는 X1 및 X2 는 공동하여 메틸리덴기, 또는 -(CH2)m- (단 m 은 2 ∼ 5 의 정수) 를 형성한다.
X3 은, CH2 기, 또는 C=CH2 기 (단, X1 및 X2 가 공동하여 메틸리덴기를 형성하는 경우, X3 은, C=CH2 기는 아니다.) 를 나타낸다.
1 위치의 수산기의 입체 화학은, (R) 배치, (S) 배치 중 어느 것을 나타낸다.]
식 (1B) 중, X1, X2, 및 X3 의 조합의 바람직한 예로는, (i) X1 및 X2 가 수소 원자, X3 이 C=CH2 기를 나타내는 경우, (ii) X1 및 X2 가 수소 원자, X3 이 CH2 기를 나타내는 경우, 그리고 (iii) X1 및 X2 가 공동하여 메틸리덴기, X3 이 CH2 기를 나타내는 경우를 들 수 있다.
R6', R7', R20', R21' 의 바람직한 기로는, 메틸기, 에틸기, 모노플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 1,1-디플루오로에틸기, 2,2-디플루오로에틸기, 수소 원자 등을 들 수 있다.
또 R6' 와 R7', R20' 와 R21' 가 서로 결합하여, 원수 3 ∼ 5 의 고리 구조를 형성하는 경우의 바람직한 원수 3 ∼ 5 의 고리 구조로는, 시클로프로필 고리, 시클로부틸 고리를 들 수 있다.
R501' 의 바람직한 기로는, 메틸기, 에틸기, 수소 원자를 들 수 있다.
식 (1B-4) 로 나타내는 비타민 D 유도체 또는 의약상 허용되는 염 혹은 용매화물
[화학식 7]
Figure pct00007
[식 (1B-4) 중, R14' 및 R15' 는, 각각 독립적으로, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1 ∼ C6 알킬기, C3 ∼ C6 시클로알킬기, 또는 수소 원자를 나타낸다 (단, R14' 와 R15' 가 동시에 수소 원자인 경우를 제외한다.).
R14' 와 R15' 는, 서로 결합하여, 원수 3 ∼ 5 의 고리 구조를 형성할 수 있다.
X3 은, CH2 기, 또는 C=CH2 기를 나타낸다.
1 위치의 수산기의 입체 화학은, (R) 배치, (S) 배치 중 어느 것을 나타낸다.]
식 (1B-4) 중, R14', 및 R15' 의 바람직한 기로는, 메틸기, 에틸기, 모노플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 1,1-디플루오로에틸기, 2,2-디플루오로에틸기, 수소 원자 등을 들 수 있다.
또 R14' 와 R15' 가 서로 결합하여, 원수 3 ∼ 5 의 고리 구조를 형성하는 경우의 바람직한 원수 3 ∼ 5 의 고리 구조로는, 시클로프로필 고리, 시클로부틸 고리를 들 수 있다.
또한, 식 (1A) 로 나타내는 비타민 D 유도체 또는 의약상 허용되는 염 혹은 용매화물 중, 바람직한 예의 보다 구체적인 예로서, 이하의 식 (1A-1), (1A-2), 및 (1A-3) 으로 나타내는 비타민 D 유도체 또는 의약상 허용되는 염 혹은 용매화물을 들 수 있다.
식 (1A-1) 로 나타내는 비타민 D 유도체 또는 의약상 허용되는 염 혹은 용매화물
[화학식 8]
Figure pct00008
[식 중, R3 은, 1 ∼ 3 개의 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 C1 ∼ C6 알킬기, C3 ∼ C6 시클로알킬기, 1 ∼ 3 개의 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 C1 ∼ C6 알콕시기, 불소 원자, 또는 수소 원자를 나타낸다.
R4 는, 수소 원자, 하이드록시기, 또는 1 ∼ 3 개의 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 C1 ∼ C3 알킬기를 나타낸다 (단, R3 이, 1 ∼ 3 개의 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 C1 ∼ C3 알콕시기, 또는 불소 원자를 나타내는 경우, R4 는, 하이드록시기는 아니다.).
R3 과 R4 는, 서로 결합하여, 원수 3 ∼ 5 의 고리 구조를 형성할 수 있다.
X1, 및 X2 는, 각각 독립적으로, 수소 원자 혹은 메틸기를 나타내거나, 또는 X1 및 X2 는 공동하여 메틸리덴기를 형성한다.
X3 은, CH2 기, 또는 C=CH2 기 (단, X1 및 X2 가 공동하여 메틸리덴기를 형성하는 경우, X3 은, C=CH2 기는 아니다.) 를 나타낸다.
n 은 1 ∼ 3 의 정수를 나타낸다.
상기 식 (1A-1) 중의 20 위치에 있어서의 입체 화학은, (R) 배치, (S) 배치 중 어느 쪽이어도 된다.]
식 (1A-2) 로 나타내는 비타민 D 유도체 또는 의약상 허용되는 염 혹은 용매화물
[화학식 9]
Figure pct00009
[식 중, R8, 및 R10 은, 각각 독립적으로, 1 ∼ 3 개의 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 C1 ∼ C6 알킬기, C3 ∼ C6 시클로알킬기, 1 ∼ 3 개의 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 C1 ∼ C6 알콕시기, 불소 원자, 또는 수소 원자를 나타낸다.
R9, 및 R11 은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 하이드록시기, 또는 1 ∼ 3 개의 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 C1 ∼ C3 알킬기를 나타낸다 (단, R8, 및 R10 이, 각각 독립적으로, 1 ∼ 3 개의 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 C1 ∼ C3 알콕시기, 또는 불소 원자를 나타내는 경우, 그 R8, R10 과 동일한 탄소 원자로 치환하고 있는 R9, R11 은, 하이드록시기는 아니다.).
R8 과 R9, R10 과 R11 은, 서로 결합하여, 원수 3 ∼ 5 의 고리 구조를 형성할 수 있다.
X1, 및 X2 는, 각각 독립적으로, 수소 원자 혹은 메틸기를 나타내거나, 또는 X1 및 X2 는 공동하여 메틸리덴기를 형성한다.
X3 은, CH2 기, 또는 C=CH2 기 (단, X1 및 X2 가 공동하여 메틸리덴기를 형성하는 경우, X3 은, C=CH2 기는 아니다.) 를 나타낸다.
n 은 1 ∼ 3 의 정수를 나타낸다.
상기 식 (1A-2) 중의 20 위치에 있어서의 입체 화학은, (R) 배치, (S) 배치 중 어느 쪽이어도 된다.]
식 (1A-3) 으로 나타내는 비타민 D 유도체 또는 의약상 허용되는 염 혹은 용매화물
[화학식 10]
Figure pct00010
[식 중, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, 및 R19 는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 ∼ 3 개의 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 C1 ∼ C6 알킬기, 또는 C3 ∼ C6 시클로알킬기를 나타낸다.
R12 와 R13, R14 와 R15, R16 과 R17, R18 과 R19 는, 서로 결합하여, 원수 3 ∼ 5 의 고리 구조를 형성할 수 있다.
X1, 및 X2 는, 각각 독립적으로, 수소 원자 혹은 메틸기를 나타내거나, 또는 X1 및 X2 는 공동하여 메틸리덴기를 형성한다.
X3 은, CH2 기, 또는 C=CH2 기 (단, X1 및 X2 가 공동하여 메틸리덴기를 형성하는 경우, X3 은, C=CH2 기는 아니다.) 를 나타낸다.
n 은 1 ∼ 3 의 정수를 나타낸다.
상기 식 (1A-3) 중의 20 위치에 있어서의 입체 화학은, (R) 배치, (S) 배치 중 어느 쪽이어도 된다.]
식 (1A-3) 으로 나타내는 비타민 D 유도체와 식 (1B-4) 로 나타내는 비타민 D 유도체는 반드시 구별할 필요가 있는 것은 아니지만, 식 (1A-3) 으로 나타내는 비타민 D 유도체와 식 (1B-4) 로 나타내는 비타민 D 유도체를 구별할 필요가 있었을 때에는, 식 (1A-3) 에 있어서, X1, 및 X2 가, 수소 원자를 나타내고, 또한 n ＝ 1 이고, 또한 R12, R13, R18, 및 R19 가 수소 원자를 나타내고, 또한 R14 와 R15, R16 과 R17 중 어느 것 또는 양방이, 각각 독립적으로, 1 ∼ 3 개의 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 C1 ∼ C6 알킬기, 또는 C3 ∼ C6 시클로알킬기를 나타내는 경우는 제외된다.
또한, 식 (1A-1), (1A-2), 및 (1A-3) 으로 나타내는 비타민 D 유도체 또는 의약상 허용되는 염 혹은 용매화물의, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R16, X1, X2, 및 X3 등의 각 요소는, 식 (1A) 로 나타내는 비타민 D 유도체 또는 의약상 허용되는 염 혹은 용매화물에서 기재된 것을 그대로 적용할 수 있다. 즉, 식 (1A) 로 나타내는 비타민 D 유도체에 있어서 바람직한 기는, 식 (1A-1), (1A-2), 및 (1A-3) 으로 나타내는 비타민 D 유도체에 있어서도 바람직한 기이고, 식 (1A) 로 나타내는 비타민 D 유도체에 있어서, 각각 기재한 바람직한 구성 요소끼리를 조합한 것이, 식 (1A-1), (1A-2), 및 (1A-3) 으로 나타내는 비타민 D 유도체에 있어서도 바람직하다.
또한, 식 (1B) 로 나타내는 비타민 D 유도체 또는 의약상 허용되는 염 혹은 용매화물 중, 바람직한 예의 보다 구체적인 예로서, 이하의 식 (1B-1), (1B-2), 및 (1B-3) 으로 나타내는 비타민 D 유도체 또는 의약상 허용되는 염 혹은 용매화물을 들 수 있다.
식 (1B-1) 로 나타내는 비타민 D 유도체 또는 의약상 허용되는 염 혹은 용매화물.
[화학식 11]
Figure pct00011
[식 (1B-1) 중, 1 위치의 수산기의 입체 화학은, (R) 배치, (S) 배치 중 어느 것을 나타낸다.
X1, 및 X2 는, 각각 독립적으로, 수소 원자 혹은 C1 ∼ C3 알킬기를 나타내거나, 또는 X1 및 X2 는 공동하여 메틸리덴기, 또는 -(CH2)m- (단 m 은 2 ∼ 5 의 정수) 를 형성한다.
X3 은, CH2 기, 또는 C=CH2 기 (단, X1 및 X2 가 공동하여 메틸리덴기를 형성하는 경우, X3 은, C=CH2 기는 아니다.) 를 나타낸다.
R6', 및 R7' 는, 각각 독립적으로, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1 ∼ C6 알킬기, C3 ∼ C6 시클로알킬기, 또는 수소 원자를 나타낸다 (단, R6', R7' 가, 동시에 수소 원자인 경우를 제외한다).
R6' 와 R7' 는, 서로 결합하여, 원수 3 ∼ 5 의 고리 구조를 형성할 수 있다.
n01 은, 0 또는 1 의 정수를 나타낸다.]
식 (1B-2) 로 나타내는 비타민 D 유도체 또는 의약상 허용되는 염 혹은 용매화물.
[화학식 12]
Figure pct00012
[식 (1B-2) 중, 1 위치의 수산기의 입체 화학은, (R) 배치, (S) 배치 중 어느 것을 나타낸다.
X1, 및 X2 는, 각각 독립적으로, 수소 원자 혹은 C1 ∼ C3 알킬기를 나타내거나, 또는 X1 및 X2 는 공동하여 메틸리덴기, 또는 -(CH2)m- (단 m 은 2 ∼ 5 의 정수) 를 형성한다.
X3 은, CH2 기, 또는 C=CH2 기 (단, X1 및 X2 가 공동하여 메틸리덴기를 형성하는 경우, X3 은, C=CH2 기는 아니다.) 를 나타낸다.
R20', 및 R21' 는, 각각 독립적으로, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1 ∼ C6 알킬기, C3 ∼ C6 시클로알킬기, 또는 수소 원자를 나타낸다 (단, R20' 와 R21' 가, 동시에 수소 원자인 경우를 제외한다.).
R20' 와 R21' 는, 서로 결합하여, 원수 3 ∼ 5 의 고리 구조를 형성할 수 있다.
n02 는, 0 또는 1 의 정수를 나타낸다.]
식 (1B-3) 으로 나타내는 비타민 D 유도체 또는 의약상 허용되는 염 혹은 용매화물.
[화학식 13]
Figure pct00013
[식 (1B-3) 중, 1 위치의 수산기의 입체 화학은, (R) 배치, (S) 배치 중 어느 것을 나타낸다.
X1, 및 X2 는, 각각 독립적으로, 수소 원자 혹은 C1 ∼ C3 알킬기를 나타내거나, 또는 X1 및 X2 는 공동하여 메틸리덴기, 또는 -(CH2)m- (단 m 은 2 ∼ 5 의 정수) 를 형성한다.
X3 은, CH2 기, 또는 C=CH2 기 (단, X1 및 X2 가 공동하여 메틸리덴기를 형성하는 경우, X3 은, C=CH2 기는 아니다.) 를 나타낸다.
R501' 는, 수소 원자, 또는 C1 ∼ C6 알킬기를 나타낸다.
피롤리딘 고리 (Rb') 2 위치의 입체 화학은, (R) 배치, (S) 배치 중 어느 것을 나타낸다.]
또한, 식 (1B-1), (1B-2), 및 (1B-3) 으로 나타내는 비타민 D 유도체 또는 의약상 허용되는 염 혹은 용매화물의, R6', R7', R20', R21', R501', n01, n02, X1, X2, 및 X3 등의 각 요소는, 식 (1B) 로 나타내는 비타민 D 유도체 또는 의약상 허용되는 염 혹은 용매화물에서 기재된 것을 그대로 적용할 수 있다. 즉, 식 (1B) 로 나타내는 비타민 D 유도체에 있어서 바람직한 기는, 식 (1B-1), (1B-2), 및 (1B-3) 으로 나타내는 비타민 D 유도체에 있어서도 바람직한 기이고, 식 (1B) 로 나타내는 비타민 D 유도체에 있어서, 각각 기재한 바람직한 구성 요소끼리를 조합한 것이, 식 (1B-1), (1B-2), 및 (1B-3) 으로 나타내는 비타민 D 유도체에 있어서도 바람직하다.
본 발명의 식 (1) 로 나타내는 비타민 D 유도체의 바람직한 구체예로는 다음 표에 나타내는 화합물을 들 수 있다.
[표 1A-1]
Figure pct00014
[표 1A-2]
Figure pct00015
[표 1A-3]
Figure pct00016
[표 1A-4]
Figure pct00017
[표 1B-1]
Figure pct00018
[표 1B-2]
Figure pct00019
[표 1B-3]
Figure pct00020
[표 1B-4]
Figure pct00021
[표 1B-5]
Figure pct00022
[표 1B-6]
Figure pct00023
[표 1B-7]
Figure pct00024
[표 1B-8]
Figure pct00025
[표 1B-9]
Figure pct00026
[표 1B-10]
Figure pct00027
[표 1B-11]
Figure pct00028
[표 1C-1]
Figure pct00029
[표 1C-2]
Figure pct00030
[표 1C-3]
Figure pct00031
[표 1C-4]
Figure pct00032
[표 1C-5]
Figure pct00033
[표 1C-6]
Figure pct00034
[표 1C-7]
Figure pct00035
[표 1C-8]
Figure pct00036
[표 1D-1]
Figure pct00037
[표 1D-2]
Figure pct00038
[표 1D-3]
Figure pct00039
[표 1D-4]
Figure pct00040
[표 1D-5]
Figure pct00041
[표 1D-6]
Figure pct00042
[표 1E]
Figure pct00043
[표 2F-1]
Figure pct00044
[표 2F-2]
Figure pct00045
[표 2G-1]
Figure pct00046
[표 2G-2]
Figure pct00047
[표 2H]
Figure pct00048
[표 2I]
Figure pct00049
그 중에서도, 보다 바람직한 화합물로는, 화합물 번호 B001, B002, B003, B004, B005, B006, B007, B008, B018, B020, B021, B022, B023, B024, B025, B026, B027, B028, B029, B030, B031, B032, B033, B034, B035, B036, B037, B038, B039, B040, B041, B042, B043, B044, B045, B046, B047, B048, B049, B050, B051, B052, B053, B054, B055, B056, B057, B058, B059, B060, B061, B062, B063, B064, B080, B081, B086, B087, C001, C002, C005, C006, C019, C022, C036, C037, C039, C048, C049, C050, C051, C052, C053, C054, C055, C056, C057, C059, D004, D008, D010, D019, D022, D023, D024, D025, D031, D032, D033, D034, D035, D040, D041, D042, D043, D044, D045, D046, D047, D048, D049, F001, F002, F003, F004, F005, F006, F013, F014, F015, F016, G001, G002, G003, G004, G005, G006, G013, G014, G015, G016, G018, G020, H001, H002, H003, H013, H014, H015, H016, I001, I002, I003, I004, I005, 및 I006 을 들 수 있다.
본 발명의 비타민 D 유도체는, 필요에 따라 그 의약상 허용되는 염으로 변환할 수 있다. 그와 같은 염으로는, 염산염, 브롬화수소산염, 메탄술폰산염, 파라톨루엔술폰산염, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 푸마르산염, 말레산염, 말산염, 숙신산염, 옥살산염, 시트르산염, 및 벤조산염 등을 들 수 있다. 특히 염산염, 아세트산염, 푸마르산염, 말레산염, 말산염, 및 숙신산염을 바람직한 것으로서 들 수 있다.
또, 본 발명의 비타민 D 유도체는, 필요에 따라 그 의약상 허용되는 용매화물로 변환할 수 있다. 그와 같은 용매로는, 물, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 부탄올, 아세토니트릴, 아세톤, 메틸에틸케톤, 아세트산메틸, 및 아세트산에틸 등을 들 수 있다. 특히 물, 메탄올, 에탄올, 및 아세토니트릴을 바람직한 것으로서 들 수 있다.
＜일반 합성예＞
상기 식 (1) 로 나타내는 비타민 D 유도체의 합성은 어떠한 방법으로 실시해도 된다. 예를 들어 상기 식 (1) 에 있어서 n ＝ 1 인 경우에는, 스킴 1 과 같이 실시할 수 있다. 즉, 화합물 (2) 와 고리형 아민 화합물 (3) 을 염기 존재하에서 커플링시킨 후, 하이드록시기의 보호기를 탈보호하여 정제함으로써 목적물 (1) 을 얻을 수 있다.
[스킴 1]
[화학식 14]
Figure pct00050
(여기서 또한 상기 스킴 1 중의 화합물 (2) 에 있어서의 R30 은 탈리기를 나타낸다. 탈리기로는, 염소 원자 (Cl), 브롬 원자 (Br), 요오드 원자 (I), 메탄술포닐기 (OMs), 및 파라톨루엔술포닐기 (OTs) 등을 들 수 있다. 특히, 요오드 원자, 및 파라톨루엔술포닐기를 바람직한 탈리기로서 들 수 있다.)
또 화합물 (2) 에 있어서의 R31 은 하이드록시기의 보호기를 나타낸다. 보호기로는, 트리메틸실릴기 (TMS), 트리에틸실릴기 (TES), t-부틸디메틸실릴기 (TBS), 및 t-부틸디페닐실릴기 (TBDPS) 등을 들 수 있다. 이 중, t-부틸디메틸실릴기 (TBS) 가 바람직하다.
화합물 (2) 와 커플링 반응 (공정 1) 을 실시하는 고리형 아민 화합물 (3) 은, 프리체여도 염을 사용해도 상관없다. 본 반응에서 사용하는 아민 화합물 (3) 의 양은, 1 ∼ 5 등량, 바람직하게는 3 ∼ 5 등량 첨가하는 것이 좋다. 또 본 공정에 있어서의 염기는 특별히 한정하지 않지만, 바람직한 염기로서 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 및 탄산세슘 등을 들 수 있다. 염기는 1 ∼ 5 등량, 바람직하게는 3 ∼ 5 등량 첨가하는 것이 좋다. 또 본 반응을 가속시키기 위해, 반응 혼합물에 요오드화칼륨, 또는 요오드화나트륨을 첨가해도 된다. 요오드화칼륨, 또는 요오드화나트륨의 첨가량으로는, 1 ∼ 2 등량이 바람직하다. 또 용매에 대해서도 특별히 한정하지 않지만, 바람직한 용매로서 N,N-디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리돈 등을 들 수 있다. 또 본 커플링 반응의 반응 온도는 40 ℃ ∼ 70 ℃ 이고, 반응 시간으로는 6 시간 내지 48 시간 반응시키는 것이 바람직하다.
또한 공정 1 은, 본 공정에서 정제한 후에 탈보호 반응 (공정 2) 으로 진행되어도 되고, 혹은 공정 1 의 조체 (粗體) 로 탈보호 반응 (공정 2) 으로 진행되어도 상관없다.
상기 스킴 1 중의 탈보호 반응 (공정 2) 의 조건으로는, 실릴계 보호기의 탈보호 조건이면 특별히 한정하지 않지만, 테트라부틸암모늄플루오라이드 (TBAF) 에 의한 탈보호나 염산에 의한 탈보호를 들 수 있다. 바람직한 조건으로는, 테트라하이드로푸란 (THF) 중, 테트라부틸암모늄플루오라이드 (TBAF) 를 1 하이드록시기당 1 ∼ 3 등량 첨가하여, 실온 내지 환류 온도에서 교반하는 것을 들 수 있다. 또 다른 바람직한 조건으로서, 아세톤이나 2-부타논 등의 용매 중, 염산을 1 하이드록시기당 1 ∼ 3 등량 첨가하여, 실온에서 교반하는 것을 들 수 있다. 염산의 농도는 1 M ∼ 6 M 이 바람직하다. 본 반응의 후처리 후의 정제는, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피나 HPLC 등, 범용의 정제 방법으로 정제함으로써 본 발명의 비타민 D 유도체 (1) 을 취득할 수 있다.
상기 식 (2) 의 화합물은, 예를 들어, 하기 스킴 2 와 같이 합성할 수 있다.
[스킴 2]
[화학식 15]
Figure pct00051
(여기서 상기 스킴 2 에 있어서의 X1, X2, 및 X3 은 상기 식 (1) 중의 정의와 동일하다. 또 R30, R31 은, 스킴 1 의 정의와 동일하다.)
즉, 포스핀옥사이드 유도체 (4) 와 케톤체 (5) 를 염기 조건하에서 커플링 반응시킴으로써 화합물 (2) 를 얻을 수 있다. 본 커플링 반응에 있어서의 바람직한 염기로는, 수소화나트륨, n-부틸리튬, 리튬디이소프로필아미드 (LDA), 리튬비스(트리메틸실릴)아미드 (LHMDS), 칼륨비스(트리메틸실릴)아미드 (KHMDS), 및 나트륨비스(트리메틸실릴)아미드 (NaHMDS) 등을 들 수 있다. 그 염기의 사용량은, 화합물 4 의 1.1 ∼ 2 등량인 것이 바람직하다. 또 본 반응은, －78 ∼ 0 ℃ 에서 1 시간 내지 3 시간 반응시키는 것이 바람직하다.
또한 상기 식 (2) 에 있어서, R30 이 파라톨루엔술포닐기 (OTs) 이고, R31 이 t-부틸디메틸실릴기 (TBS) 인 경우, 아래 표에 나타내는 바와 같은 조합의 각 화합물은 공지되어 있다.
[표 3]
Figure pct00052
또 상기 식 (2) 에 있어서 공지 화합물이 아닌 경우에는, 이하와 같이 하여 합성할 수 있다.
예를 들어 X1 이 메틸기, X2 가 수소 원자, X3 이 C=CH2 인 경우에는, 하기 스킴 3 과 같이 하여 합성할 수 있다. 즉, Pd 촉매 존재하, 공지 화합물 (6c) (CAS Registry No.173388-39-1) 와 공지 화합물 (7b) (CAS Registry No.203126-90-3) 의 커플링에 의해, 화합물 (2g) 를 합성할 수 있다. 화합물 (2g) 는, 스킴 1 과 동일하게 하여 고리형 아민 화합물 (3) 과의 커플링, 탈보호에 의해 목적으로 하는 비타민 D 유도체 (1) 을 얻을 수 있다.
[스킴 3]
[화학식 16]
Figure pct00053
또 상기 식 (1) 로 나타내는 비타민 D 유도체의 상이한 합성 방법으로는, 공지 화합물 (6c) 와 고리형 아민 화합물 (3) 을 염기 존재하, 커플링하여 화합물 (8) 을 합성하고, Pd 촉매 존재하, 화합물 (9) 와 커플링 후, 탈보호 반응을 실시함으로써, 상기 식 (1) 로 나타내는 비타민 D 유도체를 취득할 수 있다.
[스킴 4]
[화학식 17]
Figure pct00054
(여기서 상기 스킴의 R, X1, 및 X2 는, 상기 식 (1) 중의 정의와 동일하다. 또 화합물 (1), 및 화합물 (9) 의 1 위치에 있어서의 입체 화학은 (R) 배치, 또는 (S) 배치 중 어느 것이다)
또 상기 식 (1) 에 있어서 n ＝ 2 인 경우에는, 예를 들어 하기 스킴 5 와 같이 하여 합성할 수 있다. 즉, 공지 화합물 (10), (CAS Registry No.300344-39-2) 의 1 급 하이드록시기를 토실화시킨 후에 탈실릴화, 산화시킴으로써 화합물 (11) 을 얻는다. 화합물 (11) 과 스킴 2 에 기재된 화합물 (4) 를 커플링하여, 화합물 (12) 를 취득한다. 화합물 (12) 를 사용하여, 스킴 1 과 동일하게 하여 고리형 아민 화합물 (3) 의 커플링 반응과 탈보호 반응을 실시하여, 본 발명의 비타민 D 유도체 (1) 을 취득할 수 있다.
[스킴 5]
[화학식 18]
Figure pct00055
[여기서, 상기 스킴의 R, X1, X2, 및 X3 은, 상기 식 (1) 중의 정의와 동일하고, R30 과 R31 은 스킴 1 의 정의와 동일하다. 또 본 스킴에 있어서의 비타민 D 유도체 (1) 에 있어서, n ＝ 2 이다.]
또 스킴 1 의 화합물 (2) (n ＝ 1) 을 사용하여, 하기 스킴 6 과 같이 하여, (n ＝ 2) 의 비타민 D 유도체 (1) 을 합성할 수 있다. 즉, 화합물 (2) 를 니트릴화시켜 화합물 (13) 을 얻고, 수소화디이소부틸알루미늄 (DIBAL-H) 으로 처리함으로써 알데히드체 (14) 를 얻은 후, 환원시켜 알코올체 (15) 를 얻는다. 화합물 (15) 를 토실화시켜 OTs 체 (16) 을 얻은 후, 스킴 1 과 동일하게 하여 고리형 아민 화합물 (3) 과의 커플링 반응을 실시하고, 탈보호함으로써 목적으로 하는 상기 식 (1) 로 나타내는 비타민 D 유도체를 얻을 수 있다. 또한, 스킴 6 에 있어서의 시아노화, DIBAL 환원, 알데히드의 환원의 각 반응은, 일반적으로 사용되고 있는 조건에서 진행된다. 예를 들어 시아노화 반응은, N,N-디메틸포름아미드 중, 1 ∼ 3 등량의 KCN 과 0.1 ∼ 0.3 등량의 18-crown-6 과 반응시킴으로써 CN 화가 진행된다. 반응 온도로는 80 ℃ 내지 100 ℃ 가 바람직하다. 또 DIBAL 환원은, －78 ℃ ∼ 0 ℃ 하에서, 톨루엔 중, 1 ∼ 2 등량의 디이소부틸알루미늄하이드라이드 (DIBAL-H) 를 첨가함으로써, 0.5 ∼ 2 시간 정도로 반응이 진행된다. 알데히드의 환원은, 1 ∼ 3 등량의 테트라하이드로붕산나트륨으로 0 ℃ ∼ 실온에서 1 ∼ 3 시간 정도 반응시킴으로써, 화합물 (16) 을 얻을 수 있다.
[스킴 6]
[화학식 19]
Figure pct00056
[여기서, 상기 스킴 중의 R, X1, X2, 및 X3 은, 상기 식 (1) 중의 정의와 동일하고, R30 과 R31 은 스킴 1 의 정의와 동일하다.]
또, 상기 스킴 이외에도, 하기 스킴 7 에 나타낸 바와 같이, 알데히드체 (14) 를 사용하여 고리형 아민 화합물 (3) 과의 환원적 아미노화, 이어지는 탈보호에 의해 상기 식 (1) 로 나타내는 비타민 D 유도체를 합성하는 것도 가능하다.
[스킴 7]
[화학식 20]
Figure pct00057
[여기서, 상기 스킴 중의 R, X1, X2, 및 X3 은, 상기 식 (1) 중의 정의와 동일하고, R31 은 스킴 1 의 정의와 동일하다.]
환원적 아미노화 시약으로는, 트리아세톡시수소화붕소나트륨, 및 시아노수소화붕소나트륨 등이 바람직하다. 용매는 특별히 한정하지 않지만, 바람직한 용매로서 THF 를 들 수 있다. 또 고리형 아민 화합물 (3) 을 용매로 하여 반응시키는 것이어도 상관없다. 환원적 아미노화 반응은, 예를 들어 테트라하이드로푸란 (THF) 중, 화합물 (14) 에 대해 1 ∼ 5 등량의 아민 화합물 (3) 과 환원제 (1 ∼ 3 등량) 를 반응시킴으로써 반응이 진행되고, 그 후 탈보호 반응을 실시함으로써 화합물 (1) 을 얻을 수 있다.
또, 상기 식 (1B) 의 Rc', Re' 에 대해 n01 ＝ 1, n02 ＝ 1 인 경우에는, 예를 들어 하기 스킴 8 과 같이 하여 합성할 수 있다. 즉, 화합물 (2) (R30 ＝ OTs) 의 토실기를 시아노기로 치환하여 화합물 (13b) 를 얻은 후, DIBAL 환원에 의해 화합물 (14b) 를 얻는다. 화합물 (14b) 와 아민 (3) 의 환원적 아미노화 반응에 의해 화합물 (15) 를 얻은 후, 탈보호함으로써 본 발명의 비타민 D 유도체 (1B) (R' ＝ Rc', Re') 를 취득할 수 있다. 또한, 스킴 8 에 있어서의 시아노화, DIBAL 환원, 환원적 아미노화의 각 반응은, 스킴 6 및 스킴 7 에 기재된 조건과 동일한 조건에서 진행된다. 또 환원적 아미노화 반응에 대해서는, 스킴 7 에 기재된 조건과 동일한 조건에서 진행된다.
[스킴 8]
[화학식 21]
Figure pct00058
[여기서, 상기 스킴의 R', X1, X2, 및 X3 은, 상기 식 (1) 중의 정의와 동일하고, R31 은 스킴 1 의 정의와 동일하다.]
본 발명의 식 (1) 로 나타내는 비타민 D 유도체, 또는 그 의약상 허용되는 염 혹은 용매화물은, 우수한 중추 이행성을 갖고, 또한 올리고덴드로사이트 전구 세포 또는 신경 줄기 세포의 올리고덴드로사이트로의 우수한 분화 유도 촉진 작용을 갖는다. 그 우수한 올리고덴드로사이트 분화 유도 촉진 작용으로부터, 본 발명의 식 (1) 로 나타내는 비타민 D 유도체, 또는 그 의약상 허용되는 염 혹은 용매화물은, 재수초화 촉진제로서 유용하다.
본 발명의 식 (1) 로 나타내는 비타민 D 유도체, 또는 그 의약상 허용되는 염 혹은 용매화물은, 재수초화 촉진제로서 임상에서 응용 가능한, 다발성 경화증, 시신경 척수염, 진행성 다소성 백질뇌증, 다계통 위축증, 급성 산재성 뇌척수염, 아토피성 척수염, HTLV-1 관련 척수증, HIV 관련 백질뇌증, 크라베병, 길랑바레 증후군, 피셔 증후군, 만성 염증성 탈수성 다발 뉴로파시, 샤르코 마리 투스병, 파킨슨병, 통합 실조증, 쌍극성 장애, 대우울증성 장애, 자폐증 스펙트럼 장애, 주의 결여 다동성 장애, 강박성 장애, 심적 외상 후 스트레스 장애, 약물 의존증에 의한 억울, 자폐증, 알츠하이머형 인지증, 및 허혈성 뇌졸중 등의, 탈수 또는 수초 형성 부전에 관련되는 질환의 치료제로서 사용할 수 있다.
본 발명의 식 (1) 로 나타내는 비타민 D 유도체, 또는 그 의약상 허용되는 염 혹은 용매화물 중, 식 (1B) 및 (1B-4) 로 나타내는 비타민 D 유도체, 또는 그 의약상 허용되는 염 혹은 용매화물은, 비타민 D 수용체에 대한 활성이 약함에도 불구하고 올리고덴드로사이트 전구 세포 (OPC) 분화 유도 촉진 작용을 나타낸다.
본 발명의 비타민 D 유도체 또는 의약상 허용되는 염 혹은 용매화물을 유효 성분으로서 함유하는 치료제는, 통상 제제화에 사용되는 담체나 기제 및 부형제, 그 밖에 첨가제를 사용하여 의약 조성물로 조제된다. 의약 조성물에 사용되는 담체, 기제 및 부형제로는, 고체 또는 액체 중 어느 것이어도 되고, 예를 들어, 젖당, 스테아르산마그네슘 스타치, 탤크, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아라비아 고무, 올리브유, 참깨유, 카카오 버터, 에틸렌글리콜, 및 중사슬 지방산 트리글리세리드 등이나 그 밖에 상용되는 것을 들 수 있다. 투여는 정제, 환제, 캡슐제, 소프트 캡슐제, 과립제, 산제, 및 액제 등에 의한 경구 투여, 혹은 정주, 및 근주 등의 주사제, 좌제, 경피, 및 경비 등에 의한 비경구 투여 중 어느 형태여도 된다.
본 발명의 치료제에 있어서의 유효 성분의 치료 유효량은, 투여 경로, 환자의 연령, 성별, 질환의 정도에 따라 상이하지만, 통상적으로, 0.1 ∼ 10000 μg/일 정도이고, 투여 횟수는 통상적으로 1 ∼ 3 회/일 내지 1 ∼ 3 회/주이고, 이와 같은 조건을 만족하도록 제제를 조제하는 것이 바람직하다. 단, 투여량은 여러 가지 조건에 따라 변동되기 때문에, 상기 투여량보다 적은 양으로 충분한 경우도 있고, 또 상기의 범위를 초과하는 투여량이 필요한 경우도 있다.
실시예
이하, 실시예에 의해 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이것에 의해 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서의 약호는 이하와 같다.
Boc ＝ t-부톡시카르보닐
DAST ＝ 디에틸아미노설퍼트리플루오라이드
DIBAL-H ＝ 수소화디이소부틸알루미늄
DMF ＝ N,N-디메틸포름아미드
LHMDS ＝ 리튬헥사메틸디실라지드
MBP ＝ 미엘린 베이직 프로테인 (미엘린 염기성 단백)
MS4A ＝ 몰레큘러 시브 4A
NMO ＝ N-메틸모르폴린N-옥사이드
NMP ＝ N-메틸-2-피롤리돈
PTLC ＝ 박층 크로마토그래피
TBAF ＝ 테트라부틸암모늄플루오라이드
TBS ＝ t-부틸디메틸실릴기
TES ＝ 트리에틸실릴기
TESCl ＝ 클로로트리에틸실란
THF ＝ 테트라하이드로푸란
TPAP ＝ 테트라프로필암모늄퍼루테네이트
Ts ＝ p-톨루엔술포닐
TsCl ＝ p-톨루엔술포닐클로라이드
이하의 실시예에 있어서, 분취 HPLC 로 본 발명의 화합물을 취득하고 있는 경우, 그 분취 조건은 하기와 같다.
칼럼 : YMC 사 제조 YMC-Pack ODS AM 내경 3 ㎝-30 ㎝
이동상 A 액 : 5 ％ 아세토니트릴수 (0.1 ％ 아세트산 첨가)
이동상 B 액 : 95 ％ 아세토니트릴수 (0.1 ％ 아세트산 첨가)
첨가량 : 조체를 1.3 mL 메탄올에 용해시키고, 인젝션
송액량 : 12 mL/분
UV : 265 ㎚
송액 프로그램 :
0 ∼ 5 분 : 5 ％ B 액/95 ％ A 액
5 ∼ 45 분 : 40 분간 100 ％ B 액까지 그레이디언트
45 분 ∼ 50 분 : 100 ％ B 액
50 분 ∼ 55 분 : 5 분간 5 ％ B 액/95 ％ A 액까지 그레이디언트
또 하기의 실시예에서 HPLC/MS 로 분석을 실시하고 있는 경우, 그 분석 조건은 하기와 같다.
칼럼 : 페노메넥스 (Phenomenex) 사 제조 Gemini C18 3 ㎛ 내경 4.6 ㎜-30 ㎜
이동상 A 액 : 5 ％ 아세토니트릴수 (0.1 ％ 트리플루오로아세트산 첨가)
이동상 B 액 : 95 ％ 아세토니트릴수 (0.1 ％ 트리플루오로아세트산 첨가)
송액량 : 1.2 mL/분
UV : 254 ㎚
송액 프로그램 :
0 ∼ 0.01 분 : 2 ％ B 액/98 ％ A 액
0.01 ∼ 0.3 분 : 40 ％ B 액/60 ％ A 액까지 그레이디언트
0.3 ∼ 2.3 분 : 100 ％ B 액까지 그레이디언트
2.3 분 ∼ 4.2 분 : 100 ％ B 액
4.2 분 ∼ 4.3 분 : 2 ％ B 액/98 ％ A 액까지 그레이디언트
4.3 분 ∼ 5.2 분 : 2 ％ B 액/98 ％ A 액
5.2 분 : 분석 종료
[참고예 1]
(2S)-2-((1R,3aS,7aR,E)-4-((Z)-2((3S,5R)-3,5-비스((t-부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸렌시클로헥실리덴)에틸리덴)-7a-메틸옥타하이드로-1H-인덴-1-일)프로필 4-메틸벤젠술포네이트 (화합물 (2a)) 의 합성
[화학식 22]
Figure pct00059
아르곤 분위기하, ((Z)-2-((3S,5R)-3,5-비스((t-부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸렌시클로옥실리덴)에틸)디페닐포스핀옥사이드 (화합물 4a, CAS Registry No.81522-68-1) [7.42 g, 12.7 mmol] 의 THF 용액 [50 mL] 에 LHMDS [1 M in toluene, 10 mL] 를 첨가하여 －78 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 여기에 (2S)-2-((1R,3aR,7aR)-7a-메틸-4-옥소옥타데하이드로-1H-인덴-1-일)프로필4-메틸벤젠술포네이트 (화합물 (5a), CAS Registry No.342645-83-4) [3.6 g, 9.9 mmol] 의 THF 용액 [20 mL] 을 첨가하여, 동일한 온도에서 추가로 1 시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 승온시키고, 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여, 헵탄/아세트산에틸 (1/1) 의 혼합 용매로 추출하였다. 유기층을 물, 계속해서 50 ％ 메탄올수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 (2a) [4.79 g, 6.57 mmol] 를 얻었다 (수율 ＝ 67 ％).
Figure pct00060
[참고예 2]
(2S)-2-((1R,3aS,7aR,E)-4-(2-((3R,5R)-3,5-비스((t-부틸디메틸실릴)옥시)시클로헥실리덴)에틸리덴)-7a-메틸옥타하이드로-1H-인덴-1-일)프로필 4-메틸벤젠술포네이트 (화합물 2b) 의 합성
[화학식 23]
Figure pct00061
아르곤 분위기하, (2-((3R,5R)-3,5-비스((t-부틸디메틸실릴)옥시)시클로헥실리덴)에틸)디페닐포스핀옥사이드 (화합물 4b, CAS Registry No.139356-39-1) [8.55 g, 15.0 mmol] 와 (2S)-2-((1R,3aR,7aR)-7a-메틸-4-옥소옥타데하이드로-1H-인덴-1-일)프로필4-메틸벤젠술포네이트 (화합물 (5a), CAS Registry No.342645-83-4) [5.06 g, 13.9 mmol] 의 THF 용액 [85 mL] 에 －78 ℃ 에서, LHMDS [1 M 톨루엔 용액, 20 mL] 를 첨가하여 －78 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 0 ℃ 로 승온시키고, 1 시간 교반하였다. 실온에서 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여, 헵탄/아세트산에틸 (1/1) 혼합 용매로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축시켰다. 잔사에 메탄올을 첨가하자 침전을 형성하였다. 현탁액을 2 시간 교반하였다. 침전을 회수하고, 건조시켜, 화합물 (2b) [6.40 g, 8.92 mmol] 를 취득하였다 (수율 ＝ 64 ％).
Figure pct00062
[참고예 3]
(S)-2-((1R,3aS,7aR,E)-4-(2-((3S,5R)-3,5-비스((t-부틸디메틸실릴)옥시)-4-메틸렌시클로헥실리덴)에틸리덴)-7a-메틸옥타하이드로-1H-인덴-1-일)프로필 4-메틸벤젠술포네이트 (화합물 2c) 의 합성
[화학식 24]
Figure pct00063
(2-((3R,5R)-3,5-비스((t-부틸디메틸실릴)옥시)-4-메틸시클로헥실리덴)에틸)디페닐포스핀옥사이드 (화합물 (4c), CAS Registry No.213250-64-7, 2.50 g, 4.29 mmol) 와 (2S)-2-((1R,3aR,7aR)-7a-메틸-4-옥소옥타데하이드로-1H-인덴-1-일)프로필4-메틸벤젠술포네이트 (화합물 (5a), CAS Reg No.342645-83-4, 2.35 g, 6.45 mmol) 의 THF 용액 [40 mL] 에 아르곤 분위기하, －78 ℃ 에서, LHMDS [1 M THF 용액, 8.5 mL] 를 첨가하여 －78 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 승온시키고, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여, ??치하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 (2c) (1.70 g, 2.30 mmol) 를 얻었다 (수율 ＝ 54 ％).
Figure pct00064
[참고예 4]
(S)-2-((1R,3aS,7aR,E)-4-((Z)-2-((3S,4s,5R)-3,5-비스((t-부틸디메틸실릴)옥시)-4-메틸-2-메틸렌시클로헥실리덴)에틸리덴)-7a-메틸옥타하이드로-1H-인덴-1-일)프로필-4-메틸벤젠술포네이트 (화합물 2g) 의 합성
[화학식 25]
Figure pct00065
공정 1
(2S)-2-((1R,3aS,7aR,E)-4-(브로모메틸렌)-7a-메틸옥타하이드로-1H-인덴-1-일)프로판-1-올 (화합물 (6a), CAS Registry No.218437-70-8) [345 mg, 1.20 mmol] 의 피리딘 용액 [7 mL] 에 염화피발로일 [0.22 mL, 1.78 mmol] 을 0 ℃ 에서 첨가하여, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 ??치하고, 포화 식염수로 옮기고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 6b [415 mg, 1.12 mmol] 를 얻었다 (수율 ＝ 93 ％).
Figure pct00066
공정 2
공정 1 에서 얻은 화합물 6b [415 mg, 1.12 mmol] 와 (5R,6S,7R)-2,2,3,3,6,9,9,10,10-노나메틸-5-(프로피-2-인-1-일)-7-비닐-4,8-디옥사-3,9-디실라운데칸 (화합물 (7b), CAS Registry No.203126-90-3) [513 mg, 1.34 mmol], 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) [134.4 mg, 0.116 mmol] 를, 톨루엔 [4 mL] 과 트리에틸아민 [4 mL] 의 혼합 용액에 첨가하여, 질소 분위기하, 100 ℃ 에서 3 시간 가열 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 포화 식염수를 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해, 커플링체를 포함하는 조체 0.82 g 을 취득하였다.
공정 3
공정 2 에서 얻은 조체 [0.82 g] 의 THF 용액 [20 mL] 에 0 ℃ 에서 수소화리튬알루미늄 [LAH, 115 mg, 3.03 mmol] 을 0 ℃ 에서 첨가하여, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물은 0 ℃ 에서 메탄올에 의해 ??치하고, 5 M 수산화나트륨 수용액 [6 mL] 을 첨가하여 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수, 포화 염화암모늄 수용액의 순서로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 탈보호체를 0.47 g 얻었다.
공정 4
공정 3 에서 얻은 탈보호체 [0.47 g, 0.8 mmol], 트리메틸아민 염산염 [160 mg, 1.67 mmol], 트리에틸아민 [0.3 mL, 2 mmol] 의 아세토니트릴 용액 [10 mL] 에 파라톨루엔술포닐클로라이드 [0.25 g, 1.3 mmol] 를 실온에서 첨가하여, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 ??치하고, 포화 식염수를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 2g [0.43 g, 0.58 mmol] 를 취득하였다.
Figure pct00067
[실시예 1]
(1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((R)-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 A001 의 합성)
[화학식 26]
Figure pct00068
공정 1
참고예 1 에 기재된 화합물 (2a) [90 mg, 0.123 mmol], 3-플루오로아제티딘 염산염 화합물 (3a1) [50 mg, 0.448 mmol], 및 K2CO3 [90 mg, 0.651 mmol] 의 DMF 용액 [1 mL] 을 60 ℃ 에서 하룻밤 가열 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각 후, 포화 식염수를 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축시켰다. 잔사를 PTLC 로 조정제 (粗精製) 하여, 커플링체 [21.0 mg, 0.0332 mmol] 를 취득하였다.
공정 2
공정 1 에서 얻은 커플링체 [21.0 mg, 0.0332 mmol] 의 THF 용액 [1 mL] 에 TBAF [1 M THF 용액, 0.3 mL, 0.3 mmol] 를 첨가하여, 50 ℃ 에서 밤새 가열 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축시켰다. 잔사를 분취 HPLC 로 정제하여, 화합물 A001 [5.8 mg, 0.014 mmol] 을 얻었다.
Figure pct00069
이하의 실시예에서는, 실시예 1 에 기재된 화합물 A001 의 합성법과 동일하게 하여 각 화합물을 합성하였다. 각 실시예에 있어서는, 원료와 사용하는 아민 화합물만을 기재한다. 염기에 대해서는, 실시예 1 과 동일하게 탄산칼륨을 사용하고, 그 등량은, 실시예 1 의 조건에 준하여 사용하는 원료에 맞추어 적절히 변경하고 있다.
[실시예 2]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 A002) 의 합성
화합물 (2c) [50 mg, 0.069 mmol] 와 3-플루오로아제티딘 염산염 [30 mg, 0.269 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 A002 [9.0 mg, 0.022 mmol] 를 취득하였다.
Figure pct00070
[실시예 3]
(1R,3R,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-(3-(디플루오로메틸)아제티딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 A003) 의 합성
화합물 (2a) [90 mg, 0.123 mmol] 와 3-(디플루오로메틸)아제티딘 염산염 [50 mg, 0.448 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 A003 [8.7 mg, 0.022 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00071
[실시예 4]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((R)-1-(3-(디플루오로메틸)아제티딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 A004) 의 합성
화합물 (2c) [50 mg, 0.069 mmol] 와 3-(디플루오로메틸)아제티딘 염산염 [30 mg, 0.269 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 A004 [7.8 mg, 0.018 mmol] 를 취득하였다.
Figure pct00072
[실시예 5]
(1R,2S,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-(3-(디플루오로메틸)아제티딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 A005) 의 합성
화합물 (2g) [50 mg, 0.067 mmol] 와 3-(디플루오로메틸)아제티딘 염산염 [30 mg, 0.269 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 A005 [4.5 mg, 0.010 mmol] 를 취득하였다.
Figure pct00073
[실시예 6]
(1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-(3-(1,1-디플루오로에틸)아제티딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 A006) 의 합성
화합물 (2a) [90 mg, 0.123 mmol] 와 3-(1,1-디플루오로에틸)아제티딘 염산염 [60 mg, 0.381 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 A006 [6.8 mg, 0.015 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00074
[실시예 7]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-(3-(1,1-디플루오로에틸)아제티딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 A007) 의 합성
화합물 (2c) [50 mg, 0.069 mmol] 와 3-(1,1-디플루오로에틸)아제티딘 염산염 [30 mg, 0.19 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 A007 [7.6 mg, 0.017 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00075
[실시예 8]
(1R,2S,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-(3-(1,1-디플루오로에틸)아제티딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 A008) 의 합성
화합물 (2g) [50 mg, 0.067 mmol] 와 3-(1,1-디플루오로에틸)아제티딘 염산염 [60 mg, 0.38 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 A008 [4.7 mg, 0.010 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00076
[실시예 9]
(1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 A009)
화합물 (2a) [90 mg, 0.123 mmol] 와 3-(트리플루오로메틸)-3-아제티디놀 염산염 [44 mg, 0.247 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 A009 [7.5 mg, 0.016 mmol] 를 취득하였다.
Figure pct00077
[실시예 10]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 A010) 의 합성
화합물 (2b) [50 mg, 0.070 mmol] 와 3-(트리플루오로메틸)-3-아제티디놀 염산염 [37 mg, 0.208 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 A010 [8.4 mg, 0.018 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00078
[실시예 11]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 A011) 의 합성
화합물 (2c) [50 mg, 0.069 mmol] 와 3-(트리플루오로메틸)-3-아제티디놀 염산염 [40.2 mg, 0.226 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 A011 [11.0 mg, 0.023 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00079
[실시예 12]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-(3-메톡시-3-트리플루오로메틸아제티딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 A012) 의 합성
화합물 (2b) [50 mg, 0.070 mmol] 와 3-메톡시-3-(트리플루오로메틸)-아제티딘 염산염 [30 mg, 0.157 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 A012 [3.0 mg, 0.006 mmol] 를 취득하였다.
Figure pct00080
[실시예 13]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((S)-1-(3-트리플루오로메톡시)아제티딘-1-일)프로판-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 A013) 의 합성
화합물 (2b) [50 mg, 0.070 mmol] 와 3-(트리플루오로메톡시)-아제티딘 염산염 [50 mg, 0.169 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 A013 [1.5 mg, 0.003 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00081
[실시예 14]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((S)-1-(3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)아제티딘-1-일)프로판-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 A014) 의 합성
화합물 (2b) [50 mg, 0.070 mmol] 와 3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-아제티딘 염산염 [30 mg, 0.193 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 A014 [7.4 mg, 0.016 mmol] 를 취득하였다.
Figure pct00082
[실시예 15]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-(3-(2,2-디플루오로에톡시)아제티딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 A015) 의 합성
화합물 (2b) [50 mg, 0.070 mmol] 와 3-(2,2-디플루오로에톡시)-아제티딘 염산염 [35 mg, 0.202 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 A015 [12.8 mg, 0.028 mmol] 를 취득하였다.
Figure pct00083
[실시예 16]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-(3-(2,2-디플루오로에톡시)아제티딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 A016) 의 합성
화합물 (2c) [100 mg, 0.137 mmol] 와 3-(2,2-디플루오로에톡시)-아제티딘 염산염 [70 mg, 0.403 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 A016 [20.6 mg, 0.044 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00084
[실시예 17]
(1R,3R,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-(3-(2,2-디플루오로에톡시)아제티딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 A017) 의 합성
화합물 (2a) [100 mg, 0.137 mmol] 와 3-(2,2-디플루오로에톡시)-아제티딘 염산염 [70 mg, 0.403 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 A017 [24.6 mg, 0.053 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00085
[실시예 18]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-(3-디플루오로메톡시)아제티딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 A018) 의 합성
화합물 (2c) [50 mg, 0.069 mmol] 와 3-(디플루오로메톡시)-아제티딘 염산염 [33 mg, 0.207 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 A018 [15 mg, 0.033 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00086
[실시예 19]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-(3-(2,2-디플루오로에틸)아제티딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 A019) 의 합성
화합물 (2c) [50 mg, 0.069 mmol] 와 3-(2,2-디플루오로에틸)-아제티딘 염산염 [35 mg, 0.222 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 A019 [10.1 mg, 0.0225 mmol] 를 취득하였다.
Figure pct00087
[실시예 20]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-(3-디플루오로메톡시)아제티딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 A020) 의 합성
화합물 (2b) [50 mg, 0.070 mmol] 와 3-(디플루오로메톡시)-아제티딘 염산염 [30 mg, 0.244 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 A020 [10.0 mg, 0.023 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00088
[실시예 21]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-(3-(2,2-디플루오로에틸)아제티딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 A021) 의 합성
화합물 (2b) [50 mg, 0.070 mmol] 와 3-(2,2-디플루오로에틸)-아제티딘 염산염 [35 mg, 0.222 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 A021 [12.2 mg, 0.028 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00089
[실시예 22]
(1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((S)-1-((S)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로판-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B001) 의 합성
화합물 (2a) [90 mg, 0.123 mmol] 와 3-(S)-메틸피롤리딘 염산염 [40 mg, 0.331 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 B001 [17.5 mg, 0.042 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00090
[실시예 23]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((S)-1-((S)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로판-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B002) 의 합성
화합물 (2c) [50 mg, 0.069 mmol] 와 3-(S)-메틸피롤리딘 염산염 [20 mg, 0.235 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 B002 [13.7 mg, 0.033 mmol] 를 취득하였다.
Figure pct00091
[실시예 24]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((S)-1-((R)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로판-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B003) 의 합성
화합물 (2c) [50 mg, 0.069 mmol] 와 3-(R)-메틸피롤리딘 염산염 [30 mg, 0.247 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 B003 [5.7 mg, 0.014 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00092
[실시예 25]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((S)-1-((R)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로판-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B004) 의 합성
화합물 (2b) [55.3 mg, 0.077 mmol] 와 3-(R)-메틸피롤리딘 염산염 [28.3 mg, 0.233 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 B004 [15.3 mg, 0.038 mmol] 를 취득하였다.
Figure pct00093
[실시예 26]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((S)-3-에틸피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B005) 의 합성
화합물 (2c) [50 mg, 0.069 mmol] 와 3-(S)-에틸피롤리딘 염산염 [30 mg, 0.221 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 B005 [7.0 mg, 0.016 mmol] 를 취득하였다.
Figure pct00094
[실시예 27]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((R)-3-에틸피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B006) 의 합성
화합물 (2c) [50 mg, 0.069 mmol] 와 3-(R)-에틸피롤리딘 염산염 [30 mg, 0.221 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 B006 [5.0 mg, 0.011 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00095
[실시예 28]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((S)-3-에틸피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B007) 의 합성
화합물 (2b) [50 mg, 0.070 mmol] 와 3-(S)-에틸피롤리딘 염산염 [37 mg, 0.273 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 B007 [9.4 mg, 0.023 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00096
[실시예 29]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((R)-3-에틸피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B008) 의 합성
화합물 (2b) [50 mg, 0.070 mmol] 와 3-(R)-에틸피롤리딘 염산염 [39 mg, 0.288 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 B008 [8.6 mg, 0.021 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00097
[실시예 30]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B012) 의 합성
화합물 (2b) [50 mg, 0.070 mmol] 와 3-(S)-플루오로피롤리딘 염산염 [30 mg, 0.239 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 B012 [8.9 mg, 0.022 mmol] 를 취득하였다.
Figure pct00098
[실시예 31]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B013) 의 합성
화합물 (2b) [50 mg, 0.070 mmol] 와 3-(R)-플루오로피롤리딘 염산염 [30 mg, 0.239 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 B013 [8.4 mg, 0.021 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00099
[실시예 32]
(1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((S)-3-(디플루오로메틸)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B020) 의 합성
화합물 (2a) [90 mg, 0.123 mmol] 와 3-(S)-(디플루오로메틸)피롤리딘 염산염 [60 mg, 0.381 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 B020 [22.8 mg, 0.051 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00100
[실시예 33]
(1R,2S,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((S)-3-(디플루오로메틸)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B021) 의 합성
화합물 (2g) [50 mg, 0.067 mmol] 와 3-(S)-(디플루오로메틸)피롤리딘 염산염 [35 mg, 0.222 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 B021 [3.8 mg, 0.008 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00101
[실시예 34]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((S)-3-(디플루오로메틸)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B022) 의 합성
화합물 (2b) [55 mg, 0.077 mmol] 와 3-(S)-(디플루오로메틸)피롤리딘 염산염 [25 mg, 0.208 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 B022 [10.5 mg, 0.024 mmol] 를 취득하였다.
Figure pct00102
[실시예 35]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((S)-3-(디플루오로메틸)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B023) 의 합성
화합물 (2c) [50 mg, 0.069 mmol] 와 3-(S)-(디플루오로메틸)피롤리딘 염산염 [33 mg, 0.209 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 B023 [9.0 mg, 0.020 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00103
[실시예 36]
(1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((R)-3-(디플루오로메틸)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B024) 의 합성
화합물 (2a) [90 mg, 0.123 mmol] 와 3-(R)-(디플루오로메틸)피롤리딘 염산염 [45 mg, 0.372 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 B024 [7.2 mg, 0.016 mmol] 를 취득하였다.
Figure pct00104
[실시예 37]
(1R,2S,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((R)-3-(디플루오로메틸)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B0025) 의 합성
화합물 (2g) [50 mg, 0.067 mmol] 와 3-(R)-(디플루오로메틸)피롤리딘 염산염 [25 mg, 0.206 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 B025 [7.0 mg, 0.015 mmol] 를 취득하였다.
Figure pct00105
[실시예 38]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((R)-3-(디플루오로메틸)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B026) 의 합성
화합물 (2b) [55 mg, 0.077 mmol] 와 3-(R)-(디플루오로메틸)피롤리딘 염산염 [27 mg, 0.226 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 B026 [7.2 mg, 0.016 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00106
[실시예 39]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((R)-3-(디플루오로메틸)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B027) 의 합성
화합물 (2c) [50 mg, 0.069 mmol] 와 3-(R)-(디플루오로메틸)피롤리딘 염산염 [25 mg, 0.206 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 B027 [11.0 mg, 0.025 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00107
[참고예 5]
3-(S)-(1,1-디플루오로에틸)피롤리딘 염산염 (화합물 3b6) 의 합성
[화학식 27]
Figure pct00108
공정 1
－78 ℃ 로 냉각하, 염화옥살릴 [2.45 mL, 28.6 mmol] 의 디클로로메탄 용액 [25 mL] 에 디메틸술폭시드 [4.1 mL, 58 mmol] 의 디클로로메탄 용액 [10 mL] 을 첨가하여, 혼합물을 동일한 온도에서 10 분간 교반하였다. 이 혼합물에 t-부틸(S)-3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 [3.84 g, 19.1 mmol] 의 디클로로메탄 용액 [15 mL] 을 첨가하였다. 이 혼합물을 －78 ℃ 에서 45 분간 교반하였다. 트리에틸아민 [15 mL, 92 mmol] 을 첨가하여, 동일한 온도에서 추가로 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 로 승온시키고, 동일한 온도에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 ??치하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, t-부틸(S)-3-포르밀피롤리딘-1-카르복실레이트 (화합물 3b2) [3.78 g, 19.0 mmol] 를 얻었다 (수율 ＝ 99 ％).
Figure pct00109
공정 2
－78 ℃, 질소 분위기하, t-부틸(S)-3-포르밀피롤리딘-1-카르복실레이트 (화합물 3b2) [2.00 g, 10 mmol] 의 THF 용액 [40 mL] 에 메틸마그네슘브로마이드 [1 M in THF, 15.1 mL, 15.1 mmol] 를 첨가하여, 반응액을 동일한 온도에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 로 승온시키고, 추가로 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액으로 ??치하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, t-부틸(S)-3-(1-하이드록시에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (화합물 3b3) [1.60 g, 7.41 mmol] 를 얻었다 (수율 ＝ 74 ％).
Figure pct00110
공정 3
－78 ℃ 로 냉각하, 염화옥살릴 [1 mL, 11.7 mmol] 의 디클로로메탄 용액 [10 mL] 에 디메틸술폭시드 [1.6 mL, 23 mmol] 의 디클로로메탄 용액 [10 mL] 을 첨가하여, 혼합물을 동일한 온도에서 10 분간 교반하였다. 이 혼합물에 t-부틸(S)-3-(1-하이드록시에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (화합물 3b3) [1.60 g, 7.41 mmol] 의 디클로로메탄 용액 [10 mL] 을 첨가하였다. 이 혼합물을 －78 ℃ 에서 45 분간 교반하였다. 트리에틸아민 [4.2 mL, 30 mmol] 을 첨가하여, 동일한 온도에서 추가로 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 로 승온시키고, 동일한 온도에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 ??치하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, t-부틸(S)-3-아세틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (화합물 3b4) [1.45 g, 6.80 mmol] 를 얻었다 (수율 ＝ 91 ％).
Figure pct00111
공정 4
t-부틸(S)-3-아세틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (화합물 3b4) [1.10 g, 5.16 mmol] 의 디클로로메탄 용액을 0 ℃ 로 냉각시켰다. 여기에 DAST [0.93 mL, 2.5 mmol] 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 실온까지 상승시켰다. 반응 혼합물을 빙랭시키고, 주의 깊게 물로 ??치시켰다. 혼합물을 실온에서 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층은, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, t-부틸(S)-3-(1,1-디플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (화합물 3b5) [0.58 g, 2.5 mmol] 를 얻었다 (수율 ＝ 48 ％).
공정 5
계속해서, 상기의 t-부틸(S)-3-(1,1-디플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (화합물 3b5) [0.58 g, 2.5 mmol] 에 4 M 염화수소-디옥산 용액 [10 mL] 을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축시켜, 3-(S)-(1,1-디플루오로에틸)피롤리딘 염산염 (화합물 3b6) [354 mg, 2.06 mmol] 을 얻었다.
Figure pct00112
[참고예 6]
3-(R)-(1,1-디플루오로에틸)피롤리딘 염산염 (3b12) 의 합성
[화학식 28]
Figure pct00113
공정 1
t-부틸(R)-3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (3b7) [3.16 g, 15.7 mmol] 를 출발 물질로 하여, 참고예 5 의 공정 1 과 동일하게 하여 반응시킴으로써, t-부틸(R)-3-포르밀피롤리딘-1-카르복실레이트 (화합물 3b8) [2.42 g, 12.1 mmol] 를 얻었다.
공정 2
t-부틸(R)-3-포르밀피롤리딘-1-카르복실레이트 (화합물 3b8) [2.42 g, 12.1 mmol] 를 출발 물질로 하여, 참고예 5 의 공정 2 와 동일하게 하여 반응시킴으로써, t-부틸(R)-3-(1-하이드록시에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (화합물 3b9) [1.64 g, 7.62 mmol] 를 얻었다.
공정 3
t-부틸(R)-3-(1-하이드록시에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (화합물 3b9) [1.64 g, 7.62 mmol] 를 출발 물질로 하여, 참고예 5 의 공정 3 과 동일하게 하여 반응시킴으로써, t-부틸(R)-3-아세틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (화합물 3b10) [1.50 g, 7.03 mmol] 를 얻었다 (수율 ＝ 92 ％).
공정 4
t-부틸(R)-3-아세틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (화합물 3b10) [1.50 g, 7.03 mmol] 의 디클로로메탄 용액 [30 mL] 에 0 ℃ 에서 DAST [1.8 mL, 13.6 mmol] 를 첨가하여, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 다음날 아침, 추가로 DAST [1.8 mL, 13.6 mmol] 를 첨가하여, 실온에서 추가로 1 일 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시키고, 포화 탄산나트륨 수용액으로 ??치하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, t-부틸(R)-3-(1,1-디플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (화합물 3b11) [0.87 g, 3.7 mmol] 를 얻었다 (수율 ＝ 53 ％).
공정 5
t-부틸(R)-3-(1,1-디플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (화합물 3b11) [0.87 g, 3.7 mmol] 를 출발 물질로 하여, 참고예 5 의 공정 5 와 동일하게 하여 반응시킴으로써, 3-(R)-(1,1-디플루오로에틸)피롤리딘 염산염 (3b12) [0.63 g, 3.7 mmol] 을 취득하였다 (수율 ＝ 100 ％).
Figure pct00114
[실시예 40]
(1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((S)-3-(1,1-디플루오로에틸)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B028) 의 합성
화합물 (2a) [90 mg, 0.123 mmol] 와 3-(S)-(1,1-디플루오로에틸)피롤리딘 염산염 (3b6) [45 mg, 0.262 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 B028 [12.7 mg, 0.027 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00115
[실시예 41]
(1R,2S,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((S)-3-(1,1-디플루오로에틸)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B029) 의 합성
화합물 (2g) [50 mg, 0.067 mmol] 와 3-(S)-(1,1-디플루오로에틸)피롤리딘 염산염 (3b6) [35 mg, 0.204 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 B029 [5.8 mg, 0.012 mmol] 를 취득하였다.
Figure pct00116
[실시예 42]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((S)-3-(1,1-디플루오로에틸)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B030) 의 합성
화합물 (2b) [55 mg, 0.077 mmol] 와 3-(S)-(1,1-디플루오로에틸)피롤리딘 염산염 (3b6) [29.2 mg, 0.216 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 B030 [13.5 mg, 0.030 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00117
[실시예 43]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((S)-3-(1,1-디플루오로에틸)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B031) 의 합성
화합물 (2c) [50 mg, 0.069 mmol] 와 3-(S)-(1,1-디플루오로에틸)피롤리딘 염산염 (3b6) [35 mg, 0.204 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 B031 [12.9 mg, 0.028 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00118
[실시예 44]
(1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((R)-3-(1,1-디플루오로에틸)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B032) 의 합성
화합물 (2a) [90 mg, 0.123 mmol] 와 3-(R)-(1,1-디플루오로에틸)피롤리딘 염산염 (3b12) [50 mg, 0.291 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 B032 [12.7 mg, 0.027 mmol] 를 취득하였다.
Figure pct00119
[실시예 45]
(1R,2S,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((R)-3-(1,1-디플루오로에틸)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B033) 의 합성
화합물 (2g) [50 mg, 0.067 mmol] 와 3-(R)-(1,1-디플루오로에틸)피롤리딘 염산염 (3b12) [25 mg, 0.146 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 B033 [6.8 mg, 0.014 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00120
[실시예 46]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((R)-3-(1,1-디플루오로에틸)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B034) 의 합성
화합물 (2b) [55 mg, 0.077 mmol] 와 3-(R)-(1,1-디플루오로에틸)피롤리딘 염산염 (3b12) [28.2 mg, 0.164 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 B034 [11.8 mg, 0.026 mmol] 를 취득하였다.
Figure pct00121
[실시예 47]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((R)-3-(1,1-디플루오로에틸)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B035) 의 합성
화합물 (2c) [50 mg, 0.069 mmol] 와 3-(R)-(1,1-디플루오로에틸)피롤리딘 염산염 (3b12) [26 mg, 0.152 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 B035 [12.9 mg, 0.028 mmol] 를 취득하였다.
Figure pct00122
[참고예 7]
3-(R)-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘 염산염 (3b16) 의 합성
[화학식 29]
Figure pct00123
공정 1
－78 ℃ 로 냉각하, 염화옥살릴 [0.66 mL, 7.7 mmol] 의 디클로로메탄 용액 [10 mL] 에 디메틸술폭시드 [1.0 mL, 14 mmol] 의 디클로로메탄 용액 [10 mL] 을 첨가하여, 혼합물을 동일한 온도에서 10 분간 교반하였다. 이 혼합물에 t-부틸-3-(R)-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (화합물 3b13) [1.0 g, 4.64 mmol] 의 디클로로메탄 용액 [10 mL] 을 첨가하였다. 이 혼합물을 －78 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 트리에틸아민 [3.3 mL, 23 mmol] 을 첨가하여, 동일한 온도에서 추가로 40 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 로 승온시키고, 동일한 온도에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 ??치하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, t-부틸-3-(R)-(2-옥소에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (화합물 3b14) [0.85 g, 4.0 mmol] 를 얻었다 (수율 ＝ 86 ％).
공정 2
t-부틸-3-(R)-(2-옥소에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (화합물 3b14) [0.85 g, 4.0 mmol] 의 디클로로메탄 용액 [20 mL] 에 0 ℃ 에서 DAST [0.7 mL, 5 mmol] 를 첨가하여, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시키고 물로 ??치, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 감압 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, t-부틸-3-(R)-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (화합물 3b15) [799 mg, 3.4 mmol] 를 얻었다 (수율 ＝ 85 ％).
공정 3
t-부틸-3-(R)-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (화합물 3b15) [799 mg, 3.4 mmol] 에 4 M 염화수소디옥산 용액 [6 mL] 을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축, 건조시켜, 3-(R)-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘 염산염 (화합물 3b16) [562.7 mmol] 을 얻었다 (수율 ＝ 96 ％).
Figure pct00124
[참고예 8]
3-(S)-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘 염산염 (3b20) 의 합성
[화학식 30]
Figure pct00125
공정 1
t-부틸-3-(S)-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (화합물 3b17) [1.0 g, 4.64 mmol] 를 출발 물질로 하여, 참고예 7 의 공정 1 과 동일하게 반응시킴으로써, t-부틸-3-(S)-(2-옥소에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (화합물 3b18) [0.72 g, 3.4 mmol] 를 얻었다 (수율 ＝ 73 ％).
공정 2
t-부틸-3-(S)-(2-옥소에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (화합물 3b18) [0.72 g, 3.4 mmol] 를 출발 물질로 하여, 참고예 7 의 공정 2 와 동일하게 반응시킴으로써, t-부틸-3-(S)-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (화합물 3b19) [679 mg, 2.89 mmol] 를 얻었다 (수율 ＝ 62 ％).
공정 3
t-부틸-3-(S)-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (화합물 3b19) [679 mg, 2.89 mmol] 를 출발 물질로 하여, 참고예 7 의 공정 3 과 동일하게 반응시킴으로써, 3-(S)-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘 염산염 (화합물 3b20) [524.9 mg, 3.06 mmol] 을 얻었다 (수율 ＝ quant).
Figure pct00126
[실시예 48]
(1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((R)-3-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B036) 의 합성
화합물 (2a) [90 mg, 0.123 mmol] 와 3-(R)-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘 염산염 (3b16) [50 mg, 0.292 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 B036 [17.2 mg, 0.037 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00127
[실시예 49]
(1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((S)-3-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B037) 의 합성
화합물 (2a) [90 mg, 0.123 mmol] 와 3-(S)-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘 염산염 (3b20) [50 mg, 0.292 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 B037 [24.1 mg, 0.052 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00128
[실시예 50]
(1R,2S,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((R)-3-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B038) 의 합성
화합물 (2g) [55 mg, 0.074 mmol] 와 3-(R)-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘 염산염 (3b16) [40 mg, 0.184 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 B038 [10.2 mg, 0.021 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00129
[실시예 51]
(1R,2S,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((S)-3-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B039) 의 합성
화합물 (2g) [55 mg, 0.074 mmol] 와 3-(S)-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘 염산염 (3b20) [40 mg, 0.184 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 B039 [9.2 mg, 0.019 mmol] 를 취득하였다.
Figure pct00130
[실시예 52]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((R)-3-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B040) 의 합성
화합물 (2c) [50 mg, 0.069 mmol] 와 3-(R)-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘 염산염 (3b16) [30 mg, 0.175 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 B040 [11.4 mg, 0.025 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00131
[실시예 53]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((S)-3-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B041) 의 합성
화합물 (2c) [50 mg, 0.069 mmol] 와 3-(S)-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘 염산염 (3b20) [30 mg, 0.175 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 B041 [11.8 mg, 0.026 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00132
[실시예 54]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((R)-3-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B042) 의 합성
화합물 (2b) [50 mg, 0.070 mmol] 와 3-(R)-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘 염산염 (3b16) [30 mg, 0.175 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 B042 [14.2 mg, 0.031 mmol] 를 취득하였다.
Figure pct00133
[실시예 55]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((S)-3-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B043) 의 합성
화합물 (2b) [50 mg, 0.070 mmol] 와 3-(S)-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘 염산염 (3b20) [30 mg, 0.175 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 B043 [8.3 mg, 0.018 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00134
[실시예 56]
(1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((2S)-1-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B044a, 화합물 B044b) 의 합성
[화학식 31]
Figure pct00135
공정 1
화합물 (2a) [100 mg, 0.137 mmol], 트리에틸[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-3-일]옥시실란 (화합물 3b21) [80 mg, 0.297 mmol], 및 탄산칼륨 [60 mg, 0.434 mmol] 의 DMF 용액 [1 mL] 을 60 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 식염수로 ??치하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, TLC 에서 저극성측의 목적물 (화합물 B044-TBSLP) [32.2 mg, 0.039 mmol] 과 고극성측의 목적물 (화합물 B044-TBSMP) [35.5 mg, 0.043 mmol] 을 얻었다.
공정 2a
화합물 B044-TBSLP [32.2 mg, 0.039 mmol] 의 THF 용액 [1 mL] 에 TBAF [1 M in THF, 0.5 mL, 0.5 mmol] 를 첨가하여, 50 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소마그네슘으로 ??치하고, 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 감압 농축시켰다. 잔사를 HPLC 로 정제하여, 화합물 B044a [7.7 mg, 0.016 mmol] 를 얻었다.
Figure pct00136
공정 2b
화합물 B044-TBSMP [35.5 mg, 0.043 mmol] 에 대해, 상기 공정 2a 와 동일하게 하여 처리함으로써, 화합물 B044b [10.0 mg, 0.021 mmol] 를 얻었다.
Figure pct00137
[실시예 57]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((2S)-1-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B045a, 화합물 B045b) 의 합성
화합물 2b [100 mg, 0.139 mmol] 와 트리에틸[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-3-일]옥시실란 (화합물 3b21) [100.4 mg, 0.373 mmol] 을 출발 물질로 하여, 실시예 56 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 B045a [9.3 mg, 0.020 mmol], 화합물 B045b [7.9 mg, 0.017 mmol] 를 얻었다.
화합물 B045a
Figure pct00138
화합물 B045b
Figure pct00139
[실시예 58]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((2S)-1-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B046a, 화합물 B046b) 의 합성
화합물 2c [100 mg, 0.137 mmol] 와 트리에틸[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-3-일]옥시실란 (화합물 3b21) [144.3 mg, 0.536 mmol] 을 출발 물질로 하여, 실시예 56 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 B046a [8.1 mg, 0.017 mmol], 화합물 B046b [5.6 mg, 0.012 mmol] 를 얻었다.
화합물 B046a
Figure pct00140
화합물 B046b
Figure pct00141
[실시예 59]
(1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((S)-3-(디플루오로메톡시)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B047) 의 합성
화합물 (2a) [50 mg, 0.069 mmol] 와 3-(S)-(디플루오로메톡시)피롤리딘 염산염 [30 mg, 0.173 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 B047 [14.5 mg, 0.031 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00142
[실시예 60]
(1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((R)-3-(디플루오로메톡시)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B048) 의 합성
화합물 (2a) [50 mg, 0.069 mmol] 와 3-(R)-(디플루오로메톡시)피롤리딘 염산염 [30 mg, 0.173 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 B048 [9.2 mg, 0.020 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00143
[실시예 61]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((S)-3-(디플루오로메톡시)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B049) 의 합성
화합물 (2c) [50 mg, 0.069 mmol] 와 3-(S)-(디플루오로메톡시)피롤리딘 염산염 [30 mg, 0.173 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 B049 [13.4 mg, 0.029 mmol] 를 취득하였다.
Figure pct00144
[실시예 62]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((R)-3-(디플루오로메톡시)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B050) 의 합성
화합물 (2c) [50 mg, 0.069 mmol] 와 3-(R)-(디플루오로메톡시)피롤리딘 염산염 [30 mg, 0.173 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 B050 [13.0 mg, 0.028 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00145
[실시예 63]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((S)-3-(디플루오로메톡시)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B051) 의 합성
화합물 (2b) [50 mg, 0.070 mmol] 와 3-(S)-(디플루오로메톡시)피롤리딘 염산염 [30 mg, 0.173 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 B051 [7.6 mg, 0.017 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00146
[실시예 64]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((R)-3-(디플루오로메톡시)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B052) 의 합성
화합물 (2b) [50 mg, 0.070 mmol] 와 3-(R)-(디플루오로메톡시)피롤리딘 염산염 [30 mg, 0.173 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 B052 [6.6 mg, 0.015 mmol] 를 취득하였다.
Figure pct00147
[참고예 9]
3-(S)-(2,2-디플루오로에톡시)피롤리딘 염산염 (화합물 3b24) 의 합성
[화학식 32]
Figure pct00148
공정 1
t-부틸-3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (화합물 3b22) [1.20 g, 6.41 mmol] 의 THF 용액 [17 mL] 에, 0 ℃ 에서 수소화나트륨 [60 ％ in oil, 0.32 g, 8 mmol] 을 첨가하여, 0 ℃ 에서 20 분간 교반하였다. 이 혼합물에 2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 [1.65 g, 7.71 mmol] 를 첨가하여, 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄으로 ??치하고, 포화 식염수를 첨가하였다. 혼합물을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층은 무수 황산마그네슘으로 건조, 감압 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, t-부틸-3-(S)-(2,2-디플루오로에톡시)피롤리딘-1-카르복실레이트 (화합물 3b23) [1.51 g, 6.01 mmol] 를 얻었다 (수율 ＝ 94 ％).
공정 2
t-부틸-3-(S)-(2,2-디플루오로에톡시)피롤리딘-1-카르복실레이트 (화합물 3b23) [1.51 g, 6.01 mmol] 에 4 M 염화수소디옥산 용액 [15 mL] 을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축, 건조시켜, 3-(S)-(2,2-디플루오로에톡시)피롤리딘 염산염 (화합물 3b24) [1.12 g, 5.97 mmol] 을 얻었다 (수율 ＝ 99 ％).
Figure pct00149
[참고예 10]
3-(R)-(2,2-디플루오로에톡시)피롤리딘 염산염 (화합물 3b27) 의 합성
[화학식 33]
Figure pct00150
공정 1
t-부틸-3-(R)-하이드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (화합물 3b25) [1.13 g, 6.04 mmol] 를 출발 물질로 하여, 참고예 9 의 공정 1 과 동일하게 반응시킴으로써, t-부틸-3-(R)-(2,2-디플루오로에톡시)피롤리딘-1-카르복실레이트 (화합물 3b26) [1.37 g, 5.45 mmol] 를 얻었다 (수율 ＝ 90 ％).
공정 2
t-부틸-3-(R)-(2,2-디플루오로에톡시)피롤리딘-1-카르복실레이트 (화합물 3b26) [1.37 g, 5.45 mmol] 를 출발 물질로 하여, 참고예 9 의 공정 2 와 동일하게 반응시킴으로써, 3-(R)-(2,2-디플루오로에톡시)피롤리딘 염산염 (화합물 3b27) [1.04 g, 5.54 mmol] 을 얻었다 (수율 ＝ 92 ％).
Figure pct00151
[실시예 65]
(1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((S)-3-(2,2-디플루오로에톡시)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B053) 의 합성
화합물 2a [50 mg, 0.069 mmol] 와 3-(S)-(2,2-디플루오로에톡시)피롤리딘 염산염 (화합물 3b24) [40 mg, 213 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 B053 [13.8 mg, 0.029 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00152
[실시예 66]
(1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((R)-3-(2,2-디플루오로에톡시)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B054) 의 합성
화합물 2a [50 mg, 0.069 mmol] 와 3-(R)-(2,2-디플루오로에톡시)피롤리딘 염산염 (화합물 3b27) [35 mg, 187 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 B054 [13.7 mg, 0.029 mmol] 를 취득하였다.
Figure pct00153
[실시예 67]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((S)-3-(2,2-디플루오로에톡시)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B055) 의 합성
화합물 2c [50 mg, 0.069 mmol] 와 3-(S)-(2,2-디플루오로에톡시)피롤리딘 염산염 (화합물 3b24) [40 mg, 213 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 B055 [15.0 mg, 0.031 mmol] 를 취득하였다.
Figure pct00154
[실시예 68]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((R)-3-(2,2-디플루오로에톡시)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B056) 의 합성
화합물 2c [50 mg, 0.069 mmol] 와 3-(R)-(2,2-디플루오로에톡시)피롤리딘 염산염 (화합물 3b27) [35 mg, 187 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 B056 [13.2 mg, 0.028 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00155
[실시예 69]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((S)-3-(2,2-디플루오로에톡시)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B057) 의 합성
화합물 2b [50 mg, 0.070 mmol] 와 3-(S)-(2,2-디플루오로에톡시)피롤리딘 염산염 (화합물 3b24) [40 mg, 214 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 B057 [15.1 mg, 0.032 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00156
[실시예 70]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((R)-3-(2,2-디플루오로에톡시)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B058) 의 합성
화합물 2b [50 mg, 0.070 mmol] 와 3-(R)-(2,2-디플루오로에톡시)피롤리딘 염산염 (화합물 3b27) [35 mg, 187 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 B058 [10.3 mg, 0.022 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00157
[참고예 11]
3-(S)-(3,3-디플루오로프로필)피롤리딘 염산염 (화합물 3b32) 의 합성
[화학식 34]
Figure pct00158
공정 1
t-부틸-3-(R)-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (화합물 3b13) [1.05 g, 4.88 mmol], 및 p-톨루엔술포닐클로라이드 [1.08 g, 5.66 mmol] 의 피리딘 용액 [10 mL] 을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 식염수로 옮기고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 감압 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, t-부틸-3-(R)-(2-(토실옥시)에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (화합물 3b28) [1.46 g, 3.95 mmol] 를 얻었다 (수율 ＝ 81 ％).
공정 2
t-부틸-3-(R)-(2-(토실옥시)에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (화합물 3b28) [1.46 g, 3.95 mmol] 의 DMF 용액 [20 mL] 에, 시안화칼륨 [1.009 g, 15.50 mmol] 과 18-크라운-6 [114 mg, 0.431 mmol] 을 첨가하여, 반응 혼합물을 60 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 실온에서 반응 혼합물을 포화 식염수로 옮기고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 감압 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, t-부틸-3-(S)-(2-시아노에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (화합물 3b29) [0.74 g, 3.3 mmol] 를 얻었다 (수율 ＝ 68 ％).
공정 3
t-부틸-3-(S)-(2-시아노에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (화합물 3b29) [0.74 g, 3.3 mmol] 의 톨루엔 용액 [30 mL] 을 질소 분위기하 －78 ℃ 로 냉각시켰다. 이 용액에 수소화디이소부틸알루미늄 (DIBAL-H) 의 톨루엔 용액 [1.5 M, 4 mL, 6 mmol] 을 첨가하여, 동 온도에서 1.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 승온시키고, 포화 염화암모늄으로 ??치하였다. 이 혼합물에 2 M 수산화나트륨 수용액 [10 mL] 을 첨가하여, 실온에서 30 분간 교반하였다. 혼합액을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, t-부틸-3-(S)-(2-옥소프로필)피롤리딘-1-카르복실레이트 (화합물 3b30) [280 mg, 1.23 mmol] 를 얻었다 (수율 ＝ 37 ％).
공정 4
t-부틸-3-(R)-(2-옥소프로필)피롤리딘-1-카르복실레이트 (화합물 3b30) [280 mg, 1.23 mmol] 의 디클로로메탄 용액 [10 mL] 을 0 ℃ 로 냉각시키고, DAST [0.60 mL, 4.55 mmol] 를 첨가하여 하룻밤 교반하였다. 다음날 아침, 추가로 DAST [0.60 mL, 4.55 mmol] 를 0 ℃ 에서 첨가하여, 추가로 1 일 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 ??치하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 감압 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, t-부틸-3-(S)-(3,3-디플루오로프로필)피롤리딘-1-카르복실레이트 (화합물 3b31) [230.1 mg, 0.923 mmol] 를 얻었다 (수율 ＝ 75 ％).
공정 5
t-부틸-3-(S)-(3,3-디플루오로프로필)피롤리딘-1-카르복실레이트 (화합물 3b31) [230.1 mg, 0.923 mmol] 에 4 M 염화수소디옥산 용액 [5 mL, 20 mmol] 을 실온에서 첨가하여, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축시키고, 건조시켜, 3-(S)-(3,3-디플루오로프로필)피롤리딘 염산염 (화합물 3b32) [173.7 mg, 0.923 mmol] 을 얻었다 (수율 ＝ 100 ％).
Figure pct00159
[참고예 12]
3-(R)-(3,3-디플루오로프로필)피롤리딘 염산염 (화합물 3b37) 의 합성
[화학식 35]
Figure pct00160
공정 1
t-부틸-3-(S)-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (화합물 3b17) [1.06 g, 4.92 mmol], p-톨루엔술포닐클로라이드 [1.08 g, 5.66 mmol], 및 4-디메틸아미노피리딘 [20 mg, 0.163 mmol] 의 피리딘 용액 [10 mL] 을 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 식염수로 옮기고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 감압 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, t-부틸-3-(S)-(2-(토실옥시)에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (화합물 3b33) [1.28 g, 3.46 mmol] 를 얻었다 (수율 ＝ 70 ％).
공정 2
t-부틸-3-(S)-(2-(토실옥시)에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (화합물 3b33) [1.28 g, 3.46 mmol] 의 DMF 용액 [20 mL] 에, 시안화칼륨 [618 mg, 9.49 mmol] 과 18-크라운-6에테르 [97.2 mg, 0.368 mmol] 를 첨가하여, 반응 혼합물을 60 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 식염수로 옮기고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 감압 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, t-부틸-3-(R)-(2-시아노에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (화합물 3b34) [0.81 g, 3.46 mmol] 를 얻었다 (수율 ＝ 100 ％).
공정 3
t-부틸-3-(R)-(2-시아노에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (화합물 3b34) [0.81 g, 3.46 mmol] 의 톨루엔 용액 [30 mL] 을 질소 분위기하 －78 ℃ 로 냉각시켰다. 이 용액에 수소화디이소부틸알루미늄 (DIBAL-H) 의 톨루엔 용액 [1.5 M, 5.4 mL, 8.1 mmol] 을 첨가하여, 동 온도에서 1.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 승온시키고, 포화 염화암모늄으로 ??치하였다. 이 혼합물에 2 M 수산화나트륨 수용액 [10 mL] 을 첨가하여, 실온에서 30 분간 교반하였다. 혼합액을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, t-부틸-3-(R)-(2-옥소프로필)피롤리딘-1-카르복실레이트 (화합물 3b35) [447.3 mg, 1.97 mmol] 를 얻었다 (수율 ＝ 54 ％).
공정 4
t-부틸-3-(R)-(2-옥소프로필)피롤리딘-1-카르복실레이트 (화합물 3b35) [447.3 mg, 1.97 mmol] 의 디클로로메탄 용액 [30 mL] 을 0 ℃ 로 냉각시키고, DAST [0.63 mL, 4.77 mmol] 를 첨가하여 하룻밤 교반하였다. 다음날 아침, 0 ℃ 에서 추가로 DAST [0.63 mL, 4.77 mmol] 를 첨가하여, 추가로 1 일 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 ??치하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 감압 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, t-부틸-3-(R)-(3,3-디플루오로프로필)피롤리딘-1-카르복실레이트 (화합물 3b36) [269.7 mg, 1.08 mmol] 를 얻었다.
공정 5
t-부틸-3-(R)-(3,3-디플루오로프로필)피롤리딘-1-카르복실레이트 (화합물 3b36) [269.7 mg, 1.08 mmol] 에 4 M 염화수소디옥산 용액 [5 mL, 20 mmol] 을 실온에서 첨가하여, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축시키고, 건조시켜, 3-(R)-(3,3-디플루오로프로필)피롤리딘 염산염 (화합물 3b37) [203.2 mg, 1.08 mmol] 을 얻었다 (수율 ＝ 100 ％).
Figure pct00161
[실시예 71]
(1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((S)-3-(3,3-디플루오로프로필)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B059) 의 합성
화합물 (2a) [50.0 mg, 0.069 mmol] 와 3-(S)-(3,3-디플루오로프로필)피롤리딘 염산염 (화합물 3b32) [30 mg, 0.162 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 B059 [12.3 mg, 0.257 mmol] 를 얻었다.
Figure pct00162
[실시예 72]
(1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((R)-3-(3,3-디플루오로프로필)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B060) 의 합성
화합물 (2a) [50.0 mg, 0.069 mmol] 와 3-(R)-(3,3-디플루오로프로필)피롤리딘 염산염 (화합물 3b37) [35 mg, 0.189 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 B060 [13.4 mg, 0.28 mmol] 을 얻었다.
Figure pct00163
[실시예 73]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((S)-3-(3,3-디플루오로프로필)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B061) 의 합성
화합물 (2c) [50.0 mg, 0.069 mmol] 와 3-(S)-(3,3-디플루오로프로필)피롤리딘 염산염 (화합물 3b32) [30 mg, 0.162 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 B061 [14.7 mg, 0.31 mmol] 을 얻었다.
Figure pct00164
[실시예 74]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((R)-3-(3,3-디플루오로프로필)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B062) 의 합성
화합물 (2c) [50.0 mg, 0.069 mmol] 와 3-(R)-(3,3-디플루오로프로필)피롤리딘 염산염 (화합물 3b37) [30 mg, 0.205 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 B062 [17.7 mg, 0.037 mmol] 를 얻었다.
Figure pct00165
[실시예 75]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((S)-3-(3,3-디플루오로프로필)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B063) 의 합성
화합물 (2b) [50.0 mg, 0.070 mmol] 와 3-(S)-(3,3-디플루오로프로필)피롤리딘 염산염 (화합물 3b32) [30 mg, 0.162 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 B063 [9.8 mg, 0.021 mmol] 을 얻었다.
Figure pct00166
[실시예 76]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((R)-3-(3,3-디플루오로프로필)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B064) 의 합성
화합물 (2b) [50.0 mg, 0.070 mmol] 와 3-(R)-(3,3-디플루오로프로필)피롤리딘 염산염 (화합물 3b37) [40 mg, 0.215 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 B064 [10.3 mg, 0.022 mmol] 를 얻었다.
Figure pct00167
[실시예 77]
(1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((S)-1-((S)-3-(트리플루오로메톡시)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B065) 의 합성
화합물 (2a) [50.0 mg, 0.069 mmol] 와 3-(S)-(트리플루오로메톡시)피롤리딘 염산염 [35 mg, 0.183 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 B065 [5.7 mg, 0.012 mmol] 를 얻었다.
Figure pct00168
[실시예 78]
(1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((S)-1-((R)-3-(트리플루오로메톡시)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B066) 의 합성
화합물 (2a) [50.0 mg, 0.069 mmol] 와 3-(R)-(트리플루오로메톡시)피롤리딘 염산염 [35 mg, 0.183 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 B066 [6.1 mg, 0.013 mmol] 을 얻었다.
Figure pct00169
[실시예 79]
(1R,3S)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((S)-1-((S)-3-(트리플루오로메톡시)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B067) 의 합성
화합물 (2c) [50.0 mg, 0.069 mmol] 와 3-(S)-(트리플루오로메톡시)피롤리딘 염산염 [35 mg, 0.183 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 B067 [5.7 mg, 0.012 mmol] 을 얻었다.
Figure pct00170
[실시예 80]
(1R,3S)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((S)-1-((R)-3-(트리플루오로메톡시)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B068) 의 합성
화합물 (2c) [50.0 mg, 0.069 mmol] 와 3-(R)-(트리플루오로메톡시)피롤리딘 염산염 [35 mg, 0.183 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 B068 [6.7 mg, 0.014 mmol] 을 얻었다.
Figure pct00171
[실시예 81]
(1R,3S)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((S)-1-((S)-3-(트리플루오로메톡시)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B069) 의 합성
화합물 (2b) [50.0 mg, 0.070 mmol] 와 3-(S)-(트리플루오로메톡시)피롤리딘 염산염 [35 mg, 0.183 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 B069 [6.8 mg, 0.014 mmol] 를 얻었다.
Figure pct00172
[실시예 82]
(1R,3S)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((S)-1-((R)-3-(트리플루오로메톡시)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B070) 의 합성
화합물 (2b) [50.0 mg, 0.070 mmol] 와 3-(R)-(트리플루오로메톡시)피롤리딘 염산염 [35 mg, 0.183 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 B070 [6.2 mg, 0.013 mmol] 을 얻었다.
Figure pct00173
[실시예 83]
(1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((S)-3-하이드록시-3-메틸피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B071) 의 합성
화합물 (2a) [50.0 mg, 0.069 mmol] 와 (S)-3-메틸피롤리딘-3-올 염산염 [30 mg, 0.218 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 B071 [10.7 mg, 0.025 mmol] 을 얻었다.
Figure pct00174
[실시예 84]
(1R,3S)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((S)-3-하이드록시-3-메틸피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B072) 의 합성
화합물 (2b) [50.0 mg, 0.070 mmol] 와 (S)-3-메틸피롤리딘-3-올 염산염 [30 mg, 0.218 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 B072 [9.7 mg, 0.023 mmol] 를 얻었다.
Figure pct00175
[실시예 85]
(1R,3S)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((S)-3-하이드록시-3-메틸피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B073) 의 합성
화합물 (2c) [50.0 mg, 0.069 mmol] 와 (S)-3-메틸피롤리딘-3-올 염산염 [30 mg, 0.218 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 B073 [9.6 mg, 0.022 mmol] 을 얻었다.
Figure pct00176
[실시예 86]
(1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((R)-3-하이드록시-3-메틸피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B074) 의 합성
화합물 (2a) [50.0 mg, 0.069 mmol] 와 (R)-3-메틸피롤리딘-3-올 염산염 [30 mg, 0.218 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 B074 [10.3 mg, 0.024 mmol] 를 얻었다.
Figure pct00177
[실시예 87]
(1R,3S)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((R)-3-하이드록시-3-메틸피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B075) 의 합성
화합물 (2b) [50.0 mg, 0.070 mmol] 와 (R)-3-메틸피롤리딘-3-올 염산염 [30 mg, 0.218 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 B075 [9.5 mg, 0.023 mmol] 를 얻었다.
Figure pct00178
[실시예 88]
(1R,3S)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((R)-3-하이드록시-3-메틸피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B076) 의 합성
화합물 (2c) [50.0 mg, 0.069 mmol] 와 (R)-3-메틸피롤리딘-3-올 염산염 [30 mg, 0.218 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 B076 [13.3 mg, 0.031 mmol] 을 얻었다.
Figure pct00179
[실시예 89]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((2S)-1-(3-시클로프로필-3-하이드록시피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B077) 의 합성
화합물 (2c) [50.0 mg, 0.069 mmol] 와 3-시클로프로필피롤리딘-3-올 염산염 [30 mg, 0.183 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 B077 [9.6 mg, 0.021 mmol] 을 얻었다.
Figure pct00180
[실시예 90]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((2S)-1-(3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B078) 의 합성
화합물 (2b) [50.0 mg, 0.070 mmol] 와 3-트리플루오로메틸피롤리딘 염산염 [48.3 mg, 0.275 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 B078 [7.2 mg, 0.016 mmol] 을 얻었다.
Figure pct00181
[실시예 91]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((2S)-1-(3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B079) 의 합성
화합물 (2c) [100.0 mg, 0.137 mmol] 와 3-트리플루오로메틸피롤리딘 염산염 [48.3 mg, 0.275 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 B079 [11.4 mg, 0.024 mmol] 를 얻었다.
Figure pct00182
[실시예 92]
(1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-(4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 C001) 의 합성
[화학식 36]
Figure pct00183
공정 1
(2S)-2-((1R,3aS,7aR,E)-4-(브로모메틸렌)-7a-메틸옥타하이드로-1H-인덴-1-일)프로필4-메틸벤젠술포네이트 (화합물 6c, CAS Registry No.173388-39-1) [388 mg, 0.879 mmol] 와 트리에틸-[[4-(트리플루오로메틸)-4-피페리딜]옥시]실란 (화합물 3c01) [653 mg, 2.30 mmol] 과 탄산칼륨 [551 mg, 3.99 mmol] 의 DMF 용액 [2.5 mL] 을 100 ℃ 에서 4 시간 가열 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액에 따르고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 1-((2S)-2-((1R,3aS,7aR,E)-4-(브로모메틸렌)-7a-메틸옥타하이드로-1H-인덴-1-일)프로필)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-올 (화합물 3c02) [266.4 mg, 0.608 mmol] 을 얻었다.
Figure pct00184
공정 2
공정 1 에서 합성한 화합물 3c02 [47.1 mg, 0.107 mmol], (5R,7S)-2,2,3,3,9,9,10,10-옥타메틸-5-(프로피-2-인-1-일)-7-비닐-4,8-디옥사-3,9-디실라운데칸 (화합물 7a, CAS Registry No.161055-41-0) [49.4 mg, 0.134 mmol], 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) [12.4 mg, 0.011 mmol] 를 톨루엔 [0.5 mL] 과 트리에틸아민 [0.5 mL] 의 혼합액에 용해시키고, 질소 분위기하, 100 ℃ 에서 3 시간 가열 교반하였다. 반응액을 감압 농축시키고, 박층 크로마토그래피로 조정제하여, 화합물 3c03 을 포함하는 조체 [73.9 mg] 를 얻었다.
공정 3
공정 2 에서 얻은 화합물 3c03 을 포함하는 조체 [73.9 mg] 를 아세톤 [1 mL] 에 용해시키고, 6 N 염산 [0.2 mL] 을 첨가하여 실온에서 8 시간 교반하였다. 반응액을 ??치하고, 포화 식염수로 희석시킨 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축시켰다. 잔사를 분취 박층 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 C001 [6.3 mg, 0.013 mmol] 을 얻었다.
Figure pct00185
[실시예 93]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-(4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 C002) 의 합성
화합물 (2b) [100 mg, 0.139 mmol] 와 트리에틸-[[4-(트리플루오로메틸)-4-피페리딜]옥시]실란 [86.4 mg, 0.305 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 C002 [7.2 mg, 0.015 mmol] 를 얻었다.
Figure pct00186
[실시예 94]
(1R,2S,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-(4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 C003) 의 합성
실시예 92 공정 1 에서 얻은 화합물 3c02 [46.8 mg, 0.107 mmol] 와 (5R,6S,7R)-2,2,3,3,6,9,9,10,10-노나메틸-5-(프로피-2-인-1-일)-7-비닐-4,8-디옥사-3,9-디실라운데칸 (화합물 7b) [50 mg, 0.131 mmol], 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) [12.4 mg, 0.011 mmol] 를 사용하여, 실시예 92 공정 2, 3 과 동일하게 처리함으로써, 화합물 C003 [10.0 mg, 0.019 mmol] 을 얻었다.
Figure pct00187
[실시예 95]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-(4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 C004) 의 합성
화합물 (2c) [60.0 mg, 0.082 mmol] 와 트리에틸-[[4-(트리플루오로메틸)-4-피페리딜]옥시]실란 [70 mg, 0.247 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 C004 [18.7 mg, 0.038 mmol] 를 얻었다.
Figure pct00188
[실시예 96]
(1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((S)-1-(4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)프로판-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 C007) 의 합성
[화학식 37]
Figure pct00189
공정 1
화합물 6c [62.1 mg, 0.141 mmol] 와 4-트리플루오로메틸피페리딘 염산염 (화합물 3c04) [57.0 mg, 0.201 mmol] 을 출발 원료로 하여, 실시예 92 공정 1 과 동일하게 처리함으로써, 1-((2S)-2-((1R,3aS,7aR,E)-4-(브로모메틸렌)-7a-메틸옥타하이드로-1H-인덴-1-일)프로필)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘 (화합물 3c05) [36.0 mg, 0.085 mmol] 을 얻었다.
공정 2, 공정 3
화합물 3c05 [36.0 mg, 0.085 mmol] 와 화합물 7a [41.0 mg, 0.111 mmol], 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) [12.4 mg, 0.011 mmol] 를 원료로 하여, 실시예 92 의 공정 2, 3 과 동일하게 처리함으로써, 화합물 C007 [5.5 mg, 0.011 mmol] 을 얻었다.
Figure pct00190
[실시예 97]
(1R,3S)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((S)-1-(4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)프로판-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 C008) 의 합성
화합물 (2b) [50.0 mg, 0.070 mmol] 와 4-트리플루오로메틸피페리딘 염산염 [30 mg, 0.196 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 C008 [9.8 mg, 0.021 mmol] 을 얻었다.
Figure pct00191
[실시예 98]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((S)-1-(4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)프로판-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 C009) 의 합성
화합물 (2c) [60.0 mg, 0.082 mmol] 와 4-트리플루오로메틸피페리딘 염산염 [50 mg, 0.326 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 C009 [7.6 mg, 0.016 mmol] 를 얻었다.
Figure pct00192
[실시예 99]
(1R,2S,3S,Z)-2-메틸-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((S)-1-(4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)프로판-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 C010) 의 합성
실시예 96 공정 1 에서 얻은 화합물 3c05 [42.0 mg, 0.099 mmol] 와 화합물 7b [50 mg, 0.131 mmol], 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) [20.0 mg, 0.017 mmol] 를 출발 물질로 하여, 실시예 92 공정 2, 3 과 동일하게 처리함으로써, 화합물 C010 [12.0 mg, 0.024 mmol] 을 얻었다.
Figure pct00193
[실시예 100]
(1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-(4-(디플루오로메틸)피페리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸시클로헥산-4H-인덴-4-인덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 C013) 의 합성
[화학식 38]
Figure pct00194
공정 1
화합물 6c [59.7 mg, 0.135 mmol] 와 4-디플루오로메틸피페리딘 염산염 (화합물 3c07) [79.4 mg, 0.294 mmol] 을 출발 원료로 하여, 실시예 92 공정 1 과 동일하게 처리함으로써, 1-((2S)-2-((1R,3aS,7aR,E)-4-(브로모메틸렌)-7a-메틸옥타하이드로-1H-인덴-1-일)프로필)-4-(디플루오로메틸)피페리딘 (화합물 3c08) [16.0 mg, 0.0394 mmol] 을 얻었다.
공정 2, 공정 3
화합물 3c08 [16.0 mg, 0.0394 mmol] 과 화합물 7a [20.0 mg, 0.0542 mmol], 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) [10.0 mg, 0.0086 mmol] 를 원료로 하여, 실시예 92 공정 2, 3 과 동일하게 처리함으로써, 화합물 C013 [2.5 mg, 0.0054 mmol] 을 얻었다.
Figure pct00195
[실시예 101]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-(4-(디플루오로메틸)피페리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 C014) 의 합성
화합물 (2b) [50.0 mg, 0.070 mmol] 와 4-디플루오로메틸피페리딘 염산염 [30 mg, 0.222 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 C014 [8.3 mg, 0.018 mmol] 를 얻었다.
Figure pct00196
[실시예 102]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-(4-(디플루오로메틸)피페리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 C015) 의 합성
화합물 (2c) [50.0 mg, 0.069 mmol] 와 4-디플루오로메틸피페리딘 염산염 [35 mg, 0.204 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 C015 [14.2 mg, 0.031 mmol] 를 얻었다.
Figure pct00197
[실시예 103]
(1R,2S,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-(4-(디플루오로메틸)피페리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 C016) 의 합성
실시예 100 공정 1 에서 얻은 화합물 3c08 [35.7 mg, 0.093 mmol] 과 화합물 7b [50 mg, 0.131 mmol], 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) [20.0 mg, 0.017 mmol] 를 출발 물질로 하여, 실시예 100 공정 2, 3 과 동일하게 처리함으로써, 화합물 C016 [8.0 mg, 0.017 mmol] 을 얻었다.
Figure pct00198
[실시예 104]
(1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-(4-(디플루오로메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 C021) 의 합성
화합물 (2a) [90.0 mg, 0.123 mmol] 와 4-(디플루오로메틸)-4-((트리메틸실릴)옥시)피페리딘 [83.2 mg, 0.373 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 C021 [18.3 mg, 0.038 mmol] 을 얻었다.
Figure pct00199
[실시예 105]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-(4-(디플루오로메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 C022) 의 합성
화합물 (2c) [50.0 mg, 0.069 mmol] 와 4-(디플루오로메틸)-4-((트리메틸실릴)옥시)피페리딘 [38.5 mg, 0.172 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 C022 [13.4 mg, 0.028 mmol] 를 얻었다.
Figure pct00200
[실시예 106]
(1R,2S,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-(4-(디플루오로메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 C023) 의 합성
[화학식 39]
Figure pct00201
공정 1
화합물 6c [89.2 mg, 0.202 mmol] 와 4-(디플루오로메틸)-4-((트리메틸실릴)옥시)피페리딘 [94.3 mg, 0.422 mmol] 을 출발 원료로 하여, 실시예 92 공정 1 과 동일하게 처리함으로써, 1-((2S)-2-((1R,3aS,7aR,E)-4-(브로모메틸렌)-7a-메틸옥타하이드로-1H-인덴-1-일)프로필)-4-(디플루오로메틸)-4-((트리메틸실릴)옥시)피페리딘 (화합물 3c11) [54.2 mg, 0.110 mmol] 을 얻었다.
공정 2, 공정 3
화합물 3c11 [50.7 mg, 0.103 mmol] 과 화합물 7b [49.5 mg, 0.129 mmol], 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) [23.0 mg, 0.020 mmol] 를 원료로 하여, 실시예 92 공정 2, 3 과 동일하게 처리함으로써, 화합물 C023 [16.4 mg, 0.033 mmol] 을 얻었다.
Figure pct00202
[실시예 107]
(1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-(4-하이드록시-4-메틸피페리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 C028) 의 합성
화합물 (2a) [90.0 mg, 0.069 mmol] 와 4-메틸피페리딘-4-올 [42 mg, 0.365 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 C028 [10.0 mg, 0.0225 mmol] 을 얻었다.
Figure pct00203
[실시예 108]
(1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((2S)-1-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 C030a, 화합물 C030b) 의 합성
[화학식 40]
Figure pct00204
공정 1
화합물 (2a) [100 mg, 0.137 mmol], 3-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-올 염산염 (화합물 3c13) [60 mg 0.292 mmol], 및 탄산칼륨 [60 mg, 0.434 mmol] 의 DMF 용액 [1 mL] 을 60 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 식염수로 ??치하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, TLC 에서 저극성측의 목적물 (화합물 C030-TBSLP) [21.2 mg, 0.0292 mmol] 과 고극성측의 목적물 (화합물 C030-TBSMP) [22.3 mg, 0.0307 mmol] 을 얻었다.
공정 2a
화합물 C030-TBSLP [21.2 mg, 0.0292 mmol] 의 THF 용액 [1 mL] 에 TBAF [1 M in THF, 0.5 mL, 0.5 mmol] 를 첨가하여, 50 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소마그네슘으로 ??치하고, 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 감압 농축시켰다. 잔사를 HPLC 로 정제하여, 화합물 C030a [10.3 mg, 0.0207 mmol] 를 얻었다.
Figure pct00205
공정 2b
화합물 C030-TBSMP [22.3 mg, 0.0307 mmol] 에 대해, 상기 공정 2a 와 동일하게 반응시킴으로써, 화합물 C030b [9.7 mg, 0.019 mmol] 를 얻었다.
Figure pct00206
[실시예 109]
(1R,2S,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((2S)-1-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 C031a, 화합물 C031b) 의 합성
[화학식 41]
Figure pct00207
공정 1
화합물 6c [220.6 mg, 0.500 mmol] 와 3-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-올 염산염 (화합물 3c13) [315 mg, 1.53 mmol] 의 DMF 용액 [4 mL] 에 실온에서 탄산칼륨 [390 mg, 2.82 mmol] 을 첨가하여, 반응액을 60 ℃ 에서 20 시간 가열 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각 후, 포화 식염수에 따르고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, TLC 에서 저극성의 화합물 3c14-LP [65.6 mg, 0.150 mmol] 와 TLC 에서 고극성의 화합물 3c14-MP [57.2 mg, 0.130 mmol] 를 얻었다.
공정 2a, 3a (화합물 C031a 의 합성)
공정 2a
공정 1 에서 얻은 화합물 3c14-LP [29.9 mg, 0.0682 mmol] 와 화합물 7b [38.7 mg, 0.101 mmol] 의 톨루엔 [1 mL]/트리에틸아민 [1 mL] 혼합 용액에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) [15 mg, 0.013 mmol] 를 첨가하여, 질소 분위기하, 100 ℃ 에서 2 시간 가열 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 반응액을 감압 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 조정제하여, 화합물 3c15-LP [38.5 mg] 를 얻었다.
공정 3a
화합물 3c15-LP [38.5 mg, 0.052 mmol] 의 THF 용액 [1 mL] 에 TBAF [1 M in THF, 0.6 mL, 0.6 mmol] 를 첨가하여, 60 ℃ 에서 하룻밤 가열 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층은 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축시켰다. 잔사를 정제함으로써, 화합물 C031a [10.5 mg, 0.0205 mmol] 를 얻었다.
Figure pct00208
공정 2b, 공정 3b (화합물 C031b 의 합성)
공정 1 에서 얻은 화합물 3c14-MP [26.6 mg, 0.0595 mmol] 와 화합물 7b [33.2 mg, 0.0868 mmol] 를 출발 원료로 하여, 공정 2a, 공정 3a 와 동일하게 처리함으로써, 화합물 C031b [11.5 mg, 0.0225 mmol] 를 얻었다.
Figure pct00209
[실시예 110]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((2S)-1-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 C032a, 화합물 C032b) 의 합성
화합물 (2c) [110 mg, 151 mmol] 와 3-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-올 염산염 (화합물 3c13) [125 mg 0.608 mmol] 을 출발 물질로 하여, 실시예 108 과 동일하게 반응시킴으로써, 화합물 C032a [11.0 mg, 0.0221 mmol] 와 화합물 C032b [14.4 mg, 0.0289 mmol] 를 얻었다.
화합물 C032a
Figure pct00210
화합물 C032b
Figure pct00211
[실시예 111]
(1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((2S)-1-(3-(디플루오로메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 C034a, 화합물 C034b) 의 합성
화합물 (2a) [100 mg, 0.137 mmol] 와 3-(디플루오로메틸)피페리딘-3-올 염산염 [50 mg 0.267 mmol] 을 출발 물질로 하여, 실시예 108 과 동일하게 반응시킴으로써, 화합물 C034a [8.2 mg, 0.017 mmol] 와 화합물 C034b [3.7 mg, 0.0077 mmol] 를 얻었다.
화합물 C034a
Figure pct00212
화합물 C034b
Figure pct00213
[실시예 112]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((2S)-1-(3-(디플루오로메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 C035a, 화합물 C035b) 의 합성
화합물 (2b) [116.1 mg, 0.162 mmol] 와 3-(디플루오로메틸)피페리딘-3-올 염산염 [70.0 mg 0.373 mmol] 을 출발 물질로 하여, 실시예 108 과 동일하게 반응시킴으로써, 화합물 C035a [15.5 mg, 0.033 mmol] 와 화합물 C035b [15.0 mg, 0.032 mmol] 를 얻었다.
화합물 C035a
Figure pct00214
화합물 C035b
Figure pct00215
[실시예 113]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((2S)-1-(3-(디플루오로메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 C036a, 화합물 C036b) 의 합성
화합물 (2c) [100 mg 0.137 mmol] 와 3-(디플루오로메틸)피페리딘-3-올 염산염 [49.8 mg 329 mmol] 을 출발 물질로 하여, 실시예 108 과 동일하게 반응시킴으로써, 화합물 C036a [17.0 mg, 0.0354 mmol] 와 화합물 C036b [14.5 mg, 0.030 mmol] 를 얻었다.
화합물 C036a
Figure pct00216
화합물 C036b
Figure pct00217
[실시예 114]
(1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((2S)-1-(3-하이드록시-3-메틸피페리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 C037a, 화합물 C037b) 의 합성
화합물 (2a) [90 mg, 0.123 mmol] 와 3-메틸피페리딘-3-올 [42 mg, 0.365 mmol] 을 출발 물질로 하여, 실시예 108 과 동일하게 반응시킴으로써, 화합물 C037a [8.1 mg, 0.018 mmol] 와 화합물 C037b [10.2 mg, 0.023 mmol] 를 얻었다.
화합물 C037a
Figure pct00218
화합물 C037b
Figure pct00219
[실시예 115]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((R)-3-하이드록시-3-메틸피페리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 C038) 의 합성
화합물 (2b) [50 mg, 0.070 mmol] 와 (R)-3-메틸피페리딘-3-올 염산염 [30 mg, 0.198 mmol] 을 출발 물질로 하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 C038 [13.9 mg, 0.032 mmol] 을 얻었다.
Figure pct00220
[실시예 116]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((S)-3-하이드록시-3-메틸피페리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 C039) 의 합성
화합물 (2b) [50 mg, 0.070 mmol] 와 (S)-3-메틸피페리딘-3-올 [30 mg, 0.198 mmol] 을 출발 물질로 하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 C039 [10.9 mg, 0.025 mmol] 를 얻었다.
Figure pct00221
[실시예 117]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((R)-3-하이드록시-3-메틸피페리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 C040) 의 합성
화합물 (2c) [50 mg, 0.069 mmol] 와 (R)-3-메틸피페리딘-3-올 [30 mg, 0.198 mmol] 을 출발 물질로 하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 C040 [7.3 mg, 0.016 mmol] 을 얻었다.
Figure pct00222
[실시예 118]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((S)-3-하이드록시-3-메틸피페리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 C041) 의 합성
화합물 (2c) [50 mg, 0.069 mmol] 와 (S)-3-메틸피페리딘-3-올 [30 mg, 0.198 mmol] 을 출발 물질로 하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 C041 [8.2 mg, 0.018 mmol] 을 얻었다.
Figure pct00223
[실시예 119]
(1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((2S)-1-(3-에틸-3-하이드록시피페리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 C042a, 화합물 C042b) 의 합성
화합물 (2a) [100 mg, 0.137 mmol] 와 3-에틸피페리딘-3-올 [40 mg, 0.310 mmol] 을 출발 물질로 하여, 실시예 108 과 동일하게 반응시킴으로써, 화합물 C042a [18.0 mg, 0.041 mmol] 와 화합물 C042b [5.7 mg, 0.012 mmol] 를 얻었다.
화합물 C042a
Figure pct00224
화합물 C042b
Figure pct00225
[실시예 120]
(1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((2S)-1-(3-메톡시-3-메틸피페리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 C043a, 화합물 C043b) 의 합성
화합물 (2a) [100 mg, 0.310 mmol] 와 3-메톡시-3-메틸피페리딘 [40 mg, 0.310 mmol] 을 출발 물질로 하여, 실시예 108 과 동일하게 반응시킴으로써, 화합물 C043a [5.2 mg, 0.011 mmol] 와 화합물 C043b [18.5 mg, 0.040 mmol] 를 얻었다.
화합물 C043a
Figure pct00226
화합물 C043b
Figure pct00227
[실시예 121]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((2S)-1-(3-에틸-3-하이드록시피페리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 화합물 (화합물 C044a, 화합물 C044b) 의 합성
화합물 (2b) [100 mg, 0.139 mmol] 와 3-에틸피페리딘-3-올 [40 mg, 0.310 mmol] 을 출발 물질로 하여, 실시예 108 과 동일하게 반응시킴으로써, 화합물 C044a [15.8 mg, 0.035 mmol] 와 화합물 C044b [7.5 mg, 0.017 mmol] 를 얻었다.
화합물 C044a
Figure pct00228
화합물 C044b
Figure pct00229
[실시예 122]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((2S)-1-(3-메톡시-3-메틸피페리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 C045a, 화합물 C045b) 의 합성
화합물 (2b) [100 mg, 0.139 mmol] 와 3-메톡시-3-메틸피페리딘 [40 mg, 0.310 mmol] 을 출발 물질로 하여, 실시예 108 과 동일하게 반응시킴으로써, 화합물 C045a [6.5 mg, 0.015 mmol] 와 화합물 C045b [18.4 mg, 0.041 mmol] 를 얻었다.
화합물 C045a
Figure pct00230
화합물 C045b
Figure pct00231
[실시예 123]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((2S)-1-(3-에틸-3-하이드록시피페리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 C046a, 화합물 C046b) 의 합성
화합물 (2c) [100 mg, 0.137 mmol] 와 3-에틸피페리딘-3-올 [60 mg, 0.464 mmol] 을 출발 물질로 하여, 실시예 108 과 동일하게 반응시킴으로써, 화합물 C046a [16.8 mg, 0.037 mmol] 와 화합물 C046b [15.3 mg, 0.033 mmol] 를 얻었다.
화합물 C046a
Figure pct00232
화합물 C046b
Figure pct00233
[실시예 124]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((2S)-1-(3-메톡시-3-메틸피페리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 C047a, 화합물 C047b) 의 합성
화합물 (2c) [100 mg, 0.137 mmol] 와 3-메톡시-3-메틸피페리딘 [60 mg, 0.464 mmol] 을 출발 물질로 하여, 실시예 108 과 동일하게 반응시킴으로써, 화합물 C047a [18.1 mg, 0.040 mmol] 와 화합물 C047b [14.9 mg, 0.033 mmol] 를 얻었다.
화합물 C047a
Figure pct00234
화합물 C047b
Figure pct00235
[실시예 125]
(1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((S)-3-(디플루오로메틸)피페리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 C048) 의 합성
화합물 (2a) [90 mg, 0.123 mmol] 와 (S)-3(디플루오로메틸)피페리딘 염산염 (CAS Registry No.2227197-58-0) [90 mg, 0.524 mmol] 을 출발 물질로 하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 C048 [6.0 mg, 0.013 mmol] 을 얻었다.
Figure pct00236
[실시예 126]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((S)-3-(디플루오로메틸)피페리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 C049) 의 합성
화합물 (2c) [50 mg, 0.069 mmol] 와 (S)-3(디플루오로메틸)피페리딘 염산염 [50 mg, 0.291 mmol] 을 출발 물질로 하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 C049 [5.3 mg, 0.011 mmol] 를 얻었다.
Figure pct00237
[실시예 127]
(1R,2S,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((S)-3-(디플루오로메틸)피페리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2메틸-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 C050) 의 합성
화합물 (2g) [50 mg, 0.067 mmol] 와 (S)-3(디플루오로메틸)피페리딘 염산염 [50 mg, 0.291 mmol] 을 출발 물질로 하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 C050 [6.0 mg, 0.013 mmol] 을 얻었다.
Figure pct00238
[실시예 128]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((R)-3-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 C051) 의 합성
화합물 (2b) [50 mg, 0.070 mmol] 와 (R)-3-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘 염산염 [35 mg, 0.189 mmol] 을 출발 물질로 하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 C051 [12.2 mg, 0.026 mmol] 을 얻었다.
Figure pct00239
[실시예 129]
(1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((S)-3-(1,1-디플루오로에틸)피페리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 C052) 의 합성
화합물 (2a) [90 mg, 0.123 mmol] 와 (S)-3-(1,1-디플루오로에틸)피페리딘 염산염 [100 mg, 0.539 mmol] 을 출발 물질로 하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 C052 [13.9 mg, 0.029 mmol] 를 얻었다.
Figure pct00240
[실시예 130]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((S)-3-(1,1-디플루오로에틸)피페리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 C053) 의 합성
화합물 (2c) [50 mg, 0.069 mmol] 와 (S)-3-(1,1-디플루오로에틸)피페리딘 염산염 [50 mg, 0.269 mmol] 을 출발 물질로 하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 C053 [7.8 mg, 0.016 mmol] 을 얻었다.
Figure pct00241
[실시예 131]
(1R,2S,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((S)-3-(1,1-디플루오로에틸)피페리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 C054) 의 합성
화합물 (2g) [50 mg, 0.067 mmol] 와 (S)-3-(1,1-디플루오로에틸)피페리딘 염산염 [50 mg, 0.269 mmol] 을 출발 물질로 하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 C054 [8.0 mg, 0.016 mmol] 를 얻었다.
Figure pct00242
[실시예 132]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-(4-(1,1-디플루오로에틸)피페리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 C055) 의 합성
화합물 (2c) [95.0 mg, 0.130 mmol] 와 4-(1,1-디플루오로에틸)피페리딘 염산염 [75.0 mg, 0.404 mmol] 을 출발 물질로 하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 C055 [25.0 mg, 0.0523 mmol] 를 얻었다.
Figure pct00243
[실시예 133]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-(4-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 C059) 의 합성
화합물 (2c) [95.0 mg, 0.130 mmol] 와 4-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘 염산염 [75.0 mg, 0.404 mmol] 을 출발 물질로 하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 C059 [32.1 mg, 0.0672 mmol] 를 얻었다.
Figure pct00244
[실시예 134]
(1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((S)-1-모르폴리노프로판-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 D001) 의 합성
[화학식 42]
Figure pct00245
공정 1
화합물 6c [437.6 mg, 0.991 mmol] 와 모르폴린 [0.26 mL, 3.0 mmol] 을 출발 물질로 하여, 실시예 92 공정 1 과 동일하게 반응시킴으로써, 4-((2S)-2-((1R,3aS,7aR,E)-4-(브로모메틸렌)-7a-메틸옥타하이드로-1H-인덴-1-일)프로필)모르폴린 (화합물 3d01) [317.6 mg, 0.891 mmol] 을 얻었다.
공정 2
공정 1 에서 얻은 화합물 3d01 [38 mg, 0.107 mmol] 과 화합물 7a [53.2 mg, 0.144 mmol], 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) [15.0 mg, 0.013 mmol] 를 사용하여, 실시예 92 공정 2, 공정 3 과 동일하게 처리함으로써, 화합물 D001 [7.7 mg, 0.019 mmol] 을 얻었다.
Figure pct00246
[실시예 135]
(1R,2S,3S,Z)-2-메틸-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((S)-1-모르폴리노프로판-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 D002) 의 합성
실시예 134 공정 1 에서 얻은 화합물 3d01 [38 mg, 0.107 mmol] 과 화합물 7b [55.7 mg, 0.146 mmol], 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) [15.0 mg, 0.013 mmol] 를 사용하여, 실시예 92 공정 2, 공정 3 과 동일하게 처리함으로써, 화합물 D002 [2.6 mg, 0.006 mmol] 를 얻었다.
Figure pct00247
[실시예 136]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((S)-1-모르폴리노프로판-2-일)-옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 D004) 의 합성
화합물 (2b) [50 mg, 0.07 mmol] 와 모르폴린 [0.05 mL] 을 출발 물질로 하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 D004 [9.2 mg, 0.023 mmol] 를 얻었다.
Figure pct00248
[실시예 137]
(1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((S)-2-(디플루오로메틸)모르폴리노)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 D005) 의 합성
[화학식 43]
Figure pct00249
공정 1
－78 ℃ 로 냉각하, 염화옥살릴 [0.6 mL, 7 mmol] 의 디클로로메탄 용액 [9 mL] 에, 디메틸술폭시드 [1 mL, 14 mmol] 의 디클로로메탄 용액 [4 mL] 을 첨가하여, 혼합물을 동일한 온도에서 10 분간 교반하였다. 이 혼합물에 t-부틸-(S)-2-(하이드록시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (화합물 3d03) [1.0 g, 4.6 mmol] 의 디클로로메탄 용액 [10 mL] 을 첨가하였다. 이 혼합물을 －78 ℃ 에서 45 분간 교반하였다. 트리에틸아민 [3.3 mL, 23 mmol] 을 첨가하여, 동일한 온도에서 추가로 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 로 승온시키고, 동일한 온도에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 ??치하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, t-부틸-(S)-2-포르밀모르폴린-4-카르복실레이트 (화합물 3d04) [0.72 g, 3.3 mmol] 를 얻었다 (수율 ＝ 73 ％).
공정 2
t-부틸-(S)-2-포르밀모르폴린-4-카르복실레이트 (화합물 3d04) [0.72 g, 3.3 mmol] 의 디클로로메탄 용액 [20 mL] 을 0 ℃ 로 냉각시키고, 디에틸아미노설퍼트리플루오라이드 (DAST) [1 mL, 7.57 mmol] 를 첨가하여 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시키고, 물로 ??치하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 감압 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, t-부틸-(S)-2-(디플루오로메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (화합물 3d05) [0.58 g, 2.4 mmol] 를 얻었다 (수율 ＝ 53 ％).
공정 3
t-부틸-(S)-2-(디플루오로메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (화합물 3d05) [0.58 g, 2.4 mmol] 에 4 M 염화수소디옥산 용액 [10 mL, 40 mmol] 을 첨가하여, 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축시키고, 건조시켜, (S)-2-(디플루오로메틸)모르폴린 염산염 (화합물 3d06) [382.5 mg, 2.20 mmol] 을 얻었다 (수율 ＝ 90 ％).
Figure pct00250
공정 4, 그리고 공정 5
화합물 (2a) [90 mg, 0.123 mmol], 화합물 (3d06) [65 mg, 0.374 mmol] 을 출발 원료로 하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 D005 [6.0 mg, 0.013 mmol] 를 취득하였다.
Figure pct00251
[실시예 138]
(1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((R)-2-(디플루오로메틸)모르폴리노)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 D006) 의 합성
[화학식 44]
Figure pct00252
공정 1
t-부틸-(R)-2-(하이드록시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (화합물 3d07) [1.00 g, 3.3 mmol] 를 출발 물질로 하여, 실시예 137 공정 1 과 동일하게 처리함으로써, t-부틸-(R)-2-포르밀모르폴린-4-카르복실레이트 (화합물 3d08) [0.70 g, 3.3 mmol] 를 얻었다 (수율 ＝ 71 ％).
공정 2
t-부틸-(R)-2-포르밀모르폴린-4-카르복실레이트 (화합물 3d08) [0.70 g, 3.3 mmol] 를 출발 물질로 하여, 실시예 137 공정 2 와 동일하게 처리함으로써, t-부틸-(R)-2-(디플루오로메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (화합물 3d09) [0.55 g, 2.3 mmol] 를 얻었다 (수율 ＝ 50 ％).
공정 3
t-부틸-(R)-2-(디플루오로메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (화합물 3d09) [0.55 g, 2.3 mmol] 를 출발 물질로 하여, 실시예 137 공정 3 과 동일하게 처리함으로써, (R)-2-(디플루오로메틸)모르폴린 염산염 (화합물 3d10) [384.8 mg, 2.22 mmol] 을 얻었다 (수율 ＝ 96 ％).
Figure pct00253
공정 4, 그리고 공정 5
화합물 (2a) [90 mg, 0.123 mmol], 화합물 (3d10) [65 mg, 0.374 mmol] 을 출발 원료로 하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 D006 [7.6 mg, 0.016 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00254
[실시예 139]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((S)-2-(디플루오로메틸)모르폴리노)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 D007) 의 합성
화합물 (2c) [90 mg, 0.123 mmol], 실시예 137 에 기재된 화합물 (3d06) [65 mg, 0.374 mmol] 을 출발 원료로 하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 D007 [17.0 mg, 0.037 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00255
[실시예 140]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((R)-2-(디플루오로메틸)모르폴리노)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 D008) 의 합성
화합물 (2c) [90 mg, 0.123 mmol], 실시예 138 에 기재된 화합물 (3d10) [65 mg, 0.374 mmol] 을 출발 원료로 하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 D008 [17.3 mg, 0.037 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00256
[실시예 141]
(1R,2S,3S,Z)-2-메틸-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((2S)-1-(2-(트리플루오로메틸)모르폴리노)프로판-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 D009a, 화합물 D009b) 의 합성
[화학식 45]
Figure pct00257
공정 1
화합물 6c [203 mg, 0.46 mmol], 2-(트리플루오로메틸)모르폴린 (화합물 3d11) [153 mg, 0.986 mmol] 과 탄산칼륨 [227 mg, 1.64 mmol] 의 DMF 현탁액을 60 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 식염수로 ??치하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 조정제하여, 디아스테레오머 혼합물의 화합물 3d12 [92.3 mg, 0.218 mmol] 를 얻었다.
공정 2
공정 1 에서 얻은 화합물 3d12 [92.3 mg, 0.218 mmol] 와 화합물 7b [90 mg, 0.235 mmol] 의 톨루엔 [1 mL]/트리에틸아민 [1 mL] 혼합 용액에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) [25 mg, 0.021 mmol] 를 첨가하여, 질소 분위기하, 100 ℃ 에서 2 시간 가열 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 반응액을 감압 농축시켰다. 잔사를 분취 박층 크로마토그래피로 조정제하여, TLC 상에서 저극성의 화합물 D009-LP [56.3 mg] 와 TLC 상에서 고극성의 화합물 D009-MP [42.0 mg] 를 얻었다.
Figure pct00258
공정 3a
공정 2 에서 얻은 화합물 D009-LP [56.3 mg] 의 THF 용액 [1 mL] 에 TBAF [1 M in THF, 1 mL] 를 첨가하여, 50 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 ??치하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축시켰다. 잔사를 역상 HPLC 로 정제하여, 화합물 D009a [16.7 mg, 0.0336 mmol] 를 얻었다.
Figure pct00259
공정 3b
공정 2 에서 얻은 D009-MP [42.0 mg] 를 출발 물질로 하여, 공정 3a 와 동일하게 처리함으로써, 화합물 D009b [9.1 mg, 0.018 mmol] 를 얻었다.
Figure pct00260
[실시예 142]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((S)-1-((S)-2-메틸모르폴리노)프로판-2-일)-옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌-시클로헥산-1,3-디올 (화합물 D010) 의 합성
화합물 (2c) [50 mg, 0.069 mmol] 와 (S)-2-메틸모르폴린 염산염 [30 mg, 0.297 mmol] 을 출발 물질로 하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 (D010) [11.6 mg, 0.027 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00261
[실시예 143]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-(4-옥사-7-아자스피로[2.5]옥탄-7-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 D011) 의 합성
화합물 (2c) [50 mg, 0,069 mmol] 와 4-옥사-7-아자스피로[2,5]옥탄 염산염 [35 mg, 0.234 mmol] 을 출발 물질로 하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 (D011) [11.3 mg, 0.0256 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00262
[실시예 144]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-(6-옥사-9-아자스피로[4.5]데칸-9-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 D012) 의 합성
화합물 (2c) [50 mg, 0,069 mmol] 와 6-옥사-9-아자스피로[4,5]데칸 염산염 [35 mg, 0.248 mmol] 을 출발 물질로 하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 (D012) [9.9 mg, 21 mmol] 를 취득하였다.
Figure pct00263
[실시예 145]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 D013) 의 합성
화합물 (2c) [50 mg, 0,069 mmol] 와 (2S,6R)-2,6-디메틸모르폴린 [35 mg, 0.304 mmol] 을 출발 물질로 하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 (D013) [17.6 mg, 0.040 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00264
[실시예 146]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-(2,2-디메틸모르폴리노)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 D014) 의 합성
화합물 (2c) [50 mg, 0.069 mmol] 와 2,2-디메틸모르폴린 [35 mg, 0.304 mmol] 을 출발 물질로 하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 (D014) [10.8 mg, 0.024 mmol] 를 취득하였다.
Figure pct00265
[실시예 147]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((S)-1-((S)-3-메틸모르폴리노)프로판-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 D015) 의 합성
화합물 (2c) [50 mg, 0.069 mmol] 와 (S)-3-메틸모르폴린 염산염 [30 mg, 0.218 mmol] 을 출발 물질로 하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 (D015) [2.0 mg, 0.0047 mmol] 를 취득하였다.
Figure pct00266
[실시예 148]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((2R,5S)-2,5-디메틸모르폴리노)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 D016) 의 합성
화합물 (2c) [50 mg, 0.069 mmol] 와 (2R,5S)-2,5-디메틸모르폴린 [30 mg, 0.260 mmol] 을 출발 물질로 하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 (D016) [5.0 mg, 0.011 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00267
[실시예 149]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((2R,5R)-2,5-디메틸모르폴리노)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 D017) 의 합성
화합물 (2c) [50 mg, 0.069 mmol] 와 (2R,5R)-2,5-디메틸모르폴린 [30 mg, 0.260 mmol] 을 출발 물질로 하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 (D017) [8.2 mg, 0.018 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00268
[실시예 150]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((S)-1-((R)-2-메틸모르폴리노)프로판-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 D018) 의 합성
화합물 (2c) [50 mg, 0.069 mmol] 와 (R)-2-메틸모르폴린 염산염 [40 mg, 0.291 mmol] 을 출발 물질로 하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 (D018) [5.3 mg, 0.012 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00269
[실시예 151]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-(4-옥사-7-아자스피로[2.5]옥탄-7-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 D019) 의 합성
화합물 (2b) [50 mg, 0.070 mmol] 와 4-옥사-7아자스피로[2,5]옥탄 염산염 [35 mg, 0.234 mmol] 을 출발 물질로 하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 (D019) [11.2 mg, 0.0261 mmol] 를 취득하였다.
Figure pct00270
[실시예 152]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((2R,5S)-2,5-디메틸모르폴리노)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 D020) 의 합성
화합물 (2b) [50 mg, 0.070 mmol] 와 (2R,5S)-2,5-디메틸모르폴린 [30 mg, 0.260 mmol] 을 출발 물질로 하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 (D020) [4.3 mg, 0.010 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00271
[실시예 153]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((2R,5R)-2,5-디메틸모르폴리노)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 D021) 의 합성
화합물 (2b) [50 mg, 0.070 mmol] 와 (2R,5R)-2,5-디메틸모르폴린 [30 mg, 0.260 mmol] 을 출발 물질로 하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 (D021) [5.4 mg, 0.013 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00272
[실시예 154]
(1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((S)-1-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)프로판-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 E001) 의 합성
실시예 92 공정 1 에 있어서의 출발 물질인 트리에틸-[[4-(트리플루오로메틸)-4-피페리딜]옥시]실란 대신에 1-메틸술포닐피페라진을 사용하여, 실시예 92 와 동일하게 반응시킴으로써 화합물 (E001) [14.3 mg, 0.029 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00273
[실시예 155]
(1R,3S)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((S)-1-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)프로판-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 E003) 의 합성
화합물 (2c) [50 mg, 0.069 mmol] 와 1-(메틸술포닐)피페라진 [40 mg, 0.254 mmol] 을 출발 물질로 하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 (E003) [9.4 mg, 0.019 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00274
[실시예 156]
(1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((2S)-1-(3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일)프로판-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 E005a, E005b) 의 합성
화합물 (2a) [100 mg, 0.137 mmol] 와 2-(트리플루오로메틸)피페라진 [50 mg, 0.324 mmol] 을 출발 물질로 하여, 실시예 108 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 (E005a) [11.3 mg, 0.0234 mmol] 와 화합물 (E005b) [9.7 mg, 0.020 mmol] 를 취득하였다.
화합물 E005a
Figure pct00275
화합물 E005b
Figure pct00276
[실시예 157]
(1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((2S)-1-(3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일)프로판-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 E006a, E006b) 의 합성
화합물 (2b) [100 mg, 0.139 mmol] 와 2-(트리플루오로메틸)피페라진 [70 mg, 0.454 mmol] 을 출발 물질로 하여, 실시예 108 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 (E006a) [7.0 mg, 0.015 mmol] 와 화합물 (E006b) [7.0 mg, 0.015 mmol] 를 취득하였다.
화합물 E006a
Figure pct00277
화합물 E006b
Figure pct00278
[실시예 158]
(1R,2S,3S,Z)-2-메틸-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((2S)-1-(3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일)프로판-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 E007a, E007b) 의 합성
화합물 (6c) [264.5 mg, 0.599 mmol] 와 2-(트리플루오로메틸)피페라진 [220.7 mg, 1.43 mmol] 을 출발 물질로 하여, 실시예 109 와 동일하게 반응시킴으로써 화합물 (E007a) [20.9 mg, 0.042 mmol] 와 화합물 (E007b) [27.4 mg, 0.055 mmol] 를 취득하였다.
화합물 E007a :
Figure pct00279
화합물 E007b :
Figure pct00280
[실시예 159]
(1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-(4-(에틸술포닐)피페라진-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 E009) 의 합성
화합물 (2a) [100 mg, 0.137 mmol] 와 4-(에틸술포닐)피페라진 [55 mg, 0.309 mmol] 을 출발 물질로 하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 (E009) [20.6 mg, 0.041 mmol] 를 취득하였다.
Figure pct00281
[참고예 13]
(3R)-3-((1R,3aS,7aR,E)-4-((Z)-2-((3S,5R)-3,5-비스((t-부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸렌시클로헥실리덴)에틸리덴)-7a-메틸옥타하이드로-1H-인덴-1-일)부틸 4-메틸벤젠술포네이트 (화합물 16a) 의 합성
[화학식 46]
Figure pct00282
공정 1
(3R)-3-((1R,4S,7aR)-7a-메틸-4-((트리에틸실릴)옥시)옥타하이드로-1H-인덴-1-일)부탄-1-올 (화합물 10, CAS Registry No.300344-39-2) [2.37 g, 6.68 mmol] 의 피리딘 용액 [12 mL] 에, 파라톨루엔술포닐클로라이드 [1.6 g, 8.4 mmol] 를 첨가하여, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 식염수로 옮기고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1 M 염산으로 세정하고, 추가로 포화 탄산수소나트륨, 포화 식염수의 순서로 세정하였다. 유기층은, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축시켜, 조체의 화합물 17 을 얻었다.
공정 2
상기의 조체의 화합물 17 을 아세톤 [30 mL] 에 용해시키고, 실온에서 2 M 염산 [10 mL, 20 mmol] 을 첨가하여, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 ??치하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층은, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, (3R)-3-((1R,4S,7aR)-4-하이드록시-7a-메틸옥타하이드로-1H-인덴-1-일)부틸4-메틸벤젠술포네이트 (화합물 18) [1.37 g, 3.47 mmol] 를 얻었다 (2 공정 수율 ＝ 52 ％).
공정 3
공정 2 에서 얻어진 화합물 18 [1.37 g, 3.47 mmol] 과 4-메틸모르폴린N-옥사이드 (NMO) [0.67 g, 5.0 mmol] 와 몰레큘러 시브 4A (MS4A) [1.5 g] 의 디클로로메탄 용액 [30 mL] 을 0 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 이 반응 혼합물에 테트라프로필암모늄퍼루테네이트 (TPAP) [120 mg, 0.342 mmol] 를 첨가하여, 0 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 실온에서 반응 혼합물에 헵탄 [30 mL] 을 첨가하여, 혼합물을 셀라이트 여과시켰다. 여과액을 포화 염화암모늄 수용액, 포화 식염수의 순서로 세정하였다. 유기층은, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, (3R)-3-((1R,3aR,7aR)-7a-메틸-4-옥소옥타하이드로-1H-인덴-1-일)부틸4-메틸벤젠술포네이트 (화합물 11) [1.15 g, 2.93 mmol] 를 얻었다 (수율 ＝ 84 ％).
Figure pct00283
공정 4
질소 분위기하, 화합물 4a [2.1 g, 3.6 mmol] 의 THF 용액 [21 mL] 에 LHMDS [1 M in THF, 5 mL, 5 mmol] 를 －78 ℃ 에서 첨가하여, 반응 혼합물을 동 온도에서 30 분간 교반하였다. 이 혼합물에, 공정 3 에서 얻은 화합물 11 [0.85 g, 2.2 mmol] 의 THF 용액 [10 mL] 을 첨가하여, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 추가로 1.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 승온시키고, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 ??치하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 16a [1.21 g, 1.63 mmol] 를 얻었다 (수율 ＝ 72 ％).
Figure pct00284
[참고예 14]
(3R)-3-((1R,3aS,7aR,E)-4-(2-((3R,5R)-3,5-비스((t-부틸디메틸실릴)옥시)시클로헥실리덴)에틸리덴)-7a-메틸옥타하이드로-1H-인덴-1-일)부틸4-메틸벤젠술포네이트 (화합물 16b) 의 합성
[화학식 47]
Figure pct00285
공정 1
화합물 2b [11.94 g, 16.65 mmol] 및 18-크라운-6 [0.45 g, 1.7 mmol] 의 DMF 용액 [100 mL] 에, 시안화칼륨 [2.16 g, 33.2 mmol] 을 첨가하여, 60 ℃ 에서 4 시간 가열 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 반응액을 포화 식염수로 옮기고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 13b [8.02 g, 14.0 mmol] 를 얻었다 (수율 ＝ 84.2 ％).
Figure pct00286
공정 2
질소 분위기하, 화합물 13b [8.02 g, 14.0 mmol] 의 THF 용액 [120 mL] 을 질소 분위기하 －10 ℃ 에서 수소화디이소부틸알루미늄 (DIBAL-H) 의 헥산 용액 [1 M, 42 mL, 42 mmol] 을 첨가하여, 동 온도에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액으로 ??치하였다. 혼합액에 포화 타르타르산나트륨칼륨 (로셸염) 수용액을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 14b [4.93 g, 8.57 mmol] 를 얻었다 (수율 ＝ 61 ％).
Figure pct00287
공정 3
화합물 14b [4.92 g, 8.56 mmol] 의 THF [50 mL]/메탄올 [50 mL] 의 혼합 용액에 용해시키고, 이 용액에 0 ℃ 에서 수소화붕소나트륨 [0.65 g, 17.0 mmol] 을 첨가하여, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 0 ℃ 에서 포화 염화암모늄으로 ??치한 후에 포화 식염수에 따르고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 15b [4.32 g, 7.49 mmol] 를 얻었다 (수율 ＝ 87 ％).
Figure pct00288
공정 4
화합물 15b [4.17 g, 7.23 mmol] 의 피리딘 용액 [40 mL] 에 TsCl [3.45 g, 18.1 mmol] 과 4-디메틸아미노피리딘 [94 mg, 0.77 mmol] 을 첨가하여, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 포화 식염수에 따르고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 16b [4.60 g, 6.29 mmol] 를 얻었다 (수율 ＝ 87 ％).
Figure pct00289
[참고예 15]
(3R)-3-((1R,3aS,7aR,E)-4-(2-((3R,5R)-3,5-비스((t-부틸디메틸실릴)옥시)-4-메틸렌시클로헥실리덴)에틸리덴)-7a-메틸옥타하이드로-1H-인덴-1-일)부틸4-메틸벤젠술포네이트 (화합물 16c) 의 합성
[화학식 48]
Figure pct00290
참고예 13 공정 3 에 기재된, (3R)-3-((1R,3aR,7aR)-7a-메틸-4-옥소옥타하이드로-1H-인덴-1-일)부틸4-메틸벤젠술포네이트 (화합물 11) [1.24 g, 3.28 mmol] 와 화합물 4c [1.3 g, 2.2 mmol] 의 THF 용액 [15 mL] 을 질소 분위기하에서 －78 ℃ 로 냉각시켰다. 이 용액에 LHMDS [1 M THF 용액, 4.5 mL, 4.5 mmol] 를 적하하고, 동 온도에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 승온시키고, 포화 염화암모늄 수용액으로 ??치하였다. 반응 혼합물은 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 감압 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 16c [0.83 g, 1.1 mmol] 를 얻었다 (수율 ＝ 50 ％).
Figure pct00291
[실시예 160]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((R)-4-(3-(디플루오로메틸)아제티딘-1-일)부탄-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 A022) 의 합성
화합물 (16b) [100 mg, 0.137 mmol] 와 3-디플루오로메틸아제티딘 염산염 [60 mg, 0.418 mmol] 을 출발 물질로 하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 (A022) [14.7 mg, 0.0336 mmol] 를 취득하였다.
Figure pct00292
[실시예 161]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((R)-4-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일)부탄-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 A023) 의 합성
화합물 (16c) [50 mg, 0.067 mmol] 와 3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)아제티딘 [30 mg, 0.213 mmol] 을 출발 물질로 하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 A023 [9.8 mg, 0.020 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00293
[실시예 162]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((R)-4-(3-(2,2-디플루오로에틸)아제티딘-1-일)부탄-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 A024) 의 합성
화합물 (16b) [100 mg, 0.137 mmol] 와 3-(2,2-디플루오로에틸)아제티딘 염산염 [70 mg, 0.444 mmol] 을 출발 물질로 하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 A024 [17.0 mg, 0.376 mmol] 를 취득하였다.
Figure pct00294
[실시예 163]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((R)-4-(3-(디플루오로메톡시)아제티딘-1일)부탄-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 A025) 의 합성
화합물 (16b) [100 mg, 0.137 mmol] 와 3-(디플루오로메톡시)아제티딘 [70 mg, 0.444 mmol] 을 출발 물질로 하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 A025 [21.6 mg, 0.476 mmol] 를 취득하였다.
Figure pct00295
[실시예 164]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((R)-4-(3-(2,2-디플루오로에톡시)아제티딘-1-일)부탄-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 A026) 의 합성
화합물 (16b) [50 mg, 0.068 mmol] 와 3-(2,2-디플루오로에톡시)아제티딘 염산염 [35 mg, 0.202 mmol] 을 출발 물질로 하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 A026 [12.8 mg, 0.0282 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00296
[실시예 165]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((R)-4-(3-메톡시-3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일)부탄-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 A027) 의 합성
화합물 (16b) [50 mg, 0.068 mmol] 와 3-메톡시-3-(트리플루오로메틸)아제티딘 염산염 [30 mg, 0.157 mmol] 을 출발 물질로 하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 A027 [1.6 mg, 0.0033 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00297
[실시예 166]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((R)-4-(3-(트리플루오로메톡시)아제티딘-1-일)부탄-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 A028) 의 합성
화합물 (16b) [50 mg, 0.068 mmol] 와 3-(트리플루오로메톡시)아제티딘 염산염 [30 mg, 0.169 mmol] 을 출발 물질로 하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 A028 [1.1 mg, 0.0023 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00298
[실시예 167]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((R)-4-(3-(2,2-디플루오로에톡시)아제티딘-1-일)부탄-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 A029) 의 합성
화합물 (16c) [50 mg, 0.067 mmol] 와 3-(2,2-디플루오로에톡시)아제티딘 염산염 [35 mg, 0.202 mmol] 을 출발 물질로 하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 A029 [15.9 mg, 0.0332 mmol] 를 취득하였다.
Figure pct00299
[실시예 168]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((R)-4-(3-(디플루오로메톡시)아제티딘-1일)부탄-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 A030) 의 합성
화합물 (16c) [50 mg, 0.067 mmol] 와 3-(디플루오로메톡시)아제티딘 [30 mg, 0.244 mmol] 을 출발 물질로 하여, 실시예 5 와 동일하게 반응시킴으로써 화합물 A030 [10.9 mg, 0.234 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00300
[실시예 169]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((R)-4-(3-(디플루오로메틸)아제티딘-1-일)부탄-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 A031) 의 합성
화합물 (16c) [50 mg, 0.067 mmol] 와 3-(디플루오로메틸)아제티딘 염산염 [30 mg, 0.209 mmol] 을 출발 물질로 하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 A031 [9.4 mg, 00.021 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00301
[실시예 170]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((R)-4-(3-(1,1-디플루오로에틸)아제티딘-1-일)부탄-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 A032) 의 합성
화합물 (16b) [100 mg, 0.137 mmol] 와 3-(1,1-디플루오로에틸)아제티딘 염산염 [70 mg, 0.444 mmol] 을 출발 물질로 하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 A032 [15.5 mg, 0.0343 mmol] 를 취득하였다.
Figure pct00302
[실시예 171]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((R)-4-(3-하이드록시-3-이소프로필아제티딘-1-일)부탄-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 A034) 의 합성
화합물 (16b) [50 mg, 0.068 mmol] 와 3-이소프로필아제티딘-3-올 염산염 [30 mg, 0.218 mmol] 을 사용하여, 화합물 A034 [8.1 mg, 0.018 mmol] 를 취득하였다.
Figure pct00303
[실시예 172]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((R)-4-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)부탄-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B014) 의 합성
화합물 (16b) [50 mg, 0.068 mmol] 와 (S)-3-플루오로피롤리딘 염산염 [30 mg, 0.239 mmol] 을 사용하여, 화합물 B014 [9.0 mg, 0.021 mmol] 를 취득하였다.
Figure pct00304
[실시예 173]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((R)-4-((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)부탄-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B015) 의 합성
화합물 (16b) [50 mg, 0.068 mmol] 와 (R)-3-플루오로피롤리딘 염산염 [30 mg, 0.239 mmol] 을 사용하여, 화합물 B015 [7.9 mg, 0.019 mmol] 를 취득하였다.
Figure pct00305
[실시예 174]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((R)-4-((S)-3-(디플루오로메틸)피롤리딘-1-일)부탄-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B080) 의 합성
화합물 (16b) [50 mg, 0.068 mmol] 와 (S)-3-(디플루오로메틸)피롤리딘 염산염 [30 mg, 0.190 mmol] 을 사용하여, 화합물 B080 [12.5 mg, 0.0277 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00306
[실시예 175]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((R)-4-((R)-3-(디플루오로메틸)피롤리딘-1-일)부탄-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B081) 의 합성
화합물 (16b) [50 mg, 0.068 mmol] 와 (R)-3-(디플루오로메틸)피롤리딘 염산염 [30 mg, 0.190 mmol] 을 사용하여, 화합물 B081 [12.4 mg, 0.0275 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00307
[실시예 176]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((R)-4-((R)-3-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-1-일)부탄-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B082) 의 합성
화합물 (16b) [50 mg, 0.068 mmol] 와 (R)-3-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘 염산염 [30 mg, 0.175 mmol] 을 사용하여, 화합물 B082 [8.4 mg, 0.018 mmol] 를 취득하였다.
Figure pct00308
[실시예 177]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((R)-4-((S)-3-(1,1-디플루오로에틸)피롤리딘-1-일)부탄-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B083) 의 합성
화합물 (16b) [50 mg, 0.068 mmol] 와 (S)-3-(1,1-디플루오로에틸)피롤리딘 염산염 [30 mg, 0.175 mmol] 을 사용하여, 화합물 B083 [9.3 mg, 0.020 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00309
[실시예 178]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((R)-4-((S)-3-(디플루오로메톡시)피롤리딘-1-일)부탄-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B086) 의 합성
화합물 (16b) [50 mg, 0.068 mmol] 와 (S)-3-(디플루오로메톡시)피롤리딘 염산염 [25 mg, 0.182 mmol] 을 사용하여, 화합물 B086 [10.0 mg, 0.0214 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00310
[실시예 179]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((R)-4-((R)-3-(디플루오로메톡시)피롤리딘-1-일)부탄-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B087) 의 합성
화합물 (16b) [50 mg, 0.068 mmol] 와 (R)-3-(디플루오로메톡시)피롤리딘 염산염 [26.5 mg, 0.153 mmol] 을 사용하여, 화합물 B087 [6.5 mg, 0.014 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00311
[실시예 180]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((R)-4-((S)-3-(디플루오로메틸)피롤리딘-1-일)부탄-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B088) 의 합성
화합물 (16c) [50 mg, 0.067 mmol] 와 (S)-3-(디플루오로메톡시)피롤리딘 염산염 [30 mg, 0.190 mmol] 을 사용하여, 화합물 B088 [12.1 mg, 0.0261 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00312
[실시예 181]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((R)-4-((R)-3-(디플루오로메틸)피롤리딘-1-일)부탄-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B089) 의 합성
화합물 (16c) [50 mg, 0.067 mmol] 와 (R)-3-(디플루오로메톡시)피롤리딘 염산염 [33 mg, 0.209 mmol] 을 사용하여, 화합물 B089 [10.0 mg, 0.0216 mmol] 를 취득하였다.
Figure pct00313
[실시예 182]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((R)-4-((R)-3-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-1-일)부탄-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B090) 의 합성
화합물 (16c) [50 mg, 0.067 mmol] 와 (R)-3-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘 염산염 [38 mg, 0.174 mmol] 을 사용하여, 화합물 B090 [8.2 mg, 0.017 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00314
[실시예 183]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((R)-4-((S)-3-(1,1-디플루오로에틸)피롤리딘-1-일)부탄-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B091) 의 합성
화합물 (16c) [50 mg, 0.067 mmol] 와 (S)-3-(1,1-디플루오로에틸)피롤리딘 염산염 [35 mg, 0.161 mmol] 을 사용하여, 화합물 B091 [12.7 mg, 0.0166 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00315
[실시예 184]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((R)-4-((S)-3-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-1-일)부탄-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B092) 의 합성
화합물 (16c) [50 mg, 0.067 mmol] 와 (S)-3-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘 염산염 [40 mg, 0.233 mmol] 을 사용하여, 화합물 B092 [14.0 mg, 0.0293 mmol] 를 취득하였다.
Figure pct00316
[실시예 185]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((R)-4-((R)-3-(1,1-디플루오로에틸)피롤리딘-1-일)부탄-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B093) 의 합성
화합물 (16c) [50 mg, 0.067 mmol] 와 (R)-3-(1,1-디플루오로에틸)피롤리딘 염산염 [38 mg, 0.221 mmol] 을 사용하여, 화합물 B093 [10.7 mg, 0.0224 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00317
[실시예 186]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((R)-4-((R)-3-(3,3-디플루오로프로필)피롤리딘-1-일)부탄-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B094) 의 합성
화합물 (16c) [50 mg, 0.067 mmol] 와 (R)-3-(3,3-디플루오로프로필)피롤리딘 염산염 [35 mg, 0.189 mmol] 을 사용하여, 화합물 B094 [13.1 mg, 0.0266 mmol] 를 취득하였다.
Figure pct00318
[실시예 187]
(1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((R)-4-모르폴리노부탄-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 D022) 의 합성
화합물 16a [100 mg, 0.134 mmol] 를 THF [1 mL] 에 용해시키고, 모르폴린 [0.2 mL, 2 mmol] 을 첨가하여, 60 ℃ 에서 하룻밤 가열 교반하였다. 반응 혼합물을 일단 50 ℃ 까지 냉각시키고, TBAF [1 M in THF, 0.4 mL, 0.4 mmol] 를 첨가하여, 4 시간 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각 후, 포화 탄산수소나트륨을 첨가하여 ??치하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축시켰다. 잔사를 실시예 1 과 동일하게 하여, HPLC 로 정제함으로써, 화합물 D022 [17.6 mg, 0.041 mmol] 를 취득하였다.
Figure pct00319
[실시예 188]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((R)-4-모르폴리노부탄-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 D023) 의 합성
[화학식 49]
Figure pct00320
공정 1
참고예 14 의 공정 2 에 기재된 화합물 14b [100 mg, 0.174 mmol] 의 THF 용액 [2 mL] 에 모르폴린 [0.2 mL] 과 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드 [110 mg, 0.519 mmol] 를 첨가하여, 60 ℃ 에서 밤새 가열 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각 후, 포화 식염수로 옮기고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축시켜, 조체의 D023-di-OTBS [81.1 mg] 를 얻었다. 조체는 이 이상의 정제를 하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
공정 2
상기의 조체의 D023-di-OTBS [81.1 mg] 의 THF 용액 [1 mL] 에 TBAF [1 M in THF, 0.4 mL, 0.4 mmol] 를 첨가하여, 60 ℃ 에서 5 시간 가열 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각 후, 포화 탄산수소나트륨으로 옮기고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축시켰다. 잔사를 역상 HPLC 로 정제하여, 화합물 D023 [22.1 mg, 0.053 mmol] 을 얻었다.
Figure pct00321
[실시예 189]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((R)-4-모르폴리노부탄-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 D024) 의 합성
화합물 (16c) [120 mg, 0.097 mmol] 와 모르폴린 [0.1 mL, 1.1 mmol] 을 사용하여 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써, 화합물 D024 [22.2 mg, 0.052 mmol] 를 취득하였다.
Figure pct00322
[실시예 190]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((R)-4-((S)-2-메틸모르폴리노)부탄-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 D025) 의 합성
화합물 (16c) [50 mg, 0.067 mmol] 와 (S)-2-메틸모르폴린 [30 mg, 0.297 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 처리함으로써, 화합물 D025 [13.8 mg, 0.031 mmol] 를 취득하였다.
Figure pct00323
[실시예 191]
(1R,3S)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((R)-4-(4-옥사-7-아자스피로[2.5]옥탄-7-일)부탄-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 D026) 의 합성
화합물 (16c) [50 mg, 0.067 mmol] 와 4-옥사-7-아자스피로[2.5]옥탄 [30 mg, 0.265 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 처리함으로써, 화합물 D026 [12.0 mg, 0.026 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00324
[실시예 192]
(1R,3S)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((R)-4-(6-옥사-9-아자스피로[4.5]데칸-9-일)부탄-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 D027) 의 합성
화합물 (16c) [50 mg, 0.067 mmol] 와 6-옥사-9-아자스피로[4.5]데칸 [30 mg, 0.212 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 처리함으로써, 화합물 D027 [18.0 mg, 0.037 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00325
[실시예 193]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((R)-4-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)부탄-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 D028) 의 합성
화합물 (16c) [50 mg, 0.067 mmol] 와 (2S,6R)-2,6-디메틸모르폴린 [30 mg, 0.260 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 처리함으로써, 화합물 D028 [17.3 mg, 0.0378 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00326
[실시예 194]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((R)-4-(2,2-디메틸모르폴리노)부탄-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 D029) 의 합성
화합물 (16c) [50 mg, 0.067 mmol] 와 2,2-디메틸모르폴린 [30 mg, 0.260 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 처리함으로써, 화합물 D029 [13.6 mg, 0.030 mmol] 를 취득하였다.
Figure pct00327
[실시예 195]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((R)-4-(4-옥사-7-아자스피로[2.5]옥탄-7-일)부탄-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 D030) 의 합성
화합물 (16b) [50 mg, 0.068 mmol] 와 4-옥사-7-아자스피로[2.5]옥탄 [30 mg, 0.265 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 처리함으로써, 화합물 D030 [11.2 mg, 0.0252 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00328
[실시예 196]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((R)-4-((R)-3-메틸모르폴리노)부탄-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 D031) 의 합성
화합물 (16c) [50 mg, 0.067 mmol] 와 (R)-3-메틸모르폴린 [30 mg, 0.297 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 처리함으로써, 화합물 D031 [14.9 mg, 0.0336 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00329
[실시예 197]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((R)-4-((S)-3-메틸모르폴리노)부탄-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 D032) 의 합성
화합물 (16c) [50 mg, 0.067 mmol] 와 (S)-3-메틸모르폴린 [30 mg, 0.297 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 처리함으로써, 화합물 D032 [12.3 mg, 0.0277 mmol] 를 취득하였다.
Figure pct00330
[실시예 198]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((R)-4-((S)-2-(디플루오로메틸)모르폴리노)부탄-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 D033) 의 합성
화합물 (16c) [50 mg, 0.067 mmol] 와 실시예 137 공정 3 에 기재된 (S)-2-(디플루오로메틸)모르폴린 염산염 (화합물 3d06) [40 mg, 0.230 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 처리함으로써, 화합물 D033 [11.4 mg, 0.0238 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00331
[실시예 199]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((R)-4-((S)-2-(디플루오로메틸)모르폴리노)부탄-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 D034) 의 합성
화합물 (16b) [50 mg, 0.068 mmol] 와 실시예 137 공정 3 에 기재된 (S)-2-(디플루오로메틸)모르폴린 염산염 (화합물 3d06) [40 mg, 0.230 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 처리함으로써, 화합물 D034 [7.5 mg, 0.016 mmol] 를 취득하였다.
Figure pct00332
[실시예 200]
(1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((R)-4-((S)-2-(디플루오로메틸)모르폴리노)부탄-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸옥타하이드로-1,3-디올 (화합물 D035) 의 합성
화합물 (16a) [50 mg, 0.067 mmol] 와 실시예 137 공정 3 에 기재된 (S)-2-(디플루오로메틸)모르폴린 염산염 (화합물 3d06) [40 mg, 0.230 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 처리함으로써, 화합물 D035 [4.3 mg, 0.0090 mmol] 를 취득하였다.
Figure pct00333
[실시예 201]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((R)-4-((R)-2-(디플루오로메틸)모르폴리노)부탄-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 D036) 의 합성
화합물 (16c) [50 mg, 0.067 mmol] 와 실시예 138 공정 3 에 기재된 (R)-2-(디플루오로메틸)모르폴린 염산염 (화합물 3d10) [40 mg, 0.230 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 처리함으로써, 화합물 D036 [10.3 mg, 0.0215 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00334
[실시예 202]
(1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((R)-4-((R)-2-(디플루오로메틸)모르폴리노)부탄-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸옥타하이드로-1,3-디올 (화합물 D037) 의 합성
화합물 (16a) [50 mg, 0.067 mmol] 와 실시예 138 공정 3 에 기재된 (R)-2-(디플루오로메틸)모르폴린 염산염 (화합물 3d10) [40 mg, 0.230 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 처리함으로써, 화합물 D037 [2.0 mg, 0.0042 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00335
[실시예 203]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((R)-4-((2R,5S)-2,5-디메틸모르폴리노)부탄-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 D038) 의 합성
화합물 (16c) [50 mg, 0.068 mmol] 와 (2R,5S)-2,5-디메틸모르폴린 [30 mg, 0.260 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 처리함으로써, 화합물 D038 [14.2 mg, 0.031 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00336
[실시예 204]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((R)-4-((2R,5R)-2,5-디메틸모르폴리노)부탄-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 D039) 의 합성
화합물 (16c) [50 mg, 0.068 mmol] 와 (2R,5R)-2,5-디메틸모르폴린 [30 mg, 0.218 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 처리함으로써, 화합물 D039 [13.8 mg, 0.030 mmol] 를 취득하였다.
Figure pct00337
[실시예 205]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((R)-4-((R)-2-메틸모르폴리노)부탄-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 D040) 의 합성
화합물 (16c) [100 mg, 0.174 mmol] 와 (R)-2-메틸모르폴린 [0.2 mL] 과 THF [2 mL] 를 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 처리함으로써, 화합물 D040 [43.7 mg, 0.101 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00338
[실시예 206]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((R)-4-((S)-2-메틸모르폴리노)부탄-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 D041) 의 합성
화합물 (14b) [100 mg, 0.174 mmol] 와 (S)-2-메틸모르폴린 [0.2 mL] 과 THF [2 mL] 를 사용하여, 실시예 188 과 동일하게 처리함으로써, 화합물 D041 [30.0 mg, 0.070 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00339
[실시예 207]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((R)-4-((R)-3-메틸모르폴리노)부탄-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 D042) 의 합성
화합물 (14b) [100 mg, 0.174 mmol] 와 (R)-3-메틸모르폴린 [0.2 mL] 과 THF [2 mL] 를 사용하여, 실시예 188 과 동일하게 처리함으로써, 화합물 D042 [30.0 mg, 0.070 mmol] 를 취득하였다.
Figure pct00340
[실시예 208]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((R)-4-((S)-3-메틸모르폴리노)부탄-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 D043) 의 합성
화합물 (14b) [100 mg, 0.174 mmol] 와 (S)-3-메틸모르폴린 [0.2 mL] 과 THF [2 mL] 를 사용하여, 실시예 188 과 동일하게 처리함으로써, 화합물 D043 [40.9 mg, 0.095 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00341
[실시예 209]
(1R,3R,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((R)-4-((S)-3-메틸모르폴리노)부탄-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 D045) 의 합성
화합물 (16a) [50 mg, 0.067 mmol] 와 (S)-3-메틸모르폴린 [0.023 mL, 0.202 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 처리함으로써, 화합물 D045 [5.6 mg, 0.013 mmol] 를 취득하였다.
Figure pct00342
[실시예 210]
(1R,3R,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((R)-4-((R)-3-메틸모르폴리노)부탄-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 D046) 의 합성
화합물 (16a) [50 mg, 0.067 mmol] 와 (R)-3-메틸모르폴린 [0.023 mL, 0.202 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 처리함으로써, 화합물 D046 [5.5 mg, 0.012 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00343
[실시예 211]
(1R,3R,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((R)-4-((R)-2-메틸모르폴리노)부탄-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 D047) 의 합성
화합물 (16a) [50 mg, 0.067 mmol] 와 (R)-2-메틸모르폴린 염산염 [27.8 mg, 0.202 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 처리함으로써, 화합물 D047 [6.7 mg, 0.015 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00344
[실시예 212]
(1R,3R,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((R)-4-((S)-2-메틸모르폴리노)부탄-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 D048) 의 합성
화합물 (16a) [50 mg, 0.067 mmol] 와 (S)-2-메틸모르폴린 염산염 [0.023 mL, 0.202 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 처리함으로써, 화합물 D048 [6.8 mg, 0.015 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00345
[실시예 213]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((R)-4-(3,3-디메틸모르폴리노)부탄-2-일)7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 D049) 의 합성
화합물 (14b) [50 mg, 0.087 mmol] 와 3,3-디메틸모르폴린 [0.054 mL, 0.435 mmol] 을 사용하여, 실시예 188 과 동일하게 처리함으로써, 화합물 D049 [9.3 mg, 0.021 mmol] 를 취득하였다.
Figure pct00346
[실시예 214]
(1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((R)-4-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)부탄-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 E002) 의 합성
화합물 (16a) [100 mg, 0.134 mmol] 와 4-(메틸술포닐)피페라진 [67 mg, 0.408 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 처리함으로써, 화합물 E002 [11.2 mg, 0.022 mmol] 를 취득하였다.
Figure pct00347
[실시예 215]
(1R,3S)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((R)-4-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)부탄-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 E004) 의 합성
화합물 (16c) [50 mg, 0.067 mmol] 와 4-(메틸술포닐)피페라진 [40 mg, 0.244 mmol] 을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 처리함으로써, 화합물 E004 [16.0 mg, 0.0316 mmol] 를 취득하였다.
Figure pct00348
[참고예 16]
(4R)-4-((1R,3aS,7aR,E)-4-(2-((3R,5R)-3,5-비스((t-부틸디메틸실릴)옥시)시클로헥실리덴)에틸리덴)-7a-메틸옥타하이드로-1H-인덴-1-일)펜틸4-메틸벤젠술포네이트 (화합물 19b) 의 합성
[화학식 50]
Figure pct00349
공정 1
(4R)-4-((1R,4S,7aR)-7a-메틸-4-((트리에틸실릴)옥시)옥타하이드로-1H-인덴-1-일)펜탄니트릴 [5.1 g, 15 mmol] 의 톨루엔 용액 [50 mL] 에 －78 ℃ 에서 DIBAL-H [1.5 M 톨루엔 용액, 10 mL] 를 첨가하여, 1.5 시간 교반하였다. 0 ℃ 로 승온시키고, 추가로 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 ??치하였다. 5 M 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 실온에서 10 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 식염수에 따르고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층은 식염수와 포화 염화암모늄 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 조정제하여, (4R)-4-((1R,4S,7aR)-7a-메틸-4-((트리에틸실릴)옥시)옥타하이드로-1H-인덴-1-일)펜탄알 [3.65 g] 을 얻었다.
공정 2
공정 1 에서 얻은 상기 화합물 [3.65 g] 을 톨루엔 [20 mL] 과 메탄올 [20 mL] 의 혼합 용매에 용해시키고, 0 ℃ 에서 테트라하이드로붕산나트륨 [0.88 g, 23 mmol] 을 첨가하여, 동일한 온도에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액으로 ??치하고, 포화 식염수에 따르고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층은 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, (4R)-4-((1R,4S,7aR)-7a-메틸-4-((트리에틸실릴)옥시)옥타하이드로-1H-인덴-1-일)펜탄-1-올 [2.37 g, 6.68 mmol] 을 얻었다.
공정 3
공정 2 에서 얻은 상기 화합물 [2.37 g, 6.68 mmol] 의 피리딘 용액 [12 mL] 에 파라톨루엔술포닐클로라이드 [1.6 g, 8.4 mmol] 를 첨가하여, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 식염수에 따르고, 아세트산에틸 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축시켰다.
공정 4
공정 3 에서 얻은 상기 잔사를 아세톤 [30 mL] 에 용해시키고, 2 M 염산 [10 mL] 을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 ??치하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층은 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, (4R)-4-((1R,4S,7aR)-4-하이드록시-7a-메틸옥타하이드로-1H-인덴-1-일)펜틸4-메틸벤젠술포네이트 [1.37 g, 3.47 mmol] 를 얻었다.
공정 5
공정 4 에서 얻은 (4R)-4-((1R,4S,7aR)-4-하이드록시-7a-메틸옥타하이드로-1H-인덴-1-일)펜틸4-메틸벤젠술포네이트 [1.37 g, 3.47 mmol], N-메틸모르폴린-N-옥사이드 일수화물 [0.67 g, 5.0 mmol], 몰레큘러 시브 4A [1.5 g] 의 디클로로메탄 용액 [30 mL] 을 0 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 이 반응 혼합물에 테트라프로필암모늄퍼루테네이트 [120 mg, 0.342 mmol] 를 첨가하여 0 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 헵탄으로 희석시키고, 셀라이트 여과시켰다. 여과액을 포화 염화암모늄 수용액으로 세정하고, 계속해서 포화 식염수로 세정하였다. 유기층은 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, (4R)-4-((1R,7aR)-7a-메틸-4-옥소옥타하이드로-1H-인덴-1-일)펜틸4-메틸벤젠술포네이트 [1.15 g, 2.93 mmol] 를 얻었다.
Figure pct00350
공정 6
아르곤 분위기하, －78 ℃ 에서, (2-((3R,5R)-3,5-비스((t-부틸디메틸실릴)옥시)시클로헥실리덴)에틸)디페닐포스핀옥사이드 (화합물 4b, CAS Registry No.139356-39-1) [0.99 g, 1.7 mmol] 의 THF 용액 [10 mL] 에 LHMDS [1 M THF 용액, 2.6 mL, 2.6 mmol] 를 첨가하여, 15 분간 교반하였다. 이 반응 혼합물에 공정 5 에서 얻은 (4R)-4-((1R,7aR)-7a-메틸-4-옥소옥타하이드로-1H-인덴-1-일)펜틸4-메틸벤젠술포네이트 [1.15 g, 2.93 mmol] 의 THF 용액 [10 mL] 을 첨가하여, －78 ℃ 에서 1.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌리고, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, (4R)-4-((1R,3aS,7aR,E)-4-(2-((3R,5R)-3,5-비스((t-부틸디메틸실릴)옥시)시클로헥실리덴)에틸리덴)-7a-메틸옥타하이드로-1H-인덴-1-일)펜틸4-메틸벤젠술포네이트 (화합물 19b) [0.67 g, 0.90 mmol] 를 얻었다.
Figure pct00351
[실시예 216]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((R)-5-(3-(디플루오로메톡시)아제티딘-1-일)펜탄-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 A033) 의 합성
참고예 16 에 기재된 화합물 19b [50 mg, 0.067 mmol] 와 3-디플루오로메톡시아제티딘 [30 mg, 0.244 mmol] 을 출발 물질로 하여, 실시예 1 과 동일하게 처리함으로써, 화합물 A033 [10.6 mg, 0.0227 mmol] 을 얻었다.
Figure pct00352
[실시예 217]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((R)-5-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)펜탄-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B016) 의 합성
참고예 16 에 기재된 화합물 19b [50 mg, 0.067 mmol] 와 (S)-3-플루오로피롤리딘 염산염 [30 mg, 0.239 mmol] 을 출발 물질로 하여, 실시예 1 과 동일하게 처리시킴으로써 화합물 B016 [12.0 mg, 0.0277 mmol] 을 얻었다.
Figure pct00353
[실시예 218]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((R)-5-((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)펜탄-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B017) 의 합성
화합물 19b [50 mg, 0.067 mmol] 와 (R)-3-플루오로피롤리딘 염산염 [30 mg, 0.239 mmol] 을 출발 물질로 하여, 실시예 1 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 B017 [14.0 mg, 0.0323 mmol] 을 얻었다.
Figure pct00354
[실시예 219]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((R)-5-((S)-3-(디플루오로메틸)피롤리딘-1-일)펜탄-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B084) 의 합성
화합물 19b [55 mg, 0.074 mmol] 와 (S)-3-(디플루오로메틸)피롤리딘 염산염 [50 mg, 0.317 mmol] 을 출발 물질로 하여, 실시예 1 과 동일하게 처리시킴으로써 화합물 B084 [5.0 mg, 0.011 mmol] 를 얻었다.
Figure pct00355
[실시예 220]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((R)-5-((R)-3-(디플루오로메틸)피롤리딘-1-일)펜탄-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B085) 의 합성
화합물 19b [55 mg, 0.074 mmol] 와 (R)-3-(디플루오로메틸)피롤리딘 염산염 [50 mg, 0.317 mmol] 을 출발 물질로 하여, 실시예 1 과 동일하게 처리시킴으로써 화합물 B085 [14.7 mg, 0.0316 mmol] 를 얻었다.
Figure pct00356
[실시예 221]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((R)-5-모르폴리노펜탄-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 D044) 의 합성
화합물 19b [55 mg, 0.074 mmol] 와 모르폴린 [0.05 mL, 0.58 mmol] 을 출발 물질로 하여, 실시예 1 과 동일하게 처리시킴으로써 화합물 D044 [15.1 mg, 0.0350 mmol] 를 얻었다.
Figure pct00357
[참고예 17]
(2R)-2-((1R,3aS,7aR,E)-4-((Z)-2-((3S,5R)-3,5-디하이드록시-2-메틸렌시클로헥실리덴)에틸리덴)-7a-메틸옥타하이드로-1H-인덴-1-일)프로필4-메틸벤젠술포네이트 (화합물 23a) 의 합성
[화학식 51]
Figure pct00358
공정 1
화합물 2a [4.15 g, 5.69 mmol] 의 DMSO [40 mL] 와 톨루엔 [50 mL] 의 혼합 용액에 탄산수소나트륨 [1.43 g, 17.0 mmol] 을 첨가하여, 반응 혼합물을 100 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액에 첨가하여, 헵탄으로 추출하였다. 유기층은 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-((1R,3aS,7aR,E)-4-((Z)-2-((3S,5R)-3,5-비스((t-부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸렌시클로헥실리덴)에틸리덴)-7a-메틸옥타하이드로-1H-인덴-1-일)프로판알 (화합물 20a) [2.37 g, 4.14 mmol] 을 얻었다.
공정 2
화합물 20a [2.37 g, 4.14 mmol] 의 THF 용액 [50 mL] 에 디아자비시클로운데센 (DBU) [1.5 mL] 을 첨가하여, 그 용액을 38 시간 가열 환류하였다. 실온까지 냉각 후, 반응 혼합물을 포화 식염수로 옮기고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층은 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축시켰다. 이 조체는, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
공정 3
공정 2 에서 얻어진 상기 조체를 THF [50 mL] 와 메탄올 [50 mL] 의 혼합 용액에 용해시키고, 0 ℃ 에서 테트라하이드로붕산나트륨 [0.38 g, 10 mmol] 을 첨가하여, 동일한 온도에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물은, 포화 염화암모늄 수용액으로 ??치하고, 포화 식염수로 옮기고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-((1R,3aS,7aR,E)-4-((Z)-2-((3S,5R)-3,5-비스((t-부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸렌시클로헥실리덴)에틸리덴)-7a-메틸옥타하이드로-1H-인덴-1-일)프로판-1-올 (화합물 21a) [1.96 g, 3.41 mmol] 을 얻었다.
공정 4
공정 3 에서 얻어진 화합물 21a [1.96 g, 3.41 mmol] 의 피리딘 용액 [20 mL] 에 p-톨루엔술포닐클로라이드 [1.01 g, 5.30 mmol] 와 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP) [100 mg, 0.818 mmol] 을 첨가하여, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물은, 감압 농축시킨 후에, 톨루엔으로 희석시키고, 포화 식염수로 세정하였다. 유기층은, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축시켰다. 이 조체 (화합물 22a) 는 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
공정 5 그리고 공정 6
공정 4 에서 얻어진 조체 (화합물 22a) 를 아세톤 [120 mL] 에 용해시키고, 3 M 염산 [20 mL, 60 mmol] 을 첨가하여, 실온에서 6 시간 교반하였다. 반응 혼합물은, 5 M 수산화나트륨 수용액과 포화 탄산수소나트륨 수용액을 사용하여 ??치하였다. 반응 혼합물의 아세톤을 감압하에서 제거하였다. 잔사에 아세트산에틸을 첨가하여, 포화 식염수로 세정하였다. 유기층은 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 20 위치의 입체 화학이 R 체와 S 체인 디아스테레오머 혼합물을 얻었다. 이 혼합물에 헵탄/아세트산에틸 (1/10) 의 혼합 용매 [10 mL] 를 첨가하여, 초음파를 3 분간 조사하였다. 초음파 조사에 의해 용액 중에 생성된 고체 [798 mg] 를 여과시켜 회수하였다. 이 고체의 일부 [545 mg] 에 무수 메탄올을 첨가하여, 현탁액을 45 분간 가열 환류하였다. 현탁액은 서랭시켜 실온까지 냉각시켰다. 반응액 중의 고체를 여과시켜 회수하여, (2R)-2-((1R,3aS,7aR,E)-4-((Z)-2-((3S,5R)-3,5-디하이드록시-2-메틸렌시클로헥실리덴)에틸리덴)-7a-메틸옥타하이드로-1H-인덴-1-일)프로필4-메틸벤젠술포네이트 (화합물 23a) [342 mg, 683 mmol] 를 얻었다.
Figure pct00359
[실시예 222]
(1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((R)-1-(피롤리딘-1-일)프로판-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B009) 의 합성
화합물 23a [40 mg, 0.080 mmol] 를 피롤리딘 [0.6 mL] 에 용해시키고, 60 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축시켰다. 잔사를 역상 HPLC 로 정제하여, 화합물 B009 [16.0 mg, 0.040 mmol] 를 얻었다.
Figure pct00360
[실시예 223]
(1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((R)-1-((S)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로판-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B010) 의 합성
화합물 23a [40 mg, 0.080 mmol], (S)-3메틸피롤리딘 염산염 [30 mg, 0.247 mmol], 탄산칼륨 [60 mg, 0.434 mmol] 의 DMF 용액 [1 mL] 을 60 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물은 포화 식염수로 ??치하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축시켰다. 잔사를 역상 HPLC 로 정제하여, 화합물 B010 [14.6 mg, 0.0353 mmol] 을 얻었다.
Figure pct00361
[실시예 224]
(1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((R)-1-((R)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로판-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴n)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B011) 의 합성
화합물 23a [40 mg, 0.080 mmol], (R)-3메틸피롤리딘 염산염 [30 mg, 0.247 mmol] 을 출발 물질로 하여, 실시예 223 과 동일하게 처리함으로써, 화합물 B011 [13.0 mg, 0.0314 mmol] 을 얻었다.
Figure pct00362
[실시예 225]
(1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((R)-1-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B018) 의 합성
화합물 23a [40 mg, 0.080 mmol], (S)-3-플루오로피롤리딘 염산염 [30 mg, 0.239 mmol] 을 출발 물질로 하여, 실시예 223 과 동일하게 처리함으로써, 화합물 B018 [10.6 mg, 0.0254 mmol] 을 얻었다.
Figure pct00363
[실시예 226]
(1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((R)-1-((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B019) 의 합성
화합물 23a [40 mg, 0.080 mmol], (R)-3-플루오로피롤리딘 염산염 [30 mg, 0.239 mmol] 을 출발 물질로 하여, 실시예 223 과 동일하게 처리함으로써, 화합물 B019 [9.7 mg, 0.023 mmol] 를 얻었다.
Figure pct00364
[실시예 227]
(1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((R)-1-((S)-3-(디플루오로메틸)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B095) 의 합성
화합물 23a [40 mg, 0.080 mmol], (S)-3-(디플루오로메틸)피롤리딘 염산염 [40 mg, 0.239 mmol] 을 출발 물질로 하여, 실시예 223 과 동일하게 처리함으로써, 화합물 B095 [14.5 mg, 0.0323 mmol] 를 얻었다.
Figure pct00365
[실시예 228]
(1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((R)-1-((R)-3-(디플루오로메틸)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B096) 의 합성
화합물 23a [40 mg, 0.080 mmol], (R)-3-(디플루오로메틸)피롤리딘 염산염 [40 mg, 0.239 mmol] 을 출발 물질로 하여, 실시예 223 과 동일하게 처리함으로써, 화합물 B096 [12.0 mg, 0.0267 mmol] 을 얻었다.
Figure pct00366
[참고예 18]
(2R)-2-((1R,3aS,7aR,E)-4-(2-((3S,5R)-3,5-디하이드록시시클로헥실리덴)에틸리덴)-7a-메틸옥타하이드로-1H-인덴-1-일)프로필4-메틸벤젠술포네이트 (화합물 23b) 의 합성
[화학식 52]
Figure pct00367
공정 1
화합물 2b [4.70 g, 6.55 mmol] 를 출발 물질로 하여, 참고예 17 공정 1 과 동일하게 처리함으로써, 화합물 20b [3.31 g, 5.90 mmol] 를 얻었다.
공정 2 그리고 공정 3
화합물 20b [3.31 g, 5.90 mmol] 를 출발 물질로 하여, 참고예 17 공정 2, 3 과 동일하게 처리함으로써, 화합물 21b [3.12 g, 5.54 mmol] 를 얻었다.
공정 4
화합물 21b [3.12 g, 5.54 mmol] 를 출발 물질로 하여, 참고예 17 공정 4 와 동일하게 처리함으로써, 화합물 22b [3.12 g, 5.54 mmol] 를 얻었다.
공정 5
화합물 22b [3.12 g, 5.54 mmol] 를 출발 물질로 하여, 참고예 17 공정 5 와 동일하게 처리함으로써, 탈실릴화시킨 조체를 얻었다. 이 조체를 분취 HPLC 로 정제하고, 고극성측의 피크를 회수함으로써, 화합물 23b [0.66 g] 를 얻었다.
Figure pct00368
[실시예 229]
(1R,3S)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((R)-1-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B097) 의 합성
화합물 23b [40 mg, 0.082 mmol], (S)-3-플루오로피롤리딘 염산염 [30 mg, 0.239 mmol] 을 출발 물질로 하여, 실시예 223 과 동일하게 처리함으로써, 화합물 B097 [9.0 mg, 0.022 mmol] 을 얻었다.
Figure pct00369
[실시예 230]
(1R,3S)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((R)-1-((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B098) 의 합성
화합물 23b [40 mg, 0.082 mmol], (R)-3플루오로피롤리딘 염산염 [30 mg, 0.239 mmol] 을 출발 물질로 하여, 실시예 223 과 동일하게 처리함으로써, 화합물 B098 [14.7 mg, 0.0362 mmol] 을 얻었다.
Figure pct00370
[실시예 231]
(1R,3S)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((R)-1-((S)-3-(디플루오로메틸)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B099) 의 합성
화합물 23b [40 mg, 0.082 mmol], (S)-3-(디플루오로메틸)피롤리딘 염산염 [35 mg, 0.222 mmol] 을 출발 물질로 하여, 실시예 223 과 동일하게 처리함으로써, 화합물 B099 [10.0 mg, 0.0229 mmol] 를 얻었다.
Figure pct00371
[실시예 232]
(1R,3S)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((R)-1-((R)-3-(디플루오로메틸)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B100) 의 합성
화합물 23b [40 mg, 0.082 mmol], (R)-3-(디플루오로메틸)피롤리딘 염산염 [35 mg, 0.222 mmol] 을 출발 물질로 하여, 실시예 223 과 동일하게 처리함으로써, 화합물 B100 [10.0 mg, 0.0229 mmol] 을 얻었다.
Figure pct00372
[실시예 233]
(1R,3S)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((R)-1-((S)-3-(1,1-디플루오로에틸)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B101) 의 합성
화합물 23b [40 mg, 0.082 mmol], (S)-3-(1,1-디플루오로에틸)피롤리딘 염산염 [35 mg, 0.204 mmol] 을 출발 물질로 하여, 실시예 223 과 동일하게 처리함으로써, 화합물 B101 [8.1 mg, 0.018 mmol] 을 얻었다.
Figure pct00373
[실시예 234]
(1R,3S)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((R)-1-((R)-3-(1,1-디플루오로에틸)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B102) 의 합성
화합물 23b [40 mg, 0.082 mmol], (R)-3-(1,1-디플루오로에틸)피롤리딘 염산염 [35 mg, 0.204 mmol] 을 출발 물질로 하여, 실시예 223 과 동일하게 처리함으로써, 화합물 B102 [11.3 mg, 0.0250 mmol] 를 얻었다.
Figure pct00374
[실시예 235]
(1R,3S)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((R)-1-((S)-3-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B103) 의 합성
화합물 23b [40 mg, 0.082 mmol], (S)-3-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘 염산염 [40 mg, 0.233 mmol] 을 출발 물질로 하여, 실시예 223 과 동일하게 처리함으로써, 화합물 B103 [14.7 mg, 0.0326 mmol] 을 얻었다.
Figure pct00375
[실시예 236]
(1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((R)-1-(4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 C005) 의 합성
[화학식 53]
Figure pct00376
공정 1
(2R)-2-((1R,3aS,7aR,E)-4-(브로모메틸렌)-7a-메틸옥타하이드로-1H-인덴-1-일)프로필4-메틸벤젠술포네이트 [200.6 mg, 0.4545 mmol] 와 트리에틸-[[4-(트리플루오로메틸)-4-피페리딜]옥시]실란 [257.2 mg, 0.9075 mmol] 을 출발 물질로 하여, 실시예 92 와 동일하게 처리함으로써, 1-((2R)-2-((1R,3aS,7aR,E)-4-(브로모메틸렌)-7a-메틸옥타하이드로-1H-인덴-1-일)프로필)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-올 (화합물 25) [106.4 mg, 0.2427 mmol] 을 얻었다.
공정 2, 그리고 공정 3
공정 1 에서 얻은 화합물 25 [49 mg, 0.111 mmol] 와 화합물 7a [57.2 mg, 0.155 mmol] 와 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) [23.2 mg, 0.0201 mmol] 를 출발 물질로 하여, 실시예 92 공정 2, 공정 3 과 동일하게 처리함으로써, 화합물 C005 [13.6 mg, 0.0273 mmol] 를 얻었다.
Figure pct00377
[실시예 237]
(1R,2S,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((R)-1-(4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 C006) 의 합성
실시예 236 공정 1 에서 얻은 화합물 25 [49 mg, 0.111 mmol] 와 화합물 7b [55 mg, 0.144 mmol] 를 출발 물질로 하여, 실시예 92 공정 2, 공정 3 과 동일하게 처리함으로써, 화합물 C006 [15.8 mg, 0.0309 mmol] 을 얻었다.
Figure pct00378
[실시예 238]
(1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((R)-1-(4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)프로판-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 C011) 의 합성
[화학식 54]
Figure pct00379
공정 1
화합물 24 [185 mg, 0.419 mmol] 와 화합물 3c04 [215 mg, 1.40 mmol] 를 출발 물질로 하여, 실시예 236 공정 1 과 동일하게 반응시킴으로써, 화합물 27 [105.7 mg, 0.250 mmol] 을 얻었다.
Figure pct00380
공정 2, 그리고 공정 3
공정 1 에서 얻은 화합물 24 [32 mg, 0.076 mmol] 와 화합물 7a [40.7 mg, 0.110 mmol] 와 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) [15.0 mg, 0.013 mmol] 를 출발 물질로 하여, 실시예 92 공정 2, 공정 3 과 동일하게 처리함으로써, 화합물 C011 [15.9 mg, 0.033 mmol] 을 얻었다.
Figure pct00381
[실시예 239]
(1R,2S,3S,Z)-2-메틸-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((R)-1-(4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)프로판-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 C012) 의 합성
실시예 238 공정 1 에서 얻은 화합물 24 [33 mg, 0.078 mmol] 와 화합물 7b [42.7 mg, 0.112 mmol] 와 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) [15.0 mg, 0.013 mmol] 를 출발 물질로 하여, 실시예 92 공정 2, 공정 3 과 동일하게 처리함으로써, 화합물 C012 [15.8 mg, 0.0319 mmol] 를 얻었다.
Figure pct00382
[실시예 240]
(1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((R)-1-(4-(디플루오로메틸)피페리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 C017) 의 합성
[화학식 55]
Figure pct00383
공정 1
화합물 24 [200 mg, 0.454 mmol] 와 화합물 3c07 [160 mg, 0.932 mmol] 과 탄산칼륨 [250 mg, 1.81 mmol] 의 DMF 용액 [1 mL] 을 80 ℃ 에서 2 일간 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 반응 혼합물을 포화 식염수로 옮기고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 29 [58.6 mg, 0.145 mmol] 를 얻었다.
Figure pct00384
공정 2 그리고 공정 3
공정 1 에서 얻은 화합물 29 [53 mg, 0.131 mmol] 와 (5R,7S)-2,2,3,3,9,9,10,10-옥타메틸-5-(프로피-2-인-1-일)-7-비닐-4,8-디옥사-3,9-디실라운데칸 (화합물 3c04) [65 mg, 0.176 mmol] 과 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) [23.0 mg, 0.020 mmol] 를 출발 물질로 하여, 실시예 92 공정 2, 공정 3 과 동일하게 처리함으로써, 화합물 C017 [13.5 mg, 0.029 mmol] 을 얻었다.
Figure pct00385
[실시예 241]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((R)-1-(4-(디플루오로메틸)피페리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 C018) 의 합성
[화학식 56]
Figure pct00386
공정 1
(2R)-2-((1R,3aS,7aR,E)-4-(2-((3R,5R)-3,5-비스((t-부틸디메틸실릴)옥시)시클로헥실리덴)에틸리덴)-7a-메틸옥타하이드로-1H-인덴-1-일)프로판-1-올 (화합물 31·CAS Registry No.161970-22-5) [80.2 mg, 0.142 mmol] 과 트리메틸아민 염산염 [16.7 mg, 0.175 mmol], 트리에틸아민 [0.08 mL, 0.57 mmol] 의 THF [1 mL]/아세토니트릴 [1 mL] 의 혼합 용액에 TsCl [40.7 mg, 0.213 mmol] 을 실온에서 첨가하여, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물은 메탄올 [0.2 mL] 로 ??치하고, 감압 농축시켰다. 잔사를 아세트산에틸로 희석시키고, 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축시켰다. 잔사를 박층 크로마토그래피 [1 ㎜, heptane/EtOAc ＝ 9/1] 로 정제하여, 화합물 2f [90.2 mg, 0.126 mmol] 를 얻었다.
Figure pct00387
공정 2
공정 1 에서 얻은 화합물 2f [40 mg, 0.056 mol], 4-디플루오로메틸피페리딘 염산염 [3c09, 28.7 mg, 0.167 mmol], 탄산칼륨 [38.5 mg, 0.279 mmol] 의 DMF 용액 [1 mL] 을 60 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물은 포화 식염수로 ??치하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축시켰다. 잔사를 박층 크로마토그래피 [1 ㎜, heptane/EtOAc ＝ 9/1] 로 조정제하여, 화합물 32 [18.4 mg, 0.027 mmol] 를 얻었다.
Figure pct00388
공정 3
공정 2 에서 얻은 화합물 32 [18.4 mg, 0.027 mmol] 의 THF 용액 [1 mL] 에 TBAF [1 M THF 용액, 0.5 mL, 0.5 mmol] 를 첨가하여 50 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물은 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 ??치하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축시켰다. 잔사를 역상 HPLC 로 정제하여, 화합물 C018 [6.3 mg, 0.014 mmol] 을 얻었다.
Figure pct00389
[실시예 242]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((R)-1-(4-(디플루오로메틸)피페리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 C019) 의 합성
[화학식 57]
Figure pct00390
공정 1
(2R)-2-((1R,3aS,7aR,E)-4-(2-((3R,5R)-3,5-비스((t-부틸디메틸실릴)옥시)-4-메틸렌시클로헥실리덴)에틸리덴)-7a-메틸옥타하이드로-1H-인덴-1-일)프로필4-메틸벤젠술포네이트 (화합물 2e, CAS Registry No.1251827-23-2) [40 mg, 54.9 mmol] 와 4-디플루오로메틸피페리딘 (화합물 3c07) [30.2 mg, 0.176 mmol] 과 탄산칼륨 [40 mg, 0.289 mmol] 의 DMF 용액 [1 mL] 을 60 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물은 포화 식염수로 ??치하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축시켰다. 잔사를 분취 박층 크로마토그래피 [1 ㎜, heptane/EtOAc ＝ 9/1] 로 조정제하여, 화합물 33 [19.0 mg, 0.0274 mmol] 을 얻었다.
Figure pct00391
공정 2
공정 1 에서 얻은 화합물 33 [19.0 mg, 0.0274 mmol] 의 THF 용액 [1 mL] 에 TBAF [1 M THF 용액, 0.2 mL, 0.2 mmol] 를 첨가하여 50 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물은 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 ??치하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축시켰다. 잔사를 역상 HPLC 로 정제하여, 화합물 C019 [6.0 mg, 0.013 mmol] 를 얻었다.
Figure pct00392
[실시예 243]
(1R,2S,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((R)-1-(4-(디플루오로메틸)피페리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 C020) 의 합성
실시예 240 공정 1 에서 얻은 화합물 29 [34.7 mg, 0.086 mmol] 와 화합물 7b [44.5 mg, 0.116 mmol] 와 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) [17.0 mg, 0.015 mmol] 를 출발 물질로 하여, 실시예 240 공정 2, 공정 3 과 동일하게 처리함으로써, 화합물 C020 [15.1 mg, 0.0316 mmol] 을 얻었다.
Figure pct00393
[실시예 244]
(1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((R)-1-(4-(디플루오로메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 C024) 의 합성
[화학식 58]
Figure pct00394
화합물 (2d) [80.0 mg, 0.110 mmol] 와 4-(디플루오로메틸)-4-((트리메틸실릴)옥시)피페리딘 [76.7 mg, 0.343 mmol] 을 사용하여, 실시예 242 공정 1, 공정 2 와 동일하게 반응시킴으로써 화합물 C024 [17.9 mg, 0.0373 mmol] 를 얻었다.
Figure pct00395
[실시예 245]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((R)-1-(4-(디플루오로메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 C025) 의 합성
실시예 241 공정 1 에 기재된 화합물 2f [40 mg, 0.056 mmol] 와 4-(디플루오로메틸)-4-((트리메틸실릴)옥시)피페리딘 [37 mg, 0.166 mmol] 을 사용하여, 실시예 242 와 동일하게 반응시킴으로써, 화합물 C025 [6.5 mg, 0.014 mmol] 를 얻었다.
Figure pct00396
[실시예 246]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((R)-1-(4-(디플루오로메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 C026) 의 합성
화합물 2e [40 mg, 0.055 mmol] 와 4-(디플루오로메틸)-4-((트리메틸실릴)옥시)피페리딘 [40 mg, 0.171 mmol] 을 사용하여, 실시예 242 와 동일하게 반응시킴으로써, 화합물 C026 [6.2 mg, 0.013 mmol] 을 얻었다.
Figure pct00397
[실시예 247]
(1R,2S,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((R)-1-(4-(디플루오로메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 C027) 의 합성
[화학식 59]
Figure pct00398
공정 1
화합물 24 [120 mg, 0.272 mmol], 화합물 3c10 [189 mg, 0.848 mmol], 탄산칼륨 [183 mg, 1.32 mmol] 의 DMF 용액 [1 mL] 을 60 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물은 포화 식염수로 ??치하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 35 [76.9 mg, 0.156 mmol] 를 얻었다.
Figure pct00399
공정 2, 공정 3
공정 1 에서 얻은 화합물 35 [70.5 mg, 0.143 mmol] 와 화합물 7b [65.3 mg, 0.171 mmol] 와 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) [25.0 mg, 0.022 mmol] 의 톨루엔 [1 mL]/트리에틸아민 [1 mL] 의 혼합 용액을 질소 분위기하 100 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 반응 혼합물을 감압 농축시켰다. 잔사를 분취 박층 크로마토그래피로 조정제하여, 화합물 36 을 포함하는 조체를 94.5 mg 취득하였다. 이 조체의 THF 용액 [1 mL] 에 TBAF [1 M in THF, 1 mL, 1 mmol] 를 첨가하여, 50 ℃ 에서 1 일 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 ??치하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층은 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축시켰다. 잔사를 역상 HPLC 로 정제함으로써, 화합물 C027 [24.1 mg, 0.0488 mmol] 을 얻었다.
Figure pct00400
[실시예 248]
(1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((R)-1-(4-하이드록시-4-메틸피페리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 C029) 의 합성
화합물 2d [80 mg, 0.110 mmol] 와 4-하이드록시-4-메틸-피페리딘 [45 mg, 0.391 mmol] 을 출발 원료로 하여, 실시예 242 와 동일하게 처리함으로써, 화합물 C029 [17.4 mg, 0.039 mmol] 를 얻었다.
Figure pct00401
[실시예 249]
(1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((2R)-1-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 C033a, 화합물 C033b) 의 합성
실시예 108 에 있어서의 화합물 2a 대신에 화합물 2d [105.4 mg, 0.145 mmol] 를 출발 물질로 하여, 실시예 108 과 동일하게 처리함으로써, 화합물 C033a [10 mg, 0.020 mmol] 와 화합물 C033b [9.0 mg, 0.018 mmol] 를 얻었다.
화합물 C033a
Figure pct00402
화합물 C033b
Figure pct00403
[실시예 250]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((R)-1-(4-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 C056) 의 합성
화합물 2e [40 mg, 0.055 mmol] 와 4-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘 염산염 [35 mg, 0.189 mmol] 을 출발 물질로 하여, 실시예 242 와 동일하게 처리함으로써, 화합물 C056 [8.2 mg, 0.017 mmol] 을 얻었다.
Figure pct00404
[실시예 251]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((R)-1-(4-(1,1-디플루오로에틸)피페리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 C057) 의 합성
화합물 2e [40 mg, 0.055 mmol] 와 4-(1,1-디플루오로에틸)피페리딘 염산염 [37 mg, 0.200 mmol] 을 출발 물질로 하여, 실시예 242 와 동일하게 처리함으로써, 화합물 C057 [6.7 mg, 0.014 mmol] 을 얻었다.
Figure pct00405
[실시예 252]
(1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((R)-1-(1-(4-플루오로피페리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 C058) 의 합성
화합물 2d [40 mg, 0.055 mmol] 와 4-플루오로피페리딘 염산염 [23 mg, 0.165 mmol] 을 출발 물질로 하여, 실시예 242 와 동일하게 처리함으로써, 화합물 C058 [5.5 mg, 0.013 mmol] 을 얻었다.
Figure pct00406
[실시예 253]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((R)-1-(4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)프로판-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 C060) 의 합성
화합물 2e [40 mg, 0.055 mmol] 와 4-(트리플루오로메틸)피페리딘 [30 mg, 0.196 mmol] 을 출발 물질로 하여, 실시예 242 와 동일하게 처리함으로써, 화합물 C060 [6.8 mg, 0.014 mmol] 을 얻었다.
Figure pct00407
[실시예 254]
(1R,2S,3S,Z)-2-메틸-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((R)-1-모르폴리노프로판-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 D003) 의 합성
[화학식 60]
Figure pct00408
공정 1
화합물 24 [89.2 mg, 0.202 mmol] 와 모르폴린 [0.1 mL, 1.16 mmol], 탄산칼륨 [156 mg, 1.13 mmol] 의 DMF 용액 [1 mL] 을 60 ℃ 에서 17 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 식염수로 ??치하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 37 [61.4 mg, 0.172 mmol] 을 얻었다.
Figure pct00409
공정 2, 그리고 공정 3
화합물 37 [29.9 mg, 0.084 mmol] 과 화합물 7b [38.5 mg, 0.101 mmol] 와 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) [11.0 mg, 0.009 mmol] 를 사용하여, 실시예 236 의 공정 2, 공정 3 과 동일하게 처리함으로써, 화합물 D003 [14.1 mg, 0.033 mmol] 을 얻었다.
Figure pct00410
[실시예 255]
(1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((2R)-1-(3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일)프로판-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 E008a, 화합물 E008b) 의 합성
화합물 24 [260 mg, 0.589 mmol] 와 2-(트리플루오로메틸)피페라진 [190 mg, 1.23 mmol] 을 출발 물질로 하여, 실시예 108 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 E008a [3.3 mg, 0.007 mmol] 와 화합물 E008b [7.0 mg, 0.015 mmol] 를 취득하였다.
화합물 E008a
Figure pct00411
화합물 E008b
Figure pct00412
[실시예 301]
(1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((S)-1-((S)-2-메틸피페리딘-1-일)프로판-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 F001) 의 합성
[화학식 61]
Figure pct00413
공정 1
참고예 1 에 기재된 화합물 (2a) [50 mg, 0.068.6 mmol], (S)-2-메틸피페리딘 (3a301) [24.8 μL, 0.206 mmol], 요오드화칼륨 [22.8 mg, 0.137 mmol] 및 탄산칼륨 [28.4 mg, 0.206 mmol] 의 NMP 용액 [1 mL] 을 60 ℃ 에서 하룻밤 가열 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각 후, 포화 식염수를 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후에 감압 농축시켜, 조체의 커플링체를 취득하였다.
공정 2
공정 1 에서 얻은 커플링체의 아세톤 용액 [0.6 mL] 에 2 M 염산 [0.2 mL, 0.4 mmol] 을 첨가하여, 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시키고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축시켰다. 잔사를 분취 HPLC 로 정제하여, 화합물 F001 [5.4 mg, 0.013 mmol] 을 얻었다.
Figure pct00414
이하의 실시예에서는, 실시예 301 에 기재된 화합물의 합성법과 동일하게 하여 각 화합물을 합성하였다. 각 실시예에 있어서는, 원료와 사용하는 아민 화합물만을 기재한다. 실시예 301 과 동일하게 요오드화칼륨 및 탄산칼륨을 사용하고, 그 등량은, 실시예 301 의 조건에 준하여 사용하는 원료에 맞추어 적절히 변경하고 있다.
[실시예 302]
(1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((S)-1-((R)-2-메틸피페리딘-1-일)프로판-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 F002) 의 합성
화합물 (2a) [50 mg, 0.069 mmol] 와 (R)-2-메틸피페리딘 [24.8 μL, 0.206 mmol] 을 사용하여, 실시예 301 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 F002 [19.2 mg, 0.0449 mmol] 를 취득하였다.
Figure pct00415
[실시예 303]
(1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-(2,2-디메틸피페리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 F003) 의 합성
화합물 (2a) [50 mg, 0.069 mmol] 와 2,2-디메틸피페리딘 염산염 [30.79 mg, 0.206 mmol] 을 사용하여, 실시예 301 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 F003 [8.2 mg, 0.019 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00416
[실시예 304]
(1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((S)-1-((S)-3-메틸모르폴리노)프로판-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 F004) 의 합성
화합물 (2a) [50 mg, 0.069 mmol] 와 (S)-3-메틸모르폴린 [20.8 mg, 0.206 mmol] 을 사용하여, 실시예 301 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 F004 [6.2 mg, 0.014 mmol] 를 취득하였다.
Figure pct00417
[실시예 305]
(1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((S)-1-((R)-3-메틸모르폴리노)프로판-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 F005) 의 합성
화합물 (2a) [50 mg, 0.069 mmol] 와 (R)-3-메틸모르폴린 [20.8 mg, 0.206 mmol] 을 사용하여, 실시예 301 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 F005 [9.6 mg, 0.022 mmol] 를 취득하였다.
Figure pct00418
[실시예 306]
(1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-(3,3-디메틸모르폴리노)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 F006) 의 합성
화합물 (2a) [50 mg, 0.069 mmol] 와 3,3-디메틸모르폴린 [15.8 mg, 0.137 mmol] 을 사용하여, 실시예 301 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 F006 [4.7 mg, 0.011 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00419
[실시예 307]
(1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-(7-옥사-4-아자스피로[2.5]옥탄-4-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 F007) 의 합성
화합물 (2a) [50 mg, 0.069 mmol] 와 7-옥사-4-아자스피로[2.5]옥탄 염산염 [20 mg, 0.134 mmol] 을 사용하여, 실시예 301 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 F007 [6.1 mg, 0.014 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00420
[실시예 308]
(1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((S)-3-시클로프로필모르폴리노)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 F008) 의 합성
화합물 (2a) [50 mg, 0.069 mmol] 와 (S)-3-시클로프로필모르폴린 [26.2 mg, 0.206 mmol] 을 사용하여, 실시예 301 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 F008 [2.5 mg, 0.0055 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00421
[실시예 309]
(1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((S)-3-이소프로필모르폴리노)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 F009) 의 합성
화합물 (2a) [50 mg, 0.069 mmol] 와 (S)-3-이소프로필모르폴린 [27.0 mg, 0.210 mmol] 을 사용하여, 실시예 301 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 F009 [8.9 mg, 0.019 mmol] 를 취득하였다.
Figure pct00422
[실시예 310]
(1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((R)-3-이소프로필모르폴리노)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 F010) 의 합성
화합물 (2a) [50 mg, 0.069 mmol] 와 (R)-3-이소프로필모르폴린 [26.6 mg, 0.206 mmol] 을 사용하여, 실시예 301 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 F010 [8.2 mg, 0.018 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00423
[실시예 311]
(1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((S)-2,4-디메틸피페라진-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 F011) 의 합성
화합물 (2a) [50 mg, 0.069 mmol] 와 (S)-2,4-디메틸피페라진 이염산염 [38.5 mg, 0.206 mmol] 을 사용하여, 실시예 301 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 F011 [15.2 mg, 0.0343 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00424
[실시예 312]
(1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((R)-2,4-디메틸피페라진-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 F012) 의 합성
화합물 (2a) [50 mg, 0.069 mmol] 와 (R)-2,4-디메틸피페라진 이염산염 [38.5 mg, 0.206 mmol] 을 사용하여, 실시예 301 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 F012 [18.7 mg, 0.0422 mmol] 를 취득하였다.
Figure pct00425
[실시예 313]
(1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((R)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 F013) 의 합성
화합물 (2a) [50 mg, 0.069 mmol] 와 (R)-2-(피롤리딘-2-일)프로판-2-올 염산염 [34.1 mg, 0.206 mmol] 을 사용하여, 실시예 301 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 F013 [2.0 mg, 0.0044 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00426
[실시예 314]
(1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((S)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 F014) 의 합성
화합물 (2a) [50 mg, 0.069 mmol] 와 (S)-2-(피롤리딘-2-일)프로판-2-올 염산염 [34.1 mg, 0.206 mmol] 을 사용하여, 실시예 301 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 F014 [20.5 mg, 0.0448 mmol] 를 취득하였다.
Figure pct00427
[실시예 315]
(1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((R)-2-(2-메톡시프로판-2-일)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 F015) 의 합성
화합물 (2a) [50 mg, 0.069 mmol] 와 (R)-2-(1-메톡시-1-메틸-에틸)피롤리딘 [30 mg, 0.209 mmol] 을 사용하여, 실시예 301 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 F015 [18.4 mg, 0.039 mmol] 를 취득하였다.
Figure pct00428
[실시예 316]
(1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((S)-2-(2-메톡시프로판-2-일)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 F016) 의 합성
화합물 (2a) [50 mg, 0.069 mmol] 와 (S)-2-(1-메톡시-1-메틸-에틸)피롤리딘 염산염 [37.0 mg, 0.209 mmol] 을 사용하여, 실시예 301 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 F016 [25 mg, 0.053 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00429
[실시예 317]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((S)-1-((S)-2-메틸피페리딘-1-일)프로판-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 G001) 의 합성
화합물 (2b) [50 mg, 0.070 mmol] 와 (S)-2-메틸피페리딘 [13.8 mg, 0.139 mmol] 을 사용하여, 실시예 301 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 G001 [5.7 mg, 0.014 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00430
[실시예 318]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((S)-1-((R)-2-메틸피페리딘-1-일)프로판-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 G002) 의 합성
화합물 (2b) [50 mg, 0.070 mmol] 와 (R)-2-메틸피페리딘 [13.8 mg, 0.139 mmol] 을 사용하여, 실시예 301 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 G002 [3.4 mg, 0.0082 mmol] 를 취득하였다.
Figure pct00431
[실시예 319]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-(2,2-디메틸피페리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 G003) 의 합성
화합물 (2b) [50 mg, 0.070 mmol] 와 2,2-디메틸피페리딘 염산염 [20.9 mg, 0.139 mmol] 을 사용하여, 실시예 301 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 G003 [3.5 mg, 0.0081 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00432
[실시예 320]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((S)-1-((S)-3-메틸모르폴리노)프로판-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 G004) 의 합성
화합물 (2b) [50 mg, 0.070 mmol] 와 (S)-3-메틸모르폴린 [21.2 mg, 0.209 mmol] 을 사용하여, 실시예 301 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 G004 [4.3 mg, 0.010 mmol] 를 취득하였다.
Figure pct00433
[실시예 321]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((S)-1-((R)-3-메틸모르폴리노)프로판-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 G005) 의 합성
화합물 (2b) [50 mg, 0.070 mmol] 와 (R)-3-메틸모르폴린 [21.2 mg, 0.209 mmol] 을 사용하여, 실시예 301 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 G005 [6.3 mg, 0.015 mmol] 를 취득하였다.
Figure pct00434
[실시예 322]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-(3,3-디메틸모르폴리노)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 G006) 의 합성
화합물 (2b) [50 mg, 0.070 mmol] 와 3,3-디메틸모르폴린 [16.1 mg, 0.139 mmol] 을 사용하여, 실시예 301 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 G006 [4.9 mg, 0.011 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00435
[실시예 323]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-(7-옥사-4-아자스피로[2.5]옥탄-4-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 G007) 의 합성
화합물 (2b) [50 mg, 0.070 mmol] 와 7-옥사-4-아자스피로[2.5]옥탄 염산염 [20.9 mg, 0.139 mmol] 을 사용하여, 실시예 301 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 G007 [2.2 mg, 0.0051 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00436
[실시예 324]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((S)-3-시클로프로필모르폴리노)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 G008) 의 합성
화합물 (2b) [50 mg, 0.070 mmol] 와 (S)-3-시클로프로필모르폴린 [26.6 mg, 0.209 mmol] 을 사용하여, 실시예 301 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 G008 [13.7 mg, 0.0309 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00437
[실시예 325]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((S)-3-이소프로필모르폴리노)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 G009) 의 합성
화합물 (2b) [50 mg, 0.070 mmol] 와 (S)-3-이소프로필모르폴린 [27.0 mg, 0.209 mmol] 을 사용하여, 실시예 301 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 G009 [6.1 mg, 0.014 mmol] 를 취득하였다.
Figure pct00438
[실시예 326]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((R)-3-이소프로필모르폴리노)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 G010) 의 합성
화합물 (2b) [50 mg, 0.070 mmol] 와 (R)-3-이소프로필모르폴린 [27.0 mg, 0.209 mmol] 을 사용하여, 실시예 301 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 G010 [10.6 mg, 0.0238 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00439
[실시예 327]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((S)-2,4-디메틸피페라진-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 G011) 의 합성
화합물 (2b) [50 mg, 0.070 mmol] 와 (S)-1,3-디메틸피페라진 이염산염 [26.1 mg, 0.139 mmol] 을 사용하여, 실시예 301 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 G011 [7.9 mg, 0.018 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00440
[실시예 328]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((R)-2,4-디메틸피페라진-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 G012) 의 합성
화합물 (2b) [50 mg, 0.070 mmol] 와 (R)-1,3-디메틸피페라진 이염산염 [26.1 mg, 0.139 mmol] 을 사용하여, 실시예 301 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 G012 [10.3 mg, 0.0239 mmol] 를 취득하였다.
Figure pct00441
[실시예 329]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((R)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 G013) 의 합성
화합물 (2b) [50 mg, 0.070 mmol] 와 2-[(2R)-피롤리딘-2-일]프로판-2-올 염산염 [34.7 mg, 0.209 mmol] 을 사용하여, 실시예 301 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 G013 [5.8 mg, 0.013 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00442
[실시예 330]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((S)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 G014) 의 합성
화합물 (2b) [50 mg, 0.070 mmol] 와 2-[(2S)-피롤리딘-2-일]프로판-2-올 [27.0 mg, 0.209 mmol] 을 사용하여, 실시예 301 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 G014 [14.2 mg, 0.0319 mmol] 를 취득하였다.
Figure pct00443
[실시예 331]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((R)-2-(2-메톡시프로판-2-일)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 G015) 의 합성
화합물 (2b) [50 mg, 0.070 mmol] 와 (R)-2-(1-메톡시-1-메틸-에틸)-피롤리딘 [20.0 mg, 0.139 mmol] 을 사용하여, 실시예 301 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 G015 [15.6 mg, 0.0339 mmol] 를 취득하였다.
Figure pct00444
[실시예 332]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((S)-2-(2-메톡시프로판-2-일)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 G016) 의 합성
화합물 (2b) [50 mg, 0.070 mmol] 와 (R)-2-(1-메톡시-1-메틸-에틸)-피롤리딘 염산염 [25.1 mg, 0.139 mmol] 을 사용하여, 실시예 301 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 G016 [5.6 mg, 0.012 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00445
[실시예 333]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((R)-4-((S)-2-메틸피페리딘-1-일)부탄-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 G017) 의 합성
[화학식 62]
Figure pct00446
공정 1
반응 혼합물 참고예 14 에 기재된 화합물 (14b) [50 mg, 0.087 mmol], (S)-2-메틸피페리딘 [43.2 mg, 0.435 mmol], 트리아세톡시수소화붕소나트륨 [55.3 mg, 0.261 mmol] 의 THF 용액 [1 mL] 을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 ??치하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층은 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축시켜, 조체의 화합물 (G017-diOTBS) 를 얻었다.
공정 2
공정 3 에서 얻은 조체의 THF 용액 [1 mL] 에 TBAF [1 M in THF, 0.2 mL, 0.2 mmol] 를 첨가하여, 60 ℃ 에서 하룻밤 가열 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 ??치하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층은 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축시켰다. 잔사를 역상 HPLC 로 정제하여, 화합물 (G017) [9.8 mg, 23 mmol] 을 얻었다.
Figure pct00447
[실시예 334]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((R)-4-((R)-2-메틸피페리딘-1-일)부탄-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 G018) 의 합성
참고예 14 에 기재된 화합물 (14b) [50 mg, 0.087 mmol] 와 (R)-2-메틸피페리딘 [43.2 mg, 0.435 mmol], 트리아세톡시수소화붕소나트륨 [55.3 mg, 0.261 mmol] 을 사용하여, 실시예 333 공정 1, 2 와 동일하게 반응시킴으로써 화합물 G018 [8.3 mg, 0.019 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00448
[실시예 335]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((R)-4-((S)-2,4-디메틸피페라진-1-일)부탄-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 G019) 의 합성
참고예 14 에 기재된 화합물 (14b) [50 mg, 0.087 mmol] 와 (S)-1,3-디메틸피페라진 이염산염 [81.4 mg, 0.435 mmol], 트리아세톡시수소화붕소나트륨 [55.3 mg, 0.261 mmol] 을 사용하여, 실시예 333 공정 1, 2 와 동일하게 반응시킴으로써 화합물 G019 [3.7 mg, 0.0083 mmol] 를 취득하였다.
Figure pct00449
[실시예 336]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((R)-4-((R)-2,4-디메틸피페라진-1-일)부탄-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 G020) 의 합성
참고예 14 에 기재된 화합물 (14b) [50 mg, 0.087 mmol] 와 (R)-1,3-디메틸피페라진 이염산염 [81.4 mg, 0.435 mmol], 트리아세톡시수소화붕소나트륨 [55.3 mg, 0.261 mmol] 을 사용하여, 실시예 333 공정 1, 2 와 동일하게 반응시킴으로써 화합물 G020 [4.3 mg, 0.0097 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00450
[실시예 337]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((S)-1-((S)-2-메틸피페리딘-1-일)프로판-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 H001) 의 합성
화합물 (2c) [50 mg, 0.069 mmol] 와 (S)-2-메틸피페리딘 [20.4 mg, 0.206 mmol] 을 사용하여, 실시예 301 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 H001 [19.9 mg, 0.0465 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00451
[실시예 338]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((S)-1-((R)-2-메틸피페리딘-1-일)프로판-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 H002) 의 합성
화합물 (2c) [50 mg, 0.069 mmol] 와 (R)-2-메틸피페리딘 [20.4 mg, 0.206 mmol] 을 사용하여, 실시예 301 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 H002 [26.4 mg, 0.0617 mmol] 를 취득하였다.
Figure pct00452
[실시예 339]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-(2,2-디메틸피페리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 H003) 의 합성
화합물 (2c) [50 mg, 0.069 mmol] 와 2,2-디메틸피페리딘 염산염 [30.8 mg, 0.206 mmol] 을 사용하여, 실시예 301 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 H003 [8.8 mg, 0.020 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00453
[실시예 340]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((S)-2,4-디메틸피페라진-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 H011) 의 합성
화합물 (2c) [50 mg, 0.069 mmol] 와 (S)-1,3-디메틸피페라진 이염산염 [38.5 mg, 0.206 mmol] 을 사용하여, 실시예 301 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 H011 [14.9 mg, 0.0337 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00454
[실시예 341]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((R)-2,4-디메틸피페라진-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 H012) 의 합성
화합물 (2c) [50 mg, 0.069 mmol] 와 (R)-1,3-디메틸피페라진 이염산염 [38.5 mg, 0.206 mmol] 을 사용하여, 실시예 301 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 H012 [14.3 mg, 0.0323 mmol] 를 취득하였다.
Figure pct00455
[실시예 342]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((R)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 H013) 의 합성
화합물 (2c) [50 mg, 0.069 mmol] 와 (R)-2-(피롤리딘-2-일)프로판-2-올 염산염 [34.1 mg, 0.206 mmol] 을 사용하여, 실시예 301 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 H013 [12.0 mg, 0.0260 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00456
[실시예 343]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((S)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 H014) 의 합성
화합물 (2c) [50 mg, 0.069 mmol] 와 (S)-2-(피롤리딘-2-일)프로판-2-올 염산염 [34.1 mg, 0.206 mmol] 을 사용하여, 실시예 301 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 H014 [14.0 mg, 0.0306 mmol] 를 취득하였다.
Figure pct00457
[실시예 344]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((R)-2-(2-메톡시프로판-2-일)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 H015) 의 합성
화합물 (2c) [50 mg, 0.069 mmol] 와 (R)-2-(1-메톡시-1-메틸-에틸)-피롤리딘 [30.0 mg, 0.209 mmol] 을 사용하여, 실시예 301 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 H015 [15.2 mg, 0.0322 mmol] 를 취득하였다.
Figure pct00458
[실시예 345]
(1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((S)-2-(2-메톡시프로판-2-일)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 H016) 의 합성
화합물 (2c) [50 mg, 0.069 mmol] 와 (S)-2-(1-메톡시-1-메틸-에틸)-피롤리딘 염산염 [37.0 mg, 0.206 mmol] 을 사용하여, 실시예 301 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 H016 [25.2 mg, 0.0534 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00459
[실시예 346]
(1R,3R,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((S)-1-((S)-2-메틸피페리딘-1-일)프로판-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 I001) 의 합성
[화학식 63]
Figure pct00460
공정 1
화합물 (6c) [70 mg, 0.159 mmol], (S)-2-메틸피페리딘 [47.2 mg, 0.476 mmol], 요오드화칼륨 [52.7 mg, 0.317 mmol], 탄산칼륨 [65.8 mg, 0.476 mmol] 의 NMP 현탁액 [1 mL] 을 60 ℃ 에서 하룻밤 가열 교반하였다. 반응액을 포화 식염수로 옮기고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층은 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축시켜, 조체의 화합물 (346a) 를 얻었다.
공정 2
공정 1 에서 얻은 조체의 화합물 (346a) 와 화합물 (346b) [CAS Registry No.143681-90-7, 93.8 mg, 0.190 mmol], 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) [36.7 mg, 0.0318 mmol], 톨루엔-트리에틸아민 혼합액 [1/1, 1 mL] 을 100 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응액은 농축 후, 아세트산에틸로 희석시키고 포화 식염수로 세정하였다. 유기층은 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축시켜 조체의 화합물 (I001-diOTBS) 를 얻었다.
공정 3
공정 2 에서 얻은 화합물 (I001-diOTBS) 를 THF [1 mL] 에 용해시키고, 여기에 TBAF [1 M THF 용액, 0.5 mL, 0.5 mmol] 를 첨가하여, 50 ℃ 에서 3 시간 가열 교반하였다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 옮기고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층은 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축시켰다. 잔사를 HPLC 로 정제하여, 화합물 I001 [5.6 mg, 0.013 mmol] 을 얻었다.
Figure pct00461
[실시예 347]
(1R,3R,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((S)-1-((R)-2-메틸피페리딘-1-일)프로판-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 I002) 의 합성
화합물 (6c) [70 mg, 0.159 mmol] 와 (R)-2-메틸피페리딘 [47.2 mg, 0.476 mmol] 을 사용하여, 실시예 346 공정 1 ∼ 공정 3 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 I002 [7.0 mg, 0.016 mmol] 를 취득하였다.
Figure pct00462
[실시예 348]
(1R,3R,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-(2,2-디메틸피페리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 I003) 의 합성
화합물 (6c) [70 mg, 0.159 mmol] 와 2,2-디메틸피페리딘 염산염 [47.2 mg, 0.476 mmol] 을 사용하여, 실시예 346 공정 1 ∼ 공정 3 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 I003 [2.6 mg, 0.0059 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00463
[실시예 349]
(1R,3R,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((S)-1-((S)-3-메틸모르폴리노)프로판-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 I004) 의 합성
화합물 (6c) [70 mg, 0.159 mmol] 와 (S)-3-메틸모르폴린 [32.1 mg, 0.317 mmol] 을 사용하여, 실시예 346 공정 1 ∼ 공정 3 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 I004 [10.5 mg, 0.024 mmol] 를 취득하였다.
Figure pct00464
[실시예 350]
(1R,3R,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((S)-1-((R)-3-메틸모르폴리노)프로판-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 I005) 의 합성
화합물 (6c) [70 mg, 0.159 mmol] 와 (R)-3-메틸모르폴린 [32.1 mg, 0.317 mmol] 을 사용하여, 실시예 346 공정 1 ∼ 공정 3 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 I005 [9.3 mg, 0.022 mmol] 를 취득하였다.
Figure pct00465
[실시예 351]
(1R,3R,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-(3,3-디메틸모르폴리노)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 I006) 의 합성
화합물 (6c) [70 mg, 0.159 mmol] 와 3,3-디메틸모르폴린 [36.5 mg, 0.317 mmol] 을 사용하여, 실시예 346 공정 1 ∼ 공정 3 과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 I006 [2.2 mg, 0.005 mmol] 을 취득하였다.
Figure pct00466
[실시예 352]
인간 골아 세포 (HOS 세포) 에 있어서의 VDR 전사 활성 평가
(1) 리포터 벡터는 pGL4.26 벡터 (promega 사) 를 사용하고, 루시페라아제 유전자의 상류에 DR3 (×4) 유전자 프로모터 부분의 배열을 삽입하여 구축하였다. 발현 벡터는, pCDNA3 벡터 (Thermo Fisher Scientific 사) 에 인간 VDR 및 인간 RXRα 를 코드하는 DNA 배열을 삽입하여 구축하였다. 또 유전자 도입 효율의 보정용으로는, 인간 RenillaLuc-CMV 벡터 (promega 사) 를 사용하였다. HOS 세포 (ATCC) 는 10 ％ FBS 를 포함하는 DMEM 배지에서 37 ℃, 5 ％ CO2 의 조건에서 배양하고, 2 일 혹은 3 일마다 계대하였다.
(2) 계대 배양하고 있던 세포를 원심 회수하고, 비동화 및 5 ％ 차콜 처리 완료 소 태아 혈청 (CSS) 함유·페놀 레드 불함유의 DMEM 배지에 4 × 105 cells/mL 의 밀도로 분산시키고, (1) 에 기재한 각종 벡터를 LipofectaminLTX (Thermo Fisher Scientific 사) 시약을 사용하여 세포 용액 1 mL 당 0.25 mL 의 비율로 도입하였다. VDR 유전자를 도입한 HOS 세포는 백색 384 웰 플레이트 (Aurora 사) 에 0.01 mL/웰로 파종하였다. 37 ℃, 5 ％ CO2 조건에서 3 시간 인큐베이트한 후, 최종 농도 200 nM 의 1α,25-디하이드록시 비타민 D3 DMSO 용액과 각종 농도의 피험 화합물 DMSO 용액을 DMSO 농도가 최종 0.1 ％ 가 되도록 첨가하였다. 또한, DMSO 뿐인 웰을 블랭크로 하고, 최종 농도 200 nM 의 1α,25-디하이드록시 비타민 D3 DMSO 용액의 웰을 컨트롤로 하여 설정하였다.
(3) 37 ℃, 5 ％ CO2 조건에서 21 시간 인큐베이트한 후, DualGlo-Luciferase Assay kit (Promega 사) 를 사용하여, 멀티 라벨 카운터 EnVision (PerkinElmer 사) 에 의해 루시페라아제 활성을 측정하였다. 동시에 바다 팬지 루시페라아제 활성을 측정하여, 유전자 도입 효율의 보정에 이용하였다. 반딧불이 루시페라아제 활성을 바다 팬지 루시페라아제 활성에 의해 보정한 후에, 블랭크를 0 ％, 컨트롤을 100 ％ 로 하여 피험 화합물의 전사 활성률을 산출하고, XLfit (IDBS 사 제조) 의 fit208 식으로부터 EC50 값을 산출하였다.
(4) 결과
본 평가에 의한 본 발명의 유도체의 활성을 표에 나타낸다. 활성은, 하기의 레인지로 나타냈다.
* : 100 nM ＜ EC50 ≤ 1000 nM
** : 10 nM ＜ EC50 ≤ 100 nM
*** : 1 nM ＜ EC50 ≤ 10 nM
**** : EC50 ≤ 1 nM
또한 본 평가계에서 1α,25-디하이드록시 비타민 D3 의 활성을 복수회 평가한 결과, 그 활성값은 EC50 ＝ 2.93 nM ∼ 11.30 nM 을 나타내고 있다.
[표 4-1]
Figure pct00467
[표 4-2]
Figure pct00468
[표 4-3]
Figure pct00469
본 시험의 결과로부터, 상기 표에 나타나는 본 발명의 비타민 D 유도체가 비타민 D 수용체 (VDR) 에 작용하는 것이 확인되었다.
한편, 본 발명의 유도체 (F001 ∼ I006) 의 본 평가에 의한 활성은, 화합물 G013 을 제외한 모든 유도체에서 EC50 값이 100 nM 이상이었다. 본 평가계에 있어서의 1α,25-디하이드록시 비타민 D3 의 활성은, 복수회 평가한 결과, 그 활성값은 EC50 ＝ 2.93 nM ∼ 11.30 nM 을 나타냈다. 상기의 결과로부터, 본 발명의 비타민 D 유도체 (F001 ∼ I006, 단 G013 은 제외한다.) 는 비타민 D 수용체에 대한 활성 (genomic 작용) 이 약한 것이 확인되었다.
[실시예 353]
래트 올리고덴드로사이트 전구 세포 분화 촉진 평가-1
실시예 352 에서 비타민 D 수용체 (VDR) 에 작용하는 것이 확인된 본 발명의 비타민 D 유도체에 대해, 올리고덴드로사이트 전구 세포 (OPC) 분화 유도 촉진 작용을 MBP 유전자 발현량 (mRNA) 으로 평가하였다.
(1) 래트 올리고덴드로사이트 전구 세포의 채취
SD 래트 (니혼 찰스리버·1 일령) 로부터 채취한 전뇌를 70 ㎛ 셀 스트레이너 (Falcon ＃352350) 에서 파쇄하고, 올리고덴드로사이트 전구 세포 분리 배지 (20 ％ FBS/2 mM Glutamax (Gibco ＃35050-061)/1 mM 피루브산나트륨 (Gibco ＃11360-070)/1 ％ 페니실린-스트렙토마이신 (Invitrogen ＃15140-122)/DMEM (Gibco ＃11960-044)) 에서 회수함으로써 세포 부유액을 조제하였다. 폴리-D-리신 코트 T75 플라스크 (Thermo Fisher Scientific ＃132704) 에 세포 부유액을 파종하고, 약 2 주간 배양을 실시하였다. 배양 후, 플라스크를 로터리 셰이커 (와켄야쿠 ＃WB-101SRC) 를 사용하여 약 1 시간 진탕하고 (37 ℃, 100 rpm), 상청을 폐기함으로써 마이크로글리아를 제외하였다. 그 후, 플라스크에 올리고덴드로사이트 전구 세포 분리 배지를 첨가하고, 동일하게 약 22 시간 진탕 (37 ℃, 200 rpm) 후, 상청을 회수함으로써 올리고덴드로사이트 전구 세포를 조제하였다.
(2) 올리고덴드로사이트 전구 세포 분화 유도 평가
조제한 올리고덴드로사이트 전구 세포를 분화 배지 (2 ％ B27 (Thermo Fisher Scientific 사 ＃17504-044)/1 ％ 페니실린-스트렙토마이신 (Invitrogen 사 ＃15140-122)/10 ng/mL CNTF (PeproTech 사 ＃AF-450-13)/DMEM (Gibco 사 ＃11960-044)) 에서 현탁하고, 폴리-L-오르니틴 (후지 필름 와코 순약사 ＃163-27421) 으로 코트한 96 웰 플레이트에 0.65 × 104 세포/웰, 384 웰 플레이트에, 자동 분주 시스템 (LABCYTE ＃Echo555) 을 사용하여 2 × 103 세포/웰의 조건에서 파종하였다. 세포 파종 후, 분화 배지에서 조제한 피험 화합물 (트리요오드티로닌 (T3) ＝ 30 nM, 본 발명의 비타민 D 유도체 그리고 GSK239512 ＝ 1 μM) 을 위에서부터 첨가하고, 4 일간 배양하였다. 배양 후, 96 웰 플레이트에 파종한 세포는, 고정 (4 ％ 파라포름알데히드 용액, 30 분간, 실온), PBS 세정, 막 투과 처리 (0.1 ％ Trion X-100 (SIGMA 사 ＃X100-100ML)/PBS, 3 분, 실온), 블로킹 (3 ％ BSA (SIGMA 사 ＃A9647-10G)/PBS, 1 시간, 실온), 1 차 항체 반응 (MBP 항체 (abcam 사 ＃ab40390), 2.5 μg/mL, 4 ℃, 24 시간), PBS 세정, 2 차 항체 반응 (Alexa488 anti-rabbit IgG (Thermo Fisher Scientific 사 ＃A-11034), 5 μg/mL, 실온, 1 시간), PBS 세정, 핵 염색 (Hoechst33342 (DOJINDO ＃NU043), 10 μg/mL, 실온, 5 분) 의 방법으로, MBP 에 대해 면역 염색을 실시하였다. 그 후, 형광 현미경 (KEYENCE 사 ＃BZ-X800) 을 사용하여 각 웰의 화상을 취득하고, 화상 해석 애플리케이션 (KEYENCE 사 ＃BZ-X800 Analyzer) 을 사용하여, MBP 양성 세포수 및 Hoechst33342 양성 세포수를 계측하고, 그 비율 (MBP 양성 세포수/Hoechst33342 양성 세포수) 을 산출하였다. 384 웰 플레이트에 파종한 세포는, Cells-to-CT 1-Step TaqMan Kit (Thermo Fisher Scientific 사 ＃A25602), 및 QuantStudio 12K Flex Real-Time PCR System (Thermo Fisher Scientific 사 ＃4472380) 을 사용하여 리얼타임 PCR 을 실시하였다. 실험은, 키트에 첨부된 프로토콜대로 실시하였다. 프라이머에는, MBP (Thermo Fisher Scientific ＃Assay ID Rn00690616_m1), 및 βactin (Thermo Fisher Scientific ＃Assay ID Rn00667869_m1) 을 사용하고, 각각의 발현량을 측정하여 그 비율 (MBP/βactin) 을 산출하였다. 해석은 XLfit5 (IDBS 사) 를 사용하여 실시하고, DMSO 첨가 웰의 평균값을 백그라운드로서 빼고, 갑상선 호르몬인 트리요오드티로닌 (T3) 첨가 웰의 평균값을 100 ％ 로 하여, 각 화합물 첨가 웰의 평균값에 대해 상대값을 산출하였다.
(3) 결과
WO2013/107336호 팸플릿에서는, GSK239512 가 올리고덴드로사이트 전구 세포 (OPC) 분화 유도를 촉진시키는 것이 보고되어 있다. 본 발명의 평가계에 있어서 1 μM 에서의 GSK239512 는, DMSO 첨가 웰에 비해 1.8 배의 MBP 유전자의 발현 항진을 나타냈다. 이 작용 강도를 DMSO 군의 평균값을 0 ％, 트리요오드티로닌 (T3) 군의 평균값을 100 ％ 로 하여 퍼센트 표시로 나타내면 (이하, T3 기준이라고 한다), 18 ％ 의 분화 유도 촉진 작용이 되었다. 또 1α,25-디하이드록시 비타민 D3 은, 본 평가계에 있어서 분화 유도 촉진 작용을 나타내지 않았다 (T3 기준으로 촉진 작용 0 ％). 한편으로, 본 발명의 유도체는 1 μM 에서, 화합물 A019, B002, B004, B005, B006, B007, B008, B020, B021, B022, B023, B024, B026, B027, B028, B029, B030, B031, B032, B034, B035, B036, B037, B040, B041, B042, B043, B047, B048, B049, B051, B053, B054, B055, B056, B057, B058, B059, B061, B062, B063, B064, B067, B070, B073, B080, B081, B082, B086, B087, C001, C019, C022, C035a, C035b, C036a, C037a, C037b, C045a, C045b, C049, C051, C052, C053, C054, C055, C056, C057, D003, D004, D007, D008, D010, D012, D015, D017, D019, D023, D024, D025, D029, D030, D031, D032, D037, D038, D041, D043, D044, D047, D048 이, T3 기준으로 20 ％ 이상의 분화 유도 촉진 작용을 나타냈다. 또한, B005, B006, B007, B008, B020, B022, B023, B028, B029, B030, B031, B032, B034, B035, B036, B037, B041, B042, B043, B049, B053, B054, B056, B057, B058, B063, B064, B080, B081, B086, B087, C001, C019, C022, C036a, C037a, C049, C051, C053, C055, C056, C057, D019, D004, D010, D015 가 T3 기준으로 50 ％ 이상의 분화 유도 촉진 작용을 나타냈다.
상기의 결과로부터, 본 발명의 비타민 D 유도체는, 공지 화합물의 GSK239512 와 동등 이상의 OPC 분화 유도 촉진 작용을 갖는 것이 분명해졌다.
[실시예 354]
래트 올리고덴드로사이트 전구 세포 분화 촉진 평가-2
본 발명의 비타민 D 유도체에 대해, 올리고덴드로사이트 전구 세포 (OPC) 분화 유도 촉진 작용을 MBP 면역 염색으로 평가하였다.
(1) 래트 올리고덴드로사이트 전구 세포의 채취
SD 래트 (니혼 찰스리버·1 일령) 로부터 채취한 전뇌를 70 ㎛ 셀 스트레이너 (Falcon ＃352350) 에서 파쇄하고, 올리고덴드로사이트 전구 세포 분리 배지 (20 ％ FBS/2 mM Glutamax (Gibco ＃35050-061)/1 mM 피루브산나트륨 (Gibco ＃11360-070)/1 ％ 페니실린-스트렙토마이신 (Invitrogen ＃15140-122)/DMEM (Gibco ＃11960-044)) 에서 회수함으로써 세포 부유액을 조제하였다. 폴리-D-리신 코트 T75 플라스크 (Thermo Fisher Scientific ＃132704) 에 세포 부유액을 파종하고, 10 일간 배양을 실시하였다. 배양 후, 플라스크를 로터리 셰이커 (와켄야쿠 ＃WB-101SRC) 를 사용하여 약 1 시간 진탕하고 (37 ℃, 100 rpm), 상청을 폐기함으로써 마이크로글리아를 제외하였다. 그 후, 플라스크에 올리고덴드로사이트 전구 세포 분리 배지를 첨가하고, 동일하게 약 22 시간 진탕 (37 ℃, 200 rpm) 후, 상청을 회수함으로써 올리고덴드로사이트 전구 세포를 조제하였다.
(2) 올리고덴드로사이트 전구 세포 분화 유도 평가
조제한 올리고덴드로사이트 전구 세포를 분화 배지 (2 ％ B27 (Thermo Fisher Scientific 사 ＃17504-044)/1 ％ 페니실린-스트렙토마이신 (Invitrogen 사 ＃15140-122)/1 ％ 피루브산나트륨 (후지 필름 와코 순약사 ＃191-03061)/10 ng/mL CNTF (PeproTech 사 ＃AF-450-13)/DMEM (Gibco 사 ＃11960-044)) 에서 현탁하고, 폴리-L-오르니틴 (후지 필름 와코 순약사 ＃163-27421) 으로 코트한 96 웰 플레이트에 0.65 × 104 세포/웰의 조건에서 파종하였다. 세포 파종 후, 분화 배지에서 조제한 피험 화합물 (트리요오드티로닌 (T3) ＝ 30 nM, 본 발명의 비타민 D 유도체 ＝ 2 μM) 을 위에서부터 첨가하고, 4 일간 배양하였다. 피험 화합물은, N ＝ 3, 또는 N ＝ 6 으로 평가하였다. 배양 후, 세포를 고정 (4 ％ 파라포름알데히드 용액, 30 분간, 실온), PBS 세정, 막 투과 처리 (0.1 ％ Trion X-100 (SIGMA 사 ＃X100-100ML)/PBS, 3 분, 실온), 블로킹 (3 ％ BSA (SIGMA 사 ＃A9647-10G)/PBS, 1 시간, 실온), 1 차 항체 반응 (MBP 항체 (abcam 사 ＃ab40390), 2.5 μg/mL, 4 ℃, 24 시간), PBS 세정, 2 차 항체 반응 (Alexa488 anti-rabbit IgG (Thermo Fisher Scientific 사 ＃A-11034), 5 μg/mL, 실온, 1 시간), PBS 세정, 핵 염색 (Hoechst33342 (DOJINDO ＃NU043), 10 μg/mL, 실온, 5 분) 의 방법으로, MBP 에 대해 면역 염색을 실시하였다. 그 후, 형광 현미경 (KEYENCE 사 ＃BZ-X800) 을 사용하여 각 웰의 화상을 취득하고, 화상 해석 애플리케이션 (KEYENCE 사 ＃BZ-X800 Analyzer) 을 사용하여, MBP 양성 세포수 및 Hoechst33342 양성 세포수를 계측하고, 그 비율 (MBP 양성 세포수/Hoechst33342 양성 세포수) 을 산출하였다.
(3) 결과
결과를 아래 표에 나타낸다. 또한 아래 표에 있어서의 유의차는, DMSO 군에 대해 t 검정을 실시했을 때의 유의차를 이하와 같이 나타낸다.
* : ＜ 0.05
** : ＜ 0.01
*** : ＜ 0.001
**** : ＜ 0.0001
ns : 유의차 없음
[표 5-1]
Figure pct00470
[표 5-2]
Figure pct00471
[표 5-3]
Figure pct00472
[표 5-4]
Figure pct00473
[표 5-5]
Figure pct00474
[표 5-6]
Figure pct00475
[표 5-7]
Figure pct00476
[표 5-8]
Figure pct00477
[표 5-9]
Figure pct00478
표 5-1, 5-2 에서 나타낸 바와 같이, 실시예 352 에서 비타민 D 수용체에 대한 활성을 나타낸 유도체는, 면역 염색에 의한 평가에서도 강한 OPC 분화 유도 촉진 작용을 나타냈다. 또한 표 5-3 ∼ 5-9 에서 나타낸 바와 같이, 실시예 352 에서 비타민 D 수용체에 대한 활성 (genomic 작용) 이 약했던 유도체 또한 강한 OPC 분화 유도 촉진 작용을 나타냈다. 본 시험의 결과로부터, 본 발명의 화합물은, 비타민 D 수용체에 대한 활성 (genomic 작용) 에 의존하지 않고 OPC 분화 유도 촉진 작용을 갖는 것이 분명해졌다.
[실시예 355]
마우스 신경 줄기 세포 (mNSC) 로부터 올리고덴드로사이트로의 분화 유도 촉진 작용
본 평가는, 비특허문헌 2 (H. A. Shirazi et al., Experimental and Molecular Pathology, 2015, 98 (2), 240-245) 에서 보고되어 있는 방법에 준하여 하기와 같이 실시하였다.
(1) 세포 전배양
마우스 신경 줄기 세포는, OriCell Strain C57BL/6 mouse neural stem cells (NSCs) (Cyagen 사, Cat.No.MUBNF-01001) 를 사용하였다. 증식 배지는, OriCell NSC growth medium (Cyagen, Cat.No.GUXNX-90011) 을 사용하였다. 본 제품에 포함되어 있는 NSC basal medium (100 mL) 에, B27 (1 mL), Penicillin-Streptomycin (1 mL), Glutamine (1 mL), bFGF (20 μL), EGF (10 μL), 및 Heparin (100 μL) 을 첨가하여 조제하였다. 마우스 신경 줄기 세포는, 증식 배지를 사용하여 T-25 플라스크에 기면 (起眠) 하고, 부유 배양에 의해 neurosphere 로서 증식시켰다. CO2 인큐베이터 (5 ％ CO2, 37 ℃, 습윤) 내에서 배양하고, 필요 세포수가 될 때까지 split ratio ＝ 1 : 2 로 계대하여, 확대 배양하였다. 계대 시약에는 ACCUTASE (Innovative Cell Technologies, Cat.No.AT104) 를 사용하였다.
(2) 샘플 조제
분화 배지는, OriCell NSC growth medium (Cyagen, Cat.No.GUXNX-90011) 을 사용하였다. 본 제품에 포함되어 있는 NSC basal medium (100 mL) 에, B27 (1 mL), Penicillin-Streptomycin (1 mL), 및 Glutamine (1 mL) 을 첨가하고, 이어서 FBS (2 mL) (Cell Culture Bioscience, Cat.No.171012) 를 첨가하여 조제하였다. 피험 물질 함유 분화 배지는, 20 mM 화합물 함유 DMSO 용액을 DMSO 로 10 배 희석시킨 후에 분화 배지를 사용하여 2 × 105 배로 희석시켜, 목적 종농도의 피험 물질 함유 분화 배지를 제조하였다. 무첨가 컨트롤 분화 배지는, DMSO 를 분화 배지에서 2 × 105 배로 희석시켜, 종농도 5 × 10-5 ％ 로 하였다.
(3) 분화 유도 및 샘플 처리
분화 배지를 사용하여, 2.0 × 104 개/100 μL/웰의 세포 밀도로, poly-L-Lysine/Laminin 코트한 96 웰 플레이트에 파종하고, CO2 인큐베이터 (5 ％ CO2, 37 ℃, 습윤) 내에서 배양을 개시하였다. 다음날, 피험 물질 함유 분화 배지, 또는 무첨가 컨트롤 분화 배지로 교환하고, 피험 물질의 평가 (N ＝ 5) 를 개시하였다 (0 일째). 배지는, 1 일 간격으로 웰 중의 배지의 60 ％ 를 교환하였다. 10 일째에 세포를 고정시키고, 면역 염색을 실시하였다.
(4) 면역 염색
세포는, 배지를 제거한 후, 4 ％ paraformaldehyde-PBS 를 100 μL 첨가하고, 실온에서 30 분 인큐베이트하여 고정시켰다. 다음으로, PBS 를 사용하여 3 회 세정한 후, 5 ％ Goat Serum/PBS 를 100 μL 첨가하고, 실온에서 30 분간 인큐베이트하고, 블로킹 및 막 투과 처리를 실시하였다. 다음으로, 1 차 항체 용액 (3 ％ BSA/PBS 에 항 GalC 항체 (mouse IgG3, Millipore, Cat.No.MAB342) 를 1/200 양 첨가한 용액) 100 μL 로 교환하고, 4 ℃ 에서 오버나이트 인큐베이트하였다. 3 ％ BSA/PBS 용액으로 3 회 세정한 후, 2 차 항체 용액 (3 ％ BSA/PBS 에 2 차 항체 Alexa Fluor 488 Goat Anti-mouse IgG (H+L) (Thermo Fisher Scientific 사, Cat.No.A-11001) 을 1/500 양, Hoechst 33342 (Thermo Fisher Scientific 사, Cat.No.H3570) 를 1/1000 양 첨가한 용액) 100 μL 로 교환하고, 실온에서 2 시간 인큐베이트하였다. PBS 로 3 회 세정한 후, PBS 100 μL 를 첨가하고, 형광 현미경 촬영을 실시하였다. 촬영은, 모든 웰에서 동일 조건에서 실시하고, 청색 형광, 및 녹색 형광을 동시 촬영하였다.
(5) 세포 분화율 정량화
형광 현미경 (Keyence, BZ-X700) 에 부속된 하이브리드 셀 카운트 소프트웨어를 사용하여, 녹색 형광과 청색 형광의 공국재 (共局在) 스폿을 추출하고, 이 스폿수를 총 GalC 양성 세포수로 하고, 총 GalC 양성 세포수/핵수 (청색 형광 스폿수) 를 산출함으로써, 올리고덴드로사이트 분화율을 산출하였다. 또한 무첨가군과 샘플 첨가군 사이에서 t 검정으로 유의차 검정을 실시하였다.
(6) 결과
결과를 표에 나타낸다. 본 실험에서는, 신경 줄기 세포 (NSC) 를 1α,25-디하이드록시 비타민 D3 (1α,25(OH)2D3) 으로 처리함으로써, 1000 nM 에서 1.5 배의 Gal/C 양성 올리고덴드로사이트 분화 유도 촉진 작용을 나타냈다. 이것은, 비특허문헌 2 와 거의 동일한 결과였다. 한편으로, 본 발명의 유도체도 1α,25(OH)2D3 과 동등 이상의 올리고덴드로사이트 분화 유도 촉진 작용을 나타냈다.
[표 6]
Figure pct00479
[실시예 356]
비타민 D 수용체 (VDR) 녹아웃 마우스 유래 올리고덴드로사이트 전구 세포를 사용한 올리고덴드로사이트 분화 촉진 작용 평가
본 발명의 비타민 D 유도체에 대해, VDR 녹아웃 마우스 유래의 올리고덴드로사이트 전구 세포를 사용하여 올리고덴드로사이트로의 분화 유도 촉진 작용을 평가하였다.
(1) VDR KO 마우스 신경 줄기 세포의 채취
태생 16 일령의 VDRKO_Alop_fs1 (VDR V256fs) 마우스 (도쿠시마 대학) 로부터 채취한 대뇌 기저핵 원기를 70 ㎛ 셀 스트레이너 (Falcon ＃352350) 에서 파쇄하고, 마우스 신경 줄기 세포 증식 배지 (2 mM Glutamax (Gibco ＃35050-061)/1 ％ B27 (Thermo Fisher Scientific 사 ＃17504-044)/1 ％ 페니실린-스트렙토마이신 (Invitrogen ＃15140-122)/40 μg/mL basic fibroblast growth factor recombinant human (R&D 사 ＃236-EG)/20 μg/mL Epidermal Growth Factor recombinant human (R&D 사 ＃233-FB/CF)/50 IU/mL 헤파린나트륨 (후지 필름 와코 순약사 ＃081-00136)/DMEM/F-12, no glutamine (Gibco ＃21331-020)) 에서 회수함으로써 세포 부유액을 조제하였다. T75 플라스크 (Thermo Fisher Scientific 사 ＃132704) 에 세포 부유액을 파종하고, 세포의 확대 배양을 실시하였다. 확대 배양에 의해 취득한 세포를 신경 줄기 세포로 하였다.
(2) VDR KO 마우스 올리고덴드로사이트 전구 세포의 채취
신경 줄기 세포를 신경 줄기 세포 분화 배지 (2 mM Glutamax (Gibco ＃35050-061)/2 ％ B27 (Thermo Fisher Scientific 사 ＃17504-044)/1 ％ 페니실린-스트렙토마이신 (Invitrogen ＃15140-122)/1 ％ Fetal bovine serum (SIGMA-ALDRICH 사 ＃173012-500ML)/DMEM/F-12, no glutamine (Gibco ＃21331-020)) 에서 현탁하고, 폴리-D-리신 (SIGMA-ALDRICH 사 ＃P7886)/라미닌 (SIGMA-ALDRICH 사 ＃L2020) 으로 코트한 15 ㎝ dish 에 1.0 × 107 cells/dish 의 조건에서 파종하였다. 파종 후, 3 ∼ 4 일마다 배지 교환을 실시하고, 분화 배양 12 일 후에 세포를 회수, CD140a (PDGFRα) MicroBeads kit, mouse (Miltenyi Biotec 사 ＃130-101-502) 에서 PDGFRα 양성 세포를 회수함으로써 VDR KO 마우스 올리고덴드로사이트 전구 세포를 조제하였다.
(3) 올리고덴드로사이트 전구 세포 분화 유도 평가
조제한 VDR KO 마우스 올리고덴드로사이트 전구 세포를 올리고덴드로사이트 전구 세포 분화 배지 (2 ％ B27 (Thermo Fisher Scientific 사 ＃17504-044)/1 ％ 페니실린-스트렙토마이신 (Invitrogen ＃15140-122)/10 ng/mL CNTF (PeproTech 사 ＃AF-450-13)/DMEM/F-12, no glutamine (Gibco ＃21331-020)) 에서 현탁하고, 폴리-L-오르니틴 (후지 필름 와코 순약사 ＃163-27421) 으로 코트한 96 웰 플레이트에 2.0 × 104 세포/웰의 조건에서 파종하였다. 세포 파종 후, 분화 배지에서 조제한 피험 화합물 (본 발명의 비타민 D 유도체 ＝ 1000 nM) 을 위에서부터 첨가하고, 4 일간 배양하였다. 배양 후, 세포를 고정 (4 ％ 파라포름알데히드 용액, 30 분간, 실온), PBS 세정, 막 투과 처리 (0.1 ％ Trion X-100 (SIGMA-ALDRICH 사 ＃X100-100ML)/PBS, 3 분, 실온), 블로킹 (5 ％ Normal goat serum (Abcam 사 ＃ab7481)/PBS, 1 시간, 실온), 1 차 항체 반응 (MBP 항체 (BIO-RAD 사 ＃MCA409S), 100 배 희석, 4 ℃, 24 시간), PBS 세정, 2 차 항체 반응 (Alexa488 anti-rat IgG (Thermo Fisher Scientific 사 ＃A-11006), 4 μg/mL, 실온, 1 시간), PBS 세정, 핵 염색 (Hoechst33342 (DOJINDO ＃NU043), 1 μg/mL, 실온, 15 분) 의 방법으로, MBP 에 대해 면역 염색을 실시하였다. 그 후, 형광 현미경 (KEYENCE 사 ＃BZ-X800) 을 사용하여 각 웰의 화상을 취득하고, 화상 해석 애플리케이션 (KEYENCE 사 ＃BZ-X800 Analyzer) 을 사용하여, MBP 양성 세포수 (MBP positive cells) 및 Hoechst33342 양성 세포수 (Total cells) 를 계측하고, MBP 양성 세포수/Hoechst33342 양성 세포수 Total cells 의 비율을 산출한 후, DMSO 군에 대한 비율을 결과로서 산출하였다.
(4) 결과
결과를 아래 표에 나타낸다. 또한 아래 표에 있어서의 유의차는, DMSO 군에 대해 t 검정을 실시하고, 유의차 (＜ 0.05) 를 * 로 나타낸다.
[표 7]
Figure pct00480
본 발명의 화합물은, VDR 녹아웃 마우스 유래의 올리고덴드로사이트 전구 세포에 있어서도 올리고덴드로사이트로의 분화 유도를 촉진시켰다. 본 시험의 결과로부터, 올리고덴드로사이트 전구 세포의 분화 유도에는, VDR 을 필요로 하지 않는 것이 분명해졌다.
[실시예 357]
정상 마우스 칼슘 상승 작용 평가
실시예 352 에서 비타민 D 수용체에 대한 활성 (genomic 작용) 이 약한 것이 확인된 본 발명의 비타민 D 유도체에 대해, 칼슘 상승 작용 평가를 평가하였다.
C57BL/6J 마우스 (7 주령, 수컷) 를 1 주간 순화 후, 체중을 기준으로 각 군 5 마리씩이 되도록 군 분류를 실시하고, 화합물 또는 vehicle 의 투여를 개시하였다. 투여액은 화합물 (에탄올 용액) 또는 에탄올을 0.1 ％ Trion X-100 (SIGMA #X100-100ML)/생리 식염수로 100 배 희석시킨 것을 사용하고, 투여는 1 일 1 회의 반복 경구 투여로 실시하였다. 투여 2 주일 후, 전신 마취하에서의 전채혈로 안락사 처치를 실시하였다. 얻어진 혈청 샘플에 대해 칼슘 농도를 자동 분석 장치 (히타치 자동 분석 장치 7180) 로 측정하였다.
결과
본 발명의 화합물의 칼슘 상승 작용을 아래 표에 나타낸다.
[표 8]
Figure pct00481
본 시험에 있어서 1α,25-디하이드록시 비타민 D3 은, 0.6 μg/㎏ 으로 낮은 투여량으로부터 혈청 중의 칼슘 농도를 상승시키고, 2 μg/㎏ 에서는 칼슘 농도의 변동폭이 4.0 mg/dL 가 되어, 고칼슘 혈증의 상태가 되었다. 한편으로, 비타민 D 수용체에 대한 활성 (genomic 작용) 이 매우 약한 본 발명의 화합물은, 1α,25-디하이드록시 비타민 D3 의 고용량 (2.0 μg/㎏) 보다 10 배 이상 높은 용량을 투여했음에도 불구하고, 혈청 칼슘 농도를 상승시키지 않았다. 이 점에서도 본 발명의 유도체는, 칼슘 작용과의 괴리를 나타내는 것이 분명해졌다.
[실시예 358]
마우스 뇌 이행성 평가
시험 1 (1 mg/㎏ 투여의 시험)
피험 화합물 (10 mg/mL 에탄올 용액) 을 0.1 ％ Trion X-100 (SIGMA ＃X100-100ML)/생리 식염수로 100 배 희석시켜, 투여액을 조제하였다. 이 투여액을 C57BL/6J 마우스 (8 주령, 수컷, n ＝ 3) 에 단회 경구 투여 (1 mg/㎏) 하였다. 투여 후, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 및 8 시간 후의 6 점에 있어서 마우스를 안락사 처치하고, 혈장 및 뇌의 샘플링을 실시하였다. 채취한 뇌는 Tissue Lyser II (QIAGEN ＃85300) 를 사용하여 호모게네이트를 제조한 후, 아세토니트릴을 첨가하여 원심 분리 (12000 rpm, 5 분간) 함으로써, 뇌 내에 포함되는 투여 화합물의 추출을 실시하였다. 동일하게 하여, 혈장에 대해서도 아세토니트릴을 첨가하여 원심 분리함으로써, 혈장 내에 포함되는 투여 피험 화합물의 추출을 실시하였다. 추출한 각 샘플은, LC/MS/MS (SHIMADZU UFLC/MS/MS(8050)) 를 사용하여, 투여 피험 화합물의 농도 측정을 실시하였다.
평가한 각 유도체의 뇌중 농도의 최대값 (뇌 Cmax) 시에 있어서의 혈중 농도와 뇌중 농도의 결과를 평균값 ± SD (표준 편차) 로 나타낸다. 또 뇌중 농도/혈중 농도비 (각 뇌중 농도 (평균값) 를 혈중 농도 (평균값) 로 나눈 수치) 를 표에 나타낸다.
[표 9-1]
Figure pct00482
[표 9-2]
Figure pct00483
시험 2 (0.2 mg/㎏ 투여의 시험)
피험 화합물 (2 mg/mL 에탄올 용액) 을 0.1 ％ Trion X-100 (SIGMA ＃X100-100ML)/생리 식염수로 100 배 희석시켜, 투여액을 조제하였다. 이 투여액을 C57BL/6J 마우스 (8 주령, 수컷, n ＝ 3) 에 단회 경구 투여 (0.2 mg/㎏) 하였다. 투여 후, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 및 8 시간 후의 6 점에 있어서 마우스를 안락사 처치하고, 혈장 및 뇌의 샘플링을 실시하였다. 채취한 뇌는 Tissue Lyser II (QIAGEN ＃85300) 를 사용하여 호모게네이트를 제조한 후, 아세토니트릴을 첨가하여 원심 분리 (12000 rpm, 5 분간) 함으로써, 뇌 내에 포함되는 투여 화합물의 추출을 실시하였다. 동일하게 하여, 혈장에 대해서도 아세토니트릴을 첨가하여 원심 분리함으로써, 혈장 내에 포함되는 투여 피험 화합물의 추출을 실시하였다. 추출한 각 샘플은, LC/MS/MS (SHIMADZU UFLC/MS/MS(8050)) 를 사용하여, 투여 피험 화합물의 농도 측정을 실시하였다.
평가한 각 유도체의 뇌중 농도의 최대값 (뇌 Cmax) 시에 있어서의 혈중 농도와 뇌중 농도의 결과를 평균값 ± SD (표준 편차) 로 나타낸다. 또 뇌중 농도/혈중 농도비 (각 뇌중 농도 (평균값) 를 혈중 농도 (평균값) 로 나눈 수치) 를 표에 나타낸다.
[표 10]
Figure pct00484
본 발명의 화합물은 모두, 경구 투여의 조건이어도 뇌중 농도/혈중 농도비가 0.25 ∼ 3.44 를 나타냈다. 비특허문헌 5 에 의하면, 1α,25-디하이드록시 비타민 D3 의 뇌중 농도/혈중 농도비는 0.007 ± 0.003 인 것이 보고되어 있다. 따라서 본 발명의 유도체는 1α,25-디하이드록시 비타민 D3 에 비해, 중추 이행성이 대폭 개선된 유도체인 것을 말할 수 있다.
[실시예 359]
마우스 쿠프리존 모델에 있어서의 미엘린 재생 촉진 작용의 평가
C57BL/6J 마우스 (8 주령, 수컷) 에, 쿠프리존 (비스(시클로헥사논)옥살디히드라존) 0.3 ％ 함유 사료 (Research Diets, Inc. ＃D17042709) 를 6 주간 섭이시켜, 탈수 병태를 야기시켰다. 그 후, 체중을 기준으로 각 군 8 마리씩이 되도록 군 분류를 실시하고, 쿠프리존 비함유 사료 (Research Diets, Inc. ＃D10001) 로 바꾸고, 피험 화합물 또는 vehicle 의 투여를 개시하였다. 투여액은 화합물 (에탄올 용액) 또는 에탄올을 0.1 ％ Trion X-100 (SIGMA ＃X100-100ML)/생리 식염수로 100 배 희석시킨 것을 사용하고, 투여는 1 일 1 회의 반복 경구 투여로 실시하였다. 투여 4 주일 후, 마우스를 안락사 처치하고, 4 ％ 파라포름알데히드 용액을 환류한 후, 뇌의 샘플링을 실시하였다. 얻어진 뇌 샘플은 파라핀 포매를 실시하여, 브레그마 (Bregma) ＋1 에 있어서의 관상 절단 표본을 제조하였다. 표본은 룩솔 패스트 블루 (LFB) 염색을 실시함으로써 미엘린초를 가시화하고, 형광 현미경 (KEYENCE ＃BZ-X710) 을 사용하여 화상을 취득하였다. 얻어진 병리 표본 화상에 대해, 화상 해석 애플리케이션 (KEYENCE ＃BZ-H3C/BZ-H3XD) 을 사용하여, 뇌량의 면적 및 뇌량에 있어서의 LFB 염색 양성 면적을 계측하고, 그 비율 (뇌량에 있어서의 LFB 염색 양성 면적/뇌량 면적) 을 산출하였다. 또한, intact 군은 병태 비야기군을 나타내고, intact 군, 및 control 군은 0.3 ％ 함유 사료를 6 주간 섭이시킨 시점에서 샘플링을 실시한 것이다.
결과
결과를 표에 나타낸다. 표에서는 쿠프리존 비함유 사료를 6 주간 섭이시킨 미처치군의 뇌량에 있어서의 LFB 염색 양성 면적/뇌량 면적의 비율을 100 ％ 로 하였다. 이 때, 쿠프리존 함유 사료를 6 주간 섭이시킨 컨트롤군에서는, 그 비율이 23.6 ％ 까지 저하되어, 탈수가 진행된 것이 확인되었다. 쿠프리존 함유 사료를 6 주간 섭이 후에 쿠프리존 비함유 사료로 바꾸고, 비이클을 투여한 군은, LFB 염색 양성 면적/뇌량 면적의 비율이 50.1 ％ 까지 회복하였다. 한편으로, 쿠프리존 함유 사료를 6 주간 섭이 후에 쿠프리존 비함유 사료로 바꾼 군 중 화합물 B034, B043, D023 투여군은, LFB 염색 양성 면적/뇌량 면적의 비율이 각각 88.1 ％, 84.9 ％, 87.0 ％ 까지 회복하여, 비이클 투여군의 50.1 ％ 에 비해 대폭 탈수 재생을 촉진시켰다. 또한, WO2013/107336호 팸플릿에 기재되어 있는 GSK239512 를 본 시험에서 평가한 결과, LFB 염색 양성 면적/뇌량 면적의 비율은 45.8 ％ 이고, Vehicle 투여군에 비해 탈수의 재생 촉진 작용을 나타내지 않았다.
[표 11]
Figure pct00485
상기의 결과로부터 본 발명의 비타민 D 유도체는, 올리고덴드로사이트로의 분화 유도 촉진 작용을 나타내는 것이 보고되어 있는 공지 화합물 (GSK239512) 에 비해 강한 수초 재생 촉진 작용을 갖는 것이 분명해졌다.

Claims (23)

  1. 하기 식 (1) :
    Figure pct00486

    [식 중, R 은, 하기 식에 있어서의 Ra, Rb, Rc, Rd, 또는 Re 중 어느 것의 구조를 나타낸다.
    Figure pct00487

    R1, R3, R8, 및 R10 은, 각각 독립적으로, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1 ∼ C6 알킬기, C3 ∼ C6 시클로알킬기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1 ∼ C6 알콕시기, 할로겐 원자, 또는 수소 원자를 나타낸다.
    R2, R4, R9, 및 R11 은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 하이드록시기, 또는 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1 ∼ C6 알킬기를 나타낸다 (단, R1, R3, R8, 및 R10 이, 각각 독립적으로, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1 ∼ C6 알콕시기, 또는 할로겐 원자를 나타내는 경우, 그 R1, R3, R8, R10 과 동일한 탄소 원자로 치환하고 있는 R2, R4, R9, R11 은, 하이드록시기는 아니다.).
    R6, R7, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, 및 R23 은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1 ∼ C6 알킬기, 또는 C3 ∼ C6 시클로알킬기를 나타낸다.
    R1 과 R2, R3 과 R4, R6 과 R7, R8 과 R9, R10 과 R11, R12 와 R13, R14 와 R15, R16 과 R17, R18 과 R19, R20 과 R21, R22 와 R23 은, 서로 결합하여, 원수 3 ∼ 5 의 고리 구조를 형성할 수 있다.
    R5 는, 수소 원자, 1 개의 -OR501 기로 치환되어 있어도 되는 C1 ∼ C6 알킬기, 또는 1 개의 -OR501 기로 치환되어 있어도 되는 C3 ∼ C6 시클로알킬기를 나타내고, R501 은 수소 원자, 또는 C1 ∼ C6 알킬기를 나타낸다.
    R24 는, 수소 원자, C1 ∼ C3 알킬기, 또는 C1 ∼ C3 알킬술포닐기를 나타낸다.
    피롤리딘 고리 (Rb) 2 위치의 입체 화학은, (R) 배치, (S) 배치 중 어느 것을 나타낸다. X1, 및 X2 는, 각각 독립적으로, 수소 원자 혹은 C1 ∼ C3 알킬기를 나타내거나, 또는 X1 및 X2 는 공동하여 메틸리덴기, 또는 -(CH2)m- (단 m 은 2 ∼ 5 의 정수) 를 형성한다.
    X3 은, CH2 기, 또는 C=CH2 기 (단, X1 및 X2 가 공동하여 메틸리덴기를 형성하는 경우, X3 은, C=CH2 기는 아니다.) 를 나타낸다.
    n 은 1 ∼ 3 의 정수를 나타낸다.
    1 위치의 수산기의 입체 화학은, (R) 배치, (S) 배치 중 어느 것을 나타낸다.
    20 위치의 메틸기의 입체 화학은, (R) 배치, (S) 배치 중 어느 것을 나타낸다.]
    로 나타내는 비타민 D 유도체, 또는 그 의약상 허용되는 염 혹은 용매화물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    식 (1) 로 나타내는 비타민 D 유도체가, 하기 식 (1A) :
    Figure pct00488

    [식 중, R 은, 하기 식에 있어서의 Ra, Rb, Rc, Rd, 또는 Re 중 어느 것의 구조를 나타낸다.
    Figure pct00489

    R1, R3, R8, 및 R10 은, 각각 독립적으로, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1 ∼ C6 알킬기, C3 ∼ C6 시클로알킬기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1 ∼ C6 알콕시기, 할로겐 원자, 또는 수소 원자를 나타낸다.
    R2, R4, R9, 및 R11 은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 하이드록시기, 또는 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1 ∼ C6 알킬기를 나타낸다 (단, R1, R3, R8, 및 R10 이, 각각 독립적으로, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1 ∼ C6 알콕시기, 또는 할로겐 원자를 나타내는 경우, 그 R1, R3, R8, R10 과 동일한 탄소 원자로 치환하고 있는 R2, R4, R9, R11 은, 하이드록시기는 아니다.).
    R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R22, 및 R23 은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1 ∼ C6 알킬기, 또는 C3 ∼ C6 시클로알킬기를 나타낸다.
    R1 과 R2, R3 과 R4, R8 과 R9, R10 과 R11, R12 와 R13, R14 와 R15, R16 과 R17, R18 과 R19, R22 와 R23 은, 서로 결합하여, 원수 3 ∼ 5 의 고리 구조를 형성할 수 있다.
    R24 는, 수소 원자, C1 ∼ C3 알킬기, 또는 C1 ∼ C3 알킬술포닐기를 나타낸다.
    X1, 및 X2 는, 각각 독립적으로, 수소 원자 혹은 C1 ∼ C3 알킬기를 나타내거나, 또는 X1 및 X2 는 공동하여 메틸리덴기, 또는 -(CH2)m- (단 m 은 2 ∼ 5 의 정수) 를 형성한다.
    X3 은, CH2 기, 또는 C=CH2 기 (단, X1 및 X2 가 공동하여 메틸리덴기를 형성하는 경우, X3 은, C=CH2 기는 아니다.) 를 나타낸다.
    n 은 1 ∼ 3 의 정수를 나타낸다.
    20 위치의 메틸기의 입체 화학은, (R) 배치, (S) 배치 중 어느 것을 나타낸다.]
    로 나타내는, 비타민 D 유도체, 또는 그 의약상 허용되는 염 혹은 용매화물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 식 (1) 에 있어서,
    R1, R3, R8, 및 R10 은, 각각 독립적으로, 1 ∼ 3 개의 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 C1 ∼ C6 알킬기, C3 ∼ C6 시클로알킬기, 1 ∼ 3 개의 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 C1 ∼ C6 알콕시기, 불소 원자, 또는 수소 원자를 나타낸다.
    R2, R4, R9, 및 R11 은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 하이드록시기, 또는 1 ∼ 3 개의 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 C1 ∼ C3 알킬기를 나타낸다 (단, R1, R3, R5, 및 R7 이, 각각 독립적으로, 1 ∼ 3 개의 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 C1 ∼ C6 알콕시기, 또는 불소 원자를 나타내는 경우, 그 R1, R3, R8, R10 과 동일한 탄소 원자로 치환하고 있는 R2, R4, R9, R11 은, 하이드록시기는 아니다.).
    R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R22, 및 R23 은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 ∼ 3 개의 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 C1 ∼ C6 알킬기, 또는 C3 ∼ C6 시클로알킬기를 나타낸다.
    R1 과 R2, R3 과 R4, R8 과 R9, R10 과 R11, R12 와 R13, R14 와 R15, R16 과 R17, R18 과 R19, R22 와 R23 은, 서로 결합하여, 원수 3 ∼ 5 의 고리 구조를 형성할 수 있다.
    R24 는, 수소 원자, C1 ∼ C3 알킬기, 또는 C1 ∼ C3 알킬술포닐기를 나타낸다.
    X1, 및 X2 는, 각각 독립적으로, 수소 원자 혹은 메틸기를 나타내거나, 또는 X1 및 X2 는 공동하여 메틸리덴기를 형성한다.
    X3 은, CH2 기, 또는 C=CH2 기 (단, X1 및 X2 가 공동하여 메틸리덴기를 형성하는 경우, X3 은, C=CH2 기는 아니다.) 를 나타낸다.
    n 은 1 ∼ 3 의 정수를 나타낸다.
    20 위치의 메틸기의 입체 화학은, (R) 배치, (S) 배치 중 어느 것을 나타낸다.
    로 나타내는, 비타민 D 유도체, 또는 그 의약상 허용되는 염 혹은 용매화물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R 이 Ra 를 나타내는, 비타민 D 유도체, 또는 그 의약상 허용되는 염 혹은 용매화물.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R 이 Rb 를 나타내는, 비타민 D 유도체, 또는 그 의약상 허용되는 염 혹은 용매화물.
  6. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R 이 Rc 를 나타내는, 비타민 D 유도체, 또는 그 의약상 허용되는 염 혹은 용매화물.
  7. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R 이 Rd 를 나타내는, 비타민 D 유도체, 또는 그 의약상 허용되는 염 혹은 용매화물.
  8. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R 이 Re 를 나타내는, 비타민 D 유도체, 또는 그 의약상 허용되는 염 혹은 용매화물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    식 (1) 로 나타내는 비타민 D 유도체가, 하기 식 (1B) :
    Figure pct00490

    [식 (1) 중, R' 는, 하기 식에 있어서의 Rb', Rc', 또는 Re' 중 어느 것의 구조를 나타낸다.
    Figure pct00491

    R6', R7', R20', 및 R21' 는, 각각 독립적으로, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1 ∼ C6 알킬기, C3 ∼ C6 시클로알킬기, 또는 수소 원자를 나타낸다 (단, R6' 와 R7', 및 R20' 와 R21' 가, 동시에 수소 원자인 경우를 제외한다.).
    R6' 와 R7', 및 R20' 와 R21' 는, 서로 결합하여, 원수 3 ∼ 5 의 고리 구조를 형성할 수 있다.
    R501' 는, 수소 원자, 또는 C1 ∼ C6 알킬기를 나타낸다.
    n01, 및 n02 는, 각각 독립적으로, 0 또는 1 의 정수를 나타낸다.
    피롤리딘 고리 (Rb') 2 위치의 입체 화학은, (R) 배치, (S) 배치 중 어느 것을 나타낸다.
    X1, 및 X2 는, 각각 독립적으로, 수소 원자 혹은 C1 ∼ C3 알킬기를 나타내거나, 또는 X1 및 X2 는 공동하여 메틸리덴기, 또는 -(CH2)m- (단 m 은 2 ∼ 5 의 정수) 를 형성한다.
    X3 은, CH2 기, 또는 C=CH2 기 (단, X1 및 X2 가 공동하여 메틸리덴기를 형성하는 경우, X3 은, C=CH2 기는 아니다.) 를 나타낸다.
    1 위치의 수산기의 입체 화학은, (R) 배치, (S) 배치 중 어느 것을 나타낸다.]
    로 나타내는, 비타민 D 유도체, 또는 그 의약상 허용되는 염 혹은 용매화물.
  10. 제 10 항에 있어서,
    R' 가 Rb' 를 나타내는, 비타민 D 유도체, 또는 그 의약상 허용되는 염 혹은 용매화물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    R' 가 Rc' 를 나타내는, 비타민 D 유도체, 또는 그 의약상 허용되는 염 혹은 용매화물.
  12. 제 10 항에 있어서,
    R' 가 Re' 를 나타내는, 비타민 D 유도체, 또는 그 의약상 허용되는 염 혹은 용매화물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    식 (1) 로 나타내는 비타민 D 유도체가, 하기 식 (1B-4) :
    Figure pct00492

    [식 (1B-4) 중, R14' 및 R15' 는, 각각 독립적으로, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1 ∼ C6 알킬기, C3 ∼ C6 시클로알킬기, 또는 수소 원자를 나타낸다 (단, R14' 와 R15' 가 동시에 수소 원자인 경우를 제외한다.).
    R14' 와 R15' 는, 서로 결합하여, 원수 3 ∼ 5 의 고리 구조를 형성할 수 있다.
    X3 은, CH2 기, 또는 C=CH2 기를 나타낸다.
    1 위치의 수산기의 입체 화학은, (R) 배치, (S) 배치 중 어느 것을 나타낸다.]
    로 나타내는, 비타민 D 유도체, 또는 그 의약상 허용되는 염 혹은 용매화물.
  14. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X1 이 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고, X2 가 수소 원자를 나타내고, X3 이 C=CH2 기를 나타내는, 비타민 D 유도체, 또는 그 의약상 허용되는 염 혹은 용매화물.
  15. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X1 및 X2 가 수소 원자를 나타내고, X3 이 C=CH2 기를 나타내는, 비타민 D 유도체, 또는 그 의약상 허용되는 염 혹은 용매화물.
  16. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X1 및 X2 가 수소 원자를 나타내고, X3 이 CH2 기를 나타내는, 비타민 D 유도체, 또는 그 의약상 허용되는 염 혹은 용매화물.
  17. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X1 및 X2 가 공동하여 메틸리덴기를 형성하고, X3 이 CH2 기를 나타내는, 비타민 D 유도체, 또는 그 의약상 허용되는 염 혹은 용매화물.
  18. 하기 어느 것의 비타민 D 유도체, 또는 그 의약상 허용되는 염 혹은 용매화물 :
    (1) (1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((S)-1-((S)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로판-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B001)
    (2) (1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((S)-1-((S)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로판-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B002)
    (3) (1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((S)-1-((R)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로판-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B003)
    (4) (1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((S)-1-((R)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로판-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B004)
    (5) (1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((S)-3-에틸피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B005)
    (6) (1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((R)-3-에틸피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B006)
    (7) (1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((S)-3-에틸피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B007)
    (8) (1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((R)-3-에틸피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B008)
    (9) (1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((R)-1-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B018)
    (10) (1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((S)-3-(디플루오로메틸)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B020)
    (11) (1R,2S,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((S)-3-(디플루오로메틸)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B021)
    (12) (1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((S)-3-(디플루오로메틸)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B022)
    (13) (1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((S)-3-(디플루오로메틸)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B023)
    (14) (1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((R)-3-(디플루오로메틸)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B024)
    (15) (1R,2S,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((R)-3-(디플루오로메틸)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B025)
    (16) (1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((R)-3-(디플루오로메틸)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B026)
    (17) (1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((R)-3-(디플루오로메틸)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B027)
    (18) (1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((S)-3-(1,1-디플루오로에틸)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B028)
    (19) (1R,2S,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((S)-3-(1,1-디플루오로에틸)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B029)
    (20) (1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((S)-3-(1,1-디플루오로에틸)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B030)
    (21) (1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((S)-3-(1,1-디플루오로에틸)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B031)
    (22) (1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((R)-3-(1,1-디플루오로에틸)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B032)
    (23) (1R,2S,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((R)-3-(1,1-디플루오로에틸)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B033)
    (24) (1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((R)-3-(1,1-디플루오로에틸)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B034)
    (25) (1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((R)-3-(1,1-디플루오로에틸)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B035)
    (26) (1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((R)-3-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B036)
    (27) (1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((S)-3-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B037)
    (28) (1R,2S,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((R)-3-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B038)
    (29) (1R,2S,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((R)-3-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B039)
    (30) (1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((R)-3-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B040)
    (31) (1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((S)-3-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B041)
    (32) (1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((R)-3-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B042)
    (33) (1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((S)-3-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B043)
    (34) (1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((2S)-1-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B044)
    (35) (1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((2S)-1-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B045)
    (36) (1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((2S)-1-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B046)
    (37) (1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((S)-3-(디플루오로메톡시)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B047)
    (38) (1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((R)-3-(디플루오로메톡시)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B048)
    (39) (1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((S)-3-(디플루오로메톡시)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B049)
    (40) (1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((R)-3-(디플루오로메톡시)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B050)
    (41) (1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((S)-3-(디플루오로메톡시)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B051)
    (42) (1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((R)-3-(디플루오로메톡시)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B052)
    (43) (1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((S)-3-(2,2-디플루오로에톡시)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B053)
    (44) (1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((R)-3-(2,2-디플루오로에톡시)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B054)
    (45) (1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((S)-3-(2,2-디플루오로에톡시)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B055)
    (46) (1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((R)-3-(2,2-디플루오로에톡시)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B056)
    (47) (1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((S)-3-(2,2-디플루오로에톡시)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B057)
    (48) (1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((R)-3-(2,2-디플루오로에톡시)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B058)
    (49) (1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((S)-3-(3,3-디플루오로프로필)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B059)
    (50) (1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((R)-3-(3,3-디플루오로프로필)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B060)
    (51) (1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((S)-3-(3,3-디플루오로프로필)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B061)
    (52) (1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((R)-3-(3,3-디플루오로프로필)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B062)
    (53) (1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((S)-3-(3,3-디플루오로프로필)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B063)
    (54) (1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((R)-3-(3,3-디플루오로프로필)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B064)
    (55) (1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((R)-4-((S)-3-(디플루오로메틸)피롤리딘-1-일)부탄-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B080)
    (56) (1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((R)-4-((R)-3-(디플루오로메틸)피롤리딘-1-일)부탄-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B081)
    (57) (1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((R)-4-((S)-3-(디플루오로메톡시)피롤리딘-1-일)부탄-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B086)
    (58) (1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((R)-4-((R)-3-(디플루오로메톡시)피롤리딘-1-일)부탄-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 B087)
    (59) (1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-(4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 C001)
    (60) (1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-(4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 C002)
    (61) (1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((R)-1-(4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 C005)
    (62) (1R,2S,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((R)-1-(4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 C006)
    (63) (1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((R)-1-(4-(디플루오로메틸)피페리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 C019)
    (64) (1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-(4-(디플루오로메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 C022)
    (65) (1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((2S)-1-(3-(디플루오로메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 C036)
    (66) (1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((2S)-1-(3-하이드록시-3-메틸피페리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 C037)
    (67) (1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((S)-3-하이드록시-3-메틸피페리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 C039)
    (68) (1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((S)-3-(디플루오로메틸)피페리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 C048)
    (69) (1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((S)-3-(디플루오로메틸)피페리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 C049)
    (70) (1R,2S,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((S)-3-(디플루오로메틸)피페리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2메틸-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 C050)
    (71) (1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((R)-3-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 C051)
    (72) (1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((S)-3-(1,1-디플루오로에틸)피페리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 C052)
    (73) (1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((S)-3-(1,1-디플루오로에틸)피페리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 C053)
    (74) (1R,2S,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((S)-3-(1,1-디플루오로에틸)피페리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 C054)
    (75) (1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-(4-(1,1-디플루오로에틸)피페리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 C055)
    (76) (1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((R)-1-(4-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 C056)
    (77) (1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((R)-1-(4-(1,1-디플루오로에틸)피페리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 C057)
    (78) (1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-(4-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 C059)
    (79) (1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((S)-1-모르폴리노프로판-2-일)-옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 D004)
    (80) (1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((R)-2-(디플루오로메틸)모르폴리노)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 D008)
    (81) (1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((S)-1-((S)-2-메틸모르폴리노)프로판-2-일)-옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌-시클로헥산-1,3-디올 (화합물 D010)
    (82) (1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-(4-옥사-7-아자스피로[2.5]옥탄-7-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 D019)
    (83) (1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((R)-4-모르폴리노부탄-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 D022)
    (84) (1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((R)-4-모르폴리노부탄-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 D023)
    (85) (1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((R)-4-모르폴리노부탄-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 D024)
    (86) (1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((R)-4-((S)-2-메틸모르폴리노)부탄-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 D025)
    (87) (1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((R)-4-((R)-3-메틸모르폴리노)부탄-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 D031)
    (88) (1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((R)-4-((S)-3-메틸모르폴리노)부탄-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 D032)
    (89) (1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((R)-4-((S)-2-(디플루오로메틸)모르폴리노)부탄-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 D033)
    (90) (1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((R)-4-((S)-2-(디플루오로메틸)모르폴리노)부탄-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 D034)
    (91) (1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((R)-4-((S)-2-(디플루오로메틸)모르폴리노)부탄-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸옥타하이드로-1,3-디올 (화합물 D035)
    (92) (1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((R)-4-((R)-2-메틸모르폴리노)부탄-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 D040)
    (93) (1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((R)-4-((S)-2-메틸모르폴리노)부탄-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 D041)
    (94) (1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((R)-4-((R)-3-메틸모르폴리노)부탄-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 D042)
    (95) (1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((R)-4-((S)-3-메틸모르폴리노)부탄-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 D043)
    (96) (1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((R)-5-모르폴리노펜탄-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 D044)
    (97) (1R,3R,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((R)-4-((S)-3-메틸모르폴리노)부탄-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 D045)
    (98) (1R,3R,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((R)-4-((R)-3-메틸모르폴리노)부탄-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 D046)
    (99) (1R,3R,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((R)-4-((R)-2-메틸모르폴리노)부탄-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 D047)
    (100) (1R,3R,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((R)-4-((S)-2-메틸모르폴리노)부탄-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 D048)
    (101) (1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((R)-4-(3,3-디메틸모르폴리노)부탄-2-일)7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 D049)
    (201) (1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((S)-1-((S)-2-메틸피페리딘-1-일)프로판-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 F001)
    (202) (1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((S)-1-((R)-2-메틸피페리딘-1-일)프로판-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 F002)
    (203) (1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-(2,2-디메틸피페리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 F003)
    (204) (1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((S)-1-((S)-3-메틸모르폴리노)프로판-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 F004)
    (205) (1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((S)-1-((R)-3-메틸모르폴리노)프로판-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 F005)
    (206) (1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-(3,3-디메틸모르폴리노)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 F006)
    (207) (1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((R)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 F013)
    (208) (1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((S)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 F014)
    (209) (1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((R)-2-(2-메톡시프로판-2-일)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 F015)
    (210) (1R,3S,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((S)-2-(2-메톡시프로판-2-일)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 F016)
    (211) (1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((S)-1-((S)-2-메틸피페리딘-1-일)프로판-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 G001)
    (212) (1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((S)-1-((R)-2-메틸피페리딘-1-일)프로판-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 G002)
    (213) (1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-(2,2-디메틸피페리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 G003)
    (214) (1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((S)-1-((S)-3-메틸모르폴리노)프로판-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 G004)
    (215) (1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((S)-1-((R)-3-메틸모르폴리노)프로판-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 G005)
    (216) (1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-(3,3-디메틸모르폴리노)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 G006)
    (217) (1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((R)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 G013)
    (218) (1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((S)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 G014)
    (219) (1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((R)-2-(2-메톡시프로판-2-일)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 G015)
    (220) (1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((S)-2-(2-메톡시프로판-2-일)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 G016)
    (221) (1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((R)-4-((R)-2-메틸피페리딘-1-일)부탄-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 G018)
    (222) (1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((R)-4-((R)-2,4-디메틸피페라진-1-일)부탄-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)시클로헥산-1,3-디올 (화합물 G020)
    (223) (1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((S)-1-((S)-2-메틸피페리딘-1-일)프로판-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 H001)
    (224) (1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((S)-1-((R)-2-메틸피페리딘-1-일)프로판-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 H002)
    (225) (1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-(2,2-디메틸피페리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 H003)
    (226) (1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((R)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 H013)
    (227) (1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((S)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 H014)
    (228) (1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((R)-2-(2-메톡시프로판-2-일)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 H015)
    (229) (1R,3R)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-((S)-2-(2-메톡시프로판-2-일)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-2-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 H016)
    (230) (1R,3R,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((S)-1-((S)-2-메틸피페리딘-1-일)프로판-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 I001)
    (231) (1R,3R,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((S)-1-((R)-2-메틸피페리딘-1-일)프로판-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 I002)
    (232) (1R,3R,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-(2,2-디메틸피페리딘-1-일)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 I003)
    (233) (1R,3R,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((S)-1-((S)-3-메틸모르폴리노)프로판-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 I004)
    (234) (1R,3R,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-메틸-1-((S)-1-((R)-3-메틸모르폴리노)프로판-2-일)옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 I005)
    (235) (1R,3R,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((S)-1-(3,3-디메틸모르폴리노)프로판-2-일)-7a-메틸옥타하이드로-4H-인덴-4-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디올 (화합물 I006)
  19. Protein Disulfide isomerase A3 (PDIA3) 에 결합함으로써, 올리고덴드로사이트 전구 세포로부터 올리고덴드로사이트로의 분화 유도를 촉진시키는 것을 특징으로 하는, 측사슬에 3 급 아민을 갖는 비타민 D 유도체, 또는 그 의약상 허용되는 염 혹은 용매화물.
  20. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Protein Disulfide isomerase A3 (PDIA3) 에 결합함으로써, 올리고덴드로사이트 전구 세포로부터 올리고덴드로사이트로의 분화 유도를 촉진시키는 것을 특징으로 하는, 비타민 D 유도체, 또는 그 의약상 허용되는 염 혹은 용매화물.
  21. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 기재된 비타민 D 유도체, 또는 그 의약상 허용되는 염 혹은 용매화물, 및 제약학적으로 허용되는 담체 또는 기제를 포함하는 의약 조성물.
  22. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 기재된 비타민 D 유도체, 또는 그 의약상 허용되는 염 혹은 용매화물을 함유하는, 재수초화 촉진제.
  23. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 기재된 비타민 D 유도체, 또는 그 의약상 허용되는 염 혹은 용매화물을 유효 성분으로서 함유하는, 다발성 경화증, 시신경 척수염, 진행성 다소성 백질뇌증, 다계통 위축증, 급성 산재성 뇌척수염, 아토피성 척수염, HTLV-1 관련 척수증, HIV 관련 백질뇌증, 크라베병, 길랑바레 증후군, 피셔 증후군, 만성 염증성 탈수성 다발 뉴로파시, 샤르코 마리 투스병, 파킨슨병, 통합 실조증, 쌍극성 장애, 대우울증성 장애, 자폐증 스펙트럼 장애, 주의 결여 다동성 장애, 강박성 장애, 심적 외상 후 스트레스 장애, 약물 의존증에 의한 억울, 자폐증, 알츠하이머형 인지증, 및 허혈성 뇌졸중으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 이상의 질환의 치료제.
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