JP2022546014A - ニューロトロフィンに関連する疾患を治療するためのトリアジン誘導体 - Google Patents

Abstract

式Ｉの化合物が提供され、（Ｉ）式中、Ｒ１およびＲ２は、本明細書に定義されるとおりであり、これらの化合物は、アルツハイマー病などのようなニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達障害を特徴とする疾患の治療に有用である。【化１】JPEG2022546014000081.jpg111170【選択図】なし

Description

本発明は、新規の薬学的に活性な化合物、そのような化合物を含む薬学的組成物、およびそれらの薬学的使用に関する。特に、本発明は、ニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達障害を特徴とする疾患の治療および／または予防のための方法における、これらの化合物および組成物の使用に関する。

本明細書における明らかに先に公開された文献のリストまたは考察は、その文献が最新技術の一部であるか、または共通の一般知識であるという認識として必ずしも解釈されるべきではない。

神経成長因子（ＮＧＦ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、ニューロトロフィン－３（ＮＴ－３）、およびニューロトロフィン－４／５はすべて、ニューロトロフィンタンパク質ファミリーに属する。これらのホルモンは、トロポミオシン－受容体キナーゼ（Ｔｒｋ）と呼ばれる受容体型チロシンキナーゼのクラスを介して作用する。Ｔｒｋへのリガンド結合は、キナーゼドメインの受容体二量体化および自己リン酸化を開始し、これが受容体のキナーゼ活性を活性化する。これは、ＴｒｋＡのＴｙｒ４９０、Ｔｙｒ７５１、およびＴｙｒ７８５（または他のＴｒｋ受容体におけるそれらの等価な残基）におけるさらなる受容体リン酸化をもたらす。このリン酸化により、受容体をＳＨＣアダプタータンパク質１（ＳＨＣ－１）、ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、およびホスホリパーゼＣγ１（ＰＬＣγ１）に結合するアダプター結合部位がもたらされる。受容体へのアダプタータンパク質の結合により、いくつかの異なる細胞事象が始動して、例えば神経突起伸長および軸索伸長をもたらす。これらの受容体およびそれらのシグナル伝達経路は、例えば、脳の海馬神経発生、シナプス可塑性、および長期増強における多くの重要なプロセスにおいて中心的な役割を果たしており、これはシナプスレベルでの記憶形成の基礎となると提案されている機序である。ＮＧＦ／ＴｒｋＡおよびＢＤＮＦ／ＴｒｋＢ刺激シグナル伝達は両方とも、ニューロンの生存および形態形成にも必要である。

古典的なリガンド結合によるＴｒｋ受容体の活性化に加えて、ニューロトロフィンシグナル伝達を調節することができるリガンド非依存性事象がある。

受容体型チロシンキナーゼの活性とチロシンホスファターゼの活性との間のバランスは、リン酸化された受容体のレベルを複雑に調節する。したがって、ＰＴＰ－１Ｂなどのタンパク質チロシンホスファターゼまたは他のホスファターゼは、ニューロトロフィンシグナル伝達を増大させ、Ｔｒｋ受容体ならびに受容体型チロシンキナーゼの時間的および空間的活性を調節することができる。

また、アデノシンおよびアデノシンアゴニストは、アデノシン２Ａ（Ａ２Ａ）受容体を必要とする機序を介して、Ｔｒｋ受容体のリン酸化を媒介することができる。Ｔｒｋ受容体のこのリン酸化はリガンド結合に非依存性であり、このことはＴｒｋ受容体シグナル伝達の調節がいくつかの異なる機序によって達成できることを示唆している。

シナプス喪失および海馬体積の減少は、脳におけるアルツハイマー病の病理学的徴候であり、シナプス喪失が疾患における認知低下の最良の神経解剖学的指標であることを多くの研究が示唆している。前脳基底部コリン作動性ニューロン（ＢＦＣＮ）は、ＡＤの病状に対して特に損傷を受けやすいと思われるニューロンの亜集団である。これらのニューロンの機能障害性萎縮は、次に皮質および海馬神経支配（ｉｎｎｅｒｖａｔｉｏｎ）の重度の喪失をもたらし、ＡＤにおけるコリン作動系の機能障害の原因となり得る（Ｂａｒｔｕｓ ＲＴ Ｅｘｐ Ｎｅｕｒｏｌ２０００；１６３：４９５－５２９）。疾患における重度の皮質コリン作動性欠損には、コリンアセチルトランスフェラーゼ（ＣｈＡＴ）活性およびアセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）活性の喪失も含まれる。前脳基底部コリン作動系はＮＧＦに依存し、コリン作動性前脳基底部ニューロンはＮＧＦの受容体、すなわちＴｒｋＡを発現する主要な細胞群である。コリン作動性ニューロンの生存および機能におけるＮＧＦの役割は十分に確立されているが、研究により、この系によって媒介される神経保護／神経回復効果、例えば、動物における軸索切断コリン作動性投射がＴｒｋＡ活性化によって救済され得ることが示されている（Ｌｕｃｉｄｉ－Ｐｈｉｌｌｉｐｉ ＣＡ，Ｎｅｕｒｏｎ．，１９９６，１６（３）：６５３－６６３）。

ＡＤ患者の脳における初期の形態学的変化は、海馬体積の減少である。ＢＤＮＦ／ＴｒｋＢ刺激シグナル伝達は、特に海馬ニューロンの生存および形態形成に必要であることが今までに示されている。さらに、ＢＤＮＦが神経可塑性および長期増強（ＬＴＰ）において重要な役割を果たすことは広く認められている。確かに、増え続けている実験的証拠は、増加したＢＤＮＦシグナル伝達が潜在的にＡＤの認知を改善できることを示唆している。アミロイドとタウの病理、すなわちＡＤの主要な神経病理学的特徴を発現するＡＤのトリプルトランスジェニックマウスモデルの脳への幹細胞の移植により、認知が改善される（Ｂｌｕｒｔｏｎ－Ｊｏｎｅｓ Ｍ，ＰＮＡＳ，２００９．１０６（３２）：ｐ．１３５９４－１３５９９）。機能獲得の研究では、組換えＢＤＮＦが神経幹細胞（ＮＳＣ）移植の有益な効果を模倣することが示されているため、この効果はＢＤＮＦによって媒介される。さらに、機能喪失研究によって、ＮＳＣ由来ＢＤＮＦの枯渇は認知を改善せず、または海馬シナプス密度を回復しないことが示されている。

ＴｒｋＡ／ＮＧＦおよびＴｒｋＢ／ＢＤＮＦ系の強力な神経保護および神経回復効果を考えると、ニューロトロフィンシグナル伝達の小分子の正の調節剤は、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、ＨＩＶ認知症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症および他の運動ニューロン疾患、レット症候群、癲癇、パーキンソン病、ならびに他のパーキンソン障害を含むがこれに限定されない、神経変性を伴う多くの疾患の治療に有益であり得る。調節剤はまた、多発性硬化症を含むがこれに限定されない脱髄疾患などの、神経再生の増強が有益である疾患の治療にも使用することができる。調節剤はまた、脊髄損傷、脳卒中、低酸素症、虚血、外傷性脳損傷を含む脳損傷などの、損傷前または損傷後の神経保護にも使用し得る。さらに、シナプス可塑性におけるこれらのニューロトロフィン系の重要な役割は、学習および記憶プロセスを媒介すると考えられており、軽度認知障害、認知症障害（血管性および変性性起源の認知症、初老期認知症、老人性認知症、およびパーキンソン病、進行性核上性麻痺、または大脳皮質基底核変性症に関連する認知症を含む）、および統合失調症における認知機能障害を含むがこれらに限定されない、認知機能が損傷している疾患に調節剤が使用され得ることを示している。

最近のデータはまた、ＮＧＦ／ＴｒｋＡおよびＢＤＮＦ／ＴｒｋＢ系がメタボトロフィンとして作用し得ること、すなわち、心臓代謝ホメオスタシス（グルコースおよび脂質代謝、ならびにエネルギーバランス、心臓保護、および創傷治癒）に関与し得ることを示した（Ｃｈａｌｄａｋｏｖ Ｇ，Ａｒｃｈ．Ｉｔａｌ．Ｂｉｏｌ．２０１１ Ｊｕｎ．１４９（２）：２５７－６３）。実際、ＢＤＮＦおよびその受容体ＴｒｋＢをコードする遺伝子の変異は、ヒトにおいて重度の肥満を引き起こすことが示されている（Ｙｅｏ，ＧＳ．ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００４，７，１１８７－１１８９）。したがって、アテローム性動脈硬化症、肥満、糖尿病、および代謝症候群などの適応症もまた、ＮＧＦ／ＴｒｋＡおよびＢＤＮＦ／ＴｒｋＢ指向型治療から利益を受け得る。

ニューロトロフィンシグナル伝達に関して別の関心領域は、精神神経性障害である（Ｃａｓｔｒｅｎ Ｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ｄｉｓ．２０１６ Ｊｕｌ １５，３０１６９－３）。例えば、うつ病患者では血清ＢＤＮＦレベルが低下しており、このレベルが病状回復の成功後に回復することが研究によって明確に実証されている（Ｓｈｉｍｉｚｕ ｅｔ ａｌ．，２００３，Ｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，２００８）。さらに、様々な抗うつ薬による長期治療が、大脳皮質および海馬におけるＢＤＮＦ ｍＲＮＡおよびタンパク質レベルを増加させることがいくつかの研究により実証されている（Ｃａｌａｂｒｅｓｅ ｅｔ ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１１，２１５，ｐｐ．２６７－２７５）。また、脳へのＢＤＮＦの局所投与は、うつ病様の行動を減少させ、抗うつ薬の効果を模することが示されている（Ｈｏｓｈａｗ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，２００５，１０３７，ｐｐ．２０４－２０８）。特に、ＢＤＮＦの役割は、うつ病に限定されないようであり、それはまた、不安症および統合失調症などの他の障害にも関与している（Ｃａｓｔｒｅｎ Ｅ．，Ｈａｎｄｂ．Ｅｘｐ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０１４，２２０，ｐｐ．４６１－４７９）。これらのデータは、ニューロトロフィン系、例えばＮＧＦ／ＴｒｋＡおよびＢＤＮＦ／ＴｒｋＢを標的とする治療が、うつ病、統合失調症、および不安症を含むがこれらに限定されないいくつかの神経精神障害において治療効果を有し得ることを示唆している。

ＢＤＮＦおよびＮＴ３の両方が胃腸の運動性を刺激し、結腸通過時間を加速させ、ヒトにおける便秘を緩和することも実証されている（Ｃｏｕｌｉｅ Ｂ．，ｅｔ ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２０００，１１９（１），４１－５０）。結腸通過時間延長型便秘を有する患者からの結腸生検におけるＢＤＮＦのレベルもまた、健康な対照と比較して低減することが見出された（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｃｔａ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２０１４，２１２（３），２２６－２３８）。さらに、組換えＢＤＮＦによる治療を受けている神経障害筋萎縮性側索硬化症を有する１，０００人超の患者での大規模な第３相臨床試験において観察された有害事象の１つは、腸運動性の増加、下痢、および便秘の緩和であった（Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，１９９９，５２（７），１４２７）。同様の観察は、糖尿病性神経障害を有する患者におけるＢＤＮＦの小規模な臨床試験でも行われた（Ｗｅｌｌｍｅｒ Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｅｒｉｐｈｅｒ．Ｎｅｒｖ．Ｓｙｓｔ．，２００１，６（４），２０４－２１０）。前臨床モデルはまた、ＢＤＮＦおよびＮＴ３が胃腸運動性の調節において役割を果たし得ることを示した。ＢＤＮＦ＋／－ヘテロ接合マウスは、排便頻度の減少および総胃腸通過時間の増加を示し、より低いＢＤＮＦが胃腸運動性を低減することを示す。ＢＤＮＦはまた、マウスにおけるロペラミド誘発性便秘を緩和した（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｃｔａ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２０１４，２１２（３），２２６－２３８）。したがって、ニューロトロフィンおよびそれらの受容体は、正常な運動性の維持において重要な役割を果し得、したがって、ニューロトロフィンシグナル伝達の調節は、便秘に罹患している患者における腸運動性を改善するための有望な戦略を表し得ると考えられる。

ＮＧＦおよびＢＤＮＦがそれらの神経保護効果および神経回復効果と組み合わせて神経ホメオスタシスにおいて重要な役割を果たすという発見により、これらの経路が中枢神経系および末梢神経系の疾患の治療のための薬物介入の候補として非常に好適なものとなる。しかしながら、ＢＤＮＦおよびＮＧＦは、それらの薬物動態学的特性、投与の困難性、およびそれらの血液脳関門を通過する能力が制限されているために、それ自体理想的な薬物候補ではない。このことは、ＮＧＦもしくはＢＤＮＦの、ペプチド、環化ペプチド、ペプチドミメティック、小分子アゴニスト、または選択的調節剤を同定するいくつかの試みをもたらした。ガンボギンアミド（ｇａｍｂｏｇｉｃ ａｍｉｄｅ）（およびその類似体）、デオキシゲズニン（ｄｅｏｘｙｇｅｄｕｎｉｎ）、および７，８－ジヒドロキシフラボンなどのいくつかの天然物は、ＴｒｋＡまたはＴｒｋＢアゴニストとして作用することが実証されている。さらに、三環式抑制薬アミトリプチリンもまたＴｒｋＡおよびＴｒｋＢアゴニストであることが示されている。しかしながら、現在、市場に出ている特定のＴｒｋＡまたはＴｒｋＢアゴニストはない。したがって、神経性（ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ）障害および非神経性障害の両方の治療のための、ＴｒｋＣ、ＦＧＦＲ１、および／またはＩＧＦ１Ｒ、ならびに任意選択で他の受容体型チロシンキナーゼと組み合わせる、ＴｒｋＡおよび／またはＴｒｋＢ受容体を刺激または調節する能力を有する小分子化合物に対する当該技術分野における未だ満たされていない必要性が存在する。ＴｒｋＡおよび／またはＴｒｋＢ受容体に対する改善された効力および改善された選択性を有する化合物が依然として必要とされている。

ＢＤＮＦ産生は、ＢＤＮＦ遺伝子（ｒｓ６２６５）内の多型により影響され得、コドン６６でのバリン（Ｖａｌ）からメチオニン（Ｍｅｔ）への置換を引き起こす（Ｖａｌ６６Ｍｅｔ）。この多型は、白人のおよそ３０％およびアジア人口の最大７０％に見られる。１つまたは２つのＭｅｔ対立遺伝子の存在は、対象におけるより低いＢＤＮＦ産生に関連する。このより低いＢＤＮＦ産生は、認知低下および海馬体積の減少をもたらし得る。

Ｂｏｏｔｓらによる研究により（Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０１７，８８，１－９）、ＢＤＮＦ Ｍｅｔ対立遺伝子を保有する孤発性アルツハイマー病に罹患している対象が、非保有者よりもエピソード記憶および遂行機能においてより急激な低下を経験することが実証された。家族性アルツハイマー病を有するＶａｌ６６Ｍｅｔ患者において、記憶のより大きな低下および海馬機能の低下も観察されている（Ｌｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ，２０１６，１３９（１０），２７６６－２７７７）。同じ研究により、この患者群の脳脊髄液中のタウタンパク質およびリン酸化タウタンパク質の増加も示された。前臨床的または臨床的アルツハイマー病を有する対象における記憶の低下はアミロイド斑負荷の増大によって悪化し、したがって、このことはＶａｌ６６Ｍｅｔ多型を有する患者におけるＢＤＮＦの効果を増強することにより、疾患の様々な段階でアルツハイマー病を治療することが可能であることを示唆している。そのような治療は、神経保護および認知機能の増大をもたらし得る。

したがって、一般に、ニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達障害を特徴とする疾患、特にアルツハイマー病などの神経変性疾患の治療および／または予防に有用な代替および／またはより効果的な化合物が依然として必要である。

トルトラズリル（１－メチル－３－（３－メチル－４－｛４－［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェノキシ｝フェニル）－１，３，５－トリアジナン－２，４，６－トリオン；Ｂａｙｃｏｘ（登録商標））は、イソスポリア症、トキソプラズマ症、ネオスポロラ症、およびウマ原虫性髄膜脳炎などのコクシジウム感染症を治療するために獣医学で使用されるトリアジン系の抗原虫性化合物である。

ＷＯ２０１８／１１５８９１は、トルトラズリルおよびその酸化異型を含むある特定の１，３，５－トリアジン化合物が、ニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達障害を特徴とする疾患、例えば、アルツハイマー病の治療に有用である可能性があるＴｒｋ受容体シグナル伝達の正の調節剤であることを開示している。

驚くべきことに、ある特定のさらなる１，３，５－トリアジン化合物が、Ｔｒｋ受容体シグナル伝達の非常に強力な調節剤であり、したがって、それらをアルツハイマー病などのニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達障害を特徴とする疾患の治療に有用とする特性を有することが見出された。これらの化合物はまた、医薬品開発のための改善された代謝特性を示し得る。

本発明の一態様によれば、式Ｉの化合物

（式中、
Ｒ^１が、

を表し、
式中、

が、窒素原子への付着点を表し、
Ｒ^３が、水素、メチル、またはメトキシメチルを表し、
Ｒ^４が、水素、メトキシ、またはメトキシメチルを表し、
Ｒ^２が、メチル、エチル、メトキシメチル、メチルスルファニル、または－Ａ－Ｒ^５を表し、式中、
Ａが、Ｃ_１－２アルキレン、－Ｃ_１－２アルキレンＯ－、－ＯＣ_１－２アルキレン－を表し、これらの３つの基が、ハロ、Ｃ_１－２アルキル、および＝Ｏから選択される１つ以上の基によって任意選択で置換され、
Ｒ^５が、オキセタニルまたは４～７員の窒素含有ヘテロシクリル基を表し、これらの基の各々が、ハロ、Ｃ_１－２アルキル、および＝Ｏから選択される１つ以上の基によって任意選択で置換される）
またはその薬学的に許容される塩であって、
式Ｉの化合物が、

を表さないことを条件とする、化合物またはその薬学的に許容される塩が提供され、
これらの化合物（すなわち、薬学的に許容される塩を含む式Ｉの化合物）は、本明細書において「本発明の化合物」と称されてもよい。

疑義を避けるために、当業者は、本発明の特定の態様の化合物（例えば、本発明の第１の態様、すなわち、本明細書の第１の態様で定義される式Ｉの化合物を指す）への本明細書における言及が、すべての実施形態およびその特定の特徴への言及を含み、これらの実施形態および特定の特徴を組み合わせることで、本発明のさらなる実施形態および特徴が形成されてもよいことを理解するであろう。

別段の指示がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって理解される一般的な意味を有する。

薬学的に許容される塩には、酸付加塩および塩基付加塩が含まれる。このような塩は、慣用的手段により、例えば、本発明の化合物の遊離酸または遊離塩基形態と、１当量以上の適切な酸または塩基とを、任意の溶媒中で、または塩が不溶である媒体中で反応させ、次いで、標準的技法を用いて（例えば、真空中、凍結乾燥または濾過によって）、当該溶媒または当該媒体を除去することにより、形成されてもよい。塩はまた、例えば好適なイオン交換樹脂を使用して、塩の形態にある本発明の化合物の対イオンを別の対イオンと交換することによってなど、当業者に既知の技法を使用して、調製されてもよい。

言及され得る特定の酸付加塩には、対応する酸との反応によって形成され、したがって、本発明の化合物をプロトン化して、カルボン酸塩（例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、イソ酪酸塩、ヘプタン酸塩、デカン酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、ステアリン酸塩、アクリル酸塩、カプロン酸塩、プロピオル酸塩、アスコルビン酸塩、クエン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、α－ヒドロキシ酪酸塩、乳酸塩、洒石酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ｏ－アセトキシ安息香酸塩、サリチル酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、桂皮酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、馬尿酸塩、フタル酸塩またはテレフタル酸塩）、ハロゲン化物塩（例えば、塩化物塩、臭化物塩またはヨウ化物塩）、スルホン酸塩（例えば、ベンゼンスルホン酸塩、メチルベンゼンスルホン酸塩、ブロモベンゼンスルホン酸塩またはクロロベンゼンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、１－もしくは２－ナフタレンスルホン酸塩、または１，５－ナフタレンジスルホン酸塩）、または硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、または硝酸塩などを形成するものが含まれる。

言及され得る特定の塩基付加塩には、対応する塩基との反応によって形成され、したがって、本発明の化合物からプロトンを除去して、アルカリ金属（Ｎａ塩およびＫ塩など）、アルカリ土類金属（Ｍｇ塩およびＣａ塩など）、有機塩基（エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミンおよびリジンなど）ならびに無機塩基（例えば、アンモニアおよび水酸化アルミニウム）と塩を形成するものが含まれる。より具体的には、言及され得る塩基付加塩には、Ｍｇ塩、Ｃａ塩が含まれ、最も具体的には、Ｋ塩およびＮａ塩が含まれる。

言及され得るより具体的な塩には、Ｎａ塩が含まれる。

疑義を避けるために、本発明の化合物は、固体として存在してもよく、したがって、本発明の範囲は、そのすべての非晶質、結晶、および部分結晶形態を含み、また油として存在してもよい。本発明の化合物が結晶および部分結晶形態で存在する場合、そのような形態は、本発明の範囲に含まれる溶媒和物を含んでもよい。

疑義を避けるために、本発明の化合物は、溶液中（すなわち、好適な溶媒中の溶液中）にも存在し得る。例えば、本発明の化合物は水溶液中に存在してもよく、その場合、本発明の化合物はその水和物の形態で存在してもよい。

本発明の化合物はまた、互変異性を呈してもよい。すべての互変異性体形態およびそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる（特にその単離を可能にするために十分な安定性を有するもの）。

本発明の化合物はまた、１つ以上の不斉炭素原子を含有してもよく、したがって、光学異性および／またはジアステレオ異性を呈してもよい（すなわち、エナンチオマーまたはジアステレオマー形態で存在する）。ジアステレオマーは、慣用的な技法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶化を用いて分離されてもよい。種々の立体異性体（すなわち、エナンチオマー）は、慣用的な、例えば分別結晶化またはＨＰＬＣの技法を使用して、化合物のラセミ混合物または他の混合物を分離することによって単離されてもよい。代替的には、所望のエナンチオマーまたはジアステレオマーは、ラセミ化またはエピマー化を引き起こさない条件下で、適切な光学活性をもつ出発物質から（すなわち、「キラルプール」法）、適切な出発物質とその後好適な段階で除去され得る「キラル補助剤」との反応により、誘導体化（すなわち、動的分解を含む分解、例えば、ホモキラル酸で処理した後、ジアステレオマー誘導体をクロマトグラフィーなどの慣用的手段によって分離する）により、または適切なキラル試薬もしくはキラル触媒と反応させることにより、得られてもよく、これらの方法およびプロセスのすべては当業者に既知の条件下で行われ得る。別段の指定がない限り、すべての立体異性体およびそれらの混合物が本発明の範囲内に含まれる。

別段の指定がない限り、本明細書で定義されるＣ_１－ｚアルキル基（ここで、ｚは範囲の上限である）は、直鎖であってもよく、あるいは十分な数（すなわち、必要に応じて最小２つまたは３つ）の炭素原子が存在する場合、分岐鎖および／または環状であってもよい（したがって、Ｃ_３－ｚシクロアルキル基を形成する）。十分な数（すなわち最小４つ）の炭素原子が存在する場合、そのような基はまた、部分環状であってもよい（したがって、Ｃ_４－ｚ部分シクロアルキル基を形成する）。例えば、言及され得るシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが含まれる。同様に、言及され得る部分環状アルキル基（「部分シクロアルキル」基とも呼ばれ得る）には、シクロプロピルメチルが含まれる。十分な数の炭素原子が存在する場合、そのような基は、多環式（例えば、二環式または三環式）および／またはスピロ環式であってもよい。疑義を避けるために、言及され得る特定のアルキル基には、直鎖（すなわち、分岐鎖および／または環状ではない）アルキル基が含まれる。

疑義を避けるために、本明細書に記載のアルキル基はまた、リンカー基（すなわち、記載の化合物の２つ以上の部分を接合する基）として作用してもよく、この場合、そのような基は、「Ｃ_１－ｚアルキレン」基と称されてもよい。リンカー基が対称でない場合（例えば、「－Ｃ_１－２アルキレンＯ－」基）、慣例に従って、リンカー基の左側が分子のコアに結合し、右側が、基が分子のコアに連結する置換基に結合していることが理解され得る。

本明細書で使用する場合、ヘテロシクリル（基）という用語は、非芳香族単環式および多環式（例えば、二環式）複素環式基（十分な数の原子を含有する場合、これらの基はまた架橋されていてもよい）を指し、ここでは、環系中の原子のうちの少なくとも１つ（例えば、１～４つ）は、炭素以外（すなわち、ヘテロ原子（例えば、窒素、酸素、または硫黄））であり、環系中の原子の総数は、３～１２個である（例えば、３～８個などの５～１０個であり、例えば、５～６員ヘテロシクリル基を形成する）。さらに、そのようなヘテロシクリル基は飽和であって、ヘテロシクロアルキルを形成しても、不飽和であって、１つ以上の炭素－炭素、または可能であれば炭素－ヘテロ原子もしくはヘテロ原子－ヘテロ原子の二重および／または三重結合を含有して、例えばＣ_２－ｚ（例えば、Ｃ_４－ｚ）ヘテロシクロアルケニル（ここで、ｚは範囲の上限である）またはＣ_７－ｚヘテロシクロアルキニル基を形成してもよい。

窒素含有ヘテロシクリル基という用語は、少なくとも１つの窒素原子を含む、本明細書で定義されるヘテロシクリル基を指すと理解され得る。

ｘ～ｙ員の環複素環式基という句、およびその変形（４～７員の窒素含有複素環式基複素環式基など）は、最大の（例えば、唯一の）環系がｘ～ｙの間である原子の総数を含むヘテロシクリル基を指すと理解され得る。

疑義を避けるために、当業者は、本発明の化合物の一部を形成してもよい窒素含有ヘテロシクリル基が、当業者に既知であるように、化学的に得られるものであることを理解するであろう。様々なヘテロシクリル基、例えば、７－アザビシクロ－［２．２．１］ヘプタニル、６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、６－アザビシクロ［３．２．１］－オクタニル、８－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、アジリジニル、アゼチジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピロリル（２，５－ジヒドロピロリルを含む）、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、６－オキサビシクロ［３．２．１］－オクタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロピリジニル（１，２，３，４－テトラヒドロピリジニルおよび１，２，３，６－テトラヒドロピリジニル）、チオモルホリニル、トロパニルなどが当業者に周知であろう。

ヘテロシクリル基上の置換基は、適切な場合、ヘテロ原子を含む環系中の任意選択の原子上に位置し得る。さらに、置換基が別の環状化合物である場合、環状化合物は、ヘテロシクリル基上の単一の原子を介して結合して、スピロ環状化合物を形成してもよい。ヘテロアリール基の結合点は、（適切な場合）さらなるヘテロ原子（窒素原子など）、または環系の一部として存在し得る任意の縮合炭素環上の原子を含む、環系内の任意の好適な原子を介してもよい。ヘテロシクリル基は、当業者に既知であるように、Ｎ－酸化型であってもＳ－酸化型であってもよい。

疑義を避けるために、多環式（例えば、二環式または三環式）基（例えば、ヘテロシクリルまたはシクロアルキル基（例えば、ヘテロシクリル）の文脈で用いられる場合）への言及は、そのような環を非環状鎖（すなわち、直鎖または分岐鎖）に変換するために少なくとも２つの切断が必要となり得る環系を指し、そのような切断の最小の数は、定義された環の数に対応する（例えば、二環式という用語は、環を直鎖に変換するために最小で２つの切断が必要となり得ることを示し得る）。疑義を避けるために、二環式という用語は（例えば、アルキル基の文脈で用いられる場合）、２環系の第２の環が第１の環の２つの隣接原子間に形成される基か、２つの非隣接原子がアルキル（２つの部分を連結する場合、アルキレンと称されてもよい）基によって連結される基（１つ以上のヘテロ原子を任意選択で含有する）であって、後者の基が架橋と称されてもよい、基か、または第２の環が単一の原子に結合している基であって、後者の基がスピロ化合物と称されてもよい、基、を指してもよい。

ヘテロシクリル基の結合点は、（適切な場合）ヘテロ原子を含む環系中のいずれの原子を介していてもよい。二環式ヘテロシクリル基は、１つ以上のさらなる複素環式環に融合したまたは別様に接続した、非複素環式環を含んでもよく、この場合、多環式ヘテロシクリル基の結合点は、非複素環式環を含むいずれの環を介していてもよい。

本発明はまた、１つ以上の原子が、通常自然界で見られる原子量または質量数（または自然界に見られる最も豊富なもの）とは異なる原子量または質量数を有する原子で代置されているという事実はあるが、本明細書に列挙されたものと同一である、本発明の同位体標識された化合物も包含する。本明細書に指定される任意の特定の原子または元素のすべての同位体は、本発明の化合物の範囲内であると企図される。したがって、本発明の化合物は、重水素化化合物、すなわち、１つ以上の水素原子が水素同位体重水素で代置されている本発明の化合物も含む。

疑義を避けるために、本発明の化合物中の２つ以上の置換基の同一性が同じであり得る場合、それぞれの置換基の実際の同一性は、決して相互依存しない。例えば、２つ以上のＲ^４基が存在する状況において、それらのＲ^４基は、同じであっても異なっていてもよい。同様に、２つ以上のＲ^４基が存在し、それぞれが１つ以上のフルオロ基によって任意に置換されたＣ_１－２アルキルを表す場合、これらの基も同じであっても異なっていてもよい。

さらに疑義を避けるために、置換基自体が１つ以上の置換基によって任意選択で置換されることが指定される場合（例えば、１つ以上のフルオロ基によって任意選択で置換されたＣ_１－３アルキル）、これらの置換基は、可能な場合、同じ原子上に位置しても異なる原子上に位置してもよい。そのような任意選択の置換基は、そのいずれの好適な数で存在してもよい（例えば、関連する基は、１つ以上のそのような置換基、例えば、１つのそのような置換基で置換されてもよい）。

疑義を避けるために、基が任意選択で置換されていると本明細書で言及される場合、そのような任意選択の置換基は存在しない場合がある（すなわち、そのような任意選択の置換基への言及が除去されてもよい）ことが特に意図され、その場合、任意選択で置換された基は、非置換として言及されてもよい。

疑義を避けるために、当業者であれば、本発明の主題である本発明の化合物には、入手可能なもの、すなわち、安定な形態で調製され得るものが含まれることを理解するであろう。すなわち、本発明の化合物には、単離、例えば、反応混合物からの有用な純度までの単離を生き残るのに十分に頑強である化合物が含まれる。

言及され得る本発明の化合物には、Ｒ^１が

を表し、式中、

、Ｒ^３、およびＲ^４が、本明細書に定義されるとおりである、化合物が含まれる。

言及され得る本発明の他の化合物には、Ｒ^１が

を表し、式中、

が窒素原子への結合点を表す、化合物が含まれる。

言及され得る化合物には、Ｒ^３およびＲ^４のうちの少なくとも一方がＨを表す化合物が含まれる。

言及され得る本発明のさらなる化合物は、Ｒ^３がメチルまたはメトキシメチルを表し、Ｒ^４が水素を表す。特定の実施形態では、Ｒ^３はメチルを表し、Ｒ^４は水素を表す。さらなる特定の実施形態では、Ｒ^３はメトキシメチルを表し、Ｒ^４は水素を表す。

言及され得る本発明のさらなる化合物には、Ｒ^３が水素を表し、Ｒ^４がメトキシを表す化合物が含まれる。

言及され得る本発明のさらなる化合物には、Ｒ^３およびＲ^４の両方が水素を表す化合物が含まれる。

言及され得る本発明の化合物には、Ｒ^２が、メチル、エチル、またはメトキシメチルを表す化合物が含まれる。

言及され得る本発明のさらなる化合物には、Ｒ^２がメチルを表す化合物が含まれる。

言及され得る本発明のさらなる化合物には、Ｒ^２がエチルまたはメトキシメチルを表す化合物が含まれる。特定の実施形態では、Ｒ^２は、メトキシメチルを表す。

言及され得る本発明の他の化合物には、Ｒ^２が－Ａ－Ｒ^５を表し、式中、ＡおよびＲ^５が本明細書に定義されるとおりである、化合物が含まれる。

Ｒ^２が－Ａ－Ｒ^５を表す本発明の特定の化合物では、Ｒ^５は４～７員の窒素含有ヘテロシクリル基を表し、このヘテロシクリル基は、ハロ、Ｃ_１－２アルキル、および特に＝Ｏから選択される１つ以上（例えば、１つ）の基によって任意選択で置換され、さらに特に、ヘテロシクリル基は１つの＝Ｏ基によって置換されても置換されなくてもよい。

言及され得る本発明の化合物には、Ａが、Ｃ_１－２アルキレン、－Ｃ_１－２アルキレンＯ－、－ＯＣ_１－２アルキレン－を表し、これらの３つ基が、ハロ（例えば、クロロまたはフルオロ（例えば、フルオロ）、Ｃ_１－２アルキル（例えば、メチル）、および特に＝Ｏから選択される１つ以上（例えば、１つ）の基によって任意選択で置換される、化合物が含まれる。

言及され得る本発明のさらなる化合物には、Ａが－ＣＨ_２－または－ＯＣＨ_２Ｃ（Ｏ）－を表す化合物が含まれる。

言及され得る本発明のさらなる化合物には、Ｒ^５が４～６員の窒素含有ヘテロシクリル基を表し、このヘテロシクリル基が、ハロ（例えば、クロロまたはフルオロ（例えば、フルオロ）、Ｃ_１－２アルキル（例えば、メチル）、および特に＝Ｏから選択される１つ以上の基によって任意選択で置換される、化合物が含まれる。

言及され得る本発明のさらなる化合物には、Ｒ^５がオキセタニル（例えば、オキセタン－３－イル）を表し、化合物Ａが好ましくは－ＣＨ_２－を表す、化合物が含まれる。

言及され得る本発明のさらなる化合物には、Ｒ^５が、

から選択される基を表し、
式中、

がＡへの結合点を表し、
これらのヘテロシクリル基の各々が、＝Ｏ基で任意選択で置換される、化合物が含まれる。

言及され得る本発明のさらなる化合物には、Ｒ^５が、

から選択される４～６員の窒素含有ヘテロシクリル基を表し、
式中、

がＡへの結合点を表し、
これらのヘテロシクリル基の各々が、＝Ｏ基で任意選択で置換される、化合物が含まれる。

言及され得る本発明のさらなる化合物には、ＡおよびＲ^５のうちの少なくとも一方（例えば、１つ）が＝Ｏ基によって置換される、化合物が含まれる。

本発明のさらなる化合物には、－Ａ－Ｒ^５が、

から選択される基を表す、化合物が含まれる。

本発明のさらなる化合物には、－Ａ－Ｒ^５が、

から選択される基を表す、化合物が含まれる。

言及され得る本発明の特定の化合物には、本明細書に提供される実施例に記載の化合物、およびその薬学的に許容される塩が含まれる。疑義を避けるために、本発明のそのような化合物が特定の塩形態の化合物を含む場合、本発明の化合物には、非塩形態の化合物およびその任意の薬学的に許容される塩の形態（実施例にある塩形態を含んでもよい）の化合物が含まれる。

本発明のさらに特定の化合物には、実施例１、２、３、６、および７に記載されている化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。

医療用途
本明細書で示すように、本発明の化合物、したがってそれを含む組成物およびキットは、医薬品として有用である。

本発明の化合物はそれ自体で薬理学的活性を保有してもよいが、本発明の化合物のある特定の薬学的に許容される（例えば「保護された」）誘導体が存在しても、または調製されてもよく、これらはそのような活性を保有しない場合があるが、非経口または経口投与され、その後、体内で代謝されて本発明の化合物を形成してもよい。したがって、そのような化合物（これはいくらかの薬理学的活性を保有し得るが、但し、そのような活性は、それらが代謝されて形成する活性化合物の活性よりもかなり低い）は、本発明の化合物の「プロドラッグ」として記載されてもよい。

本明細書で使用する場合、プロドラッグへの言及は、経腸（例えば、経口）または非経口投与の後に、所定の時間内に、実験的に検出可能な量で、本発明の化合物を形成する化合物を含むことになる。本発明の化合物のすべてのプロドラッグが、本発明の範囲内に含まれる。

さらに、本発明のある特定の化合物はそれ自体では薬理学的活性をまったく保有しないかまたは最小の薬理学的活性を保有してもよいが、非経口または経口投与され、その後、体内で代謝されて、それ自体で薬理学的活性を保有する本発明の化合物を形成してもよい。そのような化合物（これはいくらかの薬理学的活性を保有し得るが、その活性は、それらが代謝されて形成する本発明の活性化合物の活性よりもかなり低い）も、「プロドラッグ」として記載されてもよい。

疑義を避けるために、本発明の化合物は、したがって、薬理学的活性を保有する、および／または経口もしくは非経口投与後に体内で代謝されて薬理学的活性を保有する化合物を形成するので、有用である。

本明細書に記載されるように、本発明の化合物は、ニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達障害を特徴とする疾患の治療において特に有用であってもよい。それらの作用様式のために、本発明の化合物は、ＢＤＮＦ遺伝子にＶａｌ６６Ｍｅｔ変異を有する患者におけるそのような疾患の治療において特に有用であり得る。

本発明の化合物はまた、ＢＤＮＦ遺伝子に直接または間接的に影響する、欠失を含む他の遺伝的変異を有する患者におけるニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達障害を特徴とする疾患の治療において特に有用であり得る。例えば、本発明の化合物は、より低いＢＤＮＦ発現に関連することが知られているｒｓ１２２９１０６３マイナーＣ対立遺伝子を有する患者、および／または１１番染色体の欠失などのＷＡＧＲ症候群に関連する欠失を有する患者における疾患の治療において特に有用であり得る。

したがって、本発明の特定の実施形態では、ＢＤＮＦ遺伝子にＶａｌ６６Ｍｅｔ変異を有する患者、および／またはｒｓ１２２９１０６３マイナーＣ対立遺伝子を有する患者、および／またはＷＡＧＲ症候群に関連する遺伝子欠損を有する患者における、本明細書に記載の疾患の治療に使用するための本発明の化合物が提供される。

当業者は、栄養因子が細胞組織の成長および維持を促進する分子のクラスを指すことを理解するであろう。ニューロトロフィンは、神経栄養因子とも呼ばれるニューロンの成長および生存の促進に関連する分子のクラスを指すと理解され得る。ニューロトロフィンの例には、ＮＧＦ、ＢＤＮＦ、ＮＴ３、およびＮＴ４／５が含まれる。他の栄養因子には、インスリン様成長因子（ＩＧＦ－１）、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、肝細胞成長因子（ＨＧＦ）、およびグリア細胞由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）などのグリア細胞株由来神経栄養因子、ニュールツリン（ＮＲＴＮ）、アルテミン（ＡＲＴＮ）、ならびにペルセフィン（ＰＳＰＮ）が含まれる。

本明細書で使用する場合、ニューロトロフィンおよび他の栄養因子のシグナル伝達の障害を特徴とする疾患という語句は、上で列挙したものなどの栄養因子のシグナル伝達の減少を伴う疾患および障害を示すと理解され得る。そのような障害は、ＴｒＫＡ、ＴｒＫＢ、およびＴｒｋＣなどのニューロトロフィン受容体、および／もしくはそれらのシグナル伝達、ならびにＦＧＦＲ１およびＩＧＦ１Ｒなどの受容体型チロシンキナーゼおよび／もしくはそれらのシグナル伝達の正の調節、ならびに／または他の栄養因子受容体の正の調節によって治療されてもよい。

ＢＤＮＦ遺伝子のＶａｌ６６Ｍｅｔ変異は、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）遺伝子の一般的な一塩基多型を指し、コドン６６においてバリン（Ｖａｌ）のメチオニン（Ｍｅｔ）置換をもたらす（Ｖａｌ６６Ｍｅｔ）。

当業者であれば、特定の状態の治療（または、同様に、その状態を治療すること）への言及は、医学分野における通常の意味をとることを理解するであろう。特に、この用語は、状態に関連する１つ以上の臨床症状の重症度および／または発生頻度の軽減を達成することを指し、そのような症状を有するかまたはかかりやすい患者を看る医師によって判断される。例えば、アルツハイマー病の場合、この用語は治療を受けている患者の認知改善を達成することを指してもよい。

本明細書で使用する場合、予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）（および同様に、予防する）という用語は、疾患または障害の予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）への言及（およびその逆）を含む。そのようなものとして、予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）への言及はまた、予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）への言及であってもよく、逆もまた同様である。特に、この用語は、患者（または健康な対象）が状態（この状態は、患者が、医師により、関連する疾患または障害を有する、例えば、それらの治療が必要であると診断されるような患者の状態の変化を意味すると理解され得る）を発症する可能性の低下（例えば少なくとも１０％の低下、例えば少なくとも２０％、３０％、または４０％の低下、例えば少なくとも５０％の低下）を達成することを指し得る。

本明細書で使用する場合、患者への言及は、哺乳動物（例えばヒト）患者を含む、治療される生きた対象を指す。

疑義を避けるために、当業者は、そのような治療または予防がそれを必要とする患者（または対象）において行われることを理解するであろう。患者（または対象）がそのような治療または予防を必要とすることは、日常的な技法を使用して当業者によって評価され得る。

本明細書で使用する場合、疾患および障害の用語（および同様に、状態、病気、医学的問題などの用語）は互換的に使用され得る。

本発明の化合物は、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣなどのニューロトロフィン受容体および／またはそれらのシグナル伝達、ならびにＦＧＦＲ１およびＩＧＦ１Ｒなどの受容体型チロシンキナーゼおよび／またはそれらのシグナル伝達の調節剤である。この化合物は、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣなどのニューロトロフィン受容体および／またはそれらのシグナル伝達、ならびにＦＧＦＲ１およびＩＧＦ１Ｒなどの受容体型チロシンキナーゼおよび／またはそれらのシグナル伝達の調節についての効力が改善していると考えられる。本発明の化合物は、ＴｒｋＡおよびＴｒｋＢに対する従来のアゴニストに関連した副作用の可能性が低いと考えられる。

別の適応には、リハビリテーションまたは新たに習得した身体的もしくは知的スキルの習得の際などに神経系の可塑性を促進することを目標とする状況設定が含まれる。さらに、これには、ＩＧＦ１Ｒおよび／またはＦＧＦＲ１受容体などの受容体型チロシンキナーゼによって媒介されるシグナル伝達に対する、直接的または間接的のいずれかでの調節効果と任意選択で組み合わせて、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣ受容体によって媒介されるシグナル伝達に対して、直接的または直接的のいずれかで正の調節効果を有する能力を有する本発明の化合物で神経細胞もしくは非神経細胞または幹細胞を治療することによる、神経細胞もしくは非神経細胞または幹細胞の生存の促進または神経機能の促進も含まれる。

本発明は、医学（例えば、ヒト医学）における使用のための、上で定義される、本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。上で定義される化合物の作用機序に関する理論に拘束されることなく、本化合物は、本明細書で言及される疾患の治療および／または予防のために使用することができると考えられる。

特定の実施形態では、本発明の化合物によって治療され得る疾患には、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、認知機能障害、軽度認知障害、他の認知症障害、パーキンソン病、他のパーキンソン病様障害および／または他のタウオパチー、ハンチントン病、脳損傷（外傷性脳損傷を含む）、脳卒中、運動ニューロン疾患、神経再生の増強が有益である障害（多発性硬化症を含む脱髄疾患など）、脊髄損傷、低酸素症、虚血、低酸素性虚血損傷、冠動脈疾患、肥満、糖尿病、代謝症候群、糖尿病、糖尿病性神経障害（骨粗鬆症（糖尿病誘発性骨粗鬆症）、痛みを伴う結合組織障害、および腱断裂などのその合併症を含む）、シャルコー・マリー・トゥース病およびその異型、神経損傷（末梢神経損傷を含む）、難聴（遺伝性、後天性、または外傷性難聴を含む）、失明、後眼部疾患、前眼部疾患、ドライアイ症候群、神経栄養性角膜炎、緑内障、高眼圧（ＩＯＰ）、網膜色素変性症、心的外傷後ストレス障害、ＷＡＧＲ症候群、プラダー・ウィリ症候群、嗅索疾患、嗅覚低下、嗅覚機能障害、脆弱Ｘ症候群、先天性中枢性低換気症候群、強迫性障害、不安、全身性不安障害、統合失調症、うつ病、摂食障害、双極性障害、慢性疲労症候群、視神経脊髄炎、レット症候群、癲癇、フリードライヒ運動失調症、閉塞性睡眠時無呼吸－低呼吸症候群、疼痛、ならびに便秘（パーキンソン病における便秘、結腸通過時間延長型便秘、およびオピオイド誘発性便秘を含む）が含まれる。

本明細書で使用する場合、「他のパーキンソン病様障害」という語句は、運動緩慢、振戦および姿勢の不安定性などのパーキンソン病と同様の症状を有する障害を指すと理解され得る。このような障害の例には、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、および皮質基底核変性症（ＣＢＤ）が含まれる。

「他のタウオパチー」という語句は、アルツハイマー病以外の、脳におけるタウタンパク質の病理学的な誤った折りたたみに関連する神経変性疾患を指すと理解され得る。このような障害の例には、原発性年齢関連タウオパチー、進行性核上性麻痺、ピック病、大脳皮質基底核変性症、および脳炎後パーキンソン症候群が含まれる。当業者は、進行性核上性麻痺などの特定の障害が、パーキンソン病およびタウオパチーの両方として説明され得ることを理解するであろう。

「他の認知症障害」という語句は、血管性認知症、混合型血管性認知症、偶発性認知症、術後認知症、初老期認知症、パーキンソン病に関連する認知症、およびＨＩＶ感染による認知症を含むと理解され得る。進行性核上性麻痺および皮質基底核変性も認知症障害として分類され得る。

運動ニューロン疾患には、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、遺伝性痙性対麻痺（ＨＳＰ）、原発性側索硬化症（ＰＬＳ）、進行性筋萎縮症（ＰＭＡ）、進行性球麻痺（ＰＢＰ）、および偽球麻痺が含まれる。

認知機能障害は、学習、記憶喪失、知覚、および問題解決の能力の低下を含む、患者の認知能力の低下を指すと理解され得る。認知機能障害は、アルツハイマー病、パーキンソン病、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、および統合失調症などの広範な状態と関連付けられる。したがって、特定の実施形態では、本発明の化合物は、アルツハイマー病、パーキンソン病、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、または統合失調症の認知機能障害の治療に使用されてもよい。認知機能障害には、術後認知機能障害および早産に関連する認識障害も含まれる。

同様に、他の特定の実施形態では、本発明の化合物は、アルツハイマー病、パーキンソン病、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、または統合失調症を有する患者における認知の改善に使用されてもよい。本明細書で使用する場合、「認知の改善」という語句は、患者の学習、記憶、知覚、および／または問題解決の能力を向上させることを示すと理解され得る。認知の改善はまた、認知機能障害（例えば、上記の疾患に関連する）を患っている患者の認知力の低下速度を遅らせる、または抑えることを指してもよい。

認知機能は、当業者に既知の標準的な検査を使用して評価することができる。そのような検査の例には、アルツハイマー病評価尺度－認知サブスケール検査（ＡＤＡＳ－ＣＯＧ）、ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）、臨床的認知症尺度（ＣＤＲ）、臨床的認知症尺度－合計点数（ＣＤＲ－ＳＢ）、アルツハイマー病共同研究－前臨床期アルツハイマー認知複合指数（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｓｔｕｄｙ－Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ）（ＡＤＣＳ－ＰＡＣＣ）、および神経心理状態反復性バッテリー（ＲＢＡＮＳ）が含まれる。

本明細書で使用する場合、「摂食障害」は、過食症、神経性無食欲症、制限型神経性無食欲症、および神経性過食症を含むと理解され得る。

本発明のさらなる実施形態では、本発明の化合物は、組織再生の改善、運動機能の改善、神経移植、および神経移植と関連付けられる合併症の治療に使用されてもよい。

本発明のさらなる態様によれば、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、ＨＩＶ認知症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症および他の運動ニューロン疾患、レット症候群、てんかん、パーキンソン病および他のパーキンソン障害、神経再生の増強が有益な障害、例えば、多発性硬化症を含む脱髄疾患、脊髄損傷、脳卒中、低酸素症、虚血、外傷性脳損傷を含む脳損傷、軽度認知障害、認知症障害（混合型血管性および変性由来の認知症、初老性認知症、老年性認知症、ならびにパーキンソン病、進行性核上性麻痺、または大脳皮質基底核変性症に関連する認知症を含む）および統合失調症における認知機能障害、肥満、糖尿病、および代謝症候群、糖尿病性神経障害（骨粗鬆症、痛みを伴う結合組織障害、および腱断裂などの関連障害を含む）、シャルコー・マリー・トゥース病およびその異型、神経移植およびその合併症、運動ニューロン病、末梢神経損傷、遺伝性、後天性、または外傷性難聴、失明および後眼部疾患、緑内障、ドライアイ症候群、神経栄養性角膜炎、うつ病、肥満、代謝症候群、疼痛、うつ病、統合失調症、ならびに不安症を含むかまたは含有する群から選択される１つ以上の疾患の治療および／または予防における使用のための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。

より具体的な実施形態では、ニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達障害を特徴とする疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、他のパーキンソン疾患、他のタウオパチー、レビー小体型認知症、運動ニューロン病、ピック病、肥満、代謝症候群、糖尿病、糖尿病性神経障害、緑内障、ドライアイ症候群、神経栄養性角膜炎、遺伝性、後天性、または外傷性難聴、およびレット症候群からなる群から選択される。

より具体的な実施形態では、ニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達障害を特徴とする疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、他のパーキンソン疾患、他のタウオパチー、レビー小体型認知症、運動ニューロン病、ピック病、肥満、代謝症候群、糖尿病、緑内障、ドライアイ症候群、神経栄養性角膜炎、遺伝性、後天性、または外傷性難聴、およびレット症候群からなる群から選択される。この群の障害の治療は、ＢＤＮＦ遺伝子にＶａｌ６６Ｍｅｔ変異を有する患者に特に有効であってもよい。

さらにより具体的な実施形態では、ニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達障害を特徴とする疾患は、眼障害である。

さらにより具体的な実施形態では、ニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達障害を特徴とする症候群は、失明、後眼部疾患、前眼部疾患、ドライアイ症候群、神経栄養性角膜炎、緑内障、高眼圧、および網膜色素変性症からなる群から選択される眼障害である。より具体的には、眼障害は、ドライアイ症候群、神経栄養性角膜炎、および緑内障からなる群から選択される。

さらにより具体的な実施形態では、ニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達障害を特徴とする疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知機能障害、うつ病、糖尿病性神経障害、緑内障、ドライアイ症候群、神経栄養性角膜炎、遺伝性、後天性、または外傷性難聴、およびレット症候群からなる群から選択される。

さらにより具体的な実施形態では、ニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達障害を特徴とする疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知機能障害、うつ病、およびレット症候群からなる群から選択される。

本発明のさらなる実施形態は、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、ＨＩＶ認知症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、および他の運動ニューロン疾患、レット症候群、癲癇、パーキンソン病および／または他のパーキンソン病様障害の治療および／または予防に使用するための、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。

本発明のさらなる実施形態は、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症の認知機能障害、レット症候群および／またはうつ病の治療および／または予防に使用するための、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。

本発明のさらなる実施形態は、アルツハイマー病の治療および／または予防に使用するための、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。

本発明のさらなる実施形態は、うつ病の治療および／または予防に使用するための、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。

本発明のさらなる実施形態は、脱髄疾患などの神経再生の増強が有益である疾患の治療および／または予防に使用するための、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。

本発明のさらなる実施形態は、多発性硬化症の治療および／または予防に使用するための、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。

本発明のさらなる実施形態は、レット症候群の治療および／または予防に使用するための、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。

本発明のさらなる実施形態は、脊髄損傷、脳卒中、低酸素症、虚血および／または外傷性脳損傷を含む脳損傷の治療および／または予防に使用するための、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。

本発明のさらなる実施形態は、軽度認知障害、認知症障害（血管性および変性起源の混合型認知症、初老期認知症、老人性認知症、パーキンソン病に関連する認知症、進行性核上性麻痺、皮質基底核変性症、術後認知症を含む）ならびに／または統合失調症における認知機能障害の治療および／または予防に使用するための、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。

本発明のさらなる実施形態は、アテローム性動脈硬化症、肥満、糖尿病および代謝症候群、糖尿病性神経障害（骨粗鬆症、痛みを伴う結合組織障害、および腱断裂などのその合併症を含む）、シャルコー・マリー・トゥース病およびその異型、神経移植およびその合併症、糖尿病誘発性骨粗鬆症、運動ニューロン病、末梢神経損傷、遺伝性もしくは後天性もしくは外傷性難聴、失明および後眼部疾患、うつ病、肥満、代謝症候群、ＷＡＧＲ症候群、プラダー・ウィリ症候群、ならびに／または疼痛の治療および／または予防における使用のための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。

本発明のさらなる実施形態は、アテローム性動脈硬化症、肥満、糖尿病および代謝症候群、糖尿病性神経障害（骨粗鬆症、痛みを伴う結合組織障害、および腱断裂などのその合併症を含む）、シャルコー・マリー・トゥース病およびその異型、神経移植およびその合併症、運動ニューロン病、末梢神経損傷、遺伝性もしくは後天性もしくは外傷性難聴、失明および後眼部疾患、うつ病、肥満、代謝症候群、ならびに／または疼痛の治療および／または予防における使用のための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。

本発明のさらなる実施形態は、うつ病、統合失調症および／または不安症の治療および／または予防に使用するための、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。

別の実施形態は、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣなどのニューロトロフィン受容体および／またはそれらのシグナル伝達ならびにＦＧＦＲ１およびＩＧＦ１Ｒなどの受容体チロシンキナーゼおよび／またはそれらのシグナル伝達のモジュレーターが有用である疾患の治療および／または予防のための、例えば、前述の状態の１つ以上を含む非神経性および神経性疾患の両方の治療および／または予防のための、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。

本発明はさらに、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣなどのニューロトロフィン受容体および／またはそれらのシグナル伝達ならびにＦＧＦＲ１およびＩＧＦ１Ｒなどの受容体チロシンキナーゼおよび／またはそれらのシグナル伝達のモジュレーターが有用である疾患を治療、予防、またはその危険性を低減する方法における、例えば、非神経性および神経性疾患の両方の治療および／または予防における、本発明の化合物の使用に関する。

一実施形態は、前述の１つ以上の疾患を治療、予防、またはその危険性を低減する方法であって、治療有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、それらを必要とするヒトなどの哺乳動物に投与することを含む方法において使用するための本発明の化合物の使用（例えば、医薬品の製造における）に関する。

別の実施形態は、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、ＨＩＶ認知症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、および他の運動ニューロン疾患、レット症候群、癲癇、パーキンソン病および／または他のパーキンソン病様障害を治療、予防、またはその危険性を低減する方法において使用するための、本発明の化合物に関する。

さらなる実施形態は、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症における認知機能障害、レット症候群および／またはうつ病を治療、予防、またはその危険性を低減する方法における本発明の化合物の使用に関する。

さらなる一実施形態は、多発性硬化症などの脱髄疾患などの神経再生の増強が有益である疾患を治療、予防、またはその危険性を低減する方法における本発明の化合物の使用に関する。

さらなる実施形態は、脊髄損傷、脳卒中、低酸素症、虚血および／または外傷性脳損傷を含む脳損傷を治療、予防、またはその危険性を低減する方法における本発明の化合物の使用に関する。

さらなる実施形態は、便秘、特にパーキンソン病における便秘、結腸通過時間延長型便秘、およびオピオイド誘発性便秘を治療または予防する方法における本発明の化合物のそのような使用に関する。

別の実施形態は、軽度認知障害、認知症障害（血管性および変性起源の混合型認知症、初老期認知症、老人性認知症、パーキンソン病に関連する認知症、進行性核上性麻痺、または皮質基底核変性症を含む）ならびに／または統合失調症における認知機能障害を治療、予防、またはその危険性を低減する方法において使用するための、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。

さらなる実施形態は、肥満、糖尿病および代謝症候群、糖尿病性神経障害（骨粗鬆症、痛みを伴う結合組織障害、および腱断裂などのその合併症を含む）、シャルコー・マリー・トゥース病およびその異型、神経移植およびその合併症、糖尿病誘発性骨粗鬆症、運動ニューロン病、末梢神経損傷、遺伝性もしくは後天性もしくは外傷性難聴、失明および後眼部疾患、うつ病、肥満、代謝症候群、ならびに／または疼痛を治療する方法における、本発明の化合物の使用に関する。

さらに別の実施形態は、うつ病、統合失調症、および／または不安症を治療、予防、またはその危険性を低減する方法における本発明の化合物の使用に関する。

上記のように、本発明の化合物による本明細書に記載の障害の治療は、ＢＤＮＦ遺伝子にＶａｌ６６Ｍｅｔ変異を伴う患者に特に有効であってもよい。したがって、特定の実施形態では、ニューロトロフィンおよび／または本明細書で定義される他の栄養因子（本明細書に記載の様々な実施形態を含む）のシグナル伝達障害を特徴とする障害の治療は、ＢＤＮＦ遺伝子にＶａｌ６６Ｍｅｔ変異を伴う患者におけるものである。

医薬組成物
本明細書に記載されるように、本発明の化合物は、医薬品として有用である。そのような化合物は、単独で投与されても、既知の薬学的組成物／製剤を経由して投与されてもよい。

本発明のさらなる態様では、任意選択でＢＤＮＦ遺伝子にＶａｌ６６Ｍｅｔ変異を有する患者において、ニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達障害を特徴とする疾患（本明細書に記載される様々な疾患および障害を含む）の治療において使用するための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤、例えば、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体を含む、薬学的組成物が提供される。

本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される賦形剤」という用語には、ビヒクル、アジュバント、担体、希釈剤、ｐＨ調整剤および緩衝剤、張性調整剤、安定剤、湿潤剤などへの言及が含まれる。特に、そのような賦形剤には、アジュバント、希釈剤、または担体が含まれてもよい。

当業者は、本発明の化合物が全身的および／または局所的に（すなわち、特定の部位で）作用することができ、したがって、当業者に既知の好適な技法を使用して適宜投与され得ることを理解するであろう。特に、本化合物は、例えば経口投与を介して、全身に作用するように投与されてもよい。

当業者は、本明細書で記載されるような化合物および組成物が、通常、経口、静脈内、皮下、頬側、直腸、皮膚、鼻腔、気管、気管支、舌下、鼻腔内、局所（眼への局所投与を含む）的に、任意の他の非経口経路または吸入を介して、薬学的に許容される剤形で投与されることを理解するであろう。

好適な薬学的製剤の選択および調製のための従来の手順は、例えば、‘‘Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ－Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍ Ｄｅｓｉｇｎｓ’’，Ｍ．Ｅ．Ａｕｌｔｏｎ，Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，１９８８に記載されている。本発明の化合物から薬学的組成物を調製するために、不活性の薬学的に許容される担体は、固体であることも液体であることもできる。固体製剤には、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤、および坐剤が含まれる。

本明細書に記載の薬学的組成物には、経口投与のための錠剤、カプセル剤、もしくはエリキシル剤、直腸投与のための坐剤、非経口もしくは筋肉内投与のための滅菌溶液または懸濁液などの形態の組成物が含まれる。あるいは、特に本発明のそのような化合物が局所的に作用する場合、薬学的組成物は局所投与用に製剤化されてもよい。特に、化合物は、例えば人工脳脊髄液（ＣＳＦ）の形態で、ＣＮＳへの局所送達用に製剤化されてもよい。

したがって、特定の実施形態では、薬学的組成物は、錠剤もしくはカプセル剤、経口でもしくは注射により摂取される液体形態、坐剤、クリーム剤、ゲル剤、フォーム剤、吸入剤（例えば鼻腔内投与される）、または局所投与に好適な形態を含む、薬学的に許容される剤形で提供される。疑義を避けるために、そのような実施形態では、本発明の化合物は、固体（例えば、固体分散物）、液体（例えば、溶液中）、またはミセルの形態などの他の形態で存在してもよい。

このため、本発明の化合物、およびそれを含む組成物は、経口、非経口、頬側、膣、直腸、吸入、吹送、舌下、筋肉内、皮下、局所（眼への局所投与を含む）、鼻腔内、腹腔内、胸腔内、静脈内、硬膜外、くも膜下腔内、脳室内、および関節への注射により、投与されてもよい。

投与様式に応じて、薬学的組成物は、好ましくは０．０５～９９重量パーセント（％ｗｔ）、より好ましくは０．０５～８０重量パーセント、さらにより好ましくは０．１０～７０重量パーセント、さらにより好ましくは０．１０～５０重量パーセントの本発明の化合物（非塩形態として計算）を含み、すべての重量パーセントは全組成物に基づく。

本発明の化合物（すなわち、活性成分）の効力および物理的特性などに応じて、言及され得る薬学的製剤には、活性成分が少なくとも１重量％（または少なくとも１０重量％、少なくとも３０重量％、もしくは少なくとも５０重量％）で存在するものが含まれる。すなわち、薬学的組成物の他の成分（すなわち、アジュバント、希釈剤、および担体の追加）に対する活性成分の比は、重量で少なくとも１：９９（または少なくとも１０：９０、少なくとも３０：７０、または少なくとも５０：５０）である。

投与される化合物の量は、治療される患者によって異なり、１日当たり約１００ｎＧ／ｋｇ体重～１００ｍｇ／ｋｇ体重まで変動する。例えば、投与量は、この開示および当該技術分野における知識から、当業者であれば容易に確認することができる。このため、当業者は、組成物中の、および本発明の使用または方法において投与される、化合物ならびに任意選択の添加剤、ビヒクル、および／または担体の量を容易に決定することができる。

より具体的には、当業者は、本発明の化合物を様々な用量で（例えば上文に記載の製剤として）投与してもよく、好適な用量は当業者によって容易に決定されることを理解するであろう。経口、肺、および局所投薬量（および皮下投薬量、但し、これらの投薬量は比較的少なくてもよい）は、１日体重１ｋｇ当たり約０．０１μｇ（μｇ／ｋｇ／日）～約１４ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは、約０．０１μｇ／ｋｇ／日～約１０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、約０．１μｇ／ｋｇ／日～約５．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であってもよい。例えば、経口投与される場合、このような化合物での治療は、約０．０１μｇ～約１０００ｍｇ、例えば、約０．１μｇ～約５００ｍｇ、または１μｇ～約１００ｍｇ（例えば約２０μｇ～約８０ｍｇ）の有効成分を典型的に含有する製剤の投与を含んでもよい。静脈内投与される場合、最も好ましい用量は、定速注入の間、約０．００１～約１０μｇ／ｋｇ／時の範囲となる。有利には、治療は、このような化合物および組成物の１日１回用量での投与を含んでいてもよく、または１日総投薬量を、１日２回、３回、もしくは４回の分割用量で（例えば、本明細書に記載の用量に関して、１日２回、例えば、１日２回、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、または２００ｍｇの用量で）投与してもよい。

疑義を避けるために、当業者（例えば、医師）は、個々の患者に最も好適な実際の投与量を決定することができ、これは、投与経路、製剤の種類、治療されるべき状態の種類および重篤度、患者が摂取し得る他の医薬品、ならびに治療されるべき特定の患者の種、年齢、体重、サイズ、性別、食事、腎機能、肝機能、一般的な身体状態、一般的な因子、および応答によって様々となる可能性が高い。上記投薬量は、平均的な事例の例示であるが、当然のことながら、より高いまたはより低い投薬量範囲が妥当である個々の事例があり得、それらも本発明の範囲内である。

このため、本発明のさらなる態様では、ニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達障害を特徴とする疾患の療法における、またはその治療および／もしくは予防のための、上で定義した薬学的組成物の使用が提供される。

組み合わせおよびキットオブパーツ
本明細書で定義される神経系の疾患および関連する病状の治療および／または予防は、単独療法として本発明の化合物の投与で構成されても、または本発明の化合物に加えて、本明細書で言及される１つ以上の疾患の治療において価値のある従来の療法との併用治療で構成されてもよい。そのような従来の治療には、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、抗炎症剤、認知および／もしくは記憶増強剤、非定型抗精神病剤、ドーパミンアゴニスト、ならびに／またはＬ－ＤＯＰＡなどの１つ以上の薬剤が含まれてもよい。

このような併用治療および／または予防は、本発明の個々の化合物または治療および／または予防の追加の薬剤の同時、逐次、または別々の投与によって達成されてもよい。そのような組み合わせ製品は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を使用する。

したがって、当業者であれば、本発明の化合物による治療が、同じ状態に対するさらなる治療または予防的方法をさらに含んでもよい（すなわち、組み合わせられてもよい）ことを理解するであろう。具体的には、本発明の化合物による治療を、ニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達の障害を特徴とする疾患（本明細書に記載のアルツハイマー病、パーキンソン病、認知機能障害、およびうつ病、例えばアルツハイマー病など）の治療手段、例えば、本明細書に記載のニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達の障害を特徴とする様々な疾患の治療に有用な１つ以上の他の治療薬による治療、および／または当業者に既知である、治療に使用される１つ以上の物理的方法（外科手術による治療など）と組み合わせてもよい。

本明細書に記載されるように、本発明の化合物はまた、ニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達の障害を特徴とする疾患の治療および／または予防に有用な１つ以上の他の（すなわち異なる）治療薬（すなわち本発明の化合物ではない薬剤）と組み合わせてもよい。１つ以上の他の治療薬と組み合わせた本発明の化合物の投与を提供するそのような組み合わせ製品は、別々の製剤として提示されてもよく、すなわち、それらの製剤の少なくとも１つが、本発明の化合物を含み、少なくとも１つが他の治療薬を含み、あるいは組み合わせ製剤として提示されてもよい（すなわち、製剤化されてもよい）（すなわち、本発明の化合物および１つ以上の他の治療薬を含む単一の製剤として提示されてもよい）。

このため、本発明のさらなる態様によれば、
（Ｉ）上文で定義される本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、
（ＩＩ）ニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達障害を特徴とする疾患の治療または予防に有用な１つ以上の他の治療剤と、を含み、
成分（Ｉ）および（ＩＩ）の各々が、任意選択で薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体などの薬学的に許容される賦形剤と混合して製剤化される、組み合わせ製品が提供される。

本発明のさらなる態様によれば、任意選択で薬学的に許容されるアジュバント希釈剤または担体などの薬学的に許容される賦形剤と混合して一緒に製剤化された、上文で定義される本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、ニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達障害を特徴とする疾患の治療または予防に有用な１つ以上の他の治療剤と、を含む、薬学的組成物が提供される。

本発明のさらなる態様によれば、
（ａ）任意選択で薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体などの薬学的に許容される賦形剤と混合して製剤化された、上文で定義される本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物と、
（ｂ）任意選択で薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体などの薬学的に許容される賦形剤と混合して製剤化された、ニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達障害を特徴とする疾患の治療または予防において有用な１つ以上の他の治療剤を含む、薬学的組成物と、を含み、
成分（ａ）および（ｂ）が、各々、他方と併せて投与するのに好適な形態で提供される、キットオブパーツが提供される。

本明細書に記載のキットオブパーツに関して、「と併せた投与」（および同様に、「と合わせて投与する」）は、それぞれの製剤が、関連する状態の治療に向けられた医療介入の一部として、連続して、別々に、または同時に投与されることを含む。

このため、本発明に関連して、「と併せた投与」（同様に「と併せて投与する」）という用語は、２つの活性成分が、一緒にまたは時間的に十分に近接して（任意選択で繰り返して）投与されて、関連する状態の治療および予防の過程にわたって、いずれかの薬剤が同じ治療および予防の過程にわたって他の成分の非存在下で単独で（任意選択で繰り返して）投与される場合よりも、患者へのより高い有益な効果を可能とすることを含む。特定の状態の治療または予防に関して、また特定の状態の治療または予防の過程で、組み合わせることがより高い有益な効果を提供するかどうかの決定は、治療または予防される状態に左右されることになるが、当業者によって日常的に達成され得る。

さらに、本発明の文脈において、「と組み合わせて」という用語は、２つの製剤のうちの一方または他方を（任意選択で繰り返し）、他方の成分の投与前、投与後、および／またはそれと同時に投与してもよいことを含む。この文脈で使用する場合、「同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）投与する」および「同時に（ａｔ ｔｈｅ ｓａｍｅ ｔｉｍｅ ａｓ）投与する」という用語は、本発明の化合物、ならびにニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達の障害を特徴とする疾患を治療するための追加の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の個々の用量を、互いに４８時間以内に（例えば２４時間、１２時間、６時間、３時間、２時間、１時間、４５分、３０分、２０分、または１０分以内に）投与する場合を含む。

ニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達の障害を特徴とする疾患の治療または予防に有用な他の治療薬は当業者には周知であろう。例えば、そのような他の治療薬には、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、抗炎症剤、認知増強剤、記憶増強剤、および非定型抗精神病剤、抗うつ剤、抗アルツハイマー剤、ベータ－セクレターゼ阻害剤、ガンマ－セクレターゼ調節剤、タウ機能調節剤、アミロイド－ベータ産生阻害剤、アミロイド－ベータに対する抗体、タウに対する抗体、アルファ－シヌクレインに対する抗体、抗パーキンソン剤、抗糖尿病剤、抗多発性硬化症剤、抗肥満剤、聴覚機能障害の治療に使用される薬剤、眼疾患の治療に使用される薬剤、嗅覚機能障害の治療に使用される薬剤、味覚機能障害の治療に使用される薬剤、抗ハンチントン剤、抗レット症候群剤、抗脳卒中剤が含まれてもよい。言及され得る特定の治療薬には、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、抗アルツハイマー剤、抗パーキンソン剤、認知増強剤、アミロイド－ベータに対する抗体、タウに対する抗体、アルファ－シヌクレインに対する抗体、ベータ－セクレターゼ阻害剤およびガンマ－セクレターゼ調節剤、抗便秘剤（下剤、セロトニンアゴニスト、および塩素イオンチャネル活性化剤など）が含まれる。

組成物の調製
本明細書に記載の薬学的組成物／製剤、組み合わせ製品およびキットは、標準的および／または容認されている薬務に従って、調製されてもよい。

このため、本発明のさらなる態様では、上文で定義される薬学的組成物／製剤の調製のためのプロセスであって、上文で定義される本発明の化合物を、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と関連付けることを含む、プロセスが提供される。

本発明のさらなる態様では、上文で定義される組み合わせ製品またはキットオブパーツの調製のためのプロセスであって、上文で定義される本発明の化合物を、関連する疾患または障害の治療において有用な他の治療剤、および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と関連付けることを含む、プロセスが提供される。

本明細書で使用する場合、関連付けることへの言及は、２つの成分を互いに組み合わせて投与するのに好適とすることを意味する。

このため、上文で定義されるキットオブパーツの調製のためのプロセスに関して、２つの成分を互いに「関連付ける」ことによって、発明者らは、キットオブパーツの２つの成分が、
（ｉ）別個の製剤として（すなわち、互いに独立して）提供されてもよく、その後これらを、併用療法において互いに併せて使用するために一緒にするか、または
（ｉｉ）併用療法において互いに併せて使用するための「併用パック」の別個の成分として一緒に包装および提示されてもよいことを含む。

本発明の化合物の調製
本明細書に記載される本発明の化合物は、以降に提供される実施例に記載される技法などの当業者に周知の技法に従って、遊離塩基として調製されても、薬学的に許容される塩として調製されてもよい。

本発明のさらなる態様によれば、本発明の化合物の調製のためのプロセスが提供され、これには、式ＩＩの化合物であって、

式中、Ｒ^１およびＲ^２が本明細書に定義されるとおりである、式ＩＩの化合物を、好適なイソシアネート（例えば、メトキシカルボニルイソシアネート、クロロカルボニルイソシアネート、または好ましくはエトキシカルボニルイソシアネート）と、好適な溶媒（例えば、クロロベンゼンまたはブロモベンゼン）の存在下、好適な反応温度（具体的には、反応は、任意選択でマイクロ波照射下で、好適な密封容器内で、１００℃超（例えば、１５０℃）の温度で行われてもよい）で反応させるステップが含まれる。

式ＩＩの化合物は、式ＩＩＩの化合物であって、

式中、Ｒ^２が本明細書に定義されるとおりである、式ＩＩＩの化合物を、
（ａ）式ＩＶの化合物と、

好適な溶媒（例えば、ＤＭＦ）の存在下、好適な温度（例えば、０℃～室温）で反応させるか、
（ｂ）式Ｖの化合物であって、

式中、Ｒ^１が本明細書に定義されるとおりである、式Ｖの化合物と、好適な溶媒（例えば、ＤＭＦ）および好適な塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下、好適な温度（例えば、室温～還流温度）で反応させるか、
（ｂ）式ＶＩの化合物であって、

式中、ＬＧ^１およびＬＧ^２が、クロロ、メトキシ、エトキシ、および１－イミダゾリルから独立して選択される好適な脱離基を表す、式ＶＩの化合物（言及され得る式Ｘの特定の化合物には、トリホスゲンおよびカルボニルジイミダゾールが含まれる）と、好適な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、好適な温度（例えば、０℃～室温）で、好適な期間（例えば、１～６時間）反応させ、その後、式ＶＩＩの化合物であって、

式中、Ｒ^１が本明細書で定義されるとおりであり、任意選択で好適な塩基（例えば、ＮａＨＣＯ_３またはトリエチルアミン）である、式ＶＩＩの化合物を加えることによって得られてもよい。

あるいは、ステップ（ｂ）は、式ＶＩＩの化合物を、式（ＶＩ）の化合物、続いて式ＩＩＩの化合物と、上で定義されたのと実質的に同じ反応条件下で反応させることによって行われてもよい。

式ＩＩＩの化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物であって、

式中、Ｒ^２が本明細書に定義されるとおりである、式（ＶＩＩ）の化合物を、ＳＮＣｌ_２．２Ｈ_２Ｏなどの好適な還元剤の存在下で、例えば、ＨＣｌの存在下で、またはＨ_２（ｇ）の存在下でＰｄ／Ｃを使用して、還元することによって得られてもよい。この反応は、エタノールなどの好適物中、好適な温度（例えば、室温～還流温度）で行われてもよい。

本発明のさらなる実施形態では、本発明の化合物を調製するためのプロセスが提供され、これには、式ＶＩＩＩの化合物であって、

式中、Ｒ^１およびＲ^２が本明細書に定義されるとおりである、式ＶＩＩＩの化合物を、水性酸（ＨＣｌなど（例えば、２Ｍ ＨＣｌ））および任意選択で有機共溶媒（例えば、１，４－ジオキサン）の存在下、好適な温度（例えば、室温～還流温度）で反応させるステップが含まれる。

式ＶＩＩＩの化合物は、式ＩＸの化合物であって、

式中、Ｒ^２が本明細書に定義されるとおりである、式ＩＸの化合物を、過剰（例えば、１．５または２等量）の本明細書に定義される式ＩＶの化合物および本明細書に定義される式ＶＩの化合物と、好適な塩基（例えば、トリエチルアミン）および好適な溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはアセトニトリル）の存在下、好適な温度（例えば、室温～還流温度）で反応させることによって得られてもよい。

式ＶＩＩＩの化合物は、本明細書に定義される式ＩＩＩの化合物を、Ｎ－シアノジチオイミノ炭酸ジメチルジメチルと、好適な溶媒（例えば、エタノール）の存在下、好適な温度（例えば、還流温度）で、好適な期間（例えば、２４時間～１０日間）反応させることによって得られてもよい。

Ｒ^２が－Ａ－Ｒ^５を表し、Ｒ^５が窒素連結した４～７員の窒素含有ヘテロシクリル基を表す本発明のある特定の化合物も、式Ｘの化合物であって、

式中、Ｒ^１が本明細書に定義されるとおりであり、ＬＧ^３が好適な脱離基（例えば、ブロモ、または特にクロロ）を表す、式Ｘの化合物を、式ＸＩの化合物であって、

式中、Ｈ（式ＸＩの化合物で描出されるとおり）が窒素原子に結合することを条件に、Ｒ^５が本明細書に定義されるとおりである、式ＸＩの化合物と、好適な塩基（例えば、ＮａＨ）および好適な溶媒（例えば、ＴＨＦ）の存在下、好適な温度（例えば、０℃～室温）で反応させることによって得られてもよい。

Ｒ^２が－Ａ－Ｒ^５を表す本発明のある特定の化合物も、式ＸＩＩの化合物であって、

式中、Ｒ^１が本明細書に定義されるとおりであり、Ｂが－ＣＨ_２－または特に－ＯＣＨ_２－を表す、式ＸＩＩの化合物を、本明細書に定義される式ＸＩの化合物と、好適なカップリング剤（すなわち、カルボン酸部分を活性化し、それによりアミド結合形成を促進するのに好適な薬剤、例えば、カルボジイミドカップリング剤（例えば、ＤＣＣ、ＥＤＣ）またはウランカップリング剤（例えば、ＨＢＴＵまたは特にＨＡＴＵ））、好適な塩基（例えば、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン）、および好適な溶媒（例えば、ＤＣＭまたはＤＭＦ）の存在下、好適な温度（例えば、０℃～１００℃、特に室温）で反応させることによって得られてもよい。

式ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、Ｘ、ＸＩ、およびＸＩＩの化合物は、市販されているか、文献において既知であるかのいずれかであり、かつ／または本明細書に記載のプロセスからの類推および／もしくは従来の合成手順のいずれかによって、標準的な技法に従って、適切な試薬および反応条件を使用して入手可能な出発物質から得ることができる。この点に関して、当業者は、なかでも、“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”ｂｙ Ｂ．Ｍ．Ｔｒｏｓｔ ａｎｄ Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９９１を参照してもよい。用いられ得るさらなる参考文献には、“Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ” ｂｙ Ｊ．Ａ．Ｊｏｕｌｅ，Ｋ．Ｍｉｌｌｓ ａｎｄ Ｇ．Ｆ．Ｓｍｉｔｈ，３^ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ Ｃｈａｐｍａｎ ＆ Ｈａｌｌ、“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＩＩ” ｂｙ Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ ａｎｄ Ｅ．Ｆ．Ｖ．Ｓｃｒｉｖｅｎ，ＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓ，１９９６、および“Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｖｏｌｕｍｅｓ ９‐１７（Ｈｅｔａｒｅｎｅｓ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｒｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍｓ），Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，２００６が含まれる。

特定の値（量など）に関して本明細書で使用する場合、「約」という用語（または「およそ」などの同様の用語）は、そのような値が定義された値の最大１０％（特に、最大５％、例えば、最大１％）変動してもよいことを示すと理解される。各場合において、そのような用語は、表記「±１０％」などで（または関連する値に基づいて計算された特定量の変動を示すことによって）代置されてもよいことが企図される。また、各場合において、そのような用語は削除してもよいことが企図される。

本発明の化合物は、上記の適応症での使用のためであろうと別様の使用のためであろうと、先行技術で既知の化合物よりも、より効果的であり、より毒性が低く、より長く作用し、より効力があり、より副作用が少なく、より吸収されやすく、かつ／またはより優れた薬物動態プロファイル（例えば、より高い経口バイオアベイラビリティおよび／またはより低いクリアランス）を有し、かつ／または他の有用な薬理学的、物理的、もしくは化学的特性を有し得るという利点を有してもよい。特に、本発明の化合物は、インビボで、より有効であり、かつ／または有利な特性を呈するという利点を有し得る。

生物学的実施例３に記載の実施例１の化合物を用いて行った受動的回避課題の結果を示す。グラフは、明るい領域内での保持潜時の増加によって示されるように、スコポラミンで処置したマウスに実施例１の化合物を投与することにより認知機能が改善されることを示す。 生物学的実施例３に記載の実施例３の化合物を用いて行った受動的回避課題の結果を示す。グラフは、明るい領域内での保持潜時の増加によって示されるように、スコポラミンで処置したマウスに実施例３の化合物を投与することにより認知機能が改善されることを示す。 生物学的実施例４に記載の強制水泳試験の結果を示す。グラフは、実施例１の化合物をマウスに投与すると、ビヒクル対照を与えたマウスと比較して、不動状態で過ごした時間が減少したことを示す。不動状態で過ごす時間の減少は、医薬品化合物の抗うつ効果の指標として一般的に使用されるモデル固有のエンドポイントである。

本発明は、以下の実施例を参照することによってさらに説明され、これらの実施例は、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。

実験手順
本明細書に記載の化合物の合成に使用される出発物質および中間体は、市販されているか、または本明細書に記載の方法もしくは当該技術分野で既知の方法によって調製することができる。

実験は、概して、特に酸素または水分に敏感な試薬または中間体を使用した場合、不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）の下で行った。

質量分析データは、エレクトロスプレーイオン化を使用した液体クロマトグラフィー－質量分析（ＬＣ－ＭＳ）から報告される。ＮＭＲデータの化学シフトは、使用した重水素化溶媒からの残留ピークを参照して、百万分率（ｐｐｍ、δ）で表される。

一般的な手順を参照する合成では、反応条件（反応の長さまたは温度など）が異なる場合がある。概して、反応の後に薄層クロマトグラフィーまたはＬＣ－ＭＳを行い、必要に応じて後処理を行った。精製は実験間で異なってもよく、概して、溶離液／勾配に使用した溶媒および溶媒比は、適切なＲ_ｆおよび／または保持時間を提供するように選択した。

一般的な方法
すべての溶媒は分析用グレードのものであり、市販の無水溶媒を規定どおりに反応に使用した。使用した出発物質は、商業的供給源から入手可能であるか、または文献の手順に従って調製し、室温は、２０～２５℃を指す。溶媒混合物組成は、体積百分率または体積比として付与する。

ＭＷ加熱は、２４５０ＭＨｚで連続照射を生成する標準的なＭＷ反応器中で行った。ＭＷを反応混合物の加熱に使用できることが理解される。典型的には、Ａｎｔｏｎ ｐａａｒマイクロ波合成装置３００をマイクロ波合成装置として使用した。

薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）をＭｅｒｃｋ ＴＬＣプレート（シリカゲル６０ Ｆ_２５４）で行い、スポットをＵＶで可視化した。ＴＬＣは概して反応進行をモニタリングするために使用され、使用した溶媒は、例えば１～１０％のＭｅＯＨを含む酢酸エチルもしくはアセトニトリルもしくはＤＣＭ、０～９５％のヘキサンを含む酢酸エチルであった。直相フラッシュカラムクロマトグラフィー（「フラッシュクロマトグラフィー」／「カラムクロマトグラフィー」）は、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（０．０４０～０．０６３ｍｍ）もしくは塩基性酸化アルミニウムもしくは中性酸化アルミニウムで手動で、または指示された溶媒系を用いるＲｅｄｉＳｅｐ（商標）順相フラッシュカラム（「Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ」）を用いるＩＳＣＯ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）システムを使用して自動で行った。

ＮＭＲスペクトルは、好適な構成のプローブを備えた４００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計（Ｂｒｕｋｅｒ ４００ＭＨｚ Ａｖａｎｃｅ－ＩＩＩ）で記録した。特記しない限り、スペクトルは周囲温度で記録した。化学領域（ｃｈｅｍｉｃａｌ ｆｉｅｌｄ）は、ＴＭＳ（０．００ｐｐｍ）からの低磁場および高磁場のｐｐｍで付与する。以下の基準シグナルを^１Ｈ－ＮＭＲに使用した：ＴＭＳ ∂ ０．００、またはＤＭＳＯ－ｄ６ δ ２．４９、ＣＤＣｌ_３ δ ７．２５の残留溶媒シグナル（別段の指示がない限り）。共鳴多重度は、一重項、二重項、三重項、四重項、二重項の二重項、三重項の三重項、三重項の二重項、多重項、広幅、および見かけについて、それぞれｄｄ、ｔｔ、ｄｔ、ｂｒ、およびａｐｐと表す。いくつかの場合には、診断シグナルのみを報告する。

高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を逆相（ＲＰ）カラムで行った。例えば、移動相Ａ（水中の５ｍＭ酢酸アンモニウム＋０．１％ギ酸）およびＢ（アセトニトリル中０．１％ギ酸）、またはＡ（水中の０．１％ＮＨ３）およびＢ（アセトニトリル中の０．１％ＮＨ３）、またはＡ（水中の１０ｍＭ酢酸アンモニウム）およびＢ（アセトニトリル）を使用して、勾配を適用した。

使用した逆相カラムは、例えば、ＢＥＨ Ｃ１８（５０＊２．１ｍｍ）、１．７μｍ；Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０＊４．６ｍｍ）３．５μｍ；Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ／ＹＭＣＣ１８（１５０＊４．６ｍｍ）、５μｍ；ＢＥＨ Ｃ１８（５０＊２．１ｍｍ）、１．７μｍ；Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ８（２５０＊１９）ｍｍ、５μｍであった。使用した流量は、例えば０．５５ｍｌ／分または１．００ｍｌ／分であった。

質量分析（ＭＳ）分析は、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ＋／－）を使用して陽および／または陰イオンモードで行った。

分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーは、ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ ｅ２６９５分離モジュール、またはＵＶ検出器を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＰで実行した。カラム；Ｘ－ＢＲＩＤＧＥ Ｃ１８、１５０＊４．６ｍｍ、５μｍまたはＸ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（２５０＊１９ｍｍ）５μｍまたはＧＥＭＩＮＩ Ｃ１８（２５０＊２１．２ｍｍ）５μｍまたはｓｕｎｆｉｒｅ ｃ１８（１５０＊１９）ｍｍ、５ミクロンまたはｘ－ｂｒｉｄｇｅ ｃ１８（１５０＊１９）ｍｍ、５ミクロンまたはｙｍｃ ａｃｔｕｓ ｔｒｉａｒｔ ｃ１８（１５０＊２０）ｍｍ、５ミクロンまたはｋｒｏｍａｓｉｌ ｅｔｅｒｎｉｔｙ ｃ１８（２５０＊２１．２）ｍｍ、５ミクロン。使用した流量は、例えば、１０～１５ｍｌ／分であった。ＵＶスペクトルは、典型的には、２０２ｎｍおよび２１４～２６０ｎｍラムダ最大で記録した。

例えば、ＬＣ分離のために、流量１ｍｌ／分で、移動相Ａ（水中の０．１％ＮＨ_３）およびＢ（アセトニトリル中の０．１％ＮＨ３）、Ａ（水中の０．１％ＴＦＡ）およびＢ（アセトニトリル）、Ａ（水中の５ｍＭ重炭酸アンモニウム＋０．０５％アンモニア）およびＢ（アセトニトリル）、Ａ（５ｍＭ重炭酸アンモニウム）およびＢ（アセトニトリル）を使用して勾配を適用した。

高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、直相カラムで行った。線形勾配または均一濃度の流れは、例えば相Ａ（ヘキサン）とＢ（ＸＸ）を使用して適用した。

化合物は、Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｉｎｃ．Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ ＣＡ，ＵＳＡからのＣＤＤ ｖａｕｌｔ、またはｉＣｈｅｍＬａｂｓ ＬＬＣ、ＵＳＡからのＣｈｅｍＤｏｏｄｌｅ ８．１．０／９．０２、またはＡｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（ＡＣＤ／ｌａｂｓ）Ｏｎｔａｒｉｏ，ＣａｎａｄａからのＡＣＤ／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈ ２０１２（１４．０１）を使用して命名されている。化合物の名前と同じ化合物の構造式が一致しない場合、化合物の分子構造を決定するのは構造式である。

命名法と、図で描写されている任意の化合物の構造との間に不一致がある場合、（提供され得る実験上の詳細のいずれかと相反しない限り、および／または文脈から明らかでない限り）後者が優先される。

中間体１
３－（３－メチル－４－フェノキシフェニル）－１－（３－メチルフェニル）尿素

磁気スターラーおよび窒素バルーンを予め備えたＲＢＦに、３－メチル－４－フェノキシアニリン（３．０ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ_３（３．７ｇ、４５ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタン（３０ｍｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、トリホスゲン（１．３３ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。３－メチルアニリン（１．６ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ_３（３．７ｇ、４５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温に到達させ、３時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍｌ）でクエンチし、生成物をＤＣＭ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得た。粗生成物をＤＣＭおよびヘキサンで粉砕して、４．８ｇ（９５％収率）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３３３［Ｍ＋Ｈ］^＋

中間体２
１－［３－（メトキシメチル）フェニル］－３－（３－メチル－４－フェノキシフェニル）尿素

磁気スターラーおよび窒素バルーンを予め備えたＲＢＦに、室温でＤＣＭ（１０ｍｌ）中の３－メチル－４－フェノキシアニリン（市販、１．０ｇ、５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．９６ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）を入れ、混合物を１０分間撹拌した。カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、４．０６ｇ、２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間撹拌した。３－メトキシメチル－フェニルイソシアネート（０．６９ｇ、５ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（２５ｍｌ）でクエンチし、生成物をＤＣＭ（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル（１００～２００メッシュ）およびヘキサン中の２０％酢酸エチルを溶離液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物０．５５ｇ（３０％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３６３［Ｍ＋Ｈ］^＋

中間体３
２－（メトキシメチル）－４－ニトロ－１－フェノキシベンゼン

磁気スターラーおよび窒素バルーンを予め備えたＲＢＦに、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（１５ｍｌ）中のフェノール（１．１４ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（３．３６ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）を入れ、１時間撹拌した。１－フルオロ－２－（メトキシメチル）－４－ニトロベンゼン（１．５ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を混合物に加え、反応混合物を１００℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍｌ）でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、シリカゲル（１００～２００メッシュ）およびヘキサン中の５％酢酸エチルを溶離液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物１．６ｇ（７６％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．２９（ｄ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝２．８０，９．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ａｐｐ ｔ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ａｐｐ ｄ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２６０［Ｍ＋Ｈ］^＋

中間体４
３－（メトキシメチル）－４－フェノキシアニリン

磁気スターラーおよび窒素バルーンを予め備えたＲＢＦに、メタノール（１６ｍｌ）中の２－（メトキシメチル）－４－ニトロ－１－フェノキシベンゼン（中間体３、１．６ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を加えた。１０％のＰｄ／Ｃ（５０％湿潤、０．３２ｇ）をＮ_２雰囲気下で加えた。懸濁液をＨ_２（ガス）バブリング下で撹拌した。反応の完了を、移動相としてヘキサン：ＥｔＯＡｃ（７：３）を使用するＴＬＣによって確認した。ＴＬＣを、ＵＶ光を使用して視覚化した。反応の完了後、反応混合物を、セライトベッドを通して濾過し、メタノールで洗浄し、溶媒を減圧下で除去して、１．４ｇ（９７％収率）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ７．２８（ａｐｐ ｔ，２Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ａｐｐ ｄ，２Ｈ），６．６８（ｓ，２Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２３０［Ｍ＋Ｈ］^＋

中間体５
３－［３－（メトキシメチル）－４－フェノキシフェニル］－１－（３－メチルフェニル）尿素

磁気スターラーおよび窒素バルーンを予め備えたＲＢＦに、ＤＭＦ（３．５ｍｌ）中の３－（メトキシメチル）－４－フェノキシアニリン（中間体４、０．３５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ_３（０．３８ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を入れ、混合物を０℃に冷却した。３－メチル－フェニルイソシアネート（０．２０３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物をゆっくりと２５℃に到達させ、３時間撹拌した。反応混合物を氷水（５０ｍｌ）でクエンチし、得られた固体沈殿物を濾過により収集し、水（５０ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、０．４ｇ（７２％収率）の表題化合物を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．７４（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．３２－７．３４（ｍ，４Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ａｐｐ ｄ，３Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３６３［Ｍ＋Ｈ］^＋

中間体６
Ｎ－（２－メチル－１－ベンゾフラン－７－イル）カルバミン酸フェニル

磁気スターラーおよび窒素バルーンを予め備えたＲＢＦに、２５℃でＴＨＦ（１６ｍｌ）中の２－メチル－１－ベンゾフラン－７－イルアミン（市販、０．８ｇ、５．３ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（２．１９ｇ、１６ｍｍｏｌ）を入れ、混合物を３０分間撹拌した。クロロギ酸フェニル（１．２５ｇ、８ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴加し、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（３０ｍｌ）でクエンチし、生成物を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、１．４４ｇ（９９％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２６８［Ｍ＋Ｈ］^＋

中間体７
３－（２－メチル－１－ベンゾフラン－７－イル）－１－（３－メチル－４－フェノキシフェニル）尿素

磁気スターラーを予め備えた密封管に、２５℃でＤＭＦ（１０ｍｌ）中のＮ－（２－メチル－１－ベンゾフラン－７－イル）カルバミン酸フェニル（中間体６、１．００ｇ、３．７ｍｍｏｌ）および３－メチル－４－フェノキシアニリン（市販、０．７３ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を入れた。トリエチルアミン（０．７４ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（４０ｍｌ）でクエンチし、生成物を酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー上で移動相としてヘキサン中２０％酢酸エチルおよび６０～１２０のシリカを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、０．２６ｇ（１８％収率）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３７３［Ｍ＋Ｈ］^＋

中間体８
５－｛［（３－メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝－２－フェノキシ安息香酸メチル

磁気スターラーおよび窒素バルーンを予め備えたＲＢＦに、３－メチルアニリン（１．３５ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ_３（３．１７ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（１７ｍｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、トリホスゲン（１．２３ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間０℃で撹拌した。５－アミノ－２－フェノキシ安息香酸メチル（市販、３．０８ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ_３（３．１７ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応混合物を２５℃に到達させ、２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍｌ）でクエンチし、生成物をＤＣＭ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、シリカゲル（６０～１２０メッシュ）および溶離液としてヘキサン中の３０％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、４．５ｇ（９４％収率）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３７７［Ｍ＋Ｈ］^＋

中間体９
３－［３－（ヒドロキシメチル）－４－フェノキシフェニル］－１－（３－メチルフェニル）尿素

磁気スターラーおよび窒素バルーンを予め備えたＲＢＦに、ＴＨＦ（４５ｍｌ）中の５－｛［（３－メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝－２－フェノキシ安息香酸メチル（中間体８、４．５０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃に冷却した。ＬｉＢＨ_４（１．５６ｇ、７１．７ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。反応混合物を室温に到達させ、４時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍｌ）でクエンチし、生成物を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をＤＣＭ（２×１５ｍｌ）によって粉砕し、固体生成物を濾過によって収集して、３．９ｇ（９３％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．７６（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．４０（ｍ，４Ｈ），７．３３－７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０５－７．０６（ｍ，１Ｈ），６．８１－６．７９（ｍ，４Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３４９［Ｍ＋Ｈ］^＋

中間体１０
３－［３－（クロロメチル）－４－フェノキシフェニル］－１－（３－メチルフェニル）尿素

磁気スターラーおよび窒素バルーンを予め備えたＲＢＦに、ジクロロメタン（３８ｍｌ）中の３－［３－（ヒドロキシメチル）－４－フェノキシフェニル］－１－（３－メチルフェニル）尿素（中間体９、３．８０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を加えた。触媒量のＤＭＦ（０．５ｍｌ）を加え、混合物を０℃に冷却し、１０分間０℃で撹拌した。塩化チオニル（２．５９ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）を滴加し、得られた反応混合物を室温に到達させ、２時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍｌ）でクエンチし、水層をジクロロメタン（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、シリカゲル（１００～２００メッシュ）および溶離液として純ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、３．０ｇ（７４％収率）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３６７［Ｍ＋Ｈ］^＋

中間体１１
１－［３－（クロロメチル）－４－フェノキシフェニル］－３－（３－メチルフェニル）－１，３，５－トリアジナン－２，４，６－トリオン

磁気スターラーおよび窒素バルーンを予め備えたマイクロ波バイアルに、ブロモベンゼン（１０ｍｌ）中の３－［３－（クロロメチル）－４－フェノキシフェニル］－１－（３－メチルフェニル）尿素（中間体１０、１．００ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃に冷却した。エトキシカルボニルイソシアネート（０．５３ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を２５℃に到達させ、Ａｎｔｏｎ ｐａｒマイクロ波合成装置－３００において１５０℃で３時間加熱した。反応混合物を水（１０ｍｌ）でクエンチし、水層を酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈクロマトグラフィーおよび溶離液としてヘキサン中の２０％酢酸エチルによって精製して、０．５３ｇの粗表題化合物を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ－）ｍ／ｚ ４３４［Ｍ－Ｈ］^－

中間体１２
１－（５－ニトロ－２－フェノキシフェニル）エタン－１－オン

磁気スターラーおよび窒素バルーンを予め備えた密封管に、室温でｏ－キシレン（１５０ｍｌ）中のフェノール（７．３９ｇ、７８．６ｍｍｏｌ）を入れ、Ｋ_２ＣＯ_３（１２．０７ｇ、８７．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間室温で撹拌し、ｏ－キシレン（４２ｍｌ）中の１－（２－フルオロ－５－ニトロフェニル）エタン－１－オン（市販、８．０ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）を加え、反応物混合物を１４０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（３００ｍｌ）でクエンチし、生成物を酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗生成物をジクロロメタン：ヘキサン（１：９、１００ｍｌ）で粉砕して、７．９２ｇ（７０％収率）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．４９（ｓ，１Ｈ），６．３３－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｓ，２Ｈ），７．３３－７．２８（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ）．

中間体１３
２－エチル－４－ニトロ－１－フェノキシベンゼン

磁気スターラーを予め備えたＲＢＦに、ＴＦＡ（１５９ｍｌ）中の１－（５－ニトロ－２－フェノキシフェニル）エタン－１－オン（中間体１２、７．９２ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）を入れ、混合物を窒素ガスで１０分間パージした。Ｅｔ_３ＳｉＨ（１４．３３ｇ、１２３．２ｍｍｏｌ）およびＬｉＣｌＯ_４（０．０３４ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下で加えた。反応混合物を、室温で６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、１２．０ｇの粗表題化合物を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２４４［Ｍ＋Ｈ］^＋

中間体１４
３－エチル－４－フェノキシアニリン

磁気スターラーおよび窒素バルーンを予め備えたＲＢＦに、メタノール（１５０ｍｌ）中の２－エチル－４－ニトロ－１－フェノキシベンゼン（中間体１３、１２ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）を入れた。１０％のＰｄ／Ｃ（３．０ｇ、５０％湿潤）をＮ_２雰囲気下で加えた。懸濁液をＨ_２（ガス）バブリング下で６時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％酢酸エチル）によって精製して、４．５ｇ（６８％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．２６（ａｐｐ ｔ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ａｐｐ ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，２Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），６．４３－６．４５（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），２．３４（ｑ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２１４［Ｍ＋Ｈ］^＋

中間体１５
３－（３－エチル－４－フェノキシフェニル）－１－フェニル尿素

磁気スターラーおよび窒素バルーンを予め備えたＲＢＦに、ＤＭＦ（１２．０ｍｌ）中の３－エチル－４－フェノキシアニリン（中間体１４、１．２０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃に冷却した。ＮａＨＣＯ_３（１．４１８ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２０分間０℃で撹拌した。フェニルイソシアネート（０．８０４ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍｌ）でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、１．２１ｇ（６４％）の表題化合物を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３３３［Ｍ＋Ｈ］^＋

中間体１６
３－（３－エチル－４－フェノキシフェニル）－１－（３－メチルフェニル）尿素

磁気スターラーおよび窒素バルーンを予め備えたＲＢＦに、ＤＭＦ（１２．０ｍｌ）中の３－エチル－４－フェノキシアニリン（中間体１４、１．２０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃に冷却した。ＮａＨＣＯ_３（１．４１８ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２０分間０℃で撹拌した。３－メチル－フェニルイソシアネート（０．８９８ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍｌ）でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、１．２２ｇ（６２％）の表題化合物を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３４７［Ｍ＋Ｈ］^＋

中間体１７
Ｎ－シアノ－Ｎ’－（３－メチル－４－フェノキシフェニル）（メチルスルファニル）メタンイミドアミド

磁気スターラーおよび窒素バルーンを予め備えたＲＢＦに、エタノール（３０ｍｌ）中の３－メチル－４－フェノキシアニリン（市販、２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を入れた。この溶液に、Ｎ－シアノジチオイミノ炭酸ジメチル（１．４７ｇ、１０ｍＭ）を室温で加えた。反応混合物を８０℃まで加熱し、７２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の５０％酢酸エチルを使用するＣｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈクロマトグラフィーによって精製して、２．２ｇ（７３％収率）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １０．１４（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．３６（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ａｐｐ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２９８［Ｍ＋Ｈ］^＋

中間体１８
１－（４－メトキシフェニル）－３－［１－（４－メトキシフェニル）－５－（３－メチル－４－フェノキシフェニル）－４－（メチルスルファニル）－６－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－１，３，５－トリアジン－２－イリデン］尿素

磁気スターラーおよび窒素バルーンを予め備えた２５ｍｌのＲＢＦに、ＤＣＭ（８．０ｍｌ）中のＮ－シアノ－Ｎ’－（３－メチル－４－フェノキシフェニル）（メチルスルファニル）メタンイミドアミド（中間体１７、０．４０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）および４－メトキシ－フェニルイソシアネート（０．３４ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を入れた。混合物に、トリエチルアミン（１．９０ｍｌ、１３．４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、１，１’－カルボニルジイミダゾール（１．１０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を少しずつ（３～４回に分けて）加えた。混合物に、トリエチルアミン（１．９０ｍｌ、１３．４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、１，１’－カルボニルジイミダゾール（１．１０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を少しずつ（３～４回に分けて）加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍｌ）でクエンチし、両方の層を分離させた。水層をＤＣＭ（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得て、これを、溶離液としてヘキサン中の５０％酢酸エチルを使用するＣｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈクロマトグラフィーによって精製して、０．４５ｇの表題化合物を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５９６［Ｍ＋Ｈ］^＋

中間体１９
３－（３－ヒドロキシ－４－フェノキシフェニル）－１－（３－メチルフェニル）尿素

磁気スターラーおよび窒素バルーンを予め備えたＲＢＦに、ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の５－アミノ－２－フェノキシフェノール（市販、２．０ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃に冷却した。ＮａＨＣＯ_３（２．４９ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２０分間撹拌した。３－メチル－フェニルイソシアネート（１．３２ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を水（５００ｍｌ）でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をジクロロメタンおよびヘキサンで粉砕して、３．５ｇの表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３３５［Ｍ＋Ｈ］^＋

中間体２０
２－（５－｛［（３－メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝－２－フェノキシフェノキシ）酢酸エチル

磁気スターラーおよび窒素バルーンを予め備えたＲＢＦに、ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の３－（３－ヒドロキシ－４－フェノキシフェニル）－１－（３－メチルフェニル）尿素（中間体１９、３．００ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１．８５ｇ、１３．４６ｍｍｏｌ）を入れ、混合物を０℃に冷却した。反応混合物に、ＢｒＣＨ_２ＣＯＯＥｔ（２．２４ｇ、１３．４６ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を１６時間室温で撹拌した。反応混合物を氷冷水（１００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、シリカゲル（６０～１２０メッシュ）および溶離液としてヘキサン中の２０％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、３．５ｇの表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４２１［Ｍ＋Ｈ］^＋

中間体２１
２－｛５－［３－（３－メチルフェニル）－２，４，６－トリオキソ－１，３，５－トリアジナン－１－イル］－２－フェノキシフェノキシ｝酢酸エチル

磁気スターラーおよび窒素バルーンを予め備えた密封管に、クロロベンゼン（３５ｍｌ）中の２－（５－｛［（３－メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝－２－フェノキシフェノキシ）酢酸エチル（中間体２０、３．５０ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）を入れ、混合物を０℃に冷却した。エトキシカルボニルイソシアネート（３．８３ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）を滴加し、得られた反応混合物を室温に到達させ、１５０℃で１６時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、シリカゲル（１００～２００メッシュ）および溶離液としてヘキサン中の７０％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、１．０７１ｇの粗表題化合物を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ－）ｍ／ｚ ４８８［Ｍ－Ｈ］^－．

中間体２２
２－｛５－［３－（３－メチルフェニル）－２，４，６－トリオキソ－１，３，５－トリアジナン－１－イル］－２－フェノキシフェノキシ｝酢酸

磁気スターラーを予め備えたＲＢＦに、ＴＨＦ：Ｈ_２Ｏ（８ｍｌ：２ｍｌ）中の２－｛５－［３－（３－メチルフェニル）－２，４，６－トリオキソ－１，３，５－トリアジナン－１－イル］－２－フェノキシフェノキシ｝酢酸エチル（中間体２１、１．０ｇ）を入れた。ＬｉＯＨ（１．８５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を１時間室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗塊を水（５ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍｌ）で抽出した。水層を、１Ｍ ＨＣｌを使用してｐＨ３～４に酸性化し、次いで再びＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をＤＣＭおよびヘキサンで粉砕して、０．８ｇの表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ－）ｍ／ｚ ４６０［Ｍ－Ｈ］^－．

中間体２３
２－（メチルスルファニル）－４－ニトロ－１－フェノキシベンゼン

磁気スターラーおよび窒素バルーンを予め備えた密封管に、ＤＭＳＯ（８４ｍｌ）中のフェノール（０．８４ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（２．９２ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）を入れ、混合物を０℃に冷却した。反応混合物に、１－フルオロ－２－（メチルスルファニル）－４－ニトロベンゼン（市販、１．４ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温に到達させた後、１１０℃で５時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍｌ）でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得て、これを、シリカゲル（６０～１２０メッシュ）および溶離液としてヘキサン中の１０％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、１．０ｇ（５１％収率）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．０６－８．０１（ｍ，２Ｈ），７．５０（ａｐｐ ｔ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ａｐｐ ｄ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）．

中間体２４
３－（メチルスルファニル）－４－フェノキシアニリン

磁気スターラーおよび窒素バルーンを予め備えたＲＢＦに、メタノール（５．０ｍｌ）中の３－（メチルスルファニル）－４－フェノキシアニリン（中間体２３、０．５０ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を入れた。１０％のＰｄ／Ｃ（５０％湿潤、０．１０１ｇ、０．９５６ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下で加えた。混合物をＨ_２（ガス）バブリング下で撹拌した。反応の完了を、移動相としてヘキサン：ＥｔＯＡｃ（８：２）を使用するＴＬＣによって確認し、ＴＬＣ（ＵＶ光を使用して視覚化）を使用してモニタリングした。完了後、反応混合物をセライトベッドを通して濾過し、メタノールで洗浄し、溶媒を減圧下で除去して、０．４００ｇ（９０％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２３２［Ｍ＋Ｈ］^＋

中間体２５
３－［３－（メチルスルファニル）－４－フェノキシフェニル］－１－フェニル尿素

磁気スターラーおよび窒素バルーンを予め備えたＲＢＦに、ＤＭＦ（４．０ｍｌ）中の３－（メチルスルファニル）－４－フェノキシアニリン（中間体２４、０．４００ｇ、１．７２９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃に冷却した。反応混合物に、ＮａＨＣＯ_３（０．４３５ｇ、５．１８７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２０分間０℃で撹拌した。フェニルイソシアネート（０．２０５ｇ、１．７２９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍｌ）でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得て、これを、６０～１２０メッシュのシリカゲルを使用し溶離液としてヘキサン：酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、０．２８０ｇ（４６％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３５１［Ｍ＋Ｈ］^＋

中間体２６
１－（３－メチルフェニル）－３－［３－（メチルスルファニル）－４－フェノキシフェニル］尿素

磁気スターラーおよび窒素バルーンを予め備えたＲＢＦに、３－メチル－アニリン（０．１８５ｇ、１．７２９ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ_３（０．４３５ｇ、５．１８７ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（１２ｍｌ）を入れた。混合物を０℃に冷却し、トリホスゲン（０．１６８ｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。その後、３－（メチルスルファニル）－４－フェノキシアニリン（中間体２４、０．４００ｇ、１．７２９ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ_３（０．４３５ｇ、５．１８７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温に到達させた。反応混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍｌ）でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル（６０～１２０メッシュ）および溶離液としてジクロロメタン中の２％メタノールを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、０．３２０ｇ（５０％収率）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３６５［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例１
１－（３－メチル－４－フェノキシフェニル）－３－（３－メチルフェニル）－１，３，５－トリアジナン－２，４，６－トリオン

磁気スターラーおよび窒素バルーンを予め備えたマイクロ波管に、ブロモベンゼン（２８ｍｌ）中の３－（３－メチル－４－フェノキシフェニル）－１－（３－メチルフェニル）尿素（中間体１、２．８ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を入れ、混合物を０℃に冷却した。エトキシカルボニルイソシアネート（３．８８ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を２５℃にさせた後、１５０℃で１６時間加熱した。反応混合物を水（１０ｍｌ）でクエンチし、水層を酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得て、これを、分取ＲＰ－ＨＰＬＣ（水中のアセトニトリル２５～１００％［５ｍＭ重炭酸アンモニウム＋０．１％ＮＨ３］）によって精製して、８９ｍｇ（２６％収率）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １２．０３（ｓ，１Ｈ），７．４３－７．３３（ｍ，４Ｈ），７．２５－７．１３（ｍ，５Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ－）ｍ／ｚ ４００［Ｍ－Ｈ］^－

実施例２
１－［３－（メトキシメチル）フェニル］－３－（３－メチル－４－フェノキシフェニル）－１，３，５－トリアジナン－２，４，６－トリオン

磁気スターラーおよび窒素バルーンを予め備えたマイクロ波管に、クロロベンゼン（５ｍｌ）中の１－［３－（メトキシメチル）フェニル］－３－（３－メチル－４－フェノキシフェニル）尿素（中間体２、０．５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を入れ、混合物を０℃に冷却した。エトキシカルボニルイソシアネート（０．６４４ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温に到達させた後、Ａｎｔｏｎ ｐａａｒマイクロ波合成装置－３００において１５０℃で３時間加熱した。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得て、これを分取ＲＰ－ＨＰＬＣ（水中のアセトニトリル２０～１００％［５ｍＭ重炭酸アンモニウム＋０．１％ＮＨ３］）によって精製して、０．０５５ｇ（９％収率）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １２．００（ｓ，１Ｈ），７．４６－７．２７（ｍ，７Ｈ），７．２（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９－７．０１（ｍ，３Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ－）ｍ／ｚ ４３０［Ｍ－Ｈ］^－

実施例３
１－［３－（メトキシメチル）－４－フェノキシフェニル］－３－（３－メチルフェニル）－１，３，５－トリアジナン－２，４，６－トリオン

磁気スターラーおよび窒素バルーンを予め備えたマイクロ波管に、クロロベンゼン（２ｍｌ）中の３－［３－（メトキシメチル）－４－フェノキシフェニル］－１－（３－メチルフェニル）尿素（中間体５、０．２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を入れ、混合物を０℃に冷却した。エトキシカルボニルイソシアネート（０．１９１ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温に到達させ、Ａｎｔｏｎ ｐａｒマイクロ波合成装置－３００において１５０℃で３時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を分取ＲＰ－ＨＰＬＣ（水中のアセトニトリル３５～１００％［０．１％ギ酸］）によって精製して、０．０２２ｇ（９％収率）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １１．９８（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝２．００，８．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．１８（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ－）ｍ／ｚ ４３０［Ｍ－Ｈ］^－

実施例４
１－（２－メチル－１－ベンゾフラン－７－イル）－３－（３－メチル－４－フェノキシフェニル）－１，３，５－トリアジナン－２，４，６－トリオン

磁気スターラーおよび窒素バルーンを予め備えた１０ｍｌのマイクロ波バイアルに、ブロモベンゼン（２．１ｍｌ）中の３－（２－メチル－１－ベンゾフラン－７－イル）－１－（３－メチル－４－フェノキシフェニル）尿素（中間体７、０．２１０ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を入れ、混合物を０℃に冷却した。エトキシカルボニルイソシアネート（０．２２７ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を滴加し、得られた反応混合物を室温に到達させ、Ａｎｔｏｎ ｐａａｒマイクロ波合成装置－３００において１５０℃で３時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＲＰ－ＨＰＬＣ（水中のアセトニトリル５５～１００％［０．１％ギ酸］）によって精製して、３０ｍｇ（１２％収率）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １２．２２（ｓ，１Ｈ），７．６１－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．３７（ｍ，３Ｈ），７．２８－７．２６（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｍ，３Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ－）ｍ／ｚ ４４０［Ｍ－Ｈ］^－

実施例５
１－（３－メチルフェニル）－３－｛３－［（２－オキソイミダゾリジン－１－イル）メチル］－４－フェノキシフェニル｝－１，３，５－トリアジナン－２，４，６－トリオン

磁気スターラーおよび窒素バルーンを予め備えたマイクロ波バイアルに、ＴＨＦ（１．０ｍｌ）中の２－イミダゾリジノン（０．０３９ｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃に冷却した。水素化ナトリウム（６０％、０．０１８ｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を２０分間０℃で撹拌した。１－［３－（クロロメチル）－４－フェノキシフェニル］－３－（３－メチルフェニル）－１，３，５－トリアジナン－２，４，６－トリオン（中間体１１、０．１００ｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の完了を、移動相としてＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）を使用するＴＬＣによって確認した。ＴＬＣを、ＵＶ光を使用して視覚化した。反応の完了後、反応混合物を水（１０ｍｌ）でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（水中のアセトニトリル２０～１００％［５ｍＭ重炭酸アンモニウム＋０．１％ＮＨ_３］）によって精製して、０．００６ｇ（５％収率）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １１．９６（ｓ，１Ｈ），７．４４－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．４０－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．１６（ｍ，５Ｈ），７．０８－６．９８（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．２５－３．２６（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４８６［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例６
１－（３－エチル－４－フェノキシフェニル）－３－フェニル－１，３，５－トリアジナン－２，４，６－トリオン

磁気スターラーおよび窒素バルーンを予め備えたマイクロ波バイアルに、ブロモベンゼン（１４．０ｍｌ）中の３－（３－エチル－４－フェノキシフェニル）－１－フェニル尿素（中間体１５、１．２０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を入れた。エトキシカルボニルイソシアネート（１．２４６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物をＡｎｔｏｎ ｐａａｒマイクロ波合成装置－３００において１５０℃で４時間加熱した。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得て、これを分取ＲＰ－ＨＰＬＣ（水中のアセトニトリル５５～１００％［０．１％ギ酸］）によって精製して、１３０ｍｇ（８．９％収率）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １２．０５（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．３３（ｍ，８Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１－６．９５（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｑ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ－）ｍ／ｚ ４００［Ｍ－Ｈ］^－

実施例７
１－（３－エチル－４－フェノキシフェニル）－３－（３－メチルフェニル）－１，３，５－トリアジナン－２，４，６－トリオン

磁気スターラーおよび窒素バルーンを予め備えた３０ｍｌのマイクロ波バイアルに、ブロモベンゼン（１２ｍｌ）中の３－（３－エチル－４－フェノキシフェニル）－１－（３－メチルフェニル）尿素（中間体１６、１．２０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を入れた。エトキシカルボニルイソシアネート（１．１９ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物をＡｎｔｏｎ ｐａａｒマイクロ波合成装置－３００において１５０℃に４時間加熱した。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得て、これを分取ＲＰ－ＨＰＬＣ（水中のアセトニトリル６０～１００％［０．１％ギ酸］）により精製して、８４ｍｇ（５％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．９９（ｓ，１Ｈ），７．４３－７．３２（ｍ，４Ｈ），７．２６－７．１１（ｍ，５Ｈ），７．０１－６．９５（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）１．１６（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ－）ｍ／ｚ ４１６［Ｍ－Ｈ］^－

実施例８
１－（４－メトキシフェニル）－３－（３－メチル－４－フェノキシフェニル）－１，３，５－トリアジナン－２，４，６－トリオン

磁気スターラーおよび窒素バルーンを予め備えたＲＢＦに、１，４－ジオキサン（４．５ｍｌ）中の１－（４－メトキシフェニル）－３－［１－（４－メトキシフェニル）－５－（３－メチル－４－フェノキシフェニル）－４－（メチルスルファニル）－６－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－１，３，５－トリアジン－２－イリデン］尿素（中間体１８、０．４５ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を入れた。溶液に、２Ｍ水性ＨＣｌ（６．７５ｍｌ）を加え、反応混合物を１００℃に加熱し、同温で２時間撹拌した。反応混合物を室温に到達させ、氷冷水（２０ｍｌ）でクエンチし、１０分間撹拌した。水層を酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を、氷冷水（２０ｍｌ）、続いてブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の２５％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．０８５ｇ（１３％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６：δ １１．９６（ｓ，１Ｈ），７．４６－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．２８（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３－６．９７（ｍ，４Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４１８［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例９
１－（３－メチルフェニル）－３－｛３－［２－オキソ－２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ］－４－フェノキシフェニル｝－１，３，５－トリアジナン－２，４，６－トリオン

磁気スターラーおよび窒素バルーンを予め備えたバイアルに、ＤＭＦ（１．０ｍｌ）中の２－｛５－［３－（３－メチルフェニル）－２，４，６－トリオキソ－１，３，５－トリアジナン－１－イル］－２－フェノキシフェノキシ｝酢酸
（中間体２２、０．１００ｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）を入れた。これにＨＡＴＵ（０．２４７ｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を１時間０℃で撹拌した。その後、ピロリジン（０．０２３ｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍｌ、０．８６６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温に到達させた後、２時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（１００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得て、これを、分取ＲＰ－ＨＰＬＣ（水中のアセトニトリル１０～１００％［５ｍＭ重炭酸アンモニウム＋０．１％ＮＨ_３］）を使用して精製して、４２ｍｇ（３７％収率）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １１．８５（ｓ，１Ｈ），７．３９－７．３１（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ａｐｐ ｓ，３Ｈ），７．１１－７．０４（ｍ，２Ｈ），７．０２－６．９２（ｍ，３Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），３．３２－３．２３（ｍ，４Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．８５－１．６７（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ－）ｍ／ｚ ５１３［Ｍ－Ｈ］^－

実施例１０
１－（３－メチルフェニル）－３－｛３－［２－オキソ－２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ］－４－フェノキシフェニル｝－１，３，５－トリアジナン－２，４，６－トリオン

磁気スターラーおよび窒素バルーンを予め備えたバイアルに、ＤＭＦ（１．０ｍｌ）中の２－｛５－［３－（３－メチルフェニル）－２，４，６－トリオキソ－１，３，５－トリアジナン－１－イル］－２－フェノキシフェノキシ｝酢酸（中間体２２、０．１００ｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）を入れた。これにＨＡＴＵ（０．２４７ｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を１時間０℃で撹拌した。その後、ピペリジン（０．０２７ｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍｌ、０．８６６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温に到達させた後、２時間室温で撹拌した。反応混合物を氷冷水（１００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得て、これを、分取ＲＰ－ＨＰＬＣ（水中のアセトニトリル２０～１００％［５ｍＭ重炭酸アンモニウム＋０．１％ＮＨ_３］）により精製して、３０ｍｇ（２６％収率）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １１．５８（ｓ，１Ｈ），７．３８－７．３２（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．１２（ｍ，３Ｈ），７．１０－７．０４（ｍ，２Ｈ），７．０１－６．９１（ｍ，３Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），３．４２－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．４０（ｂｒ ｓ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ－）ｍ／ｚ ５２７［Ｍ－Ｈ］^－

実施例１１
１－（３－メチルフェニル）－３－｛３－［２－（モルホリン－４－イル）－２－オキソエトキシ］－４－フェノキシフェニル｝－１，３，５－トリアジナン－２，４，６－トリオン

磁気スターラーおよび窒素バルーンを予め備えたバイアルに、ＤＭＦ（１．０ｍｌ）中の２－｛５－［３－（３－メチルフェニル）－２，４，６－トリオキソ－１，３，５－トリアジナン－１－イル］－２－フェノキシフェノキシ｝酢酸（中間体２２、０．１００ｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）を入れた。これにＨＡＴＵ（０．２４７ｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を１時間０℃で撹拌した。その後、モルホリン（０．０２８ｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍｌ、０．８６６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温に到達させた後、２時間室温で撹拌した。反応混合物を氷冷水（１００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得て、これを、分取ＲＰ－ＨＰＬＣ（水中のアセトニトリル１０～１００％［５ｍＭ重炭酸アンモニウム＋０．１％ＮＨ_３］）により精製して、１７ｍｇ（１４％収率）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １１．９９（ｓ，１Ｈ），７．４２－７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．１３（ｍ，３Ｈ），７．１２－７．０３（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８－６．８９（ｄ，２Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），３．５６－３．４５（ｍ，４Ｈ），３．４５－３．３６（ｍ，４Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ－）ｍ／ｚ ５２９［Ｍ－Ｈ］^－

実施例１２
１－｛３－［２－（アゼチジン－１－イル）－２－オキソエトキシ］－４－フェノキシフェニル｝－３－（３－メチルフェニル）－１，３，５－トリアジナン－２，４，６－トリオン

磁気スターラーおよび窒素バルーンを予め備えたバイアルに、ＤＭＦ（０．７５ｍｌ）中の２－｛５－［３－（３－メチルフェニル）－２，４，６－トリオキソ－１，３，５－トリアジナン－１－イル］－２－フェノキシフェノキシ｝酢酸（中間体２２、０．０７５ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）を入れた。これにＨＡＴＵ（０．１８５ｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１時間０℃で撹拌した。その後、アゼチジン（０．０１４ｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍｌ、０．６５０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温に到達させた後、２時間室温で撹拌した。反応混合物を氷冷水（１００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得て、これを、分取ＲＰ－ＨＰＬＣ（水中のアセトニトリル４０～１００％［０．１％ギ酸］）により精製して、９ｍｇ（１１％収率）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １２．０２（ｓ，１Ｈ），７．４１－７．３２（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ａｐｐ ｓ，３Ｈ），７．１２－７．０５（ｍ，２Ｈ），７．０４－６．９９（ｍ，１Ｈ），６．９８－６．９２（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．１８－２．１０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ－）ｍ／ｚ ４９９［Ｍ－Ｈ］^－

実施例１３
１－［３－（メチルスルファニル）－４－フェノキシフェニル］－３－フェニル－１，３，５－トリアジナン－２，４，６－トリオン

磁気スターラーおよび窒素バルーンを予め備えたマイクロ波バイアルに、クロロベンゼン（１．５ｍｌ）中の３－［３－（メチルスルファニル）－４－フェノキシフェニル］－１－フェニル尿素（中間体２５、０．１５０ｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）を入れた。溶液を０℃に冷却し、エトキシカルボニルイソシアネート（０．１９７ｇ、１．７１２ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温に到達させ、Ａｎｔｏｎ ｐａａｒマイクロ波合成装置－３００において１５０℃に４時間加熱した。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＲＰ－ＨＰＬＣ（水中のアセトニトリル２５～１００％［０．１％ギ酸］）により精製して、０．０２３ｇ（１２％収率）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６：δ １２．０７（ｓ，１Ｈ），７．５４－７．３７（ｍ，８Ｈ），７．２１－７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０３－６．９４（ｍ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ－）ｍ／ｚ ４１８［Ｍ－Ｈ］^－

実施例１４
１－（３－メチルフェニル）－３－［３－（メチルスルファニル）－４－フェノキシフェニル］－１，３，５－トリアジナン－２，４，６－トリオン

磁気スターラーおよび窒素バルーンを予め備えたマイクロ波管に、トルエン（１．５ｍｌ）中の１－（３－メチルフェニル）－３－［３－（メチルスルファニル）－４－フェノキシフェニル］尿素（中間体２６、０．１５０ｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）を入れた。溶液を０℃に冷却し、エトキシカルボニルイソシアネート（０．１８９ｇ、１．６４６ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温に到達させた後、Ａｎｔｏｎ ｐａａｒマイクロ波合成装置－３００において１５０℃で３時間加熱した。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得て、これを分取ＲＰ－ＨＰＬＣ（水中のアセトニトリル５０～１００％［０．１％ギ酸］）により精製して、０．０１１ｇ（６％収率）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６：δ １２．０５（ｓ，１Ｈ），７．４４－７．３２（ｍ，４Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．１２（ｍ，４Ｈ），７．０１－６．９２（ｍ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ－）ｍ／ｚ ４３２［Ｍ－Ｈ］^－

実施例１５
１－（３－メチルフェニル）－３－｛３－［（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル］－４－フェノキシフェニル｝－１，３，５－トリアジナン－２，４，６－トリオン

磁気スターラーおよび窒素バルーンを予め備えた密封管に、ＴＨＦ（１．０ｍｌ）中の１－［３－（クロロメチル）－４－フェノキシフェニル］－３－（３－メチルフェニル）－１，３，５－トリアジナン－２，４，６－トリオン（中間体１１、０．１０ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を入れ、これにＮａＨ（６０％、０．０１８ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間室温で撹拌した。２－ピロリドン（０．０３９ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍｌ）でクエンチし、水層を酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得て、これを、分取ＲＰ－ＨＰＬＣ（水中のアセトニトリル１５～１００％［５ｍＭ重炭酸アンモニウム＋０．１％ＮＨ_３］）によって精製して、１５ｍｇ（１３％収率）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １１．９７（ｓ，１Ｈ），７．４３－７．１７（ｍ，９Ｈ），７．０３－６．９２（ｍ，３Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．９０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ－）ｍ／ｚ ４８３［Ｍ－Ｈ］^－

生物学的実施例
生物学的実施例１
インビトロＴｒｋ受容体調節アッセイ
細胞ベースのハイスループットスクリーニングを、ＴｒｋＡおよびＴｒｋＢの正の調節剤を同定するために使用した。このスクリーニングは、ＴｒｋＡまたはＴｒｋＢを過剰発現する細胞ベースのアッセイの使用を伴う。アッセイの目的は、ニューロトロフィンシグナル伝達を調節する化合物を同定することである（Ｆｏｒｓｅｌｌ ｅｔ ａｌ ２０１２）。アッセイは、高濃度のリガンドを使用する阻害剤モード、中濃度を使用する調節剤モード、および低濃度のリガンドを使用するアゴニストモードで使用することができる。

アッセイは、近接ベース（ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ－ｂａｓｅｄ）アッセイである酵素断片相補（ＥＦＣ）技術を使用する。簡潔には、このアッセイで使用される細胞は、２つの融合タンパク質、すなわち、ベータ－ガラクトシダーゼの小さなペプチドに融合したＴｒｋＡまたはＴｒｋＢのうちの一方であり得る受容体、およびベータ－ガラクトシダーゼの主要部分に融合したアダプタータンパク質、すなわち、ＳＨＣ１（または任意の他のＴｒｋ－アダプタータンパク質）を過剰発現する。リガンドが受容体に結合すると、細胞内ドメインのリン酸化が誘導され、それによりアダプタータンパク質が受容体にリクルートされる。受容体上の小さな活性化ペプチドとアダプタータンパク質上のベータ－ガラクトシダーゼの主要部分との間の近接は活性ベータ－ガラクトシダーゼ酵素をもたらす。受容体の活性化は、非発光基質から発光産物への変換によって活性型ベータガラクトシダーゼの量を測定することにより定量化される。

ＴｒｋＡまたはＴｒｋＢを過剰発現しているＵ２ＯＳ細胞を、９６または３８４ウェルプレートにプレーティングし、一晩インキュベートする。翌日、試験化合物をリガンド（ＮＧＦ）と事前に混合し、次にリガンドと化合物の混合物を細胞に加えて、最終リガンド濃度を１０ｎＧ／ｍｌとした。室温で３時間インキュベーションした後、界面活性剤を含むベータ－ガラクトシダーゼ基質混合物を加えることにより、インキュベーションを停止する。基質混合物を６０分間周囲温度でインキュベートする。その後、プレートリーダーを使用して発光を読み取る。

結果
表１．代表的な化合物に対してのこれらのアッセイのデータを以下の表に示す。効力は、個々の受容体のＥＣ５０（μＭ）として表す。データは、本発明の化合物が、ＴｒｋＡおよびＴｒｋＢ受容体シグナル伝達の極めて強力な調節剤であり、したがって有用な治療特性を保有することが期待されることを示している。

生物学的実施例２
ヒト肝ミクロソーム安定性
１０ｍＭの原液（ＤＭＳＯ中）を各化合物について調製した。２ｍＭの中間原液から、化合物をアセトニトリル：水（５０：５０）で希釈することにより、０．５ｍＭの作業溶液を調製した。化合物（１．８μＬの作業溶液）を、３μＭ（０．１％ＤＭＳＯ）の濃度の０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液（２６０．７μＬ）、ｐＨ７．４でスパイクした。これに続いて、ヒト肝ミクロソーム（プールしたもの、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、＃ＨＭＭＣＰＬ）（７．５μＬ、最終タンパク質濃度０．５ｍｇ／ｍＬ）を加えた。前述の試料を３７℃で５分間インキュベートした。続いて、０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液中で調製した３０μＬの１０ｍＭ ＮＡＤＰＨを加え（補因子として）、反応を開始した。次に、試料を３７℃で０、２０、４０、６０、および１２０分間インキュベートした。

各時点（０、２０、４０、６０、および１２０分）で、４０μＬの試料を採取し、好適な内部標準（カルバマゼピン）を含む３６０μＬの冷却アセトニトリルまたはメタノールを使用して反応を停止させた。試料を遠心分離させ、上清をＬＣ－ＭＳ／ＭＳにより２回分析した。各時点で残っている化合物の割合は、０分の試料のものを基準にして計算した。対照試料は、最初と最後の時点でＮＡＤＰＨなしで実行し、ブランク試料はＤＭＳＯを使用して（テスト化合物なし）調製した。

比較のために、既知のＴｒｋ受容体シグナル伝達調節剤である１－メチル－３－［３－メチル－４－（４－トリフルオロメタンスルホニルフェノキシ）フェニル］－１，３，５－トリアジナン－２，４，６－トリオン（ポナズリル）を用いた実験も行った。ポナズリルはインビボで非常にゆっくりと代謝され、この長期化した曝露により、本化合物を全身投与する場合に副作用のリスクが高まる。これにより、全身薬としての本化合物の開発に重大な課題が生じる。

結果

これらのデータにより、本化合物がポナズリルよりも迅速に代謝され、したがって、全身薬としての医薬品開発のために代謝プロファイルが改善する可能性があり、かつ／または医薬品開発に他の代謝上の利点を提供し得ることが示される。

生物学的実施例３
受動回避課題
受動回避（ＰＡ）は、古典的な（条件反射の）恐怖条件付けに基づく嫌悪学習課題であり、無条件の刺激、つまり電気的な足ショックを調整することで、記憶機能の促進と障害との両方の分析を可能にする。一般に、認知障害剤が動物に投与されて、様々な認知障害に存在する神経化学的障害、例えば、コリン作動性（スコポラミン）およびグルタミン酸作動性（ＭＫ－８０１）の欠損を模倣する。

試験の前に、動物を実験室に連れて行き、そこで６０分間慣らす。試験は、小さなスライドドアが組み込まれた仕切り壁およびステンレス鋼のバーフロアを有する、同じサイズの２つの連絡コンパートメントを有する、改造されたシャトルボックスを使用して実施する。コンパートメントうちの一方は照明がなく、したがって真っ暗であるが、もう１つのコンパートメント（明るい方）は、電球をプレキシガラスカバーの上部に取り付けて照明する。ＰＡトレーニングを１回のセッションで実施する。動物にコンパートメントを６０秒間探索させ、その後、スライドドアを自動的に開き、マウスを、暗いコンパートメントへと渡らせる。マウスの四肢すべてが暗室に入ったら、スライドドアを自動的に閉じ、スクランブルされた電流を、格子床を通して送達する。暗いコンパートメントへと渡るまでの潜時（トレーニング潜時）を記録する。記憶試験を２日目（２４時間後）に実施し、ここでは、動物を明るいコンパートメントに配置し、１５秒間探索させた後、スライドドアを開けて、動物を、３００秒の期間、暗いコンパートメントに自由にアクセスさせる。四肢すべてが暗いコンパートメントへと渡るまでの潜時（保持潜時）、ならびに明るいコンパートメントでの時間、およびある数の他の関連するパラメーター（例えば、暗いコンパートメントへの訪問回数）を測定する。

ビヒクル（０．１Ｍ ＰＢＳ中の２０％ＤＭＳＯ）または異なる用量の実施例１および実施例３の化合物を、ＰＡ訓練の６０分前に単回皮下投与としてＣ５７／Ｂｌ６マウスに投与した。次に、上記の手順に従ってＰＡトレーニングを行った。ＰＡトレーニングの日に、０．３ｍｇ／ｋｇのスコポラミンまたはビヒクルを訓練の３０分前に皮下投与した。

異なる用量の実施例１の化合物で処置したマウス、ビヒクル対照群、およびスコポラミンのみについての明るいコンパートメントで過ごした時間に関するデータを図１に示し、異なる用量の実施例３の化合物で処置したマウス、ビヒクル対照群、およびスコポラミンのみについては、図２に示す。

生物学的実施例４
強制水泳試験
強制水泳試験（ＦＳＴ）は、うつ病様行動を評価するために齧歯類で一般的に使用される試験である（Ｐｏｒｓｏｌｔ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１９７７，２６６，７３０－７３２）。このモデルは、学習性無力感応答を測定するものであり、臨床用抗うつ薬、例えばＳＳＲＩに対して予測的妥当性を有することが示されている。

マウスバージョンは、高さ１６ｃｍ（２５±０．５℃）まで水道水で満たした垂直ガラスシリンダー（高さ２５ｃｍ、直径１３ｃｍ）で構成される。これは、動物が逃げる（這い出る）ことも、尾または後肢で立つこともできないことを意味する。しばらくすると、動物は外に出られないことに気づき、外に出ようともがくのをやめ、代わりに動かないで浮くようになる。

動物をシリンダー内に配置し、２回の水泳セッション、１０分間の事前試験（１日目）および２４時間後（２日目）の第２の６分間の試験を実施する。不動状態の合計期間と最初の不動状態までの潜時を、第２の６分間の試験中に記録する。不動状態とは、頭部を水面上に保つために必要なわずかな動きだけで、水中で直立した姿勢で受動的に浮かぶことと定義される。次に、動物を水から静かに取り出し、乾燥させる。

ビヒクル（０．１Ｍ ＰＢＳ中の２０％ＤＭＳＯ）または１ｍｇ／ｋｇの実施例１の化合物を、２日目のＦＳＴの３０分前に単回皮下投与としてＣ５７／Ｂｌ６マウスに投与した。比較基準として、２０ｍｇ／ｋｇの用量のフルオキセチンを共通して使用する。実施例１の化合物またはビヒクル対照で処置したマウスの不動状態の合計時間に関するデータを図３に示す。

Claims (26)

1. 式Ｉの化合物
   

   

   （式中、
   Ｒ^１が、
   

   

   であり、
   式中、
   

   

   が、窒素原子への結合点を示し、
   Ｒ^３が、水素、メチル、またはメトキシメチルを表し、
   Ｒ^４が、水素、メトキシ、またはメトキシメチルを表し、
   Ｒ^２が、メチル、エチル、メトキシメチル、メチルスルファニル、または－Ａ－Ｒ^５を表し、式中、
   Ａが、Ｃ_１－２アルキレン、－Ｃ_１－２アルキレンＯ－、－ＯＣ_１－２アルキレン－を表し、これらの３つの基が、ハロ、Ｃ_１－２アルキル、および＝Ｏから選択される１つ以上の基によって任意選択で置換され、
   Ｒ^５が、オキセタニルまたは４～７員の窒素含有ヘテロシクリル基を表し、これらの基の各々が、ハロ、Ｃ_１－２アルキル、および＝Ｏから選択される１つ以上の基によって任意選択で置換される）
   またはその薬学的に許容される塩であって、
   前記式Ｉの化合物が、
   

   

   を表さないことを条件とする、化合物。
2. Ｒ^１が、
   

   

   を表し、式中、
   

   

   、Ｒ^３およびＲ^４が、請求項１に定義されるとおりである、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ^３およびＲ^４のうちの少なくとも１つが、水素を表す、請求項１または２に記載の化合物。
4. Ｒ^３が、メチルまたはメトキシメチルを表し、Ｒ^４が、水素を表す、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
5. Ｒ^３が、水素を表し、Ｒ^４が、メトキシを表す、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
6. Ｒ^３およびＲ^４が、各々、水素を表す、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
7. Ｒ^２が、メチル、エチル、またはメトキシメチルを表す、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
8. Ｒ^２が、エチルまたはメトキシメチルを表す、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
9. Ｒ^２が、－Ａ－Ｒ^５を表し、ＡおよびＲ^５が、請求項１に定義されるとおりである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
10. Ｒ^５が、４～７員の窒素含有ヘテロシクリル基を表し、これらのヘテロシクリル基が、ハロ、Ｃ_１－２アルキル、および＝Ｏから選択される１つ以上の基によって任意選択で置換される、請求項９に記載の化合物。
11. Ａが、－ＣＨ_２－または－ＯＣＨ_２Ｃ（Ｏ）－を表す、請求項１～６または９～１０のいずれか一項に記載の化合物。
12. Ｒ^５が、４～６員の窒素含有ヘテロシクリル基を表し、これらのヘテロシクリル基が、ハロ、Ｃ_１－２アルキル、および＝Ｏから選択される１つ以上の基によって任意選択で置換される、請求項１～６または９～１１のいずれか一項に記載の化合物。
13. Ｒ^５が、
    

    

    から選択される４～６員の窒素含有ヘテロシクリル基を表し
    （式中、
    

    

    が、Ａへの結合点を表す）、
    これらのヘテロシクリル基の各々が、＝Ｏ基で任意選択で置換される、請求項１２に記載の化合物。
14. 前記化合物が、
    

    

    またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
15. 請求項１～１４のいずれか一項に定義される化合物（その薬学的に許容される塩を含む）を、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含む、薬学的組成物。
16. 医薬における使用のための、請求項１～１４のいずれか一項に定義される化合物（その薬学的に許容される塩を含む）、または請求項１５に定義される薬学的組成物。
17. ニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達障害を特徴とする疾患の治療および／または予防における使用のための、請求項１～１４のいずれか一項に定義される化合物（その薬学的に許容される塩を含む）、または請求項１５に定義される薬学的組成物。
18. ニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達障害を特徴とする疾患を治療および／または予防する方法であって、それを必要とする患者に、治療的有効量の、請求項１～１４のいずれか一項に定義される化合物（その薬学的に許容される塩を含む）、または請求項１５に定義される薬学的組成物を投与することを含む、方法。
19. ニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達障害を特徴とする疾患の治療または予防のための医薬品の製造のための、請求項１～１４のいずれか一項に定義される化合物（その薬学的に許容される塩を含む）、または請求項１５に定義される薬学的組成物の使用。
20. ニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達の障害を特徴とする前記疾患が、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、認知機能障害、軽度認知障害、他の認知症障害、パーキンソン病、他のパーキンソン障害および／もしくは他のタウオパチー、ハンチントン病、脳損傷、脳卒中、運動ニューロン疾患、多発性硬化症、脊髄損傷、低酸素症、虚血、低酸素虚血損傷、冠動脈疾患、肥満、糖尿病、メタボリックシンドローム、糖尿病性神経障害、シャルコー・マリー・トゥース病およびその異型、神経損傷、遺伝性、後天性、または外傷性難聴、失明、後眼部疾患、前眼部疾患、ドライアイ症候群、神経栄養性角膜炎、緑内障、高眼圧症、網膜色素変性症、心的外傷後ストレス障害、ＷＡＧＲ症候群、プラダー・ウィリ症候群、嗅覚低下、嗅覚機能障害、脆弱Ｘ症候群、先天性低換気症候群、強迫性障害、不安、全般性不安障害、統合失調症、うつ病、摂食障害、双極性障害、慢性疲労症候群、視神経脊髄炎、レット症候群、癲癇、フリードライヒ運動失調症、閉塞性睡眠時無呼吸・低呼吸症候群、疼痛、ならびに便秘から選択される、請求項１７～１９のいずれか一項に記載の使用のための化合物、方法、または使用。
21. ニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達障害を特徴とする前記疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、他のパーキンソン疾患、他のタウオパチー、レビー小体型認知症、運動ニューロン病、ピック病、肥満、代謝症候群、糖尿病、糖尿病性神経障害、緑内障、ドライアイ症候群、神経栄養性角膜炎、遺伝性、後天性、または外傷性難聴、およびレット症候群からなる群から選択される、請求項２０に記載の使用のための化合物、方法、または使用。
22. ニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達障害を特徴とする前記疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知機能障害、うつ病、糖尿病性神経障害、緑内障、ドライアイ症候群、遺伝性、後天性、または外傷性難聴、およびレット症候群からなる群から選択される、請求項２１に記載の使用のための化合物、方法、または使用。
23. ニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達障害を特徴とする前記疾患が、アルツハイマー病である、請求項２２に記載の使用のための化合物、方法、または使用。
24. 組み合わせ生成物であって、
    （Ｉ）請求項１～１４のいずれか一項に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩と、
    （ＩＩ）ニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達障害を特徴とする疾患の治療または予防に有用な１つ以上の他の治療剤と、を含み、
    構成要素（Ｉ）および（ＩＩ）の各々が、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体などの、薬学的に許容される賦形剤と任意選択で混合して製剤化される、組み合わせ製品。
25. キットオブパーツであって、
    （ａ）薬学的に許容される賦形剤と混合して製剤化された、請求項１～１４のいずれか一項に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物と、
    （ｂ）薬学的に許容される賦形剤と混合して製剤化された、ニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達障害を特徴とする疾患の治療または予防に有用な１つ以上の他の治療剤を含む、薬学的組成物と、を含み、
    構成要素（ａ）および（ｂ）が、各々、他方と併せて投与するのに好適な形態で提供される、キットオブパーツ。
26. 請求項１～１４のいずれか一項に定義される化合物（その薬学的に許容される塩を含む）の調製のためのプロセスであって、式ＩＩの化合物
    

    

    （式中、Ｒ^１およびＲ^２が、請求項１～１４のいずれか一項に定義されるとおりである）を、エトキシカルボニルイソシアネートと反応させるステップを含む、プロセス。

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